HUT73972A - Method for preparing an oxazolidinecarboxylic acid useful for preparing therapeutically active taxoids - Google Patents

Description

Eljárás gyógyászatilag hatásos taxoidok előállításához használható oxazolidin-karbonsav-származékok előállítására

RHONE-POULENC RORER S.A., ANTONY, FR

Feltalálók:

BOURZAT Jean-Dominique, VINCENNES, FR

COMMERQON Álam, VITRY-SUR-SEINE, FR

A bejelentés napja: 1994.06.15.

Elsőbbsége: 1993.06.16. (93/07240) FR

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR94/00713

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/29284

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű oxazolidin-származékok előállítására egy (II) általános képletű savból vagy származékaiból kiindulva.

Az (I) és (II) általános képletben

R' jelentése hidrogén-, alkálifém-, alkáliföldfématom vagy

1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált;

Rj_ jelentése benzoilcsoport vagy R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése

- egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-,

3- 6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-,

4- 6 szénatomos cikloalkenilcsoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mindkét alkilcsoportjában 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, piperidino-, morfolino-, 1-piperazinil-csoporttal — amely adott esetben a 4-es helyen egy

1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenalkilcsoporttal szubsztituált —, 4-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos alkenilcsoporttal, fenil-, ciano-, karboxi- vagy olyan alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, vagy

- fenilcsoport, amely egy vagy több atommal vagy csoporttal — éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal — szubsztituált, vagy

- egy telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú heterogyűrű, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; és

R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, aralkilcsoport — amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, arilrésze pedig előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált —, vagy aril-, előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trihalogénezett metil-, például triklór-metil-csoport vagy trihalogénezett metil-, például triklór-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, vagy R3 és R4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képeznek.

Az (I) általános képletű sav különösen jól használható gyógyászatilag hatásos (III) általános képletű taxoidok — amely képletben

R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport;

Rj_ jelentése a fenti; és

R5 jelentése jódatom vagy 2-8 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, 2 szénatomos alkenil-, fenil-, formil-, alkanoil-, aroil-, hidroxi-metil-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport —előállítására.

- 4 A WO 9209589 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés szerint egy (III) általános képletű vegyület előállításához egy (IV) általános képletű oxazolidinkarbonsavat használnak, amely képletben

Rg jelentése a fenti;

R'3 és R'4 jelentése azonos vagy különböző, éspedig adott esetben egy vagy több aril-, például fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy aril-, például fenilcsoport, vagy R'3 és R'4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képeznek; és

Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport.

A (I) általános képletű vegyület egy (V) általános képletű aldehidből állítható elő, amelynek képletében R5 jelentése a fenti, és amely az R5 szubsztituens jelentésétől függően nem mindig könnyen hozzáférhető.

A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R' jelentése alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, egy (II) általános képletű vegyület — amely képletben R' jelentése alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált — ismert módszerekkel végzett jódozásával állítjuk elő.

A jódozást vagy egy szerves oldószerben, például egy halogénezett alifás szénhidrogénben — mint például metilén-diklorid —, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzol jelenlétében jóddal; vagy ecetsavban vagy metanolban ammónium-cérium-nitrát jelenlétében jóddal; vagy ezüst- (triflu-

or-acetát) jelenlétében jóddal; vagy metanolban hidroxi-(tozil-oxi)-jód-benzol (Kóser reagens) jelenlétében N-jód-szukcinimiddel; vagy ecetsavban, cink-klorid jelenlétében benzil-trimetil-ammónium-diklór-jodiddal hajtjuk végre.

Az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R' jelentése hidrogénatom, egy olyan (I) általános képletű vegyület elszappanosításával állítjuk elő, amelyben R' jelentése egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport.

Az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R' jelentése egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, és R₃ és R4 jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R₃ és R₄ jelentése a fenti, dialkil-acetál vagy enol-alkil-éter alakjában egy (VII) általános képletű észterrel — amely képletben R]_ és R' jelentése a fenti — reagáltatunk. A (VII) általános képletű vegyületet a WO 9209589 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt módon állítjuk elő.

Az (I) általános képletű vegyület átalakítható (III) általános képletű vegyületté az alábbi módszerek valamelyikével:

1) az olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyeben R¹ jelentése egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, a jódatomot ismert módon egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 2-8 szénatomos alkenil-, 2 szénatomos alkinil-, fenil-, formil-, alkanoil-, aroil·-, hidroxi-metil-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesítjük, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet vagy reakcióképes származékát — amelyben R₄, R₃ és R4 jelentése a fenti, és • · · · · ·· ·« ..

.......

• ··· ··. . . ...

.:. ...· ·..· ·..· ·..·

- 6 R'5 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkenilcsoport, alkinil-, fenil-, alkanoil-, aroil-, formil-, hidroxi-metil-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport — egy (IX) általános képletű védett baccatin III-származékkal — amely képletben G]_ jelentése hidroxivédő csoport, és G₂, jelentése acetilcsoport vagy hidroxivédő csoport — kondenzáljuk, az így kapott (X) általános képletű vegyületben — amely képletben R]_, R₃ , R₄ , R'5, Gj_ és G₂ jelentése a fenti - a G]_ és G₂ védőcsoportot az R₃ és R4 szubsztituens jelentésétől függően adott esetben egy (XI) általános képletű vegyületen keresztül — amely képletben R'5 jelentése a fenti, G']_ jelentése hidrogénatom vagy hidroxivédő csoport, és G'₂ jelentése hidrogénatom, acetilcsoport vagy hidroxivédő csoport — hidrogénatomokra cseréljük oly módon, hogy mielőtt a G'4 és adott esetben a G'₂ védőcsoportot hidrogénatomokkal helyettesítenénk, a (XI) általános képletű vegyület aminocsoportját acilezzük;

2) az olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyeben R¹ jelentése hidrogénatom, egy (IX) általános képletű védett baccatin

III-származékkal — amely képletben Rj_, R₃, R₄, Gj és G₂ jelentése a fenti — kondenzáljuk, az így kapott (XII) általános képletű vegyületben — amely képletben Rj_, R₃, R₄, G]_ és G₂ jelentése a fenti — a G]_ és G₂ védőcsoportot az R₃ és R₄ szubsztituens jelentésétől függően adott esetben egy (XIII) általános képletű vegyületen keresztül — amely képletben G¹4 és G'₂ jelentése a fenti — hidrogénatomokra cseréljük oly módon, hogy mielőtt a G']_ és adott esetben a G'₂ védőcsoportot hidrogénatomokkal helyettesítenénk, a (XI) általános képletű vegyület aminocsoportját acilezzük, majd a jódatomot egy fent megadott jelentésű R'5 csoporttal helyettesítjük;

3) a (I) általános képletű vegyületet egy, a fenti 1) pont szerinti módon előállított (III) általános képletű vegyületből kiindulva is előállíthatjuk bármely olyan módszerrel, amellyel egy R'5 szubsztituens egy másik R'5 szubsztituenssé alakítható át, például egy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben R'g jelentése vinilcsoport, ozonolízissel átalakíthatunk olyan (III) általános képletű vegyületté, amelyben R'5 egy formilcsoportot jelent.

Az R'5 szubsztituens jelentésétől függően a (VIII) általános képletű vegyület észter alakjában ismert módszerekkel előállítható .

Az olyan (VIII) általános képletű vegyület, amelyben R'5 jelentése egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkenilcsoport, észter alakjában előállítható úgy, hogy egy (XIV) általános képletű bórsavszármazékot, amely képletben R'5 jelentése a fenti, egy olyan (I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R' jelentése egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport.

A reakciót általában egy szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben — mint benzol, toluol vagy valamilyen xilol —, 0 és 100°C közötti hőmérsékleten, egy katalizátor, például egy ligandhoz — például trifenil-foszfinhoz — kötött palládium jelenlétében hajtjuk végre.

Az olyan (VIII) általános képletű vegyület, amelyben R'5 jelentése alkinilcsoport, észter alakjában előállítható úgy,

hogy egy (XV) általános képletű acetilénszármazékot — amely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — egy olyan (I) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R' jelentése egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport .

A reakciót általában először egy bázisos szerves oldószerben, például dietil-aminban, 20°C körüli hőmérsékleten egy ligandhoz, például trifenil-foszfinhoz kötött palládium katalizátor és egy réz-só, például réz-jodid jelenlétében végezzük, majd egy deszililezó reagenssel, például valamilyen protonos oldószerben ezüst-nitráttal vagy egy szerves oldószerben, például valamilyen alifás alkoholban ezüst-nitráttal a számcsoportot eltávolítjuk.

Az olyan (VIII) általános képletű vegyület, amelyben R'5 jelentése alkinilcsoport, észter alakjában előállítható egy olyan észter alakú, (VIII) általános képletű vegyület ozonolízisével, amelyben R'₅ jelentése egy adott esetben fenilcsoporttál szubsztituált alkenilcsoport.

Az ozonolízist általában szerves oldószerben, például metilén-diklorid és metanol elegyében, -50°C alatti hőmérsékleten haj tjük végre.

Az olyan (VIII) általános képletű vegyület, amelyben R'5 jelentése karboxicsoport, észter alakjában előállítható egy olyan (VIII) általános képletű vegyületnek például nátrium-perboráttal végzett oxidálásával, amelyben R'5 jelentése formilcsoport.

• · · · . ·· ·· * · · · · ·♦· ·· ··

- 9 Az olyan (VIII) általános képletű vegyület, amelyben R'5 jelentése alkoxi-karbonilcsoport, észter alakjában előállítható például úgy, hogy egy olyan (VIII) általános képletű vegyületet, amelyben R'5 jelentése karboxicsoport, egy (N,N'-dimetil-formamid) -acetállal reagáltatunk.

Az olyan (I) általános képletű vagy észter alakú (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben R' jelentése egy adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, vizes-alkoholos közegben, például víz és metanol elegyében, egy szervetlen bázissal, például lítium-hidroxiddal szappanosíthatjuk el olyan (I) vagy (VIII) általános képletű vegyületekké, amelyekben R' jelentése hidrogénatom.

