CZ284051B6 - Způsob přípravy kyseliny oxazolidinkarboxylové použitelné pro přípravu terapeuticky účinných taxoidů - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy kyseliny oxazolidinkarboxylové obecného vzorce I, získané z kyseliny oxazolidinkarbo-xylové obecného vzorce II a použitelné pro přípravu terapeuticky účinných taxoidů obecného vzorce III. V obecných vzorcích I, II a III R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, R.sub.1.n. znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce R.sub.2.n.-O-CO, ve kterém R.sub.2.n. znamená případně substituovanou alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, bicykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, R.sub.3 .n.a R.sub.4.n., které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxy-skupinu, případně substituovanou arylovou skupi-nu, případně substituovanou aralkylovou skupinu nebo dohromady tvoří 4- až 7-členný kruh, R.sub.5.n. znamená alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, fenylovou skupinu, formylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, hydroxymeŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy kyseliny oxazolidinkarboxylové nebo jejích derivátů obecného vzorce I

z kyseliny nebo z jejích derivátů obecného vzorce II

V uvedených obecných vzorcích I a II

R’ znamená atom vodíku nebo atom alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou,

R] znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R₂-O-C0, ve které R₂ znamená

- přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu, 1piperazinylovou skupinu (případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

- nebo fenylovou skupinu případné substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

- nebo nasycenou nebo nenasycenou 5- nebo 6-člennou dusíkatou heterocyklickou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy,

R₃ a R₄, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu ío obsahující I až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 atomech uhlíku, nebo arylovou skupinu, která znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo 15 také R₃ znamená alkoxy-skupinu, obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a Rj znamená atom vodíku nebo také R₃ a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 4- až 7-členný kruh.

Kyselina obecného vzorce I je zejména použitelná pro přípravu terapeuticky účinných taxoidů obecného vzorce III

(III) ococ₆h₅ ve kterém

R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,

R_t má výše uvedený význam,

R₅ znamená atom jodu nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů a případně substituovanou fenylovou skupinou, alkinylovou skupinu obsahující 2 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, formylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu. 35 hydroxymethylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu.

Dosavadní stav techniky

Podle mezinárodní patentové přihlášky PCT WO 9209589 vyžaduje příprava sloučeniny obecného vzorce III za použití kyseliny oxazolidinkarboxylové obecného vzorce IV

-2CZ 284051 B6 (IV)

ve kterém R₅ má výše uvedený význam, R’₃ a R’₄, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou jednou nebo několika arylovými (fenylovými) skupinami nebo arylovou (fenylovou) skupinu nebo také R’₃ a R’₄ tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh a Boc znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, která se získá z aldehydu obecného vzorce V *5

(V) ve kterých R₅ má výše uvedený význam, který v případě některých významů obecného symbolu R₃, není snadno dostupný.

Podstata vynálezu

Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R’ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, se podle vynálezu získá jodací sloučeniny obecného vzorce II, ve které R’ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou, provedenou obvyklými metodami.

Obecně může být jodace provedena buď za použití jodu v přítomnosti bis-(trifluoracetoxy)jodbenzenu, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je halogenovaný alifatický uhlovodík, jako dichlormethan, pri teplotě 0 až 50 °C, nebo působením jodu v přítomnosti dusičnanu ceričitoamonného v kyselině octové nebo methanolu nebo také působením jodu v přítomnosti trifluoroctanu stříbrného nebo také působením N-jodsukcinimidu v přítomnosti hydroxytosyloxyjodbenzenu (Koserovo činidlo) v methanolu nebo také působením benzy ltrimethylamoniumdichlorjodidu v přítomnosti chloridu zinečnatého v kyselině octové.

Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R’ znamená atom vodíku, může být získána zmýdelněním sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R’ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou.

Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R’ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případné substituovanou fenylovou skupinou, R₃ a Ri mají výše uvedené významy, může být získána působením sloučeniny obecného vzorce VI

R₃ \

= 0 (VI) /

R.

“ J CZ 284051 B6 ve kterém R₃ a R» mají výše uvedené významy, ve formě dialkylacetalu nebo alkyletherenolu na ester obecného vzorce VII

(VII) ve kterém Ri a R' mají výše uvedené významy, který může být získán za podmínek popsaných v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 9209589.

Sloučenina obecného vzorce I může být převedena na sloučeninu obecného vzorce III některou z následujících metod:

1) po nahrazení atomu jodu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R’ znamená alkylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinou, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 8 uhlíkových atomů a případně substituovanou fenylovou skupinou, alkinylovou skupinou obsahující 2 uhlíkové atomy, fenylovou skupinou, formylovou skupinou, alkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, hydroxymethylovou skupinou, karboxy-skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou známými metodami a zmýdelnění se získaná sloučenina obecného vzorce VIII

(VIII) ve kterém R_b R₃ a R4 mají výše uvedené významy a R’₅ znamená alkenylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinou, alkinylovou skupinu, fenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, fenylovou skupinu, alkanoylovou skupinu, aroylovou skupinu, formylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu, nebo derivát kyseliny obecného vzorce VIII kondenzuje s chráněným baccatinem III obecného vzorce IX

ócoc₆h₅ (IX)

-4CZ 284051 B6 ve kterém G| znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G₂ znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, za vzniku sloučeniny obecného vzorce X

ve kterém R_b R₃, R₄, R’₅, G] a G₂ mají výše uvedené významy, jejíž ochranné skupiny Gi a G₂ se nahradí atomy vodíku, přičemž se podle povahy obecných substituentů R₃ a R» postupuje přes meziprodukt obecného vzorce XI

ve kterém R’₅ má výše uvedený význam, G’i znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G’₂ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce, jehož amino-funkce se acyluje ještě před nahrazením ochranných skupin G^ a případně R’₂ atomy vodíku.

2) Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R’ znamená atom vodíku, se kondenzuje s chráněným baccatinem obecného vzorce IX za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII

(XII) ve kterém R_b R₃, R₄, Gi a G₂ mají výše uvedené významy, jejíž ochranné skupiny G! a G₂ se nahradí atomy vodíku, přičemž se podle povahy obecných substituentů R₃ a R« postupuje přes meziprodukt obecného vzorce XIII

- 5 CZ 284051 Β6 (XIII)

ve kterém G’[ a G’₂ mají výše uvedené významy, jehož amino-funkce se acyluje ještě před nahrazením skupin G’i a případně G’₂ atomy vodíku a následným nahrazením atomu jodu výše definovanou skupinou R’₅.

3) Sloučenina obecného vzorce III může být rovněž získána ze sloučeniny obecného vzorce III připravené sledem reakcí popsaným ve výše uvedeném odstavci 1) libovolnou metodou umožňující převést substituent R’_s na jiný substituent R’₃, přičemž například sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R’_s znamená vinylovou skupinu, může byt převedena ozonolýzou na jinou sloučeninu obecného vzorce III, ve kterém R’₅ znamená formylovou skupinu.

Podle povahy substituentu R'< může být sloučenina obecného vzorce VIII ve formě esteru připravena známými metodami.

Sloučenina obecného vzorce VIII ve formě esteru, ve které R’₅ znamená alkenylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinou, může být získána působením kyseliny boronové obecného vzorce XIV

OH /

R’₅-B (XIV) \

OH ve kterém R’₅ má výše uvedený význam, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R’ znamená alkylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinou.

Obecně se tato reakce provádí v přítomnosti katalyzátoru, jakým je palladium sdružené s ligandem, jakým je trifenylfosfin, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle, jakým je aromatický uhlovodík (benzen, toluen, xylen) při teplotě 0 až 100 °C.

Sloučenina obecného vzorce VIII ve formě esteru, ve které R’, znamená alkinylovou skupinu, může být získána působením acetylenového derivátu obecného vzorce XV

H-C=C-Si(R”)₃ (XV) ve kterém R” znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, na sloučeninu obecného vzorce I. ve kterém R^? znamená alkylovou skupinu případně substituovanou feny lovou skupinu.

Obecně se tato reakce provádí nejdříve v přítomnosti kataly zátoru tvořeného palladiem sdruženým s ligandem, jakým je trifenylfosfin, a soli mědi, jakou je jodid mědný. přičemž se pracuje v bázickém organickém rozpouštědle, jakým je diethylamin, při teplotě blízké 20 °C, a

-6CZ 284051 B6 potom v přítomnosti desilylačního činidla, jakým je dusičnan stříbrný v protickém rozpouštědle, jakým je alifatický alkohol, jako ethanol, za účelem odstranění silylového zbytku.

Sloučenina obecného vzorce VIII ve formě esteru, ve které R’₅ znamená formylovou, acylovou nebo aroylovou skupinu, může byl získána ozonolýzou sloučeniny obecného vzorce VIII ve formě esteru, ve které R'₅ znamená alkenylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinou.

