HUT75231A - Benzothiophenes, related compounds as estrogen agonists and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Benzothiophenes, related compounds as estrogen agonists and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT75231A
HUT75231A HU9600947A HU9600947A HUT75231A HU T75231 A HUT75231 A HU T75231A HU 9600947 A HU9600947 A HU 9600947A HU 9600947 A HU9600947 A HU 9600947A HU T75231 A HUT75231 A HU T75231A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9600947A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9600947D0 (en
Inventor
Kimberly O Cameron
Silva-Jardine Paul Da
James R Hauske
Eric R Larson
Robert L Rosati
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22467873&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT75231(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9600947D0 publication Critical patent/HU9600947D0/hu
Publication of HUT75231A publication Critical patent/HUT75231A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

PÉLDÁNY
KIVONAT
5231
Ösztrogén aaa-^agonista benzotiofénekj származékaiÁj^vö
PFIZER INC., NEW YORK, NY. AMERIKAI EGYESÜL ÁLLAMOK
-Nemzetközi Bejelentés napja: 1994. 09. 19.
0¾
Nemzetközi bejelentés száma: PCT/IB94/00282
Elsőbbsége: 1993. 10. 12. (08/135.386) Amerikai Egyesült Államok
Nemzetközi közzététel száma: WO 95/10513
A találmány )s^eriati^vegyületeket ösztrogén hiányból adódó betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazzák és gyógyszerészetben használhatót?-'.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészeti és terápiás célra alkalmazhatók, amelyek: orális fogamzásgátlásba menopauza szimptómáinak csökkentése; a veszélyeztetett vágy szokásos abortusz megelőzése; a dismenorhea csökkentébe; a rendellenes méhvérzés csökkentése; a petefészek kifejlődésének elősegítése; acne kezelése; a testszőrzét nőkben történő túlzott növekedésének (hirsutism) csökkentése; szívérrendszeri betegségek megelőzése; osteopórosis kezelése; prosztata karcinoma kezelése; és szüléd utáni tejelválasztás csökkentése.
ÓLO ICL
62.159/SZE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Osztrogén ^«agonista benzotiofének
WjL származékaiW^Ll
PFIZER INC
Feltalálók
Nemzetkö-a-i
Nemzetközi
Elsőbbsége
Nemzetközi közzététel , NEW YORK, NY. AMERIKAI EGYESÜL ÁLLAMOK CAMERON, Kimberly.O. EAST LYME, CT, USA DA SILVA-JARDINE, Paul, MYSTIC, CT, USA LARSON, Eric, R. MYSTIC, CT, USA HAUSKE, James, R. EAST LYME, CT, USA ROSATI, Róbert, L. STONINGTON, CT, USA
Bejelentés napja: 1994. 09. 19.
bejelentés száma: PCT/IB94/00282 1993. 10. 12. (08/135.386) Amerikai Egyesült Államok száma: WO 95/10513
A találmány tárgya ösztrogén antagonista vegyületek és ezek gyógyszerészeti alkamazása.
A természetesen előforduló ösztrogének és szintetikus készítmények, amelyek ösztrogén aktivitással rendelkeznek azért értékesek, mert gyógyszerészeti és terápiás célra alkalmazhatók. Az ösztrogének önmagukban vagy kombinációban történő terápiás alkalmazása szokásosan az alábbi: orális fogamzásgátlás; a menopauza szimptómáinak csökkentése; a veszélyeztetett vagy szokásos abortusz megelőzése; a dismenorhea csökkentése; a rendellenes méhvérzés csökkentése;
a petefészek kifejlődésének elősegítése; acne kezelése; a testszőrzet nőkben történő túlzott növekedésének (hirsutism) csökkentése; szívérrendszeri betegségek megelőzése; osteoporosis kezelése; prosztata karcinoma kezelése; és szülés utáni tej4W
- 2 elválasztás csökkentése; Goodman és Gilman, The Pharmacological Basis Of Therapeutics (Sevent Edition) Macmillan Publishing Company, 1985. pages 1421-1423.) A fentiek alapján nagymértékben szükség van új szintetikus készítmények előállítására, vala mint az előzetesen ismert vegyületek új felhasználási területeinek kifejlesztésére, amely vegyületek kimutathatóan ösztrogén hatásúak, azaz képesek az ösztrogénra válaszfüggvényt adó szövetekben az ösztrogén hatásának minézisét létrehozni.
A farmakológusok olyan új hatóanyagokat szeretnének kidolgozni, amelyek alkalmasak humán betegségek és adott patológiai helyzet kezelésére és igen fontos, hogy a vegyületek bizonyos kimutatható ösztrogénszerű aktivitással rendelkezzenek, azonban a proliferativ mellékhatásokat ne mutassák. Például ilyen betegség lehet az osteoporosis, amely egyre nagyobb mértékben az érdeklődés középpontjába kerül, és amelyet általában aktív ösztrogének alkalmazásával kezelnek. Azonban az ösztrogén hosszas kezelése esetében kimutatták, hogy megnövekedett méhrák veszély áll fenn, és így klinikailag nem javasolt egy egészséges nő osteoporosis kezelése teljes aktivitású ösztogénekkel hosszabb idő tartamon át. Ennek megfelelően az ösztrogén agonisták elsőleges érdeklődési körbe kerültek.
Az osteoporosis szisztémás csontváz betegség, amely azzal jellemezhető, hogy alacsony csontsűrűség illetve csonttömeg alakul ki, valamint a csontszövet lebomlik. Ennek eredményeképpen a csont érzékenysége, illetve törésre való hajlama megnövekszik. Az Amerikai Egyesült Államokban ez a betegség több mint 25 millió embert érint és évente több mint 1,3 millió csonttörést eredményez, amelyek között 500,000 gerinctörés, 250,000 csípőcsonttörés és 240,000 csuklócsont törés történik.
A költsége a fenti betegségeknek tíz milliárd $ feletti. A csípőcsont törések a legsúlyosabbak, mivel a betegek 5-20 %-a 1 éven belül elhalálozik és a túlélők több mint 50 %-a tartós sérülést szenved és mozgásképtelen lesz.
Az osteoporosis legnagyobb valószínűséggel az idősebb korosztályban jelentkezik, mivel a népesség kora növekszik, ebből eredően a veszély is jelentősen növekszik. A következő 60 évben az előrejelzések szerint a földkerekségen a csonttörés valószínűsége háromszorosára növekszik, egy vizsgálat szerint 2050-ben a világon 4,5 millió csípőcsont törés történik. A nők nagyobb mértékben veszélyeztetettek, osteaoporosistól, mint a férfiak. A nők esetében éles csontvesztés felgyorsulás történik a menopausát követő 5 év során. A veszélyt növelő tényezők továbbá a dohányzás, a túlzott alkoholfogyasztás, ülőfoglalkozású életforma és az alacsony kalcimfogyasztás.
A postmenopausális csontvesztés kezelésére nőkben és ebből eredő osteoporosis megelőzésére az első választású gyógyszer az ösztrogén, mivel ez az egyetlen olyan kezelés, amely egyértelműen csökkenti a csonttörések számát. Azonban az ösztrogén stimulálja a méhet, és megnövelt veszélyt okoz az endometriális rák kialakulásában. Az endometriális rák veszélyét ugyan valószínűleg csökkenteni lehet, egyidejű progestogén adagolásával, de még mindig elég nagy veszély marad mellrák, kialakulására, az ösztrogén alkalmazása során.
Szükségessé vált egy javított ösztrogén agonista kifej lesztésére, amely a test különböző szöveteire szelektív hatást fejt ki. A tamoxifén, 1-(4-S-dimetil-amino-etoxi-fenil)-1,2-difenil-but-l-én, egy antiösztrogén, amely enyhítő hatást fejt ki a mellrákra, azonban leírták, hogy ez a méhben ösztrogén aktivitással rendelkezik.
Az újabb kutatások szerint leírták, (Osteoporosis Conference Scrip No. 1812/13 April 16/20, 1993, 29) hogy a raloxifene 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-eoxi)-benzil]-benzo[b]-tiofén, az ösztrogén előnyös hatásának minézisét végzi a csonton és lipideken, de az ösztrogénnel ellentétben minimális méhstimuláló hatást fej ki (Breast Cancer Rés. Treat. 10(1), 1987 31-36 Jordán, V.C. és mtsai).
A raloxifene vegyületekről valamint éter és észterszármazékairól és hasonló származékairól leírták, hogy antiösztrogén és antiandrogén hatással rendelkeznek, amelyek bizonyos emlő és prosztata rákok kezelésében hatásosan alkalmazhatók, lásd a 4 418 068 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés és a Charles D. Jones, és mtsai., J. Med. Chem. 1984, 27,
1057-1066.
Jones és munkatársai a 4 133 814 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírták a 2-fenil-3-aril-benzotiofenil és 2-fenil-3-aril-benzotiofén-l-oxidok származékait, amelyek alkalmasak megtermékenyítés ellenes szerként való felhasználására, továbbá megakadályozzák az emlőtumorok növekedését.
Hasonló 2-fenil-3-aroil-benzotiofénekről leírták, hogy módosítják az antitesttel bevont sejtek kiürülését emlősök keringési rendszeréből, így alkalmasak autoimmun betegségek kezelésére, lásd az 5 075 321 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bej elentést.
A találmány tárgya az I általános képletű vegyületek és geometriai valamint optikai izomerjei gyógyszerészetileg elfogadható észtereit, étereit és sóit, ahol az általános képletben
A, B és Z jelentése egymástól függetlenül (a) -CH-csoport (b) -CR4-általános képletű csoport (c) =N-csoport,
X jelentése (a) -S-kénatom (b) -O-oxigénatom (c) -NH-csoport (d) -NR2-általános képletű csoport (e) -CH2CH2-csoport (f) -CH2CH2CH2-csoport (g) -CH20-csoport (h) -OCH2-csoport (i) -CH2S-csoport, oxigénatom (j) -C-csoport (k) -SCH2-csoport (l) -N=CR2-általános képletű csoport (m) -R2C=N-általános képletű csoport
Y jelentése (a) fenilcsoport, amely kívánt esetben 1,3-szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituesek egymásttól függetlenül lehetnek, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámű alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-4, 1^0(0)0- általános képletű csoport, R1C(0)NH- általános képletű csoport, R-^-CÍO)- általános képletű csoport és R1S02NHáltalános képletű csoport;
(b) jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, amely alkilcsoportok kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidroxilcsoport -OR2 -általános képletű csoport R1-C(0)~ általános képletű csoport, R-^-CÍO)- 0- általános képletű csoport, R-^CÍOJNHáltalános képletű csoport és R1S02NH- általános képletű csoport;
(c) 3-8 szénatomszámú cikloalkil-csoport, amely kívánt esetben 1-2 szubsztuenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek, hidroxilcsoport,-R1 általános képletű csoport, aminocsoport, R1C(0)- általános képletű csoport, R1C(O)-O- általános képletű csoport, R1C(0)NH- általános képletű csoport és R1S02NH- általános képletű csoport;
(d) 3-8 szénatomszámú cikloalkenil-csoport, amely kívánt esetben 1-2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidroxilcsoport, OR1- általános képletű
4.
• · · · • · · · · ·
- 7 csoport, R1C(O)- általános képletű csoport,
R^C(O)H- általános képletű csoport, és R-'-SO2-NHáltalános képletű csoport;
(e) öttagú heterociklusos-csoport, amely két heteroatomot tartalmaz, ahol a heteratomok lehetnek oxigénatom -RNR2- általános képletű csoport és -S(0)m- általános kélpletű csoport, és amely kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhat ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport trihalo-metil-csoport 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú-alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil -csoport, aril-1-4 szénatomszámű-alkil-csoport, karboxil-csoport, ciano-csoport, -CONHOR1 általános képletű csoport, -SO2NHR1- általános képletű csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomszámű alkil-amino-csoport, 1-4 szénatomszámű dialkil-aminocsoport -NHSC>2r1, általános képletű csoport -NHCOR1 általános képletű csoport, nitrocsoport és arilcsoport;
• · • · • ·· • · (f) 6-tagú heterociklusos csoport, amely maximálisan két heteroatomot tartalmazhat, ahol a heteroatomok lehetnek oxigénatom-NR2- általános képletű csoport, -S(0)náltalános képletű csoport, és amelyek kívánt esetben 1-3 szubsztitunest tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, hidroxil-csoport, halogénatom 1-4 szénatomsztámű alkilcsoport, trihalo-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoI port, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport,
1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, aril-1-4 szénatomszámú alkil-cso port, karboxcilesöpört, cianocsoport -CONHOR1- általános képletű csoport, -SC^NHOR1- általános képletű csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport 1-4 szénatomszámú dialkil-amino-csoport -NHSO2R1- általános képletű csoport -NHCOR1- általános képletű csoport, nitrocsoport és arilcsoport;
vagy (g) biciklusos gyűrűs-csoport, amely egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt tartalmaz fuzionálva egy fenilgyúrűhöz, ahol a hetetociklusos gyűrű maximálisan két heteroatomot tartalmaz, ahol a heteroatomok lehetnek oxigénatom -NR2- általános képletű csoport, és -S(0)náltalános képletű csoport, és amely kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek • ·· egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, trihalo-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, 1-4 szén atomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-1-4 alkil-csoport, aril-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -CONHOR1- általános képletű csoport, -SO2NHR1- általános képletű aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-4 szénatomszámú dialkil-amino-csoport, -NHSO2R1- általános képletű csoport, -NHCOR1- általános képletű csoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport és arilcsoport;
D jelentése
(a) -CO- csoport,
(b) -CR2R3- általános képletű csoport,
(c) -CONH- csoport,
(d) -NHCO- csoport,
(e) -CR2(OH)- általános képletű csoport
(f) -CONR2- általános képletű csoport,
(g) -NR2CO- általános képletű csoport,
-NOR1 általános képletű csoport,
(h) -C-szénatom,
CH-NO2-csoport,
(i) -C-szénatom,
N-CN-csoport,
• · (j) -C-szénatom;
E jelentés (a) egy kötés (b) fenilcsoport, vagy maximálisan három szubsztutenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, halogénatom 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, trihalo-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, 1-4 szénatomszámű alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-l-4 szénatomszámú alkil-csoport, aril- 1-4 szénatomszámű alkil-csoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -CONHOR-]_ általános képletű csoport,
-SO2NHR-]_ általános képletű -csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport,
1-4 szénatomszámú dialkil-amino-csoport,-NHSO2R általános képletű csoport, -NHCOR1 általános képletű csoport, nitrocsoport és arilcsoport; vagy (c) 5- vagy 6-tagú heterociklusos-csoport, amely kívánt esetben fenilcsoporttal szubsztitutált, amely maximálisan két hetetroatomot tartalmazhat, ahol a hete roatomok lehetnek oxigénatom -NR^- általános képletű csoport, és -S(O)n- általános képletű csoport és kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcso·· · ·
- 11 port, trihalo-metil-csoport, 1-4 szénatomszámű alkoxicsoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, aril-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, karboxil-csoport, ciano-csoport,-CONHOR1általános képletű csoport, -SO2NHR4- általános képletű csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-aminocsoport, 1-4 szénatomszámú dialkil-amino-csoport, -NHSC^R1 általános képletű csoport, -NHCOR1 általános képletű csoport, nitrocsoport és arilcsoport;
Z1 jelentése (a) -(CH2)p W(CH2)g- általános képletű csoport, (b) -0(CH2)pCR5R6- általános képletű csoport, (c) -0(CH2)pW(CH2)g- általános képletű csoport,
G jelentése (a) -NR7R8- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2; m jelentése 1, 2 vagy 3;
Z2 jelentése -NH-csoport, oxigénatom, kénatom, vagy -CH2-csoport; amely kívánt esetben a szomszédos szénatomokhoz 1 vagy több fenilgyűrűvel fuzionált és kívánt esetben a szénatomon 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, és kívánt esetben a nitrogénatomon kémiailag megfelelő szubsztituenst tartalmazhat, ahol szubsztituensek lehetnek (1) -OR1- általános képletű csoport, (2) -SO2NR2R3- általános képletű csoport, • · ·»»· ·· ·«·· * · »· • · · · · ·· · ··* * · « « · · · « « «· ·· » ··
(3) (b) képletű csoport,
(4) (c) képletű csoport,
(5) halogénatom,
(6) (d) képletű csoport,
(7) (e) általános képletű csoport,
(8) (f) általános képletű csoport,
(9) (h) általános képletű csoport,
(10) (i) általános képletű csoport,
(11) (j) általános képletű csoport,
(12) (k) képletű csoport,
(13) -CsCR1 csoport,
(14) 0 11 ArCH2C-csoport,
0 í
(15) 1 -C-NHR1-csoport,
0
(16) 1 η -CR1·-csoport,
(17) (1) képletű csoport,
(18) AR-CH2-csoport,
0 11
(19) Ar-CH-csöpört, oxigénatom, (20) -C-OR-^-általános képletű csoport, (21) -(CF2)mCF3-általános képletű csoport, (22) (m) képletű csoport, (c) (n) képletű csoport, (d) (o) általános képletű csoport,
(e) 5- vagy 6-tagú heterociklusos-csoport, amely maximálisan két heteroatomot tartalmazhat, ahol a heteroatomok lehetnek oxigénatom -NR^- általános képletű csoport és -(0)n- általános képletű csoport, és amely kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, trihalo-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-4 szénatomszámű alkiltio-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, aril-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, karboxi1-csoport, cianocsoport,
-CONHOR- általános képletű csoport, -SO2-NHR- általános képletű csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkilamino -csoport , 1-4 szénatomszámú dialkil-amino-csoport, -NHSO2R- általános képletű csoport, NHCOR1- általános képletű csoport, nitrocsoport és arilcsoport; amely heterociklusos-csoport, a Z1 csoporthoz szén-szén-kötéssel vagy szén-nitrogénkötéssel kapcsolódhat;
(f) 5-12 szénatomot tartalmazó biciklusos aminocsoport, amely lehet áthidalt, vagy fuzionált csoport és kívánt esetben 1-3 szuszituenst tartalmazhat ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, trihalo-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi
-csoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú acil oxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú -alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, aril-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -CONHHOR általános képletű csoport, -SO2NHR- általános képletű csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-aminoI
-csoport, 1-4 szénatomszámú dialkilaminocsoport, -NHSO2R általános képletű csoport, -NHCOR^ általános képletű csoport, nitrocsoport, és arilcsoport;
Z1 és G jelentése kombinációban lehet (р) általános képletű csoport;
Ar jelentése fenilcsoport, vagy naftilcsoport, amely kívánt esetben maximálisan három szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek R4 csoport;
W jelentése (a) -CH2-csoport, (b) -CH=CH-csoport, (с) -O-oxigénatom, (d) -NR2- általános képletű csoport, (e) -S(0)n- általános képletű csoport, (f) -C(0)-csoport, (g) -CR2(OH)- általános képletű csoport, (h) -CONR2- általános képletű csoport, (i) -NR2C0- általános képletű csoport, (j) jelentése (q) képletű csoport,
-isik) -C=C-csoport,
R jelentése (a) halogénatom, (b) -NR3R2- általános képletű csoport, (c) -NHCOR2 általános képletű csoport, (d) -NHSO2R2- általános képletű csoport, (e) -CR2R3OH- általános képletű csoport, (f) -CONR2R3- általános képletű csoport, (g) -SO2NR2R3- általános képletű csoport, (h) hidroxilcsoport, (i) R10 általános képletű csoport,
Oxigénatom (j) R1CO-általános képletű csoport;
R1 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben maximálisan három szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, alkoxicsoport, hidroxilcsoport, és karboxilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül lehet (a) hidrogénatom, (b) 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
R4 jelentése
(a) hidrogénatom,
(b) halogénatom,
(c) 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
(d) 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport,
(e) 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport,
- 16 R' (f) 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, (g) 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, (h) 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, (i) hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, (j) aril-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, (k) karboxilcsoport, (l) cianocsoport, (m) -CONHOR általános képletű csoport, (n) -SO2NHR általános képletű csoport, (o) aminocsoport, (p) 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport, (q) 1-4 szénatomszámú dialkil-amino-csoport, (r) -NHSO2R- általános képletű csoport, (s) nitrocsoport, (t) arilcsoport, és R8 jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együttesen 3-10 szénatomszámú karbociklusos -gyűrű;
és R8 jelentése egymástól függetlenül (a) fenilcsoport, (b) 3-10 szénatomszámű karbociklusos-gyűrű, amely lehet telített vagy telítetlen gyűrű, (c) 3-10 szénatomszámú heterociklusos-gyűrű, amely maximálisan két heteroatomot tartalmazhat, ahol a heteroatom lehet oxigénatom, nitrogénatom és kénatom, (d) hidrogénatom, • · ·· · ··· · • · · · · · ·
- 17 (e) 1-6 szénatomszámú alkil-csoport, (f) 3-8 szénatomszámú nitrogéntartalmú-gyűrű, amely R5 vagy R8 csoporttal kapcsolódik; R7 és R8 csoporttal kapcsolódik lineáris vagy gyűrűformában és kívánt esetben maximálisan három szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, alkoxicsoport, hidroxilcsoport és karboxilcsoport;
R7 és R8 csoporttal kapcsolódó gyűrű, amely kívánt esetben fenilcsoporthoz fuzionált lehet;
m jelentése 1, 2 vagy 3;
n jelentése 0, 1 vagy 2;
P jelentése 0, 1, 2 vagy 3;
q jelentése 0, 1, 2 vagy 3;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben A, B és Z mindegyikének jelentése -CH= képletú csoport, Y jelentése 4-hidroxi-fenil-csoport, X jelentése kénatom, D jelentése karbonilcsoport, E jelentése 1-4-diszubsztituált-fenil-csoport, R jelentése hidroxil-csoport Z1 jelentése -OCH2 CH2-csoport, akkor G jelentése nem lehet (r) általános képletű csoport (s) általános képletű csoport (t) általános képletű csoport vagy -N- (1-4 szénatomszámú alkil)2 általános képletű csoport;
továbbá azzal a feltétellel, hogy amenyiben R jelentése -C(0)-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, G jelentése nem lehet (u) általános képletú csoport, továbbá azzal a feltétellel,hogy amennyiben A, B és Z jelentése egyaránt -CH= képletű csoport, X jelentése kénatom,
Y jelentése cikloalkil-csoport vagy cikloalkenil-csoport, D jelentése karbonilcsoport, E jelentése 1-4 diszubsztituált-fenil-csoport és Z1 jelentése metilén-csoport, O(CH2)m-általános képletű csoport, etiléncsoport vagy propiléncsoport,· G jelentése nem lehet (v) általános képletű csoport, (z) általános képletű csoport, vagy (aa) általános képletű csoport;
továbbá azzal a feltétellel, hogy amennyiben D jelentése -CR2R3 általános képletű csoport; és W jelentése karbonilcsoport vagy -S(0)n-általános képletű csoport, G jelentése nem lehet a, -NR^^R12 általános képletű csoport, ahol R11 és R12 jelentése külön-külön hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, cikloalkil-csoport, halo-alkil-csoport, arilcsoport vagy aril-alkil-csoport;
b, (bb) általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2; m jelentése 1, 2, vagy 3; és Z2 jelentése -NH-csoport, oxigénatom, kénatom, vagy -CH2-csoport;
továbbá azzal a feltétellel, hogy amennyiben A, B, és Z mindegyikének jelentése -CH= képletű csoport, Y jelentése 4-hidroxi-fenil-csoport, X jelentése -CH2-CH2-csoport vagy -CH=CH-csoport, D jelentése karbonilcsoport, E jelentése 1-4 diszubsztituált-fenil-csoport, Z1 jelentése -OCH2CH2-csoport, akkor G jelentése nem lehet (cc) képletű csoport, vagy (u) képletű csoport.