Ha a (III) általános képletű vegyületben R5 jódatomot jelent, azt a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnek (VIII) általános képletű vegyületté történő átalakítására leírt körülmények között helyettesíthetjük egy R'5 szubsztituenssel.

A védett baccatin Ill-at az alábbi körülmények között észterezhetjük egy (I) vagy (VIII) általános képletű savval vagy ezeknek egy származékával, például halogenidjével, anhidridjével vagy vegyes anhidridjével:

1) az (I) vagy (VIII) általános képletű savval az észterezést végezhetjük egy, az éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének vagy aromás szénhidrogének közül választott szerves oldószerben, -10 és 90°C közötti hőmérsékleten egy kondenzálószer — például karbodiimid vagy reakcióképes karbonát — és egy aktiválószer, például valamilyen amino-piridin jelenlétében;

♦ ·« · ··· • · • ·«·

2) az észterezést végezhetjük úgy is, hogy egy, az éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének vagy aromás szénhidrogének közül választott szerves oldószerben, 0 és 90°C közötti hőmérsékleten egy aktiválószer, például valamilyen amino-piridin jelenlétében az (I) vagy (VIII) általános képletű savat anhidrid alakjában alkalmazzuk;

3) az észterezést végezhetjük úgy is, hogy egy, az éterek, észterek, ketonok, nitrilek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének vagy aromás szénhidrogének közül választott szerves oldószerben, 0 és 80°C közötti hőmérsékleten egy bázis, például egy aromás tercier amin jelenlétében az (I) vagy (VIII) általános képletű savat egy halogenidje vagy szervetlen vagy szerves savval képzett — adott esetben in situ előállított vegyes anhidridje alakjában alkalmazzuk.

A (X) vagy (XII) általános képletű vegyület R3, R4, G]_ és G2 védőcsoportjainak hidrogénatommal történő helyettesítést az R3 és R4 szubsztituensek jelentésétől függően a következő módszerekkel végezhetjük:

1) ha R3 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy egy adott esetben szubsztituált arilcsoportot jelent, és R4 jelentése hidrogénatom, akkor a (X) vagy (XII) általános képletű vegyületet savval kezeljük, és az így kapott (XVI) általános képletű vegyületben — amely képletben R]_ és R5 jelentése a fenti; G¹ ]_ jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxivédő csoport; és G'2 jelentése hidrogénatom, acetilcsoport vagy egy hidroxivédő csoport — a G'2 és G'2 védőcsoportot, ha szükséges, hidrogénatomra cseréljük.

A védőcsoport eltávolítását a (X) vagy (XII) általános képletű vegyület oldalláncából végezhetjük úgy, hogy a vegyületet egy, az alkoholok — mint metanol, etanol, izopropil-alkohol —, az éterek — mint tetrahidrofurán, diizopropil-éter, metil-terc-butil-éter —, az észterek — mint etil-acetát, izopropil-acetát, butil-acetát —, az alifás szénhidrogének — mint pentán, hexán, heptán —, a halogénezett alifás szénhidrogének — mint metilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán az aromás szénhidrogének — mint benzol, toluol vagy valamilyen xilol — vagy nitrilek — például acetonitril — közül választott szerves oldószerben, -10 és 60°C közötti, előnyösen 15 és 30°C közötti hőmérsékleten egy szervetlen savval — például sósavval vagy kénsavval — vagy szerves savval — mint például ecetsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav — vagy ilyen savak keverékével kezeljük. A savat alkalmazhatjuk katalitikus vagy sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben.

A védőcsoport eltávolítását végezhetjük oxidáló körülmények között is, például ammónium-nitrát és cérium(IV) alkalmazásával acetonitril és víz vagy 2,3-diklór-5,6-diciano-1,4-benzokinon és víz elegyében.

A védőcsoport eltávolítását redukáló körülmények között, például katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízissel is entése végrehajthatjuk.

Ha a G]_ és G₂ valamint a G']_ és G'₂ védőcsoport hidroxivédő csoportot jelent, akkor az előnyösen (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, [2-(triklór-metil)-2-propoxi]-karbonil-, trialkil-sziül-, dialkil-aril-szilil-, alkil-diaril-szilil- vagy -trialkil-

-szilil-csoport, amelyeknek alkil-részei 1-4 szénatomot tartalmaznak, az arilcsoportok pedig előnyösen fenilcsoportok.

A (XVI) általános képletű vegyületben a szililezett csoport jelentésű G'^ és adott esetben G'₂ védőcsoportot az oldallánc védőcsoportjának eltávolításával egyidejűleg cserélhetjük hidrogénatomra .

Ha a (XVI) általános képletű vegyületben a G'j_ és G'₂ védőcsoport egy (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- vagy [2-(triklór-metil)-2-propoxi]-karbonil-csoport, akkor ezeket ecetsav jelenlétében, 20 és 60°C közötti hőmérsékleten, adott esetben rezet is tartalmazó cinkkel, vagy egy 1-3 szénatomos alifás alkoholban vagy alifás észterben — mint etil-acetát, izopropil-acetát, butil-acetát — oldva, adott esetben rezet is tartalmazó cink jelenlétében egy szervetlen vagy szerves savval, például sósavval vagy ecetsavval cseréljük hidrogénatomra.

2) Ha R]_ jelentése tere-butoxi-karbonil-csoport; R₂ és R4 jelentése azonos vagy különböző, éspedig 1-4 szénatomos alkilvagy olyan aralkilcsoport, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, arilrésze pedig előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituált, vagy aril-, előnyösen fenilcsoport; vagy R3 jelentése egy trihalogénezett metilcsoport vagy egy trihalogénezett metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom; vagy R3 és R4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képez, akkor a (X) vagy (XII) általános képletú vegyületet savas közegben benzoil-kloriddal vagy egy reakcióképes (XVII) általános képletű vegyülettel — amely képletben R₂ jelentése a fenti, és X jelentése ha····

- · · · · · · • · · ♦ · ··· ·«· · * · · « · « • ·♦♦ ·· ·· · .

- 13 logénatom (fluor- vagy klóratom), -O-R2 vagy -O-CO-O-R2 általános képletű csoport — acilezzük, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületben szükséges esetben a G'j_ és adott esetben a G'2 védőcsoportot is hidrogénatomra cserélve egy (III) általános képletű vegyületet kapunk.

Az olyan (XI) vagy (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben G']_ jelentése egy hidroxivédő (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- vagy [2-(triklór-metil)-2-propoxi] -karbonil-csoport, és G'2 jelentése acetilcsoport vagy egy hidroxivédő (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- vagy [2-(triklór-metil)-2-propoxi] -karbonil-csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (X) vagy (XII) általános képletű vegyületet, amelyben R]_, G]_ és G2 jelentése a fenti; R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, éspedig alkil-, aralkil- vagy arilcsoport; vagy R3 és R4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képez, adott esetben egy 1-3 szénatomos alifás alkoholban — mint metanol, etanol, izopropil-alkohol — 0 és 50°C közötti hőmérsékleten egy szervetlen savval — mint sósav vagy kénsav — vagy egy szerves savval, például hagyasavval kezelünk. Előnyösen hangyasavat alkalmazunk 20°C körüli hőmérsékleten.

Az olyan (XI) vagy (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben G¹4 jelentése hidrogénatom, és G'2 jelentése acetilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (X) vagy (XII) általános képletű vegyületet, amelyben G]_ jelentése valamilyen szililezett csoport, G2 jelentése acetilcsoport, R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, éspedig alkil-, aralkil- vagy arilcsoport, vagy R3 és R4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kap···· • · · • 4 • · · · • _Λ ··* · · ··· ··· ··· ··* *·»· **.*

- 14 csolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képez, egy, az alkoholok, éterek, észterek, alifás szénhidrogének, halogénezett alifás szénhidrogének, aromás szénhidrogének vagy nitrilek közül választott szerves oldószerben, -10 és 60°C közötti hőmérsékleten egy szervetlen savval — például sósavval, kénsavval vagy hidrogénfluoriddal — vagy szerves savval — mint például hangyasav, ecetsav, metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav — vagy ilyen savak keverékével kezeljük.

Az olyan (XI) vagy (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben G'i jelentése hidrogénatom, és G'2 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (X) vagy (XII) általános képletű vegyületet, amelyben Gj_ jelentése (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- vagy [2-(triklór-metil) -2-propoxi]-karbonil-csoport, G2 jelentése acetil-, (2,2,2-triklór-etoxi) -karbonil- vagy [2-(triklór-metil)-2-propoxi]-karbonil-csoport, R3 jelentése egy trihalogénezett metilcsoport vagy egy trihalogénezett metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, ecetsav jelenlétében, 30 és 60°C közötti hőmérsékleten, adott esetben rezet is tartalmazó cinkkel, vagy egy 1-3 szénatomos alifás alkoholban — mint metanol, etanol, propanol, izopropil-alkohol — vagy egy alifás észterben — mint etil-acetát, izopropil-acetát, butil-acetát — oldva, adott esetben rezet is tartalmazó cink jelenlétében egy szervetlen vagy szerves savval, például sósavval vagy ecetsavval kezeljük.

A (XI) vagy (XIII) általános képletű vegyületnek benzoil-kloriddal vagy egy reakcióképes (XVII) általános képletű vegyü·· ♦ w « · • ··· ··♦ · ;

......· ·..· ·,.· ·. ·

- 15 lettel történő acilezését egy inért szerves oldószerben, például valamilyen észterben — mint etil-acetát, izopropil-acetát, butil-acetát — vagy egy halogénezett alifás szénhidrogénben — mint metilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán —, egy szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát, vagy egy szerves bázis, például trietil-amin jelenlétében végezzük. A reakciiót 0 és 50°C közötti, előnyösen 20°C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.

Ha a (XVI) általános képletű vegyületben a G¹ és G'₂ védőcsoport jelentése (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- vagy [2-(triklór-metil)-2-propoxi]-karbonil-csoport, ezeket ecetsav jelenlétében, 30 és 60°C közötti hőmérsékleten, adott esetben rezet is tartalmazó cinkkel, vagy egy 1-3 szénatomos alifás alkoholban — mint metanol, etanol, izopropil-alkohol — vagy egy alifás észterben — mint etil-acetát, izopropil-acetát, butil-acetát — oldva, adott esetben rezet is tartalmazó cink jelenlétében egy szervetlen vagy szerves savval, például sósavval vagy ecetsavval kezelve cseréljük hidrogénatomra.

Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak.

1. Példa

12,2 g metil- (4S,5R)-3 - (tere-butoxi-karbonil) - 2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidin-karboxilátot 130 ml metilén-dikloridban oldunk, majd argonatmoszférában, keverés közben, 20°C körüli hőmérsékleten először 9,25 g kétszer szublimált jódot, majd 5 perc alatt kis részletekben 17,2 g bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzolt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 25°C körüli hő16 • ··« • · mérsékleten 40 percig keverjük, majd 130 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldatot adunk hozzá, és további 5 percen át keverjük. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és kétszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 15,8 g sárga olajat 7 cm átmérőjű oszlopba töltött 600 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen kromatográfiával, eluensként ciklohexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, eközben 40 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. íly módon 16,2 g sárga olajat kapunk, ezt 7 cm átmérőjű oszlopba töltött 900 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen, eluensként ciklohexán és etil-acetát 75:25 térfogatarányú elegyének alkalmazásával ismét kromatográfiával tisztítjuk , miközben 40 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. íly módon 12,1 g metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil) -2,2-dimetil-4-(4-jód-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátót kapunk sárga olaj alakjában.

A metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-fenil-5-oxazolidin-karboxilátot a WO 9209589 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben az etil-(4S,5R)-3-(terc-bútoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-fenil-5 -oxazolidin-karboxilát előállítására leírt módon sárga olaj alakjában kapjuk meg, forgatóképessége: [a]g°= -8,6 (c = 1,1; kloroform).

2. Példa

1,3 g metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-

- (4-jód-fenil) - 5-oxazolidin-karboxilátot 25 ml etanolban oldunk, és 25°C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,35 g lítium-hidroxid-hidrátot 8 ml desztillált vízben oldva. A reakcióelegyet 30 percig 25°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot 20 ml desztillált vízben oldjuk, kétszer ml dietil-éterrel mossuk, 1M vizes sóav-oldat hozzáadásával a pH-ját 2 körüli értékre állítjuk, és kétszer 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. íly módon 1,3 g (4S,5R)-3-

- (terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -(4 -j ód-fenil)- 5-oxazolidin-karbonsavat kapunk sárga olaj alakjában.

3. Példa

0,805 g (4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-(4-jód-fenil)-5-oxazolidin-karbonsavat 20 ml vízmentes toluolban oldunk, hozzáadunk 0,4 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimidet, 1,08 g

-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) - 5β,2 0 -epoxi-1,13a-dihidroxi- 9-oxo-7S,10E-bisz[(2,2,2 -triklór-etoxi-karbonil) -oxi] -11-taxént és 0,073 g 4 -(dimetil-amino) -piridint. Ezután a reakcióelegyet 3 j··· ·* ·· ·· : ···, ··· ϊ : :..

......»·..· ·_,· ·, ·

- 18 órán át 80°C körüli hőmérsékleten melegítjük, majd 20°C körüli hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 25 ml metilén-diklorid és 15 ml telített, vizes nátrium-hidrogén karbonát—oldat elegyét. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, majd 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 2,1 g fehér habot 2,5 cm átmérőjű oszlopba töltött 70 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid alkalmazásával tisztítjuk, eközben 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. Ily módon 1,35 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi) -5S,20-epoxi-1-hidroxi- 9-oxo-7S,10E-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil) -oxi]-11-taxen-13a-il} -(4S,5R)-3-(tere-bútoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-(4-jód-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában.

1,3 g (4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7S,10S-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}-(4S,5R)-3-(tere-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -(4 -j ód-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot 20 ml hangyasavban oldva 4 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverünk, majd az oldatot csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A szilárd maradékot 75 ml metilén-dikloridban oldjuk, az oldatot 20 ml telített, vizes ammónium-klorid—oldat tál, majd kétszer 10 ml desztillált vízzel mossuk, és csökken19 tett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. Az így kapott 1,2 g fehér habot 2,5 cm átmérőjű oszlopba töltött 70 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, eközben 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. íly módon 1 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7S,ΙΟβ-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil) -oxi]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-3-(4 -jód-fenil)-propionátot kapunk fehér hab alakjában.

A {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7β, ΙΟβ-bisz [ (2,2,2 - triklór-etoxi - karbonil) -oxi] -11-taxen - 13ce-il}-(2R,3S)-3- [(tere-bútoxi-karbonil)-amino] -2-hidroxi- 3 - (4 -jód-fenil)-propionátot a következőképpen állítjuk elő:

0,95 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil) -oxi] -11-taxen-13a-il}- (2R,3S) -3 -amino-2-hidroxi-3 - (4-j ód-fenil) -propionátot 20 ml metilén-dikloridban oldunk, és argonatmoszférában, keverés közben hozzáadunk 0,074 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 20°C körüli hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 0,216 g diterc-butil-dikarbonátot 5 ml metilén-dikloridban oldva. Az így kapott oldatot 16 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 10 ml desztillált víz és 25 ml metilén-diklorid elegyét. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és 20 ml metilén- dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ·· ·

- 20 kétszer 5 ml desztillált vízzel mossuk, leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 1 g fehér habot 2,5 cm átmérőjű oszlopba töltött 90 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, eközben 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. Ily módon 0,65 g {4-acetoxi-2o!-(benzoil-oxi)-5β,2 0 -epoxi-1-hidroxi- 9-οχο-7β,10fé-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-ll-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -2-hidroxi-3-(4-jód-fenil)-propionátot kapunk fehér hab alakjában.

0,5 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1-hidroxi-9-οχο-7β,ΙΟβ-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil) - oxi]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3 - [ (tere-bútoxi-karbonil)-amino] -2-hidroxi-3 -(4-jód-fenil)-propionátot 10 ml metanol és 10 ml ecetsav elegyében oldva argonatmoszférában, keverés közben 60°C körüli hőmérsékletre melegítünk, majd 1 g cinkport adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 5 percig 60°C-on keverjük, majd 20°C körüli hőmérsékletre hűtjük, és celittel bélelt zsugorított üveg szűrőn leszűrjük. Az üvegszűrőt háromszor 10 ml metilén-dikloriddal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk.

A maradékhoz 10 ml desztillált vizet adunk, a kikristályosodott szilárd anyagot leszűrjük, ötször 5 ml desztillált vízzel mossuk, és csökkentett (0,27 kPa) nyomáson, 20°C körüli hőmér ·- ··’ · ,

- 21 sékleten 16 órán át szárítjuk. Az így kapott 0,40 g fehér habot cm átmérőjű oszlopba töltött 40 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, eközben 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. így 0,35 g fehér habot kapunk, ezt ismét kromatográfiával — 2,5 cm átmérőjű oszlopba töltött 70 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen, eluensként metilén-diklorid és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával — tisztítjuk, miközben 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on 16 óra alatt szárazra bepároljuk. Ily módon 0,25 g {4-acetoxi-2a- (benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-l,7β,10β-1rihidroxi-9-oxo-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3 - [ (tere-bútoxi-karbonil)-amino] -2-hidroxi-3 -(4-jód-fenil)-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- forgatóképesség: [α]20^ ₌ -33 (_{c =} o,34; metanol),

- NMR spektrum [400 MHz; CDCI3, δ (ppm)]:

1,15 (s,	3H, -CH3 16 vagy 17	); 1,25	(s, 3H	, -CH3 16	vagy	17) ;
1,35 [s,	9H -C(CH3)3]	; 1,72	(s, 1H:	-OH 1)	; 1,78 (s,	3H,	-ch3
19); 1,87	[mt, 1H: -(	CH-H 6)	; 1,88	(s, 3H,	-CH3 18);	2,28	(ab
limit, 2H	: -CH2- 14);	2,39 (	s, 3H,	-COH3);	2,61 [mt,	1H:	-(CH)-H
6); 3,45	(d, J = 4,5	Hz, 1H:	-OH 2 '	); 3,92	(d, J = 7	Hz,	1H: -H
3); 4,20	(d, J = 8 Hz	;, 1H: -	(CH)-H	20); 4,	23 széles	s, 1H	: -H2')

4,96 (széles d, J = 10 Hz, 1H: -H 5); 5,23 (s, 1H: H10); 5,24

(széles d, J = 10 Hz,	1H: -H 3 ' )	; 5,42 (d, J =	10 Hz, 1H:
-CONH-); 5,69 (d, J =	7 Hz, 1H:	-H 2); 6,25 (t	, J = 7,5 Hz,	1H:
-H 13); 7,15 és 7,73	[2d, J = 8	Hz, mindegyik	2H: C6H5 3' (-	-H 2,
-H 3, -H 5 és -H6)];	7,50 (t, J	= 7,5 Hz, 2H:	-OCC6H5 (-H 3	és
-H 5)]; 7,62 [t, J =	7,5 Hz, 1H:	-occ6h5 (-h4)	] ; 8,11 [d, J	=
= 7,5 Hz, 2H: -OCC6H5	(-H2 és H6	) ] ·

A 4-acetoxi-2α-(benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-l,13a-dihidroxi-9-OXO-7S,10E-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxánt az EP 0 336 841 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.

4. Példa

1,43 g metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -(4-jód-fenil) -5-oxazolidin-karboxilátot 6 ml toluolban oldunk, és argonatmoszférában, keverés közben 20°C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,11 g palládium-tetrakisz-trifenil-foszfint, majd cseppenként hozzáadunk 1,5 ml metanolban oldott 0,44 g fenil-bórsavat és 3 ml desztillált vízben oldott nátrium-hidrogén-karbonátot. Ezután a reakcióelegyet keverés közben 6 órán át 80°C körüli hőmérsékleten melegítjük, majd 20°C körüli hőmérsékletre hűtve hozzáadjuk 100 ml etil-acetát és 15 ml desztillált víz elegyét. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, háromszor 5 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 1,6 g fehér habot 2,5 cm átmérőjű oszlopba töltött 90 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid al-

kalmazásával tisztítjuk, eközben 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 1,2 g metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -(4-bifenilil)- 5-oxazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában, ezt a 2. példában leírt módon a megfelelő savvá alakítjuk át.