Uvedená ozonolýza se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jakým je směs dichlormethanu a methanolu při teplotě nižší než -50 °C.

Sloučenina obecného vzorce VIII ve formě esteru, ve které R’₃ znamená hydroxymethylovou skupinu, může být získána za použití kyanoborohydridu alkalického kovu ve funkci redukčního činidla při redukci sloučeniny obecného vzorce VIII. ve kterém R'₅ znamená formylovou skupinu.

Sloučenina obecného vzorce VIII ve formě esteru, ve které R’, znamená karboxylovou skupinu, může být získána oxidací sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterém R'₅ znamená formylovou skupinu, například za použití peroxyboritanu sodného.

Sloučenina obecného vzorce VIII ve formě esteru, ve které R’_s znamená alkoxykarbonylovou skupinu, může být získána například působením Ν,Ν-dimethylformamidacetalu na sloučeninu obecného vzorce VIII. ve kterém R'₅ znamená karboxylovou skupinu.

Zmýdelnění sloučeniny obecného vzorce I nebo sloučeniny obecného vzorce VIII ve formě esteru, ve kterých R' znamená alkylovou skupinu případně substituovanou fenylovou skupinou, na sloučeninu obecného vzorce I resp. sloučeninu obecného vzorce VIII, ve kterých R’ znamená atom vodíku, může být provedeno za použití minerální báze, jakou je hydroxid lithný, přičemž se pracuje ve vodně-alkoholickém prostředí, jakým je směs vody a methanolu.

V případě, že ve sloučenině obecného vzorce III Rj znamená atom jodu, potom se jeho nahrazení skupinou R'₅ provádí za podmínek popsaných výše pro převedení sloučeniny obecného vzorce I na sloučeninu obecného vzorce VIII.

Esterifikace chráněného baccatinu za použití kyseliny obecného vzorce I nebo kyseliny obecného vzorce VIII nebo derivátu, jakým je halogenid, anhydrid nebo směsný anhydrid, může být provedena za následujících podmínek:

1) esterifikace za použití kyseliny obecného vzorce I nebo obecného vzorce VIII může být provedena v přítomnosti kondenzačního činidla (karbodiimid, reaktivní karbonát) a aktivačního činidla (aminopyridin) v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě -10 až 90 °C.

2) Esterifikace může být také provedena za použití kyseliny obecného vzorce I nebo obecného vzorce VIII ve formě anhydridu v přítomnosti aktivačního činidla (aminopyridin) v organickém rozpouštědle (ethery, estery, ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě 0 až 90 ^ZC.

3) Esterifikace může být také provedena za použiti kyseliny obecného vzorce I nebo obecného vzorce VIII ve formě halogenidu nebo ve formě anhydridu s alifatickou nebo aromatickou kyselinou, případně připraveným in šitu, v přítomnosti báze (terciární alifatický amin), přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle (ethery, estery , ketony, nitrily, alifatické uhlovodíky, halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky) při teplotě 0 až 80 °C.

-7CZ 284051 B6

Nahrazení ochranných skupin R₃, Rj, Gi a G₂ sloučenin obecných vzorců X nebo XII atomy vodíku může být provedeno v závislosti na významech obecných symbolů R₃ a R» následujícím způsobem:

1) v případě, že R₃ znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo arylovou skupinu případně substituovanou a Rj znamená atom vodíku, potom se sloučenina obecného vzorce X nebo obecného vzorce XII zpracuje v kyselém prostředí za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI

ve kterém Ri a R₅ mají výše uvedené významy, G\ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce a G'₂ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce. jejíž ochranné skupiny G'; a G’₂ se případně nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.

Deprotekce (odstranění ochranných skupin) bočního řetězce obecného vzorce X nebo obecného vzorce XII může být provedena v přítomnosti minerální kyseliny (kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové) nebo organické kyseliny (kyseliny octové, kyseliny methansulfonové, kyseliny trifluormethansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové), použité samostatně nebo ve směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy (methanol, ethanol. isopropanol), ethery (tetrahydrofuran, diisopropylether. methylterc.butylether), estery (ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát), alifatické uhlovodíky (pentan, hexan, heptan), halogenované alifatické uhlovodíky (dichlormethan, 1,2-dichlorethan), aromatické uhlovodíky (benzen, toluen, xyleny) a nitrily (acetonitril) při teplotě mezi -10 až 60 °C, výhodně při teplotě mezi 15 až 30 °C. Kyselina může být použita v katalytickém množství, stechiometrickém množství nebo v přebytku.

Uvedená deprotekce může být také provedena za oxidačních podmínek, přičemž se například použije dusičnan amonnoceritý ve směsi acetonitrilu a vody nebo ve směsi 2,3-dichlor-5,6dicyano-l,4-benzochinonu a vody.

Deprotekce může byt také provedena za redukčních podmínek, například hydrogenolýzou v přítomnosti katalyzátoru.

V případě, že obecné symboly G| a G₂, jakož i obecné symboly G’i a G’₂ znamenají ochrannou skupinu hydroxyfunkce, potom jsou těmito ochrannými skupinami výhodně 2,2.2-trichlorethoxykarbonylová skupina, 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylová skupina nebo trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina nebo triarylsilylová skupina, ve kterých alkylové zbytky obsahují po 1 až 4 uhlíkových atomech a arylovými zbytky jsou výhodně fenylové zbytky.

-8CZ 284051 B6

Nahrazení atomy vodíku ve sloučenině obecného vzorce XVI (jedná se o nahrazení ochranné skupiny G’i a případně G‘₂ znamenající silylovanou skupinu) může být provedeno současně s deprotekcí bočního řetězce.

Nahrazení ochranných skupin Gy a G+, znamenajících 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, ve sloučenině obecného vzorce XVI se provádí zinkem, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě 20 až 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo ky selina octová) v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy nebo v alifatickém etheru, jakým je ethylacetát, isopropylacetát nebo nbutylacetát, v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.

2) V případě, že R| znamená terc.butoxykarbonylovou skupinu, R₃ a R», které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek výhodně znamená případně substituovanou fenylovou skupinu, nebo arylovou skupinu, výhodně fenylovou skupinu nebo také R₃ znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R4 znamená atom vodíku nebo také R₃ a R4 tvoří dohromady s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, potom se sloučenina obecného vzorce X nebo obecného vzorce XII převede v kyselém prostředí na sloučeninu obecného vzorce XI nebo XII, která se acyluje za použití benzoylchloridu nebo reaktivního derivátu obecného vzorce XVII

R2-O-CO-X (XVII) ve kterém R₂ má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu (atom fluoru, atom chloru) nebo zbytek -O-R₂ nebo -O-CO-O-R₂, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI, jejíž ochranné skupiny G‘, a případně G’₂ se případně nahradí atomy vodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce XI nebo obecného vzorce XIII, ve kterém G’_t znamená ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu a 2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu a G’₂ znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu hydroxy-funkce zvolenou z množiny zahrnující 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu a 2-{2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, mohou být získány uvedením v reakci sloučeniny obecného vzorce X nebo obecného vzorce XII, ve kterém R|, Gi a G₂ mají výše uvedené významy, R₃ a Rj, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo také R₃ a R4 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, s minerální kyselinou (kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou) nebo organickou kyselinou (kyselinou mravenčí), případně v alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy (methanol, ethanol, isopropanol) při teplotě 0 až 50 °C. Výhodně se použije kyselina mravenčí při teplotě blízké 20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XI nebo obecného vzorce XIII, ve kterém G'i znamená atom vodíku a G’₂ znamená acetylovou skupinu, mohou být získány uvedením v reakci sloučeniny obecného vzorce X nebo obecného vzorce XII, ve kterém G| znamená silylovanou skupinu a G₂ znamená acetylovou skupinu, R₃ a R4, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu nebo také R₃ a R, tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, 4- až 7-členný kruh, s minerální kyselinou (ky selinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fluorovodíkovou) nebo organickou kyselinou (kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou trifluormethansulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou), použitou samostatně nebo ve směsi, přičemž se pracuje v organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, alifatické uhlovodíky,

-9CZ 284051 B6 halogenované alifatické uhlovodíky, aromatické uhlovodíky nebo nitrily při teplotě mezi -10 až 60 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XI nebo obecného vzorce XIII, ve kterém G’i znamená atom vodíku a G’₂ znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, mohou být získány uvedením v reakci sloučeniny obecného vzorce X nebo obecného vzorce XII, ve kterém G| znamená ochrannou skupinu zvolenou z množiny zahrnující 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu a 2-(2trichlormethylpropoxyjkarbonylovou skupinu, G₂ znamená acetylovou skupinu nebo ochrannou skupinu zvolenou z množiny zahrnující 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu a 2-(2trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, R₃ znamená trihalogenmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou a R» znamená atom vodíku, se zinkem, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě 30 až 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy (methanol, ethanol, propanol, isopropanol) nebo v alifatickém esteru (ethylacetátu, isopropylacetátu nebo nbutylacetátu) v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.