A találmány tárgya továbbá előnyös (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
1. R jelentése hidroxilcsoport;
- 19 2. A, B és Z jelentése egymástól függetlenül -CH= és -CF= képletű csoport;
3. X jelentése kénatom;
4. D jelentése karbonilcsoport vagy CH2-csoport;
5. E jelentése 1-4 helyzetben kapcsolt fenilcsoport, piridil-csoport, pirimidin-csoport, (dd) képletű csoport, (ee) képletű csoport vagy (ff) képletű csoport;
6. Z1 jelentése -OCH2CH2-csoport, -CH2CH2-csoport; -CH2-csoport -OCH2-CH(R2)-általános képletű csoport -CH=C-CH2-csoport, vagy Z jelentése G csoporttal kombinációban, (gg) általános képletű csoport;
7. G jelentése (hh) képletű csoport, (ii) képletű csoport, (jj) képletű csoport, (kk) képletű csoport, (11) képletű csoport, (mm) általános képletű csoport, vagy (nn) általános képletű csoport;
8. R jeletése hidroxilcsoport; A, B és Z jelentés -CH-csoport; X jelentése kénatom; Y jelentése (oo) képletű csoport, vagy (pp) képletű csoport;
D jelentése karbonilcsoport vagy -CH2-csoport,
E jelentése (qq) képletű csoport vagy (rr) képletű csoport;
Z1 jelentése -CH2-CH2-CH2-csoport vagy -OCH2-CH(R2)általános képletű csoport.
További előnyös (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, ahol az általános képletben
A, B, Z jelentése -CH= csoport;
X jelentése kénatom,
Β · 1» • ·
Β · * ·
Υ jelentése fenilcsoport, 4-hidroxi-fenil-csoport, 4-klór-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, (ss) képletű csoport, vagy (tt) képletű csoport;
R jelentése hidroxilcsoport;
D jelentése karbonilcsoport, vagy -CH2-csoport;
E jelentése fenilcsoport, vagy piridil-csoport és Z1 jelentése -OCH2CH2-csoport, -Cs=C-CH2-csoport
-OCH2-csoport, vagy -NHCH2CH2-csoport.
i
További előnyös találmány szerinti vegyületek, amelyekben az általános képletben
G jelentése (bb) általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2; m jelentése 1, 2 vagy 3 és Z2 jelentése -NH-csoport, oxigénatom, kénatom, vagy -CH2-csoport.
További előnyös vegyületek, ahol az általános képletben G jelentése (hh) képletű csoport, (ii) képletű csoport, (jj) képletű csoport, (kk) képletű csoport, (11) képletű csoport, (mm) általános képletű csoport, vagy (nn) általános képletű csoport.
További előnyös vegyületek, ahol az általános képletben G jelentése (oo) képletű csoport, (pp) képletű csoport, (qq) általános képletű csoport vagy (rr) általános képletű csoport.
A találmány tárgya továbbá a (IV) általános képletű közbenső termékek, ahol az általános képletben
J, J1 és J2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport -SO2CH3 képletű csoport, vagy -SO2CF3 képletű csoport és
L jelentése -J2 általános képletű csoport, (ss) képletű csoport -C=C-CH2OJ1 általános képletű csoport, (tt) általános • · ·· ···· *· ·* • · * · « « ·· » ··· · ’ ·· · r ·· ·· · · ·
- 21 képletű csoport vagy jódatom;
azzal a feltétellel, hogy J, J1 és J2 közül csak kettő jelentése lehet egyidőben hidrogénatom.
A találmány tárgya továbbá eljárás csontvesztés kezelésére, amely emlősökben ösztrogénhiányból következik azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek a 1. igénypont szerinti vegyület olyan mennyiségét adagoljuk, amely alkalmas az ilyen csontvesztés hatásos kezelésére.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az emlősökben ösztrogén hiányból eredő csontvesztés kezelését hatásosan kezelő 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható inért hordozóanyaggal együtt.
A találmány tárgya továbbá eljárás szívérrendszeri betegség kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve,hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület szív érrendszeri betegség kezelésében hatásos vagy megelőzésében hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás emlőrák kezelésére, emlő sökben, azzal jellemezve,hogy az ilyen emlőrák kezelést igénylő emlősnek az emlőtumor inhibiálásban hatásos mennyiségű 1.igénypont szerinti vegyületet adagoljuk.
A találmány tárgya továbbá eljárás emlősökben ösztrogénhiány által okozott betegségek vagy szimptómák kezelésére vagy megelőzésére azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést vagy megelőző kezelést igénylő emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület fenti betegség, vagy szindróma kezelésében hatásos
- 22 mennyiségét adagoljuk.
A leírásban valamennyi mérési eredményt tömegegységben adjuk meg, hacsak ezt másképp nem jelezzük, kivéve az oldószer arányokat, amelyeket térfogat egységben fejezünk ki.
A különféle képletekben az általános kémiai elnevezések s'zokásos jelentésűek. Például az 1-14 szénatomszámú alkilcsoport és 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoportok alatt metilcsoport etilcsoportot, izopropil-csoportot, butil-csoportot, szekbutil-csoportot, tetradecil-csoportot, undecil-csoportot, neopentil-csoportot, 2,2-dimetil-hexil-csoportot, 3-etil-nonil-csoportot, 3-butil-heptil-csoportot, dodecil-csoportot, metoxi-csoportot, propoxi-csoportot és izobutoxi-csoportot értünk.
Az 1-4 szénatomszámú klór-alkil-csoport és az 1-3 szénatomszámű fluor-alkil-csoport elnevezés alatt metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoport és izopropilcsoportot értünk, amely bármely mértékben klóratommal vagy fluoratommal szubsztituált, amely lehet egy szubsztituens illetve a teljes szubsztituáltság mértéke is. Az 5-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport elnevezés alatt ciklopentil-csoportot, ciklohexil-csoportot, és cikloheptil-csoportot értünk.
A halogénatom elnevezés alatt klóratomot, brómatomot, jódatomot és fluoratomot értünk. Az arilcsoport (Ar) elnevezés alatt fenilcsoportot és naftilcsoportot értünk, amelyek kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, amely szubsztituensek az R.4 csoportra megadott szubsztituensek lehetnek és egymástól függetlenül tartalmazhatja őket a fenti csoport. A DTT elnevezés alatt ditio-treitolt értünk. A DMSO elnevezés alatt dimetil-szulfoxidot értünk. Az EDTA elnevezés alatt etilén-diamin-tetraecetsavat értünk.
A találmány szerinti leírásban megadott ösztrogén agonista vegyületek olyan vegyületek, amelyek alkalmasak az emlős szövetben osztrogén receptor helyekhez kötődni és az ösztrogén hatását minézisét hajtják végre egy vagy több szövetben.
A szakember felismeri, hogy a találmány szerinti leírásban egyes szubsztusiensek kémiailag nem kompatibilesek egy másik szubsztituenssel vagy heteroatommal, amely a vegyületben található, ezért az ilyen ellenkező hatást úgy kerülhetjük el, hogy a találmány szerinti vegyületeket megfelelően választjuk meg.
A szakember továbbá felismeri, hogy a találmány szerinti vegyületek olyan atomokat tartalmazhatnak, amelyek adott optikai vagy geometriai konfigurációjűak. Valamennyi fenti izomer beleértjük a találmány tárgykörébe.
Hasonlóan a szakember felismeri, hogy a találmány szerinti vegyületekből különféle gyógyszerészetileg elfogadható észterek éterek és sók állíthatók elő. Valamennyi ilyen éter, észter és só származékot beleértünk a találmány tárgykörébe.
A találmány szerinti vegyületek jó hatású ösztrogén agonista anyagok, és ilyen gyógyszerészeti készítmények vagy ezekhez vezető közbenső termékek. Az ösztrogén agonista hatóanyagok alkalmasak orális fogamzásgátlás kifejtésére; menopauza szimptómáinak csökkentésére; szokásos illetve veszélyeztetett abortusz megelőzésére; dysmenorhea csökkentésére; rendellenes méhvérzés csökkentésére; petefészek kifejlődés elősegítésére;
acne kezelésére; nőkben testszőr túlzott növekedés (hirsutism) csökkentésére; szívérrendszeri betegség kezelésére vágymegelőzésére ; atherosclerosis kezelésére és megelőzésére; osteoporosis kezelésére és megelőzésére; prostata karcinoma kezelésére; szülés utáni laktáció csökkentésére. Ezek a hatóanyagok továbbá a plazma lipidkoncentrációra is előnyös hatást fejtenek ki.
A találmány szerinti vegyületek ösztrogén agonista hatásúak a csontban, ezek egyben ugyanakkor antiösztrogén hatásúak a mell szövetben és így alkalmasak a mellrák megelőzésére illetve kezelésére.
Csont ásványi anyag sűrűség
A csont ásványi anyag sűrűség a csont ásványi anyag tartalmaménak mérőszáma és ez a csonterősség legalább 80 %-át vagy ennél nagyobb mértékét képviseli. Amennyiben az öregedéssel és/vagy betegség következtében a csont ásványianyag sűrűsége csökken, a csont szilárdsága is csökken és emiatt ez sokkal valószínűbben csonttörést szenvedhet. A csont ásványi anyag tartalmát pontosan mérhetjük emberekben, és állatokban kétszeres röntgen sugár abszorpciómetria (DEXA) segítségével, mivel ennek már 1 %-nál kisebb változását is mérhetjük ezzel a módszerrel. Méréseink során DEXA módszert alkalmaztunk és meghatároztuk a csont ásványi anyag sűrűségének változását, a ovárium sebészeti eltávolítása után az ösztrogén hiány következtében, illetve kezelés során, amelyet hordozóanyaggal, ösztradiollal (E2) keoxifennel (raloxifen) vagy egyéb ösztrogén agonista anyagokkal végeztünk. A vizsgálatok célja az volt, hogy meghatározzuk • ·
a találmány szerinti vegyületek hatásosságát a csontveszteségre, amely ösztrogén hiány miatt jön létre. Ezt a mérést DEXA segítségével végeztük.
Nőstény (S-D) 4-6 hónapos patkányokat bilaterális petefészek kimetszésnek vagy szimulált operációnak vetettünk alá, majd az érzéstelenítésből hagytuk felébredni. Ezt követően a patkányokat vagy 10 μg ösztradiollal vagy 100 μg találmány szerinti vegyülettel s.c. injekció formában kezeltük, napi egy alkalommal 28 napon át. Valamennyi vegyületet tömegmérés után 10 %-os etanoltartalmú steril fiziológiás sóoldatban oldottunk. 24 nap elteltével a patkányokat elpusztítottuk, a combcsontot eltávolítottuk, majd letisztítottuk. A combcsontokat Hologic QDR1000W (Hologic, Inc. Waltham, MA) készülékbe helyeztük és a combcsont ásványi anyagsűrűséget mértük a harmadik lábizűlettől távoleső helyzetben 1-2 cm távolságra a combcsont végétől nagyfelbontású software segítségével, amelyet a Hologic cég szolgáltatott. A csont ásványi anyag sűrűséget úgy határoztuk meg,hogy a csont ásványi anyag tartalmát a távoli combcsont csontterületének mérésével végeztük. Valamennyi mérési csoport, legalább hat állatot tartalmazott. Az átlagos csont ásványi anyag sűrűséget minden egyes állatra mértük, illetve statisztikai eltérést (p < 0,05) határoztunk meg, összehasonlítva a hordozóanyaggal kezelt petefészek kimetszésnek alávetett állatok illetve a látszólagos operációnak alávetett állatok csoportjaival, t-tesztvizsgálatot végeztünk.
In vitro ösztrogén receptor kötési tesztvizsgálat
In vitro ösztrogén receptor tesztvizsgálatot hajtottunk • ·
- 26 végre, amelyben megmértük a találmány szerinti vegyületek képességét a (3H)-ösztradiol helyettesítésére, rekombinációs módszerrel élesztővel nyert humán ösztrogén receptor esetében és így meghatároztuk a találmány szerinti vegyületek ösztrogén receptorhoz való kötődési képességét. A tesztvizsgálatban alkalmazott anyagok az alábbiak voltak: (1) tesztvizsgálati puffer, TD-0,3 (10 nm Tris, pH 7,6, 0,2 m kálium-klorid és 5 mmol DTT, pH
7,6 tartalmú); (2) radioaktív ligandum, amely (3H)-ösztradiol, ami a New England Nuclear terméke; (3) nem radioaktív ligandum, ösztradiol, amely a Sigma terméke (4) rekombinációs humán ösztrogén receptor hER).
A találmány szerinti vegyületek tesztvizsgálatnak alávetett oldatát TD-0,3-ban készítetttük 4 % DMSO és 16 % etanol tartalommal. A tríciummal jelzett ösztradiolt TD-0,3-ban oldottuk, úgy hogy végső koncentrációja a tesztvizsgálatban 5 nm legyen. A hER anyagot ugyancsak TD-0,3 oldószerrel hígítottuk úgy, hogy mindenegyes tesztvizsgálati üregben 4-10 mikrogram protein kerüljön. Mikrotitráló lemezeket alkalmaztunk, és ezeket inkubáltuk mindenegyes inkubátumhoz 50 μΐ nem jelzett ösztradiolt (nem specifikus kötődés) vagy találmány szerinti vegyület oldatot 20 μΐ triciummal jelzett ösztradiol oldatot illetve 30 ni hER oldatot adagoltunk. Valamennyi lemez háromszoros teljes kötődést tartalmazott és a találmány szerinti vegyület koncentrációját változtattuk. A lemezeket éjszakán át 4 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A kötési reakciót 100 ml 3 %-os hidroxi-apatit 10 mmol TRIS-ben pH 7,6 készült oldatának adagolásával és keveréssel állítottuk le, és az elegyet 15 percen át 4 °C hőmérsékleten »β · · ··
- 27 inkubáltuk. Az elegyeket ezután centrifugáltuk, majd a labdacsot négyszer 1 % Triton-X100 10 mmol TRIS-ben pH 7,6 készült oldatával mostuk. A hidroxil-apatit labdacsokat Ecoscint A-ban szuszpendáltuk, majd a radioaktivitást béta szcintilláció segítségével mértük. A háromszoros kísérleti adatok átlagát meghatároztuk (számlálás/perc cpms). A specifikus kötődést úgy határoztuk meg, hogy a nem specifikus cpms értékeket levontuk (ez az a számlálás, amelyet a rekombinációs receptort radioligandumot és felesleg nem jelzett ligandumot tartalmazó reakcióelegy eltávolítása után mértünk). Az értéket az összes kötött cpms értékből vontuk le, (amely az a s. ..mlálási érték, ami a csak rekombinációs receptor és radioligandumot tartalmazó reakcióelegy eltávolítása után mérhető). A vegyületek hatásosságát IC50 értékben adtuk meg (a találmány szerinti vegyület azon koncentrációja, amely ahhoz szükséges, hogy az összes specifikus triciummal jelzett ösztradiol kötést 50 %-ban inhibiálja).
A kapott adatokat a vegyület százalékos inhibiálása (lineráis skála) és a vegyület koncentráció (lóg skála) ábrázolásával adtuk meg. A találmány szerinti vegyületekről kimutattuk, hogy IC50 értékük 20 μΜ vagy ennél kevesebb.
A vegyületek hatása az összes koleszterin koncentrációra A találmány szerinti vegyületek a plazma teljes koleszterin koncentrációra kifejtett hatását az alábbi módon mértük. 4-6 hónapos nőstény (S-D) patkányokból, amelyeket bilaterális petefészek kimetszésnek vetettünk alá és a találmány szerinti vegyülettel kezeltünk (100 μg/nap se adagolás 28 napon át vagy hordozóanyaggal történő kezelés ugyanezen időtartamon át) vagy tét•s
• ·
- 28 tetett operációnak vetettünk alá vérmintát vettünk, szív pungálás révén. A vérmintákat 30 μΐ 5 %-os EDTA (100 μΐ EDTA/l ml vér) tartalmú csövekbe helyeztük. Az elegyet 2500 ford/perc értéknél 10 percen át 20 °C hőmérsékleten centriguráltuk, majd a plazmát eltávolítottuk és -20 °C hőmérsékleten tároltuk a tesztvizsgálat végrehajtásáig. Az összes koleszterin tartalmat standard enzimes meghatározással határoztuk meg a Sigma Diagnostics készlet alkalmazásával (352 sz. eljárás). A találmány szerinti előnyös vegyületek az alábbiak:
[6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofenil-3-il]-{4-[2-(4-metil-piperizin-l-il)-etil]-fenil}-metánon;
1-(2-{4-[6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-karbonil]-fenoxi}-etil)-piperidin-4-on;
{4-[2-(Biciklo[2.2.1]hept-2-amino)-etoxi]-fenil}-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-metánon;
[6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-{4-[2-(6-metil-2-aza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi] -fenil}-metánon;
[4-(2-Ciklopropil-amino-etoxi)-fenil]-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-metánon;
{4-[2-(2-Aza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi]-fenil}-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-metánon;
[6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-[4-(l-metil-2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-metánon;
[6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-[4-(l-metil-piperidin-2-il-metoxi)-fenil]-metánon;
- 29 [6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]- [6 -(2-piperidin-l-il-etoxi)-piridin-3-il]-metánon;
[7-Fluor-6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]- [4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-metánon;
[2 -(4-Fluor-fenil)- 6-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-il]- [4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-metánon;
{4 -[2-(3,4-Dihidro-lH-izokinolin-2-il)-etoxi]-fenil}-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-metánon;
(2-Benzotiazol-6-il-6-hidroxi-benzo[b]tiofén-3-il)-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-metánon;
[2-(4-Klor-fenil)-6-hidroxi-benzo[b]tiofén-3-il]-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-metánon;
[6-Hidroxi-2-(tetrahidro-piran-4-il)-benzo[b]tiofen-3-il]-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-metánon;
[6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]- [6(2-piperidin-l-il-etil-amino)-piridin-3-il]-metánon;
[6-Hidroxi-2-fenil-benzo[b]tiofén-3-il)-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metánon;
[6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]- [4-(3-piperidin-l-il-prop-l-inil)-fenil]-metánon;
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzil] -benzo[b]tiofén-6-ol;
[4-(2-Ciklobutil-amino-etoxi)-fenil]-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-metánon;
Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbiak {4-[2-(2-Azabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi]-fenil}- [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b] tiofen-3-il] -metánon;
A,
- 30 [6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]- [6-(2-piperidin-l-il-etoxi)-piridin-3-il]-metánon;
[6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]- [4-(l-metil-piridin-2-il-mtoxi)-fenil]-metánon;
[2-(4-Fluor-fenil)-6-hidroxi-benzo[b]tiofen-3-il]- [4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-metánon;
[6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]- [4-(3-piperidin-l-il-prop-l-inil)-fenil]-metánon;
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzil] -benzo [b] tiof én- 6 -ol ;
[4-(Ciklobutil-amino-etoxi)-fenil]-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil) -benzo[b]tiofén-3-il]-metánon;
[4-(l-Etil-piperidin-2-il-metoxi)-fenil]-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il-metanon;
[6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-{4 -[2 -(6-metil-2-azabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi]-fenil} -metánon;
Közbenső termék vegyületek az alábbiak:
[4-(3-Hidroxi-prop-l-inil)-fenil]-[6-metoxi-2-(4-metoxi -fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-metánon;
Metánszulfonsav-3-{4-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo [b]tiofen-3-karbonil]-fenil)-prop-2-inil észter;
(4-Jod-fenil)-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-metánon;
[6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-(4-(piperidin-2-ilmetoxi)-fenil)-metánon;
[6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]- (4-hidroxi-fenil)-metánon;
3-Brom-6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén;
Trifluor-metánszulfonsav-2-(4-metánszulfoniloxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-6-il-észter.
A gyógyszervegyész könnyen felismeri hogy a találmány szerinti vegyületek közül azokat a fiziológiailag aktív anyagokat amelyek hozzáférhető hidroxilcsoporttal rendelkeznek, gyakran gyógyszerészetileg elfogadható észter vagy éterformában adagolhatjuk. A szakirodalomban számos más ilyen vegyületet is leírtak mint például az ösztradiol és így ezt számos esetben észter és éterformában adagolják. A találmány szerinti vegyületek valamennyien ilyen anyagok és hatásosan adagolhatók észter vagy éter formában, amelyeket hidroxilcsoportjaik alkalmazásával képezünk, a gyógyszerészetben alkalmazott gyakorlatnak megfelelő en.
A hatásmechanizmusát a találmány szerinti vegyületeknek eddig nem vizsgálták, de feltehető, hogy az észter vagy éterszármazékok a testben metabolizmust szenvednek, és az ilyen formában adagolt hatóanyag ezután a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület. Lehetséges, mintahogy ez már hosszú ideje ismert a gyógyszerkémiában, hogy a hatóanyag hatásának sebességét vagy fennmaradási idejét megfelelő észter vagy éter-csoport megválasztással módosítsuk. Például ismert hogy a cikloalkil-éterek megnövelik számos, hidroxilcsoportot tartalmazó fiziológiailag aktív vegyület hatásának időtartamát.
- 32 Bizonyos észter-csoportok és éter-csoportok a találmány szerinti vegyületek előnyös alkotóelemei. A (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek különféle helyzetekben tartalmazhatnak észter-csoportokat, vagy éter-csoportokat, a fentiek szerinti leírásnak megfelelően, ahol ezeket a csoportokat -COOR9 általános képlettel és -OR10 általános képlettel jelöltük, ahol
R9 jelentése 1-14 szénatomszámű alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú klór-alkil-csoport, 1-3 szénatomszámú fluor-alkil-csoport, ι
5-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, 1-4 szénatomszámű alkoxi-csoport, fenilcsoport vagy mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek; 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy tri-(klór- vagy fluor)-metil-csoport;
R10 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 5-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport vagy benzilcsoport; továbbá lehetnek ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit a vegyületekből vagy a vegyületek bármely észter- vagy éter-származékából képezhetjük és ezek lehetnek a gyógyszerészeti kémiában gyakran alkalmazott savaddíciós, gyógyszerészetileg elfogadható sók. Például ilyen sókat képezhetünk szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, szulfonsavakkal, mint például naftolszulfonsavval, metálszulfosavval, és toluolszulfonsavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval, bórkősavval, pirokénsawal, metafoszforsavval, borostyánkősav• · ·»
- 33 val, hangyasavval, ftálsavval, tej savval és hasonló savakkal. Előnyösen alkalmazható savak a sósav, a citromsav, a benzoesav a maleinsav, az ecetsav és a propionsav. Általában előnyös a találmány szerinti vegyületek adagolása savaddíciós só formában mivel ez biztosítja a bázikus csoportot, mint például piperidino-gyűrűt tartalmazó gyógyszerészeti hatóanyagok alkalmas adagolását .
Amennyiben olyan (I) általános képletű találmány szerinti
I vegyületet kívánunk előállítani amely egy vagy több étercsoportot tartalmaz, az étert úgy állítjuk elő, hogy R18-csoportot vezetünk be egy vagy több hidroxilcsoportra a vegyületben, a bevezetési reakciót az éter előállítás szokásos módszereivel végezhetjük. Például az étercsoportot megfelelő diazo-vegyülettel, mint például diazometánnal, fenil-diazometánnal vagy trimetil-szilil-diazometánnal végzett rrakció segítségével vezethetjük be. [lásd. Hashimoto és munkatársai, Tét. Lett, 4619-22 (1980)]. Az ilyen reakciót hatásosan megvalósíthatjuk oldószer alkalmazásával, amely oldószer lehet észter, mint például etilacetát,halogénezett oldószer, mint például diklórmetán és kloroform, valamint éter mint például dietil-éter és tetrahidrofurán. Katalizátorban ( a reakcióban metanolt, vagy bor-trifluoridot alkalmazhatunk és az ] eljárást általában alacsony hőmérsékleten kb. -45 °C - kb. 0 °C ’ közötti értéken végezzük.
