CZ105696A3 - Benzophenones and the like compounds as estrogen antagonists - Google Patents

Benzophenones and the like compounds as estrogen antagonists Download PDF

Info

Publication number
CZ105696A3
CZ105696A3 CZ961056A CZ105696A CZ105696A3 CZ 105696 A3 CZ105696 A3 CZ 105696A3 CZ 961056 A CZ961056 A CZ 961056A CZ 105696 A CZ105696 A CZ 105696A CZ 105696 A3 CZ105696 A3 CZ 105696A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
group
alkyl
phenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ961056A
Other languages
English (en)
Inventor
Kimberly O Cameron
Paul Da Silva-Jardine
Eric R Larson
James R Hauske
Robert L Rosati
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22467873&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ105696(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CZ105696A3 publication Critical patent/CZ105696A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dosavadní stav techniky
Hodnota přírodních estrogenů a syntetických látek vykazujících estrogenní účinnost spočívá v jejich lékařských a terapeutických aplikacích. Tradiční výčet terapeutických aplikací samotných estrogenů nebo jejich kombinací s jinými účinnými činidly zahrnuje aplikace, jako je orální kontracepce; úleva od symptomů menopauzy; prevence hrozícího nebo habituálního potratu; úleva od dysmenorrhey; úleva od dysfunkčního děložního krvácení; pomoc při vývoji vaječníků; léčba akné; snížení nadměrného růstu chlupů u žen (hirsutismu); prevence kardiovaskulárních chorob; léčení osteoporosy; léčení karcinomu prostaty a potlačení laktace post-partum [Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Tberapeutics (7. vydání) Macmillan Publishing Company,
1985, str. 1421 až 1423]. V důsledku toho se stále zvyšuje zájem na nalezení nově syntetizovaných látek tohoto typu a na zjištění nových aplikací známých prokazatelně estrogenních sloučenin, tj. sloučenin, které jsou schopny napodobit působení estrogenu v estrogen-responzivní tkáni.
Z hlediska farmakologii, kteří mají zájem na vývoji nových léčiv užitečných pro léčení humánních chorob a specifických patologických stavů, je nejdůležitější zajistit sloučeniny s určitou prokazatelnou funkcí podobající se funkci estrogenu, ale bez proliferativních vedlejších účinků. Jako příklad tohoto hlediska je možno uvést osteoporosu, tj. chorobu při níž dochází ke křehnutí kostí. Při této chorobě se za použití plně aktivních estrogenů dosahuje značného zlepšení, ale v důsledku známého zvýšeného rizika rakoviny dělohy u pacientů chronicky léčených aktivními estrogeny, není z klinického hlediska radno dlouhodobě léčit osteoporosu u intaktních žen plně aktivními estrogeny Agonisty estrogenu jsou tedy předmětem prvořadého zájmu.
Osteoporosa je systemická kosterní choroba, pro niž je charakteristická nízká hmotnost kostí a zhoršování kostní tkáně, v jejichž důsledku dochází ke zvýšení křehkosti kostí a náchylnosti ke zlomeninám. V USA tato choroba postihuje více než 25 milionů lidí a vyvolává každý rok více než 1,3 milionu zlomenin zahrnujících 500 000 zlomenin páteře, 250 000 zlomenin kyčle a 240 000 zlomenin zápěstí. Celkové náklady na léčení těchto zlomenin v národním měřítku dosahují 10 miliard dolarů. Nejvážnější jsou zlomeniny kyčle, poněvadž 5 až 20 % pacientů s těmito zlomeninami umírá a u více než 50 % přeživších přetrvává postižení.
Starší lidé jsou vystaveni největšímu riziku osteo porosy a předpokládá se, že se tento problém bude významně zvětšovat se stárnutím populace. Odhaduje se, že ve světovém měřítku dojde v průběhu následujících 60 let ke ztrojná sobení počtu zlomenin a podle jedné studie má dojít roku 2050 ve světě celkem ke 4,5 milionu zlomenin kyčle.
Ženy jsou ohroženy osteoporosou více než muži.
U žen dochází k významnému urychlení ztráty kostní hmoty v průběhu pěti let po menopauze. Z jiných faktorů zvyšujících toto riziko je možno uvést kouření, nadměrné požívání alkoholu, sedavý životní styl a nízký příjem vápníku.
Estrogenu se používá při prevenci osteoporosy nebo při ztrátě kostní hmoty u žen po přechodu; jedná se o jediné léčení, které neomylně sníží četnost zlomenin. Estrogen však stimuluje dělohu a je spojován se zvýšeným rizikem endometriální rakoviny. Přestože se předpokládá, že riziko endometriální rakoviny je možno snížit současným podáváním progestogenu, přetrvává obava z možného zvýšeného ohrožení rakovinou prsu při podávání estrogenu.
Existuje potřeba zajistit zlepšené agonisty estrogenu, které by měly selektivní účinky na různé tělesné tkáně. Tamoxifen, l-(4-p-dimethylaminoethoxyfenyl)-1,2-difenylbut-l-en, je antiestrogen, který má paliativní účinek na rakovinu prsu, ale bylo oznámeno, že má estrogenní účinnost v děloze.
Nedávno bylo oznámeno (Osteoporosis Conference, Scrip. No. 1812/13. dubna 16/20, 1993, str. 29), že raloxifen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofen, napodobuje příznivý účinek estrogenu na kosti a lipidy, ale na rozdíl od estrogenu má minimální stimulační účinek na uterus (Breast Cancer Res. Treat. 10(1). .1987 str. 31 až 36, Jordán, V. C. et al.)
Raloxifen a jeho ethery a estery a podobné sloučeniny jsou popsány jako antiestrogenní a antiandrogenní látky, které jsou účiné při léčení určitých rakovin mléčné žlázy a prostaty (viz US patent č. 4 418 068 a Charles D. Jones et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1057 až 1066).
Jones et al. v US patentu č. 4 133 814 popisují deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenu a 2-fenyl-3-aroylbenzothiofen-l-oxidů, které jsou užitečné jako kontracepční činidla a činidla, která také potlačují růst tumorů mléčné žlázy.
Bylo také publikováno, že podobné 2-fenyl-3aroylbenzothiofeny modulují odstraňování buněk potažených protilátkou z cirkulačního systému savců, a proto jich lze použít při léčení autoimunitních chorob (viz US patent č. 5 075 321).
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou benzothiofeny a příbuzné sloučeniny obecného vzorce 1
D-E-Z^G
kde
A, B a Z představují nezávisle (a) -CH=, (b) -Cr4= nebo (c) =N-;
X představuje (a) -S-, (b) -0-, (c) -NH-, (d) -NR2-, (e) -CH2CH2-, (f) -ch2ch2ch2-, (g) -ch2o-, (h) -och2-, (i) -ch2s-, 5
-C-, (k) -SCH2-, (l) —N=CR2- nebo (m) -R2C=N-;
představuje (a) fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce
O i
rXo-,
R1CNHR^Ca R1SO2NH;
(b) alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího -OH, -OR2,
0 0
II II II a R1SO2NH;
R-*-C-, R-*-C-O- R^CNH(c) cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnu jícího -OH, -R1, “NH2,
0 0
II II II aR^NH;
R^-, R1C-O- R^CNH6 (d) cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího -OH, -OR1,
O O 0 || || || a R1SO2NH;
R-*-C-, Rj-C-O- rxch(e) pětičlenný heterocyklický kruh obsahující až dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího -0-, -NR2 a -S(0)n- a který je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, -CO2H, -CN, -C0NH0R1, -SO2NHR1, -NH2, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHS02R1a -NHCOR1, -N02 a arylskupinu;
(f) šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje až dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího -0-, -NR2- a -S(0)n a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CONHOR1, -SO2NHR1, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHSC^R1 a NHCOR1, nitroskupinu a arylskupinu;
(g) bicyklický kruhový systém, skládající se z pětičlenného nebo šestičlenného heterocyklického kruhu přikondenzovaného k fenylovému kruhu, přičemž výše uvedený heterocyklický kruh, obsahuje až dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího -0-, -NR^- a -S(O)n a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CONHOR1, -SOnNHR1, aminoskupinu alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHSO2R^ a NHCOR1, nitroskupinu, hydroxyskupinu a arylskupinu;
D představuje skupinu vzorce (a) -CO-, (b) -CR2R3-, (c) -CONH-, (d) -NHCO-, (e) -CR2(OH)(f) -CONR2(g) -NR2CO•NOR1 (h) ||
-C-, (i) CH-NO.,
II
-C-,
N-CN
II (j) -C-;
E představuje (a) jednoduchou vazbu;
(b) fenylskupinu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkyl9 skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CONHOR a -SO2NHR, amínoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHSO2R a NHCOR1, nitroskupinu a aryískupinu; nebo (c) pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který je popřípadě přikondenzován k fenylovému kruhu, obsahuje až dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího -0-, -NR2- a -S(O)n a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s i až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CONHOR a -SO2NHR, amínoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHSO2R a NHCOR1, nitroskupinu a aryískupinu;
Z1 představuje skupinu obecného vzorce (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6- nebo (c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
představuje (a) -NR7R8, (b) skupinu obecného vzorce —< Z2 X<CH/n—7 kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; m představuje číslo 1, 2 nebo 3; Z2 představuje -NH-, -0-, -S- nebo -CH2která je popřípadě prostřednictvím sousedních atomů uhlíku kondenzována s jedním nebo dvěma fenylovými kruhy, je popřípadě nezávisle substituována na uhlíku jedním až třemi substituenty a popřípadě nezávisle substituována na dusíku chemicky vhodným substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího (1) -OR1, (2) -SO2NR2R3, (3) (4) (5) (6)
halogen,
(13) -CsCR1,
O
II (14) ArCH2C-, O (15) -C-NHR1,
O |l 1 (16) -CR1, (17) (18) Ar-CHj-,
O (19) Ar-CH-,
O li (20) -C-OR’, (21) -(CF2)mCF3, (22) (d)
(e) pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje až dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího -0-, -NR2- a -S(0)na je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CONHOR a -S02NHR, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHSO2R a NHCOR nitroskupinu a arylskupinu; přičemž je tento heterocyklický kruh připojen ke skupině Z1 prostřednictvím vazby uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík; nebo (f) bicyklickou aminoskupinu, která obsahuje 5 až 12 atomů uhlíku, je přemostěná nebo kondenzovaná a popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl sulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CONHOR a -SO2NHR, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHSO2R, NHCOR1, nitroskupinu a arylskupinu;
Z1 a G dohromady popřípadě představují skupinu obecného vzorce
R2
Ar představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována až třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
W představuje skupinu vzorce (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n_
O (f) -c-, (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-,
RJ
R2 a R3
R(i) -NR2CO~, (3)
(k) -CSC-;
nebo představuje (a) atom halogenu, (b) skupinu vzorce -NR3R2, (c) skupinu vzorce -NHCOR2, (d) skupinu vzorce -NHSO2R2, (e) skupinu vzorce -CR2R3OH, (f) skupinu vzorce -CONR2R3, (g) skupinu vzorce -SO2NR2R3, (h) hydroxylovou skupinu, (i) skupinu vzorce R10-, nebo
O
JI (j) skupinu vzorce RXCO-;
představuje alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu a karboxyskupinu;
představuje nezávisle vždy (a) atom vodíku nebo (b) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
přestavuje (a) atom vodíku, (b) atom halogenu, (c) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (d) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (e) acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (f) alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (g) alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (h) alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (i) hydroxyalkylskupinu s l až 4 atomy uhlíku, (j) arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (k) karboxyskupinu, (l) kyanoskupinu, (m) skupinu vzorce -CONHOR, (n) skupinu vzorce -SO2NHR, (o) aminoskupinu, (p) alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (q) dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (r) skupinu vzorce -NHSO2R, (s) nitroskupinu, nebo (t) arylskupinu;
R5 a R6 představuje nezávisle vždy alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo dohromady tvoří karbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku;
fi
R a R představuje nezávisle vždy (a) fenylskupinu, (b) nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku, (c) heterocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku, který obsahuje až dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, (d) atom vodíku, (e) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (f) nebo spolu s R5 nebo R6 tvoří 3- až 8- členný kruh, který obsahuje atom dusíku; přičemž
R7 a R8 bud v lineární nebo kruhové formě jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu a karboxyskupinu; a kruh tvořený R7 a R8 je popřípadě přikondenzován k fenylovému kruhu;
m představuje číslo 1, 2 nebo 3;
n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
P představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; a
q představuje číslo o, 1, 2 nebo 3;
a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli;
přičemž když A, B a Z představuje vždy skupinu -CH=, Y představuje 4-hydroxyfenylskupinu, X představuje atom síry, D představuje skupinu -CO-, E představuje 1,4-disubstituovanou fenylskupinu, R představuje hydroxyskupinu a Z1 představuje skupinu -OCH2CH2-, potom G nepředstavuje skupinu vzorce
V(ch2)b
-N alkyl nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
přičemž dále když R představuje skupinu vzorce
O
II
-C-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, G nepředstavuje skupinu vzorce přičemž dále když A, B a Z představuje vždy -CH=, X představuje atom síry, Y představuje cykloalkylskupinu nebo
O
II cykloalkenylskupinu, D představuje skupinu -C-, E představuje 1,4-disubstituovanou fenylskupinu a Z^ představuje methylenskupinu, skupinu O(CH2)mr ethylenskupinu nebo propylenskupinu, potom G nepředstavuje skupinu
R‘
-N nebo (CH;
R* —N zs
J <ch2>„ přičemž dále když D představuje skupinu -CR2R2 a W představuje skupinu -CO- nebo -S(0)n~, potom G nepředstavuje
a) skupinu -NR11R12, kde R11 a R12 představuje vždy atom atom vodíku, alkylskupinu, alkenylskupinu, cykloalkylskupinu, halogenalkylskupinu, arylskupinu nebo arylalkylskupinu;
(CH?)
b) skupinu vzorce
N:
(CH?)
kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, m představuje číslo 1, nebo 3 a Z2 představuje skupinu -NH-, -0-, -S- nebo -CH2-;
a přičemž dále když A, B a Z představuje vždy skupinu -CH= Y představuje 4-hydroxyfenylskupinu, X představuje skupinu -CH2-CH2- nebo -CH=CH-, D představuje skupinu CO, E představuje 1,4-disubstituovanou fenylskupinu a Z1 předstauje skupinu -OCH2CH2~, potom G nepředstavuje skupinu nebo
-N )
Ze sloučenin podle vynálezu se dává přednost sloučeninám obecného vzorce 1, kde
1) R představuje hydroxyskupinu;
2) A, B a Z představuje nezávisle vždy skupinu -CH= nebo -CF=;
3) X představuje skupinu -S-;
4) D představuje skupinu -CO- nebo -CH2~;
5) E představuje 1,4-vázanou fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, nebo skupinu vzorce
j
6) Z1 představuje skupinu -OCH2CH2-, -CH2CH2~, R2
I
-CH2~, -OCH2-CH- nebo -Csc-CH2-; nebo Z dohromady s G tvoří skupinu vzorce
8) R představuje hydroxyskupinu, A, B a Z představuje vždy -CH-, X představuje atom síry, Y představuje skupinu
nebo
O
II
D představuje skupinu -C- nebo -CH2-,
E představuje skupinu
nebo
Z1 představuje skupinu -CH2-CH2-CH2- nebo -OCH2-CH-.
Další přednostní skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce 1, kde
A, B a Z představuje vždy skupinu -CH=;
X představuje atom síry;
Y představuje fenylskupinu, 4-hydroxyfenylskupinu,
4-chlorfenylskupinu, 4-fluorfenylskupinu nebo skupinu vzorce
R představuje hydroxyskupinu;
D představuje skupinu -CO- nebo -CH2-;
E představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu; a
Z1 představuje skupinu vzorce -OCH2CH2-, -Csc-CH2~,
-OCH2- nebo -NHCH2CH2-.
Z výše uvedené skupiny sloučenin se dává přednost sloučeninám, kde G představuje skupinu vzorce
-H <ch2>„kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; m představuje číslo 1, nebo 3 a Z2 představuje skupinu -NH-, -0-, -S- nebo -CH2-;
nebo sloučeninám, kde G představuje skupinu vzorce
nebo sloučeninám, kde G představuje skupinu vzorce
Podle dalšího aspektu jsou předmětem vynálezu intermediární sloučeniny obecného vzorce
kde
J, J1 a J2 představuje nezávisle vždy atom vodíku nebo skupinu vzorce -CH3, -SO2CH3 nebo -SO2CF3 a
L představuje skupinu vzorce -J2, orig. 17
R2
-c=c-ch2oj1, -ocH., nebo atom jodu;
přičemž pouze dva ze symbolů J, J1 a J2 mohou představovat atomy vodíku.
Dalším aspektem vynálezu jsou benzothiofeny a příbuzné sloučeniny obecného vzorce 1 pro použití jako léčiva pro léčení úbytku kostní hmoty spojeného s nedostatkem estrogenu u savců.
Ještě dalším aspektem tohoto vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení úbytku kostní hmoty spojeného s nedostatkem estrogenu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje benzothiofeny nebo příbuzné sloučeniny obecného vzorce 1 a farmaceuticky vhodný inertní nosič.
Ještě dalším aspektem tohoto vynálezu jsou benzothiofeny a příbuzné sloučeniny obecného vzorce 1 pro použití jako léčiva pro léčení nebo prevenci kardiovaskulárních chorob.
Ještě dalším aspektem tohoto vynálezu jsou benzothiofeny a příbuzné sloučeniny obecného vzorce 1 pro použití jako léčiva pro léčení savců postižených nádorem mléčné žlázy.
Ještě dalším aspektem tohoto vynálezu jsou benzothiofeny a příbuzné sloučeniny obecného vzorce 1 pro použití jako léčiva pro léčení nebo prevenci chorob nebo syndromů vyvolaných estrogen-deficientním stavem u savců
Následuje podrobnější popis vynálezu.
V textu celého dokumentu jsou, pokud není uvedeno jinak, všechny množstevní údaje vyjádřeny v hmotnostních jednotkách s výjimkou poměrů rozpouštědel, které jsou vyjádřeny v jednotkách objemových.
Ve výše a dále uvedených vzorcích se obecných chemických výrazů používá v jejich obvyklém významu. Tak například do rozsahu pojmů alkylskupina s 1 až 14 atomy uhlíku a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku spadá methylskupina, ethylskupina, isopropylskupina, butylskupina, sek.butylskupina , tetradecylskupina, undecylskupina, neopentylskupina , 2,2-dimethylhexylskupina, 3-ethylnonylskupina, 3-butylheptylskupina, dodecylskupina, methoxyskupina, propoxyskupina a isopropoxyskupina.
Pod označením chloralkylskupina s 1 až 3 atomy uhlíku a fluoralkylskupina s 1 až 3 atomy uhlíku se rozumí methylskupina, ethylskupina, propylskupina a isopropylskupina, která je substituována do libovolného požadovaného stupně atomy chloru nebo fluoru v rozmezí od jednoho atomu až do úplné substituce. Pod označením cykloalkylskupina s 5 až 7 atomy uhlíku se rozumí cyklopentylskupina, cyklohexylskupina a cykloheptylskupina.