Acylace sloučeniny obecného vzorce XI nebo obecného vzorce XIII za použití benzoylchloridu nebo reaktivního derivátu obecného vzorce XVII se provádí v inertním organickém rozpouštědle zvoleném z množiny zahrnující estery, jakými jsou ethylacetát, isopropylacetát nebo nbutylacetát, a halogenované alifatické uhlovodíky, jakými jsou dichlormethan nebo 1,2dichlorethan, v přítomnosti minerální báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný, nebo organické báze, jakou je triethylamin. Tato reakce se provádí při teplotě 0 až 50 °C, výhodně při teplotě blízké 20 °C.

Případné nahrazení ochranných skupin G’i a G’₂ produktu obecného vzorce XVI atomy vodíku v případě, že tyto ochranné skupiny znamenají 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo

2-(2-trichlormethylpropoxy)karbonylovou skupinu, se provádí působením zinku, případně v kombinaci s mědí, v přítomnosti kyseliny octové při teplotě 30 až 60 °C nebo za použití minerální nebo organické kyseliny, jakou je kyselina chlorovodíková nebo kyselina octová, v roztoku v alifatickém alkoholu obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy (methanol, ethanol. isopropanol) nebo v alifatickém esteru (ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát) v přítomnosti zinku, případně v kombinaci s mědí.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K roztoku 12,2 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyi-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu ve 130 cm³ dichlormethanu, udržovanému za míchání pod atmosférou argonu, se při teplotě 20 °C přidá 9,25 g dvojnásobně subliminovaného jodu a potom ještě v průběhu 5 minut po malých porcích 17,2 g bis-(trifluoracetoxy)jodbenzenu. Reakční směs se potom míchá při teplotě blízké 25 °C po dobu 40 minut, načež se k ní přidá 130 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se znovu míchá po dobu 5 minut. Dekantovaná vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 10 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 15,8 g žlutého oleje, který se přečistí chromatograficky na 600 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru

- 10CZ 284051 B6 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25 a jímají se frakce o objemu 40 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Získá se 16.3 g žlutého oleje, který se znovu přečistí chromatograficky na 900 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 7 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25 a jímají se frakce o objemu 40 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 12,1 g (4S,5R)methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-jodfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje.

(4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát, který může být připraven způsobem popsaným v patentové přihlášce PCT WO 9209589 pro přípravu (4S,5R)-ethyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dímethyl-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu, se získá ve formě žlutého oleje.

Optická otáčivost: /alfa/²°o = -8,6 (c=l, 1, CHC1₃).

Příklad 2

K. roztoku 1,3 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl—4-(4-jodfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve 25 cnr ethanolu se při teplotě blízké 25 °C přidá roztok 0,35 g hydrátu hydroxidu lithného v 8 cm³ destilované vody. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě blízké 25 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Zbytek po odpaření se rozpustí ve 20 cm³ destilované vody a získaný roztok se promyje dvakrát 15 cm^J diethyloxidu, okyselí na hodnotu pH blízkou 2 přidáním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dvakrát 40 cm³ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 10 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým. zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1,3 g kyseliny (4S,5R)-3-terc.butoxy-2,2-dimethyl-4-(4-jodfenyl)-5-oxazolidinkarboxylové ve formě žlutého oleje.

Příklad 3

K. roztoku 0,805 g kyseliny (4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-jodfenyl)-5oxazolidinkarboxylové ve 20 cm³ bezvodého toluenu se přidá 0,4 g N,N’-dicyklohexylkarbodimidu, 1,08 4-acetoxy-2alfa-benzoy loxy-5beta,20—epoxy-1,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxenu a 0,073 g 4—dimethylaminopyridinu. Reakční směs se potom zahřívá za míchání po dobu tří hodin na teplotu blízkou 80 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C do takto ochlazené směsi se potom přidá směs 25 cm³ dichlormethanu a 15 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantací a extrahuje se 25 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 10 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 2,1 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 70 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití dichlormethanu jako elučního činidla a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2.7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1,35 g (4S,5R)-4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyl-oxy-1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-jodfenyl)-5oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

- 11 CZ 284051 B6

Roztok 1,3 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimethyl-4-(4-jodfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve 20 cm³ kyseliny mravenčí se míchá po dobu 4 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Pevný zbytek se rozpustí v 75 cm³ dichlormethanu a získaný roztok se postupně promyje 20 cm' nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, dvakrát 10 cm³ destilované vody a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Získá se 1,2 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 70 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2 a jímají se frakce o objemu 20 cm'. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) a při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1 g (2R,3S)-4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-jodfenyl)propionátu ve formě bílého křehkého produktu.

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)-karbonyloxy-l 1-taxen-l 3 alfa-yl-3-terc.butoxykarbony lam ino-3-(4jodfenyl)-2-hydroxypropionát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku (2R.3S-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2.2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4jodfenyljpropionátu ve 20 cm³ dichlormethanu, udržovanému za míchání pod atmosférou argonu, se po kapkách přidá při teplotě blízké 20 °C 0,074 g hydrogenuhličitanu sodného a roztok 0,216 g di-terc.butyldikarbonátu v 5 cm³ dichlormethanu. Získaný roztok se míchá po dobu 16 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá směs 10 cm³ destilované vody a 25 cm³ dichlormethanu. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom extrahuje 20 cm³ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 5 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým. zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 1 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 90 g silikagelu (0,063-0.2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 0,65 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2.2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4jodfenyl)-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu.

Roztok 0,5 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2.2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-jodfenyl)-2-hydroxypropionátu ve směsi 10 cm³ methanolu a 10 cm³ kyseliny octové se zahřívá za míchání pod argonovou atmosférou až na teplotu blízkou 60 °C, načež se k takto ohřátému roztoku přidá 1 g práškového zinku. Reakční směs se potom míchá po dobu 5 minut na teplotu 60 °C a potom se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes skleněnou fritu vyloženou celitem. Frita se potom promyje třikrát 10 cm³ dichlormethanu a filtráty se sloučí a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Ke zbytku se přidá 10 cm' destilované vody a vykrystalizovaný pevný podíl se oddělí filtrací, pětkrát promyje 5 cm’ destilované vody a vysuší za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin. Získá se 0,40 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 40 g silikagelu (0.063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3 a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 0,35 g bílého

- 12CZ 284051 B6 křehkého produktu, který se opětovně přečistí chromatografií na 70 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97,5:2,5 a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C a v průběhu 16 hodin. Takto se získá (2R,3S)-4acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-jodfenyl)-2-hydroxypropionát ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost: /alfa/²⁰ _D = -33 (c=0,34, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,15 (s, 3H: -CFl·. 16 nebo 17); 1,25 (s, 3H: -CH3 16 nebo 17); 1,35 [s, 9H: -QCHah]; 1,72 (s, IH: -OH-1); 1.78 (s, 3H: -CH3 19); 1,87 [mt, -1H: -(CH)-H 6); 1,88 (s, 3H: -CH3I8); 2,28 (ab limit., 2H: -CFL- 14): 2,39 (s, 3H: -COCH3); 2,61 [mt, 1H: -(CH)-H6]; 3,45 (d,J = 4,5 Hz, 1H: -OH 2’); 3,92 (d, J = 7 Hz, 1H: -H3); 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20); 4,23 (s šiř., 1H: -OH 10); 4,25 (mt, 1H: -H7); 4,33 [d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20); 4,61 (s šir., 1H: -H2’); 4,96 (d šir., J = 10 Hz, 1H: -H 5); 5,23 (s, 1H: -H10); 5,24 (d, šir., J = 10 Hz, 1H: -H 3’); 5,42 (d, J = 10 Hz, 1H: -CONH-); 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H: -H 2); 6,25 (t, J = 9 Hz, 1H: -H 13); 7,15 a 7,73 [2d, J = 8 Hz, 2H každý: -C₆H₅ 3’ (-H 2, -H 3, -H5 a -H6)J; 7,50 [t, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅ (-H 3 a -H 5)]: 7,62 [t, J = 7,5 Hz, 1H: -OCOC₆H₅(-H 4)]; 8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅(-H 2 a -H6)J.

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l, 13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)-karbonyloxy-l 1-taxen může být připraven za podmínek popsaných v evropském patentovém dokumentu EP 0 336 841.

Příklad 4

K roztoku 1,43 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-jodfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu v 6 cm' toluenu, udržovanému pod atmosférou argonu a za míchání, se při teplotě blízké 20 °C přidá 0,11 g tetrakistrifenylfosfinpalladia a potom po kapkách při teplotě blízké 20 °C roztok 0,44 g kyseliny fenylboronové v 1,5 cm³ methanolu a roztok 0,63 g hydrogenuhličitanu sodného ve 3 cm³ destilované vody. Reakční směs se potom zahřívá za míchání po dobu 6 hodin na teplotu blízkou 80 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a k takto ochlazené směsi se přidá směs 100 cm³ ethylacetátu a 15 cnť destilované vody. Organická fáze se oddělí dekantací, třikrát promyje 5 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 1,6 g bílého křehkého produktu, kteiý se přečistí chromatograficky na 90 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití dichlormethanu jako elučního činidla a jímají se frakce o objemu 20cm\ Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1,2 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-bifenylyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje, který se převede na odpovídající kyselinu za podmínek popsaných v příkladu 2.

Příklad 5

Postupuje se stejně jako v příkladu 3, přičemž se však vychází z 0,55 g (2R,3S)-4-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-bifenylyl)-2-hydroxypro

- 13 CZ 284051 B6 pionátu a získá se 0,0306 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-bifenylyl)-

2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost: /alfa/²⁰ _D ⁼ -30 (c=0,58, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,15 (s, 3H: -CH_, 16 nebo 17); 1,26 (s, 3H: -CH3 16 nebo 17); 1,37 [s, 9H: -CíCHjjj]; 1,74 (s, IH: -OH-1); 1,78 (s, 3H: -CH3 19); 1,87 [mt, -IH: -(CH)-H 6); 1,90 (s, 3H: -CH3I8); 2,27 až 2,35 (2dd, J=17a: 9 Hz. IH každý: CFL-U): 2,43 (s, 3H: -COCHj); 2,60 [mt, IH: -(CH)-H 6]; 3,48 (d, J = 4,5 Hz, IH: -OH 2’); 3,94 (d. J = 7 Hz, 1H:-H3); 4,20 (d, J = 8 Hz, IH: -<CH)H 20); 4,24 (s šir., IH: -OH 10); 4,25 (mt, IH: -H 7); 4,33 [d, J = 8 Hz, IH: -(CH)-H 20); 4,69 (s šir., IH: -H2’); 4.96 (d šir.. J = 10 Hz, IH: -H 5); 5,23 (s, IH: -H10); 5,34 (d, šir., J = 10 Hz, IH: -H 3’); 5,50 (d. J = 10 Hz, IH: -CONH-): 5,69 (d, J = 7 Hz, IH: -H 2); 6,26 (t, J = 9 Hz, IH: -H 13); 7,30 a 7,65 (mt, 12H: -H aromatické); 8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅(-H 2 a -H6)].

Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 3. potom se z vhodných výchozích látek připraví následující meziprodukty:

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10betabis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-

3-(4-bifenylyl-2-hydroxypropionát ve formě bílého křehkého produktu, (2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoy loxy-5beta,20-epoxy- l-hydroxy-9-oxo-7beta. I Obetabis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4bifenylyl)propionát ve formě bílého křehkého produktu a (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10betabis-(2,2,2-trichlorethoxyjkarbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimethyl-4-(4-bifenylyl)-5-oxazolidinkarboxylát ve formě bílého křehkého produktu.

Příklad 6 (4S,5R)-Methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2.2-dimethyl^F-(4-vinylfenyl)-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven způsobem popsaným v příkladu 4 pro (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl^l-(4—bifenylyl-5-oxazolidinkarboxylát, avšak z 2,4 g (4S,5R)-methyl-

3-terc.butoxykarbonyl-2.2-dimethyl-4-(4-jodfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu a 0,75 g kyseliny vinylboronové. Takto se získá 1,1 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(4-vinylfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje, který se převede na odpovídající kyselinu za podmínek popsaných v příkladu 2.

Kyselina vinylboranová může být připravena způsobem popsaným J. Braun-em a H. Normantem v Bull. Soc. Chim. Fr„ 1966(8), 2257.

Příklad 7

Postupuje se stejně jako v příkladu 3, přičemž se však vychází z 0,84 g (2R,3S)—l-acetoxy2alfa-benzoyloxy-5beta.20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-vinylfenyl)-2-hydroxypropionátu a získá se 0,305 g (2R,3S)-4—acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,

- 14CZ 284051 B6

Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-vinylfenyl)2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost: /alfa/²⁰ _D = -36 (c=O,53, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(250 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,15 (s, 3H: -CH₃ 16 nebo 17); 1,26 (s, 3H: -CH, 16 nebo 17); 1,37 [s, 9H: -C(CHj)₃]; 1,71 (s, 1H: -OH 1); 1,78 (s, 3Η: -CH, 19); 1,85 [mt, -1H: -(CH)-H 6]; 1,88 (s, 3Η: -Οβίδ); 2,30 (ab limit.,2H:-CH₂-14); 2,39 (s, 3H: -COCHj); 2,60 [mt, 1H: -<CH)-H 6]; 3,41 (mf, 1H:-OH 2’); 3,92 (d, J = 7 Hz. 1H: -H3); 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20); 4,24 (s šir., 1H: -OH v 10); 4,25 (mt, 1H: -H 7); 4,33 [d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20]; 4,64 (s šir., 1H: -H2’); 4,96 (d šir., J = 10 Hz, 1H: -H 5); 5,23 (s, 1H: -H10); 5,26 (d, šir., J = 10 Hz, 1H: -H 3’); 5,26 (d, J = 11 Hz. 1H: -CH=CH(H)(cis)]; 5,43 (d, >10 Hz, 1H: -CONH-): 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H: -H 2); 5,76 (d, >17,5 Hz, 1H: -CH=CH(H)(trans)]; 6,23 (t, J = 9 Hz, 1H: -H 13); 6,70 (dd, >17,5 a 11 Hz, 1H: -CH=CH₂); 7,35 a 7,44 [2d, >8 Hz, 2H každý: -C₆H₅ v 3’(-H 2, H 3, H 5 a H 6)]; 7,50 [t, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅(-H 3 a -H 5)]; 7,62 [t, J = 7,5 Hz, 1H: -OCOC₆H₅(-H 4)];8,11 [d, J = 7,5 Hz. 2H: -OCOC₆H₅(-H 2 a-H 6)].

Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 3, potom se z odpovídajících výchozích látek připraví následující meziprodukty:

(2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1 -hydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)-karbonyloxy-l 1-taxen-l 3 alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-( 4vinylfenyl)-2-hydroxypropionát ve formě bílého křehkého produktu, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-vinylfenyl)propionát ve formě bílého křehkého produktu, (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfayl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4(4-vinylfenyl-5-oxazolidinkarboxylát ve formě bílého křehkého produktu.

Příklad 8 (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbony!-2,2-dimethy»(4-isopropeny!fenyl)-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven za podmínek popsaných v příkladu 1 pro přípravu (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethy»(4-bifenylyl)-5-oxazolidinkarboxylátu s výjimkou spočívající vtom, že se vychází ze 3,0 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-jodfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu a 0,81 g kyseliny isopropenylboronové. Takto se získá 2,07 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl—4-(4isopropenylfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje, který se převede na odpovídající kyselinu za podmínek popsaných v příkladu 2.

Kyselina isopropenylboronová může být připravena způsobem popsaným J. Braun-em a H. Normant-em v Bull. Soc. Fr., 1966 (8), 2257.

- 15 CZ 284051 B6

Příklad 9

Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 3 s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z 1,71 g (2R,3S)-J—acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-isopropenylfenyl)-2-hydroxypropionátu, potom se získá 0,397 g (2R,3S)-4—acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l ,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-isopropenylfenyl)-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

specifická otáčivost: /alfa/²°o = -34 (c=0,50, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCh, delta v ppm)

1,15 (s, 3H: -CH, 16 nebo 17); 1,26 (s, 3H: -CH, 16 nebo 17); 1,37 [s, 9H: -QCřLh]; 1,37 [s, 9H: -C (CHjjj]; 1,78 (s, 3H: -CHj 19); 1,87 [mt, 1H: -(CH)-H 6); 1,89 (s, 3H: -CH3I8); 2,15 [s, 3H: -C(CH3)=CH₂J; 2,26 a 2,34 (2dd, J=16 a 9 Hz, 1H každý: -CHt-14); 2,41 (s, 3H: -COCHj): 2,60 [mt, 1H: -(CH)-H 6); 3,36 (mf, 1H:-OH 2’); 3,93 (d, J = 7 Hz, 1H: -H3); 4,10 až 4,30 (mf, lH:-OH_v 10); 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20); 4,23 (dd, J=11 a 6,5 Hz, 1H: -H7); 4,33 [d, J = 8 Hz, 1H: -<CH)-H 20]; 4,64 (s šir., 1H: -H2’); 4,96 (d šir., J = 10 Hz, 1H: -H 5); 5,10 až 5,38 [2s, 1H každý: -C(CH₃)=CH2 ]; 5,22 (s, 1H: -H10); 5,28 (d každý, J=10Hz, 1H: -H3'); 5,41 (d, J=9 Hz, IH: -CONH-); 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H: -H 2); 6,24 (t, J = 9 Hz, 1H: -H 13); 7,35 až 7,50 [2d. J=7.5 Hz, 2H každý: -C₆H₅ v 3’(-H 2, H 3, H 5 a H 6)]; 7,51 [t, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅(-H 3 a -H 5)]; 7,62 [t, J = 7,5 Hz, 1H: -OCOC₆H₅(-H 4)]; 8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅(-H 2 a -H 6)].

Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 3, potom se z odpovídajících výchozích látek získají následující meziprodukty:

(2R,3S)-4—acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)-karbonyioxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4isopropenylfenyl)-2-hydroxypropionát ve formě bílého křehkého produktu, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-isopropenylfenyljpropionát ve formě bílého křehkého produktu a (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)-karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc. butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-

4-(4—isopropenylfenyl)-5-oxazolidinkarboxylát ve formě bílého křehkého produktu.

Příklad 10

K roztoku 0,07 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-vinylfenyl}-2-hydroxypropionátu v 7 cm³ dichlormethanu se přidá 0,1 cm³ methanolu a reakční směs se ochladí na teplotu blízkou -75 °C, načež se skrze tuto směs vede po dobu 2 hodin při teplotě blízké -78 °C a za míchání mírný proud ozonu až do trvalého modrého zbarvení reakční směsi. Reakční směs se potom míchá při teplotě blízké -75 °C po dobu 45 minut za současného mírného probublávání směsi vzduchem za účelem odstranění přebytečného ozonu. Potom se přidá 0,1 cm^J dimethylsulfidu a směs se ohřeje až na teplotu blízkou 20 °C a na této teplotě se udržuje po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom dvakrát promyje 5 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se

- 16CZ 284051 B6

0,05 g bílého křehkého produktu, který se potom přečistí chromatografický na 30 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3 a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 16 hodin. Takto se získá 0,041 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-formylfenyl)-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost: /alfa/²°D = -26 (c=0,21, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCl₃, delta v ppm)

1,16 (s, 3H: -CH3 16 nebo 17); 1,26 (s, 3H: -CHj 16 nebo 17); 1,37 [s, 9H: -C(CHj)₃]; 1,78 (s. 3H: -CH3 19); 1,87 [mt, IH: -(CH)-H 6); 1,88 (s, 3Η: -CH3 18); 2,30 (ab limit., 2H: -CH₂-14); 2,41 (s, 3H: -COCFL); 2,61 [mt, IH: -(CH)-H 6]; 3,94 (d, IH: -H3); 4,10 až 4,40 (mf, IH: -OH v 10); 4,20 (d, J = 8 Hz, IH: -(CH)-H 20); 4,24 (dd, J=12 a 7 Hz, IH: -H 7); 4,33 [d, J = 8 Hz, IH: -(CH)-H 20]; 4,69 (s šir., IH: -H 2’); 4,96 (d šir., J = 10 Hz, IH: -H 5); 5,22 (s, IH: -H 10); 5,39 (d šir., J=10Hz, IH: -H 3’); 5,50 (d, J=10 Hz, IH: -CONH-); 5,69 (d, J = 7 Hz, IH: -H 2); 6,29 (t, J = 9 Hz, IH: -H 13); 7,50 [t, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅(-H 3 a-H 5)]; 7,58 a 7,94 [2d, J=7,5 Hz, 2H každý: -C₆H₅ v 3’(-H 2, -H3.-H 5 a H 6)]; 7,62 [t, J=7,5 Hz, IH: -OOC₆H₅)-H 4)]; 8,12 [d, J = 7,5 Hz, 2H:-OCOC₆H₅(-H 2 a-H 6)]; 10,04 (s. 1H:-CHO).

Příklad 11

K roztoku 0,28 g (2R.3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9—oxo-1 l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-formylfenyl)-2-hydroxypropionátu v 15 cm³ methanolu se současně za míchání přidá po malých porcích při teplotě blízké 20 °C 0.025 g kyanotrihydridoboritanu sodného a po kapkách 2N roztok kyseliny chlorovodíkové v diethyloxidu za účelem dosažení pH v blízkosti 6. Reakční směs se potom míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 5 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 0,25 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatografický na 40 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsazeného v koloně o průměru 2 cm. přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3 a jímají se frakce o objemu 20 °C. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 0,135 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatografický na silikagelu naneseného na desky (tloušťka silikagelové vrstvy 1 cm, desky o rozměrech 20 x 20 cm) po frakcích o hmotnosti 10 mg. Po lokalizaci zóny odpovídající požadovanému adsorbovanému produktu v ultrafialovém světle se tato zóna seškrábe a promyje na skleněné fritě desetkrát 10cm^J dichlormethanu a pětkrát 5 cm³ methanolu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 16 hodin. Takto se získá 0,077 g (2R,3Sý-

4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta, 1 Obeta-trihydroxy-9-oxo-11 -taxen13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-hydroxymethylfenyl)-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu majícího následující charakteristiky:

optická otáčivost: /alfa/²⁰ _D = -33 (c=0,51, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCI3, delta v ppm)

1,13 (s, 3H: -CHj 16 nebo 17); 1,22 (s, 3H: -CH3 16 nebo 17); 1,37 (s, 9H: -CíCHsjj); 1,75 (s. 3H: -CH3 19); 1,84 [mt, IH: -(CH)-H 6); 1,86 (s, 3H: -CH3 18); 2,00 až 2.25 (mt, 2H: -CFb

- 17CZ 284051 B6

14); 2,38 (s, 3H: -COCHj); 2,58 [mt, 1H: -(CH)-H 6]; 3,40 až 3,70 (mf, 1H: -OH 2’); 3,87 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 3); 4,10 až 4,30 (mf, 1H: -OH 10); 4,18 (d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20); 4,20 (dd, J=ll a 6 Hz, 1H:-H7); 4,32 [d, J = 8 Hz, 1H:-<CH)-H 20]; 4,49 a 4,63 (2d, J= 13 Hz, 1H každý: -ClUOH): 4,56 (s šir., 1H: -H 2’); 4,95 (d šir., J = 10 Hz, 1H: -H 5); 5,18 (mt, 1H: -H3’); 5,20 (s, 1H: -H 10); 5,43 (d, J=10Hz, 1H: -CONH-);5,67 (d, J = 7 Hz, 1H: -H 2); 6,08 (t, J = 9 Hz, 1H: -H 13); 7,30 až 7.45 [mt, 4H: -C₆H₅ 3’(-H 2, -H 3 a H 6)];7,53 [t, J = 7,5 Hz. 2H: -OCOC₆H₅(-H 3 a-H 5)]; 7,64 [t, J=7,5 Hz, 1H: -OCOC₆H₅)-H 4)]; 8,12 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅(-H 2 a -H 6)].

Příklad 12

K. roztoku 0,33 g (2R,3S)-4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-isopropenylfenyl)-2-hydroxypropionátu v 15 cm³ dichlormethanu se přidá 0,07 cm³ methanolu, načež se reakční směs ochladí na teplotu blízkou -65 °C a takto ochlazenou směsí se při téže teplotě a za míchání vede po dobu 3 hodin mírný proud ozonu až do trvalého modrého zbarvení. Reakční směs se potom míchá při teplotě blízké -65 °C po dobu jedné hodiny za mírného probubláváni proudem vzduchu za účelem odehnání přebytečného ozonu. Potom se přidá 0,26 cm³ dimethylsulfidu. směs se opětovně ohřeje až na teplotu blízkou 20 °C, na které se potom udržuje po dobu 30 minut. Reakční směs se dvakrát promyje 10 cm³ destilované vody, vy suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 0,30 g žlutého oleje, který· se přečistí chromatograficky na 20 g silikagelu (0,0630,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 1,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 10 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,25 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-acetylfenyl)-2-hydroxypropionátu ve formě žlutého oleje.

Příklad 13

Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 3 s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z 0,54 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-acetylfenyl)-2-hydroxypropionátu, potom se získá 0,205 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyl5beta,20-epoxy-1,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-acetylfenyl)-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost: /alfa/²⁰ _D = -33 (c=0,53,methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCT. delta v ppm)

1,15 (s, 3H: -CH; 16 nebo 17); 1,25 (s, 3H: -CH3 16 nebo 17); 1.35 (s, 9H: -C(CHj)₃); 1,78 (s. 3H:-CH3 19); 1.87 [mt, 1H: -(CHJ-H 6]; 1,89 (s, 3H:-CH3 18); 2,30 (ab limit., 2H:-CH₂-14); 2.40 (s. 3H: -COCH3); 2.60 [mt, 1H: -(CH)-H 6]; 2,63 [s, 3H: -C^íp-COCHj)]; 3,93 (d, J = 7 Ηζ,ΙΗ: -H 3); 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20); 4,24 (dd, J=11 a 6 Hz. 1H: -H 7); 4,33 [d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20]; 4,67 (s šir., 1H: -H 2’); 4,96 (d šir., J = 10 Hz, 1H: -H 5); 5,22 (s. 1H: -H 10); 5.35 (d šir., J=10Hz, 1H: -H 3’); 5,53 (d, J=10 Hz, 1H: -CONH-); 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H: -H 2); 6,27 (t, J = 9 Hz, 1H: -H 13); 7,50 [t, J = 7.5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅(-H 3 a -H 5)]; 7,51 a 8.00 [2d, J = 7,5 Hz. 2H každý: -C₆H₅ 3’(-H 2, -H 3, -H 5 a -H 6)]; 7,62 [t. J = 7,5 Hz, 1H: -OCOC₅H₅)-H 4)]; 8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₃(-H 2 a -H 6)].

- 18CZ 284051 B6

Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 3, potom se z odpovídajících výchozích látek získají následující meziprodukty:

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4acetylfenyl)-2-hydroxypropionát ve formě bílého křehkého produktu.

(2R,3 S)-4-acetoxy-2alfa-benzoy loxy-5beta,20-epoxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-acetylfenyl)propionát ve formě bílého křehkého produktu a (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyi-2,2-dimethyl4-(4-acetylfenyl)-5-oxazolidinkarboxylát ve formě bílého křehkého produktu.

Příklad 14

K. roztoku 2,13 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-jodfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve 25 cm³ diethylaminu, udržovanému za míchání pod atmosférou argonu, se při teplotě blízké 20 °C přidá 0,12 g tetrakistrifenylfosfinpalladia a potom ještě 0,933 cm³ trimethylsilylacetvlenu a 5 mg jodidu měďného. Reakční směs se potom míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu 16 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbytek po odpaření se rozpustí ve 150 cm^J ethylacetátu a k získanému roztoku se přidá 1 g rostlinné černi, směs se míchá po dobu 10 minut, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbylý olej se opětovně rozpustí ve 150 cm³ ethylacetátu a získaný roztok se pětkrát promyje 15 cm³ vody, načež se přidá 1 g rostlinné černi, směs se míchá po dobu 10 minut, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 2,2 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 90 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se eluce provádí za použití dichlormethanu jako elučního činidla a jímají se frakce o objemu 20 cmí Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1.45 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxy-2,2-dimethyl-4-(4-trimethylsilylethinyi)-5-oxazolodinkarboxylátu ve formě žlutého oleje.

K. roztoku 1,4 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-trimethylsilylethinylfenyl)-5-oxazolidinkarboxy látu ve 20 cm³ ethanolu se přidá po kapkách a za míchání při teplotě blízké 20 °C roztok 1,7 g dusičnanu stříbrného ve směsi 2 cm³ destilované vody a l cm³ ethanolu. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin pri teplotě blízké 20 °C, načež se k ní přidá po kapkách roztok 2,93 g kyanidu draselného ve 3 cm³ destilované vody, načež se v míchání při teplotě blízké 20 °C pokračuje po dobu 18 hodin a směs se třikrát extrahuje 50 cm³ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, třikrát promyjí 5 cm^J destilované vody, vysuší nad síranem horečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 0,55 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl^-(4ethinylfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě hnědého oleje, který se převede na odpovídající kyselinu za podmínek popsaných v příkladu 2.

Příklad 15

Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 3 s výjimkou spočívající v tom, že se vychází z 0,63 g (2R.3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4ethinylfenyl)-2-hydroxy propionátu, získá se 0,288 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy

- 19CZ 284051 B6 beta,20-epoxy-1, 7beta, 10 beta-tr ihydroxy-9-oxo-11 -taxen-13 alfa-y 1-3-terc. butoxykarbony 1amino-3-(4-ethinylfenyl)-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost: /alfa/²⁰ _D = -35° (c=0,56, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCI3, delta v ppm)

[]l,15(s, 3H:-CH3 16 nebo 17); 1,26 (s, 3H:-CHj 16 nebo 17); 1,37 (s, 9H: -C(CHj)₃); 1,70 (s šiř., 1H: -OH 1); 1,78(s, 3H: -CH₃ 19); 1,87 [mt, 1H: -(CH)-H 6]; 1,89 [mt, 3H: -CH₃ 18]; 2,29 (ab limit., 2H: -CH?-14); 2,38 (s, 3H: -COCfL); 2,60 [mt, 1H: -(CH)-H 6]; 3,10 (s, 1H: -C=CH); 3,42 (s šiř.. 1H: -OH 2’); 3,93 (d, J = 7 Ηζ,ΙΗ: -H 3); 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20); 4,23(mt, 2H: -Η 7-OH 10); 4,33 [d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20]; 4,64 (s šir., 1H: -H 2’); 4,96 (d šir., J = 10 Hz, 1H: -H 5); 5,22 (s, 1H: -H 10); 5,28 (d šir., J=10 Hz, 1H: -H 3’); 5,43 (d, J=l0 Hz, 1H: -CONH-); 5.69 (d, J = 7 Hz, 1H: -H 2); 6,25 (t, J = 9 Hz, 1H: -H 13); 7,36 a 7,53 [2d, J=7,5 Hz, 2H každý: -C₆H₅ 3’(-H 2, -H 3, -H 5 a -H 6)]; 7,51 [t, J=7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅(-H 3 a -H 5)]: 7,62 [t, J = 7,5 Hz, 1 H: -OCOC₆H₅(-H 4)]; 8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅(-H 2 a -H 6)].

Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 3, potom se z odpovídajících výchozích látek připraví následující meziprodukty :

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4ethinylfenyl-2-hydroxypropionát ve formě bílého pevného produktu, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-ethinylfenyl)propionát a (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxv)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl4-(4-ethinylfeny I)-5-oxazolidinkarboxylát ve formě bílého křehkého produktu.

Příklad 16

K. roztoku 6 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4—(4-vinylfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve 150 cm³ dichlormethanu se přidá 1,34 cm³ methanolu, načež se reakční směs ochladí na teplotu blízkou -74 °C a takto ochlazenou směsí se při teplotě blízké -74 °C vede po dobu 2 hodin za míchání směsi mírný proud ozonu až do trvalého modrého zbarvení. Reakční směs se potom míchá při teplotě blízké -74 °C po dobu jedné hodiny, přičemž se probublává mírným proudem vzduchu za účelem odehnání přebytečného ozonu. Potom se přidá 4,9 cm³ dimethylsulfidu, směs se opětovně zahřeje na teplotu blízkou 20 °C, načež se na této teplotě udržuje po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom promyje třikrát 30 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 6,45 g žlutého oleje, který se přečistí chromatograficky na 130 g silikagelu (0,0630,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se eluce provádí za použití dichlormethanu jako elučního činidla a jímají se frakce o objemu 10 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 1,99 g (4S.5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-formylfenyl)-20CZ 284051 B6

5-oxazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje.

K roztoku 2,1 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyM—(4-formylfenyl)-5oxazolidinkarboxylátu ve 25 cm³ kyseliny octové se přidá 1,06 g hydrátu peroxyboritanu sodného. Reakční směs se zahřeje za mícháni až na teplotu blízkou 45 °C, načež se směs udržuje na této teplotě po dobu 10 hodin, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2.7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbylý olej se rozpustí v 75 cm³ ethylacetátu a získaný olej se promyje pětkrát 5 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 2,2 g (4S,5R)methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyI—4-4—karboxyfenyl)-5-oazolidinkarboxylátu.

Roztok 2,15 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyM-(4-karboxyfenyl)-5oxazolidinkarboxylátu ve 45 cm³ bezvodého toluenu se za míchání a pod atmosférou argonu zahřeje až na teplotu blízkou 80 °C, načež se k němu přidá po kapkách a v průběhu 30 minut 6 cm³ Ν,Ν-dimethylformamid-diterc.butylacetalu. Reakční směs se potom míchá při teplotě blízké 80 °C po dobu 2 hodin, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a k takto ochlazené směsi se přidá 100 cm³ ethylacetátu, směs se dvakrát promyje 25 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom se ještě dvakrát promyje 10 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplotě 40 °C.

Získá se 2,5 g žlutého oleje, který se přečistí chromatograficky na 80 g silikagelu (0,0630,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití dichlormethanu jako elučního činidla a jímají se frakce o objemu 20cm‘. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 2,1 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyi-2.2-dimethyl^-/4terc.butoxykarbonylfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje.

Příklad 17

Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 3 s výjimkou spočívající vtom, že se vychází z 0,485 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-terc.butoxykarbonylfenyl)-2-hydroxypropionátu, potom se získá 0,136 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-l 1taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-terc.butoxykarbonylfenyl)-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, majícího následující charakteristiky:

optická otáčivost: /alfa/²⁰ _D = -35 (c=0,46, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, CDCI3, delta v ppm)

1,16 (s, 3H: -CHj 16 nebo 17); 1,28 (s, 3H: -CHa 16 nebo 17); 1,37 [s, 9H: NHCOOC(CHj)₃]; 1,63 [s, 9H: -C₆H₄ (p-COOQCHjJjJ; 1,69 (s, 1H: -OH 1); 1,78 (s, 3H: -CH3 19); 1,87 [mt, 1H: -(CH)-H 6]; 1,91 (s, 3H: -CH3 18); 2,32 (ab limit., 2H: -CHj-14); 2,38 (s. 3H: -COCH3); 2.60 [mt, 1H: -(CH)-H 6]: 3.38 (s šir., 1H: -OH 2’); 3,95 (d, J = 7 Hz, 1H: -H 3); 4,17 (s šiř.. 1H: -OH 10):4,22 (d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20); 4,23 (mt. 1H: -H 7); 4,32 [d, J = 8 Hz, 1H: -(CH)-H 20]; 4,65 (s šir., 1H: -H 2’); 4,95 (d šir., J = 10 Hz, 1H: -H 5); 5.22 (s, 1H: -H 10); 5,34 (d šir., J=10Hz, 1H:-H3’); 5,42 (d,J=10Hz, 1H:-CONH-); 5,71 (d. J = 7 Hz, 1H:-H2); 6,28 (t, J = 9 Hz, 1H: -H 13); 7,46 a 8,01 [2d, J=8 Hz, 2H každý: -C₆H₅ 3‘(-H 2, -H 3, -H 5 a -H 6)]; 7,51 [t, J=7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅)-H 3 a -H 5)]; 7,64 [t, J = 7,5 Hz, 1H: -OCOC₆H₅(-H 4)]8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅(-H 2 a-H 6)].

-21 CZ 284051 B6

Jestliže se postupuje stejně jako v příkladu 3, potom se z odpovídajících výchozích látek připraví následující meziprodukty:

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta.20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino—3-(4terc.butoxykarbonylfenyl)-2-hydroxypropionát ve formě bílého křehkého produktu, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta.20-epoxy-l -hydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)-karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4—terc.butoxykarbonylfenyl)propionát ve formě bílého křehkého produktu a (4S,5 R)-4-acetoxy-2alfa-benzoy loxy-5 beta,20-epoxy-1-hy droxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)-karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2—dimethyl4-(4-terc.butoxykarbonylfenyl)-5-oxazolidinkarboxylát ve formě bílého křehkého produktu.

Příklad 18

Roztok 0,55 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyl-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbony lamino-3-(4-karboxyfenyl)-2-hydroxypropionátu ve směsi 9 cm' methanolu a 9 cm' kyseliny octové se zahřeje za míchání a pod atmosférou argonu až na teplotu blízkou 60 °C. načež se k takto ohřátému roztoku přidá 1,1 g práškového zinku. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 60 °C, načež se ochladí na teplotu blízkou 20 °C a zfiltruje přes fritu vyloženou celitem. Skleněná frita se třikrát promyje 10 cm^J dichlormethanu a filtráty se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Ke zbytku se přidá 10cm^J destilované vody a pevný krystalický podíl se oddělí filtrací, pětkrát promyje 5 cm³ destilované vody a vysuší k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 20 °C v průběhu 16 hodin.

Získá se 0,88 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 30 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 1.5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 97:3 a jímají se frakce o objemu 10 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 0,26 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na silikagelu naneseném na deskách (tloušťka vrstvy silikagelu 0,5 mm. 7 desek o rozměrech 20 x 20 cm), přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 80:20. Po lokalizaci zóny odpovídající požadovanému adsorbovanému produktu v ultrafialovém světle se tato zóna seškrábe a získaný silikagel se desetkrát promyje dichlormethanem (10 krát 10 cm³) a pětkrát promyje 5 cm³ methanolu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C a v průběhu 16 hodin.

Takto se získá 0.177 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na inverzní fázi Whatman KC_ISF uložené na deskách (tloušťka vrstvy 0,2 mm, 10 desek o rozměrech 20 x 20 cm), přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a vody v objemovém poměru 50:50. Po lokalizaci zóny odpovídající požadovanému adsorbovanému produktu v ultrafialovém světle se tato zóna seškrábe a získaná inverzní fáze se promyje na skleněné fritě desetkrát 10 cm³ dichlormethanu a pětkrát 5 cm' methanolu. Filtráty se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C v průběhu 16 hodin.

- 22 CZ 284051 B6

Takto se získá 0,074 g (2R,3S)~4-acetoxy-2aifabenzoyloxy-5beta,20-epoxy-1.7beta,lObetatrihydroxy-9-oxo-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-karboxyfenyl)-2hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu, který má následující charakteristiky:

optická otáčivost /alfa/²⁰ _D = -41 (c=0,5, methanol), nukleární magnetickorezonanční spektrum:

(600 MHz, CDClj, delta v ppm)

1,04 (s, 3H: -CH3 16 nebo 17); 1,13 (s, 3H: -CH3 16 nebo 17); 1,29 (s, 9H: -QCHjK); 1,64 (s, 3H: -CHj 19); 1,79 (s, 3H: -CH3 18); 1,79 a 2,42[2 mt, 1Η každý: -(CH, 6); 2,10 až 2,25 (mt, 2H: -CH, 14); 2.30 (s, 3H: -COCH3); 3,78 (d, J =7 Hz, 1H: -H 3); 4,10 (dd, J = 11 et 7 Hz, 1H: -H 7); 4,13 a4,21 (2d, J = 8.5 Hz, 1H každý: -CH, 20); 4,52 (mt, 1H: -H2’); 4,88 (d šir., J = 10 Hz, 1H:-H5); 5,15 (s, 1H: -H 10); 5,17 (mt, 1H:-H 5,58 (d, J = 7 Hz, 1H:-H2); 6,10 (t,J = 9 Hz, 1H: -H 13); 6,20 (d, J = 10 Hz, 1H: -CONH-);7,37 (d, J = 8 Hz, 2H: -C₆H₅ 3’(-H 3 a -H 5); 7,40 [t, J=7,5 Hz. 2H: -OCOC₆H₅(-H 3 a-H 5)]; 7,52 [t, J = 7,5 Hz, 1 H: -OCOC₆H₅(-H 4)]; 7,96 [t, J = 7,5 Hz, 2H: -OCOC₆H₅(-H 2 a-H 6)]; 8,08 [d, J = 8 Hz, 2H: -C₆H₅ 3’(-H 2 a -H 6)].

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxopropionát-3terc.butoxykarbonylamino-3-(4-karboxyfenyl)-2-hydroxypropionát může být připraven následujícím způsobem:

K roztoku 1,2 g (2R.3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo7beta, 10beta-bis-(2.2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-amino-3-(4-karboxyfenyl)propionátu ve 20 cm³ pyridinu, udržovanému za míchání pod atmosférou argonu, se po kapkách přidá při teplotě blízké 20 °C roztok 0,347 g terč.butyl-1,2,2,2-tetrachlorethylkarbonátu ve 2 cm³ pyridinu. Získaný roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se k němu přidá 200 cnť dichlormethanu a směs se čtyřikrát promyje 10 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získá se 1,67 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 50 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce o objemu 10 ciť. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Takto se získá 0,95 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 22 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a jímají se frakce o objemu 10 cm'. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Takto se získá 0,35 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-karboxyfenyl)-2-hydroxypropionátu ve formě bílého křehkého produktu.

terč.Butyl-1,2.2.2-tetrachlorethylkarbonát se připraví způsobem popsaným G-Barcelo-em a kol. v Synthesis, 1986, 627-632.

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)-karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-karboxyfenyljpropionát může být připraven následujícím způsobem.

-23 CZ 284051 B6

Roztok (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,

10beta-bis-(2,2.2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimethyl-4-/alfa-methyl-(4-methoxy)benzyloxykarbonyl/-5-oxazolidinkarboxylátu (2,1 g) ve 20 cm³ kyseliny mravenčí se míchá po dobu 5 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Pevný zbytek se rozpustí ve 200 cm³ ethylacetátu a získaný roztok se promyje 10 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a potom třikrát 10 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Získá se 1,8 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 54 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 2,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce o objemu 20 cm'. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Získá se 1,23 g (2R,3S)-4-acetoxy_2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo7beta, 10beta-bis-(2,2.2-tri-chlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yI-3-amino-2-hydroxy-3-(4-karboxyfenyl)propionátu ve formě bílého křehkého produktu.

(4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis(2,2,2-trichlorethoxy )-karbonyloxy-l 1-taxen-l 3alfa-yl-3-terc.butoxy-2.2-dimethy!—l-/alfamethyl—(4—methoxy)benzy loxykarbonyl/-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 1,7 g ky seliny (4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-/alfa-methyI(4— methoxy)benzoyloxykarbonyl-5-oxazolidinkarboxylové ve 160 cm³ bezvodého toluenu se přidá

1,17 g N,N’-dicyklohexyikarbodiimidu, 2,54 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy1,12alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l 1-taxenu a 0,173 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se potom udržuje za míchání po dobu 24 hodin na teplotě 20 °C. načež se k reakční směsi přidá směs 25 cm³ dichlormethanu a 10 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom se extrahuje 25 cm' dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 10 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Získaný bílý křehký produkt se přečistí chromatograficky na 200 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 4,5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99,5:0,5 a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Získá se 3,9 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 120 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3 cm, přičemž se eluce provádí za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a jímají se frakce o objemu 10 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Takto se získá 2,3 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyl-oxy-5beta,2%-epoxy-l-hydroxy-9oxo-7beta, 10beta-bis-(2.2.2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-'alfa-methyl-(4-methoxy)benzyloxykarbonyl/-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

-24CZ 284051 B6

4-Acetoxy-2alfa-benzoyIoxy-5beta,20-epoxy-l, 13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, 1 Obeta-bis(2,2,2-trichlorethoxy)karbonyloxy-l l-taxen může být připraven způsobem popsaným v evropském patentu EP 0 336 841.

Kyselina (4S,5R)-3-terc.butoxy-2,2-dimethyl-4-/alfa-methyl-(4-methoxy)benzyloxykarbonyl/-5-oxazolidinkarboxylová může být připravena následujícím způsobem.

K roztoku 2,1 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyM—/alfa-methyl-(4-methoxy)benzyloxykarbonyl/-5-oxazolidinkarboxylátu v 55 cm³ ethanolu se přidá při teplotě blízké 25 °C roztok 0,172 g hydrátu hydroxidu lithného v 10 cm³ destilované vody. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě blízké 20 °C, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Zbytek po odpaření se rozpustí ve 20 cm³ destilované vody a získaný roztok se promyje dvakrát 15 cm³ diethyloxidu, okyselí na hodnotu pH blízkou 2 přidáním 0,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a dvakrát extrahuje 100 cm’ ethylacetátu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 15 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získá 1,9 g kyseliny (4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl—4/alfa-(4-methoxy)benzyloxykarbonyl/-5-oxazolidinkarboxylové ve formě bílého křehkého produktu.

(4S,5R)-Methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-/alfa-(4-methoxy)benzyloxykarbonyl/-5-oxazolidinkarboxvlát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 2,76 g (4S.5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-karboxyfenyl)-5oxazolidinkarboxylátu ve 180 cm’ bezvodého toluenu se přidá 3,01 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu, 1,11 g 4-methoxyfenylethanolu a 0,44 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se potom udržuje za míchání po dobu 20 minut při teplotě blízké 20 °C, načež se k reakční směsi přidá směs 40 cm³ dichlormethanu a 20 cm³ destilované vody. Vodná fáze se oddělí dekantací a potom reextrahuje 25 cm’ dichlormethanu. Organické fáze se sloučí, dvakrát promyjí 10 cm’ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 5.77 g bílého křehkého produktu, který se přečistí chromatograficky na 300 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 3,2 cm, přičemž se eluce provádí za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a jímají se frakce o objemu 5 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Takto se získají 2 g (4S,5R)-methyl-3terc.butoxykarbonyl-2.2-dimethyl-4-/alfa-methyl-(4-methoxy)benzyloxykarbonyl/-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje.

(4S,5R)-Methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4—karboxyfenyl)-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 2,45 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl^l-(4-formyl)fenyl-5oxazolidinkarboxylátu ve 30 cm’ kyseliny octové se přidá při teplotě blízké 20 °C 1,56 g hydrátu peroxyboritanu sodného. Reakční směs se potom míchá při teplotě blízké 45 °C po dobu 14 hodin, načež se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Pevný zbytek se rozpustí ve 100 cm’ ethylacetátu a získaný roztok se promyje dvakrát 10 cm³ destilované vody a potom 250 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se promyje dvakrát 10 cm’ diethyletheru, okyselí 40 cm³ vodného roztoku 6N kyseliny chlorovodíkové a potom extrahuje dvakrát 100 cm’ ethylacetátu. Organické roztoky se sloučí, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 1,18 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-karboxyfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě bílého křehkého produktu.

-25 CZ 284051 B6 (4S,5R)-Methy[-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethy 1^4-( 4-formylfenyl)-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 7,55 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl—4-(4-vinylfenyl)-5oxazolidinkarboxylátu ve 190 cm³ dichlormethanu se přidá 1,7 cm³ methanolu a reakční směs se potom ochladí na teplotu blízkou -78 °C, načež se touto směsí vede po dobu 4 hodin při teplotě blízké -78 °C a za míchání mírný proud ozonu až do dosažení trvalého modrého zbarvení. Reakční směs se potom míchá při teplotě blízké -78 °C po dobu jedné hodiny, přičemž se probublává mírným proudem vzduchu za účelem odehnání přebytečného ozonu. K. reakční směsi se potom přidá 6.2 cm³ dimethylsulfídu, načež se opětovně ohřeje až na teplotu blízkou 20 °C a směs se při této teplotě udržuje po dobu jedné hodiny. Reakční směs se potom promyje dvakrát 5 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C.

Takto se získá 8,1 bílého křehkého produktu, kteiý se přečistí chromatograficky na 400 g silikagelu (0,063-0,2 mm) obsaženého v koloně o průměru 5 cm, přičemž se eluce provádí za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu a jímají se frakce o objemu 100 cm³. Frakce obsahující pouze požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 40 °C. Takto se získá 4,96 g (4S,5R)-methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2— dimethyl-4-(4-formylfenyl)-5-oxazolidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje.

(4S,5R)-Methyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimethyl-4-(4-vinylfenyl)-5-oxazolidinkarboxylát může být připraven způsobem popsaným v příkladu 6.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy kyseliny oxazolidinkarboxylové a jejích derivátů obecného vzorce I ve kterém

   R’ znamená atom vodíku nebo atom alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou,

   R_l znamená benzoylovou skupinu nebo skupinu R₂-O-C0, ve které R₂ znamená

   - přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 8 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových

   -26CZ 284051 B6 atomů, přičemž tyto skupiny jsou případně substituované jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylamino-skupinu, ve které každý alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, piperidino-skupinu, morfolino-skupinu. 1-piperazinylovou skupinu (případně substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo fenylalkylovou skupinou, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy), cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů, fenylovou skupinu, kyano-skupinu, karboxylovou skupinu a alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy,

   - nebo fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a alkyloxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy,

   - nebo nasycenou nebo nenasycenou 5- nebo 6-člennou dusíkatou heterocyklickou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 uhlíkové atomy,

   R₃ a Rj, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo aralkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy a arylový zbytek znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 atomech uhlíku, nebo ary lovou skupinu, která znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jednou nebo několika alkoxy-skupinami obsahujícími po 1 až 4 uhlíkových atomech, nebo také R₃ znamená alkoxy-skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo trihalogenmethylovou skupinu, jakou je trichlormethylová skupina, nebo fenylovou skupinu substituovanou trihalogenmethylovou skupinou, jakou je trichlormethylová skupina, a Rj znamená atom vodíku nebo také R₃ a R» tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány 4- až 7-členný kruh, vyznačený tím, že se provede selektivní jodace esteru kyseliny oxazolidinkarboxylové obecného vzorce II ve kterém R’ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a případně substituovanou fenylovou skupinou a R|, R₃ a Rj mají výše uvedené významy, načež se získaný produkt případně zmýdelní a získaná kyselina se případně převede do formy karboxylátu s kationtem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že selektivní jodace se provádí za použití jodu v přítomnosti bis-(trifluoracetoxy)jodbenzenu.
3. 3. Způsob podle jednoho z nároků 1 nebo 2, vyznačený tím, že selektivní jodace se provádí v organickém rozpouštědle.

   -27CZ 284051 B6
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že organickým rozpouštědlem je halogenovaný alifatický uhlovodík.
5. 5. Způsob podle některého z nároků 2, 3 nebo 4 vyznačený tím, že selektivní jodace se provádí pri teplotě mezi 0 a 50 °C.
6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že selektivní jodace se provádí za použití jodu v přítomnosti dusičnanu ceričitoamonného, přičemž se pracuje v kyselině octové nebo methanolu.
7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že selektivní jodace se provádí za použití jodu v přítomnosti trifluoroctanu stříbrného.
8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že selektivní jodace se provádí za použití N-jodsukcinimidu v přítomnosti hydroxytosyloxyjodbenzenu.
9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že selektivní jodace se provádí za použití benzyltrimethylamoniumdichlorjodidu v přítomnosti chloridu zinečnatého.