I ' Más eljárás szerint az alkilezési reakciót R10X általános ! képletű reagens, ahol az általános képletben X brómatom, jódatom, j mezilát-csoport (-OMs) alkalmazásával végezzük, a reakcióban bázist alkalmazunk, amely lehet nátrium-hidrid vagy kálium-karbonát • ·
- 34 és a reakciót például dipoláris aprotikus oldószerben például dimetil-formamidban szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A monoéter származékokat előnyösen monoéter formájú adott kiidulási anyag alkalmazásával végezzük és az étercsoportot mint védőcsoportot alkalmazzuk a szintézis során, a többi hidroxilcsoportot pedig acilcsoport vagy szulfonil-csoport védőcsoporttal látjuk el.
Amennyiben olyan találmány szerinti vegyületet kívánunk előállítani, amely egy vagy több észtercsoportot tartalmaz, gyakran legelőnyösebben olyan védőcsoportot tartalmazó vegyületeket, alkalmazunk, amelyekben a védőcsoport nem a kívánt észtercsoport, majd a védőcsoportot hidrolizáljuk és egy vagy több vagy mindkét hidroxilcsoportot újra acilezzük a szintézis végén. Az ilyen acilezési reakciókat az alábbiakban leírt módon végezhetjük, amely eljárásokat a -C(O)OR2 általános képletű védőcsoportok leírásában mutatunk be. A végső acilezési reakció különösen előnyös reakciókörülményei a tetrahidrofurán oldószer és kálium-karbonát savkötőszer alkalmazása, amely sav az acilező reagens lehet például ecetsav-anhidrid, benzol-klorid, etil-klór-formiát és hasonló reagens.
A korábban megadott találmány szerinti vegyületeket igen gyakran savaddiciós só formában adagoljuk. Ezeket a só formákat előnyösen szokásos szerves kémiai eljárásokkal állítjuk elő, úgy hogy a találmány szerinti vegyületet alkalmas savval, amely lehet a fent leírt savak valamelyike - reagáltatjuk. A só forma gyorsan kialakul magas termeléssel alacsony hőmérséklet alkalmazása mellett. Ilyen só formák igen gyakran csupán a
- 35 vegyület megfelelő savas mosófolyadékból történő izolálásával állítjuk elő, amely izolálás a szintézis utolsó lépése. A só képző savat általában alkalmas szerves oldószerben vagy vizes -szerves oldószerben mint például alkanolban, ketonban vagy észterben oldjuk. Más esetben amennyiben a találmány szerint vegyületet szabad bázis formában kívánjuk alkalmazni, ezt egy a szintézis végén alkalmazott utolsó bázisos mosófolyadékból izoláljuk a szokásos eljárásnak megfelelően. A hidroklorid sók előállítási eljárásai közül előnyös, amelynek során a szabad bázist alkalmas oldószerben oldjuk, majd az oldatot megszárítjuk. A szárítást molekulaszita segítségével végezzük, majd az oldaton hidrogén-kloridgázt buborékoltatunk keresztül.
A találmány szerinti vegyület dózisa, amelyet humán betegnek adagolunk, igen széles határok között változhat, és általában a kezelőorvos határozza meg. Megjegyzendő, hogy szükséges lehet a találmány szerinti vegyület dózisának módosítása, amennyiben ezt só formában, mint például laureát só formában adagoljuk, mivel itt a sóképző csoport jelentős molekula tömeggel rendelkezik. A hatásos adagolt találmány szerinti vegyület dózis kb. 0,05 mg/kg/nap - kb. 50 mg/kg/nap közötti. Előnyösen adagolt dózis kb.
mg/kg/nap-10 mg/kg/nap közötti dózis. Természetesen az adagolt dózist gyakran hatásosan adagolhatjuk részletekben különböző időpontokban, a nap során. Azonban bármely adott esetben a találmány szerinti vegyület adagolt mennyisége különféle tényezők függvénye mint például az aktív hatóanyag oldhatósága, az alkalmazott forma illetve az adagolás útja.
A találmány szerinti vegyületek adagolási útja nem kritikus ···· · · · · • ·· ····· · • · «· · · ·· · ···· ·· ·· · ·· befolyású. A találmány szerinti vegyületekről kimutatott, hogy ezekről kimutatott, hogy az emésztőrendszerből abszorbeálódnak. Ennek következtében általában a találmány szerinti vegyületeket alkalmasan orális úton adagolhatjuk. Azonban a találmány szerinti vegyületek hatásosan adagolhatok perkután módon vagy kűpformában a rectumban történő abszorpcióval, amennyiben ez kívánatos.
A találmány szerinti vegyületeket általában gyógyszerkészítmény formában adagoljuk, amely a találmány fontos és új megvalósítási módja, a találmány szerinti vegyületek jelenléte miatt. Bármely alkalmas készítmény alkalmazhatunk, amely lehet pl. tabletta, rágható tabletta, kapszula, oldat, parenterális oldat, pasztilla, kúp és szuszpenzió. A találmány szerinti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy ezek a napi dózist vagy a napi dózis megfelelő osztott mennyiségét tartalmazzák egy dózisegységben, amely lehet egyetlen tabletta vagy kapszula, vagy adott térfogatú folyadék.
Bármely találmány szerinti vegyület könnyen tabletta, kapszula és hasonló formává alakítható, előnyös oldatok előállítása, a vízben oldható sókból mint pl. a hidroklorid sóformákból.
Általában a találmány szerinti készítményeket a gyógyszerészeti kémiában alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő.
A kapszula formát úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti vegyületet alkalmas hígítóanyaggal elegyítjük, majd az elegy megfelelő mennyiségét kapszulákba töltjük. Alkalmazható hígítóanyagok lehetnek például inért por alakú anyagok, mint például különféle keményítők, porított cellulóz különösen kristályos és mikrokristályos cellulóz, cukrok, mint például fruk- 37 cóz, mannitol és szukróz, szemcsés lisztet és hasonló emészthető porok.
A tabletta formákat közvetlen préseléssel állíthatjuk elő, nedves granulálás vagy száraz granulálás alkalmazásával. Ezen formák, alakok általában hígítóanyagokat, kötőanyagokat, kenőanyagokat és dezintegráló szereket, továbbá a találmány szerinti vegyületet tartalmazzák. Alkalmazható jellemző hígítóanyagok például a különféle típusú keményítők, a laktóz, a mannitol, a kaulin, a kálcium-foszfát, vagy kálcium-szulfát, a szervetlen sók mint példái nátrium-klorid és a porított cukor. Ugyancsak alkalmazhatók a porított cellulóz-származékok. Jellemzően alkalmazható tabletta kötőanyagok lehetnek például a keményítő, a zselatin és cukrok, mint például laktóz, fruktóz, glükóz és hasonlók. Természetes és szintetikus gumikat úgyancsak alkalmazhatunk, amelyek lehetnek akácia, alginátok, metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon és hasonlók. Kötőanyagként ugyancsak alkalmazhatunk polietilén-glikolt, etil-cellulózt és viaszokat.
A tabletta készítményben szükséges kenőanyag az az anyag, amely megakadályozza a tabletta tapadását a présszerszámokhoz. A kenőanyag lehet csúszós szilárd anyag, mint például talkum, magnézium-sztearát és kalcium-sztearát, sztearinsav és hidrogénezett növényi olajok.
A tabletta dezintegráló szerek azok az anyagok, amelyek a nedvesített anyagot megduzzasztják és elősegítik a tabletta felbomlását és így a hatóanyag kibocsátását. Ezek az anyagok lehetnek keményítők, agyagok, cellulózok, alginátok és gumik. Részletesebben lehetnek például kukoricakeményítő és burgonya• tt
- 38 keményítő, metil-cellulóz, agar, bentonit, facellulóz, porított természetes szivacs, kationcserélő gyanták, alginsav, guárgumi, ciprusgyümölcs és karboxi-metil-cellulóz, alkalmazhatók, továbbá alkalmazható nátrium-lauril-szulfát.
A tabletta formák gyakran cukor, Ízesítő anyaggal illetve tömítőanyaggal bevontak, vagy filmképző védőanyaggal bevontak, abból a célból, hogy a tabletta oldódási jellemzőit megváltoztassuk. A találmány szerinti vegyületek továbbá rágható tabletta formává alakíthatók, nagymennyiségű megfelelő ízű vegyület, mint például mannitol, alkalmazásával a készítményben, ez az eljárás a szakirodalomban jól ismert.
Amennyiben a találmány szerinti vegyületeket kúpformában kívánjuk adagolni, a szokásosan alkalmazható adalékanyagokat és alapanyagokat használhatjuk. Alapanyagként szokásosan a kúpformákban kakaóvajat alkalmaznak, amely viaszok adagolásával módosítható, és így ennek a keveréknek olvadáspontja kissé megnövelhető. Alkalmazhatók vízzel elegyedő kúp alapanyagok, amelyek lehetnek előnyösen polietilén-glikolok, amely molekulák különböző molekulatömegűek, és ezeket széles körben alkalmazzák.
A találmány szerinti vegyületek hatása késleltetett vagy meghosszabbított is lehet, a megfelelő formula kialakításával. Például lassan oldódó labdacs formát képezhetünk a találmány szerinti vegyületből, majd ezt tabletta vagy kapszula formába helyezhetjük. Az eljárást különféle számos eltérő oldási sebességgel rendelkező labdacsok előállításával javíthatjuk és a kapszulákat labdacsok keverékével is tölthetjük. A tabletta vagy kapszulaformákat filmmel bevonhatjuk, amely előre meghatározott ideig az oldódást meggátolja. A parenterális készítmények esetében is előállíthatunk hosszú időtartamú hatással rendelkező készítményt, úgy hogy a találmány szerinti vegyületet olajos, vagy emulziós hordozóanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, ami lehetővé teszi azt, hogy a hatóanyag a szérumban csak lassan diszpergálódj on.
Az alábbiakban bemutatunk néhány formuláit alakot, amelyek segítik a szakember munkáját.
KAPSZULÁK
I általános képletű vegyület 100 mg
Mikrokristályos cellulóz 400 mg
Elő zselatinezett keményítő 95 mg
Szilikon folyadék ' 2 mg
I általános képletű vegyület Előre zselatinozott keményítő Keményítő 150 mg 106 mg 52 mg
Szilikon folyadék 1,6 mg
I általános képletű vegyület 150 mg
Előre zselatinezett keményítő 2 00 mg
TABLETTÁK
I általános képoletű vegyület 100 mg Mikrokristályos cellulóz 240 mg Keményítő mg • ·· ·
- 40 Sztearinsav 6 mg Magnézium-sztearát 3 mg I általános képletű vegyület 150 mg Mikrokristályos cellulóz 128 mg Laktóz 28 mg Előre zselatinezett keményítő 10 mg
Sztearinsav
Magnézium sztearát 3 mg Kolloid szilicium-dioxid 2 mg I általános képletű vegyület 250 mg Kálcium-foszfát 58 mg Laktóz 54 mg Mikrokristályos cellulóz 31 mg
Az (I) általános képletű vegyület általános előállítási eljárásai
A leírásban az első részben leírt eljárásokban bemutatjuk az (I) általános képletű ösztrogén agonista hatású vegyületek előállítási eljárását.
1. rész
Az 1. reakcióvázlaton bemutatjuk a I általános képletű vegyületek általános előállítási eljárását. Metil-4-hidroxi-benzoátot l-bróm-2-klór-etán segítségével nátrium-etoxid alkalmazásával alkilezünk a reakcióelegyet etanolban visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten forraljuk, és így az 1-1 általános képletű vegyüietet nyerjük. A terméket bázikus hidrolízisnek vetjük alá, majd a kapott vegyüietet tionil-kloriddal ···· ·· ·· « ·· ····· · • · ·· ·· ·· · ···· ·· ·· · ··
- 41 reagáltatjuk és így az 1-3 általános képletű savkloridot állítjuk elő, amelyet nyerstermékként alkalmazunk a következő rekciólépésben. Az (1-4) általános képletű benzotiofén vegyületet a Journal of Medicinái Chemistry 27, 1984, 1057 közleményben leírt eljárással állítjuk elő, majd az (1-3) általános képletú vegyülettel acilezzük, trifluor-ecetsav alkalmazásával, reakcióelegyet diklór-metánban visszafolyatás mellett forraljuk és így az (1-5) általános képletú kloridot állítjuk elő. A kloridot nátrium- j odiddal reagáltatjuk, a reakcióelegyet acetonban visszafolyatás mellett forraljuk és így az (1-6) általános képletű jodidot állítjuk elő. Az (1-6) általános képletű vegyülettel, különböző aminokat alkilezük, az alkilezési reakciót kálium-karbonát vagy cézium-karbonát jelenlétében dimetil-formamidban (DMF) hajtjuk végre. Az aromás heterociklusos-vegyületeket N-alkilezési reakcióban reagáltatjuk, az (1-6) általános képletű vegyülettel úgy, hogy ezeket előzetesen nátrum-hidrid segítségével dimetil-formamid (DMF) oldószerben nátrium-sóvá alakítjuk. Az (1-7) általános képletű vegyületeket bázikus hidrolízisnek vetjük alá, kálium-hidroxid vagy kálium-karbonát alkalmazásával és így az (I) általános képletű vegyületeket nyerjük. Az 1. táblázatban bemutatunk néhány ilyen eljárással előállított vegyületet. A fenolok egyéb védőcsoportjait, mint például metil-étert is alkalmazhatunk, amelyek etán-tiol és alumínium-triklorid segítségével eltávolíthatók, vagy bor-tribromid alkalmazásával távolíthatók el. Az alkalmazott aminok vagy kereskedelemben kapható vegyületek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Az (1-8) általános képletú vegyületet úgy állítjuk
- 42 elő, hogy az (1-6) általános képletű jodidot m-CPBA segítségével oxidáljuk diklór-metánban, majd bázikus hidrolízisnek vetjük alá.
2. rész
A 2. részben leírt eljárásokban bemutatjuk a (II) általános képletű vegyületek előállítási eljárását. Az egyik általános előállítási eljárás során úgy nyerhetünk ilyen fenti vegyületeket, hogy a Z általános képlettel jelzett csoportokat a megfelelően védett (2-1) általános képletű benzotiofén vegyület C-3 atomjához kapcsoljuk Lewis sav által katalizált acilezési eljárásban (2. reakcióvázlat). Az így nyert ketonokat a (2-3) (2-4) általános képletű alkohol illetve metilén analóg vegyületekké readukálhatjuk lítium-, alumínium-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid-alumínium-triklorid reagensek alkalmazásával. A (2-2) (2-3) (2-4) általános képletű vegyületekből a védőcsoportok eltávolításával a (II) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.
Más eljárás szerint a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon a (2-1) általános képletű alkalmasan védett benzotiofén-származékokat grómozzuk, vagy nátrium-acetáttal puffereit bróm, vagy N-bróm-szukcinimid segítségével klórozott oldószerben és így a (3-1) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A (3-1) általános képletű vegyületet -78 °C hőmérsékleten tetrahidrofurán oldószerben terc-butil-lítium- segítségével lítium-származékká alakítjuk, majd a terméket aldehiddel reagáltatjuk és így a (3-2) általános képletű terméket nyerjük, amelyek aktivált mangán-dioxiddal oxidálhatunk, majd a védőcsoportot eltávolít·* ·
- 43 juk és így a (II) általános képletű vegyületeket nyerjük. A (3-2) általános képletű vegyületeket továbbá metilén-származékká redukálhatjuk, nátrium-bórhidrid és triflórecetsav alkalmazásával .
A 4. reakcióvázlatban bemutatjuk a (4-3) általános képletű vegyületek előállítási eljárását. A (2-1) általános képletű vegyületet különböző klór-és bróm-szubsztituált nitrogéntartalmú heterociklusos-sav-kloriddal acilezzük, alumínium-triklorid, vagy más Lewis sav katalizátor jelenlétében diklórmetán oldószerben vagy 1,2-diklór-etán oldószerben. így az (4-1) általános képletű vegyületet nyerjük. A (4-1) általános képletű vegyületet különböző aminokkal, kálium-jodid és nátrum-hidrogénkarbonát vagy nátrium-alkoxidok jelenlétében poláros oldószerben mint például dimetil-formamidban (DMF melegítjük és így a (3-2) általános képletű vegyületet nyerjük. Más eljárás szerinti a (4-1) általános képletű vegyületet különféle alkoholokkal reagáltatjuk fázistranszfer katalizátor jelenlétében, pl. toluolban, nátrium-hidroxid és 18-korona-6-éter jelenlétében és így a (4-2) általános képletű vegyületet állítjuk elő. A (4-2) általános képletű vegyületből a védőcsoportokat eltávolítjuk és így szokásos szakirodalomban leírt eljárások alkalmazásával a (4-3) általános képletű vegyületet nyerjük.
Az (2-1) általános képletű vegyület 4-acetoxi-benzoil-kloriddal végzett acilezési eljárását alumínium-triklorid segítségével diklórmetán oldószerben végezzük, majd az acetát bázikus-hidrolízise után az (5a-l) általános képletű vegyületet nyerjük. (5a. reakcióvázlat). Az (5a-l) általános képletű vegyü• · · · ·· ·· • · · · • · · · · · • ········ ···· ·· a* · >·
- 44 let előnyös előállítási eljárása során a (2-1) általános képletű vegyületet p-anizoil-kloriddal acilezzük, majd a karbonilcsoporthoz p-helyzetű metoxicsoportot demetilezzük lítium-etán-tiolát segítségével, aprotikus oldószerben amely lehet például dimetil-formamid. A demetilezési reakciót 50-80 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (5a-l) általános képletű fenolt bázisokkal mint pl. kálium-karbonáttal acetonban, vagy dimetil-formamidban vagy különféle alkil-halogenidekkel vagy alkil-mezilátokkal vagy különféle alkoholokkal Mitsonobu reakció körülmények között (trifenil-foszfin és dietil-diazo-dikarboxilát-tetrahidrofuánban) alkilezzük és így az (5a-2) általános képletű vegyületeket nyerjük. Ezután a védőcsoportokat eltávolítjuk és így az (5a-3) általános képletű vegyületet nyerjük. Az 5b. reakcióvázlatban bemutatjuk a (III) általános képletű vegyületék általános előállítási eljárását. A kiindulási anyagként szükséges (5b-l) általános képletű alkoholok szabad amin formában kereskedelemben kapható vegyületek vagy a megfelelő sav vagy észter redukálásával előállíthatok. Ezeket a vegyületeket továbbá előállíthatjuk a (5c-l) általános képletű amid vegyületből, organofém vegyület segítségével, majd redukció és védőcsoport eltávolítási reakciókkal és így az (5b-l) általános képletű vegyü letet nyerjük, (lásd az 5c. reakcióvázlatot). Az (5a-l) általános képletú vegyület Mitsonobu kapcsolása az (5b-2) általános képletű vegyületet eredményezi, amelyből a benzilcsoportot hidrogénezéssel Pd/C katalizátor jelenlétében alkoholos oldószerben amely ecetsavat tartalmaz, végzett redukcióval eltávolíthatjuk és így az (5b-3) általános képletű vegyületet • ·
- 45 nyerjük. A különféle aldehidekkel vagy ketonokkal végzett reduktív aminálási reakció az (5b-4) általános képletű vegyületeket szolgáltatja, amelyeket a védőcsoport eltávolításával a (III) általános képletű vegyületékké alakíthatunk.
A (6a-l) általános képletű jodid amelyet a (2-1) általános képletű vegyület 4-jód-benzoil-kloriddal alumínium-triklorid jelenlétében végzett acilezési reakciójával állítunk elő, értékes inter közbeeső termék (6a. reakcióvázlat). A (6a-l) általános képletű vegyület Heck reakciója illetve különféle olefinek segítségével a (6a-2) általános képletű transz-olefineket állíthatjuk elő majd ezekből a védőcsoport eltávolításával a (6a-3) általános képletű vegyületet nyerjük. A Heck reakciót általában úgy hajtjuk végre,hogy palládium-acetátot tri-orto-tolil-foszfint tributil-amint alkalmazunk, N-metil-pirrolidinon-oldószerben szobahőméréklet és 120 °C közötti hőmérséklet közötti reakciókörülmények között. A (6a-2) általános képletű vegyület hidrogénezése aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében a (6a-4) általános képletű telített analógokat szolgáltatja, amelyekből a védőcsoport eltávolításával a (6a-5) általános képletű vegyületeket nyerjük. A (6a-l) általános képletű vegyülethez propargil-alkoholt és más acetilén-alkoholokat kapcsolhatunk. A kapcsolási reakció trietil-aminban, szobahőmérsékleten réz(II)jodid és trisz-trifenil-foszfin-palládium-diklorid jelenlétében végezzük. így a (6a-6) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyet metálszulfonil-klorid segítségével mezilezünk, tercier-amin bázis jelenlétében és így a (6a-7) általános képletű vegyületet nyerjük. A különféle aminok • ·
- 46 alkilezése (6a-8) általános képletű vegyületeket szolgáltatja. A termékek hidrolízisével (6a-9) általános képletű cisz-olefineket és (6a-10) általános képletű transz-olefineket valamint a (6a-5) általános képletű telített vegyületet nyerjük, amennyiben előzetesen a védőcsoportot eltávolítjuk. A (6a-l) általános képletű vegyület vinil-csoport bevezetését a 6b. reakcióvázlatnak megfelelően úgy végezhetjük, hogy a kiindulási anyagot vinil-tributil-onnal és bisz-trifenil-foszfin-palládium- dikloriddal reagáltatjuk, dioxán vagy dimetoxi-etán-oldószerben visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten. így a (6b-l) általános képletű vegyületet nyerjük. A vegyület oxidatív hasítása a (6b-2) általános képletű aldehidet szolgáltatja. A hasítási reakciót katalitikus mennyiségű ozmin-tetroxid és nátrium-perjodát terc-butanolban történő és víz elegyében történő alkalmazásával szobahőmérsékleten végrehajtott reakcióval végezhetjük. Ezután a terméket enyhe redukálószerrel, mint pl. nátrium-bórhidriddel redukáljuk és így a (6b-3) általános képletű alkoholt nyerjük. Az alkoholt különféle alkil-halogenidekkel bázis, mint példái nátrium-hidrid jelenlétében tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid oldószerben alkilezhetjük és így a (6b-4) általános képletű vegyületet nyerjük. A reakciókat a 6a. és 6b. reakcióvázlatokban mutatjuk be. Ezek a reakciók továbbá alkalmasak a (6c-l) általános képletű vegyületből kiindulva a megfelelő heterociklusos-analóg vegyületek előállítására is. A (6-1) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a (2-1) általános képletű vegyületet heterociklusos-sav-kloridokkal, amelyek bromid-, jodid- vagy • · ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·· • · · ····· · • ········ • ·· · ·· ·· · ··
- 47 trifluor-metánszulfonát szubsztituenst tartalmaznak, reagáltatjuk és így acilezzük.
A (3-1) általános képletű vegyületeket terc-butil-litium segítségével éter típusú oldószerben alacsony hőmérsékleten, általában -78 °C hőmérsékleten metallálhatjuk, majd a kapott 3-lítium-benzotiofén-vegyületet vagy széndioxid vagy dimetil-formamid segítségével megbonthatjuk és így (7-1) általános képletű savat vagy (7) általános képletű aldehidet nyerhetjük savas feldolgozás után. Ezen vegyületek a reaktánsnak megfelelően állíthatjuk elő. (7-1) általános képletű savat a (7-3) általános képletű Weinreb amiddá alakíthatjuk úgy, hogy NO-dimetil-hidroxi-aminnal reagáltatjuk, a reakcióban szokásos karbodiimid kapcsoló reagenst alkalmazunk és ezt klórozott oldószerben végezzük. A (7-3) általános képletű amidot különféle Grignard reagensekkel vagy organo-lítium vegyületekkel reagáltatunk, amely lehet pl (7-4) általános képletű vegyület és így a védőcsoport eltávolítása után a (7-4) általános képletű ketonokat állíthatjuk elő A (7-2) általános képletű aldehid vegyületeket hasonlóan organo-fém vegyületekkel reagáltathatjuk és oxidáció valamint a védőcsoport eltávolítás után a (7-5) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.