5. Példa

A 3. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,55 g (4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7E,10S-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3- [(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3 -(4-bifenilil)-2-hidroxi-propionátot használunk, így 0,306 g {4-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5S,2 0-epoxi-1,7S,10fi-trihidroxi- 9 -oxo-11-taxen-13a-il} -(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-

- 3 -(4-bifenil)-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- forgatóképesség: [a]²⁰p = -30 (c = 0,58; metanol),

- NMR	spektrum [40	0 MHz; CDC13, δ (ppm)]
1,15	(s ,	3H, -CH3	16 vagy 17); 1,26 (s,	3H,	-CH3 16	vagy 17) ;
1,37	[s,	9H -C(CH3	)3]; 1,74 (S, 1H: -OH	1) ;	1,78 (s	, 3H, -CH3
19) ;	1,87	[mt, 1H:	-(CH-H 6); 1,90 (s, 3H, -	CH3 18)	; 2,27 - 2,35
(2dd,	J =	17 és 9	Hz, mindegyik 1H: -0Η3	- 14	) ; 2,43	(s, 3H,
-coh3	) ; 2	,6 0 [mt,	1H: -(CH)-H 6); 3,48 (	d, J	= 4,5	Hz, 1H: -OH
2 ' ) ;	3 , 94	(d, J =	7 Hz, 1H: -H 3); 4,20	(d,	J = 8 Hz, 1H:
- (CH)	-H 2	0) ; 4,24	(széles s, 1H: -OH 10)	; 4,	25 (mt,	1H: -H 7);

♦ ··

4,33 (d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20); 4,69 (széles s, 1H: -H2');

4,96 (széles d, J	= 10	Hz ,	1H: -H 5); 5,23 (s,	1H: H10);	5,34
(széles d, J = 10	Hz ,	1H:	-H 3'); 5,50 (d, J =	10 Hz,	1H:
-CONH-); 5,69 (d,	J =	7 Hz	, 1H: -H 2); 6,26 (t,	J = 9	Hz,	1H: -H
13); 7,30 - 7,65	(mt,	12H:	aromás -H-ek); 8,11	[d, J =	=	7,5 Hz,
2H: -OCC6H5 (-H2	és H6	) ] ·

A 3. példa szerinti módon, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával az alábbi intermediereket állítjuk elő:

{4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,10β-[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-[(tere-butoxi-karbonil)-amino]-3-(4-bifenilil)-2 -hidroxi-propionát fehér hab alakjában;

{4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,10β-[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-amino-3- (4-bifenilil)-2-hidroxi-propionát fehér hab alakj ában;

{4-acetoxi- 2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7β,10β-[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}-(4S,5R) -3-(tere-butoxi-karbonil) - 2,2-dimetil-4 -(4-bifenilil) - 5 oxazolidin-karboxilát fehér hab alakjában.

6. Példa

A metil-(4S,5R)-3-(tere-butoxi-karbonil) -2,2-dimetil-4-(4 -vinil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot a 4. példában a metil-(4S,5R) -3-(tere-butoxi-karbonil)- 2,2-dimetil-4 -(4-bifenilil)- 5 oxazolidin-karboxilát előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 2,4 g metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-

-karbonil) -2,2-dimetil-4 -(4-vinil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátót és 0,75 g vinil-bósavat használunk. Ily módon 1,1 g metil-(4S,5R)-3-(tere-butoxi-karbonil)- 2,2-dimetil-4 -(4-vinil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában, ezt a 2. példában leírt módon a megfelelő savvá alakítjuk át.

A vinil-bósavat a J. Braun és H. Normant [Bull. Soc. Chim. Fr. , 8., 2257 (1966)] által leírt módon állítjuk elő.

7. Példa

A 3. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,84 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5E,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7E,10S-bisz[(2,2,2 -triklór-etoxi) -karbonil] 11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-[ (tere-butoxi-karbonil) -amino] - 3 - (4 vinil-fenil)-2-hidroxi-propionátot használunk, így 0,305 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi) -5β,20-epoxi-1,7β,10fi-trihidroxi-9-oxo-ll-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3- [ (terc-butoxi-karbonil)-amino] -3-(4-vinil-fenil)-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- forgatóképesség: [α]βθ= -36 (c = 0,53; metanol),

- NMR spektrum [250 MHz; CDCI3	, δ (	ppm)]:
1,15 (s,	3H,	-CH3 16 vagy 17) ;	1,26	(s, 3H,	-CH3 16	vagy	17) ;
1,37 [s,	9H -	C(CH3)3]; 1,71 (s	, 1H:	-OH 1);	1,78 (s,	3H,	-CH3
19); 1,85	[mt	, 1H: -(CH-H 6);	1,88	(S, 3H, -	CH3 18) ;	2,30	(ab
limit, 2H	: -CH2- 14); 2,39 (s,	3H,	-COH3); 2	, 6 0 [mt,	1H:	-(CH)-H
6) ; 3,41	(mf,	1H: -OH 2'); 3,92 (d,	J = 7 Hz, 1H: -H	: 3) ;	4,20
(d, J = 8	Hz,	1H: -(CH)-H 20 ) ;	4,24	(széles	S, 1H: -	OH 10	) ; 4,25
(mt, 1H:	-H 7	) ; 4,33 (d, J = 8	Hz ,	1H: -(CH)	-H 20);	4,64	(széles

s, 1H: -H2'); 4,96	(széles	d,	J =	10 Hz,	1H: -H 5);	5,23 (s, 1H:
H10); 5,26 (széles	d,	J =	10 Hz,	1H:	-H	3 ' ) ; 5,26 (d	, J = 7 Hz,
1H: -CH=CH(H)(cisz	) ] ;	5,43	(d,	J	= 10	Hz	, 1H: -CONH-	); 5,69 (d,
J = 7 Hz, 1H: -H 2	) ; 5	, 76	(d,	J =	7 Hz,	1H: -CH=CH(H	)(transz)];
6,23 (t, J = 9 Hz,	1H:	-H	13) ;	6,	70 (	dd,	J = 17,5 és	11 Hz, 1H:
-CH=CH2); 7,35 és	7,44	[2d	, J	= 8	Hz,	mi	ndegyik 2H:	-C6H5 a 31-n
(-H 2, -H 3, -H 5	és -	H6) ]	; 7,	50	(t,	J =	7,5 Hz, 2H:	-OCC6H5 (-H
3 és -H 5)]; 7,62	[t,	J =	7,5	Hz ,	1H:	-occ6h5 (-h4)]	; 8,11 [d,

J = 7,5 Hz, 2H: -OCCgH₅ (-H2 és H6) ] .

A 3. példa szerinti módon, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával az alábbi intermediereket állítjuk elő:

(4-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5E,20-epoxi-1-hidroxi- 9-oxo-7S,10S-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-[(tere-bútoxi-karbonil)-amino]-3-(4-vinil-fenil)- 2 -hidroxi-propionát fehér hab alakjában;

{4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β, 10β-[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil) -oxi] -11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-amino-3-(4-vinil-fenil)-2-hidroxi-propionát fehér hab alakj ában;

{4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,10β- [(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi] -11-taxen-13a-il}-(4S,5R)-3-(tere-bútoxi-karboni1)-2,2-dimetil-4 -(4-vinil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilát fehér hab alakjában.

8. Példa

A metil-(4S,5R) -3 - (tere-bútoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4- (4 -izopropenil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot a 4. példában a

- 27 metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-(4-bifenilil)-5-oxazolidin-karboxilát előállítására leírt módon állítjuk elő, csak kiindulási anyagként 3,0 g metil-(4S,5R)-3 -(terc-butoxi-karbonil) - 2,2-dimetil-4 -(4-jód-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot és 0,81 g izopropilén-bórsavat használunk. íly módon 2,07 g metil- (4S,5R)-3 -(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-(4-izopropenil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában, ezt a 2. példában leírt módon a megfelelő savvá alakítjuk át.

Az izopropenil-bósavat a J. Braun és H. Normant [Bull. Soc. Chim. Fr., 8., 2257 (1966)] által leírt módon állítjuk elő.

. Példa

A 3. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 1,71 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5B,20-epoxi-1-hidroxi- 9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz [(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil] -11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(4-izzopropenil-fenil)-2-hidroxi-propionátot használunk, így 0,397 g {4-acetoxi-2ű-(benzoil-oxi)-5S,2 0-epoxi-1,7β,10S-trihidroxi- 9-oxo-11-taxen-13a-il} -(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -3-(4-iztopropenil-fenil) -2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- forgatóképesség: [a]-34 (c = 0,50; metanol),

- NMR spektrum [4 0 0 MHz; CDCI3, δ (ppm)] :

1,15 (s, 3H, -CH3 16 vagy 17); 1,26 (s, 3H, -CH₃ 16 vagy 17);

1,37 [s, 9H -C(CH₃)₃]; 1,78 (s, 3H, -CH3 19); 1,85 [mt, 1H:

-(CH-H 6); 1,89 (s, 3H, -CH₃ 18); 2,15 [s, 3H: -C(CH₃)=CH₂];

2,26 - 2,34 (2dd, J = 16 és 9 Hz, mindegyik 1H: -CH₂- 14); 2,41 (s, 3H, -COH₃); 2,60 [mt, 1H: -(CH)-H 6); 3,36 (mf, 1H: -OH 2');

3,93 (d, J = 7 Hz, 1H: -H 3); 4,10 - 4,30 (mf, 1H: -OH a 10-en);

4,20 (d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20); 4,23 (dd, J = 11 és 6,5 Hz, 1H: -H 7); 4,33 (d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20); 4,64 (széles s, 1H: -H2'); 4,96 (széles d, J = 10 Hz, 1H: -H 5); 5,10 - 5,38 [2s, mindegyik 1H: -C(CH₃)= CH₂]; 5,22 (s, 1H: H10); 5,28 (széles d, J = 10 Hz, 1H: -Η 3¹); 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H: -H 13); 7,35 -

- 7,50 [2d, J = 7,5 Hz, mindegyik 2H: -CgH₃ a 3¹-η (-H 2, -H 3,

-H 5 és -H6)]; 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H: -OCC₆H₅ (-H 3 és -H 5)];

7,62 [t, J = 7,5 Hz, 1H: -OCC₆H₅ (-H₄)]; 8,11 [d, J = 7,5 Hz,

2H: -OCC₆H₅ HH2 és H6) ] .