Pod označením halogen se rozumí chlor, brom, jod a fluor. Pod označením aryl (Ar) se rozumí fenylskupina a naftylskupina, z nichž každá je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny významů symbolu R4 definovaného výše. DTT znamená dithiothreitol, DMSO znamená dimethylsulfoxid a EDTA znamená ethylendiamintetraoctovou kyselinu.
Agonisty estrogenu jsou zde definovány jako chemické sloučeniny, které jsou schopny se vázat k místům receptorů estrogenu v savčí tkáni a napodobovat působení estrogenu v jedné nebo více tkáních.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že určité substituenty obsažené ve výše uvedených definicích budou vzájemně chemicky nekompatibilní nebo nekompatibilní s heteroatomy nárokovaných sloučenin. Takovým nekompatibilitám je třeba se při výběru sloučenin podle vynálezu vyhnout.
Odborníkům v tomto oboru je také zřejmé, že určité sloučeniny podle vynálezu budou obsahovat atomy, které se mohou vyskytovat v určité konkrétní optické nebo geometrické konfiguraci. Do rozsahu vynálezu spadají všechny takové isomery.
Odborníkům v tomto oboru je dále také zřejmé, že některé sloučeniny podle vynálezu je možno převádět na různé farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli. Všechny takové estery, ethery a soli také spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou cennými agonisty estrogenu a farmaceutickými činidly nebo meziprodukty pro jejich výrobu. Ty z nich, které jsou agonisty estrogenu, jsou užitečné pro aplikace, jako je orální kontracepce, úleva od symptomů menopauzy; prevence hrozícího nebo habituálního potratu; úleva od dysmenorrhey; úleva od dysfunkčního děložního krvácení; pomoc při vývoji vaječníků; léčba akné; snížení nadměrného růstu chlupů u žen (hirsutismu); prevence a léčení kardiovaskulárních chorob; prevence a léčení atherosklerosy; prevence a léčení osteoporosy; léčení karcinumu prostaty a potlačení laktace post-partum. Tato činidla vykazují také prospěšný účinek na hladinu lipidů v plasmě.
Sloučeniny podle vynálezu jsou agonisty estrogenu v kostech, ale zároveň jsou také antiestrogeny v prsní tkáni a jako takové jsou užitečné při léčení a prevenci rakoviny prsu.
Minerální hustota kosti
Minerální hustota kosti je měřítkem minerálního obsahu kosti, na který připadá více než 80 % pevnosti kosti. Pokles minerální hustoty kosti s věkem a/nebo chorobou snižuje pevnost kostí a činí je náchylnějšími ke zlomeninám. Minerální obsah kosti se přesně měří u lidí i zvířat rentgenovou absorptiometrií při dvou energetických úrovních (DEXA) tak, že je možno kvantifikovat tak malé změny, jako je 1 %. Při současné studii bylo DEXA použito pro vyhodnocení změn minerální hustoty kosti v důsledku nedostatku estrogenu po ovariektomii (chirurgickém odstranění vaječníků) a léčbě vehikulem, estradiolem (E2), keoxifenem (raloxifenem) nebo jinými agonisty estrogenu. Účelem této studie bylo vyhodnotit schopnost sloučenin podle vynálezu zabránit poklesu minerálního obsahu v kosti v důsledku deficience estrogenu.
Samicím krysy Sprague-Dawley o stáří 4 až 6 měsíců se provede bilaterální ovariektomie nebo fingovaná operace a nechají se zotavit z anesteze. Krysám se s.c. injekcí podává estradiol v množství 10 μg nebo zkoušená sloučenina v množství 100 μg/kg/den, celkem po dobu 28 dnů.
V případě všech sloučenin se navážené množství rozpustí v 10% ethanolu ve sterilním roztoku chloridu sodného. Po 28 dnech se krysy usmrtí, vyjmou se jim stehenní kosti a zbaví se svalstva. Stehenní kosti se umístí vždy do zařízení Hologic QDR1000W (Hologic lne., Waltham, MA, USA) a za použití software s vysokým rozlišením od firmy Hologic se stanoví minerální hustota v distální části femuru v místě v rozmezí od 1 do 2 cm od distálního konce femuru. Minerální hustota kosti se stanoví tak, že se minerální obsah kosti dělí plochou distálního femuru. Každá skupina zahrnuje nejméně 6 zvířat. U každého zvířate se zjistí střední minerální hustota a potom se za použití t-testu vypočítají statistické rozdíly (p < 0,05) ve srovnání se skupinami, u nichž byla provedena bud ovariektomie nebo fingovaná operace, které byly ošetřeny pouze vehikulem.
In vitro stanovení vazby k receptorům estrogenu
Provede se vazebná zkouška in vitro, při níž se zjišťuje schopnost sloučenin podle vynálezu vytěsnit [3H]— estradiol z humánního receptoru estrogenu získaného rekombinantními metodami v kvasince, za účelem stanovení vazebné afinity sloučenin podle vynálezu k receptoru estrogenu. Při tomto stanovení se použije následujících látek:
1. zkouškového pufru TD-0,3 (obsahujícího lOnM Tris o pH 7,6, 0,3M chlorid draselný a 5mM DTT o pH 7,6);
2. (3H]-estradiolu, jako radioligandu (od firmy New England Nuclear);
3. estradiolu od firmy Sigma, jako studeného ligandu a
4. rekombinantního humánního receptoru estrogenu hER.
Vyrobí se roztok zkoušené sloučeniny v TD-0,3 s přísadou 4 % DMSO a 16 % ethanolu. Tritiovaný estradiol se rozpustí v TD-0,3 na konečnou koncentraci pro stanovení 5nM. Také hER se zředí TD-0,3 tak, aby v každé zkušební jamce bylo přítomno 4 až 10 μg proteinu celkem. Pracuje se s mikrotitrovými miskami a ke každému inkubátu se přidá 50 μΐ studeného estřadiolu (nespecifická vazba) nebo roztoku sloučeniny, 20 μΐ roztoku tritiovaného estřadiolu a 30 μΐ roztoku hER. V každé misce jsou obsaženy vždy tři replikace celkové vazebné a měnící se koncentrace sloučeniny. Misky se inkubují přes noc při 4°C. Potom se vazebná reakce ukončí přídavkem a promícháním se 100 ml 3% hydroxylapatitu v lOmM Tris o pH 7,6. Inkubace se provádí 15 minut při 4°C. Směsi se odstředí a pelety se 4 x promyjí vždy 1% roztokem smáčedla Triton X100 v lOmM Tris o pH 7,6. Hydroxylapatitové pelety se suspendují v kapalině Ecoscint A a za použití βscintigrafie se stanoví radioaktivita. U všech dat se vypočítá střední hodnota počtu radioaktivních impulzů za minutu (cpm) ze tří replikací. Specifická vazba se vypočítá odečtením nespecifického počtu radioaktivních impulsů za minutu (tento počet je definován jako cpm, které zbývají po oddělení reakční směsi obsahující rekombinantní receptor, radioligand a nadbytek neznačeného ligandu) od hodnoty cpm odpovídající celkové vazbě (tato hodnota je definována jako cpm, které zbývají po oddělení reakční směsi obsahující pouze rekombinantní receptor a radioligand). Účinnost sloučeniny se vyjádří hodnotou IC5Q (tato hodnota je definována jako koncentrace sloučeniny, které je zapotřebí pro 50% inhibici celkové specifické vazby tritiovaného estřadiolu). Stanoví se specifická vazba za přítomnosti měnících se koncentrací sloučeniny a vypočítá se procentický podíl specifické vazby v celkové specifické vazbě radioligandu. Data se vynesou do grafu jako inhibice sloučeninou (%) (lineární stupnice) proti koncentraci sloučeniny (logaritmická stupnice).
Zjistilo se, že sloučeniny podle vynálezu vykazují hodnotu IC50 20 μΜ nebo nižší.
Vliv na hladinu cholesterolu celkem
Vliv sloučenin podle vynálezu na hladinu celkového cholesterolu v plasmě se měří následujícím způsobem; Krevní vzorky se odeberou kardiální punkcí anestetizovaným samicím krysy Sprague Dawley o stáří 4 až 6 měsíců, které byly bilaterálně ovariektomizovány a léčeny zkoušenou sloučeninou (podávanou v dávce 100 ^g/den subkutánně po dobu 28 dnů nebo pouze vehikulem po stejnou dobu) nebo které byly fingovaně operovány. Krev se umístí do zkumavky obsahující 30 μΐ 5% roztoku EDTA (10 μΐ EDTA/l ml krve). Plasma se oddělí lOmin centrifugací při frekvenci otáčení 2500 min-1 při 20C a uchovává se až do stanovení při -20°C. Celkový obsah cholesterolu se stanoví za použití standardní soupravy pro enzymatické stanovení od firmy Sigma Diagnostics (procedura č. 352).
Přednostní sloučeniny podle vynálezu jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího:
[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-{4-[2(4-methylpiperazin-l-yl)ethoxy]fenyl}methanon;
1—(2—{4—[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3karbonyl]fenoxy)ethyl)piperidin-4-on;
{4- [ 2-(bicyklo[2.2.1]hept-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-[6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen]-3-ylmethanon;
[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]{4-[2-(6-methy1-2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-y1)ethoxy]fenyl} methanon;
[4-(2-cyklopropylaminoethoxy)fenyl]-[6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-ylJmethanon;
{4 - [ 2- (2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy]fenyl} - [ 6hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl )benzo[b] thiofen-3-yl]methanon;
[ 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-[4-(lmethyl-2-piperidin-l-ylethoxy) fenyl ]methanon;
[ 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-[4-(lnethylpiperidi’n-2-ylmethoxy) fenyl ]methanon;
[ 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b] thiof en-3-yl]-[ 6-( 2piperidin-l-ylethoxy) pyridin-3-yl]methanon ;
[ 7-f luor-6-hydroxy-2-( 4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3yl ]-[ 4-( 2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]methanon;
[ 2-(4-fluorfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl]-[4-( 2piperidin-l-ylethoxy) fenyl ]methanon;
{4-[ 2-(3,4-dihydro-lH-isochinolin-2-yl)ethoxy]fenyl}[ 6-hydroxy-2- ( 4-hydroxyfenyl) benzo [b]thiofen-3-yl ]methanon ;
( 2-benzothiazol-5-yl-6-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl)-[ 4-( 2piperidin-l-ylethoxy)fenyl]methanon;
[ 2-(4-chlorfenyl )-6-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl]-[ 4-( 2piperidin-l-ylethoxy) fenyl ]methanon;
[ 6-hydroxy-2- (tetrahydropyran-4-yl)benzo [b] thiof en-3-yl ] [ 4-(2-piperidin-l-ylethoxy) fenyl ]methanon;
[ 6-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-[6-( 2piperidin-l-ylethylamino)pyridin-3-yl]methanon;
(6-hydroxy-2-f enylbenzo [ b ] thiof en-3-yl) - [ 4- (2-piperidinl-ylethoxy )fenyl]methanon;
[ 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-[4 (3-piperidin-l-ylprop-l-inyl)fenyl]methanon;
2- ( 4-hydroxyf enyl) -3- [ 4- ( 2-piperidin-l-ylethoxy) benzyl ] benzo[b]thiofen-6-ol;
[ 4 - ( 2-cyklobutylaminoethoxy) fenyl ]- [ 6-hydroxy-2-(4-hydroxyf enyl )benzo[b]thiofen-3-yl]methanon; a [ 4-(l-ethylpiperidin-2-ylmethoxy)fenyl]-[6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)benzo(b]thiofen-3-yl]methanon.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám podle vynálezu zvoleným ze souboru zahrnujícího:
(4-[2-(2-azabicyklo[2.2.l]hept-2-yl)ethoxy]fenyl}-[6hydroxy-2- (4-hydroxyf enyl) benzo [ b ] thiof en-3-yl ] methanon ?
[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-[6(2-piperidin-l-ylethoxy)pyridin-3-ylJmethanon;
[ 6-hydroxy-2-(4-hydroxyf enyl )benzo[b]thiofen-3-yl]-[ 4(l-methylpiperidin-2-ylmethoxy) fenyl ]methanon;
[2-( 4-fluorfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl] — [4—(2— piperidin-1-yl'ethoxy) fenyl ] methanon;
[ 6-hydroxy-2- (4-hydroxyf enyl) benzo [ b ] thiof en-3-yl ] - [ 4 - ( 3 piperidin-1-ylprop-l-inyl)fenyl]methanon;
2- (4-hydroxyf enyl )-3-(4-( 2-piperidin-l-ylethoxy) benzyl ] benzo[b]thiofen-6-ol;
[ 4- (2-cyklobutylaminoethoxy) fenyl ] - [ 6-hydroxy-2- (4-hydro xyf enyl) benzo [ b ] thiof en-3 -yl ] methanon;
[4-( l-ethylpiperidin-2-ylmethoxy) fenyl ] - [ 6-hydroxy-2- (4hydroxyfenyl)benzo [b]thiofen-3-yl ]methanon; a [ 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-{4-[2(6-methyl-2-azabicyklo [2.2.1] hept-2-yl) ethoxy ] fenyl} methanon.
Jako intermediární sloučeniny je možno uvést [ 4- (3-hydroxyprop-l-inyl) fenyl ] - [ 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]methanon ;
3- {4- [ 6-methoxy-2- (4-methoxyf enyl )benzo[b] thiof en-3-karbonyl] fenyl}prop-2-inylester methansulfonové kyseliny;
(4-j odf eny 1) - [ 6-methoxy-2- (4-methoxyf enyl) benzo [ b ] thiof en3-y1]methanon;
[ 6-hydroxy-2- ( 4-hydroxyfenyl )benzo[b]thiofen-3-yl ]-( 4(piperidin-2-ylmethoxy) fenyl) methanon;
[ 6-methoxy-2- (4-methoxyf enyl) benzo [ b ] thiof en-3-yl ] - (4hydroxyfenyl)methanon;
3-brom-6-methoxy-2- (4-methoxyfenyl)benzo[ b ] thiofen a
2- (4-methansulfonyloxyfenyl) -3- [ 4- (2-piperidin-l-ylethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofen-6-ylester trifluormethansulfonové kyseliny.
Farmaceutickým chemikům je zřejmé, že fyzilogicky účinné sloučeniny obsahující dostupné hydroxyskupiny se často podávají ve formě farmaceuticky vhodných esterů nebo etherů. Literatura týkající se takových sloučenin, jako je estradiol, poskytuje velký počet příkladů takových esterů a etherů. Sloučeniny podle vynálezu nejsou v tomto směru žádnou výjimkou a je možno je účinně podávat v esterové nebo etherové formě vzniklé na hydroxyskupinách tak, jak to odborníci v oboru farmaceutické chemie mohou očekávat. Přestože mechanismus nebyl ještě prozkoumán, předpokládá se, že se estery a ethery v těle metabolicky štěpí a že skutečným léčivem je i při podání esteru nebo etheru hydroxysloučenina. Jak je to již dlouho známo ve farmaceutické chemii, dobu působení sloučeniny je možno nastavit vhodnou volbou esterových nebo etherových skupin. Tak například je známo, že cykloalkylethery zvyšují dobu trvání účinku mnoha fyziologicky účinných sloučenin nesoucích hydroxyskupiny.
Určitým esterovým a etherových skupinám se, jakožto složkám sloučenin podle tohoto vynálezu, dává přednost. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli mohou obsahovat esterové nebo etherové skupiny v různých částech, jak je to definováno výše, kde jsou tyto skupiny představovány zbytky vzorce -COOR9 a -OR10, kde
R9 představuje alkylskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku, chloralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fluoralkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu, která je popřípadě mono- nebo disubstituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, nitroskupinou, chlorem, fluorem nebo tri(chlor nebo fluor)methylskupinou a
R10 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku nebo benzylskupinu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu je možno získat ze samotných sloučenin nebo z kterýchkoliv z jejich esterů nebo etherů a zahrnují farmaceuticky vhodné soli, kterých se často používá ve farmaceutické chemii. Soli mohou být například vytvořeny s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, sulfonové kyseliny, jako je například kyselina naftalensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina toluensulfonová, dále kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina vinná, kyselina disírová, kyselina metafosforečná, kyselina jantarová, kyselina mravenčí, kyselina ftalová, kyselina mléčná apod., nejvýhodněji s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleinovou, kyselinou octovou a kyselinou propionovou. Obvykle se dává přednost podávání sloučenin podle vynálezu ve formě adičních solí s kyselinami, tak jak je to obvyklé při podávání farmaceutických činidel nesoucích zásadité skupiny, jako například piperidinový kruh.
Pokud se mají připravit sloučeniny obecného vzoce 1 podle vynálezu, které obsahují jednu nebo více etherových skupin, používá se při tom postupů, které jsou obvykle při zavádění skupin R10 do jedné nebo více hydroxyskupin za vzniku etherů. Tak například se skupina R10 může zavést reakcí s vhodnou diazosloučeninou, jako diazomethanem, fenyldiazomethanem nebo trimethylsilyldiazomethanem (viz Hashimoto et al., Tet. Lett. 4619 až 4620 (1980)). Takové reakce se účinně provádějí v rozpouštědlech, jako například v esterech (jako je ethylacetát), halogenovaných rozpouštědlech, jako je dichlormethan a chloroform a etherech (jako je diethylether a tetrahydrofuran). Jako katalyzátoru se používá methanolu nebo fluoridu boritého a způsob se obvykle provádí při nízkých teplotách v rozmezí od asi -45 do asi 0°C
Alternativně se alkylace mohou provádět za použití sloučeniny obecného vzorce R10X, kde X představuje atom bromu nebo jodu nebo methansulfonátovou skupinu (-OMs) a báze, například natriumhydridu nebo uhličitanu draselného, v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě okolí nebo při teplotě zvýšené.
Přednostně se připravují monoethery tak, že se poslední výchozí látky použije v monoetherové formě, přičemž se etherové skupiny v průběhu syntézy používá jako chránící skupiny, zatímco jiné hydroxyskupiny se chrání acylskupinou nebo sulfonylskupinou.
Pokud se má získat sloučenina s jednou nebo více esterovými skupinami, může být často nejúčelnější připravit tuto sloučeninu za použití jiných chránících skupin, než je požadovaná esterová skupina, potom tyto chránící skupiny odštěpit hydrolýzou a reacylovat jednu nebo obě hydroxyskupiny na konci syntézy. Acylace tohoto typu se provádějí způsobem popsaným dále v souvislosti s popisem skupin obecného vzorce -OC(O)OR2, jako chránících skupin. Obzvláště výhodné podmínky pro závěrečné acylace zahrnují použití tetrahydrofuranu, jako rozpouštědla a uhličitanu draselného, jako akceptoru kyseliny. Posledně uvedené látky se používá v kombinaci s takovými acylačními činidly, jako je acetanhydrid, benzoylchlorid, ethylchlorformiát apod.
