MX2007000853A - Procedimiento para el tratamiento de trastornos y dolencias del sistema nervioso. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a 1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano racemico, (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 1-(4-metilfenil)-3-5 azabiciclo[3.1.0]hexano racemico, y (+)-1-(4-metilfenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano, y a procedimientos para su uso en el tratamiento de ciertos trastornos y dolencias del sistema nervioso, incluyendo, entre otros, sintomas vasomotores (SVM) y dolor cronico.

Description

PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS Y DOLENCIAS DEL SISTEMA NERVIOSO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a l-(3,4-diclorofenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, y (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, y a procedimientos para su uso en el tratamiento de ciertos trastornos y dolencias del sistema nervioso, incluyendo, entre otros, síntomas vasomotores (SVM) y dolor crónico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los síntomas vasomotores (SVM) , denominados bochornos y sudoraciones nocturnas, son los síntomas más comunes asociados a la menopausia, que se producen en el 60% al 80% de todas las mujeres después de la menopausia natural o inducida quirúrgicamente . Los SVM es probable que sean una respuesta adaptativa del sistema nervioso central (SNC) a la disminución de los esteroides sexuales. Hasta la fecha, las terapias más eficaces para los SVM son tratamientos basados en hormonas, incluyendo estrógenos y/o algunas progestinas. Los tratamientos hormonales son muy eficaces aliviando los SVM, pero no son apropiados para todas las mujeres. Es bien Ref.179016 sabido que los SVM están provocados por fluctuaciones de los niveles de esteroides sexuales y pueden ser perjudiciales y discapacitantes tanto en hombres como en mujeres. Un bochorno puede durar hasta 30 minutos y varía en su frecuencia desde varias veces a la semana a múltiples episodios al día. El paciente experimenta un bochorno como una sensación de calor repentina que se propaga rápidamente desde la cara hasta el pecho y la espalda y de ahí al resto del cuerpo. Normalmente está acompañado de brotes de sudoración profusa. A veces se pueden producir varias veces en una hora, y a menudo se produce por la noche . Los bochornos y los brotes de sudoración que se producen durante la noche pueden provocar privación del sueño. Los síntomas psicológicos y emocionales observados, tales como nerviosismo, fatiga, irritabilidad, insomnio, depresión, pérdida de la memoria, dolores de cabeza, ansiedad, o incapacidad para concentrarse se considera que están causados por la privación del sueño después de un bochorno y las sudoraciones nocturnas (Kramer y col., En: Murphy y col., 3er Int ' l Symposium on Recent Advances in Urological Cáncer Diagnosis and Treatment -Proceedings, París, Francia: SCI: 3-7 (1992)). Los bochornos pueden ser incluso más graves en mujeres tratadas de cáncer de mama por diversas razones: (1) a muchas supervivientes del cáncer de mama se les administra tamoxifen, cuyo efecto secundario más extendido es el bochorno; (2) muchas mujeres tratadas de cáncer de mama experimentan una menopausia prematura por la quimioterapia; (3) a mujeres con un historial de cáncer de mama generalmente se les ha denegado la terapia con estrógenos debido a la preocupación de la potencial recurrencia del cáncer de mama (Loprinzi, y col., Lancet, 2000, 356 (9247): 2059-2063). Los hombres también experimentan bochornos después de la retirada de las hormonas esteroides (andrógenos) . Esto es cierto en casos de disminución de andrógenos asociada con la edad (Katovich, y col., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193 (2) : 129-35) así como en casos extremos de privación de hormonas asociada a tratamientos para el cáncer de próstata (Berendsen, y col., European Journal of Pharmacology, 2001, 419 (1): 47-54). Al menos un tercio de estos pacientes experimentará síntomas persistentes y frecuentes suficientemente graves para provocar incomodidades y molestias importantes . Se desconoce el mecanismo exacto de los SVM, pero generalmente se piensa que representa alteraciones de los mecanismos homeostáticos normales que controlan la termorregulación y la actividad vasomotora (Kronenberg y col., "Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes: A Review," Can . J. Physiol . Pharmacol . , 1987, 65:1312-1324). El hecho de que el tratamiento con estrógenos (por ejemplo, terapia de sustitución de estrógenos) alivie los síntomas establece el nexo entre estos síntomas y una deficiencia de estrógenos. Por ejemplo, la fase menopáusica de la vida se asocia a una amplia variedad de otros síntomas agudos, como se ha descrito anteriormente, y estos síntomas generalmente son sensibles a estrógenos. Se ha sugerido que los estrógenos pueden estimular la actividad de ambos sistemas de la norepinefrina (NE) y/o serotonina (5-HT) (J. Pharmacology & Experimental Therapeutics, 1986, 236(3) 646-652). Se ha propuesto la hipótesis de que los estrógenos modulan los niveles de NE y 5-HT proporcionando la homeostasis en el centro termorregulador del hipotálamo. Las vías descendentes desde el hipotálamo a través del tronco encefálico/espina dorsal y las glándulas adrenales hasta la piel están implicadas en el mantenimiento de una temperatura normal de la piel . Se sabe que la actividad de los inhibidores de la recaptación de NE y 5-HT afecta tanto al SNC como al sistema nervioso periférico (SNP) . La fisiopatología de los SVM está mediada tanto por mecanismos centrales como periféricos y, por tanto, la interacción entre el SNC y el SNP puede explicar la eficacia de la doble actividad de los SRI/NRI en el tratamiento de la disfunción termorreguladora . De hecho, los aspectos fisiológicos y las implicaciones del SNC/SNP en los SVM pueden explicar las dosis menores propuestas para tratar los SVM (Loprinzi, y col., Lancet, 2000, 356:2059-2063; Stearns y col., JAMA, 2003, 289:2827-2834) comparadas con las dosis usadas para tratar los aspectos conductuales de la depresión. La interacción del SNC/SNP en la fisiopatología de los SVM y los datos presentados en este documento se usaron para apoyar las afirmaciones de que el sistema de la norepinefrina puede ser una diana para tratar los SVM. Aunque los pacientes con SVM se tratan más habitualmente con terapia hormonal (por vía oral, transdérmica, o a través de un implante) , algunos pacientes no pueden tolerar el tratamiento con estrógenos (Berendsen, Maturi tas, 2000, 36(3): 155164, Fink y col., Nature, 1996, 383 (6598) : 306) . Además, la terapia de sustitución hormonal normalmente no se recomienda para hombres o mujeres con cánceres sensibles a hormonas o con riesgo de padecer cánceres sensibles a hormonas (por ejemplo, cáncer de mama o de próstata) . Así, se han evaluado clínicamente terapias no hormonales (por ejemplo, fluoxetina, paroxetina [SRI] y clonidina) . El documento WO 9944601 describe un procedimiento para disminuir los bochornos en una mujer o administrando fluoxetina. Se han estudiado otras opciones para el tratamiento de los bochornos, incluyendo esferoides, agonistas alfa-adrenérgicos, y beta-bloqueantes, con diferentes grados de éxito (Berendsen, Maturitas, 2000, 36(3): 155-164, Fink y col . , Nature, 1996 , 383(6598): 306). Se ha informado de que los receptores adrenérgicosa2 desempeñan un papel en las disfunciones termorreguladoras (Freedman y col., Fertility & Sterilit?, 2000, 74(1): 20-3).

Estos receptores están localizados pre- y post-sináptica ente y desempeñan un papel inhibidor en el sistema nervioso central y periférico. Hay cuatro subtipos diferentes de receptores adrenérgicosa2, es decir, son el 2A, oc2B, a2c y a2D (Mackinnon y col., TIPS, 1994, 15: 119; French, Pharmacol .