3. rész
Alfa-bróm-4-metoxi-acetofenon segítségével etanolos kálium-hidroxidban 3-amino-benzotiolt alkilezünk és (8a-l) képletű vegyületet állítunk elő (8a reakcióvázlat). Az amint ecetsav-anhidrid 4-dimetil-amino-piridin és piridin segítségével diklórmetán oldószerben acilezzük és így (8a-2) általános • ·
- 48 képletű vegyületet nyerünk. A (8a-2) általános képletű vegyületet vízelvonással ciklizáljuk, amely reakciót 80 °C hőmérsékleten polifoszforsav segítségével végzünk, és így a (8a-3) általános képletű benzotiofént nyerjük. A benzotiofén vegyületet acilezzük (8a-4) vegyülettel történő reakcióval (pl. amelyet a Journal of Medicinái Chemistry 194, 27, 1057 közlemény szerinti eljárással állítunk elő), a reakcióban alumínium-trikloridot és diklór-metán oldószert alkalmazunk. (8a-5) általános képletű vegyületet nyerünk, miután ugyanabban a reakcióelegyben etántiol és alumínium-triklorid segítségével szobahőmérsékleten demetilezési reakció hajtunk végre. A (8a-5) általános képletű vegyületet 5-nátrium-hidroxid segítségével etanolban történő visszafolyatás melletti forralással hidrolizáljuk és így a (8a-6) általános képletű alkalmas közbenső termék amint nyerjük. Ezt az amint hangyasav-anhidrid segítségével tetrahidrofuránban formilezzük és így a (8a-7) általános képletű vegyületet nyerjük, vagy szulfonil-kloridok segítségével szulfonilezzük és így megfelelő szulfonamidokat mint pl. a (8a-8) általános képletű metil-szulfonamidot állítjuk A (8a-6) általános képletű amint más savkloridokkal is reagáltathatjuk és így különféle (8a-9) általános képletű amidokat vagy (8a-10) általános képletű karbamát képző izocianátokat állíthatunk elő, amely utóbbiakat általában tercier amin alkalmazásával diklórmetánban végzett reakcióval nyerünk.
A 8b. reakcóvázlatban bemutatjuk a (8b-4) általános képletű értékes közbenső termék előállítási eljárását. A 9. reakcióvázlat szerinti eljárásnak megfelelően 4-metál-szulfoniloxi-jód-benzol • ·
- 49 alkalmazásával (8b-l) általános képletű vegyületet állítunk elő, a 6-metoxi-benzoitofén (9-2) általános képletű vegyületből. A kapott terméket bőr-tribromid segítségével diklórmetán oldószerben demetilezzük és így a (8b-3) általános képletű vegyületet nyerjük, amelyet ezt követően trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel és 4-dimetil-amino-piridinnel diklór-metán oldószerben reagáltatunk és így a (8b-4) általános képletű triflátot nyerjük. A vegyületet palládium katalizátor karbonilezési reakcióban reagáltatjuk majd a reakciót metanol adagolásával leállítjuk és így a (8b-5) általános képletű vegyületet nyerjük. A (8b-6) általános képletű vegyületet vizes bázissal hidrolizáljuk és így (8b-6) általános képletű savat nyerjük, amelyet ezután különféle aminokkal és diciklohexil-karbodiimiddel regagáltatunk és így a (8b-7) általános képletű terméket kapjuk. A terméket palládium katalizált karbonilezési reakcióban tributil-ónhidrid jelenlétében reagáltatjuk és így a (8b-8) aldehidet nyerjük, amelyet enyhe redukáló szer alkalmazásával, amely lehet pl. nátrium-bórhidrid, a (8b-9) általános képletű alkohollá redukálunk.
A (2-1) általános képletű vegyületet elektrofil fluorozási reakcióban reagáltathatjuk úgy, hogy N-fluor-benzol-szulfonamidot alkalmazunk és így a (8c-l) általános képletű fluoridvegyületet állíthatjuk elő, (8c. reakcióvázlat). Más eljárás szerint a benzotiofén-C7-helyzetének lítium-bevezetését végezhetjük el, úgy hogy a kiindulási anyagot tetrahidrofuránban butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a kapott aniont N-halo-szukcimimiddel reagáltathatjuk és így a megfelelő (8c-2) általános képletű bromidot és a (8c-3) általános képletű jodidot állíthatjuk elő, amelyek ugyancsak megfelelő közbenső termékek, a palládium-katalizált keresztkapcsolásos reakciókban, amely reakciókat éter típusú oldószerben különféle alkenil-cink vagy aril-cink vagy heteroaril-cink vagy trialkil-ón reagensekkel hajthatunk végre.
A reagenseket a megfelelő Grignard-reagensekből állíthatjuk elő úgy, hogy azokat cink-kloriddal vagy trialkil-ón-kloriddal reagáltatjuk. Ezekben a reakciókban a (8c-4) általános képletű vegyületeket nyerjük. Szokásosan alkalmazható palládium-kataliI zátor a reakcióban a tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium (O).
A (8c-l-4) általános képletű vegyületeket valamely savkloriddal acilezhetjük és a (8c-5) általános képletű vegyületet nyerjük.
4. rész
A (9a-2) általános képletű 6-metoxi-benzotiofén vegyületeket, amelyeket kétlépéses reakcióban 3-metoxi-benzo-tiolból és 2-bróm-l,1-dietoxi-etánból állítunk elő (9a. reakcióvázlat) lítium bevezetési reakciónak vetjük alá. A reakciót n-butil-lítium- alkalmazásával tetrahidrofuránban 0 °C hőmérsékleten végezzük. Ezután a terméket tetrahidrofurános cink-klorid oldattal reagáltatjuk és így organo-cink reagenst állítunk elő, amelyet közvetlenül az ezt követő reakciólépésen felhasználunk. A benzotiofén-cink reagens és valamely alkenil-aril- vagy heteroaril-bromid-jodid vagy -triflát közötti közötti keresztkapcsolási reakciót tetrakisz-(trifenil-foszfin) palládium- katalizátor jelenlétében tetrahidrofurán oldószerben szobahőmérsékleten vagy visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten végezzük és így olyan (9a-3) általános képletű terméket nyerünk, amelyben R jelentése telítetlen csoport. Amennyiben R jelentése telített csoport, a ·· · ·
9a reakcióvázlat szerinti eljárást módosítani kell. A keresztkapcsolási reakciót a fentiek szerint hajtjuk végre, amint ezt a benzotirofén-oragnocink és a enol-triflát vegyületek között leírtuk (amelyek a megfelelő ketonokból lítium-diizopropil-amid majd N-fenil-trifluor-metán-szulfonamid reagáltatásával -78°C hőmérsékleten tetrahidrofurán oldószerben állítunk elő), vízmente lítium-kloriddal reagáltatjuk és így pl. a (9a-5) általános képletű vegyületet nyerjük, ezt a vegyületet ezt követően aktív szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, és így a (9a-6) általános képletű vegyületet nyerjük. A (9a-3) általános képletű vegyület és (9a-5) általános képletű vegyületet valamely savkloriddal, mint pl. a (8a-4) általános képletű anyaggal acilezhetjük Lewis savkatalizátor alkalmazása, amely lehet alumínium-triklorid vagy titán-tetraklorid, diklórmetánban, vagy diklóretánban szobahőmérséklet és visszafolyatás melletti forrás hőmérséklet közötti hőmérsékleten, így szokásos demetilezési reakció elvégzése után, amelyet etántiol és alumínium-triklorid segítségével végzünk, a (9a-4) általános képletű és a (9a-7) általános képletű termékeket nyerjük.
Más eljárás szerint (9a-4) általános képletű és a (9a-7) általános képletű vegyületeket a 3. rekcióvázlatban leírt eljárásnak megfelelően állíthatjuk elő úgy, hogy a (9a-3) általános képletű vegyületet bróm segítségével brómozzuk, majd egy fém halogéncsere bomlást hajtunk végre, ezután a reakcióelegyet megfelelő aldehiddel reagáltatjuk végül a terméket oxidáljuk, és a védőcsoportot eltávolítjuk.
• ·
- 52 Más eljárás szerint a 9b. reakcióvázlatnak megfelelően a 6-metoxi-benzotiofén vegyüietet N-bróm-szukcinimid segítsévgével kloroform oldószerben visszafolyatás melletti forrás hőmérsékleten brómozzuk és így a (9b-l) általános képletű 2-bróm-6-metoxi-benzotiofént nyerjük. Ezt a terméket valamely sav-kloriddal mint pl. (8a-4) általános képletű vegyülettel,
Lewis sav vagy trifluor-ecetsav katalizátor jelenlétében diklórmetánban acilezzük és így a (9b-2) általános képletű vegyüietet állítjuk elő. A fent leírt módon ezután a terméket olefinekkel Heck kapcsolási reakcióban reagáltathatjuk, és így a hidrogénezés után a (9b-3) 2-alkenil-vegyületeket vagy a (9b-4) alkil-vegyületeket állíthatjuk elő. Más eljárás szerint a (9b-2) általános képletű vegyület és aril-cink vagy heteroaril-cink vagy aril-magnézium- vagy heteroaril-magnézium reagensek között végrehajtott reakcióval, amelyet palládium (0) katalizátorral, mint például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal katalizálunk a (9b-5) általános képletű 2-szubsztituált-benzo-tiofén származékokat állíthatjuk elő. A (9b-3-5) általános képletű vegyületek demetilezésével a (9b-6) általános képletű vegyületeket nyerjük.
A 10. reakcióvázlatban leírjuk a (10a-4) általános képletű indolok előállítási eljárását. Alkalmasan védőcsoporttal ellátott amino-fenolt kb. 170 °C hőmérsékletre melegítünk egy alfa-bróm-keton jelenlétében és így a (10-1) általános képletű 2-szubsztituált indolt nyerjük. A kapott terméket N-alkilezzük úgy, hogy bázis segítségével mint pl. nátrium-amid alkalmazásával tetrahidrofuránban, proton eltávolítási reakciót hajtunk végre, • ··· · · • · · · ·
- 53 majd a kapott közbenső terméket különféle alkil-halogenidekkel reagáltatjuk és így a (10a-2) általános képletű vegyületeket nyerjük. A (10a-l) és a (10-1) általános képletű vegyületeket egyaránt sav-kloridokkal acilezhetjük és így a (10a-3) általános képletű 3-keto-indolokat állíthatjuk elő, amelyekből a védőcsoportot eltávolíthatjuk és így a (10a-4) általános képletű kívánt indolokat nyerjük.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
Az 1H-NMR spektrumokat Bruker AC250 spektrofotométeren mértük. A reakciókat általában nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A vízmentes oldószereket az Aldrich Chemical Company cégtől szereztük be és módosítás nélkül alkalmaztuk. A tetrahidrofurán oldószert nátrium/benzofenon elegyről desztilláltuk felhasználás előtt. A kereskedelemben kapható reagenseket változtatás nélkül alkalmaztuk, hacsak ezt másképp nem jelezzük. A vékonyrétegkromatográfiás analízist E. Merck Kieselgel 60F254 lemezeken (0,25 mm) a gyorskromatográfiás vizsgálatokat E.M.Science Silica Gél 60. adszorbensen végeztük. A kromatográfiában alkalmazott eluensek oldószer elegyét térfogat arányban adjuk meg. A (I) általános képletű vegyületeket a fent leírt
1. reakcióvázlatnak megfelelő eljárással állítjuk elő. A kulcs közbenső termék előállítását végezzük, amely a metán-szulfonsav-3-[4-(2-jód-etoxi)-benzil-2-(4-metánszulfoniloxi-fenil)-benzo[b]tiofén-6-il-észter, majd a (I) általános képletű vegyület előállítási eljárását írjuk le.
1. példa
1. Reakciólépés
4-(2-Klór-etoxi)-benzosav-metil-észter ml etanolhoz 2,27 g (98,6 mmol) nátrium-darabokat adagolunk. Miután a nátrium feloldódott, az elegyhez szobahőmérsékleten egy részletben 15 gram (98 mmol) metil-4-hidroxi-benzoátot adunk. A reakcióelegyet ezután 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd hozzácsepegtetjük 10,2 g (123 mmol) 1-bróm-2-klór-etán 15 ml etanolban készült oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és betároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, majd az oldatot vízzel 2-n-nátrium-hidroxid oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük majd bepároljuk. A nyersterméket kromatográfia segítségével szilikagélen 1:10 etilacetát:hexán-1:6-etilacetát:hexán eluens segítségével gradiens elúciót alkalmazva tisztítjuk. 11,9 g címbeli vegyületet nyerünk.
2. Reakciólépés
4-(2-Klór-etoxi)-benzoesav
11,8 g (53,5 mmol) metil-4-(2-klór-etoxi)-benzoesav 118 ml metanolban készült oldatához 35 ml (1,3 ekvivalens) 2n KOH oldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet 24 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük Ezt követően az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a metanolt elpárologtatjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd egyszer etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist ezt követően 6n HC1 segítségével megsavanyítjuk és a kivált csa55 padékot leszűrjük. A csapadékot vízzel jól mossuk, majd vákuumban szárazra szívatjuk. 10 g címbeli vegyületet nyerünk.
3. Reakciólépés
Metánszulfonsav-3-[4-(2-klór-etoxi)-benzoill -2-(4-metánszulfoniloxi-fenil)-benzo[bltiofén-6-il-észter
A 2. reakciólépésben nyert 654 mg (3,26 mmol) terméket 3 órán át 50 °C hőmérsékleten 1,2 ml tionil-kloriddal keverjük. Ezt követően a felesleg tionil-kloridot vákuumdesztilláció segítségével eltávolítjuk, majd benzol segítségével azeotrop desztillációt végzünk és a maradék tionil-kloridot az elegyből eltávolítjuk. A maradékot 29 ml diklór-metánban oldjuk, majd az oldathoz lg (2,5 mmol) metánszulfonsav-2-(4-metán-szulfoniloxi-fenil)-benzo[b]tiofén-6-il-észtert1 adagolunk és 0,78 ml trifluorecetsavat adunk. A reakcióelegyet visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten éjszakán át keverjük. A reakció erre az időpontra nem fejeződik be, emiatt az elegyhez további 1 ekvivalens savkloridot adagolunk, majd az elegyet további 3 órán át keverjük, amíg a reakció befejeződik. Ezután az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd lassan telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adagolunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk majd egyszer vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a keveréket leszűrjük, majd bepároluk. A maradékot szilikagélen 1:1 éter:petroléter-7:1 éter:petroléter gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. 886 mg címbeli vegyületet nyerünk.
1. Journal of Medicina! Chemistry, 1984. 27, 1057.
« · • · «« ·· * ·
- 56 4. Reakciólépés
Metánszulfonsav-3-[4-(2-jód-etoxi)-benzoill -2-(4-metánszulfoniloxi-fenil) -benzo Fbltiofén-6-il-észter
3,5 g (1 ekvivalens) 3 reakciólépésben nyert termék, és 9,02 g (10 ekvivalens) nátrium-jodid (NaI) 50 ml acetonban készült oldatát 2 napon át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk, amikor a reakció befejeződik. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, majd az oldatot vízzel és telített sóoldattal mossuk. Ezután az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 3,5 gram címbeli vegyületet nyerünk.
Általános eljárás a 1-rendű és 2-rendű aminok metánszulfonsav-3- [4-(2-jód-etoxi)-benzoil]-2-(4-metánszulfoniloxi-fenil)-benzo[b]tiofén-6-il-észter vegyülettel történő alkilezésére (a 4. reakciólépés terméke), majd a termék bázikus hidrolízisére, amellyel a (I) általános képletű vegyületet nyerjük. Apáidéban 2-azabiciklo[2.2.1]heptán-aminként történő alkalmazásával végzett reakciót mutatunk be.
5. Reakciólépés
Metánszulfonsav-3-{4-(2-(2-azabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi)-benzoil)-2-(4-metánszulfoniloxi-fenil)-benzo[bltiofén-6-il-észter
A 4. reakciólépésben nyert termék (3-[4-(2-jód-etoxi) -benzoil]-2-(4-metánszulfoniloxi-fenil)-benzo[b]tiofén-6-il-észter (0,26 mmol) 0,28 mmol 2-azabiciklo[2.2.1]heptán és 0,7 mmol kálium-karbonát vagy cézium-karbonát mint bázis, 5 ml di57
metil-formamidban készült oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszúrjuk, és bepároljuk. 111 mg címbeli vegyületet nyerünk. A terméket a hidrolízis reakciólépésben nyerstermék ként is alkalmazhatjuk vagy előnyösen szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk.
6. Reakciólépés
Í4-Γ2-(2-Azabiciklo[2.2.11hept-2-il)-etoxi-fenil}-Γ 6-hidroxi-2)-4-hidroxi-fenil)-benzo íbl tiofén-3-il-metanon
111 mg (0,17 mmol) 5 reakciólépésben nyert termék, és 7,5 ekvivalens kálium-karbonát 10 ml metanolban készült oldatát 48 óbán át 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen 1 % metanol/diklórmetán-20% metanol/diklórmetán gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk és így a kívánt terméket nyerjük, amelyet hidrogén-klorid dioxános oldat segítségével hidroklorid sóvá alakítunk.
Más eljárás szerint a 5. reakciólépésben nyert terméket hidrolizálhatjuk úgy, hogy a terméket egy órán át 250 ml 5n nátrium-hidroxid 5 ml etanolban készült elegyével reagáltatjuk.
A reakcióelegyet ezután 3n sósav segítségével kb. pH5 értékre megsavanyítjuk, majd az elegyhez telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adagolunk és a keveréket kloroformmal exrtaháljuk. Kb. a metanol mennyiségére számított félmennyiségü metanolt újólag az oldathoz adagolunk, hogy a szerves
anyagokat szükség esetén feloldjuk. A szerves fázist ezután telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot bepároljuk, majd szilikagélen kromatográfia segítségével általában 2-7 % metanol tartalmú diklór-metán és kívánt esetben 1,5 % ammónium-hidroxid tartalmú eluens alkalmazásával tisztítjuk. A termék habszerű anyag, amelyet a fentieknek megfelelően sósavas sóvá alakítunk.
Amennyiben az alkilezendő nitrogénatom heterociklusoscsoportban található, a reakciót ugyanígy hajtjuk végre, azzal az eltéréssel, hogy pl. imidazolt alkalmazunk.
2. példa
1. Reakciólépés
Metánszulfonsav-3-[4-(2-imidazol-l-il-etoxi)-benzoill-2-(4-metán-szulfoniloxi-fenil)-benzo [bltiofén-6-il-észter .0,33 mmol nátrium-hidrid 10 ml dimetil-formamidban készült elegyéhez 0,30 mmol imidazolt adagolunk, majd az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezt követően 0,22 mmol (3-[4-(2-jód-etoxi)-benzoil]-2-(4-metánszulfoniloxi-fenil)-benzo[b]tiofén-6-il-észtert adunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet bepároljuk, majd a maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist ezután telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszúrjuk és bepároljuk. A címbeli vegyületet nyerjük.
2. Reakciólépés [6-Hidroxi-2- (4-hidroxi-fenil)-benzo[bl tiofén-3-ill -[4-(2imidazol-l-il-etoxi)-fenill-metánon
Az 1. rakciólépésben nyert termék mezilát-védőcsoportját bázikus hidrolízis segítségével vagy kálium-karbonát metanolos oldat vagy nátrium-hidroxid etanolos oldat alkalmazásával eltávolítjuk az 1. példa 6. reakciólépésnek megfelelő eljárás alkalmazásával. Címbeli vegyületet nyerjük.
'H-NMR spektrum (MeOH-d4) : δ 7,75 (m, 3H) , 7,45 (d, 1H) ,
7,29 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,18 (d, 2H) , 7,0
(S, 1H), 6,85 (m, 3H) , 6,60 (d, 2H) , 4,40 (t,
4,30 (t, 2H) .
1. táblázat bemutatja a két eljárással elállított néhány terméket a megfelelő fizikai-kémiai adatokkal együtt.
3. példa
1. Reakciólépés
Metánszulfonsav-3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benzoill -2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-benzo[bl tiofén-6-il-észter
0,03 mmol (3-[4-(2-jód-etoxi)-benzoil]-2-(4-metánszulfoniloxi-fenil)-benzo[b]tiofén-6-il észter) és 0,036 mmol m-klór-perbenzoesav 50 ml diklórmetánban készült oldatát 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez további 0,036 mmol m-klór-perbenzoesavat adagolunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet a telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatból diklórmetánba extra- 60 háljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így a címbeli vegyületet nyerjük .
2. Reakciólépés [4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il-metanon
Az 1. reakciólépés címbeli vegyületéből a mezilát-védőcsoportot az 1. példa 6. reakciólépés és eljárásának megfelelő eljárással eltávolítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
MS spektrum: M+ - 406.
VRK: Rf = 0,50 (9:1 kloroform/metanol).
4, példa
1. Reakciólépés
4-(l-Metil-2-piperidin-l-il-etoxi)-benzoesav-metil-észter mmol metil-4-hidroxi-benzoát és 13 mmol alfa-metil-1-piperidin-etanol 40 ml tetrahidrofuránban készült oldatához 16,9 mmol trifenil-foszfint adagolunk. Ezt követően az elegyhez 0 °C -hőmérékleten 15,6 mmol DEAD (dietil-azodikarboxilátot) csepegtetünk. Amikor a beadagolás befejeződött a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérékletre melegedni, majd egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a rekcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot etilacetátban oldjuk. A terméket n-sósavval extraháljuk. A vizes fázist 5n nátrium-hidroxid (NaOH) segítségével meglúgosítjuk, majd háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat ezután telített
- 61 r sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 30 % tetrahidrofurán/hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk és így a címbeli vegyület két izomerjét továbbá 4-(2-piperidin-l-il)-propoxi)-benzoesav-metilésztert nyerünk.
2. Reakciólépés
4- (l-metil-2-piperidin-l-il-etoxi)-benzoesav A 4. példa 1. reakciólépésében nyert 0,69 gram (2,49 mmol)
4-(1-metil-2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoesav metil-észter és 1,5 ml 2n NaOH 2 ml metanolban készült oldatát 2 órán át vissza folyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk majd etilacetáttal mossuk és a melléktermékeket eltávolítjuk. A vizes fázist ezután szárazra pároljuk majd a maradékot reversfázisű szilikagéloszlopon 20 % metanol 80 % pufferben (0,1 TFA vízben) készült eluens alkalmazásával tisztítjuk. A címbeli vegyületet triflór-ecetsavas só formájában nyerjük.
3. Reakciólépés
4-(l-Metil-2-piperidin-l-il-etoxi)-benzoil-klorid A 4. példa 2. reakciólépésében nyert 2,07 mmol termék 27 ml klór-benzolban készült oldatához 3 csepp dimetil-formamidot, majd 35,1 mmol tionil-kloridot adagolunk és a reakcióelegyet 2,5 órán át 75 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a felesleg tionil-kloridot és klórbenzolt vákuumban elpárologtatjuk. Az elméleti termelést becsüljük,majd a maradékot 6,16 ml diklór-metánban oldjuk (azaz
1 ml oldat 100 mg címbeli vegyületet tartalmaz). Az oldatot a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
4. Reakciólépés [6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[bl tiofén-3-il]-4-(l-metil-2-piperidin-l-il-etoxi)-fenill-metánon A 3. reakciólépésben nyert 3,33 mmol termék diklórmetánban készült oldatához 1 g (3,7 mmol) 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén és 3,7 g (27,8 mmol) alumínium-klorid (AICI3) 35 ml diklórmetánban készült elegyét adagoljuk. A reakciőelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A demetilezési reakciót 1,06 ml (14,4 mmol) etán-tiol adagolásával és az elegy 1 órán át történő további keverésével befejezzük. Ezt követően a reakciót telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat adagolásával leállítjuk, majd az elegyet elegendő metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk, (kb. 3/1 kloroform/metanol elegy abból a célból, hogy a szerves anyagokat oldja). Amennyiben szükséges, az alumíniumsókat Celite szűrési segédanyagon leszűrjük és a rétegeket csak ezután választjuk el. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a keveréket leszűrjük, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen 5 % metanoltartalmú diklórmetán eluens kromatográfia segítségével tisztítjuk. 800 mg sárga habos címbeli vegyületet nyerünk. 360 mg címbeli vegyületet sósavas sóvá alakítunk úgy, hogy a vegyületet 500 μΐ - 1 ml dioxánban oldjuk majd az oldathoz hidrogén-klorid dioxános oldatot adagolunk. A kivált szilárd csapadékot leszűrjük,májd éterrel mossuk és így a címbeli vegyület barna szilárd sósavas sóját nyerjük.