Sloučeniny podle vynálezu se, jak již bylo uvedeno výše, velmi často podávají ve formě adičních solí s kyselinami. Tyto soli se účelně připravují způsoby, které jsou obvyklé v organické chemii, například reakcí sloučenin podle vynálezu s vhodnými kyselinami, jako jsou kyseliny popsané výše. Soli vznikají rychle a ve vysokých výtěžcích při nízkých teplotách a často se připravují pouze tak, že se sloučenina izoluje z vhodné kyselé promývací kapaliny použité v závěrečném stupni syntézy. Solitvorné kyselina se rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle nebo vodně-organickém rozpouštědle, jako například alkanolu, ketonu nebo esteru. Když se na druhé straně má sloučenina podle vynálezu získat ve formě volné báze, izoluje se tato volná báze ze závěrečného stupně promývání bázickou kapalinou, tak jak je to v praxi běžné. Při přednostní přípravě hydrochloridů se postupuje tak, že se volná báze rozpustí ve vhodném rozpouštědle a vzniklý roztok se důkladně vysuší, například molekulovým sítem, před tím, než se roztokem začne probublávat plynný chlorovodík.
Dávka sloučeniny podle vynálezu, která se má podat humánnímu pacientovi se mění v poměrně širokém rozsahu a její posouzení je v pravomoci ošetřujícího lékaře. Je třeba zdůraznit, že může být nutné přizpůsobit dávku sloučeniny, pokud se sloučenina podává ve formě soli, jako je laurát, tj. v tom případě, když má solitvorné skupina značnou molekulovou hmotnost. Obvyklé rozmezí účinné dávky sloučenin podle vynálezu je od asi 0,05 do asi 50 mg/kg. Přednostní rozmezí účinné dávky leží od asi 1 do asi 10 mg/kg/den. Často je samozřejmě praktické rozdělit denní dávku podávané sloučeniny do několika dílčích dávek, které se podávají v různých hodinách během dne. V každém daném případě však bude množství podávané sloučeniny závislé na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné složky, použitý prostředek a cesta podávání.
Cesta podávání sloučenin podle vynálezu nemá rozhodující význam. O sloučeninách podle vynálezu je známo, že se absorbují v zažívacím traktu, a proto se účelně obvykle dává přednost jejich orálnímu podávání. Stejně účinné je však podávání perkutánní nebo podávání ve formě čípků, kdy dochází k absorpci v rektu.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají ve formě farmaceutických prostředků, které tvoří důležité a nové aspekty tohoto vynálezu díky přítomnosti těchto sloučenin. Může se používat jakýchkoliv běžných typů prostředků, jako jsou tablety, žvýkací tablety, kapsle, roztoky, parenterální roztoky, pastilky, čípky a suspenze. Prostředky se obvykle zpracovávají na jednotkové denní dávky nebo účelné zlomky jednotkové denní dávky, tj. na jednotkové lékové formy Takovou jednotkovou lékovou formou může být tableta, kapsle nebo vhodný objem kapaliny.
Všechny sloučeniny podle vynálezu je možno snadno zpracovávat na tablety, kapsle apod. Roztoky se přednostně vyrábějí z vodorozpustných solí, jako například hydrochloridů.
Obecně se všechny farmaceutické prostředky vyrábějí způsoby obvyklými ve farmaceutické chemii.
Kapsle se připravují tak, že se sloučenina smíchá s vhodným ředidlem a vhodným množstvím vzniklé směsi se naplní obal kapsle. Jako vhodná ředidla je možno uvést inertní práškovité látky, jako je škrob nejrůznějších druhů, prášková celulosa, zejména krystalická a mikrokrystalická celulosa, cukry, jako je fruktosa, mannitol a sacharosa, obilninová mouka a podobné jedlé prášky.
Tablety se vyrábějí přímým lisováním, granulací za mokra nebo suchou granulací. Takové prostředky obvykle obsahují kromě účinné sloučeniny ředidla, pojivá, mazadla a bubřidla. Jako typická ředidla je například možno uvést různé typy škrobu, laktosu, mannitol, kaolin, fosforečnan vápenatý, síran vápanetý, anorganické soli, jako je chlorid sodný a práškovítý cukr. Také se může použít práškovitých derivátů celulosy. Jako pojiv se v tabletách může použít takových látek, jako je škrob, želatina a cukry, jako je laktosa, fruktosa, glukosa apod. Účelné jsou také přírodní a syntetické prýskyřice, jako například klovatina, algináty, methylcelulosa, polyvinylpyrrolidin apod. Jako pojivá mohou také působit polyethylenglykol, ethylcelulosa a vosky.
Tabletovací hmoty musí obsahovat mazadlo zabraňující ulpívání tablety nebo razidla v lisovadle. Mazadla se volí ze souboru kluzných pevných látek, jako je mastek, stearan hořečnatý a stearan vápenatý, kyselina stearová a hydrogenované rostlinné oleje.
Bubřidla (desintegrační přísady) působí v tabletách jako látky, které po navlhčení tablety nabotnají a tabletu rozbijí, přičemž dojde k uvolnění účinné sloučeniny. Takové látky zahrnují škroby, jíly, celulosy, alginy a pryskyřice. Může se například použít zejména kukuřičného a bramborového škrobu, methylcelulosy, agaru, bentonitu, dřevní celulosy, práškovité přírodní houby, katexových pryskyřic, kyseliny alginové, guarové gumy, citrusové vlákniny a karboxymethylcelulosy, jakož i natriumlaurylsulfátu.
Tablety se často potahují cukry, které působí jako ochucovadla a těsnicí látky, nebo filmotvornými ochrannými činidly, za účelem modifikace rozpouštěcího profilu tablety. Sloučeniny podle vynálezu je také možno zpracovávat na žvýkací tablety. Při tom se, jak je to běžně zavedeno v praxi, používá velkých množství látek s příjemnou chutí, jako je mannitol.
Když se má sloučenina podle vynálezu podávat jako čípek, používá se při výrobě vhodných farmaceutických prostředků obvykých základových hmot. Tradičním základem pro čípky je kakaové máslo, které je možno modifikovat přídavkem vosků tak, aby se jeho teplota tání nepatrně zvýšila. V širokém rozsahu se k tomuto účelu používá s vodou mísitelných základů pro čípky, které obsahují zejména polyethylenglykoly o různé molekulové hmotnosti.
Účinek sloučenin podle vynálezu je možno odložit nebo prodloužit vhodnou volbou farmaceutického prostředku. Tak například je možno vyrobit pomalu se rozpouštějící pelety s obsahem sloučenin podle vynálezu, které se zavedou do tablet nebo kapslí. Tuto techniku je možno zlepšit tak, že se vyrobí pelety s několika různými rychlostmi rozpouštění a kapsle se naplní směsí takových pelet. Tablety nebo kapsle je možno potahovat filmem, který odolává rozpouštění po předem určenou dobu. I parenterální prostředky je možno modifikovat tak, aby působily delší dobu, když se sloučenina rozpustí nebo suspenduje v olejovitém nebo emulgovaném vehikulu, které umožňuje pouze pomalou dispergaci v séru.
Jako orientační příklady typického složení různých typů farmaceutických prostředků podle vynálezu je možno uvést následující formy:
Kapsle
Sloučenina obecného vzorce I 100 mg
Mikrokrystalická celulosa 400 mg
Předželatinovaný škrob 95 mg
Tekutý silikon 2 mg
Sloučenina obecného vzorce I 150 mg
Předželatinovaný škrob 106 mg
Škrob 52 mg
Tekutý silikon 1,6 mg
Sloučenina obecného vzorce I 150 mg
Předželatinovaný škrob Tablety 200 mg
Sloučenina obecného vzorce I 100 mg
Mikrokrystalická celulosa 240 mg
Škrob 45 mg
Kyselina stearová 6 mg
Stearan hořečnatý 3 mg
Sloučenina obecného vzorce I 150 mg
Mikrokrystalická celulosa 128 mg
Laktosa 25 mg
Předželatinovaný škrob 10 mg
Kyselina stearová 8 mg
Stearan hořečnatý 3 mg
Koloidní oxid křemičitý 2 mg
Sloučenina obecného vzorce I 250 mg
Fosforečnan vápenatý 58 mg
Laktosa 54 mg
Mikrokrystalická celulosa 31 mg
Obecné postupy přípravy sloučenin obecného vzorce 1
Postupy popsané v části 1 ilustrují syntézu agonistů estrogenu obecného vzorce I.
Část 1
Obecnou reakční sekvenci vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce I ilustruje schéma 1. Methyl-4-hydroxybenzoát se alkyluje l-brom-2-chlorethanem za použití ethoxidu sodného v refluxujícím ethanolu za vzniku slou41 ceniny vzorce 1-1. Tato sloučenina se podrobí bázické hydrolýze a poté se vzniklý produkt zpracuje thionylchloridem za vzniku chloridu kyseliny 1-3, kterého se používá v surovém stavu. Benzothiofen 1-4 (připravený způsobem popsaným v Journal of Medicinal Chemistry 27, 1984, 1057) se acyluje sloučeninou vzorce 1-3 za použití kyseliny trifluormethansulfonové v refluxujícím methylenchloridu, přičemž se získá chlorid vzorce 1-5. Z tohoto chloridu se působením jodidu sodného v refluxujícím acetonu získá jodid vzorce 1-6. Alkylace různých aminů jodidem vzorce 1-6 se obvykle provádí buď s uhličitanem draselným nebo uhličitanem česným v dimethylformamidu. Aromatické heterocyklické sloučeniny se N-alkylují jodidem vzorce 1-6 tak, že se nejprve převedou na sodné soli pomocí natriumhydridu v dimethylformamidu. Bázickou hydrolýzou sloučenin obecného vzorce 1-7 působením hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného se získají sloučeniny obecného vzorce I. Některé ze sloučenin připravených tímto postupem jsou uvedeny v tabulce 1. Může se také použít jiných chránících skupin pro fenoly, jako je methyletherová skupina, již lze opět odštěpit ethanthiolem a chloridem hlinitým nebo bromidem boritým. Použité aminy jsou buď obchodně dostupné nebo je lze připravit známými postupy. Sloučenina vzorce 1-8 se připraví oxidací jodidu vzorce 1-6 m-CPBA v methylenchloridu a následující bázickou hydrolýzou.
Část 2
Postupy popsané v části 2 ilustrují přípravu sloučenin obecného vzorce II. Jeden obecný přístup k některým z těchto sloučenin spočívá v připojení skupin Z do polohy C-3 vhodně chráněného benzothiofenu vzorce 2-1 acylací katalyzovanou Lewisovou kyselinou (viz schéma 2). Takto vzniklé ketony je možno redukovat na alkoholy vzorce 2-3 nebo methylenové analogy vzorce 2-4, například lithiumaluminiumhydridem nebo lithiumaluminiumhydridem v kombinaci s chloridem hlinitým. Deprotekcí sloučenin vzorce 2-2, 2-3 nebo 2-4 se získají sloučeniny obecného vzorce II.
Alternativně (viz schéma 3) se může vhodně chráněný benzothiofenový derivát brómovat, bud bromem pufrovaným octanem sodným nebo N-bromsukcinimidem v chlorovaném rozpouštědle, načež se vzniklá sloučenina vzorce 3-1 může lithiovat terc.butyllithiem v tetrahydrofuranu při teplotě -78’C. Následujícím rozložením pomocí aldehydu se získá sloučenina vzorce 3-2, kterou lze oxidovat například aktivovaným oxidem manganičitým, a potom deprotekcí převést na sloučeninu obecného vzorce II. Redukci sloučeniny vzorce 3-2 na methylenovou sloučeninu lze například provést také tetrahydroboritanem sodným a kyselinou trifluoroctovou.
Ve schématu 4 je ilustrován přístup ke sloučeninám vzorce 4-3. Acylací sloučeniny vzorce 2-1 různými chloridy chlor- nebo bromsubstituovaných dusíkatých heterocyklických kyselin za použití chloridu hlinitého nebo jiné Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, v methylenchloridu nebo 1,2-dichlorethanu se získají sloučeniny vzorce 4-1. Jejich zahříváním s různými aminy, jodidem draselným a hydrogenuhličitanem sodným nebo alkoxidem sodným v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, se získají sloučeniny vzorce 4-2. Sloučeniny vzorce 4-2 lze alternativně získat také reakcí sloučenin vzorce 4-1 s různými alkoholy za podmínek fázového přenosu, například za použití toluenu, hydroxidu sodného a 18-crown-6. Deprotekce sloučenin vzorce 4-2 na sloučeniny vzorce 4-3 se může provádět způsoby, které jsou o sobě známé v tomto oboru.'
Acylace sloučenin vzorce 2-1 4-acetoxybenzoylchloridem se provádí za přítomnosti chloridu hlinitého v methylenchloridu. Při tom se po hydrolýze acetátu získá sloučenina vzorce 5a-l (viz schéma 5a). Přednostním způsobem pro syntézu sloučeniny vzorce 5a-l je acylace sloučeniny vzorce 2-1 p-anisoylchloridem a následující selektivní demethylace methoxyskupiny v p-poloze vzhledem ke karbonylové skupině působením ethanthiolátu lithného v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid při teplotě v rozmezí od 50 do 80C. Fenol vzorce 5a-l se může alkylovat bud’ za přítomnosti bází, jak je uhličitan draselný, v acetonu nebo dimethylformamidu působením různých alkylhalogenidů nebo methansulfonátů, nebo se může k tomuto účelu použít různých alkoholů a pracovat za podmínek Mitsonobuho reakce (za použití trifenylfosfinu a diethyldiazodikarboxylátu v tetrahydrofuranu), za vzniku sloučenin vzorce 5a-3. Z těchto sloučenin se deprotekcí získají sloučeniny 5a-2.
Schéma 5b ilustruje obecný přístup ke sloučeninám obecného vzorce 3. Požadované výchozí alkoholy vzorce 5b-l jsou obchodně dostupné ve formě volných aminů nebo je lze například připravit redukcí odpovídající kyseliny nebo esterů. Také je možno je připravit z amidů vzorce 5c-l působením organokovové sloučeniny a následující redukcí a deprotekcí za vzniku sloučenin vzorce 5b-l (viz schéma 5c). Mitsonobuho kopulací sloučenin vzorce 5b-l a 5a-l se získáj sloučeniny vzorce 5b-2, které lze debenzylovat působením vodíku za přítomnosti palladia na uhlíku v alkoholickém rozpouštědle obsahujícím kyselinu octovou za vzniku sloučenin vzorce 5b-3. Redukční aminací za použití různých aldehydů nebo ketonů lze sloučeniny vzorce 5b-3 převést na sloučeniny vzorce 5b-4, z nichž se sloučeniny obecného vzorce III získají deprotekcí.
Jodid vzorce 6a-l, připravený acylací sloučeniny vzorce 2-1 4-jodbenzoylchloridem za přítomnosti chloridu hlinitého, představuje cenný meziprodukt (viz schéma 6a). Heckovou reakcí sloučeniny vzorce 6a-l s různými olefiny se získají transolefiny vzoce 6a-2, které lze deprotekcí převést na sloučeniny vzorce 6a-3. Typický soubor podmínek Heckovy reakce zahrnuje přítomnost octanu palladnatého, trio-tolylfosfinu, tributylaminu v N-methylpyrrolidonu a teplotu v rozmezí od teploty místnosti do 120°C. Hydrogenací sloučenin vzorce 6a-.2 na palladiu na uhlíku se získají nasycené analogy vzorce 6a-4, které lze deprotekcí převést na sloučeniny vzorce 6a-5. Propargylalkohol a jiné acetylenické alkoholy je možno kopulovat se sloučeninami vzorce 6a-l za přítomnosti jodidu měďného a chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého v triethylaminu při teplotě místnosti, za vzniku sloučenin vzorce 6a-6. Z posledně uvedených sloučenin se reakcí s methansulfonylchloridem za přítomnosti terciární aminové báze získají sloučeniny vzorce 6a-7. Alkylací těchto sloučenin různými aminy se získají sloučeniny vzorce 6a-8. Hydrogenací sloučenin vzorce 6a-8 a následující deprotekcí vzniklých produktů se získají cisolefiny vzorce 6a-9, transolefiny vzorce 6a-10 a nasycené sloučeniny 6a-5.
Vinylací sloučeniny vzorce 6a-l (viz schéma 6b) působením vinyltributylcínu a chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého v refluxujícím dioxanu nebo dimethoxyethanu se získá sloučenina vzorce 6b-l. Tuto sloučeninu lze oxidačním štěpením za použití oxidu osmičelého, jako katalyzátoru, a jodistanu sodného v terč.butanolu a vodě při teplotě místnosti převést na aldehyd vzorce 6b-2. Redukcí této sloučeniny pomocí mírných redukčních činidel, jako je tetrahydroboritan sodný, se získá alkohol vzorce 6b-3, který lze alkylovat různými alkylhalogenidy za přítomnosti báze, jako je natriumhydrid, v tetrahydrofuranu nebo dimethylformamidu, za vzniku sloučenin vzorce 6b-4. Reakcí ilustrovaných ve schématech 6a a 6b lze také použít pro přípravu odpovídajících heterocyklických analogů tak, že se jako výchozích látek použije sloučenin vzorce 6c-l. Sloučeniny vzorce 6c-l lze získat acylací sloučenin vzorce 2-1 chloridy heterocyklických kyselin substituovanými bromem, jodem nebo trifluormethansulfonátovou skupinou.
Sloučeninu vzorce 3-1 je možno metalovat působením terč.buty 1 lithia v etherovém rozpouštědle při nízké teplotě, obvykle -78“C, přičemž výsledný 3-lithiobenzothiofen lze rozložit bučí oxidem uhličitým (za vzniku kyseliny vzorce 7-1) nebo dimethylformamidem (za vzniku aldehydu vzorce 7-2). Posledně uvedené sloučeniny vzorce 7-1 a 7-2 se získají po kyselém zpracování reakční směsi. Kyselinu vzorce 7-1 je možno převést na Weinrebův amid vzorce 7-3 reakcí s Ν,Ο-dimethylhydroxyaminem a standardním kopulačním činidlem typu karbodiimidu v chlorovaném rozpouštědle. Amid vzorce 7-3 lze kopulovat s různými Grignardovými činidly nebo organolithnými sloučeninami, například sloučeninou vzorce 7-4 za vzniku reakčních produktů, které po deprotekci poskytnou sloučeniny vzorce 7-5. Podobně lze aldehyd vzorce 7-2 kopulovat s organokovovým činidlem na reakční produkt, z něhož se oxidací a deprotekcí získá sloučenina vzorce 7-5.
Část 3
3-aminobenzenthiol se alkyluje na síře a-brom-4methoxyacetofenonem v ethanolickém hydroxidu draselném za vzniku sloučeniny vzorce 8a-l (viz schéma 8a). Vzniklý amin se acetyluje acetanhydridem za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu a pyridinu v methylenchloridu za vzniku sloučeniny vzorce 8a-2. Dehydratačním uzavřením kruhu ve sloučeninách vzorce 8a-2 působením kyseliny polyfosforečné při 80’C se získá benzothiofen vzorce 8a-3. Tato látka se acyluje například působením sloučeniny vzorce 8a-4, připravené způsobem popsaným v Journal of Medicinal Chemistry 1984, 27 1057, za přítomnosti chloridu hlinitého v methylenchloridu za vzniku reakčního produktu, z něhož se demethylací působením ethanthiolu a chloridu hlinitého při teplotě místnosti (provádí se bez meziizolace ve stejné reakční nádobě) získá sloučenina vzorce 8a-5. Hydrolýzou sloučeniny vzorce 8a-5 působením 5N roztoku hydroxidu sodného v refluxujícím ethanolu se získá užitečný intermediární amin vzorce 8a-6, který lze formylovat anhydridem kyseliny mravenčí v tetrahydrofuranu na sloučeninu vzorce 8a-7 nebo sulfonylovat sulfonylchloridy na sulfonamidy, jako je methylsulfonamid vzorce 8a-8. Amin vzorce 8a-6 je možno nechat reagovat s jinými acylchloridey za vzniku různých amidů vzorce 8a-9 nebo isokyanátů, z nichž se mohou získat karbamáty vzorce 8a-10 (obvykle působením terciárního aminu v methýlenchloridu).