A 3. példa szerinti módon, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával az alábbi intermediereket állítjuk elő:

{4-acetoxi- 2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1-hidroxi- 9-oxo-7β, ΙΟβ-bisz [ (2,2,2-triklór-etoxi) -karbonil] -11-taxen-13a-il} -(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil) -amino] -3 -(4 -izopropenil-fenil)-2-hidroxi-propionát fehér hab alakjában;

{4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7β,10β- [(2,2,2 -triklór-etoxi-karbonil) -oxi] -11-taxen-13a-il}-

- (2R,3S)-3-amino-3-(4-izopropenil-fenil)-2-hidroxi-propionát fehér hab alakjában;

{4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi) -5β,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo

-7β,10β- [(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi] -11-taxen-13a-il}- (4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil·)-2,2-dimetil-4 -(4 -izopropenil-feni!)-5-oxazolidin-karboxilát fehér hab alakjában.

• ···

- 29 1Ο. Példa

0,07 g [4-acetoxi-2a!-(benzoil-oxi) -5β, 20-epoxi-1,7β, 10β-trihidroxi-9-oxo-ll-taxen-13o!-il] - (2R, 3S) -3- [ (terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(4-vinil-fenil)-2-hidroxi-propionátot 7 ml metilén-dikloridban oldunk, hozzáadunk 0,1 ml metanolt, majd a reakcióelegyet -75°C körüli hőmérsékletre hűtjük, azután 2 órán át -78°C körüli hőmérsékleten keverjük, és addig vezetünk bele gyenge ózonáramot, míg a kék színeződés el nem tűnik. Ezután a reakcióelegyet 45 percig -75°C körüli hőmérsékleten keverjük, közben enyhe légáram bevezetésével az ózon feleslegét eltávolítjuk, azután 0,1 ml dimetil-szulfidőt adunk hozzá, a hőmérsékletet ismét 20°C körüli értékre emeljük, és ezt a hőmérsékletet 1 órán át fenntartjuk. A reakcióelegyet kétszer 5 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 0,05 g fehér habot 2 cm átmérőjű oszlopba töltött 30 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, eközben 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on 16 óra alatt szárazra bepároljuk. íly módon 0,041 g [4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1,7β,10β-trihidroxi- 9-oxo-11-taxen-13a-il] -(2R,3S)-3- [ (tere-butoxi-karbonil)-amino]-3-(4-formil-fenil)-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- forgatóképesség: [α] 5θ = -26 (c = 0,21; metanol), • · · *·· • · ί’· .··. .·· ! · ···

- 30 - NMR spektrum [400 MHz; CDCI3, δ (ppm)]:

1,16 (s,	3H, -CH3	16 vagy 17); 1,26 (s,	3H,	-CH3 16 vagy 17);
1,37 [s,	9H -C(CH3	)3]; 1,78 (s, 3H, -CH3	19	); 1,87 [mt, 1H:
-(CH-H 6)	1 ; 1,88 (S	, 3H, -CH3 18); 2,30 (	ab	limit, 2H: -CH2-	14
2,41 (s,	3H, -COH3	) ; 2,61 [mt, 1H: - (CH)	-H	6] ; 3 , 94 (d, 1H:	-H

3) ; 4,10 -	4,40 (mf,	1H: -	OH a 10-en); 4,	20 (d,	J	= 8	Hz, 1H
-(CH)-H 20	); 4,24 (dd, J =	12 és 7 Hz, 1H	: -H 7	) ;	4,33	(d, J	= 8
Hz, 1H: -(	CH)-H 20);	4,64	(széles s, 1H:	-H2’);	4,	96 (	széles	d,
J = 10 Hz,	1H: -H 5)	; 5,22	(s, 1H: -H10) ;	5,39	(d,	J =	7 Hz,	1H:
-H 3'); 5,	50 (d, J =	10 Hz	, 1H: -CONH-);	5,69 (	d,	J =	7 Hz,	1H :

-H 2); 6,29	(d, J = 9 Hz,	1H:	-H	13) ;	7,50	[t, J =	7,5 Hz, 2H:
-OCC6H5 (-H	3 és -H 5)];	7,58	és	7,94	[2d,	J = 7,5	Hz, mindegyik
2H: -C6H5 a	31-η (-H 2, -	H 3,	-H	5 és	-H6) ]	; 7,62	(t, J = 7,5

Hz, 1H: -OCC₆H₅ (-H₄)]; 8,12 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -OCC₆H₅ (-H2 és

H6 ) ] . H₃)=CH₂]; 10,04 (s, 1H: -CHO).

11. Példa

0,28 g [4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,2 0-epoxi-1,7β, 10β-trihidroxi-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-(2R,3S)-3-[(tere-butoxi-karbonil )- amino] - 3 -( 4 - formil - fenil )- 2 -hidroxi -propionátot 15 ml metanolban oldunk, 20°C körüli hőmérsékleten, keverés közben kis részletekben hozzáadunk 0,025 g nátrium-ciano-trihidrogén-borátot, és annyi 2M sósav-oldatot csepegtetünk hozzá, hogy a pH-t 6 körüli értéken tartsuk. A reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 0,135 g fehér habot 20 x 20 cm-es lapokra 1 cm vastagságban felvitt szilikagélen ···· kromatográfiával, 10 mg-os frakciókban tisztítjuk. Miután ultraibolya fénnyel azonosítottuk az előállítandó vegyületet tartalmazó zónát, ezt lekaparjuk, az összegyűjtött szilikagélt zsugorított üveg szűrőn tízszer 10 ml metilén-dikloriddal és ötször 5 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk, így 0,077 g [4 -acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,2 0-epoxi-l, 7β,10S-trihidroxi-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-[4-hidroxi-metil)-fenil]-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- forgatóképesség: [α] βθ = -33 (c = 0,51,- metanol),

- NMR spektrum [400 MHz; CDCI3, δ (ppm)]:

1,13	(s, 3H,	-CH3 16 vagy 17);	1,22	(s, 3H, -CH3 16 vagy 17);
1,37	[s, 9H -	C(CH3) 3] ;	1,75 (s,	3H,	-CH3 19); 1,84 [mt, 1H:
- (CH	-H 6); 1,	86 (s, 3H,	-CH3 18	) ; 2,	00 - 2,25 (mt, 2H: -CH2-
14) ;	2,38 (s,	3H, -COH3	); 2,58	[mt,	1H: -(CH)-H 6] ; 3,40 - 3,70
(mf,	1H: -OH	2 ' ) ; 3,87	(d, 1H:	-H 3)	; 4,10 - 4,30 (mf, 1H: -OH a
10-en); 4,18	(d, J = 8	Hz, 1H:	- (CH)	-H 20); 4,20 (dd, J = 11 és
6 Hz	, 1H: -H	7) ; 4,33 (	d, J = 8	Hz ,	1H: -(CH)-H 20); 4,49 és
4,63	(2d, J =	: 13 Hz, mindegyik	1H: -	CH2OH) ; 4,56 (széles S, 1H:
-H2 '	) ; 4,95 (	széles d,	J = 10 Hz, 1H	ο -H 5); 5,18 (mt, 1H: -H
3 ' ) ;	5,20 (s,	1H: -H10)	; 5,43 (	d, J	= 10 Hz, 1H: -CONH-); 5,67
(d,	J = 7 Hz,	1H: -H 2)	; 6,08 (	d, J	= 9 Hz, 1H: -H 13); 7,30 -
- 7,	45 [mt, 4H: -CgHg a	. 3 1 -n (-	H 2,	-H 3, -H 5 és -H6)]; 7,53

[t, J = 7,5 Hz, 2H: -OCCgH₅ (-H 3 és -H 5)]; 7,64 (t, J = 7,5

Hz, 1H: -OCC₆H₅ (-H₄)]; 8,12 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -OCCgHg (-H2 és

12. Példa

0,33 g [4-acetoxi-2o!-(benzoil-oxi)-5β, 20-epoxi-l, 7β, 10S-trihidroxi-9-oxo-11-taxen-13a-il]-(2R,3S)-3-[(tere-bútoxi-karbonil) -amino] -3- (4-izopropenil-fenil) - 2-hidroxi-propionátot 15 ml metilén-dikloridban oldunk, hozzáadunk 0,07 ml metanolt, majd a reakcióelegyet -65°C körüli hőmérsékletre hűtjük, azután 3 órán ezen a hőmérsékleten keverjük, és addig vezetünk bele gyenge ózonáramot, míg a kék színeződés el nem tűnik. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át -65°C körüli hőmérsékleten keverjük, közben enyhe légáram bevezetésével az ózon feleslegét eltávolítjuk, azután 0,26 ml dimetil-szulfidőt adunk hozzá, a hőmérsékletet ismét 20°C körüli értékre emeljük, és ezt a hőmérsékletet 30 percen át fenntartjuk. A reakcióelegyet kétszer 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 0,30 g sárga olajat 1,5 cm átmérőjű oszlopba töltött 20 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 99:1 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, eközben 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk, ily módon 0,25 g [4-acetoxi-2«-(benzoil -oxi)-5S,20-epoxi-l,7β,10E-trihidroxi-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-(2R,3S)-3-[(tere-bútoxi-karbonil)-amino] -3 -(4-acetil-fenil)-2-hidroxi-propionátot kapunk sárga olaj alakjában.