H-NMR spektrum (MeOD): δ 7,70 (d, 2H), 7,45 (d, 1H),
7,25 (d, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 6, 85 (m, 3H) , 6,60 (d, 2H) ,
3,75 (t, 1H) , 2,65 (m, 1H) , 2, 50 (m, 5H) , 1,60 (m, 4H) ,
1,45 (m, 2H) , 1,20 (d, 3H)
5. példa
1. Reakciólépés (6-Klór-piridin-3-il)-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo Tbl tiofén-3-in -metánon
4,23 g (24 mmol) 2-klór-piridin-5-karbonil-klorid és 5,0 g (18,5 mmol) 5-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b] tiofén 275 ml diklór-metánban készült oldatához három részletben 18,5 g (138,8 mmol) alumínium-kloridot adagolunk. A feketés-vörös reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciót 400 ml 2n nátrium-hidorxid oldat jegesen hütött lassú adagolásával leállítjuk. Ezt követően az elegyet 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Sárga szilárd maradékot nyerünk, amelyet szilikagélen 5 % - 20 % etilacetát/hexán gradiens eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítunk, 2,47 g címbeli vegyületet nyerünk.
2. Reakciólépés [6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il1 -Γ6-(2-piperidin-l-il-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-ill-metánon
250 mg (0,61 mmol 5. példa 1. reakciólépésében nyert termék • ·
- 64 66,7 mg (0,79 mmol) nátrium-hidrogénkarbonát, 50,7 mg (0,31 mmol) kálium-jodid és 308 mg (1,83 mmol) l-pirrolidin-2-il-metil-piperidin2 3 ml etanolban készült oldatát 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen 3 % metanol : 2 % vizes ammónium-hidroxid (NH4OH): 95 % diklórmetán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 261 ml címbeli vegyületet nyerünk.
2. Journal of Medicinái Chemistry 1992. 35, 4334
3. Reakciólépés
Γ6-Hidroxi-2- (4-hidroxi-fenil) -benzo (bltiofén-3-in Γ6-(2-piperidin-l-il-etil-amino-)-piridin-3-ill -metánon
230 mg (0,42 mmol) 5. példa 2. reakciólépésében nyert termék 3 ml diklórmetánban készült oldatához 0°C hőmérsékleten 2 ml (1 mmol diklórmetános CH2C12 oldat, 2 mmol) bór-tribromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd két órán át keverjük. Ezt követően a reakciót telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat adagolásával leállítjuk, majd az elegyet háromszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk és így sárga szilárd anyagot kapunk. A maradékot szilikagélen 1% MeOH : 1% NH4OH : 98% diklórmetán - 3% MeOH : 1%
NH4OH : 96% diklór-metán gradiens eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 67 mg címbeli vegyületet nyerünk.
• ·
H-NMR spektrum (MeOH-d4): δ 8,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H)
7,50 (d, 1H), 7,25 (, 3H), 6,95 (dd, 1H), 6,70 (d, 2H)
6,45 (d, 1H), 3,50 (t, 2H), 2,55 (m, 6H) , 1,55 (m, 6H)
6. példa
1. Reakciólépés [6- Metoxi-2- (4-metoxi -fenil) -benzo [bltiofén-3-in - {6-[2-piperidin-l-il-karbonil-pirrolidin-l-il}-metánon
Az 5. példa 1. reakciólépésében nyert termék (6-klór-piridin-3-il)-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-(benzo[b]tiofén-3-il]-metánon) és piperidin-l-il-pirrolidin-2-il-metanol2 kapcsolási reakciójával az 5. példa 2. reakciólépésének megfelelő eljárással a címbeli vegyületet állítjuk elő.
2. Reakciólépés [6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo Tbl tiofén-3-ϊΠÍ6- [2-piperidin-l-karonil)-pirrolidin-1-ίΠ-piridin-3-ill-metánon
A 6. példa 1. reakciólépésében nyert terméket demetilezzük, az 5. példa 3. reakciólépésének megfelelő eljárás segítségével és így a címbeli vegyületet állítjuk elő.
-'-H-NMR spektrum (MeOH-d4): δ 8,25 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,40 (bs, 1H).
7. példa
1. Reakciólépés [6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo íbltiofén-3-il]- [6-(2-piperidin-l-il-etil-amino)-piridin-3-ill-metánon
I • · · · ·· · · • ·· ······ • · · · ·· ·· · • ·· · ·· ·· · · ·
- 66 Az 5. példa 1. reakciólépésében nyert termék (6-klór-piridin-3-il)-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-metánon és 1-(2-amino-etil)-piperidin kapcsolási reakcióját az 5. példa 2. reakciólépésének megfelelő eljárással hajtjuk végre, és így a címbeli vegyületet állítjuk elő.
2. Reakciólépés [6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[bl tiofén-3-il][6-(2-piperidin-l-il-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-ill-metánon
A 7. példa 1. reakciólépésében nyert terméket demetilezzük az 5. példa 3. reakciólépésének megfelelő eljárás alkalmazásával és a címbeli vegyületet állítjuk elő.
'•H-NMR spektrum (MeOH-d4) : δ 8,25 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H)
7,45 (d, 1H) , 7,20 (m, 3H), 6,85 (dd, 1H), 6, 65 (d,
2H), 6,45 (d, 1H), 3,50 (m, 1H) , 3,35 (d, 2H) , 2,45
(m, 6H), 2,00 (m, 4H), 1,50 (m, 6H) .
8. példa
1. Reakciólépés [6-(2-Piperidin-l-il-etoxi)-piridin-3-il] -r6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-metánon
Az 5. példa 1. reakciólépésében nyert terméket (6-klór-piridin-3-il)-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-metánon és 1-piperidin-etanol-nátriumsót kapcsolunk az 5. példa
2.reakciólépésében leírt eljárásnak megfelelően és a címbeli vegyületet állítjuk elő.
Előnyös eljárás a fázistranszfer reakciók alkalmazása. Az 5.
• · ·· · · ·· · ···· ·· · · · ··
- 67 példa 1. reakciólépésében nyert termékből (6-klór-piridin-3-il)[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il] -metánon 890 mg, (2,17 mmol) továbbá 365 mg (2,8 mmol) 1-piperidin-etanolból 256 mg (4,56 mmol mozsárban megtört) kálium-hidroxidból és 57 mg (0,2 mmol) 18-korona-6-éterből készült 20 ml-ben előállított toluolos oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet ezután etilacetáttal hígítjuk, majd a keveréket vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk majd telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az elegyet lehűtjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 1:1 etilacetát majd tiszta etilacetát eluens alkalmazásával gradiens elúcióval kromatográfia segítségével tisztítjuk. 920 mg címbeli vegyületet nyerünk.
2. Reakciólépés [6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo Tbl tiofén-3-il][6-(2-piperidin-l-il-etoxi)-piridin-3-ill-metánon
A 8. példa 1. reakciólépésében nyert termékből a metil védőcsoportokat az 5. példa 3. reakciólépése szerinti eljárásnak megfelelően eltávolítjuk és így a címbeli vegyületet állítjuk elő
-'-H-NMR spektrum (MeOH-d4) : δ 8,35 (s, 1H) , 8.05 (d, 1H) ,
7,60 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,20 (d, 2H, 6,95 (d,
1H) , 6,80 (d, 1H), 6,65 (d, 2H), 4,65 (t, 2H) , 3,45
(t, 2H) , 3,20 (m, 4H), 1,80 (m, 6H) .
9. példa
1.Reakciólépés
Metánszulfonsav-3-Γ4-(2-bróm-etil)-benzoill -2-(4-metán-szulfoniloxi-fenil)-benzo[b]tiofén-6-il-észter
- 68 190 mg 4-(2-bróm-etil)-benzoesav és 0,5 ml tionil-klorid elegyét 3 órán át 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a felesleg tionil-kloridot vákuummal elpárologtatjuk. 290 mg metánszulfonsav-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-benzo[b]tiofén-6-il-észter oldunk 8 ml diklórmetánban majd az oldatot az előbbi maradékhoz adjuk, miközben 0,23 ml trifluor-ecetsavat adagolunk az elegyhez. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően hideg nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük majd bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen 1:10 etilacetát/hexán - 2:3 etilacetát/hexán gradiens eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 174 mg címbeli vegyüietet nyerünk.
2. Reakciólépés
Metánszulfonsav-2-[4-metánszulfoniloxi-fenil)-3-[4-(2piridin-1-il-észter)-benzoill -benzo íbl tiofén-6-il-észter mg (0,14 mmol) 9. példa 1. reakciólépésében nyert terméket és 100 ml pirrolidin 0,5 ml etanolban oldunk, majd az elegyet 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az etanolt elpárologtatjuk majd a maradékot vízzel hígítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen 5 % dietilamin/etilacetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tiszítjuk. 38 mg címbeli vegyüietet nyerünk.
• « 9 · · · • ·· · ··· • · · · · · · · « ·· ·· ·
- 69 <
3. Reakciólépés [6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo íbltiofén-3-ϊΠ-[4-(2-piperidin-l-il-etil)-fenill-metánon mg (0,05 mmol) 9. példa 2. reakciólépésében nyert termék és 0,076 ml 5n nátrium-hidroxid (NaOH) oldat 1,5 ml etanolban készült elegyét 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és az elegyet éterrel mossuk. A vizes fázist ezt követően In HC1 segítségével megsavanyítjuk, majd az oldat pH értékét 9 értékre állítjuk be nátrium-hidrogénkarbonát oldat segítségével. Ez alatt csapadék válik ki, amelyet leszűrünk és így 18,3 mg címbeli vegyületet nyerünk.
1H-NMR spektrum (DMSO-dg) d 7,60 (d, 2H), 7,35 (d, 1H),
7,25 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,65 (d, 2H), 2,75 (bt, 2H), 2,40 (m, 6H), 1,65 (m, 4H).
10. példa
1. Reakciólépés
Ecetsav-4-klór-karbonil-fenil-észter
200 mg (1,11 mmol) 4-acetoxi-benzoesav 1,6 ml tionil-klorid 1 csepp dimetil formamid (DMF) és 7,5 ml klórbenzon oldatát 1,5 órán át 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd az oldószert és a felesleg tionil-kloridot vákuummal elpárologtatjuk. A címbeli vegyület elvi termelését megbecsüljük és a maradékot tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
···· 99 • · • ·«· ·· ·· • · · 9 a ··
2. Reakciólépés
Metánszulfonsav-4-Γ3-(4-hidroxi-benzil)-6-metánszulfonil-oxi-benzo Tbltiofén-2-ill-fenil észter
200 mg (0,5 mmol) metánszulfonsav-4-(6-metánszulfoniloxi-benzo[b]tiofén-2-il-fenil-észter1 14 ml diklórmetánban készült oldatához a 10. példa 1. reakciólépésében nyert termékből 104 mg (0,53 mmol) mennyiséget továbbá 0,47 ml (5,3 mmol) trifluor-ecetsavat adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett forráshőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. Az elegyet diklórmetánnal extraháljuk a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk leszűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen 20 % etilacetát/hexán - 50 % etil-acetát/hexán gradiens-eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 125 mg címbeli vegyületet kapunk.
3. Reakciólépés
Metánszulfonsav-4-{6-metánszulfonil-oxi-3-[4-(1-metil-piperidin-2-il-metoxi)-benzoill-benzo[bl tiofén-2-il)-fenil észter
115 mg (0,22 mmol) 10. példa 2. reakciólépésében nyert termék 28,7 mg (0,22 mmol) (l-metil-piperidin-2-il)-metanol és 75 mg (0,29 mmol) trifenil-foszfin 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 0,051 ml (0,26 mmol) dietil-azodikarboxilátot. A beadagolás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 16 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, majd a maradékot szilikagélen 1 % metanol - 1 % *
dietil-amin-diklórmetán eluens alkalmazásával kromatográfia segítéségével tisztítjuk. 80 ml címbeli vegyületet nyerünk.
4. Reakciólépés [6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b] tiofén-3-il]-[4-(l-metil-piperidin-3-il-metoxi)-fenil]-metánon 80 mg (0,13 mmol) 10. példa 3. reakciólépésében nyert termék, és 0,25 ml 5n NaOH 8 ml etanolban készült oldatát 1 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk. A reakcióelegyet 3n HC1 segítségével megsavanyítjuk, majd ezt követően telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat segítségével meglűgosítjuk. A vizes oldatot ezután 1:2 metanol/diklórmetán eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen 5 % metanol/kloroform- 10 % metanol/kloroform gradiens eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
1H-NMR spektrum (MeOH-d4) δ 7,70 (d, 2H), 7,40 (d, 1H,
7,25 (d, 1H) , 7,15 (d, 2H) , 6,85 (m, 3H), 6,60
(d, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 2,95 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) ,
2,30 (m, 2H) , 1,65 (m, 6H) .
11. példa
1. Reakciólépés
Metánszulonsav-4-{6-metánszulonfiloxi-3-Γ4 -(piridin-2 -il-metoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-2-il)-fenil-észter
A 10. példa 2. reakciólépésében előállított metán-szul72 fonsav-4-[3-(4-hidroxi-benzoil)- 6-metánszulfoniloxi-benzo[b]tiofén-észter) és piridin-2-il-metanont kapcsolási reakcióban reagáltatunk a 10. példa 3. reakciólépésnek megfelelő eljárás szerint, azzal az eltéréssel, hogy a 16 óra szobahőmérsékleten végzett reakcióidő helyett csak 1 óra reakcióidőt alkalmazunk keverés közben. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a nyersterméket szilikagélen 1 % metanol/diklómetán - 2 % metanol/diklórmetán gradiens eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
2. Reakciólépés
Γ6-Hidroxi-2- (4-hidroxi-fenil) -benzo I~b1 tiofén-3-il] [4- (piridin-2-il-metoxi)-fenil]-metánon
A 11. példa 1. reakciólépésében nyert termékből a mezilát-védőcsoportot a 10. példa 4. reakciólépésének megfelelő eljárással eltávolítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
1H-NMR spektvum (DMSO-dg) δ 8,55 (d, 1H), 7,80 (t, 1H)
7,65 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,65 (d, 2H)
12. példa
1. Reakciólépés
2-(4-Amino-fenil-szulfanil)-1-(4-metoxi-fenil)-etanon ml etanol és 33 ml víz elegyéhez 4,48 g kálium-hidroxidot adagolunk, majd az elegyet a kálium-hidroxid feloldódásáig keverjük. Az elegyhez ezt követően egyrészletben 10,00 g (79,9 mmol)
3-aminotio-fenolt adagolunk. A reakcióelegyet 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzáadagoljuk 18,0 g (79,9 mmol) 2-bróm-2-metoxi73
-acetofenon 30 ml etilacetátban készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át erősen keverjük, miközben a hőmérsékletet 23 °C érték alatt tartjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot etilacetáttal vízből újra extraháljuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot etanol oldószerből átkristályosítjuk, és így 16,9 g címbeli vegyületet nyerünk.
2. Reakciólépés
N-Í4-Γ2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil-szulfanill -fenil)-acetamid
2,00 g (7,33 mmol) 12. példa 1. reakciólépésében nyert termék 1,78 ml (21,9 mmol) piridin 8,59 mg (7,33 mmol) 4-dimetil-amino-piridin és 0,83 ml (8,79 mmol) ecetsav-anhidrid 9 ml diklórmetánban készült oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet diklórmetánnal hígítjuk majd vízzel, In sósav oldattal (HCl) és ismét vízzel mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk leszűrjük és bepároljuk. A nyersterméket etilacetát oldószerből átkristályosítjuk és 1,17 g címbeli vegyületet nyerünk.
3. Reakciólépés
Ν-Γ2-(4-Metoxi-fenil)-benzo fbltiofén-6-ίΠ -acetamid
6,4 g polifoszforsavat tartalmazó lombikot gőzfürdőn 90 °C hőmérsékletre melegítünk, majd az elegyhez 1,17 g (3,73 mmol) . példa 2. reakciólépésében nyert terméket adagolunk kis részletekben. A reakcióelegy fekete színűre változik, és ezt 4,5 órán át 90 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet kb. 70 °C hőmérsékletre hűtjük, majd erős keverés közben jeges vizes elegybe öntjük. A nyertermék csapadékként kiválik és ezt vákuumszűréssel leszűrjük, majd vízzel jól átmossuk. A kapott terméket vákuumban szárazra szívatjuk, majd visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten 1 óra időtartamon át aceton oldószerben szuszpendáljuk. Ezután a szuszpenziót lehűtjük, leszűrjük, majd acetonnal mossuk. Ezután szűréssel szárazra szívatjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
4. Reakciólépés
N-(2-(4-Hidroxi-fenil)-3-Γ4-(2-piperidin-l-il-etoxi)benzoil]-benzo íbltiofén-6-il)-acetamid
1,8 g (6,08 mmol) 12. példa 3. reakciólépésében nyert termék, és 7,29 mmol 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil-klorid1 65 ml diklórmetánban készült oldatához három részletben 28°C belső hőmérséklet fenntartásával 6,08 g (46 mmol) alumínium-trikloridot adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át ezen a hőmérséklketen keverjük. Amikor az acilezési reakció befejeződik, a metil-védőcsoportot eltávolítjuk az elegyhez 2,0 ml (26,7 mmol etán-tiolt csepegtetünk, majd a keveréket három órán át szobahőmérsékleten elegyítjük. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd a reakciót 41 ml tetrahidrofurán 20 %-os 6,66 ml sósav és 41 ml víz hozzácsepegtetésével leállítjuk. A hozzácsepegtetést kb 5°C hőmérsékleten végezzük. Az elegyből gumiszerű csapadék válik ki, majd ezt leszűrjük és az oldószereket eltávolítjuk. A szilárd anyagot ezt követően metanolban oldjuk, majd az oldatot etilacetáttal hígítjuk, és a keveréket telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk. Az elegyben • ·
- 75 csapadék képződik, amelyet szűréssel eltávolítunk. Az szűrletet elválasztjuk majd a vizes fázist ismét etilacetáttal extraháljuk A szerves oldatokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Más eljárás szerint a reakciót telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat adagolásával is leállíthatjuk, amelyet ezután 2:1 klorofom/metanol eleggyel történő extrakció követ. Az alumínium-sókat leszűrjük, Celite szűrési segédanyag segítségével, majd a szűrlet rétegeit elválasztjuk. A vizes fázist kloroform/metanol eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen 5 % metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így 500 mg címbeli vegyületet nyerünk.
1H-NMR spektrum (MeOH-d4) δ 8,45 (d, 1H), 7,75 (d, 2H) ,
7.60 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,90 (d, 2H, 6,65 (d, 2H), 4,15 (t, 2H) , 2,85 (t, 2H) ,
2.60 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
13. példa
1. Reakciólépés [6-Amino-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo íbltiofén-3-ill -[4-(2-piperidin-2-il-etoxi)-fenill-metánon
400 mg (0,78 mmol) 12. példa 4. reakciólépésében nyert termék és 2,4 ml 5n nátrium-hidroxid (NaOH) 24 ml etanolban készült elegyét 48 órán át visszafolyatás melletti forrás• ·
- 76 hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az etanolt elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és In sósav (HC1) segítségével pH3 értékre savanyítjuk. A vizes oldatot ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk. A kivált szilárd csapadékot leszűrjük és így a címbeli vegyületet nyerj ük.
1H-NMR spektrum (MeOH-d4) δ 7,75 (d, 2H), 7,35 (d, 1H),
7,20 (m, 3H) , 6,90 (d, 2H) , 6,85 (dd, 1H), 6,60
(d, 2H) , 4,20 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,70 (m, 4H
1,70 (m, 4H) , 1,55 (m, 2H) .
14. példa
1. Reakciólépés
N- (2 - (4-Hidroxi-fenil)-3 -[4 -(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoill-benzo[b]tiofén-6-il)-formamid
0,36 ml (3,84 mmol) ecetsav-anhidridet tartalmazó lombikba 0°C hőmérsékleten becsepegtetünk 0,18 ml (4,57 mmol) hangyasavat Ezután a reakcióeleget 2 órán át 50 °C hőmérsékletre melegítjük. A reakciőelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd 0,29 ml tetrahidrofuránt adagolunk hozzá. Külön edényben 150 mg (3,17 mmol) 13. példa 1. reakciólépésében nyert terméket 1,2 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenziót -20 °C hőmérsékletre hűtjük. A szuszpenzióhoz 0,088 ml ecetsav-hangyasav-anhidrid oldatot adagolunk. A reakciőelegyet 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk és nagyvákuumban szárazra szívjuk. A nyersterméket szilikagélen 7 % metanol:0,5 % ammónium-hidroxid:diklórmetán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk ·· · ··· · · ·· ·· · ··*
- 77 és így 65 ml címbeli vegyületet nyerünk.
-'-H-NMR spektrum (MeOH-d4) δ 8,45 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H),
7,75 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H) , 7,25
(d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,70 (d, 2H) , 4,15 (t, 2H),
2,80 (t, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,65 (m, 4H) , 1,50
(m, 2H).
15. példa
1. Reakciólépés
NÍ2-(4-Hidroxi-fenil)-3-Í4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzoill-benzoTb]-tiofén-6-il)-metánszulfonamid A 14. példa 1. reakciólépésében nyert terméket 1,1 ekvivalens metán-szulfon-kloriddal reagáltatjuk dikiórmetánban 1 ekvivalens 4-dimetil-amino-piridin és 2 ekvivalens trietil-amin jelenlétében. A reakció befejeződése után az elegyet bepároljuk, majd szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
1H-NMR spektrum (MeOH-d4) δ 7,90 (d, 1H) , 7,75 (d, 2H,
7.60 (d, 1H); 7,25 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 6,65 (d,
2H) , 4,20 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,55 (m, 2H).
16. példa
1. Reakciólépés
1-(2,2-Dimetil-etoxi-szulfanil)-3-metoxi-benzol
15,0 mml (120 mmol) 3-metoxi-benzotiol és 16,6 g (120 mmol) kálium-karbonát 150 ml acetonban készült oldatához szobahőmér78
sékleten hozzácsepegtetünk 16,5 ml (110 mmol) 2-bróm-1,1-dietoxi-etánt. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a kivált csapadékot az elegyből leszűrjük, majd acetonnal mossuk. A szürletet bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd az elegyet többször éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, majd 0,5m kálium-hidroxid oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 28,2 g címbeli vegyületet nyerünk.
2. Reakciólépés
6-Metoxi-benzo[b]tiofén
14,45 ml (115 mmol) bór-trifluorid éterát 2000 ml diklórmetánban készült oldatához hideg vizes fürdőben keverés közben 20°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 28,2 g (110 mmol) 1-(2,2-di-etoxi-etil-szulfanil)-3-metoxi-benzol 500 ml diklórmetánban készült oldatát. A beadagolás 3 órán át tart, majd ezt követően a reakcióelegyet további 1,5 órán át szobahőmérsékletre melegítjük. A reakciót ezután telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat adagolásával leállítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist többször diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, a vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszúrjuk és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen gravitációs oszlop alkalmazásával hexán-eluens felhasználásával kromatográfia segítségével tisztítjuk és így 10,9 g címbeli vegyületet nyerünk.
(IV) képletű vegyületek általános előállítási eljárása
Az általános előállítási eljárást a 8b. reakcióvázlatban mutatjuk be. Az acilezési reakció reakciókörülményeit az
- 79 alábbiakban adjuk meg. A 2. táblázatban bemutatjuk az előállított vegyületeket, ezek fizikai-kémiai jellemzőivel együtt.