Ve schématu 8b je znázorněna syntéza celého meziproduktu, sloučeniny vzorce 8b-4. Tak jako ve schématu 9 použitý 4-methansulfonyloxyjodbenzen vzorce 8b-l je možno připravit z 6-methoxybenzothiofenu vzorce 9-2. Demethylací za použití bromidu boritého v methýlenchloridu se získá sloučenina vzorce 8b-3, kterou lze nechat reagovat s anhydridem trifluormethansulfonové kyseliny a 4-dimethylaminopyridinem v methýlenchloridu za vzniku trifluormethansulfonátu vzorce 8b-4. Karbonylací katalyzovanou palladiem a rozložením vzniklého produktu methanolem se získá methylester vzorce 8b-5, který lze hydrolyzovat vodnou bází na kyselinu vzorce 8b-6. Tuto kyselinu lze reakcí s různými aminy a dicyklohexylkarbodiimidem převést na amidy vzorce 8b-7. Alternativně se palladiem katalyzovanou karbonylací za přítomnosti tributylcínhydridu získají aldehydy vzorce 8b-8, které lze redukovat na alkoholy vzorce 8b-9 pomocí mírných redukčních činidel, jako je tetrahydroboritan sodný.
Elektrofilní fluorací sloučenin vzorce 2-1 za použití N-fluorbenzensulfonamidu je možno získat odpovídá- 47 jící fluoridy vzorce 8c-l (schéma 8c). Alternativně lze působením butyllithia v tetrahydrofuranu provést lithiaci v poloze C7 benzothiofenu. Vzniklý anion je možno rozložit N-halogensukcinimidem za vzniku odpovídajícího bromidu vzorce 8c-2 nebo jodidu vzorce 8c-3. Posledně uvedené dvě sloučeniny jsou také užitečnými meziprodukty pro palladiem katalyzované křížové kopulační reakce v etherových rozpouštědlech za použití různých alkenyl-, aryl- nebo heteroarylzinečnatých sloučenin nebo trialkylcíničitých sloučenin (posledně uvedené sloučeniny lze připravit z odpovídajících Grignardových činidel působením chloridu zinečnatého nebo trialkylcínchloridu) za vzniku sloučenin vzorce 8c-4. Obvyklým palladiovým katalyzátorem je tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0). Sloučeniny vzorce 8c-l až 8c-4 je možno acylovat chloridem kyseliny na sloučeniny vzorce 8c-5.
Část 4
6-Methoxybenzothiofen vzorce 9a-2, připravený dvoustupňovou reakcí z 3-methoxybenzenthiolu a 2-brom-l,1-diethoxyethanu (viz schéma 9a), se lithiuje n-butyllithiem v tetrahydrofuranu při teplotě 0°C. Lithiovaná sloučenina se nechá reagovat s roztokem chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu za vzniku organozinečnatého reakčního činidla, kterého se ihned použije v následujícím reakčním stupni. Křížovou kopulací mezi tímto benzothiofenzinečnatým činidlem a alkenyl-, aryl- nebo heteroarylbromidem, jodidem nebo trifluormethansulfonátem za použití tetrakis(trifenylfosfin)palladia v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti nebo při teplotě zpětného toku se získají sloučeniny vzorce 9a-3, s nenasyceným zbytkem R. Má-li být zbytek R nasycený, musí se schéma 9a mírně modifikovat. V tomto případě se křížová kopulace provede výše popsaným způsobem mezi benzothiofenorganozinečnatým činidlem a enoltrifluormethansulfonátem (připraveným z odpovídajícího ketonu reakcí s lithiumdiiso48 propylamidem a poté s N-fenyltrifluormethansulfonimidem při -78 °C v tetrahydrofuranu) za přídavku bezvodého chloridu lithného. Při tom se například získá sloučenina vzorce 9a-5, která se hydrogenuje za přítomnosti palladia na uhlíku na sloučeninu vzorce 9a-6. Jak sloučeninu vzorce 9a-3, tak sloučeninu vzorce 9a-5 je možno acylovat chloridem kyseliny, jako je sloučenina vzorce 8a-4, za podmínek Lewisovy reakce, například za použití chloridu hlinitého nebo chloridu titaničitého, jako katalyzátoru, v methylenchloridu nebo dichlorethanu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku. Standardní demethylací vzniklých produktů působením ethanthiolu a chloridu hlinitého se mohou získat sloučeniny vzorce 9a-4 a 9a-7.
Alternativně lze sloučeniny vzorce 9a-4 a 9a-7 připravit tak, jak je to popsáno ve schématu 3, bromací sloučeniny vzorce 9a-3 bromem, po níž se provede výměna halogenu za kov, rozklad metalované sloučeniny vodným aldehydem, oxidace vzniklého produktu a závěrečná deprotekce.
Alternativně lze použít postupu znázorněného ve schématu 9b. Podle tohoto schématu se 6-methoxybenzothiofen brómuje N-bromsukcinimidem v chloroformu při teplotě zpětného toku za vzniku 2-brom-6-methoxybenzothiofenu vzorce 9b-l. Tato sloučenina se acyluje chloridem kyseliny, jako je sloučenina vzorce 8a-4, za katalýzy Lewisovou kyselinou nebo kyselinou trifluormethansulfonovou v methylenchloridu, přičemž se získá sloučenina vzorce 9b-2. Heckovou kopulací s olefiny (je popsána výše) je možno získat 2-alkenylsloučeniny vzorce 9b-3 a jejich hydrogenací pak alkylsloučeniny vzorce 9b-4. Alternativně lze křížovou kopulací mezi bromidem vzorce 9b-2 a aryl- nebo heteroarylzinečnatým nebo hořečnatým činidlem za použití katalyzátorů na bázi palladia o mocenství 0, jako tetrakis(trifenylfosfin)palladia, získat 2-substituované benzothiofenové deriváty vzorce 9b-5. Deme49 thylací sloučeniny vzorce 9b-3, 9b-4 a 9b-5 se získají slou čeniny vzorce 9b-6.
Ve schématu 10a je popsána syntéza indolů vzorce 10a-4. Vhodné chráněný aminofenol se zahřívá s a-bromketonem na teplotu přibližně 170°C, přičemž vznikne 2-substiutovaný indol vzorce 10-1. Tento indol je možno N-alkylovat deprotonací za použití báze, jako je natriumamid v tetrahydrofuranu a poté lze vzniklý meziprodukt alkylovat různými alkylhalogenidy za vzniku sloučenin vzorce 10a-2. Jak sloučeniny vzorce 10a-l, tak sloučeniny vzorce 10a-2 je možno acylovat chloridy kyselin za vzniku 3-ketoindolů vzorce 10a-3. Deprotekcí sloučenin 10a-3 lze dospět k požadovaným indolům vzorce 10a-4.
Schéma 1
1-2 1-3
1-7
Nal/Qc e tone_ reflux po dobu několika dní
K,C03/DMF nebo
CsCO3/DMF r7r8nh
Když Rj^RgNH = Heteroaryl
Potom vznikne sodná sůl heteroarylu a následuje stejný postup
KOH/E tOH
.R7 r8
I
Schéma 1 (pokračování)
Obecný postup
x-J
1. K2C03
CsC03/DnF
R7RoNH . deprotekce
HO
nr7rb
X=D-E-Z1-
Schéma 2
Pro t
LOH nebo
LOH/O1C13
Schéma 3
ProtO
Y
Br
B r 2 nebo N B 5
t-BuLi
3-1
* Deprotekce
Schéma 4
Pro t
4-1
2-1 kde W , X , Y a Z = C H nebo N
KI, NaHC03 R ’RNH nebo R ’0Na nebo
ROH, 18-c roun-6 toluen , KOH
ProtO
4-2
Y Deprotekce HO
zM λο o
Příklad č. 6
U, X, a Y = 1-C N
N1
Schéma 5a
OH C1
Deprotekce
—R·
Příklad č.
R1 =
Schéma 5b
Syntéza sloučenin obecného vzorce III
i. Aldehydy, natriumkyanborhydrid nebo .
R Hal, báze nebo
Pro t ketony, T1 (0Pr)«i NaCNBH3 deprotekce
5b-4
Sloučenina vzorce III
Schéma 5c
OProl
5c-t ?iÁN^<x·
Bz
5c-2
OProl
OH
Bz
5b-l
Schéma 6a
Schéma 6b
6a-l éb-1
čb-3 čb-3
1. R1x, báze
2. deprotekce
CHgOR1
6c-l
X = Br , I ,
OTf
7-1
MeO-Nfle karbodiimid kopulace
7-3
2. deprotekce
R’ = G-Z^E1. R’M oxidace
3. deprotekce
7-2
Schéma 8a
N'
O
8a-3 //'O''
N NaOH
E thano 1 ~
Schéma 8b · n-Buli , THF, RT 2. Z ηi C1 e _
S vhodně chráněný firX, například
8b-l
BBr3 r=g-z1-e-\o\o^nD ,
redukce
Schéma 8c
N-f1urobenzen
He
Ofle Sulfonam id nebo n-BuLi , N-brom nebo jodsukcinimid
8c-l X = F 8c~2 X=Br 8c-3 X=I
8c-2
8c-3
Pd(PPh3)4 Řň ‘
Π=Ζη,ng,Snhe3
R = flr,He t,alkeny 1
1. R1COC1 , Lewisova kyselina . Deprotekce
8c-5
Schéma 9a
. n-Bul_ l
když R = ary 1 , Q 1 keny 1 nebo he teroary1 Když x = Br,i,OTř
Pd(Ph3P)4
i. R1coci . např.
Leu i s Oc i d
Když R představuje nasycený zbytek, například R = cyklohexyl, potom
1. n-BuLi
2. ZnCl,
9a-5
9a-2
3. Pd(Ph3P)4,LlCl
PďC
R1=GZ1-E63
Schéma 9b
SCHEME 9b
nebo flt~n,Hetn
Π = Zn ,Mg Pd(PPh3)4
9b-3, 9b-4, 9b-5 ^eprotekc^
R=G-Z1-E64
Schéma 10a
10a-4
X = H jR1
Vynález je blíže objasněn v následujících příklach provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pro rozsah vynálezu jsou určující přiložené patentové nároky.
Příklady provedení vynálezu
1H-NMR spektra se měří pomocí spektrometru Bruker AC250. Reakce se obvykle provádí pod atmosférou dusíku. Bezvodá rozpouštědla jsou zakoupena od firmy Aldrich Chemical Company a používá se jich bez další úpravy. Tetrahydrofuranu se používá po předběžném předestilování za přítomnosti sodíku/benzofenonu. Obchodně dostupných reakčních činidel se používá v tom stavu, v jakém jsou dodány, pokud není uvedeno jinak. Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na silikagelových deskách E. Merck Kieselgel 60 F254 (0,25 mm) a mžiková sloupcová chromatografie se provádí za použití sloupce EM Science Silica Gel 60. Poměry udávané u rozpouštědlových směsí používaných jako elučních činidel při chromatografií jsou objemové. Sloučeniny obecného vzorce I se připravují reakcemi znázorněnými ve schématu 1, které je uvedeno výše. Popsána je syntéza klíčového meziproduktu, 3-[4-(2-jodethoxy)benzoyl]-2-(4methansulfonyloxyfenyl)benzo [ b] thiofen-6-ylesteru methansulfonové kyseliny a potom obecný postup vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce I.
Příklad 1
Stupeň 1
Methylester 4-(2-chlorethoxy)benzoové kyseliny
Ke 35 ml ethanolu se přidají sodíkové pelety (2,27 g, 98,6 mmol). Poté, co veškerý sodík zreaguje, se k roztoku v jedné dávce při teplotě místnosti přidá methyl-466 hydroxybenzoát (15 g, 98 mmol). Reakční směs se potom zahřeje na 60’C a po kapkách smísí s l-brom-2-chlorethanem (10,2 g, 123 mmol) v 15 ml ethanolu. Reakční směs se míchá 16 hodin, ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a promyje vodou, 2N hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanů (1 : 10 až 1 : 6), jako elučního činidla. Získá se 11,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 2
4-(2-Chlorethoxy)benzoová kyselina
K methylesteru 4-(2-chlorethoxy)benzoové kyseliny (11,8 g, 53,5 mmol) rozpuštěnému v 118 ml methanolu se přidá 2N roztok hydroxidu draselného (35 ml, 1,3 ekv.) a výsledný roztok se 24 hodin zahřívá na 50°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a methanol se odpaří. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje jednou ethylacetátem. Vodná vrstva se poté okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená sraženina se odfiltruje, dobře promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 10 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 3
3—[4—(2-Chlorethoxy)benzoyl]-2-(4-methansulfonyloxyfenyl) benzo[b]thiofen-6-ylester methansulfonové kyseliny
Produkt ze stupně 2 (654 mg, 3,26 mmol) se 3 hodiny při 50°C míchá s thionylchloridem (1,2 ml). Poté se vakuovou destilací odstraní přebytek thionylchloridu a zbývající thionylchlorid se odstraní azeotropickou destilací s benze- 67 nem. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (29 ml) a k roztoku se přidá 2-(4-methansulfonyloxyfenyl)benzo[b]thiofen-6-ylester methansulfonové kyseliny (Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1057) (1 g, 2,5 mmol) a trifluormethansulfonová kyselina (0,78 ml). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Protože reakce není úplná, přidá se ke směsi další ekvivalent chloridu kyseliny a reakční směs se míchá další 3 hodiny do úplného dokončení reakce. Získaná směs se ochladí na 0°C a pomalu se k ní přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje jednou vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi etheru a petroletheru 1 : 1 až 7 : 1, jako elučního činidla. Získá se 886 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 4
- [ 4-(2-j odethoxy)benzoyl]-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)benzo[b]thiofen-6-ylester methansulfonové kyseliny
Roztok produktu ze stupně 3 (3,5 g, 1 ekv.) a jodidu sodného (9,02 g, 10 ekv.) v 50 ml acetonu se 2 dny zahřívá ke zpětnému toku do úplného dokončení reakce. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje na pevnou látku. Pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 3,5 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Obecný postup vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce I
Následuje popis obecného postupu alkylace primárních a sekundárních aminů 3-[4-(2-jodethoxy)benzoyl]-2-(4methansulfonyloxyfenyl)benzo[b]thiofen-6-ylesterem methan68 sulfonové kyseliny (produktem ze stupně 4) a následné bázické hydrolýzy vedoucího ke sloučeninám obecného vzorce I. Tento obecný postup je popsán za použití 2-azabicyklo[2.2.1]heptanu, jako aminu.
Stupeň 5
3- {4— [ 2- ( 2-Azabicyklo[ 2.2.1]hept-2-yl)ethoxy]benzoyl}-2-( 4methansulfonyloxyfenyl)benzo [ b] thiofen-6-ylester methansulfonové kyseliny
Roztok produktu ze stupně 4 (3-[4-(2-jodethoxyJbenzo yl ] - 2- (4-methansulf onyloxyf eny 1 )benzo[b] thiof en-6-y les teru methansulfonové kyseliny) (0,26 mmol), 2-azabicyklo[2.2.1]heptanu (0,28 mmol) a uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného (0,7 mmol), jako báze, v 5 ml dimethylformamidu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté zkoncentruje a zbytek se vyjme do ethylacetátu, roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se 111 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. Pro hydrolytický stupeň se používá této látky surové, nebo přednostně po chromatografickém přečištění na silikagelu.
Stupeň 6 {4— [ 2-( 2-azabicyklo[ 2.2. l]hept-2-yl)ethoxy ]fenyl}-[6-hydroxy- 2 - (4 -hydr oxy f enyl)benzo[b]thiofen-3-y1] me thanon
Roztok produktu ze stupně 5 (111 mg, 0,17 mmol) a uhličitanu draselného (7,5 ekv.) v 10 ml methanolu se 48 hodin zahřívá na 50°C. Vzniklá směs se zkoncentruje na pevnou látku. Pevný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu 1% až 20% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt, který se poté působením chlorovodíku v dioxanu převede na svůj hydrochlorid.
Alternativně je možno produkt ze stupně 5 hydrolyzovat tak, že se spolu s 250 ml 5N hydroxidu sodného v 5 ml ethanolu 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou na pH asi 5, načež se k ní přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného.
Výsledná směs se podrobí extrakci chloroformem (je-li třeba rozpustit organické látky, je nutno přidat asi poloviční objem methanolu). Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje. Je-li to žádoucí, přečistí se surový produkt chromatografií na silikagelu za použití 2 až 7% methanolu v methylenchloridu s 1 až 5 % hydroxidu amonného. Získá se produkt ve formě pěny, který se výše popsaným způsobem převede na hydrochlorid.
Pokud je alkylovaný dusík přítomen v heterocyklickém kruhu, provádí se reakce způsobem popsaným dále, v němž se používá imidazolu, jako příkladu.
Příklad 2
Stupeň 1
3- [ 4- (2-Imidazol-l-ylethoxy)benzoyl ] -2- (4-methansulf onyloxyf enyl) benzo [b] thiof en-6-ylester methansulfonové kyseliny
Ke směsi natriumhydridu (0,33 mmol) v 10 ml dimethylformamidu se přidá imidazol (0,30 mmol). Vzniklá směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá 3- [ 4- (2-jodethoxy) benzoyl ] -2- (4-methansulf onyloxyf enyl) benzo[b]thiofen-6-ylester methansulfonové kyseliny (0,22 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje vodou. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
Stupeň 2 [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-[4-(2imidazol-l-ylethoxy)fenyljmethanon
Methansulfonátové chránící skupiny se z produktu ze stupně 1 odstraní bázickou hydrolýzou za použití buď uhličitanu draselného v methanolu nebo hydroxidu sodného v ethanolu postupem popsaným ve stupni 6 příkladu 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d6): 5 7,75 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,29 (d,
1H), 7,20 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,85 (m, 3H) , 6,60 (d, 2H), 4,40 (t, 2H), 4,30 (t, 2H).
Některé příklady sloučenin vyrobených shora uvedenými dvěma postupy jsou uvedeny v tabulce 1 včetně identifikačních dat.
Příklad 3
Stupeň 1
3-[4-(2-hydroxyethoxy)benzoyl]-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)benzo[b]thiofen-6-ylester methansulfonové kyseliny
Roztok 3-[4-(2-jodethoxy)benzoyl]-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)benzo[b]thiofen-6-ylesteru methansulfonové kyseliny (0,03 mmol) a m-chlorperoxobenzoové kyseliny (0,036
- 71 mmol) v 5 ml methylenchloridu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, přičemž se k němu přidá další m-chlorperoxobenzoová kyselina (0,036 mmol). Reakční směs se zahřívá 16 hodin na 50°C. Reakční směs se extrahuje do methylenchloridu z nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
Stupeň 2 [ 4- ( 2-Hydroxyethoxy) fenyl ] -6-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) benzo[b]thiofen-3-ylJmethanon
Methansufonátové chrániči skupiny se z produktu ze stupně 1 odstraní způsobem popsaným v příkladu 1, stupni 6. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
Hmotnostní spektroskopie: M+ = 406
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,50 (chloroform/methanol, 9 : l).
Příklad 4
Stupeň 1
Methylester 4-(l-methyl-2-piperidin-l-ylethoxy)benzoové kyseliny
K roztoku methyl-4-hydroxybenzoátu (13 mmol) a a-methyl-l-piperidinethanolu (13 mmol) ve 40 ml tetrahydrofuranu se přidá trifenylfosfin (16,9 mmol). Ke vzniklé směsi se při 0°C přikape diethylazodikarboxylát (15,6 mmol). Po dokonnčení přídavku se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti, 1 hodinu míchá a zkoncentruje do sucha. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a produkt se extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se zalkalizuje 5N roztokem hydroxidu sodného a zalkalizovaná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití 30% tetrahydrofuranu v hexanech, jako elučního činidla. Získají se dva isomery sloučeniny uvedené v nadpisu a methylester 4-(2-piperidin-l-ylpropoxy)benzoové kyseliny.
Stupeň 2
4- (l-Methyl-2-piperidin-l-ylethoxy)benzoová kyselina
Roztok methylesteru 4-(l-methyl-2-piperidin-lylethoxy)benzoové kyseliny (ze stupně 1 příkladu 4, 0,69 g,
2,49 mmol) a 1,5 ml 2N roztoku hydroxidu sodného ve 2 ml methanolu se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Poté se reakční směs zředí vodou a vodná směs se promyje ethylacetátem, aby se odstranily případné meziprodukty. Vodná vrstva se zkoncentruje do sucha a zbytek se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu s reversními fázemi za použití směsi 20 % methanolu a 80 % pufru (0,1% trifluooctová kyselina ve vodě), jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě trifluoracetátové soli.
Stupeň 3
4-(l-Methyl-2-piperidin-l-ylethoxy)benzoylchlorid
K roztoku produktu ze stupně 2 příkladu 4 (2,07 mmol) v 27 ml chlorbenzenu se přidají 3 kapky dimethylformamidu a thionylchlorid (35,1 mmol). Vzniklý roztok se
2,5 hodiny zahřívá na 75’C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přebytek thionylchloridu a chlorbenzenu se odstraní za sníženého tlaku. Vypočítá se teoretický výtěžek a s ohledem na něj se zbytek se rozpustí v dichlormethanu tak, aby bylo 100 mg sloučeniny uvedené v nadpisu přítomno v 1 ml roztoku (6,16 ml dichlormethanu).
Takto připraveného roztoku se použije v následujícím stupni syntézy bez dalšího přečištění.
Stupeň 4 [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-4-(1methyl-2-piperidin-l-ylethoxy)fenylJmethanon
K dichlormethanovému roztoku sloučeniny ze stupně 3 (3,33 mmol) se přidá 35 ml dichlormethanu, 6-methoxy-2-(4methoxyfenyl)benzo[b]thiofen (1 g, 3,7 mmol) a chlorid hlinitý (3,7 g, 27,8 mmol). Výsledná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místosti. Demethylace se provede tak, že se ke směsi přidá ethanthiol (1,06 ml, 14,4 mmol) a vzniklá směs se míchá další hodinu. Reakční směs se rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje chloroformem obsahujícím množství methanolu (chloroform : methanol, asi 3:1) dostatečné pro rozpuštění organických látek. Je-li to nutné, odstraní ze směsi se před oddělením vrstev hlinité soli filtrací přes vrstvu celitu. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a vyuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (800 mg) ve formě žluté pěny. Sloučenina uvedená v nadpisu (360 mg) se převede na hydrochlorid tak, že se rozpustí v 500 ml - 1 ml dioxanu a k dioxanovému roztoku se přidá roztok chlorovodíku v dioxanu. Vysrážená pevná látka se odfiltruje a promyje etherem. Získá
- 74 se hydrochlorid sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě zlatohnědé pevné látky.
1H NMR (MeOD): δ 7,70 (d, 2H) , 7,45 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) ,
7,15 (d, 2H), 6,85 (m, 3H), ž,60(d, 2H), 3,75 (t, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,50 (m, 5H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,20 (d, 3H) .
Příklad 5
Stupeň 1 (6-Chlorpyridin-3-yl)-[6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl) benzo[b]thiofen-3-y1]methanon
K suspenzi 2-chlorpyridin-5-karbonylchloridu (4,23 g, 24 mmol) a 6-methoxy-2-( 4-methoxyf enyl )benzo[b]thiofenu (5,0 g, 18,5 mmol) ve 275 ml methylenchloridu se ve třech dávkách přidá chlorid hlinitý (18,5 g, 138,8 mmol). Černočervená reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnoti. Poté se reakční směs rozloží 400 ml 2N roztoku hydroxidu sodného (pomalu za chlazení v ledu) a výsledná směs se extrahuje 300 ml methylenchloridu. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje na žlutý pevný zbytek, který se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu 5% až 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 2,47 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 2 [ 6-Methoxy- 2- (4-methoxyf enyl) benzo [ b ] thiof en-3-yl ] - [ 6- ( 2piperidin-l-ylmethylpyrrolidin-l-yl)pyridin-3-yl]methanon
Roztok produktu ze stupně 1 příkladu 5 (250 mg,
0,61 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (66,7 mg, 0,79 mmol), jodidu draselného (50,7 mg, 0,31 mmol) a l-pyrrolidin-2-ylmethylpiperidinu (Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 4334) (308 mg, 1,83 mmol) ve 3 ml ethanolu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi 3 % methanolu, 2 % vodného roztoku hydroxidu amonného a 95 % methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 261 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 3 [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-benzo[b]thiofen-3-yl]-[6-(2piperidin-l-ylethylamino)pyridin-3-yl]methanon
K roztoku produktu ze stupně 2 příkladu 5 (230 mg, 0,42 mmol) ve 3 ml methýlenchloridu se při 0°C přikape bromid boritý (2 ml, lmM v dichlormethanu, 2 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, 2 hodiny míchá a rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje třikrát chloroformem. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentrují na žlutý pevný zbytek) který se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi 1 % methanolu, 1 % hydroxidu amonného a 98 % methýlenchloridu až 3 % methanolu, 1 % hydroxidu amonného a 96 % methýlenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 67 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
XH NMR (MeOH-d4): δ 8,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (d,
1H), 7,25 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 6,70 (d, 2H), 6,45 (d, 1H),
3,50 (t, 2H), 2,55 (m, 6H), 1,55 (m, 6H)
Příklad 6
Stupeň 1 [ 6-Methoxy-2-( 4-methoxyfenyl )benzo[ b] thiof en-3-yl ]- {6-[ 2(piperidin-l-karbonyl) pyrrolidin-l-yl ]pyridin-3-yl }methanon
Postupem popsaným výše v příkladu 5 stupni 2 se provede kopulační reakce produktu ze stupně 1 příkladu 5 (6-chlorpyridin-3-yl)-[ 6-methoxy-2-( 4-methoxyfenyl) benzo[b]thiofen-3-ylJmethanonu) a piperidin-l-ylpyrrolidin2-ylmethanonu (Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35, 4334), čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
Stupeň 2 [ 6-Hydroxy-2-( 4-hydroxyf enyl )benzo[b] thiof en-3-yl ] — {6—([ 2piper idin-l-karbonyl) pyrrolidin-l-yl] pyridin-3-yl} methanon
Postupem popsaným v příkladu 5 stupni 3 se produkt ze stupně 1 příkladu 6 demethyluje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d4): δ 8,25 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,30 (d,
1H), 7,20 (m, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,40 (bs, 1H)
Příklad 7
Stupeň 1 [ 6-Methoxy-2-( 4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-[ 6-( 2piperidin-l-ylethylamino)pyridin-3-yl]methanon
Postupem popsaným v příkladu 5, stupni 2 se kopuluje produkt ze stupně 1 příkladu 5 (6-chlorpyridin-3yl) - [ 6-methoxy-2- (4-methoxyfenyl) benzo [ b ] thiof en-3-yl ] 77 methanon) a l-(2-aminoethyl)piperidin, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
Stupeň 2 [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-[6-(2piperidin-l-ylmethylpyrrolidin-l-yl)pyridin-3-ylJmethanon
Postupem popsaným v příkladu 5 stupni 3 se produkt ze stupně 1 příkladu 7 demethyluje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d4): δ 8,25 (s, 1H),7,85 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,85 (dd, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,45 (d, 1H),
3,50 (m, 1H), 3,35 (d, 2H), 2,45 (m, 6H), 2,00 (m, 4H), 1,50 (m, 6H).
Příklad 8
Stupeň 1 [6-(2-piperidin-l-ylethoxy)pyridin-3-yl]-[6-methoxy-2-(4methoxyf enyl)benzo[b]thiofen-3-y1]methanon
Postupem popsaným v příkladu 5, stupni 2 se kopuluje produkt ze stupně 1 příkladu 5 (6-chlorpyridin-3yl)-[6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]methanon) a sodná sůl 1-piperidinethanolu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
Přednost se dává postupu za podmínek fázového přenosu. Produkt ze stupně 1 příkladu 5 (6-chlorpyridin-3yl)-[6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]methanon) (890 mg, 2,17 mmol), 1-piperidinethanol (365 mg,
2,8 mmol), hydroxid draselný (256 mg, 4,56 mmol, rozdrcený v třecí misce) a 18-crown-6 (57 mg, 0,2 mmol) ve 20 ml toluenu se míchají přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje vodou. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem horečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu od směsi ethylacetátu 1 : 1 do čistého ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 920 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 2 [ 6-Hydroxy-2-( 4-hydroxyfenyl )-benzo[b]thiofen-3-yl ]-[ 6-( 2piperidin-l-ylethoxy)pyridin-3-ylJmethanon
Z produktu ze stupně 1 příkladu 8 se postupem popsaným v příkladu 5 stupni 3 odstraní chránící methylskupiny, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d4): δ 8,35 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H), 7,60 (d,
1H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (d,2H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (d, 2H), 4,65 (t, 2H), 3,4ř (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 1,80 (m, 6H).
Příklad 9
Stupeň 1
3- [ 4- (2-bromethyl)benzoyl ] -2- (4-methansulfonyloxyfenyl) benzo[b]thiofen-6-ylester methansulfonové kyseliny
Baňka obsahující 4-(2-bromethyl)benzoovou kyselinu (190 mg) a thionylchlorid (0,5 ml) se 3 hodiny zahřívá na 50°C. Přebytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 2-(4-methansulfonyloxyfenyl)benzo[b]thiofen-6-ylester methansulfonové kyseliny (290 mg) rozpuštěný v 8 ml methýlenchloridu současně s trifluormethansulfonovou vou kyselinou (0,23 ml). Reakční směs se hodin míchá při teplotě zpětného toku a nalije do chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 10 až 2 : 3, jako elučního činidla. Získá se 174 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 2
2-(4-Methansulfonyloxyfenyl)-3-(4-(2-pyrrolidin-l-ylester)benzoyl]benzo[b]thiofen-6-ylester methansulfonové kyseliny
Roztok produktu ze stupně 1 příkladu 9 (87 mg, 0,14 mmol) a pyrrolidinu (100 ml) v 0,5 ml ethanolu se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Ethanol se odpaří a zbytek se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 5% diethylaminu v ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 38 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 3 [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-[4-(2pyrrolidin-l-ylethyl)fenyl]methanon
Roztok produktu ze stupně 2 příkladu 9 (30 mg, 0,05 mmol) a 5N hydroxidu sodného (0,076 ml) v 1,5 ml ethanolu se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zředí vodou. Vodná směs se promyje etherem. Vodná vrstva se poté okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou, načež se pH roztoku nastaví roztokem hydrogenuhličitanu sodného na
9, přičemž se vytvoří sraženina. Produkt se odfiltruje, čímž se získá 18,3 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
^H NMR (DMSO-dg): S 7,60 (d, 2H) , 7,35 (d, 1H) , 7,25 (m,
3H), 7,15 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H) , 6,65 (d,2H), 2,75 (bt,
2H), 2,40 (m, 6H), 1,65 (m, 4H).
Příklad 10
Stupeň 1
4-Chlorkarbonylfenylester octové kyseliny
Roztok 4-acetoxybenzoové kyseliny (200 mg, 1,11 mmol), thionylchloridu (1,6 ml), 1 kapky dimethylformamidu a 7,5 ml chlorbenzenu se 1,5 hodiny zahřívá na 80°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Rozpouštědlo a přebytek thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku.
Stanoví se teoretický výtěžek sloučeniny uvedené v nadpisu. Výsledného zbytku se použije bez dalšího přečištění.
Stupeň 2
4-[3-(4-hydroxybenzoyl )-6-methansulfonyloxybenzo[b] thiof en2-yl ]fenylester methansulfonové kyseliny
K roztoku 4-(6-methansulfonyloxybenzo[b]thiofen-2ylJfenylesteru methansulfonové kyseliny (Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1057) (200 mg, 0,5 mmol) v 14 ml methylenchloridu se přidá produkt ze stupně 1 příkladu 10 (104 mg, 0,53 mmol) a trif luormethansulfonové kyselina (0,47 ml, 5,3 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě zpětného toku, ochladí na teplotu místnosti a nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu 20% ethylacetát v hexanech až 50% ethylacetát v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 125 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 3
4- {6-methansulf onyloxy-3- [ 4- (l-methylpiperidin-2-ylmethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofen-2-yl}fenylester methansulfonové kyseliny
Roztok produktu ze stupně 2 příkladu 10 (115 mg,
0,22 mmol), (l-methylpiperidin-2-yl)methanolu (28,7 mg, 0,22 mmol) a trifenylfosfinu (75 mg, 0,29 mmol) ve 3 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0C, načež se kněmu přikape diethylazodikarboxylát (0,051 ml, 0,26 mmol). Po dokončení přídavku se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a 16 hodin míchá. Tetrahydrofuran se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi 1 % methanolu a 1 % diethylaminu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 80 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 4 [ 6-Hydroxy-2- (4-hydroxyf enyl) benzo [ b] thiof en-3-yl ] — [4—(l— methylpiperidin-3-ylmethoxy)fenyl]methanon
Roztok produktu ze stupně 3 příkladu 10 (80 mg,
0,13 mmol) a 0,25 ml 5N hydroxidu sodného v 8 ml ethanolu se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zředí vodou. Reakční směs se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a poté zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodný roztok se extrahuje směsí methanolu a methylenchloridu v poměru 1:2. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují.
Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu 5% až 10% methanol v trichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d4): & 7,70 (d, 2H) , 7,40 (d, 1H), 7,25 (d,
1H), 7,15 (d, 2H), 6,85 (m, 3H), ž,60 (d, 2H) , 4,05 (m, 2H) 2,95 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,65 (m, 6H).
Příklad 11
4- (6-Methansulfonyloxy-3-[ 4- (pyridin-2-ylmethoxy) benzoyl ] benzo[b]thiofen-2-yl}fenylester methansulfonové kyseliny
Produkt ze stupně 2 příkladu 10 (4-[3-(4-hydroxybenzoyl) -6-methansulf ony loxybenzo [ b ] thiof en-2-yl ] f enylester methansulfonové kyseliny) a pyridin-2-ylmethanol se podrobí kopulační reakci postupem popsaným v příkladu 10, stupni 3. Míchání při teplotě místnosti se však provádí 1 hodinu namísto 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu 1% až 2% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
Stupeň 2 [ 6-Hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl ] - [ 4- (pyridin-2-ylmethoxy)fenyl]methanon
Způsobem popsaným v příkladu 10 stupni 4 se z produktu ze stupně 1 příkladu 11 odstraní methansulfonylová chránící skupina, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ 8,55 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (d, 1H) , 7,15 (d, 2H) 7,00 (d, 2H, 6,85 (dd, 1H), 6,65 (d, 2H).