13. Példa

A 3. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,54 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-l-hidroxi- 9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz [ (2,2,2 -triklór-etoxi)-karbonil]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3 -(4-acetil-fenil)-2-hidroxi-propionátot használunk, így 0,205 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,2 0-epoxi-1,7β,10β-trihidroxi-9-oxo-11-taxen-13α-il}-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3 -(4-acetil-fenil)-2-hidroxí-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- forgatóképesség: [α]β° = -33 (c = 0,53; metanol),

- NMR spektrum [400 MHz; CDC1₃, δ (ppm)]:

1,15 (s, 3H, -CH₃ 16 vagy 17); 1,25 (s, 3H, -CH₃ 16 vagy 17);

1,35 [s, 9H -C(CH₃)₃]; 1,78 (s, 3H, -CH₃ 19); 1,87 [mt, 1H:

-(CH-H 6); 1,89 (s, 3H, -CH₃ 18); 2,30 (ab limit, 2H: -CH₂- 14);

2,40 (s, 3H, -COH3); 2,60 [mt, 1H: -(CH)-H 6]; 2,63 [s, 3H:

-C₆H₄(p-COH₃)]; 3,93 (d, J = 7 Hz, 1H: -H 3); 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20); 4,24 (dd, J = 11 és 6 Hz, 1H: -H 7); 4,33 (d, J

= 8 Hz, 1H: -(CH)-H	20); 4,67	(széles	S, 1H:	-H2 ' )	; 4,95 (széles
d, J = 10 Hz, 1H: -H	5) ; 5,22	(s	, 1H:	-H10);	5,35	(széles d, 1H:
-H3'); 5,53 (d, J =	10 Hz, 1H	: - (	20NH-	) ; 5,69	(d, J	= 7 Hz, 1H:
-H 2) ; 6,27 (t, J =	9 Hz, 1H:	-H	13) ;	7,50 [t, J =	7,5 Hz, 2H:
-OCC6H5 (-H 3 és -H	5)]; 7,51	és	8,00	[2d, J	= 7,5	Hz, mindegyik
2H: -C6H5 a 3'-η (-H	2, -H 3,	-H	5 és	-H6)];	7,62	(t, J = 7,5
Hz, 1H: -OCC6H5 (-H4	)]; 8,11	[d,	J =	7,5 Hz,	2H: -	OCC6H5 (-H2 és

H6) ] .

• ·

A 3. példa szerinti módon, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával az alábbi intermediereket állítjuk elő: {4-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5S, 20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,10β-[(2,2,2 -triklór-etoxi-karbonil) -oxi] -11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3 - [ (tere-bútoxi-karbonil)-amino]-3-(4-acetil-fenil)-2 -hidroxi-propionát fehér hab alakjában;

{4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7β,10β-[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-amino-3 -(4-acetil-fenil)-2-hidroxi-propionát fehér hab alakj ában;

{4-acetoxi- 2a-(benzoil-oxi)-5β,2 0-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7β,10β- [(2,2,2 -triklór-etoxi-karbonil) -oxi] -11-taxen-13a-il}-(4S,5R)-3-(tere-bútoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-(4-acetil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilát fehér hab alakjában.

14. Példa

2,13 g metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-(4-jód-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot 25 ml dietil-aminban oldunk, és argonatmoszférában, 20°C körüli hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 0,12 g palládium-tetrakisz-trifenil-foszfint, majd 0,933 ml trimetil-szilil-acetilént és 5 mg réz-jodidot. Ezután a reakcióelegyet 20°C körüli hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot 150 ml etil-acetátban oldjuk, hozzáadunk 1 g növényi szenet, 10 percig keverjük, majd leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. A visszamaradt olajat ismét feloldjuk 150 ml etil• · · * ··· ··· · ···· • ...... ·

- 35 -acetátban, a kapott oldatot ötször 15 ml desztillált vízzel mossuk, hozzáadunk 1 g növényi szenet, 10 percig keverjük, majd leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 2,2 g fehér habot 3 cm átmérőjű oszlopba töltött 90 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid alkalmazásával tisztítjuk, eközben 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. íly módon

1,45 g metil-(4S,5R)-3 -(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4- [ (4-trimetil-szilil-etinil)-fenil]-5-oxazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában.

1,4 g metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-

- [(4-trimetil-szilil-etinil)-fenil] -5-oxazolidin-karboxilátot ml etanolban oldunk, és 20°C körüli hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,7 g ezüst-nitrátnak 2 ml desztillált víz és 1 ml etanol elegyével készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 2,93 g kálium-cianidot 3 ml desztillált vízben oldva, a keverést 20°C körüli hőmérsékleten 18 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 5 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. íly módon 0,55 g metil-(4S,5R)-3 -(terc-bútoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -[(4-etinil)-fenil]- 5-oxazolidinkarboxilátot kapunk barna olaj alakjában, ezt a 2. példában leírt módon a megfelelő savvá alakítjuk át.

15. Példa

3. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,63 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1-hidroxi- 9-οχο-7β,ΙΟβ-bisz [(2,2,2-triklór-etoxi) -karbonil] -11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-[(tere-bútoxi-karbonil)-amino]-3-(4-etinil-fenil)-2-hidroxi-propionátot használunk, így 0,288 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1,7β,10fi-trihidroxi-9-oxo-11-taxen-13 a-il}-(2R,3S)-3 - [ (tere-bútoxi-karbonil)-amino] -3 - (4-etinil-fenil)-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők:

- forgatóképesség: [a]g°= -35° (c = 0,56; metanol),

- NMR spektrum [400 MHz; CDCI3, δ (ppm)]:

1,15	(s, 3H, -CH3 16 vagy 17);	1,26 (s, 3H, -CH3	16 vagy 17);
1,37	[s, 9H -C(CH3)3	] ; 1,70 (s z	éles s, 1H: -Hl);	1,	78 (s	, 3H,
-ch3	19) ;	1,87 [mt,	1H: -(CH-H	6); 1,89 (s, 3H, -	ch3	18) ;	2,29
(ab 1	imit,	2H: -CH2-	14); 2,38	(s, 3H, -COH3); 2,	60	[mt,	1H:
- (CH)	-H 6]	; 3,10 is,	1H: -C^CH)	; 3,42 (széles s,	1H:	-0H2	’ ) ;
3 , 93	(d, J	= 7 Hz, 1H: -H 3); 4	,20 [d, J = 8 Hz,	1H:	-(CH)-H
20] ;	4,23	(mt 2H: -H	7 és OH 10	); 4,33 [d, J = 8	Hz,	1H:	-(CH)-H
20] ;	4,64	(széles s,	1H: -0H21)	; 4,96 (széles d,	J =	10 Hz, 1H:
-H 5)	; 5,2	2 (s, 1H:	-H10); 5,28	(széles d, J = IC	> Hz	, 1H:	-H3');
5,53	(d, J	= 10 Hz,	1H: -CONH-)	; 5,69 (d, J = 7 Hz,	1H: -	H 2) ;
6,25	(t, J	= 9 Hz, 1H: -H 13);	7,36 és 7,53 [2d,	J =	7,5	Hz ,
mindegyik	2H: -C6H5	a 3'-η (-H	2, -H 3, -H 5 és -	H6)	] ; 7,	51 [t,

J = 7,5 Hz, 2H: -OCC₆H₅ -OCC₆H₅ (-H 3 és -H 5)]; 7,62 (t, J = = 7,5 Hz, 1H: (-H₄)]; 8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -OCCgH₅ (-H2 és

H6) ] .

···· ·· ·· ·· * · · · · ··· ··· · ····

A 3. példa szerinti módon, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával az alábbi intermediereket állítjuk elő:

{4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,10β-[(2,2,2 -triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3 - [ (tere-bútoxi-karbonil)-amino]-3-(4-etinil-fenil)-2-hidroxi-propionát fehér hab alakjában;

(4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,10β-[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-amino-3 -(4-etinil-fenil)-2-hidroxi-propionát fehér hab alakj ában;

{4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo7β,10β-[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}(4S,5R)-3 - (tere-bútoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-(4-etinil-fenil)- 5-oxazolidin-karboxilát fehér hab alakjában.

16. Példa g metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-

-(4-vinil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot 150 ml metilén-dikloridban oldunk, hozzáadunk 1,34 ml metanolt, majd a reakcióelegyet -74°C körüli hőmérsékletre hűtve 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, és addig vezetünk bele gyenge ózonáramot, míg a kék színeződés el nem tűnik. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át -74°C körüli hőmérsékleten keverjük, közben enyhe légáram bevezetésével az ózon feleslegét eltávolítjuk, azután 4,9 ml dimetil-szulfidőt adunk hozzá, a hőmérsékletet ismét 20°C körüli értékre emeljük, és ezt a hőmérsékletet 1 ótán át fenntartjuk. A reakcióelegyet háromszor 30 ml desztillált vízzel mossuk, magné38

zium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 6,45 g sárga olajat 3 cm átmérőjű oszlopba töltött 130 g (0,063-0,2 mm részecskeméretú) szilikagélen kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid alkalmazásával tisztítjuk, eközben 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 1,99 g metil-(4S,5R)-3 -(terc-bútoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-(4-formil-fenil)- 5-oxazolidinkarboxilátot kapunk sárga olaj alakjában.

2,1 g metil-(4S,5R)- 3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -(4-formil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot 25 ml ecetsavban oldunk, és hozzáadunk 1,06 g nátrium-perborát-hidrátot. A reakcióelegyet keverés közben 45°C-ra melegítjük, 10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd körülbelül 20°C-ra hűtjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. A maradék olajat 75 ml etil-acetátban oldjuk, a kapott oldatot ötször 5 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 2,2 g metil-(4S,5R)-3 -(terc-bútoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -(4-karboxi-fenil) - 5-oxazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában.

2,15 g metil-(4S,5R) - 3-(terc-butoxi-karbonil·) -2,2-dimetil-4-(4-karboxi-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot 45 ml vízmentes toluolban oldva argonatmoszférában, keverés közben 80°C körüli hőmérsékletre melegítünk, majd 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 6 ml di(tere-bútil-acetál)-N,N-dimetil-formamidot. Ezután • · · · · · · • ··· ··· · ···· _ 39 - ^: · ·· ·' ·-· a reakcióelegyet 80°C körüli hőmérsékleten 2 órán át keverjük, 100 ml etil-acetátot adunk hozzá, kétszer 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal, majd kétszer 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 2,5 g sárga olajat 2,5 cm átmérőjű oszlopba töltött 80 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid alkalmazásával tisztítjuk, eközben 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C közötti hőmérsékleten szárazra bepároljuk. Ily módon 2,1 g metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil) -2,2-dimetil-4 -(4 - tere-butoxi-karbonil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátót kapunk sárga olaj alakjában.

17. Példa

A 3. példában leírt módon járunk el, csak kiindulási anyagként 0,485 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi) -5β,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz[(2,2,2 -triklór-etoxi)-karbonil] -11-taxen-13 a-il}-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil) -amino] - 3 -[4 -terc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-hidroxi-propionátot használunk, így 0,136 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-l,7β,10S-trihidroxi- 9-oxo-11-taxen-13a-il}- (2R,3S)-3- [(terc-butoxi-karbonil) -amino]-3-[4-terc-butoxi-karbonil)-fenil]- 2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában, amelynek jellemzői a következők :

- forgatóképesség: [a]§°= -35° (c = 0,46; metanol),

• · · • · · *

- NMR spektrum [400 MHz; CDCI3, δ (ppm)]:

1,16	(s, 3H,	-CH3 16 vagy 17); 1,28	(s, 3H, -CH3 16 vagy 17);
1,37	[s, 9H:	-NHCOOC(CH3)3	1 ; 1,63 [	s, 9H: -C6H4(p-COCC(CH3
1,69	(S, 1H:	-OH 1) ; 1	, 78	(s, 3H, -	CH3 19) ; 1,8 7 [mt, 1H:	-(CH-H
6) ; 1	,91 (s,	3H, -CH3	18) ;	2,32 (ab	limit, 2H: -CH2- 14);	2,38
(s, 3H, -COH3	); 2,60 [mt,	1H: -(CH)	-H 6]; 3,38 (széles s,	1H:
-OH2 '	); 3,95	(d, J = 7	Hz ,	1H: -H 3	); 4,17 (széles s, 1H:	-OH
1) ; 4	,22 [d,	J = 8 Hz,	1H:	-(CH)-H	20]; 4,65 (széles s, 1H:
-H2 1 )	; 4,95 (	széles d,	J =	10 Hz, 1H: -H 5) ; 5,22 (s, 1H:	-H10);
5,34	(széles	d, J = 10	Hz,	1H: -H3 '	); 5,42 (d, J = 10 Hz,	1H:
-CONH	-) ; 5,71	(d, J =	7 Hz	, 1H: -H	2); 6,28 (t, J = 9 Hz,	1H: -H
13) ;	7,46 és	8,01 [2d,	J =	8 Hz, mi	ndegyik 2H: -CgH5 a 3'-	η ( -H
2, -H	3 , -H 5	és -H6)]	; 7,	51 [t, J	= 7,5 Hz, 2H: -OCC6H5 (	-H 3
és -H	5 ) ] ; 7 ,	64 (t, J	= 7,	5 Hz, 1H:	(-H4) ] ; 8,11 [d, J =	= 7,5

2H: -OCC₆H₅ (-H2 és H6) ] .

példa szerinti módon, a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával az alábbi intermediereket állítjuk elő:

{4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,10β-[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S) -3 - [ (tere-butoxi-karbonil) -amino]-3 - [4-tere-bútoxi-karbo nil) -fenil]-2-hidroxi-propionát fehér hab alakjában;

(4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,2 0-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7β,10β-[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S) -3-amino-3- [4-tere-butoxi-karbonil)-fenil] -2-hidroxi-propionát fehér hab alakjában;

{4-acetoxi-2a- (benzoil-oxi) -5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,10β-[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il)41 • ♦ · · « ··· ··· · ··

-(4S,5R)-3-(tere-butoxi-karbonil) -2,2-dimetil-4- [4-terc-butoxi-karbonil)-fenil] - 5-oxazolidin-karboxilát fehér hab alakjában.

18. Példa

0,55 g (4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5E,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}-(2R,3S) -3 - [ (tere-butoxi-karbonil)-amino] -3 -(4-karboxi-fenil)-2-hidroxi-propionátot 9 ml metanol és 9 ml ecetsav elegyében oldva argonatmoszférában, keverés közben 60°C körüli hőmérsékletre melegítünk, majd 1,1 g cinkport adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 30 percig 60°C-on keverjük, majd 20°C körüli hőmérsékletre hűtjük, és celittel bélelt zsugorított üveg szűrőn leszűrjük. Az üvegszűrőt háromszor 10 ml metilén-dikloriddal mossuk, a szűrleteket egyesítjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A maradékhoz 10 ml desztillált vizet adunk, a kikristályosodott szilárd anyagot leszűrjük, ötször 5 ml desztillált vízzel mossuk, és csökkentett (0,27 kPa) nyomáson, 20°C körüli hőmérsékleten 16 órán át szárítjuk. Az így kapott 0,88 g fehér habot 1,5 cm átmérőjű oszlopba töltött 30 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 97:3 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, eközben 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. így 0,26 g fehér habot kapunk, ezt 7 db 20 x 20 cm-es lemezre 0,5 mm vastagságban felvitt szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiával, eluensként • · · metilén-diklorid és metanol 80:20 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Miután ultraibolya fénnyel azonosítottuk az előállítandó vegyületet tartalmazó zónát, ezt lekaparjuk, az összegyűjtött szilikagélt zsugorított üveg szűrőn tízszer 10 ml metilén-dikloriddal és ötször 5 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on 16 óra alatt szárazra bepároljuk, így 0,177 g fehér habot kapunk. Ezt 10 db 20 x 20 cm-es lemezre 0,2 mm vastagságban felvitt Whatman KC^gF-en fordított fázisú kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 50:50 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk. Miután ultraibolya fénnyel azonosítottuk az előállítandó vegyületet tartalmazó zónát, ezt lekaparjuk, az összegyűjtött szilikagélt zsugorított üveg szűrőn tízszer 10 ml metilén-dikloriddal és ötször 5 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on 16 óra alatt szárazra bepároljuk, így 0,074 g fehér hab alakjában [4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-l,7E,10S-hidroxi-9-oxo-ll-taxen-13a-il]-(2R,3S)-3-[(tere-bútoxi-karbonil) -amino] -3- (4-karboxi-fenil)-2-hidroxi-propionátot kapunk, amelynek jellemzői a következők:

- forgatóképesség: [α] β° = -41° (c = 0,5; metanol),

- NMR spektrum [600 MHz; CDCI3, δ (ppm)]:

1,04 (s, 3H: -CH3 16 vagy 17); 1,13 (s, 3H, -CH3 16 vagy 17);

1,29 [s, 9H: -C(CH₃)3]; 1,64 (s, 3H, -CH₃ 19); 1,79 (s, 3H, -CH3

18) ; 1,79 és 2,42 (2mt, mindegyik 1H: CH2-6) ; 2,10 - 2,25 (mt, 2H: -CH₂- 14); 2,30(s, 3H, -COH3); 3,78 (d, J = 7 Hz, 1H: -H 3);

4,10 (dd, J = 11 és 7 Hz, 1H: -H 7); 4,13 és 4,21 [2d, J = 8,5 Hz,

mindegyik 1H:	-CH2 20	]; 4,52 (mt,	1H:	-H2 1	) ; 4,	88 (széles d,
J = 1	0 Hz, 1H	: -H 5) ;	5,15	(S, 1H:	-H10);	5,17	(mt, 1H: -H3' ) ;
5,58	(d, J =	7 Hz, 1H	: -H 2	) ; 6,10	(t,	J =	9 Hz	, 1H: -H 13);
6,20	(d, J =	10 Hz, 1H: -C0NH-); 7	,37	[d,	J = 8	Hz, 2H: -C6H5 a
3 ' -n	(-H 3 és	-H 5)];	7,40	[t, J =	7,5	Hz ,	2H:	-OCC6H5 (-H 3 és
-H 5)	] ; 7,52	(t, J =	7,5 Hz	, 1H: -	occ6h5 (	-H 4)	] ; 7,96 [t, J =
= 7,5	Hz, 2H:	-occ6h5	(-H 2	és -H	6) ] ;	8,05 [d,	J = 8 Hz, 2H:
-c6h5	a 3 1 -n	(-H 2 és	-H 6)	] .

A (4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz [ (2 ,2,2 -triklór-etoxi-karbonil) -oxi] -11-taxen-13a-il·}-(2R,3S)-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-3-(4-karboxi-fenil )-2-hidroxi-propionátot a következőképpen állítjuk elő:

1,2 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5E,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz [(2,2,2 -triklór-etoxi-karbonil) -oxi]-11-taxen-13a-il}- (2R,3S)-3 -amino-2-hidroxi-3 -(4-karboxi-fenil) -propionátot 20 ml piridinben oldunk, és argonatmoszférában, keverés piridinnel készített oldatát. A kapott oldatot 24 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 200 ml metilén-diklóridőt adunk hozzá, négyszer 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, lecsökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk.

eluensként metilén-diklorid és metanol 99:1 térfogatarányú ele gyének alkalmazásával tisztítjuk, miközben 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat •·· ···

- 44 • összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. íly módon 0,35 g (4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5B,20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil) -oxi] -ll-taxer.-13a-il} - (2R,3S) - 3- [ (terc-butoxi-karbonil) -amino] -3-(4-karboxi-fenil)-2-hidroxi-propionátot kapunk fehér hab alakjában.

Az (1,2,2,2-tetraklór-etil)-(terc-butil)-karbonátot a G. Barcelo és munkatársai [Synthesis, 627-632 (1986)] által leírt módon állítjuk elő.

A (4-acetoxi-2a- (benzoil-oxi)-5S,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi] -11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-3 -(4-karboxi-fenil) -propionátot a következőképpen állítjuk elő:

2,1 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1-hidroxi-9 -oxo-7β,ΙΟβ-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}- (4S,5R) -3- (terc-butoxi-karbonil) -2,2-dimetil-4 - [(4 -metoxi)-α-metil-(benzil-oxi)-karbonil] -5-oxazolidin-karboxilátot 20 ml hangyasavban oldva 5 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverünk, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A szilárd maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 10 ml telített, vizes nátrium-klorid—oldattal, majd háromszor 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. Az így kapott 1,8 g fehér habot 2,5 cm átmérőjű oszlopba töltött 54 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen, eluensként metilén-diklorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyének alkalmazásé- • · · · « * · • ♦·· <·· · · · · · ······ ·· *« · .

- 45 val tisztítjuk, miközben 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. íly módon 1,23 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5S,20 -epoxi-1-hidroxi- 9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil) -oxi] -11-taxen-13a-il}-(2R,3S)-3-amino-2-hidroxi-3 -(4-karboxi-fenil)-propionátot kapunk fehér hab alakjában.

A {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz [ (2,2,2 -triklór-etoxi-karbonil)-oxi] -11-taxen-13a-i1}-(4S,5R)-3-(tere-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -[(4-metoxi)-α-metil-(benzil-oxi)-karbonil]-5-oxazolidin-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:

1,7 g (4S,5R)-3 -(tere-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -[(4 -metoxi)-α-metil-(benzil-oxi)-karbonil] - 5-oxazolidin-karbonsavnak 160 ml vízmentes toluollal készített oldatához 1,17 g N,N'-diciklohexil-karbodiimidet és 2,54 g 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,2 0-epoxi-1,13a-dihidroxi- 9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxént adunk. A reakcióelegyet 24 órán át 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 25 ml metilén-diklorid és 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldat elegyét. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, majd 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott fehér habot

4,5 cm átmérőjű oszlopba töltött 200 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen, eluensként metilén-diklorid és metanol

99,5:0,5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, miközben 20 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. A kapott 3,9 g fehér habot 3 cm átmérőjű oszlopba töltött 120 g (0,063-0,2 mm részecskeméretül szilikagélen, eluensként ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, miközben 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk, íly módon 2,3 g {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-1-hidroxi - 9-oxo-7β,ΙΟβ-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-oxi]-11-taxen-13a-il}-(4S,5R)-3-(tere-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-[(4-metoxi)-α-metil-(benzil-oxi)-karbonil] - 5-oxazolidin-karboxilátot kapunk fehér hab alakjában.

A 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5β,20-epoxi-l,13a-dihidroxi-9 -oxo-7E,10S-bisz[(2,2,2 -triklór-etoxi-karbonil) -oxi] -11-taxént az EP 0 336 841 számú európai szabadalmi leírás szerinti módon állíthatjuk elő.

A (4S,5R) - (3 -tere-bútoxi-karbonil)- 2,2-dimetil-4 - [(4-metoxi) -α-metil-(benzil-oxi)-karbonil]-5-oxazolidin-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:

2,3 g metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil) -2,2-dimetil-4-[(4-metoxi)-α-metil-(benzil-oxi)-karbonil]- 5-oxazolidin-karboxilátot 55 ml metanolban oldunk, és 25°C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,172 g lítium-hidroxid-hidrátot 10 ml desztillált vízben oldva. A reakcióelegyet 2 órán át 20°C körüli hőmérsékle- ··· • · · • · · ·· • · · · ····«· ·· · · ·.

- 47 ten keverjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot 20 ml desztillált vízben oldjuk, a kapott oldatot kétszer 15 ml dietil-éterrel mossuk, a pH-ját vizes 0,5M sósav-oldattal 2 körüli értékre állítjuk, és kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 15 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. íly módon 1,9 g (4S,5R)-(3-terc-butoxi-karbonil)- 2,2-dimetil-4-[(4-metoxi)-α-metil-(benzil-oxi)-karbonil]-5-oxazolidin-karbonsavat kapunk fehér hab alakjában.

A metil-(4S,5R) -3 -(terc-butoxi-karbonil) - 2,2-dimetil-4- [(4 -metoxi)-α-metil-(benzil-oxi)-karbonil]-5-oxazolidin-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:

2,76 g metil-(4S,5R)- 3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -(4-karboxi-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot 180 ml vízmentes toluolban oldunk, hozzáadunk 3,01 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimidet, 1,11 g (4-metoxi-fenil)-etanolt és 0,44 g 4-(dimetil-amino)-piridint. Ezután a reakcióelegyet 20 percig 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, majd 40 ml metilén-diklorid és 20 ml desztillált víz elegyét adunk hozzá. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, majd 25 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 5,77 g fehér habot 3,2 cm átmérőjű oszlopba töltött 300 g (0,063-0,2 mm részecskeméretú) szilikagélen, eluensként ciklo- 48 • hexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, miközben 5 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. Ily módon 2 g metil-(4S,5R)-3 -(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -[(4-metoxi)-a-metil-(benzil-oxi)-karbonil] - 5-oxazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában.

A metil-(4S,5R)-3-(tere-bútoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -(4 -karboxi-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:

2,45 g metil- (4S,5R)-3 - (terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -(4-formil-fenil) - 5-oxazolidin-karboxilátot 30 ml ecetsavban oldunk, és 20°C körüli hőmérsékleten 1,56 g nátrium-perborát-hidrátot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 45°C körüli hőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. A szilárd maradékot 100 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot kétszer 10 ml desztillált vízzel, majd 250 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát—oldattal mossuk. A vizes fázist kétszer 10 ml dietil-éterrel mossuk, 40 ml 6M vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd kétszer 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Ily módon 1,18 g metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -(4-karboxi-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot kapunk fehér hab alakj ában.

• · • · · · '·· * ·*·· * «··«··· ··· ··· ·· «· »·

- 49 A metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4 -(4-formil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot a következőképpen állítjuk elő:

7,55 g metil-(4S,5R)-3 -(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-(4-vinil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot 190 ml metilén-dikloridban oldunk, hozzáadunk 1,7 ml metanolt, -78°C körüli hőmérsékletre hűtjük, 4 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, és addig vezetünk bele gyenge ózonáramot, míg a kék színeződés el nem tűnik. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át -78°C körüli hőmérsékleten keverjük, közben enyhe légáram bevezetésével az ózon feleslegét eltávolítjuk, azután 6,2 ml dimetil-szulfidőt adunk hozzá, a hőmérsékletét ismét 20°C körüli értékre emeljük, és ezt a hőmérsékletet 1 órán át fenntartjuk. A reakcióelegyet kétszer 5 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, majd csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. Az így kapott 8,1 g fehér habot 5 cm átmérőjű oszlopba töltött 400 g (0,063-0,2 mm részecskeméretű) szilikagélen kromatográfiával, eluensként metilén-diklorid és metanol 99,5:0,5 térfogatarányú elegyének alkalmazásával tisztítjuk, eközben 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A kizárólag a kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, és csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40°C-on szárazra bepároljuk. íly módon 4,96 g metil-(4S,5R)-3 -(terc-butoxi-karbonil)-2,2-dimetil-4-(4-formil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában.

A metil-(4S,5R)-3-(terc-butoxi-karbonil) -2,2-dimetil-4 - (4 -vinil-fenil)-5-oxazolidin-karboxilátot a 6. példában leírt módszerrel állítjuk elő.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű oxazolidinkarbonsav — a képletben

   R' jelentése hidrogén-, alkálifém-, alkáliföldfématom vagy

   1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált;

   Rj_ jelentése benzoilcsoport vagy R2-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése

   - egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-,

   3- 6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-,

   4- 6 szénatomos cikloalkenilcsoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, mindkét alkilcsoportjában 1-4 szénatomos dialkil-amino-csoporttal, piperidino-, morfolino-, 1-piperazinil-csoporttal — amely adott esetben a 4-es helyen egy

   1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenalkilcsoporttal szubsztituált —, 4-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos alkenilcsoporttal, fenil-, ciano-, karboxi- vagy olyan alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, vagy

   - fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal — éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttál — szubsztituált, vagy • 4 ·· ·· ·· ·· • · ·

   - egy telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú heterogyűrű, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; és

   R3 és R4 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, aralkilcsoport — amelynek alkilrésze 1-4 szénatomos, arilrésze pedig előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált —, vagy aril-, előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy R3 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, trihalogénezett metil-, például triklórmetil-csoport vagy trihalogénezett metil-, például triklór-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom, vagy R3 és R4 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képeznek — vagy származékai előállítására azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű oxazolidinkarbonsav-észteren — amely képletben

   R' jelentése alkilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, és

   R4, R3 és R4 jelentése a fent megadott — szelektív jódozást hajtunk végre, majd a kapott vegyületet adott esetben elszappanosítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív jódozást bisz(trifluor-acetoxi)-jód-benzol jelenlétében jóddal hajtjuk végre.

   »··· ·« * » · ··♦ ·»· · *
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy szerves oldószerben hajtjuk végre.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként egy halogénezett alifás szénhidrogént alkalmazunk.
5. 5. A 2., 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0 és 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jódozást ecetsavban vagy metanolban, cérium-ammónium-nitrát jelenlétében jóddal hajtjuk végre.

   7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jódozást trifluor-ecetsav jelenlétében jóddal hajtjuk végre. 8 . Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jódozást hidroxi-(tozil-oxi)-jód-benzol jelenlétében N-jód-

   -szukcinimiddel hajtjuk végre.
7. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jódozást cink-klorid jelenlétében benzil-trimetil-ammónium

   -diklór-jodiddal hajtjuk végre.
8. 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított oxazolidinkarbonsav felhasználása egy (III) általános képletű taxoid — amely képletben

   R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport ;

   R]_ jelentése az 1. igénypontban megadott; és

   R5 jelentése 2-8 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált, 2 szénato mos alkenil-, fenil-, formil-, alkanoil-, aroil-, ··· *··· • · ♦ ·* ··· • » · i hidroxi-metil-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport előállítására oly módon, hogy baccatin Ill-at vagy védett 10-dezacetil-baccatin Ill-at az oxazolidinkarbonsavval vagy származékával ismert módon észterezünk, majd a védőcsoportokat hidrogénatomokra cseréljük, azzal jellemezve, hogy

   - az észterezés előtt egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított oxazolidinkarbonsav-észterben a jódatomot egy R5 szubsztituenssel helyettesítjük, vagy

   - elvégezzük az észterezést egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított oxazolidinkarbonsavval, eltávolítjuk a védőcsoportokat, majd a jódatomot egy R5 szubsztituenssel helyettesítjük, vagy

   - az észterezést egy olyan, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított oxazolidinkarbonsavval végezzük, amelyben a jódatomot egy R5 szubsztituenssel helyettesítettük, eltávolítjuk a védőcsoportokat, majd az így kapott vegyületben az R5 szubsztituenst egy másik R5 szubsztituenssé alakítjuk át.