3. Reakciólépés
6-metoxi-2-fenil-benzoíbltiofén
250 ml (1,52 mmol) 6-metoxi-benzo[b]tiofén 3,7 ml tetrahidroxi-furánban készült oldatához -20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,67 ml (1,67 mmol) n-butil-lítiumot. Az elegyet 1,5 órán át 0 °C hőmérsékleten majd 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően kanülön keresztül a reakcióelegyhez hozzáadagoljuk 269 mg (1,97 mmol) vízmentes cink-klorid 1,9 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet ezt követően 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 70 mg (0,06 mmol) Pd(Ph3P)4 vegyületet és 0,22 ml (1,97 mmol) jód-benzolt adagolunk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A jód-benzolt ebben az eljárásban más, aromás- vagy heteroaromás-bromidokkal-jodidokkal vagy triflátokkal is helyettesíthetjük. Amennyiben triflátot alkalmazunk 3 ekvivalens vízmentes lítium-kloridot kell a reakcióelegyhez adagolni. A reakcióelegyet a reakció befejeződése érdekében éjszakán át visszafolyatás mellett forralhatjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfia segítségével szilikagélen 100 % hexán - 1 % etilacetát/hexán gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. 250 mg címbeli vegyületet nyerünk.
·· · · ···· ·· ·· • ·· · ··· · · • ········ ···· ·· ·· · ··
- 80 A) Acilezési eljárás
4. Reakciólépés (6-Hidroxi-2-fenil-benzofbltiofén-3-il)-Γ4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenil]-metánon
2,72 mg (1,13 mmol) 16. példa 3. reakciólépésében nyert termék 7,9 ml (1,53 mmol) 4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzoil-klorid1 6,62 ml (5,66 mmol) titán-tetraklorid 16,5 ml diklórmetánban készült oldatát 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
A demetilezési reakció céljából az oldathoz 2 részletben 0,335 ml (4,53 mmol) etántiolt és 600 mg (4,53 mmol) AlCl3-t adagolunk A reakcióelegyet ezután további 2,5 órán át keverjük. Ezt követően a reakciót telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat adagolásával leállítjuk, majd az elegyet kétszer diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen 1 % MeOH: CH2CI2 - 5 % MeOH : CH2C12 gradiens eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 231 mg címbeli vegyületet nyerünk.
1-NMR spektrum (MeOH-d4) δ 7,70 (d, 2H), 7,40 (m, 3H),
7,30 (d, 1H) , 7,25 (m, 3H) , 6,90 (d, 1H) , 6,85
(d, 2H) , 4,15 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,55 (m,
1,60 (m, 4H) , 1,50 (m, 2H) .
17. példa
1. Reakciólépés
2-(4-Fluor-fenil)-6-metoxi-benzo íb]tiofén
250 mg (1,52 mmol) 6-metoxi-benzo[b]tiofén és 0,228 ml (1,5 • · ··· • · · · ···· · · ··
- 81 mmol) 4-fluor-jód-benzol reakcióját a 16. példa 3. reakciólépésének megfelelően hajtjuk végre. A nyersterméket szilikagélen hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk, és így 280 mg címbeli vegyüietet nyerünk.
B) Acilezési eljárás
2. Reakciólépés (2- (4-Fluor-fenil)-6-hidroxi-benzo fb]tiofén-3-ίΠ-Γ4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metánon mg (0,32 mmol) 17. példa 1. reakciólépésében nyert termék és 1,39 ml (0,39 mmol) 4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzoil-klorid 3,3 ml 1,2-diklór-etánban készült oldatához 2 részletben 322 mg (2,4 mmol) alumínium-trikloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten forraljuk. A kapcsolási reakció ekkor befejeződik és a demetilezési reakciót ügy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 0,10 ml (1,41 mmol) etántiolt csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót telített nátrium-hidrogén karbonát oldat adagolásával leállítjuk, majd az elegyet kétszer diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen 1 % MeOH:diklórmetán-3 %
MeOH:diklórmetán-gradiens eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. A címbeli vegyüietet nyerjük.
H-NMR spektrum (MeOH-d4) δ 7,75 (d, 2H), 7,45 (m, 3H) ,
7,35 (d, 1H), 7,05 (d, 2H) , 6,95 (dd, 1H), 6,90
(d, 2H) , 4,20 (t, 2H) , 2,80 (t, 3H), 2,60 (m, 4H) ,
1,65 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
• · ·· · · ·· · ·
- 82 18. példa
1. Reakciólépés
Trifluor-metánszulfonsav-benzotiazol-6-il-észter
1,00 g (6,61 mmol) 6-hidroxi-benzotiazol 30 ml diklórmetánban készült szuszpenziójához -78 °C hőmérsékleten 2,76 ml (19,8 mmol) trietilamin és 800 mg (6,5 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adagolunk. Ezt követően az elegyhez 1,33 ml (7,9 mmol) trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd egy órán át keverjük. Ezt követően a reakciót telitett nátrium-hidrogénkarbonát oldat adagolásával leállítjuk, majd az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfia segítségével szilikagélen 1:10 etilacetát/hexán-1:4 etilacetát/hexán gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,41 g címbeli vegyületet nyerünk.
2. Reakciólépés
6-(6-Metoxi-benzo[b]tiofén-2-il-benzotiazol
300 mg (1,82 mmol) 6-metoxi-benzo[b]tiofén 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát -20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 0,8 ml (2,01 mmol) 0,25 m n-butil-lítium oldatot. A reakcióelegyet 0,5 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és további 0,5 órán át keverjük. Ezt követően az elegyhez 4,75 ml (2,38 mmol) 0,5 m vízmentes cink-klorid tetrahidrofurános oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez 3 ekvivalens vízmentes lítium-kloridot 84 mg (0,073 • * , • « • · «··· 1 mmol) tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládiumot és kanün segítségével az 505 mg (2,01 mmol) 18. példa 1. reakciólépésével kapott termék 2 ml tetrahidrofurános oldatot adagolunk. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk. Ezután az elegyet háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. A nyersterméket kromatográfia segítségével szilikagélen 1:20 tetrahidrofurán/hexán - 1:10 tetrahidrofurán/gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. A címbeli vegyületet nyerjük.
C) Acilezési eljárás
3. Reakciólépés (2-Benzotiazol-6-il-6-hidroxi-benzo fbl tiofén-3 -il)- [4 -(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenill-metánon mg (0,21 mmol) 18. példa 2. reakciólépésében nyert termék és 1,38 ml (0,28 mmol) 4 -(2-piperidin-l-il-etoxi)-benzoil-klorid 1 ml diklórmetánban készült oldatához, 212 mg (1,6 mmol) alumínium- trikloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az acilezés befejezése után a demetilezést úgy végezzük, hogy az elegyhez 0,069 ml (0,93 mmol) etántiolt csepegtetünk és a reakcióelegyet további 1,5 órán át keverjük. Az elegyet ezt követően 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd a reakciót telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat adagolásával elállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 20 % metanol/diklórmetán eleggyel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, le84 szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfia segítségével szilikagélen 2 % metanol/diklórmetán - 4% metanol/diklórmetán gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. A címbeli vegyületet nyerjük.
-’-H-NMR spektrum (MeOH-d4) δ 9,22 (s,1H), 8,10 (s, 1H) , 7,90
(d, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) ,
6,95 (d, 1H) , 6,80 (d, 2H) , 4,10 (t, 2H), 2,70 (t, 2H) , 2,50 (m,
4H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
19. példa 1. Reakciólépés
2-Ciklohex-1-enil-6-metoxi-benzo[bltiofén
3,62 mg (2,21 mmol) 6-metoxi-benzo[b]tiofén 5,5 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -20 °C hőmérsékletre hozzácsepegtetünk 2,5 m n-BuLi (0,97 ml, 2,4 mmol) elegyet, majd a keveréket 40 percen át 0 °C hőmérsékleten elegyítjük. Ezt követően az elegyet 30 perc időtartam alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt követően kanül segítségével az elegyhez 390 mg (2,87 mmol) cink-klorid 2,5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez 102 mg Pd(Ph3P)4 vegyületet 0,6 g (2,93 mmol) trifluor-metánszulfonsav-ciklohex-1-enil észtert3 és 0,28 g (6,63 mmol) vízmentes lítium-kloridot adunk. A kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes nátrium- 85 -szulfáton megszárítjuk leszűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfia segítségével szilikagélen hexán eleuens alkalmazásával tisztítjuk 368 mg címbeli vegyületet nyerünk.
3. Tetrahedron Letters 1983, Vol 24, 979
2. Reakciólépés
2-Ciklohexil-6-metoxi-benzo[bltiofén
264 mg 19. példa 1. reakciólépésében nyert termék és 60 mg 10 %-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor 30 mg etilacetátban készült elegyét Parr rázógépbe helyezzük és 50 psi (345x10-3 Pa) hidrogénnyomás mellett 16 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az elegyet Celite szűrésűi segésanyagon leszűrjük, majd bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen hexán eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tiszítjuk és így 210 mg címbeli vegyületet nyerünk.
3. Reakciólépés (2-Ciklohexil-6-hidroxi-benzo[bl tifoén-3-il)-[4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-fenill-metánon
A 19. példa 2. reakciólépésnek termékét és 4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-benzoil-kloridot kapcsolunk a fenti C eljárásnak megfelelően, majd a metil-védőcsoportot etántiol/alumínium-triklorid alkalmazásával eltávolítjuk és így a címbeli vegyületet nyerjük.
1H-NMR spektrum (MeOH-d4 ) δ 7,85 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H) ,
7, 15 (d, 1H), 7,10 (d, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 4,25 (t, 2H),
2, 85 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), m, 12H), 1,30 (m, 3H) .
·· · ·
- 86 20 . példa
1. Reakciólépés [6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[bl tiofén3-in-(4-metoxi-fenil)-metánon g (2,4 mmol) 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén és p-anizoil-klorid 110 ml diklórmetánban készült szuszpenziójához 3 részletben 4,93 g (37 mmol) alumínium-trikloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Ezt követően az reakciót 200 ml 2n nátrium-hidroxid oldat adagolásával leállítjuk, majd az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük és bepároljuk, majd a terméket szilikagél oszlopon, oszlopkromatográfia segítségével 15 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk 1,73 g címbeli vegyületet nyerünk.
2. Reakciólépés [6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[bltiofén-3-ill-(4-hidroxi-fenil)-metánon
538 ml (7,27 mmol) etántiol 1,8 ml tetrahidrofuránban készült oldatához -30 °C hőmérsékleten hozzáadagolunk 2,57 ml (2,5n oldat, 6,42 mmol) n-butil-lítium-oldatot. A rakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 1 ml dimetil-formamidot és ezt követően 1,73 g (4,3 mmol) 1. reakciólépésben nyert termék 2,7 ml dimetil-formamidban készült oldatát adagoljuk az elegyhez. A reakcióelegyet 2 órán át 58 °C hőmérsékletre, majd egy órán át 80 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd 33 ml In sósavba öntjük. A kapott
• ·
- 87 keveréket etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfia segítségével 15 % etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk 1,17 g címbeli vegyületet nyerünk.
1H-NMR spektrum (CDCl3) δ 7,7 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (d, 2H) , 7,31 (d, 1H) , 6,95 (dd, 1H), 6,76 (d, 2H) ,
6,68 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
3. Reakciólépés [4-(l-Benzil-piperidin-2-il-metoxi)-fenill -r6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo fbl tiofén-3-il] -metánon
600 mg 2. reakciólépésben nyert terméket és 379 mg (1-benzil-piperidin-2-il)-metanolt kapcsolunk a 10. példa 3. reakciólépésében leírt eljárásának megfelelően. A nyersterméket szilikagélen kromatográfia segítségével 10 % etilacetát/hexán- 20 % etil-acetát/hexán gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk és így 320 mg címbeli vegyületet nyerünk.
4. Reakciólépés [4-(l-Benzil-piperidin-2-il-metoxi)-fenill -[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo fbltiofén-3-ill -metánon
295 mg (0,5 mmol) 3. reakciólépésben nyert terméket 2,50 ml (lm diklórmetános oldat, 2,5 mmol) bór-tribromiddal elegyítjük 4 ml diklórmetánban szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a reakciót telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat adagolásával leállítjuk. Az elegyet 10:1 kloroform:metanol oldószer eleggyel extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük,
- 88 majd telített sóoldattal mossuk és ezt követően vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A keveréket leszűrjük, bepároljuk, majd a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfia segítségével 40 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 169 mg címbeli vegyületet nyerünk.
5. Reakciólépés f6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo fb]tiofén-3-ill-(4-(piperidin-2-il-metoxi)-fenil)-metánon
165 mg 4. reakciólépésben nyer terméket 25 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 6 ml ecetsavat adagolunk és ezt követően az elegyet 50 psi (345x10^ Pa) hidrogénnyomás alkalmazásával 100 mg 10 %-os aktív szénre felvitt palládium-katalizátor jelenlétében 3 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort Celite szűrési segédanyaggal leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az ecetsavat heptánnal végzett azeotrop desztillációval eltávolítjuk, majd a kapott terméket szilikagélen kromatográfia segítségével 5 % metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával tisztítjuk.
1H-NMR spektrum (MeOH-d4) δ 7,66 (d, 2H), d, (1H), 7,25 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,8 (dd, 1H), 6,78 (d, 2H),
6,6 (d, 2H), 3,9 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,1 pd, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 1,2-1,9 (m).
6. Reakciólépés
Γ 6-Hidroxi-2 -(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]- [4-(1-etil-piperidin-3-il-metoxi)-fenil] -metánon mg (0,04 mmol) 5. reakciólépésben nyert terméket 10 ml acétaldehiddel 4 mg (0,062 mmol) nátrium-ciano-bórhidriddel • ·
- 89 elegyítünk 200 ml metanolban. Ezt követően az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd 2:1 diklórmetán:metanol eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattalmossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az elegyet leszűrjük, majd bepároljuk és a maradékot szilikagéloszlopon kromatográfia segítségével 5 % metanol/diklórmetán/2 % vizes ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. 3 mg cím-bei vegyületet nyerünk.
1H-NMR spektrum (MeOH-d4) δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,3 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 4,05 (d, 2H), 1,06 (t, 3H).
21. példa
1. Reakciólépés (4-Jód-fenil)-[6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[bl tiofén-3-il]-metánon g (11,1 mmol) 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén és p-jód-benzoil-klorid 65 ml diklórmetánban készült szuszpenziójához 3 részletben 2,1 g alumínium-trikloridot adagolunk, majd reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Ezt követően az elegyet jeges vízre öntjük, majd diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes mag nézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az elegyet leszűrjük és be pároljuk, majd a maradékot szilikagéi oszlopon kromatográfia segítségével 3 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk 3,97 g címbeli vegyületet nyerünk.
···· • · · · · • ··· · · • · · · · · · ·· · ··
- 90 1H-NMR spektrum (CDCI3) δ 7,6 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 6,78 (d, 2H), 3,9 (d, 3H), 3,78 (s, 3H).
2. Reakciólépés [4-(3-Hidroxi-prop-l-inil)-fenil]-í6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil) -benzo fb]tiofén-3-il] -metánon
214 mg (0,43 mmol) 1. reakciólépésben nyert terméket 35 ml trietil-aminnal 0,4 mg réz(I)jodiddal 50 ml (0,86 mmol) propargil-alkohollal és bisz-(trifeni-foszfin)-palládium-dikloriddal elegyítünk. Utoljára a réz(I)jodidot adagoljuk az elegyhez. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, ezután az elegyet leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfia segítségével 1,5 % metanol/diklórmetán eluens alkalmazásával (gravitációs oszlop) tisztítjuk. 195 mg címbeli vegyületet nyerünk.
3. Reakciólépés
Metánszulfonsav-3-Í4-r6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo íb]tiofén-3-karbonil]-fenil)-prop-2-inil-észter
195 mg (0,46 mmol) 2. reakciólépésben nyert terméket 3 ml diklórmetánban oldunk, majd az oldatot 127 ml trietilaminnal és 53 mg (0,68 mmol) metán-szulfonil-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat telített sóoldattal mossuk, majd vízmentes-szulfáton mengszárítjuk. Ezután az elegyet leszűrjük és
- 91 bepároljuk és így 205 mg címbeli vegyületet nyerünk.
4. Reakciólépés
Γ6-Metoxi-2 -(4-metoxi-fenil)-benzo[bltiofén-3 -ill- [4-(3-piperidin-1-il-prop-l-inil)-fenil]-metánon
205 mg (0,4 mmol) 3. reakcikólépésben nyert terméket 197 mg (0,6 mmol) cézium-karbonáttal 44 ml (0,44 mmol) piperidinnel elegyítjük dimetil-formamidban szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és vízzel, majd ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. 120 mg címbeli vegyületet nyerünk.
5. Reakciólépés [6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[bl tiofén-3 -il] - [4 -3-piperidin-1-il-prop-l-inil)-fenil] -metánon
120 mg (0,24 mmol) 4. reakciólépésben nyedrt terméket 0,5 ml diklórmetánban oldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1,2 ml (lm oldat, 1,2 mmol) bőr-tribromidot adagolunk hozzá. A keveréket 30 percen át elegyítjük, majd a reakciót telített nátrium-hidrogénkarbonát oldat adagolásával leállítjuk és az elegyet kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfia segítségével 2 % metanol/diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 24 mg címbeli vegyületet nyerünk.
1H-NME spektrum (MeOH-d4) δ 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,88 (dd, 1H),
6,58 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,57 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,5 (m, 2H).
• · ·
- 92 Adatok (aaa)
1H-NMR spektrum (CDC13) (7,70 (d, 2H), 7,25 (m, 6H) ,
6,60 (d, 1H), 6,55 (d, 2H), 4,10) (t, 2H), 2,90 (t, 2H)
2,75 (d, 4H), 1,90 (szm, 2H), 1,75 (szm, 4H), 1, 60
(szm, 4H).
(bbb) (ccc)
MS spektrum -M+l=529
R-j_ = (9:1 kloroform/metanol) 1H-NMR spektrum (CD3OD) 7,75 (d, 2H), 7,45 (d, 1H),
7,30 (d, 1H) , 7,25 (m, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,10 (m,
2H) , 6,92 (d, 2H) , 6,90 (d, 1H) , 6,70 (d, 2H), 4,30
(t, 2H) , 3,75 (d, 2H) , 3,00 (t, 2H) , 2,95 (m, 4H).
(ddd) 1H-NMR spektrum (CD3OD)
7,75 (d, 2H)
7,45 (d, 1H),
7,30 (d, 1H) , 7,20 (d, 2H), 6,85 (m, 3H) , 6, 65 (d,
2H) , 4,15 (t, 2H) , 3,15 (szd, 2H), 2,80 (t, 2H) t
2,40 (s, 6H) , 2,20 (szt, 2H), 1,95 szd, 2H9, 1, 65
(szt, 2H).
(eee) 1H-NMR spektrum (DMSO-d6) 9,75 (szm, 2H), 7,65 (d,
2H) , 7,35 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,15 (d, 2H), 6,95
(d, 2H) , 6,85 (dd, 1H), 6,65 (d, 2H), 4,10 (t, 2H),
2,65 (t, 2H) , 2,40 (szm, 4H) 30 (szm, 4H), 2,20
(s, 3H).
• · · ···· (fff) (ggg) (hhh) (iii) (jjj) (ooo)
l-H-NMR spektrum (CD^OD) 7,75 (d, 2H), 7,45 (d, 1H) ,
7,35 (d, 1H) , 7,20 (d, 2H), 6,85 (m, 3H), 6,65 (d,
2H) , 4,15 (szt, 2H), 2, 95 (szm, 4H), 2,65 (szt, 2H)
2,50 (t, 2H), 1,80 (szt , 2H) .
1H-NN [R spektrum (CD3OD) 7,70 (d, 2H), 7,40 (d, 1H) ,
7,25 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,80 (m, 3H), 6,60 (d,
2H) , 4,10 (t, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,65 (m, 1H) , 2,20
(szt, 2H), 1,35 (szm, 8 H) .
1H-NM [R spektrum (CD3OD) 8,50 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) ,
7,70 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,90 (m, 3H), 6,75 (d,
2H) , 6,65 (dd, 1H), 6,4 0 (d, 2H) , 4,60 (t, 2H) ,
4,30 (t, 2H).
1H-NM [R spektrum (CDCI3) 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 1H) ,
7,19 (d, 1H), 7,10 (m, 6H), 6,80 (dd, 1H), 6,60 (d,
2H) , 6,55 (d, 2H), 4,05 (szt, 2H ) , 3,50 (d , 1H) z
3,25 (d, 1H), 2,95 (szt , 2H), 2, 75 (d, 1H) , 2,7 0
(dd, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,35 (m, 1H) ,
0,80 (m, 1H) .
1H-NR [R spektrum (CD3OD) 7,75 (m, 3H), 7,45 (d, 1H) ,
7,29 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,00 (s,
1H) , 6,85 (m, 3H), 6,60 (d, 2H), 4,40 (t, 2H) , 4,30
(t, 2H).
• · · · • ··· · · • · » · · n * ·♦ (ρρρ) (qqq) (rrr) (sss) (kkk) (111)
MS spektrum - Μ + 1 = 500
R4 = 0, 64 (9:1 kloroform/metanol)
MS spektrum - M =406
R4 =0,50 (9:1 kloroform/metanol)
MS spektrum 446 (M + 1) 391 1H-NMR spektrum (CD3OD) 7,85 (d, 2H), 7,57 (d, 1H),
7,35 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,03 (dd, 1H), 6,78 (d, 2H), 4,45 (t, 2H).
MS spektrum 486 (M + 1)
MS spektrum M+ 492
VRK Rg = 0,4 (9 :1 kloroform-metanol).
1H-NMR spektrum (CD3OD) 7,70 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (d, 1H), 7,25 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,55 (szm,
4H), 1,60 (szm, 4H), 1,50 (szm, 2H).
1H-NMR spektrum (CD3OD) 7,85 (d, 2H) , 7,25 (d, 1H) ,
7,15 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,65 (szm, 4H),2,00 (szm,
2H), 1,65 (szm, 12H), 1,30 (szm, 3H).
• · · · · ·· · ··· · • · · · · « · «» ·* «
(mmm) iH-NMR spektrum (CD3OD) 8,50 (d, 2H) , 7,90 (s, 1H) ,
7,80 (m, 3H), 7,70 (d, 2H) , 7,05 (d, 2H), 6, 95 (d,
1H), 4,25 (t, 2H), 2,85 (m, 4H), 1,55 (m, 2H). (t, 2H) , 2,60 (m, 4H) , 1,70
(nnn) 1H-NMR spektrum (CD3OD) 7,75 (d, 2H), 7,45 (m, 3H) ,
7,35 (d, 1H), 7,05 (d, 2H),6,95 (dd, 1H), 6, 90 (d,
2H), 4,20 (t, 2H), 2,80 (m, 4H), 1,50 (m, 2H). (t, 3H) , 2,60 (m, 4H) , 1,65
(ttt) 1H-NMR spektrum (CD3OD) 9,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) ,
7,90 (d, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,55 (d, 1H), 7,50 (d,
1H) , 7,30 (d, 1H) , 6 ,95 (d, 1H) , 6,80 (d, 2H) , 4,10
(t, 2H) , 2,70 (t, 2H) , 1,45 (m, 2H). 2,50 (m, 4H), 1,60 (m, 4H) ,
(uuu) 1H-NMR spektrum (CD3OD) , 7,8 (d, 2H) , 7,24 (d, 1H) ,
7,1 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,8 (dd, 1H), 4,25 (t, 2H) , 3,9 (tn, 2H) , 2,8 (t, 2H) , 2,6 (m, 4H) .
(vvv) spektrum (CD3OD) 7,7 (d, 2H) , 7,4 (d, 1H) ,
7,35 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (dd,
1H), 6,85 (d, 2H).