Příklad 12
Stupeň 1
2- (4-Aminof enylsulf anyl) -1- (4-methoxy fenyl) ethanon
Ke směsi 84 ml ethanolu a 33 ml vody se přidá 4,48 g hydroxidu draselného. Vzniklá směs se míchá, dokud veškerý hydroxid draselný nepřejde do roztoku. K výsledné směsi se v jedné dávce přidá 3-aminothiofenol (10,00 g, 79,9 mmol). Reakční směs se ochladí na 5°C a pomalu se k ní přidá roztok 2-brom-4-methoxyacetofenonu (18,0 g, 79,9 mmol) ve 30 ml ethylacetátu. Reakční směs se 1 hodinu intenzivně míchá, přičemž se její teplota udržuje pod 23’C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatýn a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a pevný zbytek se překrystaluje z ethanolu. Získá se 16,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 2
N- {4- [ 2- (4-Methoxy fenyl) -2-oxoethylsulf anyl ] f enyl }acetamid
Roztok produktu ze stupně 1 příkladu 12 (2,00 g, 7,33 mol), pyridinu (1,78 ml, 21,9 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (859 mg, 7,33 mmol) a acetanhydridu (0,83 ml, 8,79 mmol) v 9 ml methylenchloridu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí methylenchloridem a zředěná směs se promyje vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 1,17 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 3
N- [ 2-(4-Methoxyfenyl)benzo[b]thiofen-6-yl]acetamid
Baňka obsahující kyselinu polyfosforečnou (6,4 g) se zahřívá v parní lázni na 90°C a po částech se k ní přidá produkt ze stupně 2 příkladu 12 (1,17 g, 3,73 mmol). Reakční směs zčerná, míchá se při 90 “C 4,5 hodiny, ochladí na asi 70°C a nalije -do intenzivně míchané směsi ledu a vody. Vysrážený surový produkt se shromáždí vakuovou filtrací, promyje důkladně vodou a vysuší za vakua. Potom se produkt suspenduje v refluxujícím acetonu, suspenze se 1 hodinu míchá, ochladí a přefiltruje. Filtrační koláč se promyje acetonem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
Stupeň 4
N- { 2 - ( 4-Hydroxyfenyl) - 3- [ 4 - ( 2-piperidin-l-ylethoxy Jbezoyl ] benzo[b]thiofen-6-yl}acetamid
K roztoku produktu ze stupně 3 příkladu 12 (1,8 g, 6,08 mmol) a 4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzoylchloridu (Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1057) (1 g, 2,5 mmol) (7,29 mmol) v 65 ml methylenchloridu se ve třech dávkách přidá chlorid hlinitý (6,08 g, 46 mmol), přičemž se vnitřní teplota směsi udržuje na 28’C. Reakční směs se míchá při této teplotě 3 hodiny, kdy je dokončena acylace. Poté se odstraní chránící methylskupina tak, že se k reakční směsi přikape ethanthiol (2,0 ml, 26,7 mmol) a vzniklá směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnoti. Poté se reakční směs ochladí na 0’C a rozloží přikapáním 41 ml tetrahydrofuranu, 20% kyseliny chlorovodíkové (6,66 ml) a 41 ml vody, přičemž se teplota udržuje přibližně na 5°C. Po rozložení reakční směsi vznikne pryskyřičná pevná látka, a ta se odfiltruje od rozpouštědel. Tato pevná látka se rozpustí v methanolu, methanolický roztok se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vytvořená sraženina se odstraní filtrací. Vrstvy filtrátu se oddělí a vodná vrstva se extrahuje opět ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje. Alternativně je možno reakční směs rozložit nasyceným roztokem hydrogenuhličitnau sodného a rozloženou směs extrahovat směsí chloroformu a methanolu v poměru 2:1. Hlinité soli se odstraní filtrací přes vrstvu celitu, načež se oddělí vrstvy filtrátu. Vodná vrstva se extrahuje směsí chloroformu a methanolu. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 500 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d4): δ 8,45 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,60 (d,
1H), 7,40 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,65 (d,
2H), 4,15 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,20 (s, 3H) ,
1,65 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
Příklad 13
Stupeň 1 [ 6-Amino-2- (4-hydroxy fenyl )benzo[b] thiof en-3-yl ] -[ 4- ( 2piperidin-l-ylethoxy)fenyl]methanon
Roztok produktu ze stupně 4 příkladu 12 (400 mg, 0,78 mmol) a 2,4 ml 5N hydroxidu sodného ve 24 ml ethanolu se míchá 48 hodin při teplotě zpětného toku. Ethanol se odpaří, zbytek se zředí vodou a okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovu na pH 3. Vodný roztok se poté zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
ΧΗ NMR (MeOH-d4): δ 7,75 (d, 2H), 7,35 (d, ÍH), 7,20 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 6,85 (dd, ÍH), 6,60 (d, 2H), č,20 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,55 (m, 2H)
Příklad 14
Stupeň 1
N-{2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzoyl]benzofb]thiofen-6-yl}formamid
Kyselina mravenčí (0,18 ml, 4,57 mmol) se po kapkách při 0’C přidá do baňky obsahující acetanhydrid (0,36 ml, 3,84 mmol). Vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá na 50°C, poté ochladí na teplotu místnosti a přidá se k ní 0,29 ml tetrahydrofuranu. V oddělené baňce se suspenduje produkt ze stupně 1 příkladu 13 (150 mg, 3,17 mmol) ve 1,2 ml tetrahydrofuranu. Vytvořená suspenze se ochladí na -20°C, načež se k ní přidá roztok směsného anhydridu kyseliny mravenčí a a kyseliny octové (0,088 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny, zkoncentruje do sucha a odpaří do sucha za vysokého vakua. Surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití směsi 7 % methanol : 0,5 % hydroxid amonný : methylenchlorid, jako elučního činidla. Získá se 65 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d4): δ 8,45 (d, ÍH), 8,40 (s, ÍH), 7,75 (d,
2H), 7,60 (d, ÍH), 7,40 (dd, ÍH), 7,25 (d, 2H), 6,90 (d,
2H), 6,70 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,55 (m, 4H) ,
1,65 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
Příklad 15
Stupeň 1
N- {2- (4-hydroxyfenyl) -3- [ 4- (2-piperidin-l-ylethoxy) benzoyl ] benzo[b]thiofen-6-yl}methansulfonamid
Produkt ze stupně 1 příkladu 14 se nechá reagovat s methansulfonylchloridem (1,1 ekvivalentu) v methýlenchloridu s 1 ekvivalentem 4-dimethylaminopyridinu a 2 ekvivalenty tri ethylaminu. Po dokončení reakce se směs zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d4): δ 7,90 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,60 (d,
1H), 7,2 (m, 3H), 6,90 (d, 2H), 6,65 (d, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,55 (m, 2H).
Příklad 16
Stupeň 1
1- (2,2-Diethoxyethylsulfanyl)-3-methoxybenzen
K roztoku 3-methoxybenzenthiolu (15,0 ml, 120 mmol) a uhličitanu draselného (16,6 g, 120 mmol) ve 150 ml acetonu se při teplotě místnosti přikape 2-brom-l,1-diethoxyethan (16,5 ml, 110 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pevná látka se z reakční směsi odstraní filtrací a dobře promyje acetonem. Filtrát se zkoncentruje. Zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje několikrát etherem. Etherové vrstvy se spojí a promyjí 0,5M roztokem hydroxidu draselného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 28,2 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 2
6-Methoxybenzo[b]thiofen
K roztoku etherátu fluoridu boritého (14,45 ml,
115 mmol) ve 2000 ml methylenchloridu míchanému v chladicí vodní lázni se při teplotě 20°C přikape l-(2,2-diethoxyethylsulfanyl)-3-methoxybenzen (28,2 g, 110 mmol) rozpuštěný v 500 ml methylenchloridu. Přídavek je dokončen po 3 hodinách. Poté se reakční směs během 1,5 hodiny zahřeje na teplotu místnosti a rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje několikrát methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se odpaří a surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití gravitační kolony a hexanů, jako elučního činidla. Získá se 10,9 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Obecný postup syntézy sloučenin obecného vzorce IV
Tento postup je znázorněn ve schématu 8b. Pro acylační stupeň se používá tří souborů podmínek, které jsou popsány dále. Připravené sloučeniny jsou souhrnně uvedeny v tabulce 2 spolu s identifikačním daty a údajem, kterého postupu bylo v tom kterém případu použito.
Stupeň 3
6-Methoxy-2-fenylbenzo[b]thiofen
K roztoku 6-methoxybenzo[b]thiofenu (250 mg, 1,52 mmol) v 3,7 ml tetrahydrofuranu se při -20°C přikape roztok n-butyllithia (0,67 ml, 1,67 mmol). Vzniklá směs se 1,5 hodiny míchá při 0°C a 0,5 hodiny při teplotě místosti, načež se k ní kanylou přidá bezvodý chlorid zinečnatý (269 mg, 1,97 mmol) v 1,9 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se poté míchá 15 minut při teplotě místnosti, přidá se k ní tetrakis(trifenylfosfin)palladium (70 mg, 0,06 mmol) a jodbenzen (0,22 ml, 1,97 mmol) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Namísto jodbenzenu je při tomto postupu možno použít jiných aromatických nebo heteroaromatických bromidů, jodidů nebo trifluormethansulfonátů. Pokud se použje trifluormethansulfonátu, je nezbytné k reakční směsi přidat 3 ekvivalenty bezvodého chloridu lithného. Reakční směs se může refluxovat přes noc, aby byla reakce dovedena do konce. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a filtrát se zkoncentruje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu od 100% hexanů do 1% ethylacetátu v hexanech. Získá se 250 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Acylační postup A
Stupeň 4 ( 6-Hydroxy-2-fenylbenzo[b] thiof en-3-yl )-(4-( 2-piperidinl-ylethoxy )fenyl]methanon
Roztok produktu ze stupně 3 příkladu 16 (272 mg,
1,13 mmol), 4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzoylchloridu (Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1057) (7,9 ml,
1,53 mmol) a chloridu titaničitého (6,62 ml, 5,66 mmol) v 16,5 ml methylenchloridu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti.
K reakční směsi se ve dvou dávkách přidá ethanthiol (0,335 ml, 4,53 mmol) a chlorid hlinitý (600 mg, 4,53 mmol), aby se dosáhlo demethylace. Vzniklá směs se míchá dalších 2,5 hodiny, rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztok se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a zkoncentrují. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu 1% methanolu v dichlormethanu až 5% methanolu v dichlormethanu.
Získá se 231 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d4): δ 7,70 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,30 (d,
1H), 7,25 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), č,15 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
Příklad 17
Stupeň 1
2-(4-Fluorfenyl)-6-methoxybenzo[b]thiofen
Způsobem popsaným v příkladu 16 stupni 3 se nechá reagovat (250 mg, 1,52 mmol) a 4-fluorjodbenzen (0,228 ml,
1,5 mmol). Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití hexanů, jako elučního činidla. Získá se 280 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Alkylační postup B
Stupeň 2 {2-(4-Fluorfenyl)-6-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl]-[4-(2piperidin-l-ylethoxy)fenyljmethanon
K roztoku produktu z příkladu 17 stupně 1 (83 mg, 0,32 mmol) a 4-(2-piperidin-l-ylethoxyJbenzoylchloridu (1,39 ml, 0,39 mmol) v 3,3 ml 1,2-dichlorethanu se ve dvou dávkách přidá chlorid hlinitý (322 mg, 2,4 mmol). Reakční směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Poté je kopulační reakce dokončena. Demethylace se provede tak, že se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přikape se k ní ethanthiol (0,10 ml, 1,41 mmol). V míchání při teplotě místnosti se pokračuje další 1,5 hodiny. Reakční směs se rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a rozložená směs se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu 1% až 3% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d4): δ 7,75 (d, 2H) , 7,5 (m, 3H) , 7,35 (d, 1H) , 7,05 (d, 2H), 6,95 (dd, 1H) , 6,90 (d, 2H), 4,20 (t, 2H),
2,80 (t, 3H), 2,60 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
Příklad 18
Stupeň 1
Benzothiazol-6-ylester trif luormethansulfonové kyseliny
K suspenzi 6-hydroxybenzothiazolu (1,00 g, 6,61 mmol) ve 3 0 ml methylenchloridu se při -78 C přidá triethylamin (2,76 ml, 19,8 mmol), 4-dimethylaminopyridin (800 mg, 6,5 mmol) a poté anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (1,33 ml, 7,9 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá 1 hodinu, rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití gradientu směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 1 : 10 až 1 : 4, jako elučního činidla. Získá se 1,41 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 2
6-(6-Methoxybenzo[b]thiofen-2-yl)benzothiazol
Roztok 6-methoxybenzo[b]thiofenu (300 mg, 1,82 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu se ochladí na -20°C a přikape se k němu 2,5M roztok n-butyllithia (0,8 ml, 2,01 mmol). Reakční směs se míchá 0,5 hodiny při 0°C, během další 0,5 hodiny zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k ní 0,5M roztok bezvodého chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu (4,75 ml, 2,38 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se k ní přidá bezvodý chlorid lithný (3 ekvivalenty), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (84 mg, 0,073 mmol) a kanylou produkt z příkladu 18 stupně 1 (505 mg, 2,01 mmol) rozpuštěný ve 2 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Tetrahydrofuran se odstraní a zbytek se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití gradientu směsi tetrahydrofuranu a hexanů v poměru 1 : 20 až 1 : 10, jako elučního činidla.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
Acylační postup C
Stupeň 3 (2-Benzothiazol-6-yl-6-hydroxybenzo[b]thiofen-3-yl)[ 4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenylJmethanon
K roztoku produktu z příkladu 18, stupně 2 (63 mg, 0,21 mmol) a 4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzoylchloridu (1,38 ml, 0,25 mmol) v 1 ml methylenchloridu se přidá chlorid hlinitý (212 mg, 1,6 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplota místnosti. Po dokončení acylační reakce se ke směsi přikape ethanthiol (0,069 ml, 0,93 mmol), aby se dosáhlo demethylace. Reakční směs se míchá další 1,5 hodiny, ochladí na 0°C a rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 10% methanolem v methylenchloridu. Organické vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruj.e a surový produkt se chromatograf uje na silikagelu za použití gradientu 2% až 4% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d4): δ 9,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) , 7,90 (d,
1H), 7,70 (d, 2H), 7,55 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (d, 2H) , 4,10 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
Příklad 19
Stupeň 1
2-Cyklohex-l-enyl-6-methoxybenzo[b]thiofen
K roztoku 6-methoxybenzo[b]thiofenu (362 mg, 2,21 mmol) v 5,5 ml tetrahydrofuranu se při -20’C přikape 2,5M roztok n-butyllithia (0,97 ml, 2,4 mmol). Reakční směs se míchá 40 minut při 0°C, poté během 30 minut zahřeje na teplotu místnosti, načež se k ní kanylou přidá chlorid zinečnatý (390 mg, 2,87 mmol) v 2,5 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, poté se k ní přidá tetrakis( tr if enylfosf in) palladium (102 mg), cyklohex-l-enylester trifluormethansulfonové kyseliny (0,6 g, 2,93 mmol) (Tetrahedron Letters 1983, sv. 24, 979) a bezvodý chlorid lithný (0,28 g, 6,63 mmol). V míchání při teplotě místnosti se pokračuje dalších 16 hodin. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanů, jako elučního činidla. Získá se 368 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 2
2-Cyklohexyl-6-methoxybenzo[b]thiofen
Produkt z příkladu 19 stupně 1 (264 mg) a 10% palladium na uhlíku (60 mg) ve 30 ml ethylacetátu se umístí do Parrova třepaného zařízení a 16 hodin hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa při teplotě místnosti. Výsledná směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití hexanů, jako elučního činidla. Získá se 210 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 3 ( 2-Cyklohexyl-6-hvdroxybenzo[b]thiofen-3-yl)-[ 4-( 2-piperidin 1-ylethoxy)fenyl]methanon
Způsobem popsaným výše v postupu C se kopulační reakcí produktu z příkladu 19 stupně 2 a 4-(2-piperidin-lylethoxy)benzoylchloridu a odstraněním chránící methylskupiny za použití ethanthiolu/chloridu hlinitého získá sloučenina uvedená v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d4): δ 7,85 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,15 (d,
1H), 7,10 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 2,85 (t, 2H) , 2,65 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 1,65 (m, 12H), 1,30 (m, 3H).
Příklad 20
Stupeň 1
16-Methoxy-2-( 4-methoxyf enyl )benzo[b] thiof en-3-yl ]-(4-methoxyfenyl)methanon
K suspenzi 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu (2 g, 7,4 mmol) a p-anisoylchloridu ve 110 ml methylenchloridu se ve třech dávkách přidá chlorid hlinitý (4,93 g, 37 mmol). Reakční směs se míchá přes noc a poté rozloží 200 ml 2N hydroxidu sodného a extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruji. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 1,73 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 2
16-Methoxy-2-( 4-methoxyf enyl) benzo [b] thiof en-3-yl ]- (4hydroxyfenyl)methanon
K roztoku ethanthiolu (538 ml, 7,27 mmol) v 1,8 ml tetrahydrofuranu ochlazenému na -30’C se přidá roztok n-buty1 lithia (2,57 ml, 2,5M, 6,42 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k ní dimethylformamid (1 ml) a poté produkt ze stupně 1 (1,73 g, 4,3 mmol) ve 2,7 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 58°C, poté 1 hodinu na 80°C, ochladí a nalije do 33 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na šili96 kagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 1,17 g sloučeniny uvedené v nadpisu. ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,7 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (d, 2H),
7,31 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,76 (d, 2H), 6,68 (d, 2H) , 3,9 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Stupeň 3 [4—(l-Benzylpiperidin-2-ylmethoxy)fenyl]-[6-methoxy-2-(4methoxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]methanon
Produkt ze stupně 2 (600 mg) se podrobí kopulační reakci s (l-benzylpiperidin-2-ylJmethanolem (379 mg), jak je to popsáno v příkladu 10 stupni 3. Surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu za použití gradientu 10% až 20% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 320 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 4 [4-(l-Benzylpiperidin-2-ylmethoxy)fenyl]-[6-hydroxy-2- (4hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]methanon
Produkt ze stupně 3 (295 mg, 0,5 mmol) se při teplotě místnosti smísí s bromidem boritým (2,50 ml, 1M v dichlormethanu, 2,5 mmol) ve 4 ml methýlenchloridu. Po 2 hodinách se reakční směs rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje směsí chloformu a methanolu v poměru 10 : 1. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 40% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 169 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 5 [ 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) benzo [ b ] thiof en-3-yl ] - (4- (piperidin-2-ylmethoxy)fenyl)methanon
Produkt ze stupně 4 (165 mg) se rozpustí ve 25 ml ethanolu a 6 ml kyseliny octové. Vzniklý roztok se 3 hodiny hydrogenuje za přítomnosti 100 mg 10% palladia na uhlíku za tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací přes vrstvu celitu a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se azeotropicky předestiluje s heptanem, aby se odtranila kyselina octová. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla.
1H NMR (MeOH-d4): δ 7,66 (d, 2H) , 7,4 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,1 (d, 2H), 6,8 (dd, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 3,9 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,1 (bd, 1H), 2,95 m, 1H), 2,6 (m, 1H), 1,2 - 1,9 (m).
Stupeň 6 [ 6-Hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) benzo [ b ] thiof en-3-yl ] — [4—(l— ethylpiperidin-3-ylmethoxy) fenyl ]methanon
Produkt ze stupně 5 (19 mg, 0,04 mmol) se smísí s acetaldehydem (10 ml) a kyanborhydridem sodným (4 mg, 0,062 mmol) ve 200 ml methanolu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, zředí vodou a vodná směs se extrahuje směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 2 : 1 Spojené organické vrstvy se promyji roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi 5 % methanol-methylenchlorid-2% vodný roztok hydroxidu amonného, jako elučního činidla. Získají se 3 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
1H NMR (MeOH-d4): S 7,7 (d, 2H) , 7,4 (d, 1H), 7,25 (d, 1H),
7,15 (d, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,3 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 4,05 (d, 2H), 1,06 (t, 3H).
Příklad 21
Stupeň 1 ( 4-Jodf enyl) - [6-methoxy-2- ( 4-methoxyf enyl) benzo [ b ] thiofen-3yljmethanon
K suspenzi 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu (3 g, 11,1 mmol) a p-jodbenzoylchloridu v 65 ml methýlenchloridu se ve třech dávkách přidá chlorid hlinitý (2,1 g). Reakční směs se míchá 3 hodiny, poté nalije do směsi ledu a vody a vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 3% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 3,97 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
1H NMR (CDC13)’: δ 7,6 (d, 2H) , 7,6 (d, 1H) , 7,45 (d,
2H),7,32 (d, 1H), 7,0 (dd, 1H), 6,78 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Stupeň 2 [ 4- (3-Hydroxyprop-l-inyl) f enyl ] - [ 6-methoxy-2- (4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-ylJmethanon
Produkt ze stupně 1 (214 mg, 0,43 mmol) se při teplotě místnosti smísí s triethylaminem (35 ml), jodidem mědným (0,4 mg), propargylalkoholem (50 ml, 0,86 mmol) a chloridem bistrifenylfosfinpalladnatým, přičemž jodid mědný se přidá jako poslední. Reakční směs se míchá 3 hodiny, zředí vodou a vodná směs se extrahuje methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití 1,5% methanolu v methylenchloridu (gravitační kolona), jako elučního činidla. Získá se 195 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 3
- {4 - [ 6-Methoxy-2- (4-methoxyf enyl) benzo [ b ] thiofen-3-karbonyl]fenyl)prop-2-ynylester methansulfonové kyseliny
Produkt ze stupně 2 (195 mg, 0,46 mmol) se rozpustí ve 3 ml methylenchloridu a roztok se smísí se 127 ml triethylaminu a methansulfonylchloridem (53 ml, 0,68 mmol). Vzniklá směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, zkoncentruje a zbytek se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 205 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 4 [ 6-Methoxy-2- (4-methoxyf enyl) -benzo [ b ] thiof en-3-yl ] - [ 4- (3piperidin-l-ylprop-l-inyl)fenyl]methanon
Produkt ze stupně 3 (205 mg, 0,4 mmol) se při teplotě místnosti smísí s uhličitanem česným (197 mg, 0,6 mmol) a piperidinem (44 ml, 0,44 mmol) v dimethylformamidu. Po 4 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem a zředěná směs se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltruje.
100
Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 120 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
Stupeň 5 [6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-[4-(3piperidin-l-ylprop-l-inyl)fenyl]methanon
Produkt ze stupně 4 (120 mg, 0,24 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (0,5 ml), ochladí na 0°C a přidá se k němu bromid boritý (1,2 ml, 1M, 1,2 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá, rozloží nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 2% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 24 mg sloučeniny uvedené v nadpisu.
^H NMR (MeOH-d4): δ 7,6 (d, Η) , 7,5 (d, 1H) , 7,28 (d, 2H) ,
7,25 (d, 1H), 7,1 (d, 2H), 6,88 (dd, 1H), 6,58 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,57 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,5 (m, 2H).
DATA ’Η-NMR (CDCIj) 7,70(d, 2H). 7,25(m, 6H), 6.60(d,1H), 6,55(d, 2H), 4,.10(t, 2H), 2,90(t, 2H), 2,75(d, 4H), 1,90(bm, 2H), 1,75(bm, 4H), 1,60(bm, 4H)
Hmot.spektr. - M + 1 = 529 R, = 0,51 (9;1 Chloroform / Methanol)
101
Ή-NMR (CD3OD) 7,75(d, 2H), 7,45(d, 1H), 7,30(d, 1H), 7,25(m. 2H), 7,15(d, 2H), 7(10(m, 2H), 6,92(d, 2H), 6,90(0, 1H), 6,70(d, 2H), 4,30(t, 2H), 3,75(s, 2H), 3,00(t, 2H), 2,95(m, 4H)
Ή-NMR (CD3OD) 7,7S(d, 2H), 7,45(d, 1H),
7,30(d, 1H), 7,20(d, 2H), 6,85(m, 3H), 6,65(d, 2H), 4,15(t, 2H), 3,15(bd, 2H), 2,80(t, 2H), 2,40(s, 6H), 2,20(bt, 2H), 1,95(bd,2H), 1,65(bt,2H)
Ή-NMR (DMSO-d6) 9,75(bm, 2H), 7,65(d, 2H), 7,35(d, 1H), 7,25(d, 1H), 7,15(d, 2H), 6,95(d, 2H), 6,85(dd, 1H), 6,65(d, 2H), 4,10(t, 2H), 2,65(t, 2H), 2,40(bm, 4H), 2,30(bm, 4H), 2,20(s, 3H)
Ή-NMR (CD3OD) 7,75(d, 2H), 7,45(d, 1H),
7,35(d, 1H), 7,20(d, 2H), 6,85(m, 3H), 6,65(d, 2H), 4,15(bt, 2H), 2,95(bm, 4H), 2,.65(bt, 2H),
2,50(t, 2H), 1,80(bt, 2H)
Ή-NMR (CD3OD) 7,70(d, 2H), 7,40(d, 1H),
7,25(d, 1H), 7,15(d, 2H), 6,80(m, 3H), 6,60(d, 2H), 4,10(t, 2H), 3,00(m, 2H), 2,65(m, 1H), 2,20(bt, 2H), 1,35(bm, 8H)
Ή-NMR (CD3OD) 8,50(s, 1H), 7,95(s, 1H), 7,70(d, 2H), 7,20(d, 1H), 6,90(m, 3H), 6,75(d, 2H), 6,65(dd, 1H), 6,40(d, 2H), 4,60(t, 2H), 4,30(t, 2H)
102
/OH
1H-NMR (CDCI3) 7,65(d, 2H), 7,45(d, 1H),
7,19(d, 1H), 7,10(m, 6H), 6,80(dd, 1H),
6,60(d, 2H), 6,55(d, 2H), 4,05(bt, 2H), 3,50(d, 1H), 3,25(d, 1H), 2,95(bt, 2H), 2,75(d, 1H),
2,70(dd,1H), 2,30(s, 3H), 1,70(m, 1H),
1,35(m, 1H), 0,80(m, 1H)
Ή-NMR (CD3OD) 7,75(m, 3H), 7,45(d, 1H). 7,29(d, 1H), 7,20(d, 1H), 7,18(d, 2H), 7;00(s, 1H), 6,85(01, 3H), 6,60(d, 2H), 4,40(t, 2H), 4,30(t, 2H)
Hmot. spektr. - M + 1 = 500 R, = 0,64 ( 9:1 Chloroform / Methanol)
Hmot.spektr. - M = 406 R, =0,50 ( 9:1 Chloroform / Methanol)
H.spektr.446 (M + 1), 391
Ή-NMR (CD3OD) 7,85 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,03 (dd, 1H). 6,78 (d, 2H), 4,45 (t, 2H),
H.spektr.486 (M+1)
H.spektr. M+492
Tle: R,= 0,4 (9 : 1 Chloroform-Methanol)
103
R = Postup DATA <5
N
Ή-NMR (CD3OD) 7.70(d, 2H),
7,40(m, 3H), 7,30(d, 1H). 7.25(m, 3H), 6,90(d, 1H), 6,85(d, 2H), 4,15(t, 2H),
2,75(t, 2H), 2.55(bm, 4H), 1,60(bm, 4H), 1,50(bm, 2H)
Ή-NMR (CD3OD) 7,85(d, 2H), 7,25(d, 1H), 7,15(d, 1H), 7,10(d, 2H), 6,80(d, 1H), 4,25(t, 2H), 2,85(t, 2H), 2,65(bm, 4H), 2.00(bm, 2H), 1?63,om, 12H),
1,30(bm, 3H)
Ή-NMR (CD3OD) 8,50(d, 2H). 7,90(s, 1H), 7,80(m, 3H), 7,70(d, 2H). 7,05(d, 2H), 6,95(d, 1H), 4,25(t, 2H), 2,85(t, 2H), 2,60(m, 4H),1,70(m, 4H), 1,55(m, 2H)
Ή-NMR (CD3OD) 7,75(d, 2H),
7,45(m, 3H), 7,35{d, 1H), 7,05(d, 2H), 6,95(dd, 1H), 6,90(d, 2H), 4,20(t, 2H), 2,80(t, 3H), 2,60(m, 4H), 1,65(m, 4H), 1,50(m, 2H)
104 κ\ //
+0
Cl A
Ή-NMR (CD3OD) 9.20(s, 1H), 8,10(s, 1H), 7,90(d, 1H), 7,70(d, 2H), 7,55(d, 1H), 7,50(d, 1H), 7,30(d, 1H), 6,95(d, 1H), 6,80(d, 2H), 4,10(t, 2H), 2,70(t, 2H), 2,50(m, 4H), 1;60(m, 4H), 1,45(m, 2H) 1H-NMR (CD3OD), 7,8 (d, 2H), 7,24 (d, 1H),7,1 (d , 1H), 7,05 (d, 2H), 6Z8 (dd, 1H), 4.25 (t, 2H), 3,9 (m, 2H), 2,8 (i, 2H), 2,6 (m, 4H)
Ή-NMR (CD3OD) 7,7 (d,2H), 7,4 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (dd, 1H), 6,85 (d, 2H)
105

Claims (22)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny obecného vzorce 1 d-e-zl-g kde
    A, B a Z představují nezávisle (a) -CH=, (b) -CR4= nebo (c) =N-;
    X představuje
    (a) -s-, (b) -0-, (c) -NH-, (d) -NR2-, (e) -ch2ch2-, (f) -ch2ch2ch (g) -ch2o-, (h) -och2-, (i) —ch2s—, (3) 0 II -c-, (k) -sch2-, (1) —N=CR2— n (m) -R2C=N-;
    představuje
    106 (a) fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce
    0 0 0 II II II a r1S02NH;
    rJ-co-, rJ-cnh- rxc(b) alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího -OH, -OR2,
    R1C-,
    R1C-00 || a R1S02NH;
    R1CNH(c) cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího
    -OH, -OR1, -NH2,
    O 0
    JI JI
    R-J-C-, R±C-00 || a R1S02NH;
    R1CNH(d) cykloalkenylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího -OH, -OR1,
    0 0 0 || || || aR^OjNH;
    RXC-, R^C-O- R^CNH(e) pětičlenný nasycený, nenasycený nebo zčásti nenasycený heterocyklický kruh obsahující až
    107 dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího -0-, -NR2-, -N= a -S(0)n- a který je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího vodík, hydroxyskupinu, halogen, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, -C02H, -CN, -CONHR1, -SC^NHR1, -NH2, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHSO2R, -NHCOR1, -N02 a arylskupinu;
    (f) šestičlenný nasycený, nenasycený nebo zčásti nenasycený heterocyklický kruh, který obsahuje až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnují- čího -0-, -NR2-, -N= a -S(0)n- a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s l až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu
    108 s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CONHR1, -SO2NHR1, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHSO2R1 a NHCOR1, nitroskupinu a arylskupinu; nebo (g) bicyklický kruhový systém, skládající se z pětičlenného nebo šestičlenného nasyceného, nenasyceného nebo zčásti nenasyceného heterocyklického kruhu přikondenzovaného k fenylovému kruhu, přičemž výše uvedený heterocyklický kruh, obsahuje až dva heteroatomy nezávisle zvolené ze souboru zahrnujícího -0-, -NR2-, -N= a -S(O)n~ a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CONHR1, -SOjNHR1, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHSO2R1 a NHCOR1, nitroskupinu, hydroxyskupinu a arylskupinu ;
    109 představuje skupinu vzorce (a) -C0-, (b) -CR2R3-, (c) -CONH-, (d) -NHCO-, (e) -CR2(OH)(f) -CONR2(g) -NR2C0NOR1 (h) ||
    -C-, (i) CH-NCU
    II
    -C-,
    N-CN
    II (j) -C-;
    představuje (a) jednoduchou vazbu;
    (b) fenylskupinu, která je popřípadě substituována až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CONHR1 a -SO2NHR1, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z
    110 alkylových částí, skupinu vzorce -NHSC^R1 a NHCOR1, nitroskupinu a arylskupinu; nebo (c) pěti- nebo šestičlenný nasycený, nenasycený nebo zčásti nenasycený heterocyklický kruh, který je popřípadě přikondenzován k fenylovému kruhu, obsahuje až dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího -0-, -NR2-, -N= a -S(O)n~ a je popřípadě substituován jedním až třemi substi tuenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CONHR1 a -SO^HR1, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHSC^rI a NHCOR1, nitroskupinu a arylskupinu;
    Z1 představuje skupinu obecného vzorce (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6- nebo (c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
    G představuje (a) -NR7R8, (b) skupinu obecného vzorce
    111
    -Ν:
    <CH2> ηkde η představuje číslo 0, 1 nebo 2; m představuje číslo 1, 2 nebo 3; Z2 představuje -NH-, -0-, -S(O)n~, —CH2— nebo -C0-;
    která je popřípadě prostřednictvím sousedních atomů uhlíku kondenzována s jedním nebo dvěma fenylovými kruhy, je popřípadě nezávisle substituována na uhlíku jedním až třemi substituenty a popřípadě nezávisle substituována na dusíku chemicky vhodným substituentem zvoleným ze souboru zahrnujícího (1) -OR1, (2) -SO2NR2R3, (3)
    0— (4) (5) halogen, (6)
    Př
    112 (13) -CsCR1,
    113
    O (14) ArCHjC-,
    O (15) -C-NHR1,
    O (16) -CR1, (17) (18) Ar-CH2-,
    O (19) Ar-CH-, (20) -C-OR1, (21) -(CF2)mCF3,
    114 (e) pěti- nebo šestičlenný nasycený, nenasycený nebo zčásti nenasycený heterocyklický kruh, který obsahuje až dva heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího -0-, -NR2-, -N= a -S(0)n· a je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CONHR1 a -SO2NHR1, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHSO2R^ a NHCOR nitroskupinu a arylskupinu; přičemž je tento
    115
    Ar heterocyklický kruh připojen ke skupině Z1 prostřednictvím vazby uhlík-uhlík nebo uhlík-dusík; nebo (f) bicyklickou aminoskupinu, která obsahuje 5 až 12 atomů uhlíku, je přemostěná nebo kondenzovaná a popřípadě substituovaná jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu ε 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethylskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenmethoxyskupinu, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulf inylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulf onylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyskupinu, kyanoskupinu, skupinu vzorce -CONHR1 a -SO2NHR1, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, skupinu vzorce -NHSO2R1, NHCOR1, nitroskupinu a arylskupinu;
    představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, z nichž každá je popřípadě substituována až třemi substituenty nezávisle zvolenými z množiny substituentů ve významu R4;
    představuje skupinu vzorce (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -0-, (d) -NR2-,
    116 (e) -S(0)n_
    O
    II (f) -c-, (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (k) -CsC-;
    R představuje (a) atom halogenu, (b) skupinu vzorce -NR3R2, (c) skupinu vzorce -NHCOR2, (d) skupinu vzorce -NHSO2R2, (e) skupinu vzorce -CR2R3OH, (f) skupinu vzorce -CONR2R3, (g) skupinu vzorce -SO2NR2R3, (h) hydroxylovou skupinu, (i) skupinu vzorce R^O-, nebo
    JI (j) skupinu vzorce RJ-CO-;
    R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylskupinu popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu a karboxyskupinu;
    R2 a R3 představuje nezávisle vždy (a) atom vodíku nebo (b) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    117
    R4 přestavuje (a) atom vodíku, (b) atom halogenu, (c) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (d) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (e) acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (f) alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (g) alkylsulfinylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (h) alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (i) hydroxyalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (j) arylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, (k) karboxyskupinu, (l) kyanoskupinu, (m) skupinu vzorce -CONHOR, (n) skupinu vzorce -SO2NHR, (o) aminoskupinu, (p) alkylaminoskupinu s l až 4 atomy uhlíku, (q) dialkylaminoskupinu s l až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, (r) skupinu vzorce -NHSO2R, (s) nitroskupinu, nebo (t) arylskupinu;
    R5 a R6 představuje nezávisle vždy alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo dohromady tvoří karbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku;
    R7 a R8 představuje nezávisle vždy (a) fenylskupinu, (b) nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku, (c) heterocyklický kruh se 3 až 10 atomy uhlíku, který obsahuje až dva heteroatomy zvolené ze
    118 souboru zahrnujícího atom kyslíku, dusíku a síry, (d) atom vodíku, (e) alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, (f) nebo spolu s R5 nebo R6 tvoří 3- až 8- členný kruh, který obsahuje atom dusíku; přičemž
    R7 a R8 bud v lineární nebo kruhové formě jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu ε 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu a karboxyskupinu; a kruh tvořený R7 a R8 je popřípadě přikondenzován k fenylovému kruhu;
    m představuje číslo 1, 2 nebo 3; n představuje číslo 0, 1 nebo 2; P představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3; a q představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
    a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli;
    přičemž když A, B a Z představuje vždy skupinu -CH=, Y představuje 4-hydroxyfenylskupinu, X představuje atom síry, D představuje skupinu -C0-, E představuje 1,4-disubstituovanou fenylskupinu, R představuje hydroxyskupinu a Z1 představuje skupinu -OCH2CH2“, potom G nepředstavuje skupinu vzorce
    Och2>. , ~Vy° .
    alkyl
    119 nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí;
    přičemž dále když R představuje skupinu vzorce 0 II
    -C- alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    G nepředstavuje skupinu vzorce přičemž dále když A, B a Z představuje vždy -CH=, X představuje atom síry, Y představuje cykloalkylskupinu nebo
    O
    II cykloalkenylskupinu, D představuje skupinu -C-, E představuje 1,4-disubstituovanou fenylskupinu a Z1 představuje methylenskupinu, skupinu O(CH2)In, ethylenskupinu nebo propylenskupinu, potom G nepředstavuje skupinu přičemž dále když D představuje skupinu -CR2R3 a W představuje skupinu -CO- nebo -S(0)n-, potom G nepředstavuje
    a) skupinu -NR11R12, kde R11 a R12 představuje vždy atom atom vodíku, alkylskupinu, alkenylskupinu, cykloalkylskupinu, halogenalkylskupinu, arylskupinu nebo arylalkylskupinu;
    <ch2)„—\ _(/ Z2 X(CH2)n—/
    b) skupinu vzorce
    120 kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2, m představuje číslo 1,
  2. 2 nebo 3 a Z2 představuje skupinu -NH-, -Ó-, -S- nebo -CH2~;
    a přičemž dále když A, B a Z představuje vždy skupinu -CH=,
    Y představuje 4-hydroxyfenylskupinu, X představuje skupinu -CH2-CH2~ nebo -CH=CH-, D představuje skupinu CO, E představuje 1,4-disubstituovanou fenylskupinu a Z1 předstauje skupinu -OCH2CH2-, potom G nepředstavuje skupinu
    2. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R představuje hydroxyskupinu a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  3. 3. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde A, B a Z představuje nezávisle vždy skupinu -CH= nebo -CF=; a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  4. 4. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde X představuje skupinu -S-; a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  5. 5. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde D představuje skupinu -CO- nebo -CH2-; a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  6. 6. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde E představuje 1,4-vázanou
    121 fenylskupinu, pyridylskupinu, pyrimidinylskupinu, nebo skupinu vzorce >
    a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  7. 7. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde Z1 představuje skupinu -OCH2CH2-, -ch2ch2-,
    -CH2~, -OCH2~CH- nebo -C=C-CH2-; nebo Z dohromady s G tvoří skupinu vzorce a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  8. 8. Benzothiofeny a 1 obecného vzorce 1, kde G příbuzné sloučeniny podle nároku představuje skupinu vzorce
    122 a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  9. 9. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde R představuje hydroxyskupinu, A,
    B a Z představuje vždy -CH=, X představuje atom síry,
    Y představuje skupinu —cj—0 H nebo —
    I o
    II
    D představuje skupinu -C- nebo -CH2~,
    E představuje skupinu nebo
    R'
    Z1 představuje skupinu -CH2-CH2-CH2- nebo -OCH2-CH-;
    a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  10. 10. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde
    A, B a Z představuje vždy skupinu -CH=;
    X představuje atom síry;
    Y představuje fenylskupinu, 4-hydroxyfenylskupinu,
    4-chlorfenylskupinu, 4-fluorfenylskupinu nebo skupinu vzorce
    123
    R představuje hydroxyskupinu;
    D představuje skupinu -CO- nebo -CH2-;
    E představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu; a
    Z1 představuje skupinu vzorce -OCH2CH2-, -C=C-CH2-,
    -OCH2- nebo -NHCH2CH2-;
    a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  11. 11. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce 1, kde G představuje skupinu vzorce (CH2) x(CH2) kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; m představuje číslo 1,
    2 nebo 3 a Z2 představuje skupinu -NH-, -0-, -S- nebo -CH2-; a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  12. 12. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce 1, kde G představuje skupinu vzorce nebo
    124 a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  13. 13. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 10 obecného vzorce 1, kde G představuje skupinu vzorce a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  14. 14. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde Z představuje =N- nebo -CF=; X představuje -S-; Y představuje 4-hydroxyfenylskupinu; R představuje -OH-; D představuje -CO- nebo CH2-; E představuje fenylskupinu nebo pyridylskupinu; a Z1 představuje -OCH2CH2-; a jejich geometrické a optické isomery, farmaceuticky vhodné estery, ethery a soli.
  15. 15. Benzothiofen podle nároku 1, kterým je (4-[2( 2-azabicyklo[ 2.2.1 ]hept-2-yl)ethoxy ]fenyl}-[ 6-hydroxy-2(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]methanon.
  16. 16. Benzothiofen podle nároku 1, kterým je [6hydroxy-2-(4-hydroxyf enyl )benzo[b]thiofen-3-yl]-[ 4-(lmethylpiperidin-2-ylmethoxy)fenylJmethanon.
    125
  17. 17. Benzothiofen podle nároku 1, kterým je [2-(4f luorf enyl) -6-hydroxybenzo [ b ] thiof en-3-yl ] - [ 4- (2-piperidinl-ylethoxy )fenyl]methanon.
  18. 18. Benzothiofen podle nároku 1, kterým je [6hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thiofen-3-yl]-[4-(3-piperidin-l-ylprop-l-inyl)fenyl]methanon.
  19. 19. Benzothiofen podle nároku 1, kterým je 2-(4hydroxyfenyl)—3—[4-(2-piperidin-l-ylethoxy)benzyl]benzo[b]thiofen-6-ol.
  20. 20. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení úbytku kostní hmoty spojeného s nedostatkem estrogenu u savců.
  21. 21. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení nebo prevenci kardiovaskulárních chorob.
  22. 22. Benzothiofeny a příbuzné sloučeniny podle nároku 1 pro použití jako léčiva pro léčení nebo prevenci chorob nebo syndromů vyvolaných estrogen-deficientním stavem u savců.
CZ961056A 1993-10-12 1994-09-19 Benzophenones and the like compounds as estrogen antagonists CZ105696A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13538693A 1993-10-12 1993-10-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ105696A3 true CZ105696A3 (en) 1997-01-15

Family

ID=22467873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961056A CZ105696A3 (en) 1993-10-12 1994-09-19 Benzophenones and the like compounds as estrogen antagonists

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6756388B1 (cs)
EP (1) EP0723537A1 (cs)
JP (1) JPH08511273A (cs)
KR (1) KR960704874A (cs)
CN (1) CN1133040A (cs)
AU (1) AU7545394A (cs)
BR (1) BR9407790A (cs)
CA (1) CA2173243A1 (cs)
CO (1) CO4290353A1 (cs)
CZ (1) CZ105696A3 (cs)
FI (1) FI944771A (cs)
HU (1) HUT75231A (cs)
IL (1) IL111187A0 (cs)
NO (1) NO961432D0 (cs)
NZ (1) NZ271733A (cs)
PE (1) PE22095A1 (cs)
PL (1) PL313905A1 (cs)
WO (1) WO1995010513A1 (cs)
ZA (1) ZA947911B (cs)

Families Citing this family (189)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554601A (en) * 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US6319914B1 (en) 1993-11-05 2001-11-20 Apollo Biopharmaceuticals, Inc. Cytoprotective effect of polycyclic phenolic compounds
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
US5629425A (en) * 1994-09-19 1997-05-13 Eli Lilly And Company Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US7501441B1 (en) * 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US6703407B1 (en) * 1994-09-20 2004-03-09 Eli Lilly And Company Benzofuran compounds, compositions, and methods
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5998441A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5919800A (en) * 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5977093A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US5998401A (en) 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US6653328B1 (en) 1995-03-10 2003-11-25 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US5622974A (en) * 1995-03-10 1997-04-22 Eli Lilly And Company α-substituted-3-benzyl-benzofurans
US6417199B1 (en) 1995-03-10 2002-07-09 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US6451817B1 (en) 1995-03-10 2002-09-17 Eli Lilly And Company Alpha-substituted-1-benzyl-napthyls
US6395755B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US6384053B1 (en) 1995-03-10 2002-05-07 Eli Lilly And Company α-substituted-1-benzyl-napthyls
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
US5705507A (en) * 1995-03-10 1998-01-06 Eli Lilly And Company Aplha-substituted-3-benzyl-benzofurans
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US6608090B1 (en) 1995-04-21 2003-08-19 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
WO1996032937A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Eli Lilly And Company Benzothiophenes with novel basic side chains
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
US6444688B1 (en) * 1995-06-07 2002-09-03 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
WO1997001549A1 (en) * 1995-06-26 1997-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods
US5728724A (en) * 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
GB9523999D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Lilly Co Eli Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
CA2236007A1 (en) * 1995-10-31 1997-07-17 Gerald Floyd Smith Antithrombotic diamines
JP3092946B2 (ja) * 1995-12-14 2000-09-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗剤
US6432982B1 (en) * 1996-02-21 2002-08-13 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, and formulations and methods using same
JP2000505455A (ja) * 1996-02-22 2000-05-09 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾチオフエン類、それらを含む製剤、および方法
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
EP0801066A1 (en) * 1996-03-12 1997-10-15 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes and pharmaceutical compositions
DE19609827A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Hoechst Ag Aminoalkyl- und Acylaminoalkylether, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Bradykinin-Rezeptorantagonisten
CA2249406A1 (en) * 1996-03-19 1997-09-25 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-¬4-(2-aminoethoxy)-benzoyl|-2-aryl-6-hydroxy-benzo¬b|thiophenes
US5843984A (en) * 1996-05-09 1998-12-01 Eli Lilly And Company Sulfated benzothiophene derivatives, methods of use and formulations containing same
US6147088A (en) * 1996-05-20 2000-11-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6350884B1 (en) 1996-06-25 2002-02-26 Eli Lilly And Company Acrylic and propionic acid compounds, intermediates, processes, compositions, and method
CA2206752A1 (en) 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
CA2207083A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
US5792798A (en) * 1996-07-29 1998-08-11 Eli Lilly And Company Method for inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
TR199900403T2 (xx) * 1996-08-28 2002-01-21 Eli Lilly And Company Amorf benzotiofenler, haz�rlama y�ntemleri ve kullanma y�ntemleri.
US6713494B1 (en) 1996-08-28 2004-03-30 Eli Lilly And Company Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use
US6599920B2 (en) 1996-08-29 2003-07-29 Eli Lilly And Company Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
ID19392A (id) 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2213810C (en) * 1996-08-29 2006-06-06 Lewis Dale Pennington Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214070C (en) * 1996-08-29 2006-03-14 Eli Lilly And Company Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2214919A1 (en) * 1996-09-24 1998-03-24 Kenneth Lee Hauser Benzothiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
AR013321A1 (es) * 1996-09-25 2000-12-27 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar 2-(4-alcoxifenil)-6-alcoxi-benzo[b]tiofenos.
CA2214935A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214929A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Charles Willis Lugar, Iii Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods
CA2214196A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214931A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214176A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214922A1 (en) * 1996-09-27 1998-03-27 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US5948796A (en) * 1996-10-10 1999-09-07 Eli Lilly And Company Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
JPH10130258A (ja) * 1996-10-10 1998-05-19 Eli Lilly & Co ベンゾ［ｂ］チオフェン化合物、中間体、製剤、および方法
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
WO1998017267A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) * 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919808A (en) * 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) * 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US5965573A (en) * 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6153631A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5990169A (en) * 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5939444A (en) * 1996-10-23 1999-08-17 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
CA2216592C (en) * 1996-10-24 2006-07-18 Brian Stephen Muehl Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214872C (en) * 1996-10-24 2002-01-22 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
JPH10204082A (ja) * 1996-10-25 1998-08-04 Eli Lilly & Co 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物
US6069175A (en) * 1996-11-15 2000-05-30 Pfizer Inc. Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis
US5886025A (en) * 1997-03-06 1999-03-23 Baylor University Anti-mitotic agents which inhibit tubulin polymerization
ZA982877B (en) * 1997-04-09 1999-10-04 Lilly Co Eli Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators.
CA2287244A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Henry Uhlman Bryant Indene compounds having activity as serms
JP2002514217A (ja) 1997-04-30 2002-05-14 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓物質
JP2001523253A (ja) * 1997-04-30 2001-11-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造のための中間体および方法
AU7261398A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Processes for preparing benzothiophenes
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
ES2232946T3 (es) 1997-04-30 2005-06-01 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
JP2002513415A (ja) 1997-04-30 2002-05-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
JP2001522373A (ja) 1997-04-30 2001-11-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
JP2001524114A (ja) * 1997-04-30 2001-11-27 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｂ］チオフェン類の製造における中間体および方法
CN1254280A (zh) * 1997-04-30 2000-05-24 伊莱利利公司 用于制备取代的苯并[b]噻吩的区域选择性烷基化方法
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP0980386A2 (en) * 1997-06-10 2000-02-23 Karo Bio Ab Estrogen receptor crystals and ligands
US5760030A (en) * 1997-06-30 1998-06-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and methods of use
ES2239793T3 (es) 1997-08-07 2005-10-01 Eli Lilly And Company Compuestos de 1-(4-(alcoxi sustituido)bencil)naftaleno con actividad inhibidora de estrogenos.
US6090843A (en) * 1997-08-11 2000-07-18 Eli Lilly And Company Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
US6107346A (en) * 1997-08-11 2000-08-22 Eli Lilly And Company Methods for treating hyperlipidemia
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6017914A (en) * 1997-09-03 2000-01-25 Eli Lilly And Company Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5929090A (en) * 1997-09-12 1999-07-27 Eli Lilly And Company 2-aryl-3-aminoaryloxynaphthy1 compounds, intermediates, compositions and methods
US5834488A (en) * 1997-09-19 1998-11-10 Eli Lilly And Company Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2306489A1 (en) 1997-10-03 1999-04-15 Mark Gregory Stocksdale Benzothiophenes
CN1279682A (zh) 1997-10-20 2001-01-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双环激酶抑制剂
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
WO1999054325A1 (fr) * 1998-04-17 1999-10-28 Senga Pharmaceutical Laboratory Inc. Derives 1-heteroindene et compositions medicinales a base de tels derives
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
GB9810876D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6060488A (en) * 1998-09-22 2000-05-09 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for treating estrogen deficiency
EA200100428A1 (ru) 1998-10-08 2001-10-22 Смитклайн Бичам Плс Производные тетрагидробензазепина, полезные в качестве модуляторов допаминовых d3 рецепторов (антипсихотические агенты)
GB9822945D0 (en) * 1998-10-20 1998-12-16 Isis Innovations Ltd Epibatidine analogues
EP0997460B1 (en) * 1998-10-28 2002-12-11 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as antithrombotic agents and intermediates
US6849656B1 (en) 1999-09-17 2005-02-01 Baylor University Indole-containing and combretastatin-related anti-mitotic and anti-tubulin polymerization agents
EP1263759B1 (en) 1999-12-24 2010-09-08 Aventis Pharma Limited Azaindoles
HUP0302473A2 (hu) * 2000-05-18 2003-11-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Új benzotiofénszármazékok
FR2813307B1 (fr) * 2000-08-23 2002-11-08 Sanofi Synthelabo Aminoalkenylbenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
FR2813308B1 (fr) * 2000-08-23 2005-07-01 Sanofi Synthelabo Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant
FR2813306B1 (fr) 2000-08-23 2005-10-21 Sanofi Synthelabo Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
DE60210283T2 (de) 2001-05-22 2006-11-09 Eli Lilly And Co., Indianapolis 2-substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinoline und derivate davon, zusammensetzungen und verfahren
CA2444787A1 (en) 2001-05-22 2002-11-28 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinolin derivatives for the inhibition of diseases associated with estrogen deprivation or with an aberrant physiological response to endogenous estrogen
TWI224101B (en) 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
WO2003000253A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
TWI240723B (en) 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2004000314A1 (en) * 2002-06-21 2003-12-31 Qlt Inc. Methods of using benzothiophenone derivatives to treat cancer or inflammation
JP4656939B2 (ja) 2002-07-22 2011-03-23 イーライ リリー アンド カンパニー フェニルスルホニル基を含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター
EP1553911B1 (en) * 2002-08-02 2010-06-23 The Ohio State University Research Foundation 2-heterosubstituted 3-aryl-4-h-1-benzopyran-4-ones as novel therapeutics in breast cancer
BR0313078A (pt) 2002-08-06 2005-07-12 Astrazeneca Ab Composto ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, e, uso do composto ou de um sal deste farmaceuticamente aceitável
EP1416028A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Covion Organic Semiconductors GmbH New method for the production of monomers useful in the manufacture of semiconductive polymers
WO2004052853A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
CN1726190A (zh) 2002-12-10 2006-01-25 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－羰基－1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
UA80453C2 (en) 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
MXPA05006287A (es) 2002-12-10 2005-09-08 Wyeth Corp Derivados de acido indoloxo-acetilaminoacetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (pai-1).
CA2509191A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
DE602004016331D1 (de) * 2003-06-10 2008-10-16 Lilly Co Eli Pentafluoroalkylsulfin-naphthaline und und darauf bezogene modulatoren des östrogenrezeptors
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7582773B2 (en) 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7446201B2 (en) 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7342039B2 (en) 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7351726B2 (en) 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7163954B2 (en) 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
PL1706385T3 (pl) 2003-12-23 2011-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne pirazolu jako modulatory kinazy białkowej
EP1709023B1 (en) * 2004-01-22 2009-11-11 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
EP1713770A1 (en) * 2004-01-29 2006-10-25 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor modulators
US20060020014A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Wyeth Method for treating nervous system disorders and conditions
KR20070045278A (ko) * 2004-07-22 2007-05-02 와이어쓰 신경계 질환 및 장애의 치료 방법
MX2007000853A (es) * 2004-07-22 2007-03-26 Wyeth Corp Procedimiento para el tratamiento de trastornos y dolencias del sistema nervioso.
CN101044127A (zh) 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸
RU2007106868A (ru) 2004-08-23 2008-09-27 Вайет (Us) Оксазол-нафтиловые кислоты и их применение в качестве модуляторов ингибитора активатора плазминогена-1 (pai) для лечения тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний
BRPI0514549A (pt) 2004-08-23 2008-06-17 Wyeth Corp ácidos de pirrol-naftila como inibidores de pai-1
KR20070084455A (ko) 2004-11-23 2007-08-24 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 지질혈증 치료용 ｈｍｇ ｃｏ-ａ 환원효소 억제제로서의7-(2ｈ-피라졸-3-일)-3,5-디히드록시-헵탄산 유도체
US7323483B2 (en) 2005-01-27 2008-01-29 Wyeth Processes and compounds for the preparation of substituted naphthylindole derivatives
JP4761112B2 (ja) * 2005-02-16 2011-08-31 公益財団法人新産業創造研究機構 ベンゾフラン誘導体を含有してなる、骨代謝疾患を予防または治療するための組成物
GR1005694B (el) * 2005-06-08 2007-10-22 Αλεξης Μιχαηλ Ιστοειδικα αντιοιστρογονα ειδικα για τον αλφα υποδοχεα των οιστρογονων
EP1902032A1 (en) 2005-06-22 2008-03-26 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP1933832A2 (en) 2005-06-23 2008-06-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
JP2009502798A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 ワイス 神経系障害および状態の処置方法
EP1919866A2 (en) 2005-08-17 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Substituted indoles and use thereof
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN102940619A (zh) 2007-10-16 2013-02-27 利普生物药剂公司 用于治疗代谢综合征的珠氯米芬
US9227944B2 (en) 2008-10-10 2016-01-05 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Science P.L.A. China Dopamine D3 receptor ligands and preparation and medical uses of the same
JP5701213B2 (ja) 2008-10-10 2015-04-15 インスティチュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
KR101123178B1 (ko) * 2009-04-09 2012-06-13 (주)에스메디 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
EP2461806A4 (en) 2009-07-31 2012-12-26 Us Health SMALL ANTI-ANGIOGENIC MOLECULES AND METHODS OF USE
WO2011029088A2 (en) * 2009-09-07 2011-03-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of raloxifene and its salts
EP2314581B1 (en) * 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
CA2928131C (en) * 2012-10-24 2023-02-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Benzothiophene derivatives and use thereof for treating estrogen-related medical disorders
EP2911660B1 (en) 2012-10-24 2019-12-04 The Board of Trustees of the University of Illionis Compositions and methods for treating estrogen-related medical disorders
TR201806882T4 (tr) 2013-02-19 2018-06-21 Novartis Ag Selektif östrojen reseptörü yıkıcıları olarak benzotiofen türevleri ve bunların bileşimleri.
CN108348605B (zh) 2015-11-10 2023-06-09 帕拉卡林治疗公司 用pdgf-cc抑制剂和抗雌激素治疗er阴性乳癌
CA3090807A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents
AU2019299952B2 (en) * 2018-07-12 2022-06-16 Eli Lilly And Company Selective estrogen receptor degraders
CN116813603A (zh) * 2023-06-02 2023-09-29 成都市第三人民医院 一种选择性雌激素受体α降解化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
EP0062503A1 (en) * 1981-04-03 1982-10-13 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
NO961432L (no) 1996-04-11
CO4290353A1 (es) 1996-04-17
FI944771A0 (fi) 1994-10-11
CA2173243A1 (en) 1995-04-20
US6756388B1 (en) 2004-06-29
PE22095A1 (es) 1995-08-15
FI944771A (fi) 1995-04-13
ZA947911B (en) 1996-04-11
IL111187A0 (en) 1994-12-29
PL313905A1 (en) 1996-08-05
NO961432D0 (no) 1996-04-11
AU7545394A (en) 1995-05-04
BR9407790A (pt) 1997-03-18
EP0723537A1 (en) 1996-07-31
WO1995010513A1 (en) 1995-04-20
CN1133040A (zh) 1996-10-09
NZ271733A (en) 1997-11-24
KR960704874A (ko) 1996-10-09
JPH08511273A (ja) 1996-11-26
HU9600947D0 (en) 1996-06-28
HUT75231A (en) 1997-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ105696A3 (en) Benzophenones and the like compounds as estrogen antagonists
JP2972347B2 (ja) エストロゲン作用薬／拮抗薬
US5510498A (en) Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
PL182493B1 (pl) Nowe pochodne benzotiofenu, nowe związki pośrednie i sposób wytwarzania nowych pochodnych benzotiofenu oraz środek farmaceutyczny
JPH06507615A (ja) ２−フェニルベンゾ［ｂ］フランおよび−チオフェン、それらの製造法および該化合物を含有する、抗エストロゲン作用を有する製薬学的調製剤
US6090843A (en) Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
US5994370A (en) Indene compounds having activity as SERMS
JPH10109985A (ja) ベンゾ［ｂ］インデノ［２，１−ｄ］チオフェン化合物、中間体、製法、組成物および方法
JPH10130261A (ja) ベンゾチオフェン化合物、中間体、組成物および方法
EA020742B1 (ru) Селективный модулятор рецепторов эстрогена
EP1551822B1 (en) Pentacyclic oxepines and derivatives thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA97005145A (en) Agonists / stroke antagonists
JPH10109986A (ja) ジヒドロベンゾ［ｂ］インデノ［２，１−ｄ］チオフェン化合物、中間体、製法、組成物および方法