Ther. , 1995, 68: 175). Se ha informado de que un antagonista no selectivo del receptor adrenérgico 2, la yohimbina, induce un bochorno y un agonista del receptor adrenérgico-a2, la clonidina, alivia el efecto de la yohimbina (Katovich, y col., Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine, 1990, 193(2): 129-35, Freedman y col., Fertility & Sterili ty, 2000, 74(1): 20-3). La clonidina se ha usado para tratar los bochornos. No obstante, el uso de tales tratamientos está asociado a una serie de efectos secundarios no deseados provocados por las dosis elevadas necesarias para remitir los bochornos descritos en el presente documento y conocidos en las técnicas relacionadas . Dada la compleja naturaleza multifacética de la termorregulación y la interacción entre el SNC y el SNP en el mantenimiento de la homeostasis termorreguladora, se pueden desarrollar múltiples terapias y métodos para tratar los síntomas vasomotores. La presente invención se centra en procedimientos dirigidos a éstos y otros usos importantes para el tratamiento de trastornos y dolencias del sistema nervioso .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La presente invención se refiere a l-(3,4-diclorofenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, y (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, todos ellos inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI) , y a procedimientos para su uso en el tratamiento de trastornos y dolencias del sistema nervioso, incluyendo, entre otros, síntomas vasomotores (SVM) y dolor crónico. En una modalidad, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de al menos un trastorno o dolencia del sistema nervioso en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una composición que comprende una cantidad eficaz de 1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde dicho trastorno o dolencia del sistema nervioso es un síntoma vasomotor, excitación y deseo sexual, fibromialgia, fatiga crónica, amenorrea hipotalámica, dolor crónico, disfunción cognitiva asociada a demencia senil, pérdida de la memoria, enfermedad de Alzheimer, amnesia, autismo, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, y los dolores asociados, epilepsia, síndrome de Lennox, déficit intelectual asociado a enfermedades cerebrovasculares, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno esquizofreniforme, trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de abstinencia, trastorno bipolar, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, trastorno de ansiedad generalizado, fobia social, síndrome de tolerancia a la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI) , trastornos de pánico, agorafobia, trastorno de estrés postraumático, trastorno de personalidad limítrofe, incontinencia fecal, alteraciones de la conciencia, coma, trastornos del habla, o una de sus combinaciones . En otra modalidad, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de al menos un trastorno o dolencia del sistema nervioso en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de: administración a dicho sujeto de una composición que comprende una cantidad eficaz de (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde dicho trastorno o dolencia del sistema nervioso es un síntoma vasomotor, excitación y deseo sexual, fibromialgia, fatiga crónica, amenorrea hipotalámica, dolor crónico, disfunción cognitiva asociada a demencia senil, pérdida de la memoria, enfermedad de Alzheimer, amnesia, autismo, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, y los dolores asociados, epilepsia, síndrome de Lennox, déficit intelectual asociado a enfermedades cerebrovasculares, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno esquizofreniforme, trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de abstinencia, trastorno de déficit de atención con o sin trastorno de hiperactividad, trastorno bipolar, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social, síndrome de tolerancia a la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI) , trastornos de pánico, agorafobia, trastorno de estrés postraumático, síndrome de Gilíes de la Tourette, trastorno de personalidad limítrofe, incontinencia fecal, alteraciones de la conciencia, coma, trastornos del habla, síndrome hipercinético, o una de sus combinaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La invención se puede entender de manera más completa a partir de la siguiente descripción detallada y las figuras acompañantes que forman parte de esta solicitud. La FIGURA 1 es una visión de conjunto de la acción de los estrógenos sobre la termorregulación mediada por norepinefrina/serotonina . La FIGURA 2 es una representación esquemática de las interacciones de la norepinefrina y la serotonina y sus respectivos receptores (5-HT2a, adrenérgicos ax y a2) . La FIGURA 3 es una gráfica del % de captación en función del la concentración para el ensayo de captación de norepinefrina (NE) , el ensayo de captación de serotonina (5-HT) , y el ensayo de unión a membrana del transportador de dopamina (hDAT) para el l-(3,4- diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico (mencionado en el EJEMPLO 1) • Las FIGURAS 4, 5, y 6 muestran los resultados de la administración de 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, 1- (4- metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico (bicifadina) , y (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en 1 dosis (30 mg/kg, se) en el modelo por telemetría de disfunción termorreguladora inducida por ovariotomía en rata (mencionado en el EJEMPLO 2) . La FIGURA 7 es una gráfica de los valores de sensibilidad umbral al 50% (umbral al 50% en fuerza en gramos) estimados mediante la prueba no paramétrica de Dixon antes de la operación (Pre) , basal (BL) , y 30, 60, 100, 180, y 300 minutos después de la administración de 143,4-diclorofenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano racémico y un vehículo (mencionado en el EJEMPLO 3) . La FIGURA 8 es una gráfica del % de reversión a los 30, 60, 100, 180, y 300 minutos después de la administración de 1- (4- metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico (bicifadina) , (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (-) - 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, gabapentina, y un vehículo (mencionado en el EJEMPLO 3) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, 1- ( -metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico (también conocido como bicifadina) , y (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano (también conocido como (1S, 5R) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano) , todos ellos inhibidores de la recaptación de norepinefrina (NRI) , y a procedimientos para su uso en el tratamiento de trastornos y dolencias del sistema nervioso, incluyendo, entre otros, síntomas vasomotores (SVM) y dolor crónico. Las siguientes definiciones se suministran para una comprensión completa de los términos y abreviaturas usados en esta solicitud. Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones anexas, las formas en singular de "un", "el" y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Así, por ejemplo, una referencia a "un antagonista" incluye una pluralidad de tales antagonistas, y una referencia a "un compuesto" es una referencia a uno o más compuestos y sus equivalentes conocidos por aquellos expertos en la materia, y así sucesivamente . Las abreviaturas en la solicitud corresponden a unidades de medida, técnicas, propiedades, o compuestos según sigue: "min" significa minutos, "h" significa hora(s), "µl" significa microlitro (s) , "ml" significa mililitro (s) , "mM" significa milimolar, "M" significa molar, "mmol" significa milimol(es), "cm" significa centímetros, "SEM" significa error típico de la media y "Ul" significa unidades internacionales. "Valor de DE50" significa la dosis que da como resultado un alivio del 50% de la dolencia o efecto observado (50% del punto final máximo medio) . Las rotaciones ópticas se midieron para los compuestos en sus formas de sal HCl, a menos que se indique lo contrario. "Transportador de la norepinefrina" se abrevia NET. "Transportador de la norepinefrina humana" se abrevia hNET.

"Transportador de la serotonina" se abrevia SERT. "Transportador de la serotonina humana" se abrevia hSERT . "Inhibidor de la recaptación de norepinefrina" se abrevia NRI . "Inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina" se abrevia SNRI. "Inhibidor de la recaptación de serotonina" se abrevia SRI . "Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina" se abrevia SSRI. "Norepinefrina" se abrevia NE. "Serotonina" se abrevia 5-HT. "Subcutánea" se abrevia se. "Intraperitoneal" se abrevia ip. "Oral" se abrevia po. Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" incluye tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) , curativo o paliativo y "tratando" como se usa en el presente documento también incluye el tratamiento preventivo, curativo y paliativo. Como se usa en el presente documento, el término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, en dosificaciones, y durante periodos de tiempo necesarios, para conseguir el resultado deseado con respecto al tratamiento del trastorno o dolencia del sistema nervioso. En particular, con respecto a los síntomas vasomotores, "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de compuesto o composición de compuestos que incrementara los niveles de norepinefrina para compensar parcial o totalmente la ausencia de disponibilidad de esteroides en sujetos aquejados de un síntoma vasomotor. La variación de los niveles hormonales influirá en la cantidad de compuesto necesaria en la presente invención. Por ejemplo, el estado pre-menopáusico puede requerir un nivel inferior de compuesto debido a niveles hormonales superiores al estado peri-menopáusico. Se apreciara que la cantidad eficaz de componentes de la presente invención variará de paciente a paciente, no solo con el compuesto, componente o composición seleccionada, la vía de administración, y la capacidad de los componentes particulares (solos o en combinación con uno o más fármacos de combinación) para provocar una respuesta deseada en el individuo, sino también con factores tales como el estado patológico o la gravedad de la dolencia a aliviar, los niveles hormonales, edad, sexo, peso del individuo, el estado de salud del paciente, y la gravedad de la dolencia patológica a tratar, medicación simultanea o dietas especiales seguidas por el paciente particular, y otros factores que apreciarán aquellos expertos en la materia, estando en último término al criterio del facultativo que atiende la dosificación apropiada. Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar una respuesta terapéutica mejorada. Una cantidad eficaz también es aquella en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial de los componentes es superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Preferentemente, los compuestos útiles en los procedimientos de la presente invención se administran a una dosificación y durante un tiempo tal que el número de SVM, particularmente bochornos, se reduce en comparación con el número de SVM antes del comienzo del tratamiento. Tal tratamiento también puede ser beneficioso para reducir la gravedad global o la distribución de la intensidad de cualquier SVM, especialmente, los bochornos aún experimentados, en comparación con la gravedad de los SVM antes del comienzo del tratamiento. Con respecto a los otros trastornos o dolencias del sistema nervioso, incluyendo dolor crónico, los compuestos útiles en los procedimientos de la presente invención se administran a una dosificación y durante un tiempo tal que se produce la prevención, alivio, o eliminación de los síntomas del trastorno o dolencia. Por ejemplo, para un paciente aquejado, se puede administrar 1- (3, -diclorofenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, o (+) -1- (4- metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] exano, preferentemente, a una dosificación entre 0.1 mg/día aproximadamente y 200 mg/día aproximadamente, más preferentemente entre 1 mg/día aproximadamente y 150 mg/día aproximadamente, incluso más preferentemente entre 1 mg/día aproximadamente y 100 mg/día aproximadamente y lo más preferentemente entre 1 mg/día y 50 mg/día aproximadamente durante un tiempo suficiente para reducir y/o eliminar sustancialmente el trastorno o dolencia del sistema nervioso, por ejemplo, el número y/o gravedad de SVM y/o duración y/o gravedad del dolor crónico. Como se usan en el presente documento, los términos "composición de compuestos", "compuesto", "fármaco", "agente terapéutico", "agente farmacológicamente activo", "agente activo", y "medicamento" se usan de manera intercambiable para referirse a un compuesto o compuestos o composición de una sustancia que, cuando se administra a un sujeto (animal o humano) induce un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado mediante una acción local y/o sistémica. Como se usa en el presente documento, el término "modulación" se refiere a la capacidad de aumentar o inhibir una propiedad funcional de un proceso o actividad biológica, por ejemplo, unión a un receptor o actividad de señalización. Tal aumento o inhibición puede depender de que ocurra un, hecho específico, tal como la activación de una vía de transducción de señales y/o se puede manifestar solamente en tipos celulares particulares . Está previsto que el modulador comprenda cualquier compuesto, por ejemplo, un anticuerpo, molécula pequeña, péptido, oligopéptido, polipéptido, o proteína, preferentemente una molécula pequeña, o un péptido. Como se usa en el presente documento, el término "inhibidor" está previsto que comprenda cualquier compuesto o agente, por ejemplo, un anticuerpo, molécula pequeña, péptido, oligopéptido, polipéptido, o proteína, preferentemente una molécula pequeña o un péptido, que presente un efecto parcial, completo, competitivo y/o inhibidor sobre un mamífero inhibiendo, suprimiendo, reprimiendo, o disminuyendo una actividad específica, tal como la actividad de recaptación de serotonina o la actividad de recaptación de norepinefrina. En ciertas modalidades, el término se refiere preferentemente a un inhibidor de la recaptación de norepinefrina humana o de ambas recaptación de serotonina y recaptación de norepinefrina, disminuyendo así, o bloqueando, preferente disminuyendo, algunos o todos los efectos biológicos de la recaptación de norepinefrina endógena o de ambas recaptación de serotonina y recaptación de norepinefrina . Dentro de la presente invención, el l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, y (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, se pueden preparar en forma de sales farmacéuticamente aceptables . Como se usa en el presente documento, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales inorgánicas, y sales orgánicas . Las sales no orgánicas adecuadas incluyen sales de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, málico, maleico, mandálico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Particularmente se prefieren los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, y sulfúrico, y la más preferida es la sal clorhidrato. Como se usa en el presente documento, el término "administración" significa la administración directa de un compuesto o composición de la presente invención, o la administración de un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto o sustancia activa dentro del cuerpo. Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal, incluyendo a la especie humana, que es tratable con las composiciones, y/o procedimientos de la presente invención. El término "sujeto" o "sujetos" está previsto que se refiera tanto al género masculino como femenino a menos que se indique específicamente un genero. Por consiguiente, el término "paciente" comprende cualquier mamífero que se pueda beneficiar del tratamiento de un trastorno o dolencia del sistema nervioso, incluyendo, entre otros, síntomas vasomotores y/o dolor crónico, tal como un humano, especialmente si el mamífero es una hembra, en cualquiera de los periodos pre-menopáusico, peri-menopáusico, o post-menopáusico. Además, el término paciente incluye animales del genera femenino, incluyendo humanos y, entre humanos, no solo mujeres de edad avanzada que hayan pasado la menopausia sino también mujeres que se hayan sometido a histerectomía o por alguna otra razón hayan suprimido la producción de estrógenos, tal como aquellas que hayan experimentado una administración prolongada de corticoesteroides, padezcan el síndrome de Cushing o presenten disgénesis gonadal . No obstante, el término "paciente" no se pretende que está limitado al género femenino . Como se usa en el presente documento, los términos "síntomas vasomotores", "síntomas de inestabilidad vasomotora" y "perturbaciones vasomotores" incluyen, pero no están limitados a, bochornos (sofocos) , insomnio, perturbaciones del sueño, trastornos del humor, irritabilidad, transpiración excesiva, sudoraciones nocturnas, fatiga, y similares, provocados, entre otros, por disfunciones termorreguladoras . Como se usa en el presente documento, los términos "bochorno" o "sofocos" son términos reconocidos en la materia que se refieren a una perturbación episódica de la temperatura del cuerpo constituida normalmente por una rubefacción repentina de la piel, normalmente acompañada de transpiración, en un sujeto. Como se usa en el presente documento, los términos "menopausia prematura" o "menopausia artificial" se refieren a una falla de los ovarios por causas desconocidas que se puede producir antes de los 40. Puede estar asociada al tabaco, vivir en altitudes elevadas, o un mal estado nutricional. La menopausia artificial puede ser el resultado de la ooforectomía, quimioterapia, radiación de la pelvis, o cualquier proceso que reduzca el suministro sanguíneo al ovario . Como se usa en el presente documento, el término "pre-menopáusico" significa antes de la menopausia, el término "peri-menopáusico" significa durante la menopausia y el término "post-menopáusico" significa después de la menopausia. "Ovariotomía" significa la extracción de un ovario u ovarios y se puede llevar a cabo según Merchenthaler, y col., Maturitas, 1998, 30(3): 307-316. Como se usa en el presente documento, el término "dolor crónico" se refiere a un dolor centralizado o periférico que es de naturaleza intensa, localizada, aguda, o punzante, y/o atenuada, dolorosa, difusa o ardiente y que se produce durante periodos de tiempo prolongados (es decir, persistente) , incluyendo, para el propósito de la presente invención, dolor neuropático y dolor por cáncer. El dolor crónico incluye dolor neuropático, hiperalgesia, y/o alodinia. Como se usa en el presente documento, el término "dolor neuropático" se refiere a un dolor crónico provocado por daños o cambios patológicos en los sistemas nerviosos central o periférico. Los ejemplos de cambios patológicos relacionados con el dolor neuropático incluyen sensibilización neuronal periférica o central prolongada, sensibilización central relacionada con el daño de las funciones inhibidoras y/o exhibidoras del sistema nervioso e interacciones anormales entre los sistemas nerviosos simpático y parasimpático. Una amplia variedad de dolencias clínicas se pueden asociar a o forman la base del dolor neuropático, incluyendo por ejemplo, diabetes, dolor postraumático por amputación, dolor lumbar, cáncer, lesión química, o toxinas, otras cirugías importantes, daño de los nervios periféricos debido a compresión por lesión traumática, deficiencias nutricionales, o infecciones tales como herpes o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . El dolor neuropático puede estar asociado a, por ejemplo, neuropatía diabética, neuropatía periférica, neuralgia postherp6tica, neuralgia trigeminal, radiculopatías lumbares o cervicales, fibromialgia, neuralgia glosofaringea, distrofia simpática refleja, causalgia, síndrome talámico, avulsión de la raíz del nervio, o daño del nervio provocado por lesión que da como resultado la sensibilización periférica y/o central tal como dolor por miembro fantasma, distrofia simpática refleja o dolor post-toracotomía, cáncer, lesión química, toxinas, deficiencias nutricionales, o infecciones víricas o bacterianas tales como herpes o VIH, o sus combinaciones . Los procedimientos de uso para los compuestos de está invención además incluyen tratamientos en los que el dolor neuropático es una dolencia secundaria a dolencias por infiltración metastática, adiposis dolorosa, quemaduras o dolor central relacionadas con dolencias talámicas, o sus combinaciones. Como se usa en el presente documento, el término "hiperalgesia" se refiere a dolor cuando hay un incremento en la sensibilidad a un estímulo normalmente nocivo. Como se usa en el presente documento, el término "alodinia" se refiere a un incremento en la sensibilidad a un estimulo normalmente no nocivo. Como se usa en el presente documento, el término "fibromialgia" incluye, pero no está limitado a, síndrome de fibromialgia (FMS) y otros trastornos somatoformes incluyendo FMS asociado a depresión, trastorno de somatización, trastorno de conversión, trastorno doloroso, hipocondriasis, trastorno dismórfico corporal, trastorno somatoforme no diferenciado, y NOS somatoforme. El FMS y otros trastornos somatoformes van acompañados de síntomas fisiológicos seleccionados entre una percepción acrecentada generalizada a estímulos sensoriales, anormalidades en la percepción del dolor en forma de hiperalgesia, y sus combinaciones. Como se usa en el presente documento, el término "fatiga crónica" es una dolencia asociada a síntomas fisiológicos que incluyen debilidad, achaques y dolores musculares, sueño excesivo, malestar, fiebre, dolor de garganta, nodos linfáticos doloridos, memoria y/o concentración mental perjudicadas, insomnio, sueño alterado, dolor localizado, dolor difuso y fatiga, y sus combinaciones. Como se usa en el presente documento, el término "trastorno del sueño" incluye, pero no está limitado a, insomnio, narcolepsia, y enuresis. Como se usa en el presente documento, el término "fobia social" incluye, pero no está limitado a, trastorno de ansiedad social. Como se usa en el presente documento, el término "síndrome de tolerancia a la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI) " se refiere a una dolencia en la que un paciente deja de mantener una respuesta satisfactoria a la terapia de SSRI después de un periodo inicial de respuesta satisfactoria. Como se usa en el presente documento, el término "efecto secundario" se refiere a una consecuencia distinta de aquella (s) por la cual se usa un agente o cantidad, como los efectos adversos producidos por un fármaco, especialmente en un sistema tisular u orgánico distinto de aquel tratado para que se beneficie de su administración. En el caso, por ejemplo, de dosis elevadas de NRI o compuestos NRI/SRI solos, el término "efecto secundario" se puede referir a dolencias tales como, por ejemplo, vómitos, nauseas, sudoraciones, y rubefacciones (Janowsky, y col., Journal of Clinical Psychiatry, 1984, 45(10 Pt 2): 3-9). Como se usa en el presente documento, la frase "sustancialmente exento de (-) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables" significa una composición que no contiene más del 5% en peso aproximadamente en relación al peso total de la composición (p/p) de (-) -1 (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente menos del 2% en p/p aproximadamente, y más preferentemente menos del 1% en p/p aproximadamente . Como se usa en el presente documento, la frase "sustancialmente exento de (-) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables" significa una composición que no contiene más del 5% en peso aproximadamente en relación al peso total de la composición (p/p) de (-)- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente menos del 2% en p/p aproximadamente, y más preferentemente menos del 1% en p/p aproximadamente . La presente invención se refiere a l-(3,4-diclorofenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, (+) -1-(3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, y (+) -1- (4-metilfenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano (también conocido como (IR, 5S) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en forma de sal de HCl) , y a procedimientos para su uso en el tratamiento de ciertos trastornos y dolencias del sistema nervioso. Se cree que la presente invención descrita representa un adelanto sustancial en el campo del tratamiento, alivio, inhibición y/o prevención de los trastornos y dolencias del sistema nervioso, incluyendo, entre otros, síntomas vasomotores y/o dolor crónico. En una modalidad, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de al menos una dolencia o trastorno del sistema nervioso en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una composición que comprende una cantidad eficaz de 1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables ; en donde dicho trastorno o dolencia del sistema nervioso es un síntoma vasomotor, excitación y deseo sexual, fibromialgia, fatiga crónica, amenorrea hipotalámica, dolor crónico, disfunción cognitiva asociada a demencia senil, pérdida de la memoria, enfermedad de Alzheimer, amnesia, autismo, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, y los dolores asociados, epilepsia, síndrome de Lennox, déficit intelectual asociado a enfermedades cerebrovasculares, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno esquizofreniforme, trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de abstinencia, trastorno bipolar, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social, síndrome de tolerancia a la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI) , trastornos de pánico, agorafobia, trastorno de estrés postraumático, trastorno de personalidad limítrofe, incontinencia fecal, alteraciones de la conciencia, coma, trastornos del habla, o una de sus combinaciones. En ciertas modalidades preferidas, el trastorno o dolencia del sistema nervioso es un síntoma vasomotor, disfunción sexual, fibromialgia, fatiga crónica, amenorrea hipotalámica, dolor crónico, disfunción cognitiva asociada a demencia senil, pérdida de la memoria, enfermedad de Alzheimer, amnesia, autismo, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, y los dolores asociados, epilepsia, síndrome de Lennox, déficit intelectual asociado a enfermedades cerebrovasculares, esquizofrenia, trastorno disfórico premenstrual, o una de sus combinaciones, especialmente un síntoma vasomotor o dolor crónico, especialmente dolor neuropático, e incluso más especialmente dolor neuropático excluyendo dolor de espalda crónico. En otra modalidad, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de al menos un trastorno o dolencia del sistema nervioso en un paciente que lo necesite, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una composición que comprende una cantidad eficaz de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde dicho trastorno o dolencia del sistema nervioso es un síntoma vasomotor, excitación y deseo sexual, fibromialgia, fatiga crónica, amenorrea hipotalámica, dolor crónico, disfunción cognitiva asociada a demencia senil, pérdida de la memoria, enfermedad de Alzheimer, amnesia, autismo, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, y los dolores asociados, epilepsia, síndrome de Lennox, -déficit intelectual asociado a enfermedades cerebrovasculares, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno esquizofreniforme, trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de abstinencia, trastorno de déficit de atención con o sin trastorno de hiperactividad, trastorno bipolar, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, trastorno de ansiedad generalizada, fobia social, síndrome de tolerancia a la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI) , trastornos de pánico, agorafobia, trastorno de estrés postraumático, síndrome de Gilíes de La Tourette, trastorno de personalidad limítrofe, incontinencia fecal, alteraciones de la conciencia, coma, trastornos del habla, síndrome hipercinético, o una de sus combinaciones. En ciertas modalidades preferidas, el trastorno o dolencia del sistema nervioso es: un síntoma vasomotor, excitación y deseo sexual, fibromialgia, fatiga crónica, amenorrea hipotalámica, dolor crónico, disfunción cognitiva asociada a demencia senil, pérdida de la memoria, enfermedad de Alzheimer, amnesia, autismo, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud, y los dolores asociados, epilepsia, síndrome de Lennox, déficit intelectual asociado a enfermedades cerebrovasculares, esquizofrenia, trastorno disfórico premenstrual, o una de sus combinaciones, especialmente un síntoma vasomotor o dolor crónico, especialmente dolor neuropático, e incluso más especialmente dolor neuropático excluyendo dolor de espalda crónico. En ciertas modalidades preferidas, la composición está sustancialmente exenta del correspondiente enantiómero (-) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente, comprende menos del 2% en p/p aproximadamente del correspondiente enantiómero (-) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y más preferentemente, menos del 1% en p/p aproximadamente del correspondiente enantiómero (-) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . En ciertas modalidades, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de al menos un trastorno o dolencia del sistema nervioso en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una composición que comprende una cantidad eficaz de (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en donde dicho trastorno o dolencia del sistema nervioso central es dolor crónico excluyendo dolor de espalda crónico, especialmente dolor neuropático excluyendo dolor de espalda crónico. Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de al menos un síntoma vasomotor en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una composición que comprende una cantidad eficaz de 1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . En otra modalidad, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento de al menos un síntoma vasomotor en un sujeto que necesite, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una composición de comprende una cantidad eficaz de (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades preferidas, la composición está sustancialmente exenta del correspondiente enantiómero (-) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente, comprende menos del 2% en p/p aproximadamente del correspondiente enantiómero (-) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y más preferentemente menos del 1% en p/p aproximadamente del correspondiente enantiómero (-) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . Cuando los niveles de estrógenos son bajos o el estrógeno está ausente, los niveles normales entre la NE y la 5-HT se alteran y este cambio alterado en los niveles de neurotransmisor puede dar como resultado cambios en la sensibilidad del centro termorregulador . Los niveles químicos alterados se pueden traducir en el centro termorregulador como sensación de calor y en respuesta, el hipotálamo puede activar las vías autónomas descendentes y dar como resultado la disipación del calor mediante la vasodilatación y la sudoración (bochorno) (FIGURA 1) . Por consiguiente, la privación de estrógenos puede dar como resultado una actividad alterada de la norepinefrina. La norepinefrina sintetizada en el pericarion del tronco encefálico se libera en las terminaciones nerviosas en el hipotálamo y en el tronco encefálico. En el hipotálamo, la NE regula la actividad de neuronas que se encuentran en el centro termorregulador. En el tronco encefálico, la NE activa a las neuronas serotoninérgicas (5HT) , y actuando a través de los receptores postsinápticos adrenérgicos y adrenérgicosa2 , estimula la actividad del sistema serotoninérgico. En respuesta, las neuronas de 5-HT también modulan la actividad del centro termorregulador y retroalimentan a las neuronas de NE. Mediante esta conexión de retroalimentación, la 5-HT, que actúa a través de los receptores 5-HT2a, inhibe la actividad de las neuronas de NE. La norepinefrina en la hendidura sináptica también es recogida por el transportador de NE (NET) localizado en las neuronas de NE. El transportador recicla la NE y la hace disponible para neurotransmisiones (FIGURA 2) . La presente invención proporciona procedimientos para el tratamiento de los SVM, dolor crónico, y/o otros trastornos del sistema nervioso mediante la recuperación de la actividad reducida de la norepinefrina, es decir, inhibiendo la recaptación de norepinefrina. La actividad de la norepinefrina en el hipotálamo o en el tronco encefálico se puede elevar (i) bloqueando la actividad del transportador de NE, (ii) bloqueando la actividad del receptor adrenérgicoa2 presináptico con un antagonista, o (iii) bloqueando la actividad de 5-HT sobre las neuronas de NE con un antagonista de 5-HT2a. En todavía otras modalidades, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento del dolor crónico, particularmente el dolor neuropático, en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una composición de comprende una cantidad eficaz de 1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . El dolor neuropático puede estar asociado a, por ejemplo, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, síndrome de dolor regional complejo, radiculopatías lumbares o cervicales, fibromialgia, neuralgia glosofaringea, distrofia simpática refleja, causalgia, síndrome talámico, avulsión de la raíz del nervio, neuropatía por gamopatía monoclonal de importancia indeterminada (MGUS) , polineuropatía sarcoide, neuropatía relacionada con el VIH derivada de una variedad de causas tales como de medicación usada para tratar el VIH, neuropatía periférica tal como neuropatía periférica con enfermedad del tejido conectivo, neuropatía sensitiva paraneoplástica, polineuropatía amiloide familiar, polineuropatía amiloide adquirida, neuropatía hereditaria, neuropatía con fallo renal, neuropatía autónoma sensitiva hereditaria, enfermedad de Fabry, enfermedad celiaca o daño nervioso causado por lesión que da como resultado una sensibilización periférica y/o central tal como dolor por miembro fantasma, distrofia simpática refleja o dolor post-toracotomía, neuropatías que incluyen el cáncer, causadas por agentes quimioterapéuticos u otros agentes usados para tratar la enfermedad, lesión química, toxinas tales como neuropatía por arsénico, deficiencias nutricionales, o infecciones víricas o bacterianas tales como herpes o neuropatía relacionada con el VIH, o sus combinaciones . Los procedimientos de uso para los compuestos de está invención incluyen además tratamientos en los que el dolor neuropático es una dolencia secundaria a dolencias por infiltración metastática, adiposis dolorosa, quemaduras, o dolor central relacionadas con dolencias talámicas . Los dolores neuropáticos descritos anteriormente también se puede clasificar, en algunos casos, como "neuropatías dolorosas de las fibras pequeñas" tales como neuropatía idiopática sensitiva dolorosa de las fibras pequeñas, o "neuropatías dolorosas de las fibras grandes" tales como neuropatía des ielizante o neuropatía axonal, o sus combinaciones . Tales neuropatías se describen con más detalle, por ejemplo, en el J. Mendell y col., N. Engl . J. Med. 2003, 348:1243-1255, que se incorpora en su totalidad en el presente documento por referencia. En modalidades adicionales, la presente invención se refiere a procedimientos para el tratamiento del dolor crónico, particularmente el dolor neuropático, en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una composición de comprende una cantidad eficaz de (+) -1- (3 , -diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades preferidas, la composición está sustancialmente exenta del correspondiente enantiómero (-) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente, comprende menos del 2% en p/p aproximadamente del correspondiente enantiómero (-) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y más preferentemente menos del 1% en p/p aproximadamente del correspondiente enantiómero (-) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . En otras modalidades preferidas más, la invención se refiere a procedimientos en los que la composición comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un antagonista del receptor adrenérgicoa2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . En ciertas modalidades preferidas, el inhibidor de la recaptación de norepinefrina y el antagonista del receptor adrenérgicoa se administran simultánea o concurrentemente. En ciertas modalidades preferidas, el antagonista del receptor adrenérgicoa2 es selectivo para el receptor adrenérgicoa2A, receptor adrenérgicoa2B, receptor adrenérgicoa2C, o receptor adrenérgicoaD • Los antagonistas del receptor adrenérgicoa2 son conocidos por inducir bochornos. No obstante, un antagonista del receptor adrenérgicoa2 se puede co-administrar con un compuesto NRI, para remitir los bochornos. El nivel de dosificación puede requerir ajustes según la dosis del antagonista del receptor adrenérgicoa2 administrado, para bloquear los efectos secundarios sin alterar la eficacia sobre los bochornos . Alguien con conocimientos ordinarios en la materia sabrá como determinar tales dosis sin experimentación excesiva. Los ejemplos de antagonistas del receptor adrenérgicoa2 incluyen, pero no están limitados a, atipamezol; diclorhidrato de 2- [2- (4- (2-metoxifenil) piperacin-1-il) etil] -4, 4-dimetil-l, 3- (2H, 4H) -isoquinolindiona (diclorhidrato de ARC 239); maleato de 2- [ (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-il)metil] -2,3-dihidro-l-metil-l H-isoindol (maleato de BRL 44408); BRL48962; BRL41992; SKF 104856; SKF 104078; MK912; clorhidrato de 2- (2-etil-2 , 3- dihidro-2-benzofuranil) -4 , 5-dihidro-lH-imidazol (clorhidrato de efaroxán) ; clorhidrato de 2- (1, 4-benzodioxan-2-il) -2-imidazolina (clorhidrato de idazoxán) ; clorhidrato de 2- (l-etil-2-indazoil)metil-l, 4-benzodioxan (clorhidrato de imiloxán) ; ácido 17a-hidroxi- 20a-yohimban-16ß-carboxílico, clorhidrato del éster metílico (clorhidrato de rauwolscina) ; clorhidrato de (8aR, 12 S, 13aS) - 5, 8, 8a, 9,10,11,12, 12a,13, 13a-decahidro-3-metoxi-12- (etilsulfonil) -6H-isoquino [2,1-?] [1, 6] naftiridina (clorhidrato de RS 79948); clorhidrato de 2- (2, 3-dihidro-2~ metoxi-1, 4-benzodioxin-2-il) - , 5-dihidro-lH-imidazol (clorhidrato de RX 821002); 8- [ (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-2-il) metil] -1-fenil-1, 3 , 8-triazaespiro [4,5] decan-4-ona (espiroxatrina) ; ácido 17a-hidroxiyohimban-16a-carboxílico, clorhidrato del éster metílico (clorhidrato de yohimbina) ; y sus combinaciones y sales farmacéuticamente aceptables . Muchos de estos compuestos están disponibles en Tocris Cookson Inc., Ellisville, MO. En ciertas modalidades preferidas, el antagonista del receptor adrenérgicoa2 es selectivo para el receptor adrenérgicoa2A, receptor adrenérgicoa2B, receptor adrenérgicoa2c, o receptor adrenérgicoa2D. El BRL44408 y el BRL48962 son conocidos por ser antagonistas selectivos del receptor adrenérgicoa2A. El imiloxán es un conocido antagonista selectivo del receptor adrenérgicoa2B. La rauwolscina y el MK912 son conocidos antagonistas selectivos del receptor adrenérgicoa2 • La presente invención incluye profármacos de los compuestos con la formula I como se usa en el presente documento, el término "profármaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) a un compuesto con la formula I. En la técnica se conocen diversas formas de profármacos, por ejemplo, como se describe en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, y col. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, y col., (ed) . "Design and Application of Prodrugs," Textbook of Drug Design and Development, capítulo 5, 113-191 (1991), Bundgaard, y col., Journal of Drug Deliver Reviews, 1992, 8:1-38, Bundgaard, J". of Pharmaceutical Sciences, 1988, 77:285 y siguientes; y Higuchi y Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems American Chemical Society (1975) . Además, el 1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, (+)-l-(3,4- diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, y (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano pueden existir tanto en formas no solvatadas como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares . Los compuestos útiles en los procedimientos de la presente invención se pueden preparar de una serie de formas muy conocidas por aquellos expertos en la materia. Los compuestos se pueden sintetizar, por ejemplo, mediante procedimientos como los descritos a continuación, o variaciones sobre ellos como apreciarán aquellos expertos en la materia. Los reactivos usados en la preparación de los compuestos de está invención se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos clásicos descritos en la bibliografía. Todos los procedimientos descritos conjuntamente con la presente invención están contemplados para ser llevados a cabo a cualquier escala, incluyendo miligramos, gramos, multigramos, kilogramos, multikilogramos o escala industrial comercial .

Como se entenderá fácilmente, los grupos funcionales presentes pueden contener grupos protectores durante el transcurso de las síntesis . Los grupos protectores son conocidos en sí como grupos químicos funcionales que se pueden unir y retirar selectivamente de funciones, tales como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para conseguir que tal función sea inerte a las condiciones químicas de reacción a las cuales se expone el compuesto. Con la presente invención se puede emplear cualquiera de una variedad de grupos protectores . Los grupos protectores que se pueden emplear de acuerdo con la presente invención están descritos en Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis 2a Ed. , Wiley & Sons, 1991. El 1- (3,4 -diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, (+) -1- (3 , 4-diclorofenil) - 3-azabiciclo [3.1.0] hexano, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, y (+) -1- (4- metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar como se describe, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. N° US-A-4 , 131, 611, US-A-4, 435 , 419, US-B-6,204,284, y US-B-6 , 372 , 919 , cuyas descripciones se incorporan en el presente documento por referencia. El enantiómero (+) útil en el procedimiento de la invención se pueden aislar a partir de su mezcla racémica mediante cualquier procedimiento conocido por aquellos expertos en la materia, incluyendo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC, por sus siglas en inglés) y la formación y cristalización de sales quirales o se puede preparar mediante los procedimientos descritos en el presente documento. Véase, por ejemplo, el documento US-B-6, 372, 912; Jacques, y col., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H. , y col., Tetrahedron, 33:2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbón Compounds, (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E. L. Eliel, Ed. , University of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind. 1972) . En algunas modalidades, el enantiómero (+) se obtiene resolviendo la mezcla racémica correspondiente, usando como fase estacionaria un polisacárido quiral y un eluyente orgánico. Preferentemente, el polisacárido es almidón o un derivado de almidón. Se puede usar una columna de HPLC quiral, tal como, por ejemplo, una columna de HPLC CHIRALPAK™ AD fabricada por Diacel y disponible comercialmente en Chiral Technologies, Inc., Exton, PE, más preferentemente una columna de HPLC de 1 cm x 25 cm CHIRALPAK™ AD . El eluyente preferido es un disolvente hidrocarbonado con la polaridad ajustada con un disolvente orgánico polar miscible. Preferentemente, el eluyente orgánico contiene un disolvente hidrocarbonado no polar presente del 95% aproximadamente al 99,5% aproximadamente (volumen/volumen) y un disolvente orgánico polar presente del 5% aproximadamente al 0.5% aproximadamente (volumen/volumen). En una modalidad preferida, el disolvente hidrocarbonado es hexano y el disolvente orgánico polar miscible es isopropilamina . El 1- (3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, (+) -1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, 1- (4-metilfenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, y (+) -1-(4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, o sus sales farmacéuticamente aceptables, útiles en los procedimientos de la invención se pueden usar en forma de composición pura o en forma de composición que contiene al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Generalmente, el azabiciclohexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, estará presente a un nivel entre el 0.1% en peso aproximadamente, y el 90% en peso aproximadamente, en relación al peso total de la composición. Preferentemente, el azabiciclohexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables estará presente a un nivel de al menos el 1% en peso aproximadamente, en relación al peso total de la composición. Más preferentemente, el azabiciclohexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables estará presente a un nivel de al menos el 5% en peso aproximadamente, en relación al peso total de la composición. Incluso más preferentemente, el azabiciclohexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables estará presente a un nivel de al menos el 10% en peso aproximadamente, en relación al peso total de la composición. Aún más preferentemente, el azabiciclohexano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables estará presente a un nivel de al menos el 25% en peso aproximadamente, en relación al peso total de la composición. Tales composiciones se preparan según procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en Remington ' s Pharmaceutical Sciences, i7 a edición, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) . Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los otros principios de la formulación y son biológicamente aceptables . Los compuestos de está invención se pueden administrar oral o parenteralmente, puros o en combinación con vehículos farmacéuticos convencionales . Los vehículos sólidos aplicables incluyen una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes suspensores, cargas, deslizantes, ayudantes de compresión, aglutinantes o agentes para disgregación de comprimidos o un material encapsulante. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el principio activo finamente dividido. En comprimidos, el principio activo se mezcla con un vehículo con las propiedades de compresión necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados . Los polvos y comprimidos preferentemente contienen hasta el 99% del principio activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato calcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión, y resinas de intercambio iónico. Los vehículos líquidos se pueden usar en la preparación de disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires. El principio activo de está invención se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como el agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables . El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como agentes solubilizantes, emulsionantes, reguladores de pH, conservantes, edulcorantes, aromatizantes, agentes suspensores, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes, u osmo-reguladores . Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para la administración por vía oral y parenteral incluyen el agua (particularmente que contenga aditivos como los mencionados, por ejemplo, derivados de celulosa, preferentemente una disolución de carboximetilcelulosa sódica) , alcoholes (incluyendo alcoholes monovalentes y alcoholes polivalentes, por ejemplo, glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración por vía parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles se usan en composiciones estériles en forma líquida para la administración por vía parenteral . Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son disoluciones o suspensiones estériles, se pueden administrar, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las disoluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente . La administración oral puede estar en cualquiera de las dos formas de composición sólida o líquida. Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, disoluciones, suspensiones, emulsiones, granulos, o supositorios. En tales formas, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas del principio activo; las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo polvos empaquetados, viales, ampollas, jeringas rellenas previamente o bolsas que contienen líquidos . La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una capsula o el propio comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma envasada . En otra modalidad de la presente invención, los compuestos útiles en los procedimientos de la presente invención se pueden administrar a un mamífero con uno o más de otros agentes farmacéuticos activos tales como aquellos agentes usados para tratar cualquier otra dolencia medica presente en el mamífero. Los ejemplos de tales agentes farmacéuticos activos incluyen agentes para el alivio del dolor, agentes anti-angiogénicos, agentes anti-neoplásticos, agentes anti-diabéticos, agentes anti-infecciosos, o agentes gastrointestinales, o sus combinaciones. El uno o más de los otros agentes farmacéuticos activos se pueden administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz de manera simultánea (tal como individualmente al mismo tiempo, o juntos en una composición farmacéutica) , y/o de manera sucesiva con uno o más compuestos de la presente invención. El término "terapia de combinación" se refiere a la administración de dos o más agentes o compuestos terapéuticos para tratar un trastorno o dolencia terapéutica descrita en la presente descripción, por ejemplo bochornos, sudoración, dolencia o trastorno relacionados con la termorregulación, u otros . Tal administración incluye el uso de cada tipo de agente terapéutico de manera concurrente. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las dolencias o trastornos descritos en el presente documento . La vía de administración puede ser cualquier vía, que transporte eficazmente el compuesto activo de azabiciclohexano, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, al sitio de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, transdérmica, tal como administración pasiva o iontoforética, o parenteral, por ejemplo, rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral , intramuscular, intranasal, disolución oftálmica o un ungüento. Además, la administración del azabiciclohexano o sus sales farmacéuticamente aceptables con otros principios activos puede ser concurrente o simultanea. La presente invención se define en profundidad en los siguientes Ejemplos, en los que todas las partes y porcentajes son en peso y los grados son Celsius, a menos que se indique lo contrario. Se debe entender que estos ejemplos, aunque indican modalidades preferidas de la invención, se dan solo a modo de ilustración. De la descripción anterior y de estos ejemplos, alguien experto en la materia puede determinar las características esenciales de está invención, y sin apartarse del espíritu y de su alcance, puede introducir diversos cambios y modificaciones en la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Actividad del 1- (3, 4 -diclorofenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano racémico y el (+)-l-(4- metilfenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] exano sobre los transportadores de la norepinefrina (hNET) , la serotonina (hSERT) y la dopamina ( DAT) humanas Líneas celulares y reactivos Se cultivaron células MDCK-Net6, transfectadas de manera estable con hNET [15] en medio de cultivo DMEM con alto contenido en glucosa (Gibco, Cat. No. 11995), FBS al 10% (dializado, inactivado térmicamente, US Bio-Technologies, Lot FBD1129HI) y 500 µg/ml de G418 (Gibco, Cat. No. 10131) . Las células se colocaron en placa a 300, 000/matraz T75 y las células se cambiaron de placa dos veces a la semana. La línea celular JAR (coriocarcinoma de placenta humana) se adquirió en ATCC (Cat. No. HTB-144) . Las células se cultivaron en medio de cultivo que contenía RPMI 1640 (Gibco, Cat. No. 72400), FBS al 10% (Irvine, Cat. No. 3000), piruvato sódico al 1% (Gibco, Cat. No. 1136) y glucosa al 0.25%. Las células se colocaron en placa a 250, 000/matraz T75 y se dividieron dos veces a la semana. Para los ensayos basados en células, las células se colocaron en placas estériles de 96 cavidades Wallac (Perkin Elmer, Cat. No. 3983498). Para el ensayo de unión al transportador de la dopamina humana (hDAT) , se adquirieron membranas de células que expresan .hDAT recombinante en Perkin Elmer (Cat. No. RBHDA™, Lótn°2227) y se mantuvieron a -80°C hasta el día del ensayo.

Ensayo de recaptación de norepinefrina (NE) El día 1, las células se colocaron en placa a 3000 células/cavidad en medio de cultivo y se mantuvieron en una incubadora de células (37°C, C02 al 5%) . El día 2, el medio se sustituyó con 200 µl de regulador de pH de ensayo (HEPES 25 mM; NaCl 120 mM; KC1 5 mM; CaCl2 2.5 mM; MgS04 1.2 mM; 2 mg/ml de glucosa (pH 7.4, 37°C) ) que contenía 0.2 mg/ml de ácido ascórbico y pargilina 10 µM. Las placas que contenían las células con 200 µl de regulador de pH de ensayo se equilibraron durante 10 minutos a 37°C antes de la adición de los compuestos . Se preparó una disolución madre de desipramina en DMSO (10 mM) y se suministró por triplicado en cavidades que contenían las células para una concentración de prueba final de 1 µM. Los datos de estas cavidades se usaron para definir la captación no especifica de NE (captación mínima de NE) . Los compuestos de prueba se prepararon en DMSO (10 mM) y se diluyeron en regulador de pH de ensayo según el intervalo de la prueba (1 a 10,000 nM) . Se añadieron directamente 25 microlitros del regulador de pH de ensayo (captación máxima de NE) o del compuesto de prueba a los cavidades por triplicado que contenían las células en 200 µl de regulador de pH de ensayo. Las células en el regulador de pH de ensayo con los compuestos de prueba se incubaron durante 20 minutos a 37°C. Para iniciar la captación de NE, se suministró [3H] NE diluida en regulador de pH de ensayo (concentración de ensayo final 120 nM) en alícuotas de 25 µl a cada cavidad y las placas se incubaron durante 5 minutos (37°C) . Las reacciones se detuvieron decantando el sobrenadante de la placa. Las placas que contenían las células se lavaron dos veces con 200 µl de regulador de pH de ensayo (37°C) para retirar el radioligando libre. A continuación las placas se invirtieron, se dejaron secar durante 2 minutos, se volvieron a invertir y se secaron al aire durante 10 minutos más. Las células se Usaron en 25 µl de una disolución de NaOH 0.25 N (4°C) , se colocaron sobre una mesa de agitación y se agitaron vigorosamente durante 5 minutos. Después de la lisis celular, se añadieron 75 µl de cóctel de centelleo a cada cavidad y las placas se sellaron con cinta adhesiva. Las placas se volvieron a poner en la mesa de agitación y se agitaron vigorosamente durante un mínimo de 10 minutos para asegurar un reparto adecuado de las disoluciones orgánica y acuosa. Las placas se contaron en un contador Wallac Microbeta (PerkinElmer) para recoger los datos de cpm en bruto.

Ensayo de captación de serotonina (5-HT) Los procedimientos para la recaptación funcional de 5-HT usando la línea celular JAR se modificaron usando un informe previo de la bibliografía. El día 1, las células se colocaron en placas a 15,000 células/cavidad en placas de 96 cavidades que contenían medio de cultivo (RPMI 1640 con FBS al 10%) y se mantuvieron en una incubadora de células (37°C, C02 al 5%) . El día 2, las células se estimularon con estaurosporina (40 nM) para incrementar la expresión del transportador de 5-HT [17] . El día 3, las células se sacaron de la incubadora de células dos horas antes del ensayo y se mantuvieron a temperatura ambiente para equilibrar el medio de cultivo a la concentración de oxígeno ambiente. Posteriormente, el media de cultivo se sustituyó con 200 µl de regulador de pH de ensayo (HEPES 25 mM; NaCl 120 mM; KCl 5 mM; CaCl2 2.5 mM; MgS04 1.2 M; 2 mg/ml de glucosa (pH 7.4, 37 °C) ) que contenía 0.2 mg/ml de acido ascórbico y pargilina 10 µM. Se preparó una disolución madre de paroxetina en DMSO (10 mM) y se suministró por triplicado en cavidades que contenían las células para una concentración de prueba final de 1 µM. Los datos de estas cavidades se usaron para definir la captación de 5-HT no específica (captación mínima de 5-HT) . Los compuestos de prueba se prepararon en DMSO (10 mM) y se diluyeron en regulador de pH de ensayo según el intervalo de la prueba (1 a 10,000 nM) . Se añadieron directamente 25 microlitros del regulador de pH de ensayo (captación máxima de 5-HT) o del compuesto de prueba a los cavidades por triplicado que contenían las células en 200 µl de regulador de pH de ensayo. Las células se incubaron con el compuesto durante 10 minutos (37°C) . Para iniciar la reacción, se suministró a cada cavidad sulfato de [3H] hidroxitriptamincreatinina diluida en regulador de pH de ensayo en alícuotas de 25 µl para una concentración final de 15 nM. Las células se incubaron con la mezcla de reacción durante 5 minutos a 37°C. La reacción de captación de 5-HT se detuvo decantando el regulador de pH de ensayo. Las células se lavaron dos veces con 200 µl de regulador de pH de ensayo (37 °C) para retirar el radioligando libre. Las placas se invirtieron y se dejaron secar durante 2 minutos, se volvieron a invertir y se secaron al aire durante 10 minutos más. Posteriormente, las células se lisaron en 25 µl de una disolución de NaOH 0.25 N (4°C) , se colocaron sobre una mesa de agitación y se agitaron vigorosamente durante 5 minutos . Después de la lisis celular, se añadieron 75 µl de cóctel de centelleo a las cavidades, las placas se sellaron con cinta adhesiva y se volvieron a poner en la mesa de agitación durante un mínimo de 10 minutos. Las placas se contaron en un contador Wallac Microbeta (PerkinElmer) para recoger los datos de cpm en bruto.

Ensayo de unión a membrana del transportador de la dopamina (hDAT) Se diluyeron muestras de membrana congeladas hasta 7.5 ml en regulador de pH de ensayo (Tris-HCl 50 mM pH 7.4, NaCl 100 mM) , se homogenizaron con un desgarrador tisular (Polytron PT 1200C, Kinematica AG) , y se suministraron a un volumen de 75 µl a cada cavidad de una placa de polipropileno de 96 cavidades. Las placas opacas de 96 cavidades Millipore MultiScreen-FB (Millipore glass fiber B, Cat. No. MAFBNOB) se bloquearon durante un mínimo de dos horas a temperatura ambiente con polietilenimina (PEÍ; Sigma Cat. No. P-3143) diluida al 0.5% en agua. La reacción de unión se llevó a cabo en placas de polipropileno de 96 cavidades (Costar General Assay Píate, Cat. No. 3359; Lid, Cat. No. 3930) . La preparación de membrana homogenizada se suministró a un volumen de 75 µl a cada cavidad de una placa de reacción. Se preparó una disolución madre de mazindol en DMSO (10 mM) y se suministró por triplicado en cavidades que contenían la membrana para una concentración de prueba final de 10 mM. Los datos de estas cavidades se usaron para definir la unión del hDAT no específica (NSB) (unión mínima del hDAT) . La unión total se definió con la adición de 5 µl de regulador de pH de ensayo solo. El compuesto de prueba se preparó en DMSO (10 mM) y se diluyó en regulador de pH de ensayo según el intervalo de prueba (1 a 10,000 nM) . La membrana homogeneizada se incubó previamente con el compuesto de prueba durante 20 minutos a 4°C antes del comienzo de la reacción de unión. La reacción de unión se inició con la adición de 25 µl de 3H-WIN 35,428, diluida en regulador de pH de unión, y se suministró a una concentración final de 32 nM (Kd para Lote n° 2227 29,7 nM) . La reacción se incubó 2 horas a 4°C. Antes de recoger las placas de reacción, el bloqueo con PEÍ se aspiró de las placas de filtro usando un colector de vacío. Las alícuotas de cada reacción (90 µl de cada 100 µl de cavidad de reacción) se transfirieron de las placas de reacción a las placas de filtro usando una estación de pipetas automatizada Zymark Rapid Plate-96. La reacción de unión se detuvo por filtración sobre vacío sobre los filtros de fibra de vidrio bloqueados. Las placas de filtro se aspiraron de 5 a 10 pulgadas (12 a 25 mm) de Hg, y los cavidades se lavaron 9 veces con 200 µl de regulador de pH de lavado enfriado en hielo (Tris-HCl 50 mM, NaCl al 0.9%, pH 7.4) usando un sistema de aspiración/lavado de 12 canales. Los soportes de plástico inferiores se retiraron de las placas de filtro y las placas se colocaron en portas de plástico. Se añadió a cada cavidad una alícuota de 100 µl de fluido de centelleo, y la parte superior de cada placa se selló con cinta adhesiva. Las placas se agitaron vigorosamente durante 10 a 15 minutos antes de la recogida de datos de las cpm en bruto usando un contador Wallac Microbeta (Perkin Elmer) .

Evaluación de los resultados Para cada experimento, un flujo de datos de valores de las cpm recogidos del contador Wallac Microbeta se exportaron a un programa estadístico Excel de Microsoft . Los cálculos de los valores de CI5o/CESo se llevaron a cabo usando el programa logístico de dosis-respuesta con ambas transformadas escrito por el Wyeth Biometrics Department. El programa estadístico usa valores de cpm medios de los cavidades que representan los valores de unión máxima (total) o de captación (regulador de pH de ensayo) y los valores de cpm medios de los cavidades que representan los valores de unión mínima (NSB) o de captación ( (desipramina 1 µM (hNET) , paroxetina 1 µM (hSERT) o mazindol 10 µM) . La estimación de los valores de CI5o/CE50 se completó en una escala logarítmica y la línea se ajustó entre los valores máximos y mínimos de unión o captación. Toda la representación de los datos gráficos se generó normalizando cada punto de los datos a un porcentaje medio basado en los valores máximos y mínimos de unión o captación. Los valores de CI50/CE50 presentados de múltiples experimentos se calcularon reuniendo los datos en bruto de cada experimento y analizando los datos reunidos como un solo experimento. Todos los experimentos con l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico se completaron un mínimo de dos veces en experimentos separados para todos los ensayos descritos . Los resultados para el 1- (3, 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico se muestran en la FIGURA 3. Los resultados para el 1- (3 , 4-diclorofenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, y (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano son como se presentan a continuación: EJEMPLO 2 : Modelo por telemetría Este modelo se ha modificado a partir de un protocolo presentado previamente que describe la regulación por estrógenos de los perfiles de la temperatura diurna de la piel de la cola (TST) (Berendsen, y col., European Journal of Pharmacology, 2001, 419 (1) : 47-54) . Durante un periodo de 24 horas, ratas con el ciclo intacto disminuyeron la TST durante la fase activa (oscuridad) y la TST permaneció elevada durante la fase inactiva (luz) . En ratas ovariectomizadas (OVX) , la TST se elevó durante todo el periodo de 24 horas, así la disminución habitual de la TST durante la fase activa (oscuridad) se perdió, por tanto se examinó la capacidad de un compuesto para restaurar está disminución de la TST durante la fase activa. Se implantó subcutáneamente un transmisor de la actividad física y la temperatura (PhysioTel TA1OTA-F40, Data Sciences International) en la región escapular dorsal y la punta de la sonda de temperatura se introdujo subcutáneamente 2.5 cm más allá de la base de la cola. Después de un periodo de recuperación de 7 días, las lecturas de la TST se registraron de manera continua para el resto del estudio. Las lecturas de la temperatura de la piel de la cola se recogieron para cada animal cada 5 minutos con valores obtenidos durante un periodo de muestra de 10 segundos. El día antes de la prueba, se calculó un valor de TST basal medio para cada animal promediando las lecturas de temperatura registradas durante las 12 horas de la fase activa (oscuridad) . En estos estudios, a los animales se les dosificó 40 minutos antes aproximadamente del comienzo del ciclo de oscuridad.

Análisis estadístico: La evaluación de la capacidad de un compuesto para restaurar la disminución normal de la TST en el modelo por telemetría se analizó usando los valores de TST de cada hora calculados para cada animal promediando las 12 lecturas de temperatura obtenidas cada 5 minutos durante ese periodo de registro. Para analizar el ATST en el modelo por telemetría, se realizó una medición repetida ANOVA de dos factores . El modelo usado para el análisis fue ?TST = GRP (grupo) + HR (horas) + GRP*HR + LINEA BASAL. Así, las medias por mínimos cuadrados presentadas son los valores medios esperados si ambos grupos tuvieran el mismo valor basal. Las pruebas post-hoc de las muestras GRP*HR de cada hora son pruebas t de la diferencia entre grupos para cada hora. Para ser conservador, un resultado no se consideró importante a menos que el valor de p fuera < 0.025. Todos los análisis se realizaron usando SAS PROC MIXED (SAS, Carey, NC) . A las ratas se les inyectó vehículo por vía subcutánea (Tween al 2%/metilcelulosa al 0.5%) o 30 mg/kg del compuesto de prueba se en Tween al 2%/metilcelulosa al 0.5%. El efecto del compuesto de prueba se midió evaluando los siguientes parámetros en este modelo: comienzo de la acción, duración del efecto sobre la TST, cambio máxima en la TST y cambio medio en la TST durante la duración del efecto del compuesto.

El 1- (3 , -diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, 1 (4-metilfenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, y (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano y las TST normales restauradas en un modelo por telemetría de disfunción termorreguladora inducida por OVX (modelo por telemetría) a 30 mg/kg se indican una p < 0.05 comparada con el control con vehículo. Los resultados de la administración de l-(3,4-diclorofenil) -3- azabiciclo [3.1.0] hexano racémico en 1 dosis (30 mg/kg, se) en el modelo por telemetría de disfunción termorreguladora inducida par ovariotomía en rata se muestran en la FIGURA 4. Los resultados de la administración de 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico y (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano en 1 dosis (30 mg/kg, se) en el modelo por telemetría de disfunción termorreguladora inducida por ovariotomía en rata se muestran en la FIGURA 5 y FIGURA 6 y son como se muestran a continuación.

EJEMPLO 3; Evaluación del 1- (3, 4 -diclorofenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] exano racémico, 1- (4 -metilfenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] exano racémico (bicifadina) y (+) -1- (4-metilfenil) -3-zabiciclo [3.1.0] exano, en el modelo de dolor neuropático por ligación del nervio espinal (SNL) Materiales y procedimientos El mantenimiento de los animales y la investigación se llevaron a cabo según la política y las directrices del National Research Council para la manipulación y uso de animales de laboratorio resumida en el Guide for the Care and Uso of Laboratory Animáis . La instalación del laboratorio fue licenciada por el United States Department of Agriculture y acreditada por la American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care. Los protocolos de investigación fueron aprobados por el Wyeth Institutional Animal Care and Uso Committee según las directrices del Committee for Research and Ethical Issues of IASP (Zimmermann, 1983) . Sujetos . Ratas macho Sprague-Dawley (Indianapolis, IN) de 150 a 200 g de peso en el momento de su llegada, se estabularon individualmente en cajas de alambre en una sala climatizada. Se utilizaron ciclos de 12 horas de luz/oscuridad (luces encendidas a las 06:30), y la comida y el agua estuvieron disponibles a voluntad. Cirugía - Ligación del nervio espinal. Las ratas se anestesiaron con halotano al 3,5% en 02 a 1 L/min y se mantuvieron con halotano al 1,5% en 02 durante la cirugía. La ligación de los nervios L5 y L6 se produjo mediante una incisión a través de los músculos paraespinales izquierdos. Los nervios espinales L5 y L6 izquierdos se aislaron adyacentes a la columna vertebral y se ligaron firmemente con una sutura de seda 6-0 exactamente distal al ganglio de la raíz dorsal . La herida se cerró en capas usando una sutura de seda 4-0 y grapas quirúrgicas. Las pruebas comenzaron 7 días después de la cirugía. Valoración de la hipersensibilidad táctil. Los animales se colocaron en cajas de alambre elevadas y se dejaron aclimatar a la sala de pruebas durante 45 a 60 minutos. La sensibilidad táctil basal se valoró usando una serie de monofilamentos de von Frey calibrados (Stoelting; Wood Dale, IL) de 0 a 3 días antes de la cirugía. Los monofilamentos de von Frey se aplicaron sobre la zona media de la planta de la pata trasera en orden secuencial ascendente o descendente, según fuese necesario, para acercarse todo lo posible al umbral de respuestas. El umbral estaba indicado por la fuerza más baja que provocaba una respuesta de retracción enérgica al estímulo. Así, una respuesta de retracción condujo a la presentación del posterior estimulo más suave y la ausencia de una respuesta de retracción condujo a la presentacidn del posterior estimulo más fuerte. Las ratas con umbrales básales < 10 g de fuerza se excluyeron del estudio. De tres a cuatro semanas después de la cirugía, se volvieron a valorar las sensibilidades táctiles, y los animales que no exhibieron la posterior hipersensibilidad táctil (umbral 5 g) se excluyeron de las pruebas posteriores. Los sujetos se dividieron pseudo-aleatoriamente en grupos de prueba de 7 de manera que las sensibilidades basal y post-cirugía medias fueron similares entre los grupos . La capacidad de una sola dosis del compuesto de prueba para revertir la hipersensibilidad establecida se valoró usando un procedimiento a lo largo del tiempo. En este procedimiento, se administró ip 30 mg/kg de compuesto de prueba o de vehículo y las sensibilidades se volvieron a valorar 30, 60, 100, 180 y 300 minutos después de la administración. Los resultados se presentan en forma de valores umbrales al 50% (umbral al 50% en g de fuerza) estimados mediante la prueba no paramétrica de Dixon. Se usaron 15 gramos de fuerza como fuerza máxima. Los valores umbrales de hipersensibilidad táctil individuales se promediaron para proporcionar una respuesta media (±1 SEM) . El análisis estadístico se realizó usando un análisis de la varianza de una vía (ANOVA) . Los efectos principales significativos se analizaron en profundidad mediante el posterior análisis de la diferencia mínima significativa. El criterio para diferencias significativas fue p < 0.05. La reversión de la hipersensibilidad táctil se define como el retorno a la línea basal de la sensibilidad táctil y se calculó según la siguiente ecuación: % de reversión = (umbral «".acofos -ciru ia al 5 Q % ) _ (um ral post-cirugia al 5 Q % ) (umbral P^-cirugia al 50% ) - (umbral e°st-ci s?* al 50 % ) en la que el umbral fámaco+post-cirugxa al 5 Q % es e l umbral al 50% en g de fuerza después del fármaco en suj etos con el nervio lesionado, el umbral Post"011^3-* a? 50% es el umbral al 50% en g de fuerza en sujetos con el nervio lesionado, y el umbral Pre"clru3ía al 50% es el umbral al 50 en g de fuerza antes de la lesión de nervio. El efecto máximo de la reversión del 100% representa un retorno al valor medio del umbral pre-operativo para sujetos en esas condiciones experimentales . Los resultados para el 1- (3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico se muestran en la FIGURA 7. Como se puede observar en la FIGURA 7, el l-(3,4-diclorofenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano racémico revierte de manera significativa la alodinia táctil en el modelo de dolor neuropático por SNL. También se espera que el (+)-l-(3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano revierta la alodinia táctil en el modelo de dolor neuropático por SNL. Los resultados para el 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico (bicifadina) , (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (+1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, gabapentina, y el vehículo se muestran en la FIGURA 8, que es una gráfica del % de reversión a 30, 60, 100, 180, y 300 minutos después de la administración del 1- (4-metilfenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano racémico (bicifadina) , (+) -1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, (+1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano, gabapentina, y el vehículo.

Cuando en el presente documento se usen intervalos para propiedades físicas, tales como pesos moleculares, o propiedades químicas, tales como formulas químicas, este previsto que se incluyan en el todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos de las modalidades específicas . Las descripciones de cada patente, solicitud de patente y publicaciones citadas o descritas en este documento se incorporan por referencia, en su totalidad. Aquellos expertos en la materia apreciarán que se pueden introducir numerosos cambios y modificaciones a las modalidades preferidas de la invención y que tales cambios y modificaciones se pueden introducir sin apartarse del espíritu de la invención. Se pretende, por tanto, que las reivindicaciones anexas cubran todas de tales variaciones equivalentes que caen dentro del verdadero espíritu y alcance de la invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica de citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

REIVINDICACIONES "Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones" : 1. Un procedimiento para el tratamiento de por lo menos, un trastorno o dolencia del sistema nervioso en un sujeto que lo necesite, que comprende la etapa de: administrar a dicho sujeto una composición que comprende un cantidad eficaz de 1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, 1- ( -metilfenil) -3 -azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; caracterizado porque el trastorno o dolencia del sistema nervioso es un síntoma vasomotor, excitación y deseo sexual, fibromialgia, fatiga crónica-, amenorrea hipotalámica, dolor crónico, disfunción cognitiva asociada a demencia senil, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, amnesia, autismo, síndrome de Shy Drager, síndrome de Raynaud y dolor asociado al mismo, epilepsia, síndrome de Lennox, déficit intelectual asociado a enfermedades cerebrovasculares, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno esquizofreniforme, trastornos del sueño, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de agotamiento de la inhibición selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI) , agorafobia, trastorno de personalidad limítrofe, incontinencia fecal, trastornos de la conciencia, coma, trastornos del habla, o una combinación de los mismos . 2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición comprende adicionalmente, como mínimo, un antagonista de receptor adrenérgicoa2. 3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque la composición comprende 1- (3,4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque la composición comprende 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el trastorno o dolencia del sistema nervioso es un síntoma vasomotor . 6. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el síntoma vasomotor es un bochorno. 7. El procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el sujeto es un ser humano. 8. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el ser humano es una muj er. 9. El procedimiento de conformidad la reivindicación 8, caracterizado porque la mujer es pre-menopáusica 10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la mujer es peri-menopáusica. 11. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la mujer es post-menopáusica . 12. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el ser humano es un hombre . 13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el hombre es natural, química o quirúrgicamente andropáusico. 14. El procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el trastorno o dolencia del sistema nervioso es dolor crónico . 15. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno o dolencia del sistema nervioso es dolor neuropático. 16. El uso de 1- (3 , 4-diclorofenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de, al menos, un trastorno o dolencia del sistema nervioso de un sujeto que lo necesite, En donde dicho trastorno o dolencia del sistema nervioso es un síntoma vasomotor, excitación y deseo sexual, fibromialgia, fatiga crónica, amenorrea hipotalámica, dolor crónico, disfunción cognitiva asociada a demencia senil, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer, amnesia, autismo, síndrome de Shy Drager, síndrome de Rynaud y dolor asociado al mismo, síndrome de Lennox, déficit intelectual asociado a enfermedades cerebrovasculares, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno esquizofreniforme, trastornos del sueño, trastorno disfórico premenstrual, síndrome de agotamiento de la inhibición selectiva de la reabsorción de serotonina (SSRI) , agorafobia, trastorno de personalidad limítrofe, incontinencia fecal, trastornos de la conciencia, coma, trastornos del habla, o una combinación de los mismos . 17. Una composición caracterizada porque comprende una cantidad eficaz de 1- (3 , 4-diclorofeniI) -3- azabiciclo [3.1.0] hexano racémico, 1- (4-metilfenil) -3-azabiciclo [3.

1.0] hexano racémico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; que comprende adicionalmente, como mínimo, un antagonista de receptor adrenergicoa2