• ·
- 96 «» .

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. I általános képletű vegyületek és geometriai valamint optikai izomerjei gyógyszerészetileg elfogadható észtereit, étereit és sóit, ahol az általános képletben
    A, B és Z jelentése egymástól függetlenül (a) -CH-csoport (b) -CR^-általános képletű csoport (c) =N-csoport,
    X jelentése (a) -S-kénatom (b) -O-oxigénatom (c) -NH-csoport (d) -NR2-általános képletű csoport (e) -CH2CH2-csoport (f) -CH2CH2CH2-csoport (g) -CH20-csoport (h) -OCH2-csoport (i) -CH2S-csoport, oxigénatom (j) -C-csoport (k) -SCH2-csoport (l) -N=CR2-általános képletű csoport (m) -R2C=N-általános képletű csoport
    Y jelentése (a) fenilcsoport, amely kívánt esetben 1,3-szubsztituenst tartalmaz, ahol a szubsztituesek egymásttól • · · · « ·
    - 97 függetlenül lehetnek, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomszámű alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-4, R1C(O)O- általános képletű csoport, R1C(O)NH- általános képletű csoport, R1C(O)- általános képletű csoport és R1SO2NHáltalános képletű csoport;
    (b) jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, amely alkilcsoportok kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidroxilcsoport -OR2 -általános képletű csoport R1-C(O)- általános képletű csoport, R1C(O)- 0- általános képletű csoport, R1C(0)NHáltalános képletű csoport és R1S02NH- általános képletű csoport;
    (c) 3-8 szénatomszámű cikloalkil-csoport, amely kívánt esetben 1-2 szubsztuenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek, hidroxilcsoport,-R1 általános képletű csoport, aminocsoport, R1C(0)- általános képletű csoport, R1C(O)-O- általános képletű csoport, R1C(0)NH- általános képletű csoport és R1S02NH- általános képletű csoport;
    (d) 3-8 szénatomszámú cikloalkenil-csoport, amely kívánt esetben 1-2 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidroxilcsoport, OR1- általános képletű • ·
    - 98 csoport, R1C(O)- általános képletű csoport,
    R1C(O)H- általános képletű csoport, és R1SO2-NHáltalános képletű csoport;
    (e) öttagú heterociklusos-csoport, amely két heteroatomot tartalmaz, ahol a heteratomok lehetnek oxigénatom -RNR^- általános képletű csoport és -S(0)m- általános kélpletű csoport, és amely kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhat ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport trihalo-metil-csoport 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú-alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil -csoport, aril-1-4 szénatomszámú-alkil-csoport, karboxil-csoport, ciano-csoport, -CONHOR1 általános képletű csoport, -SC^NHR1- általános képletű csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-4 szénatomszámú dialkil-aminocsoport -NHSO2R1, általános képletű csoport -NHCOR1 általános képletű csoport, nitrocsoport és arilcsoport;
    (f) 6-tagú heterociklusos csoport, amely maximálisan két heteroatomot tartalmazhat, ahol a heteroatomok lehetnek • · ·· ···· ·· ·· • · · · ·· ·· • ·· ····· · • · ·· ·· ·· · • · · · ·· ·· * ·· oxigénatom-NR2- általános képletű csoport, -S(0)náltalános képletű csoport, és amelyek kívánt esetben 1-3 szubsztitunest tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, hidroxil-csoport, halogénatom 1-4 szénatomsztámú alkilcsoport, trihalo-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-4 szénatomszámű alkiltio-csoport,
    1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámű alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, aril-1-4 szénatomszámú alkil-cso port, karboxcilcsoport, cianocsoport -CONHOR1- általános képletű csoport, -SC^NHOR1- általános képletű csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport 1-4 szénatomszámú dialkil-amino-csoport -NHSO2R1- általános képletű csoport -NHCOR1- általános képletű csoport, nitrocsoport és arilcsoport;
    vagy
    g) biciklusos gyűrűs-csoport, amely egy 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt tartalmaz fuzionálva egy fenilgyűrűhöz, ahol a hetetociklusos gyűrű maximálisan két heteroatomot tartalmaz, ahol a heteroatomok lehetnek oxigénatom -NR2- általános képletű csoport, és -S(0)náltalános képletű csoport, és amely kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, trihaloD j (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h) (i) (j) ·· ···· ·· • · · • · · ····· · • · · · ·· «* · ···· ·· · · · ··
    - 100 -metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, 1-4 szén atomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámű alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-1-4 alkil-csoport, aril-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -CONHOR1- általános képletű csoport, -SO2NHR1- általános képletű aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-4 szénatomszámú dialkil-amino-csoport, -NHSO2R1- általános képletű csoport, -NHCOR1- általános képletű csoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport és arilcsoport;
    elentése
    -CO- csoport,
    -CR2R3- általános képletű csoport,
    -CONH- csoport,
    -NHCO- csoport,
    -CR2(OH)- általános képletű csoport,
    -CONR2- általános képletű csoport,
    -NR2CO- általános képletű csoport,
    NOR1- általános képletű csoport,
    -C-szénatom,
    CH-N02-csoport,
    -C-szénatom,
    N-CN-csoport,
    -C-szénatom;
    101
    E jelentés (a) egy kötés (b) fenilcsoport, vagy maximálisan három szubsztutenst tartalmazó fenilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, halogénatom 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, trihalo-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámű alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, aril- 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -CONHOR^ általános képletű csoport,
    -SC^NHR-^ általános képletű -csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport,
    1-4 szénatomszámú dialkil-amino-csoport,-NHSO2R általános képletű csoport, -NHCOR1 általános képletű csoport, nitrocsoport és arilcsoport; vagy (c) 5- vagy 6-tagú heterociklusos-csoport, amely kívánt esetben fenilcsoporttal szubsztitutált, amely maximálisan két hetetroatomot tartalmazhat, ahol a hete roatomok lehetnek oxigénatom -NR^- általános képletű csoport, és -S(0)n- általános képletű csoport és kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhatnak, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, trihalo-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi• · · ·
    - 102 csoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-l-4 szénatomszámú alkil-csoport, aril-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, karboxil-csoport, ciano-csoport,-CONHOR1általános képletű csoport, -SO2NHR-|_- általános képletű csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-aminocsoport, 1-4 szénatomszámú dialkil-amino-csoport, -NHSO2R1 általános képletű csoport, -NHCOR1 általános képletű csoport, nitrocsoport és arilcsoport;
    Z1 jelentése (a) -(CH2)p W(CH2)g- általános képletű csoport, (b) -O(CH2)pCR^R^- általános képletű csoport, (c) -0(CH2)pW(CH2)g- általános képletű csoport,
    G jelentése (a) -NR^R3- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2; m jelentése 1, 2 vagy 3;
    Z3 jelentése -NH-csoport, oxigénatom, kénatom, vagy -CH2-csoport; amely kívánt esetben a szomszédos szénatomokhoz 1 vagy több fenilgyűrűvel fuzionált és kívánt esetben a szénatomon 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, és kívánt esetben a nitrogénatomon kémiailag megfelelő szubsztituenst tartalmazhat, ahol szubsztituensek lehetnek (1) -OR1- általános képletű csoport, (2 -SO2Nr2r3- általános képletű csoport, (3) (b) képletű csoport, • ·
    - 103 -
    (4) (c) képletű csoport, (5) halogénatom, (6) (d) képletű csoport, (7) (e) általános képletű csoport, (8) (f) általános képletű csoport, (9) (h) általános képletű csoport, (10) (i) általános képletű csoport, (11) (j) általános képletű csoport, (12) (k) képletű csoport, (13) -CsCR1 csoport, (14) 0 1 ArCH2C-csoport, 0 (15) l -C-NHR1-csoport, 0 (16) t -CR1-csoport, (17) (1) képletű csoport, (18) AR-CH2-csoport,
    Ο il (19) Ar-CH-csoport,
    O oxigénatom, (20) -C-OR1-általános képletű csoport, (21) -(CF2)mCF3-általános képletű csoport, (22) (m) képletű csoport, (c) (n) képletű csoport, (d) (o) általános képletű csoport, (e) 5- vagy 6-tagú heterociklusos-csoport, amely
    - 104 maximálisan két heteroatomot tartalmazhat, ahol a heteroatomok lehetnek oxigénatom -NR2- általános képletű csoport és -(O)n- általános képletű csoport, és amely kívánt esetben 1-3 szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkil-csoport, trihalo-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport,
    1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, aril-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, karboxil-csoport, cianocsoport,
    -CONHOR- általános képletű csoport, -SO2-NHR- általános képletű csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomszámű alkilamino-csoport, 1-4 szénatomszámű dialkil-amino-csoport, -NHSO2R- általános képletű csoport, NHCOR1- általános képletű csoport, nitrocsoport és arilcsoport; amely heterociklusos-csoport, a Z1 csoporthoz szén-szén-kötéssel vagy szén-nitrogénkötéssel kapcsolódhat;
    f) 5-12 szénatomot tartalmazó biciklusos aminocsoport, amely lehet áthidalt, vagy fuzionált csoport és kívánt esetben 1-3 szuszituenst tartalmazhat ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, trihalo-metil-csoport, 1-4 szénatomszámú al -csoport, trihalo-metoxi-csoport, 1-4 szénatomszámú acil···· · · ·· • ·· ······ • · ·· ·· ·· · ···· · * ·· · ··
    105 oxi-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoport, 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, 1-4 szénatomszámú. -alkil-szulfonil-csoport, hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, aril-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -CONHHOR általános képletű csoport, -SO2NHR- általános képletű csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport, 1-4 szénatomszámú dialkilaminocsoport, -NHSO2R általános képletű csoport, -NHCOR1 általános képletű csoport, nitrocsoport, és arilcsoport;
    Ar jelentése fenilcsoport, vagy naftilcsoport, amely kívánt esetben maximálisan három szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek R4- csoport;
    W jelentése (a) -CH2-csoport, (b) -CH=CH-csoport, (c) -O-oxigénatom, (d) -NR2- általános képletű csoport, (e) -S(O)n- általános képletű csoport, (f) -C(0)-csoport, (g) -CR2(OH)- általános képletű csoport, (h) -CONR2- általános képletű csoport, (i) -NR2CO- általános képletű csoport, (j) jelentése (q) képletű csoport, (k) -C=C-csoport,
    R jelentése (a) halogénatom, ·· ·· ···· ·· ·· ···· ·· ·· • ·· ······ • ·♦♦♦··»· ······ ·· · ··
    106 (b) -NR3R2- általános képletű csoport, (c) -NHCOR2 általános képletű csoport, (d) -NHSO2R2- általános képletű csoport, (e) -CR2R3OH- általános képletű csoport, (f) -CONR2R3- általános képletű csoport, (g) -SO2NR2R3- általános képletű csoport, (h) hidroxilcsoport, (i) R1O általános képletű csoport,
    Oxigénatom (j) R1CO-általános képletű csoport;
    R1 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely kívánt esetben maximálisan három szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függet lenül lehetnek 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, al koxicsoport, hidroxilcsoport, és karboxilcsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül lehet (a) hidrogénatom, (b) 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
    R4 jelentése
    (a) hidrogénatom, (b) halogénatom, (c) 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, (d) 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, (e) 1-4 szénatomszámú aciloxi-csoport, (f) 1-4 szénatomszámú alkiltio-csoport, (g) 1-4 szénatomszámú alkil-szulfinil-csoport, (h) 1-4 szénatomszámú alkil-szulfonil-csoport,
    - 107 (i) hidroxi-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, (j) aril-1-4 szénatomszámú alkil-csoport, (k) karboxilcsoport, (l) cianocsoport, (m) -CONHOR általános képletű csoport, (n) -SO2NHR általános képletű csoport, (o) aminocsoport, (p) 1-4 szénatomszámú alkil-amino-csoport, (q) 1-4 szénatomszámű dialkil-amino-csoport, (r) -NHSO2R- általános képletű csoport, (s) nitrocsoport, (t) arilcsoport, és R^ jelentése egymástól függetlenül 1-8 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együttesen 3-10 szénatomszámű karbociklusos -gyűrű;
    és r8 jelentése egymástól függetlenül (a) fenilcsoport, (b) 3-10 szénatomszámű karbociklusos-gyűrű, amely lehet telített vagy telítetlen gyűrű, (c) 3-10 szénatomszámú heterociklusos-gyűrű, amely maximálisan két heteroatomot tartalmazhat, ahol a heteroatom lehet oxigénatom, nitrogénatom és kénatom, (d) hidrogénatom, (e) 1-6 szénatomszámű alkil-csoport, (f) 3-8 szénatomszámú nitrogéntartalmú-gyűrű, amely R5 vagy R^ csoporttal kapcsolódik; R7 és R® csoporttal « · • · · · ·· ·· • ·· ····· · • ········ • · · · ·· ·· · ··
    - 108 kapcsolódik lineáris vagy gyűrűformában és kívánt esetben maximálisan három szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom, alkoxicsoport, hidroxilcsoport és karboxilcsoport;
    R7 és R8 csoporttal kapcsolódó gyűrű, amely kívánt esetben fenilcsoporthoz fuzionált lehet;
    m j elentése 1, 2 vagy 3; n jelentése 0, 1 vagy 2; P jelentése 0, 1, 2 vagy 3; q j elentése 0, 1, 2 vagy 3;
    azzal a feltétellel, hogy amennyiben A, B és Z mindegyikének jelentése -CH= képletű csoport, Y jelentése 4-hidroxi-fenil-csoport, X jelentése kénatom, D jelentése karbonilcsoport, E jelentése 1-4-diszubsztituált-fenil-csoport, R jelentése hidroxil-csoport Z1 jelentése -OCH2 CH2-csoport, akkor G jelentése nem lehet (r) általános képletű csoport (s) általános képletű csoport (t) általános képletű csoport vagy -N- (1-4 szénatomszámú alkil)2 általános képletű csoport;
    továbbá azzal a feltétellel, hogy amenyiben R jelentése -C(O)-l-4 szénatomszámú alkil-csoport, G jelentése nem lehet (u) általános képletű csoport, továbbá azzal a feltétellel,hogy amennyiben A, B és Z jelentése egyaránt -CH= képletű csoport, X jelentése kénatom,
    Y jelentése cikloalkil-csoport vagy cikloalkenil-csoport, D jelentése karbonilcsoport, E jelentése 1-4 diszubsztituált-fenil-csoport és Z1 jelentése metilén-csoport, 0(CH2)m-általános • ·· · ··· · • · ·· · · ·· ······ ·· ·
    109 képletű csoport, etiléncsoport vagy propiléncsoport; G jelentése nem lehet (v) általános képletű csoport, (z) általános képletű csoport, vagy (aa) általános képletű csoport;
    továbbá azzal a feltétellel, hogy amennyiben D jelentése -CR2R3 általános képletű csoport; és W jelentése karbonilcsoport vagy -S(O)n-általános képletű csoport, G jelentése nem lehet a, -NR-L1R12 általános képletű csoport, ahol R11 és R12 jelentése külön-külön hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport, cikloalkil-csoport, halo-alkil-csoport, arilcsoport vagy aril-alkil-csoport;
    b, (bb) általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2; m jelentése 1, 2, vagy 3; és Z2 jelentése -NH-csoport, oxigénatom, kénatom, vagy -CH2-csoport;
    továbbá azzal a feltétellel, hogy amennyiben A, B, és Z mindegyikének jelentése -CH= képletű csoport, Y jelentése 4-hidroxi-fenil-csoport, X jelentése -CH2-CH2-csoport vagy -CH=CH-csoport, D jelentése karbonilcsoport, E jelentése 1-4 diszubsztituált-fenil-csoport, Z1 jelentése -OCH2CH2-csoport, akkor G jelentése nem lehet (cc) képletű csoport, vagy (u) képletű csoport.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyület ahol az általános képletben R jelentése hidroxilcsoport.
    3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben A, B és Z jelentése egymástól függetlenül CH= csoport vagy -CF= képletű csoport.
    4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben X jelentése kénatom.
    • · • · · ····« · • · · · · · ·· · ··· ·· ·· · ··
    - 110 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben D jelentése karbonilcsoport vagy metilén-csoport.
    6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben E jelentése 1,4-kötésű fenilcsoport, vagy piridil-csoport, pirimidin-csoport, vagy (dd) képletű csoport, (ee) képletű csoport vagy (ff) képletű csoport.
    7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    Z1 jelentése -OCH2CH2-csoport -CH2CH2-csoport,
    -CH2-csoport, -OCH2CH(R2)-csoport, -CsC-CH2-csoport, vagy
    Z jelentése G-vel kombinációban (gg) általános képletű csoport.
    8. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    G jelentése (hh) képletű csoport, (ii) képletű csoport, (jj) képletű csoport, (kk) képletű csoport, (11) képletű csoport, (mm) általános képletű csoport vagy (nn) általános képletű csoport.
    9. Az 1.igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    R jelentése hidroxilcsoport, A, B és Z jelentése -CH= képletű csoport,
    X jelentése kénatom,
    Y jelentése (oo) képletű csoport, vagy (pp) képletű csoport,
    D jelentése karbonilcsoport, vagy metilén-csoport,
    E jelentése (qq) képletű csoport, vagy (rr) képletű csoport,
    Z1 jelentése -CH2-CH2-CH2-csoport, vagy -OCH2-CH(R2)- álta• · · · · ·
    - 111 lános képletű csoport.
    10. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    A, B és Z jelentése -CH= csoport;
    X jelentése kénatom,
    Y jelentése fenilcsoport, 4-hidroxi-fenil-csoport, 4-klór-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, (ss) képletű csoport, vagy (tt) képletű csoport,
    R jelentése hidroxilcsoport,
    D jelentése karbonilcsoport, vagy metil-csoport,
    E jelentése fenilcsoport vagy piridil-csoport és
    Z1 jelentése -OCH2CH2-csoport, -Ce=C-CH2-csoport,
    -OCH2-csoport, vagy -NHCH2CH2-csoport.
    11. A 10. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    G jelentése (bb) általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2;
    m jelentése 1, 2 vagy 3, és Z2 jelentése -NH-csoport, oxigénatom, kénatom vagy metilén-csoport.
    12. A 10. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
    G jelentése (hh) képletű csoport, (ii) képletű csoport, (jj) képletű csoport, (kk) képletű csoport, (11) képletű csoport, (mm) általános képletű csoport, vagy (nn) általános képletú csoport.
    13. A 10. igénypont szerinti vegyület ahol az általános képletben G jelentése (00) képletű csoport, (pp) képletú csoport, (qq) általános *··« • · • ··· ·· • * · ·· · · · »9 ·· « ··
    - 112 képletű csoport, vagy (rr) általános képletű csoport.
    14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben Z jelentése =N-csoport vagy -CF=csoport X jelentése kénatom, Y jelentése 4-hidroxi-fenil-csoport, R jelentése hidroxilcsoport, D jelentése karbonilcsoport vagy metilén-csoport, E jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport és Z1 jelentése -OCH2CH2-csoport.
    15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a {4-[2-(2-aza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi]-fenil}-[6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il-metánon.
    16. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il] -[4-(1-metil-piperidin-2-il-metoxi)-fenil]-metánon.
    17. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a [2-(4-fluor-fenil)- 6-hidroxi-benzo[b]tiofén-3-il]-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-metánon.
    18. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén-3-il]-[4-(3-piperidin-l-il-prop-l-inil)-fenil]-metánon.
    19. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a [2-(4-hid roxi-fenil)-3 -[4-piperidin-1-il-etoxi)-benzil]-benzo[b]tiofén6-0I.
    20. Eljárás emlősökben ösztrogénhiányból eredő csontveszteség kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek az 1. igénypont szeriti vegyület ilyen csontvesztésben hatásos mennyiségét adagoljuk.
    » ·· .·*. ···· ·· ··
    Λ ········ · ·· · ··· · · • ········ ···· «φ ·« · «·
    - 113 21. Eljárás szívérrendszeri betegség megelőzésére, vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősnek a szívérrendszeri betegségek megelőzésében vagy kezelésében hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyü- letet adagolunk.
    22. Eljárás az emlősökben ösztrogénhiányos állapot által okozott betegségek, vagy szindrómák megelőzésére vagy kezelésére, azzaljellemezve, hogy az ilyen megelőzést vagy keze- lést igénylő emlősnek a betegség vagy szindróma kezelésében hatásos mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
    A meghatalmazott tető tű eve
    J
    5231 2g/(
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY (') i(j. Szentpéteri Ádám adalnu ügyvivő JVL. Nemzetközt injílroda tagja
    .. .^ί>·ι .««t.Slfltoáazy á 3.
    TelefomÓ4-24-950, Fwt: 34-24-323
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    28/2 —Z2 \cH,)n(a) o— fj. Sztfntpéteri Mám — L j-'-jniügyvivő
    Nenwetköa Iroda ragja
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    28/3
    N — OCHj—
    N (P) (4)
    2'm —N 0 \_y —N alUit (r) (S)
    R2
    II / •CN ^R3
    N.
    (t)
    X '\R3 (u) (V) (Z) λ
    •N (CH?) 'm~ (<=*2)η-/ (aa) <Wn(bb) ifj. Szentpéteri Λ i'lííjll Jízaqaiiahiu ügyvivő
    ·. K.. Nemzetközi _g-artLboüa tagja
    HÚÖ^BuHape»i. Alidra»»v w '1 '
    Telelőn: 34-24-950. baiv: 34· Z4
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    28/4 (oo)
    Felelőn'3+24-950, Fa*: 34-24-323
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    2ő/5 jadakni u&yvivo :,K. NenizetKoa t-Iroda
    H-lO&^úáapeal, AÍÍÍbassy u! 1(3.
    Telefon: 14-24-95U, Fax: i4-2t-J2J • ·
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    28/6 +o ( m m m J ‘XVjQ ► · ·· » · · · · (kkk ) (III) ( nnn ) (ooo) (ppp) (itt) (rrr) ( 5SS ) (ut) (uuu) (vvv ) ifj.Szentpéteri * fiain
    -—s^abadjlmi ügyvivő
    L. Nemzetközi út 113.
    Telelőn: Í4-24-950, Fax: 34-24-323 aő/7
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    I. Reakcióval tót (1-5)
    Nal / aceton
    Több nap visszafolyatás melletti forralás ifj. Szentpétéri Aaaai —^-czabai almi ügyvivő azSJSG. ÚKl Nemzetköz»
    -j^zat^unu koü(v4*gja
    H-1062ÍBudapest, Anürássy úl 113.
    V Λ,· J4-24-950, Fax: 34-24-323 θί
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY 2ö/ö
    I. Reakcióvá z lat (foliytatas I )
    ÓMS
    K2CO3/DMF vagy CsCO3/DMF
    I r7r8nh
    Amennyiben R<R2NH = Heteroaril-csoport, akkor heteroaril-nátrium só es
    Általános eljárás
    Y<
    Y'Br, 1, OMs
    1. K2COj vagy CsCO3/DMF
    RyRgNH
    2. vcdócsoport eltávolítás ifj.Szei^tpéter ‘ · ·<>
    ni ügy >·>'· > i. Nen»z<:<KOB
    H-1042 Budapest, Anür-«->»
    Telefon: 34-24-950, Fa*: Ja —
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY 2ő/9
    1. ReaUcíovazlat (folytatás 2.)
    NR7R8 (’-e) (1-8 ) ifj. Szentpéteri u
    --sgabadalnii úgy »ι - ' az SÍBŰ. Nein zeikoa ^Stóoadűfni rroöa Áigja H-lO62|Budapesl, Anüra».·. >j. Telefon! 3+24-950, Fa*: J4-*s ·« ·
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    2. Reakcióvá*^
    28/(0
    R'COCl Lcw'is sav R- szubsztituált fenilcsoport lah vagy LAH/AtC^ -->- védócsoport eltávolítás -
    (2-3) x-OH, Y2=H (2-4) X=Y2=H (') léten A<mm ni ügyvivő izeiköa
    Andrássy ui 111.
    Telefon: 34^24-950, Fax. J4-21--U.'
    28/((
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    3. Rggkcióvózlot (i-<)
    Br2vogy NB5 -— >, í-BuLt
    -78°C,THF (3-2)
    L pl. MnO2 , Oxidáció
    -;-;-( II ) vegyületek
    2. vedócsoport eltávolítás ifj. Sientpéteri ' u [ Ugyv»*«J
    í. Neiu.'ciKoa
    Telelői»: 34-24-950, hv.· Mí
    G2J39
    4·. Reakcióvazlat KÖ^TÉTEL, PÉLDÁNY
    28/(2 ahol W, X, Y is Z - CH vagy N (4-1) y^Cl γΊ KI, NaHCOj
    R*RNH vagy R’ONa vagy R'OH, (8-korona -6 toluol, KOH ifj. Szentpéteri Áaam
    Teteit»: 34-24-950, la idraafy út 113. ha: 34-24-323 szabadalmi ügyvivő \~iás^.GÍ & K. Nemzetközi
    YjSxabMal/ii Iroda tai •fia
    2ö/<3
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    5g. Reakcióvázlat
    OH r*ch2oh
    Ph3P/DEAD (5a-<) vagy R'CHjXahol X = -OMs, Br, I (5a-2) védácsoport eltávolítása (5a-3) ntpéteri vue idali ii ügyvivő
    1¼ /Spnieitön |{agja ipesl, AndriWJ™ 113.
    [4-950. F»·· 34-24-323
    5b. Reakciovazlat Κό^έτέΤΕϋ PÉLDÁNY
    28/(4 (5b-1)
    H.
    Pd/C (5b-3) ifj. Szentpéteri Ánaai ( 'sSsbadaimi ügyvivő az S.p.GJ^K-Jtapzetköa,
    H-l(MQ-nuda^ést, Andrássy ώ 113.
    Telefon:'34-24-950, Fan: 34-24-323
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    28/(5
    5b. Reokclovózlgt (folytatás)
    1. Aldehidek nátrium- ciano- borhidrid (5b-3) ---;-» vagy RHal, bázis vagy ketonok , Ti (OPr)z,, NaCNBH3 vcdócsoport eltávolítás n^r’
    R (ill) vegyületek
    5c. Reakciovozlal
    1. R*M
    2. Redukció (5c-2) (5c-() ifj. Szentpéteri est, Andrassy u' efo1^4-24-950, Fa*: 54-24-U.6α. ReaUcióvazlat
    KÖZZÉTÉTEL, PÉLDÁNY
    TÚpG
    28/(6 (K n NR7Rg cisz-olefinek, (őa-9 );
    transz-olefinek, (βα-ΙΟ), (6a-4)
    LR^RjNH
    2.vádácsoport eltávolítás
    ProtO
    ProtO
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    20/(7 ifj. Szentpéterí Ádám (dalmi ügyvivő
    JlC Nemzetkoa nűnpÁla
    - —,r sst, Amlrauy út 113.
    :, J. 34-24-950. Fax: 34-24-323
    2e/ie
    6b. Rgokcióvóztat
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    ProtO
    ProtO (Gb-2)
    1. R’x, bázis
    2. vedocsoporl-Gltávolitása * = Br, I ,OTf ifj. Sz^ntpéteri Ádám ni ügyvivő
    H-1062 Budapest, Andrássy úi 113.
    ''eton: 34-24-950, Fax. 34-24-323
    7. Reakciáváz lat KÖZZ-TÉTELI PÉLDÁNY
    28/(9
    4. t-BuLi
    Y (3-1)
    2. C02vagy DMF ProtO
    3. acid (7-4) X=OH (7-2) X = H (7-1)
    MeO-NMe karbodiimid kapcsolás (7-3)
    4. R'M, M=Mg, Li pt.
    2. oxidáció
    2. védőcső port eltávolítás p.'= G- 2-E-
    l.R’M
    3. vödőcsoport eltávolítás (7 í) gja «y út U3. -950, Fax·· 34-24-323 ifj. Sz^ntpéteri Ádám iNemzaflcöá
    8α. Reakcióvázlat
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY h2n
    Br +
    SH //X)
    KOH etanol
    28/20 ac2o/dmap
    -piridin/CH2Cf £ (8a-Z)
    5N NaOH etanol ifj. Szentpéieri · ,.n _ szabadalmi ügyvivő azSdferSt, KJ Nemzetközi Szabaitok WyAíiitia
    H-1062 B^apeSCAnd.v «. 1 Telefon: 3#24-9S0, fiuu
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    28/21
    8q, Reakcióváztcd (folytatás ) (öa-9)X = RCO (őa-<0) X=RNHCO iíj. Szentpéíeri Adam aadalmi ügyvivő &. K. Nemzetközi
    Iroda tagja líássy út 113.
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    8b. Reakcióváztat
    1. n-BuLt, THFV RT
    2. ZnCl2
    3. alkalmasan védett
    MeO
    RCOCl pb(8a-4)
    BBr3
    OMs -*
    R=G-Z-E- (öb-4)
    OMs
    OMs
    Tf2O, DMAP pl
    CO, MeOH Pd(PPh3X ifj. Szentpéteri aú<í.ii szabadalmi ügyvivő az S:BdQ, & p Nemzetközi
    Sza^adatM irojla tagja
    Η -1 C62,8btiapesl ,L\ rtdraskJijif 113 · fax: 34-24-32J
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    28/23 bázikus hidrolízis
    8b. Regkcióvazlot (folytatás)
    OMs (őb-5) r<r2nh
    OH (őb-6)
    OH (öb-7)
    1. Pd(Ph3)u (Öb-4)->Búj SnH
    2. bázikus hidrolízis
    OH (8b-8) redukció
    OH (8b-S) ifj. Szentpéterí Á.iam attadalfni ügyvivő
    ú. jNemzetkoa
    H-l06l_Buáipest, Andrássy ói IΠ. Telefon: 34-Í4-950, Fax: 34-2¼ 3 íi
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    26/24
    8c. Reakcióvazlat
    McO
    OMe
    N-{tuor-b<znzot - szulfonamid vagy n-BuLi, N-bromvogy jód-szukcinimid
    OMe (8c-l) x = f (öc-2) X-Br (8c-3) X = 1 (öc-2) (8c-3)
    Pd(PPhj)4
    RM
    M=Zn, Mg, SnMe5
    OMe
    1. R COCl, Lewis sav
    2. védocsoport eltávolítás (8c-5) ifj?Szentpéterí Adam szabadalmi ügyvivő b. & K. Nemzetköz» LdJAUípdálagja H-IOSHJpdapest, Andrássy út 113.
    ' .ti: 34-24-950, Fax: 34-24-323
    28/25
    KÖZZÉTÉTEL! PÉLDÁNY
    9α. Rcakciovazlat
    McO
    BF3.Et2O
    H
    4. n-BuLi 2. ZnCl2
    3.RX amennyiben R-oril, alkenil, vagy heteroaril, amennyiben X = Br, 1 ,OTf, Pd(Ph3P)4 4.R<COCl pl.·.
    (9a-3)
    2. EtSH, AlCl3 amennyiben R telített, pl. R= ciklohexil akkor:
    4. n-BuLi 2. ZnCt2 (9a-2)
    3,Pd (Ph3P)4 , Li.CE 4· ^.OSO2CF3 ifj. Szentpéteri \viam dmi ügyvivő : K. Nemzetközi ntmlreikt iiaj*
    H-lOóS 3S»oest.xAórfsü út 113.
    -24-950, hx: 34-24 .<32 • ·
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    28/26
    9α. Reakciovazlat (folytatás) (9a-7) r'-gz-e9b. Rggkcióvázlat
    N-brom-szukcinimicl -;->.
    CHCI3 l
    Heck Reakció (9b-2) (9b-3) z
    ifj. Sáentpéíe lO&TBudapest, Anti* let'on: 34-24-950, • ······
    28/27
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY <0α. Reakció váz tat
HU9600947A 1993-10-12 1994-09-19 Benzothiophenes, related compounds as estrogen agonists and pharmaceutical compositions containing them HUT75231A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13538693A 1993-10-12 1993-10-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9600947D0 HU9600947D0 (en) 1996-06-28
HUT75231A true HUT75231A (en) 1997-04-28

Family

ID=22467873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600947A HUT75231A (en) 1993-10-12 1994-09-19 Benzothiophenes, related compounds as estrogen agonists and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6756388B1 (hu)
EP (1) EP0723537A1 (hu)
JP (1) JPH08511273A (hu)
KR (1) KR960704874A (hu)
CN (1) CN1133040A (hu)
AU (1) AU7545394A (hu)
BR (1) BR9407790A (hu)
CA (1) CA2173243A1 (hu)
CO (1) CO4290353A1 (hu)
CZ (1) CZ105696A3 (hu)
FI (1) FI944771A (hu)
HU (1) HUT75231A (hu)
IL (1) IL111187A0 (hu)
NO (1) NO961432D0 (hu)
NZ (1) NZ271733A (hu)
PE (1) PE22095A1 (hu)
PL (1) PL313905A1 (hu)
WO (1) WO1995010513A1 (hu)
ZA (1) ZA947911B (hu)

Families Citing this family (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US6319914B1 (en) 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US6703407B1 (en) * 1994-09-20 2004-03-09 Eli Lilly And Company Benzofuran compounds, compositions, and methods
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5998441A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5919800A (en) * 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5977093A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US5998401A (en) 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US6653328B1 (en) 1995-03-10 2003-11-25 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US5622974A (en) * 1995-03-10 1997-04-22 Eli Lilly And Company α-substituted-3-benzyl-benzofurans
US6417199B1 (en) 1995-03-10 2002-07-09 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US6451817B1 (en) 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
US6395755B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US6384053B1 (en) 1995-03-10 2002-05-07 Eli Lilly And Company α-substituted-1-benzyl-napthyls
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US5705507A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 Eli Lilly And Company Aplha-substituted-3-benzyl-benzofurans
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US6608090B1 (en) 1995-04-21 2003-08-19 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
WO1996032937A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
US6444688B1 (en) * 1995-06-07 2002-09-03 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
WO1997001549A1 (en) * 1995-06-26 1997-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods
US5728724A (en) * 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
GB9523999D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
CA2236007A1 (en) * 1995-10-31 1997-07-17 Gerald Floyd Smith Antithrombotic diamines
JP3092946B2 (ja) * 1995-12-14 2000-09-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤
US6432982B1 (en) * 1996-02-21 2002-08-13 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, and formulations and methods using same
JP2000505455A (ja) * 1996-02-22 2000-05-09 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾチオフエン類、それらを含む製剤、および方法
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
EP0801066A1 (en) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions
DE19609827A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Hoechst Ag Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten
CA2249406A1 (en) * 1996-03-19 1997-09-25 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-¬4-(2-aminoethoxy)-benzoyl|-2-aryl-6-hydroxy-benzo¬b|thiophenes
US5843984A (en) * 1996-05-09 1998-12-01 Eli Lilly And Company Sulfated benzothiophene derivatives, methods of use and formulations containing same
US6147088A (en) * 1996-05-20 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6350884B1 (en) 1996-06-25 2002-02-26 Eli Lilly And Company Acrylic and propionic acid compounds, intermediates, processes, compositions, and method
CA2206752A1 (en) 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
CA2207083A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
US5792798A (en) * 1996-07-29 1998-08-11 Eli Lilly And Company Method for inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
TR199900403T2 (xx) * 1996-08-28 2002-01-21 Eli Lilly And Company Amorf benzotiofenler, haz�rlama y�ntemleri ve kullanma y�ntemleri.
US6713494B1 (en) 1996-08-28 2004-03-30 Eli Lilly And Company Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use
US6599920B2 (en) 1996-08-29 2003-07-29 Eli Lilly And Company Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
ID19392A (id) 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2213810C (en) * 1996-08-29 2006-06-06 Lewis Dale Pennington Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214070C (en) * 1996-08-29 2006-03-14 Eli Lilly And Company Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2214919A1 (en) * 1996-09-24 1998-03-24 Kenneth Lee Hauser Benzothiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
AR013321A1 (es) * 1996-09-25 2000-12-27 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar 2-(4-alcoxifenil)-6-alcoxi-benzo[b]tiofenos.
CA2214935A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214929A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Charles Willis Lugar, Iii Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods
CA2214196A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214931A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214176A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214922A1 (en) * 1996-09-27 1998-03-27 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US5948796A (en) * 1996-10-10 1999-09-07 Eli Lilly And Company Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
JPH10130258A (ja) * 1996-10-10 1998-05-19 Eli Lilly & Co ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
WO1998017267A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) * 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919808A (en) * 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) * 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US5965573A (en) * 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6153631A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5990169A (en) * 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5939444A (en) * 1996-10-23 1999-08-17 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
CA2216592C (en) * 1996-10-24 2006-07-18 Brian Stephen Muehl Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214872C (en) * 1996-10-24 2002-01-22 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
JPH10204082A (ja) * 1996-10-25 1998-08-04 Eli Lilly & Co 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物
US6069175A (en) * 1996-11-15 2000-05-30 Pfizer Inc. Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis
US5886025A (en) * 1997-03-06 1999-03-23 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
CA2287244A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Henry Uhlman Bryant Indene compounds having activity as serms
JP2002514217A (ja) 1997-04-30 2002-05-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
JP2001523253A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造のための中間体および方法
AU7261398A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Processes for preparing benzothiophenes
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
ES2232946T3 (es) 1997-04-30 2005-06-01 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
JP2002513415A (ja) 1997-04-30 2002-05-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
JP2001522373A (ja) 1997-04-30 2001-11-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
JP2001524114A (ja) * 1997-04-30 2001-11-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
CN1254280A (zh) * 1997-04-30 2000-05-24 伊莱利利公司 用于制备取代的苯并[b]噻吩的区域选择性烷基化方法
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP0980386A2 (en) * 1997-06-10 2000-02-23 Karo Bio Ab Estrogen receptor crystals and ligands
US5760030A (en) * 1997-06-30 1998-06-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and methods of use
ES2239793T3 (es) 1997-08-07 2005-10-01 Eli Lilly And Company Compuestos de 1-(4-(alcoxi sustituido)bencil)naftaleno con actividad inhibidora de estrogenos.
US6090843A (en) * 1997-08-11 2000-07-18 Eli Lilly And Company Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6017914A (en) * 1997-09-03 2000-01-25 Eli Lilly And Company Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5929090A (en) * 1997-09-12 1999-07-27 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods
US5834488A (en) * 1997-09-19 1998-11-10 Eli Lilly And Company Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2306489A1 (en) 1997-10-03 1999-04-15 Mark Gregory Stocksdale Benzothiophenes
CN1279682A (zh) 1997-10-20 2001-01-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双环激酶抑制剂
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
WO1999054325A1 (fr) * 1998-04-17 1999-10-28 Senga Pharmaceutical Laboratory Inc. Derives 1-heteroindene et compositions medicinales a base de tels derives
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6060488A (en) * 1998-09-22 2000-05-09 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for treating estrogen deficiency
EA200100428A1 (ru) 1998-10-08 2001-10-22 Смитклайн Бичам Плс Производные тетрагидробензазепина, полезные в качестве модуляторов допаминовых d3 рецепторов (антипсихотические агенты)
GB9822945D0 (en) * 1998-10-20 1998-12-16 Isis Innovations Ltd Epibatidine analogues
EP0997460B1 (en) * 1998-10-28 2002-12-11 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as antithrombotic agents and intermediates
US6849656B1 (en) 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
EP1263759B1 (en) 1999-12-24 2010-09-08 Aventis Pharma Limited Azaindoles
HUP0302473A2 (hu) * 2000-05-18 2003-11-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Új benzotiofénszármazékok
FR2813307B1 (fr) * 2000-08-23 2002-11-08 Sanofi Synthelabo Aminoalkenylbenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
FR2813308B1 (fr) * 2000-08-23 2005-07-01 Sanofi Synthelabo Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant
FR2813306B1 (fr) 2000-08-23 2005-10-21 Sanofi Synthelabo Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
DE60210283T2 (de) 2001-05-22 2006-11-09 Eli Lilly And Co., Indianapolis 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren
CA2444787A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
WO2003000253A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
TWI240723B (en) 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2004000314A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Qlt Inc. Methods of using benzothiophenone derivatives to treat cancer or inflammation
JP4656939B2 (ja) 2002-07-22 2011-03-23 イーライ リリー アンド カンパニー フェニルスルホニル基を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター
EP1553911B1 (en) * 2002-08-02 2010-06-23 The Ohio State University Research Foundation 2-heterosubstituted 3-aryl-4-h-1-benzopyran-4-ones as novel therapeutics in breast cancer
BR0313078A (pt) 2002-08-06 2005-07-12 Astrazeneca Ab Composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso do composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
EP1416028A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Covion Organic Semiconductors GmbH New method for the production of monomers useful in the manufacture of semiconductive polymers
WO2004052853A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CN1726190A (zh) 2002-12-10 2006-01-25 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－羰基－1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
MXPA05006287A (es) 2002-12-10 2005-09-08 Wyeth Corp Derivados de acido indoloxo-acetilaminoacetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (pai-1).
CA2509191A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DE602004016331D1 (de) * 2003-06-10 2008-10-16 Lilly Co Eli Pentafluoroalkylsulfin-naphthaline und und darauf bezogene modulatoren des östrogenrezeptors
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
PL1706385T3 (pl) 2003-12-23 2011-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne pirazolu jako modulatory kinazy białkowej
EP1709023B1 (en) * 2004-01-22 2009-11-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
EP1713770A1 (en) * 2004-01-29 2006-10-25 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US20060020014A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
KR20070045278A (ko) * 2004-07-22 2007-05-02 와이어쓰 신경계 질환 및 장애의 치료 방법
MX2007000853A (es) * 2004-07-22 2007-03-26 Wyeth Corp Procedimiento para el tratamiento de trastornos y dolencias del sistema nervioso.
CN101044127A (zh) 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸
RU2007106868A (ru) 2004-08-23 2008-09-27 Вайет (Us) Оксазол-нафтиловые кислоты и их применение в качестве модуляторов ингибитора активатора плазминогена-1 (pai) для лечения тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний
BRPI0514549A (pt) 2004-08-23 2008-06-17 Wyeth Corp ácidos de pirrol-naftila como inibidores de pai-1
KR20070084455A (ko) 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
US7323483B2 (en) 2005-01-27 2008-01-29 Wyeth Processes and compounds for the preparation of substituted naphthylindole derivatives
JP4761112B2 (ja) * 2005-02-16 2011-08-31 公益財団法人新産業創造研究機構 ベンゾフラン誘導体を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物
GR1005694B (el) * 2005-06-08 2007-10-22 Αλεξης Μιχαηλ Ιστοειδικα αντιοιστρογονα ειδικα για τον αλφα υποδοχεα των οιστρογονων
EP1902032A1 (en) 2005-06-22 2008-03-26 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1933832A2 (en) 2005-06-23 2008-06-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
JP2009502798A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 ワイス 神経系障害および状態の処置方法
EP1919866A2 (en) 2005-08-17 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Substituted indoles and use thereof
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN102940619A (zh) 2007-10-16 2013-02-27 利普生物药剂公司 用于治疗代谢综合征的珠氯米芬
US9227944B2 (en) 2008-10-10 2016-01-05 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
JP5701213B2 (ja) 2008-10-10 2015-04-15 インスティチュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
KR101123178B1 (ko) * 2009-04-09 2012-06-13 (주)에스메디 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
EP2461806A4 (en) 2009-07-31 2012-12-26 Us Health SMALL ANTI-ANGIOGENIC MOLECULES AND METHODS OF USE
WO2011029088A2 (en) * 2009-09-07 2011-03-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of raloxifene and its salts
EP2314581B1 (en) * 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
CA2928131C (en) * 2012-10-24 2023-02-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene derivatives and use thereof for treating estrogen-related medical disorders
EP2911660B1 (en) 2012-10-24 2019-12-04 The Board of Trustees of the University of Illionis Compositions and methods for treating estrogen-related medical disorders
TR201806882T4 (tr) 2013-02-19 2018-06-21 Novartis Ag Selektif östrojen reseptörü yıkıcıları olarak benzotiofen türevleri ve bunların bileşimleri.
CN108348605B (zh) 2015-11-10 2023-06-09 帕拉卡林治疗公司 用pdgf-cc抑制剂和抗雌激素治疗er阴性乳癌
CA3090807A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents
AU2019299952B2 (en) * 2018-07-12 2022-06-16 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor degraders
CN116813603A (zh) * 2023-06-02 2023-09-29 成都市第三人民医院 一种选择性雌激素受体α降解化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
EP0062503A1 (en) * 1981-04-03 1982-10-13 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO961432L (no) 1996-04-11
CO4290353A1 (es) 1996-04-17
CZ105696A3 (en) 1997-01-15
FI944771A0 (fi) 1994-10-11
CA2173243A1 (en) 1995-04-20
US6756388B1 (en) 2004-06-29
PE22095A1 (es) 1995-08-15
FI944771A (fi) 1995-04-13
ZA947911B (en) 1996-04-11
IL111187A0 (en) 1994-12-29
PL313905A1 (en) 1996-08-05
NO961432D0 (no) 1996-04-11
AU7545394A (en) 1995-05-04
BR9407790A (pt) 1997-03-18
EP0723537A1 (en) 1996-07-31
WO1995010513A1 (en) 1995-04-20
CN1133040A (zh) 1996-10-09
NZ271733A (en) 1997-11-24
KR960704874A (ko) 1996-10-09
JPH08511273A (ja) 1996-11-26
HU9600947D0 (en) 1996-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT75231A (en) Benzothiophenes, related compounds as estrogen agonists and pharmaceutical compositions containing them
FI116525B (fi) Estrogeeniagonisteja/antagonisteja, niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia, niiden käyttö ja välituote
CN1668303B (zh) 含苯磺酰基的选择性雌激素受体调节剂
JPH06507615A (ja) ２−フェニルベンゾ［ｂ］フランおよび−チオフェン、それらの製造法および該化合物を含有する、抗エストロゲン作用を有する製薬学的調製剤
PL182493B1 (pl) Nowe pochodne benzotiofenu, nowe związki pośrednie i sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu oraz środek farmaceutyczny
HU219233B (en) Process for producing benzothiophene derivatives, useful against osteoporosis
HUT72446A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting bone loss containing benzotiophene-derivatives
WO2005073205A1 (en) Selective estrogen receptor modulators
JPH11510798A (ja) ナフチル及びジヒドロナフチル中間体、化合物、組成物及び方法
JPH10204082A (ja) 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物
JPH11508269A (ja) ベンゾチオフェン化合物
JPH09118677A (ja) 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および製剤
JPH08333366A (ja) 窒素含有非塩基性側鎖を有する化合物および医薬組成物
JPH11504013A (ja) 新規な塩基性側鎖を有するベンゾチオフェン
EP1709023B1 (en) Selective estrogen receptor modulators
JP2002538141A (ja) エストロゲン剤としてのｎ−置換ベンゾイルインドール
JPH10109985A (ja) ベンゾ［ｂ］インデノ［２，１−ｄ］チオフェン化合物、中間体、製法、組成物および方法
EP1527076B1 (en) Dihydro-dibenzo[b,e]oxepine based selective estrogen receptor modulators, compositions and methods
EA020742B1 (ru) Селективный модулятор рецепторов эстрогена
EP1551822B1 (en) Pentacyclic oxepines and derivatives thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7462647B2 (en) Pentalfluoroalkanesulfinyl naphthalenes and related estrogen receptor modulators
JPH10130261A (ja) ベンゾチオフェン化合物、中間体、組成物および方法
JP2006508066A (ja) ジヒドロ−ジベンゾ（ａ）アントラセンの誘導体および選択的エストロゲン受容体モジュレータとしてのその使用
JP2002514641A (ja) ベンゾカルバゾールおよびインデノインドール誘導のエストロゲン物質

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal