SK156995A3

SK156995A3 - Method for preparation of oxazolidinecarboxylic acid useful for preparation therapeutically active taxoids

Info

Publication number: SK156995A3
Application number: SK1569-95A
Authority: SK
Inventors: Jean-Dominique Bourzat; Alain Commercon
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1993-06-16
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 1996-06-05
Also published as: US6043375A; JPH09500370A; NO955112D0; ZA943994B; DE69404991D1; YU37594A; DK0703907T3; FR2706457B1; HU9503611D0; PL312212A1; DE69404991T2; KR960703118A; NO955112L; RU2128652C1; WO1994029284A1; AU678585B2; GR3024534T3; ES2107237T3; NZ268037A; EP0703907A1

Description

Vynález sa týka spôsobu prípravy kyseliny oxazolidínkarboxylovej alebo jej derivátov všeobecného vzorca I

z kyseliny alebo z jej derivátov všeobecného vzorca II

V uvedených všeobecných vzorcoch I a II R' znamená atóm vodíka alebo atóm alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú fenylovou skupinou,

R^x znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R²-O-CO, v ktorej R² znamená

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu l až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylová skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidíno-skupinu, morfolíno-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe 4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka,

- alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny -zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

- alebo nasýtenú alebo nenasýtenú 5- alebo 6-člennú dusíkatú heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka,

R³ a R^4,, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a arylový zvyšok výhodne znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch uhlíka, alebo arylovú skupinu, ktorá výhodne znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi po l až 4 atómoch uhlíka, alebo tiež R³ znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo trihalogénmetylovú skupinu, akou je trichlórmetylová skupina, alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou, akou je trichlórmetylová skupina, a R⁴ znamená atóm vodíka alebo tiež R³ a R⁴ tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané 4- až 7-členný kruh.

Kyselina všeobecného vzorca I je použiteľná najmä na prípravu terapeuticky účinných taxoidov všeobecného vzorca III

v ktorom

R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu,

R¹ má vyššie uvedený význam,

R^s znamená atóm jódu alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka a prípadne substituovanú fenylovou skupinou, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, formylovú skupinu, alkanoylovú skupinu, aroylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu.

Doterajší stav techniky

Podľa medzinárodnej patentovej prihlášky PCT WO 9209589 vyžaduje príprava zlúčeniny všeobecného vzorca III použitie kyseliny oxazolidínkarboxylovej všeobecného vzorca IV

v ktorom R⁵ má vyššie uvedený význam, R³' a R⁴', ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými arylovými (fenylovými) skupinami alebo arylovou (fenylovou) skupinou alebo tiež R³’a R⁴' tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh a Boe znamená terc.butoxykarbonylovú skupinu, ktorá sa získa z aldehydu všeobecného vzorca V

R“

CHO (V) v ktorom R^s má vyššie uvedený význam, ktorý rých významov všeobecného symbolu R^s, nie je v prípade niektoľahko dostupný.

Podstata vvnálezu

Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R' znamená alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou, sa podľa vynálezu získa jodáciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom R' znamená alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou, uskutočnenú obvyklými metódami.

Všeobecne sa môže jodácia uskutočniť buď s použitím jódu v prítomnosti bis-(trifluóracetoxy)jódbenzénu, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle, akým je halogénovaný alifatický uhľovodík, ako dichlórmetán, pri teplote 0 až 50 °C, alebo pôsobením jódu v prítomnosti dusičnanu ceričitoamonného v kyseline octovej alebo metanole alebo tiež pôsobením jódu v prítomnosti trifluóroctanu strieborného alebo tiež pôsobením N-jódsukcínimidu v prítomnosti hydroxytosyloxyjódbenzénu » (Koserovo činidlo) v metanole alebo tiež pôsobením benzyltrimetylamóniumchlórjodidu v prítomnosti chloridu zinočnatého v * kyseline octovej.

Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R' znamená atóm vodíka sa môže získať zmydelnením zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R' znamená alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou.

Zlúčenina všeobecného vzorca II, v ktorom R' znamená alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou, R³a R⁴ majú vyššie uvedené významy, sa môže získať pôsobením zlúčeniny všeobecného vzorca VI

R³

O (VI) R⁴ v ktorom R³ a R⁴ majú vyššie uvedené významy, vo forme dialkylacetalu alebo alkyleterenolu na ester všeobecného vzorca VII

R¹-NH : 0

ÔH v ktorom R¹ a R’ majú vyššie uvedené významy, ktorý sa môže získať v podmienkach opísaných v medzinárodnej patentovej prihláške PCT WO 9209589.

Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca III niektorou z nasledujúcich metód:

1) po nahradení atómu jódu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R' znamená alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou, alkenylovou skupinou obsahujúcou 2 až 8 atómov uhlíka a prípadne substituovanú fenylovou skupinou, alkinylovou skupinou obsahujúcou 2 atómy uhlíka, fenylovou skupinou, formylovou skupinou, alkanoylovou skupinou, aroylovou skupinou, hydroxymetylovou skupinou, karboxy-skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou známymi metódami a zmydelnení sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca VIII

v ktorom R¹, R³ a R⁴ majú vyššie uvedené významy a R^s' znamená alkenylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou, alkinylovú skupinu, fenylovú skupinu, alkanoylovú skupinu, aroylovú skupinu, formylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, alebo derivát kyseliny všeobecného vzorca VIII kondenzuje s chráneným baccatinom III všeobecného vzorca IX

v ktorom G¹ znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G²znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X

v ktorom R^x, R³, R⁴, R⁵', G^x a G² majú vyššie uvedené významy, ktorej ochranné skupiny G¹ a G² sa nahradia atómami vodíka, pričom sa podľa povahy všeobecných substituentov R³ a R⁴postupuje cez medziprodukt všeobecného vzorca XI

v ktorom R⁵' má vyššie uvedený význam, G¹' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G²’ znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, ktorého amino-funkcia sa acyluje ešte pred nahradením ochranných skupín G¹' a prípadne R²' atómami vodíka.

2) Zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R' znamená atóm vodíka, sa kondenzuje s chránením baccatinom všeobecného vzorca IX za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII

v ktorom R¹, R³, R⁴, G¹ a G² majú vyššie uvedené významy, ktorej ochranné skupiny G¹ a G² sa nahradia atómami vodíka, pričom sa podľa povahy všeobecných substituentov R³ a R⁴postupuje cez medziprodukt všeobecného vzorca XIII

Ο

HO ococh₃ ococ₆h₅ (XIII) v ktorom G¹'a G²' majú vyššie uvedené významy, ktorého amino-funkcia sa acyluje ešte pred nahradením skupín G¹' a prípadne G²' atómami vodíka a následným nahradením atómu jódu vyššie definovanou skupinou R⁵’.

3) Zlúčenina všeobecného vzorca III sa môže tiež získať zo zlúčeniny všeobecného vzorca III pripravenej reakciou v slede opísanom vo vyššie uvedenom odstavci 1) ľubovoľnou metódou umožňujúcou previesť substituent R^s' na iný substituent R^s1, pričom napríklad zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R^s' znamená vinylovú skupinu, sa môže previest ozonolýzou na inú zlúčeninu všeobecného vzorca III, v ktorom R⁵' znamená formylovú skupinu.

Podľa povahy substituenta R^s' sa môže zlúčenina všeobecného vzorca VIII vo forme esteru pripraviť známymi metódami.

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII vo forme esteru, v ktorej R⁵' znamená alkenylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou, sa môže získať pôsobením kyseliny boronovej všeobecného vzorca XIV

(XIV) v ktorom R³’ má vyššie uvedený význam, na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R' znamená alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou.

Všeobecne sa táto reakcia uskutočňuje v prítomnosti katalyzátora, akým je paládium združené s ligandom, akým je trifenylfosfín, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle, akým je aromatický uhľovodík (benzén, toluén, xylén) pri teplote 0 až 100 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII vo forme esteru, v ktorej R⁵' znamená alkinylovú skupinu, sa môže získať pôsobením acetylénového derivátu všeobecného vzorca XV

H-C C-Si(R”)₃ (XV) v ktorom R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R' znamená alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovú skupinu.

Všeobecne sa táto reakcia uskutočňuje najskôr v prítomnosti katalyzátora tvoreného paládiom združeným s ligandom, akým je trifenylfosfin, a soli medi, akou je jodid meďný, pričom sa pracuje v zásaditom organickom rozpúšťadle, akým je dietylamín, pri teplote blízkej 20 °C, a potom v prítomnosti desilylačného činidla, akým je alifatický alkohol, ako etanol, na odstránenie silylového zvyšku.

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII vo forme esteru, v ktorej R⁵’ znamená formylovú, acylovú alebo aroylovú skupinu, sa môže získať ozonolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII vo forme esteru, v ktorej R³' znamená alkenylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou.

Uvedená ozonolýza sa všeobecne uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, akým je zmes dichlórmetánu a metanolu pri teplote nižšej ako -50 °C.

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII vo forme esteru, v ktorej R^s' znamená hydroxymetylovú skupinu, sa môže získať za použitia kyanoborohydridu alkalického kovu vo funkcii redukčného činidla pri redukcii zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorom R^s' znamená formylovú skupinu.

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII vo forme esteru, v ktorej R³' znamená karboxylovú skupinu, sa môže získať oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorom R⁵’ znamená formylovú skupinu, napríklad s použitím peroxyboritánu sodného.

Zlúčenina všeobecného vzorca VIII vo forme esteru, v ktorej R³' znamená alkoxykarbonylovú skupinu, sa môže získať napríklad Ν,Ν-dimetylformamidacetalu na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII, v ktorom R³' znamená karboxylovú skupinu.

Zmydelnenie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII vo forme esteru, v ktorých R' znamená alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou, na zlúčeninu všeobecného vzorca I resp. zlúčeninu všeobecného vzorca VIII, v ktorých R' znamená atóm vodíka, sa môže uskutočniť s použitím minerálnej zásady, akou je hydroxid lítny, pričom sa pracuje vo vodno-alkoholickom prostredí, akým je zmes vody a metanolu.

V prípade, že v zlúčenine všeobecného vzorca III R³znamená atóm jódu, potom sa jeho nahradenie skupinou R³' uskutočňuje v podmienkach opísaných vyššie pri prevedení zlúčeniny všeobecného vzorca I na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII.

Esterifikácia chráneného baccatinu s použitím kyseliny všeobecného vzorca I alebo kyseliny všeobecného vzorca VIII alebo derivátu, akým je halogenid, anhydrid alebo zmesný anhydrid, sa môže uskutočniť pri nasledujúcich podmienkach:

1) Esterifikácia s použitím kyseliny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca VIII sa môže uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla (karbodiimid, reaktívny karbonát) a aktivačného činidla (aminopyridín) v organickom rozpúšťadle (étery, estery, ketóny, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky) pri teplote -10 až 90 °C.

2) Esterifikácia sa môže tiež uskutočniť s použitím kyseliny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca VIII vo forme anhydridu v prítomnosti aktivačného činidla (aminopyridín) v organickom rozpúšťadle (étery, estery, ketóny, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky) pri teplote 0 až 90 °C.

3) Esterifikácia sa môže tiež uskutočniť s použitím kyseliny všeobecného vzorca I alebo všeobecného vzorca VIII vo forme halogenidu alebo vo forme anhydridu s alifatickou alebo aromatickou kyselinou, prípadne pripraveného in situ, v prítomnosti zásady (terciárhy alifatický amín), pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle (étery, estery, ketóny, nitrily, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky) pri teplote 0 až 80 ^OC.

Nahradenie ochranných skupín R³, R⁴, G¹ a G² zlúčenín všeobecných vzorcov X alebo XII atómami vodíka sa môže uskutočniť v závislosti na významoch všeobecných symbolov R³ a R⁴nasledujúcim spôsobom:

1) V prípade, že R³ znamená atóm vodíka alebo alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo arylovú skupinu prípadne substituovanú a R⁴ znamená atóm vodíka, potom sa zlúčenina všeobecného vzorca X alebo všeobecného vzorca XII spracuje v kyslom prostredí za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVI

v ktorom R¹ a R^s majú vyššie uvedené významy, G¹' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie a G²' znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, ktorej ochranné skupiny G¹' a G²¹ sa prípadne nahradia atómami vodíka za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca

III.

Deprotekcia (odstránenie ochranných skupín) bočného reťazca všeobecného vzorca X alebo všeobecného vzorca XII sa môže uskutočniť v prítomnosti minerálnej kyseliny (kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej) alebo organickej kyseliny (kyseliny octovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny trifluórmetánsulfónovej , kyseliny p-toluénsulfónovej), použitej samostatne alebo v zmesi, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej alkoholy (metanol, etanol, izopropanol), étery (tetrahydrofurán, diizopropyléter, metyl-terc.butyléter), estery (etylacetát, izopropylacetát, nbutylacetát), alifatické uhľovodíky (pentán, hexán, heptán), halogénované alifatické uhľovodíky (dichlórmetán, 1,2-dichlóretán), aromatické uhľovodíky (benzén, toluén, xylény) a nitrily (acetonitril) pi teplote medzi -10 až 60 °C, výhodne pri teplote medzi 15 až 30 °C. Kyselina sa môže použiť v katalytickom množstve, stechiometrickom množstve alebo v prebytku.

Uvedená deprotekcia sa môže tiež uskutočniť pri oxidačných podmienkach, pričom sa napríklad použije dusičnan amonnoceritý v zmesi acetonitrilu a vody alebo v zmesi 2,3-dichlór-5,6-dicyano-l,4-benzochinónu a vody.

Deprotekcia sa môže tiež uskutočniť pri redukčných podmienkach, napríklad hydrogenolýzou v prítomnosť katalyzátora.

V prípade, že,všeobecné symboly G¹ a G², ako aj všeobecné symboly G¹' a G²¹ znamenajú ochrannú skupinu hydroxy-funkcie, potom sú týmito ochrannými skupinami výhodne 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylová skupina alebo trialkylsilylová skupina, dialkylarylsilylová skupina, alkyldiarylsilylová skupina alebo triarylsilylová skupina, v ktorých alkylové zvyšky obsahujú po 1 až 4 atómoch uhlíka a arylovými zvyškami sú výhodne fenylové zvyšky.

Nahradenie atómami vodíka v zlúčenine všeobecného vzorca XVI (ide o nahradenie ochrannej skupiny G¹' a prípadne G²' znamenajúce silylovanú skupinu) sa môže uskutočniť súčasne s deprotekciou bočného reťazca.

Nahradenie ochranných skupín G¹' a G²¹, znamenajúcich 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy )karbonylovú skupinu, v zlúčenine všeobecného vzorca XVI sa uskutočňuje zinkom, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote 20 až 60 °C alebo s použitím minerálnej alebo organickej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová) v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka alebo v alifatickom étere, akým je etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.

2) V prípade, že R¹ znamená terc.butoxykarbonylovú skupinu,

R³ a R⁴, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómov uhlíka alebo aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a arylový zvyšok výhodne znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, alebo arylovú skupinu, výhodne fenylovú skupinu alebo tiež R³ znamená trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R⁴znamená atóm vodíka alebo tiež R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, potom sa zlúčenina všeobecného vzorca X alebo všeobecného vzorca XII prevedie v kyslom prostredí na zlúčeninu všeobecného vzorca XI alebo XII, ktorá sa acyluje s použitím benzoylchloridu alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca XVII

R²-O-CO-X (XVII) v ktorom R² má vyššie uvedený význam a X znamená atóm halogénu (atóm fluóru, atóm chlóru) alebo zvyšok -0-R² alebo O-CO-O-R², za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVI, ktorej ochranné skupiny G³·' a prípadne G²' sa prípadne nahradia atómami vodíka za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI alebo všeobecného vzorca XIII, v ktorom G¹' znamená ochrannú skupinu hydroxy-funkcie zvolenú z množiny zahrňujúcej 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu a 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu a G²' znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu hydroxyfunkcie zvolenú z množiny zahrňujúcej 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu a 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, sa môžu získať uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca X alebo všeobecného vzorca XII, v ktorom R¹, G¹ a G² majú vyššie uvedené významy, R³ a R⁴, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu alebo tiež R³ a R⁴ tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, do reakcie s minerálnou kyselinou (kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou) alebo organickou kyselinou (kyselinou mravčou), prípadne v alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka (metanol, etanol, izopropanol) pri teplote 0 až 50 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI alebo všeobecného vzorca XIII, v ktorom G³-' znamená atóm vodíka a G²' znamená acetylovú skupinu, sa môžu získať uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca X alebo všeobecného vzorca XII, v ktorom G^x znamená silylovanú skupinu a G² znamená acetylovú skupinu, R³ a R⁴, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo arylovú skupinu alebo tiež R³ a R⁴tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, 4- až 7-členný kruh, do reakcie s minerálnou kyselinou (kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fluorovodíkovou) alebo organickou kyselinou (kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou trifluórmetánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou), použitou samostatne alebo v zmesi, pričom sa pracuje v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej alkoholy, étery, estery, alifatické uhľovodíky, halogénované alifatické uhľovodíky, aromatické uhľovodíky alebo nitrily pri teplote medzi -10 a 60 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI alebo všeobecného vzorca XIII, v ktorom G¹' znamená atóm vodíka a G²’ znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, sa môžu získať uvedením zlúčeniny všeobecného vzorca X alebo všeobecného vzorca XII, v ktorom G¹ znamená ochrannú skupinu zvolenú z množiny zahrňujúcej 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu a 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, G² znamená acetylovú skupinu alebo ochrannú skupinu zvolenú z množiny zahrňujúcej 2,2,2trichlóretoxykarbonylovú skupinu a 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, R³ znamená trihalogénmetylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou a R⁴ znamená atóm vodíka, do reakcie so zinkom, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote 30 až 60 °C alebo s použitím minerálnej alebo organickej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka (metanol, etanol, propanol, izopropanol) alebo v alifatickom estere (etylacetáte, izopropylacetáte alebo n-butylacetáte) v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.

Acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca XI alebo všeobecného vzorca XIII s použitím benzoylchloridu alebo reaktívneho derivátu všeobecného vzorca XVII sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrňujúcej estery, akými sú etylacetát, izopropylacetát alebo n-butylacetát, a halogénované alifatické uhľovodíky, akými sú dichlórmetán alebo 1,2-dichlóretán, v prítomnosti minerálnej zásady, akou je hydrogénuhličitan sodný, alebo organickej zásady, akou je trietylamín. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote 0 až 50 °C, výhodne pri teplote blízkej 20 °C.

Prípadne nahradenie ochranných skupín G^x' a G²' produktu všeobecného vzorca XVI atómami vodíka v prípade, že tieto ochranné skupiny znamenajú 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu alebo 2-(2-trichlórmetylpropoxy)karbonylovú skupinu, sa uskutočňuje pôsobením zinku, prípadne v kombinácii s meďou, v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote 30 až 60 °C alebo s použitím minerálnej alebo organickej kyseliny, akou je kyselina chlorovodíková alebo kyselina octová, v roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka (metanol, etanol, izopropanol) alebo v alifatickom esteri (etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát) v prítomnosti zinku, prípadne v kombinácii s meďou.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

K roztoku 12,2 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oxazolidínkarboxylátu v 130 cm³ dichlórmetánu, udržiavanom za miešania pod atmosférou argónu, sa pri teplote 20 °C pridá 9,25 g dvojnásobne sublimovaného jódu a potom ešte v priebehu 5 minút po malých porciách 17,2 g bis-(trifluóracetoxy)jódbenzénu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote blízkej 25 °C počas 40 minút, následne sa k nej pridá 130 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a reakčná zmes sa znovu mieša počas 5 minút. Dekantovaná vodná fáza sa extrahuje dvakrát 100 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, dvakrát premyjú 10 cm³ destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 15,8 g žltého oleja, ktorý sa prečistí chromatograficky na 600 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 7 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexänu a etylacetátu v objemovom pomere 75:25 a zberajú sa frakcie s objemom 40 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Získa sa 16,3 g žltého oleja, ktorý sa znovu prečistí chromatograficky na 900 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 7 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexänu a etylacetátu v objemovom pomere 75:25 a zberajú sa frakcie s objemom 40 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 12,1 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimety1-4-(4-jódf enyl)-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja.

( 4S , 5R) -metyl-3-terc. butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-f enyl-5-oxazolodínkarboxylát, ktorý sa môže pripraviť spôsobom opísaným v patentovej prihláške PCT WO 9209589 na prípravu ( 4S , 5R)-etyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oxazolidínkarboxylátu, sa získa vo forme žltého oleja.

Optická otáčavosť: /alfa/^2O=-8,6(c=l,l, CHCI ).

Príklad 2

K roztoku 1,3 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-jódfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 25 cm³ etanolu sa pri teplote blízkej 25 °C pridá roztok 0,35 g hydrátu hydroxidu lítneho v 8 cm³ destilovanej vody. Reakčná zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote blízkej 25 °C, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Zvyšok sa po odparení rozpustí v 20 cm³ destilovanej vody a získaný roztok sa dvakrát premyje 15 cm³ dietyloxidu, okyslí na hodnotu pH blízku 2 pridaním IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje dvakrát 40 cm³etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, dvakrát premyjú 10 cm³destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 1,3 g kyseliny (4S,5R)-3-terc.butoxy-2,2-dimety1-4-(4-jódfenyl)-5-oxazolidínkarboxylovej vo forme žltého oleja.

Príklad 3

K roztoku 0,805 g kyseliny (4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-jódfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 20 cm³bezvodého toluénu sa pridá 0,4 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, 1,08 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxénu a 0,073 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa potom zohrieva za miešania počas troch hodín na teplotu blízku 80 °C, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a k takto ochladenej zmesi sa potom pridá zmes 25 cm³ dichlórmetánu a 15 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a extrahuje sa 25 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčiadvakrát premyjú 10 cm³destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 2,1 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 70 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2,5 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla a zberajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 1,35 g (4S, 5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis- (2,2,2-trichlóretoxy) karbonyloxy-11-taxén-13alf a-yl-3-terc. butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4- (4-jódfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Roztok 1,3 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-jódfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 20 cm³ kyseliny mravčej sa mieša počas 4 hodín pi teplote blízkej 20 °C, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Pevný zvyšok sa rozpustí v 75 cm³ dichlórmetánu a získaný roztok sa postupne premyje 20 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amonného, dvakrát 10 cm³destilovanej vody a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Získa sa 1,2 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 70 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2,5 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2 a zberajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 1 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-jódfenyl)propionátu vo forme bieleho krehkého produktu.

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-jódfenyl)-2-hydroxypropionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-jódfenyl)propionátu v 20 cm³ dichlórmetánu, udržiavanom za miešania pod atmosférou argónu, sa po kvapkách pridá pri teplote blízkej 20 °C 0,074 g hydrogénuhličitanu sodného a roztok 0,216 g di-terc.butyldikarbonátu v 5 cm³ dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša počas 16 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nemu pridá zmes 10 cm³destilovanej vody a 25 cm³dichlórmetánu. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom extrahuje 20 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, dvakrát premyjú 5 cm³ destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 1 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 90 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2,5 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99:1 a zachytávajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 0,65 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-jódfenyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bieleho krehkého produktu.

Roztok 0,5 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-jódfenyl)-2-hydroxypropionátu v zmesi 10 cm³ metanolu a 10 cm³ kyseliny octovej sa zohrieva za miešania pod atmosférou argónu až na teplotu blízku 60 °C, následne sa k takto zohriatému roztoku pridá 1 g práškového zinku. Reakčná zmes sa potom mieša počas 5 minút na teplotu 60 °C a potom sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a prefiltruje cez sklenenú fritu vyloženú celitom. Frita sa potom premyje trikrát 10 cm³ dichlórmetánu a filtráty sa zlúčia a potom zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.

Ku zvyšku sa pridá 10 cm³ destilovanej vody a vykryštalizovaný pevný podiel sa oddelí filtráciou, päťkrát premyje 5 cm³ destilovanej vody a vysuší pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 20 °C počas 16 hodín. Získa sa 0,40 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 40 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3 a zachytávajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,35 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa opätovne prečistí chromatografiou na 70 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2,5 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97,5:2,5 a zachytávajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C a v priebehu 16 hodín. Takto sa získa (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l, 7beta, lObeta-trihydroxy -9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc ,butoxykarbonylamino-3-( 4-jódfenyl)-2-hydroxypropionát vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

optická otáčavosť: /alfa/²°=-33(c=0,34,metanol),

D nukleárne magneti'ckorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,15 (s, 3H : -CH₃i6aieboi7) ; 1,25 (s, 3H : -CH^ieaieboí?) ; 1,35 (s, 9K : -C(CH₃)₃1 ; 1,72 (s, 1H : Q Hl) ; 1,78 (s, 3H : -CH₃ 19) ; 1,57 [mt, 1H : -(CH)-H

6) ; 1,88 (s, 3H : -CH₃18) ; 2,28 (ab limit., 2H : -CH₂-14) ; 2,39 (s, 3H : -COCH₃);

2,61 [mt, 1H : -(CH)-H6]; 3,45 (d, J = 4,5 Hz, 1H : -OH 2’) ; 3,92 (d, J = 7 Hz, 1H : -H3) ; 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,23 (s šír. , 1H : -OH 10) ; 4,25 (mt, 1H : -H7) ; 4,33 [d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,61 (s šir., 1H : -H2’) ; 4,96 (d sir. , J = 10 Hz, 1H : -H 5) ; 5,23 (s, 1H : -H10) ; 5,24 (d šir.. , J = 10 Hz, 1H : -H 3') ; 5,42 (d, J = 10 Hz, 1H : -C0NH-) ; 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 2) ; 6,25 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 7,15 a 7,73 [2d, J = 3 Hz, 2H kažj/ : -C₆H₅ 3’ (-H 2, -H 3, -H5 a -H6)] ; 7,50 [t, J = 7.5 Hz, 2H : -OCOC^-H 3 a -H 5)] : 7.62 [t, J = 7,5 Hz, 1H: -OCOC₆H₅(-H 4)] ; 8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC_óH-(-H 2 a -H6)].

4-acetoxy-2-alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis- (2,2,2-trichlóretoxy) karbonyloxy-11-taxén sa môže pripraviť v podmienkach opísaných v európskom patentovom dokumente EP 0 336 841.

Príklad 4

K roztoku 1,43 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2dimetyl-4-(4-jódfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 6 cm³ toluénu, udržiavanom pod atmosférou argónu a za miešania, sa pri teplote blízkej 20 °C pridá 0,11 g tetrakistrifenylfosfínpaládia a potom po kvapkách pri teplote blízkej 20 °C roztok 0,44 g kyseliny fenylboronovej v 1,5 cm³ metanolu a roztok 0,63 g hydrogénuhličitanu sodného v 3 cm³ destilovanej vody. Reakčná zmes sa potom zohrieva za miešania počas 6 hodín na teplotu blízku 80 °C, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a k takto ochladenej zmesi sa pridá zmes 100 cm³ etylacetátu a 15 cm³ destilovanej vody. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, trikrát premyje 5 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 1,6 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 90 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2,5 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla a zachytávajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 1,2 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4- (4-bif enylyl) -5-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja, ktorý sa prevedie na zodpovedajúcu kyselinu v podmienkach opísaných v príklade 2.

Príklad 5

Postupuje sa rovnako ako v príklade 3, pričom sa však vychádza z 0,55 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,2024

-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis-( 2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-bifenylyl)-2-hydroxypropionátu a získa sa 0,306 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-l, 7beta, lObeta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-bifenylyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

optická otáčavosť: /alfa/^2O=-30(c=0,58,metanol),

D nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,15 (s, 3H : -CH^ isaieboi7) ; 1,26 (s, 3H : -CH₃i6aieboi7) ; 1,37 [s, 9H : -C(CH₃)₃] ; 1,74 (s, 1H : -OH 1) ; 1,78 (s, 3H : -CH₃ 19) ; 1,87 [nu, 1H : -(CH)-H 6) ; l'_T90 ls. 3H : -CH-,18) ; 2,27až2,35 (2dd,J = 17a'9 Hz, 1H težy : -¾. 14); 2,43 (s, 3H : -00¾) ; 2,60 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 3,48 (d, J = 4,5 Hz, 1H : -OH 2') ; 3,94 (d, J = 7 Hz, 1H : -H3) ; 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H ; -(CH)-H 20); 4,24 (s šir.,. 1H ; -OH 10) ; 4,25 (nu, 1H : -H 7) ; 4,33 [d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20] ; 4,69 (s sir., 1H : -H2’) ; 4,96 (d šir.,. J = 10 Hz, lH : -H 5) ; 5,23 (s, 1H ; -H10) ; 5,34 (d šir., J = 10 Hz, 1H ; -H 3') ; 5,50 (d, J = 10-Hz, 1H ; -CONH-) ?5,69 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 2) ; 6,26 (t, J = 9 Hz, 1H ; -H 13) ; 7,30až7,65 (mt, 12H : -H arciafcické);

8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC^-H 2 a -H6)].

Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 3, potom sa z vhodných východiskových látok pripravia nasledujúce medziprodukty:

( 2R, 3S) -4-acetoxy-2alf a-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis- (2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-l3alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-( 4-bif enylyl )-2-hydroxypropionát vo forme bieleho krehkého produktu, ( 2R, 3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis- (2,2,2-trichlóretoxy) karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-bifenylyl)propionát vo forme bieleho krehkého produktu a (4S, 5R) -4-acetoxy-2alf a-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hyd25 roxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-bifenylyl)-5-oxazolidínkarboxylát vo forme bieleho krehkého produktu.

Príklad 6 (4S,5R)-Metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-vinylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylát sa môže pripraviť spôsobom opísaným v príklade 4 pre (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-bifenylyl)-5-oxazolidínkarboxylát, avšak z 2,4 g (4S, 5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-( 4jódfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu a 0,75 g kyseliny vinylboronovej. Takto sa získa 1,1 g (4S,5R)-mety1-3-terc.butoxykarbonyl-2 ,2-dimetyl-4-(4-vinylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja, ktorý sa prevedie na zodpovedajúcu kyselinu v podmienkach opísaných v príklade 2.

Kyselina vinylboronová sa môže pripraviť spôsobom opísaným J.Braun-om a H.Normant-om v Bull.Soc.Chim.Fr., 1966 (8), 2257.

Príklad 7

Postupuje sa rovnako ako v príklade 3, pričom sa však vychádza z 0,84 g (2R, 3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis- (2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-vinylfenyl)-2-hydroxypropionátu a získa sa 0,305 g (2R,3S) -4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,lObeta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-vinylfenyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

optická otáčavosť: /alfa/^2O=-36(c=0,53,metanol),

D nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, CDCl₃, delta v ppm)

1,15 (s, 3H : -CH₃ isaieboí?); 1.26 (s, 3H : -CH^eaieboí?) ; 1,37 (s, 9H : -C(CH₃)₃) ; 1,71 (s, 1H : -OH 1) ; 1,78 (s, 3H : -CH₃ 19) ; 1,85 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 1,88 (s, 3H : -CH₃18) ; 2,30 (ab limit., 2H : -CH₂- 14) ; 2,39 (s, 3H : -COCH₃);

2,60 [mt, 1H : -(CH)-H 6) ; 3,41 (mf, 1H : -OH 2’) ; 3,92 (d, J = 7 Hz, 1H : -H3) ; 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,24 (s šir. , 1H : -OH v 10) ; 4,25 (mt, 1H : -H Ό ; 4,33 [d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20] ; 4,64 (s sir. , 1H : -H2') : 4,96 (d šir. , J = 10 Hz, 1H : -H 5) ; 5,23 (s, 1H : -H10) ; 5,26 (d šir., J = 10 Hz, 1H : -H 3') ;

5,26 d, J = 11 Hz, 1H ; -CH=CH(H)(cis)] ; 5,43 (d, J = 10 Hz, 1H : -CONH-) ; 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 2) ; 5,76 (d, J = 17,5 Hz, 1H : -CH=CH(H) (traňs)] ; 6,23 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) 6,70 (dd, J = 17,5 a 11 Hz, 1H : -CH=CH2) ; 7,35 a. 7,44 [2d, J = 8 Hz, 2H težäý ; -C_óH₅ v 3' (-H 2, -H 3, -H 5 a -H 6)] ; 7,50 [t, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC₆H₅(-H 3 a -h 5)] ; 7,62 [t, J = 7,5 Hz, 1H : -OCOC₆H₅(-H 4)] ; 8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -OCQC₆H₅(-H 2 a-H6)].

Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 3, potom sa zo zodpovedajúcich východiskových látok pripravia nasledujúce medz iprodukty:

(2R,3S) -4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-( 2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-( 4-vinylfenyl)-2-hydroxypropionát vo forme bieleho krehkého produktu, (2R,3S) -4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-( 4-vinylfenyl)propionát vo forme bieleho krehkého produktu, ( 4S, 5R) -4-acetoxy-2alf a-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc .butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4- (4-vinylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylát vo forme bieleho krehkého produktu.

Príklad 8 (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-izopropenylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylát sa môže pripraviť v podmienkach opísaných v príklade 1 na prípravu (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-bifenylyl)-5-oxazolidínkarboxylátu s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 3,0 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4jódfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu a 0,81 g kyseliny izopropenylboronovej. Takto sa získa 2,07 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-izopropenylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja, ktorý sa prevedie na zodpovedajúcu kyselinu v podmienkach opísaných v príklade 2.

Kyselina izopropenylboronová sa môže pripraviť spôsobom opísaným J.Braun-om a H.Normant-om v Bull.soc.Fr., 1966 (8), 2257.

Príklad 9

Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 3 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 1,71 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc butoxykarbonylamino-3-(4-izopropeny1feny1)-2-hydroxypropionátu, potom sa získa 0,397 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,ľbeta,10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-i z opropeny1fenyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

optická otáčavosť: /alfa/^2O=-34(c=0,50,metanol),

D nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,15 (s, 3H : -CH^ isaieboi7) ; 1,26 (s, 3H : -CH₃i6aleboi7) ; 1,37 [s, 9H : -C(CH₃)₃] ; f,78 (s, 3H -CH₃ 19) ; 1,87 [mt, 1H : -(CH)-H 6) ; 1,89 (s, 3H : -CH₃18) ; 2,í5 [s, 3H : -C(CH₃)=CH₂] : 2,26 á 2,34 (2dd, J = 16 e 9 Kz, 1H každý : -CH₂-14) ; 2,41 (s, 3H : -COCH₃) ; 2,60 [mr, 1H : -(CH)-H 6) ; 3,36 (mf,

1H : -OH 2j ; 3,93 (d, J = 7 Hz, 1H : -H3) ; 4,10až4,30 (mf, 1H : -OH v 10) ; 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,23 (dd, J = 11 a 6,5 Hz, 1H : -H 7) ; 4,33 [d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20] ; 4,64 (s šir., 1H : -H2j ; 4,96 (d šir. , J = 10 Hz, 1H : -H 5); 5,10až5,38 [2s, 1H teždý : -C(CH₃)=CH₂] ; 5,22 (s, 1H : -H10) : 5,28 (d kažčz J = 10 Hz, 1H : -H 3') ; 5,41 (d, J = 9 Hz, 1H : -CONH-) ; 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H :

-H 2) ; 6,24 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 7,35až 7,50 [2d, J = 7,5 Hz, 2Hkžádý : -C_óH₅ v. 3' (-H 2,-H 3, -H 5 a -H6)] ; 7,51 [t, J= 7,5 Hz, 2H : -OCOC.H^-H 3 a -H 5)] ; 7,62 [t, J = 7,5 Hz, 1H : -OCOC₆H₅ (-H 4)] ; 8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC₆H₅(-H 2 a -H6)].

Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 3, potom sa zo zodpovedajúcich východiskových látok získajú nasledujúce medziprodukty:

(2R,3S) -4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-izopropenylfenyl ) -2-hydroxypropionát vo forme bieleho krehkého produktu, (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-izopropenylfenyl)propionát vo forme bieleho krehkého produktu a (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-izopropenylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylát vo forme bieleho krehkého produktu.

Príklad 10

K roztoku 0,07 g (2R, 3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-vinylfenyl)-2-hydroxypropionátu v 7 cm³ dichlórmetánu sa pridá 0,1 cm³ metanolu a reakčná zmes sa ochladí na teplotu blízku -75 °C, následne sa cez túto zmes vedie počas 2 hodín pri teplote blízkej -78 °C a za miešania mierny prúd ozónu až do trvalého modrého zafarbenia reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote blízkej -75 °C počas 45 minút za súčasného mierneho prebublávania zmesi vzduchom na odstránenie prebytočného ozónu. Potom sa pridá 0,1 cm³ dimetylsulfidu a zmes sa ohreje až na teplotu blízku 20 °C a na tejto teplote sa udržuje počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom dvakrát premyje 5 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,05 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa potom prečistí chromatograficky na 30 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3 a zachytávajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu 16 hodín. Takto sa získa 0,041 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-formylfenyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky: optická otáčavosť: /alfa/^2o=-26(c=0,21,metanol),

D nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,16 (s, 3H : -CH^ i6aieboi7); 1,26 (s, 3H : -CH^ i6aieboi7)·; 1,3/ [s, 9H : -C(CH₃)₃] ; 1,78 (s, 3H : -CH₃ 19) ; 1,87 [mx, 1H : -(CH)-H 6) ; 1,88 (s, 3H : -CH₃18) ; 2,30 (ab limit., 2H : -CH₂- 14) ; 2,41 (s, 3H : -COCH-,) ; 2,61 [mx, 1H :

-(CH)-H 6] ; 3,94 (d, 1H : -fí3) ; 4,10524,40 (mf. 1H : -OH ·/ 10) ; 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,24 (dd, J = 12 a 7 Hz, 1H : -H 7) ; 4,33 [d, J = 3 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,69 (s šír. , 1H : -H2j ; 4,96 (dšir. , J = 10 Hz, 1H : -H 5) ; 5,22 (s, 1H : -H10) ; 5,39 (dšir. , J = 10 Hz, 1H : -H 3') ; 5,50 (d, J = 10 Hz, 1H : -CONH-) ; 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 2) ; 6,29 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 7,50 (x, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC^fH 3 a -H 5)] ; 7,53 a 7,94 [2d, J = 7,5 Hz, 2H každý : -C₆H₅ 3' (-H 2, -H 3, -H 5 a -H 6)]; 7,62 [x, J = 7,5 Hz, 1H : -OCOCgHg (-H 4)] ;

8,12 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC^fH 2 a -H 6)]; 10,04 (s, 1H : -CHO).

Príklad 11

K roztoku 0,28 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l, 7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-3- (4-f ormylf enyl) -2-hydroxypropionátu v 15 cm³ metanolu sa súčasne za miešania pridá po malých porciách pri teplote blízkej 20 ^OC 0,025 g kyanotrihydridoboritanu sodného a po kvapkách 2N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dietyloxidu na dosiahnutie pH v blízkosti 6. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote blízkej 20 °C počas 5 hodín, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,25 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 40 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3 a zachytávajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,135 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagélu naneseného na dosky (hrúbka silikagélovej vrstvy l cm, dosky s rozmermi 20x20 cm) po frakciách s hmotnosťou 10 mg. Po lokalizácii zóny zodpovedajúcej požadovanému adsorbovanému produktu v ultrafialovom svetle sa táto zóna zoškriabe a premyje na sklenenej frite desaťkrát 10 cm³ dichlórmetánu a päťkrát 5 cm³metanolu. Filtráty sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu 16 hodín. Takto sa získa 0,077 g (2R, 3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alf a-yl-3terc. butoxykarbonylamino-3 - (4-hydroxymetylfenyl) -2-hydroxypropionátu vo forme bieleho krehkého produktu s nasledujúcimi charakteristikami:

optická otáčavost: /alfa/^2O=-33(c=0,51,metanol),

D nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,13 (s, 3H ; -CH₃ íeaieboí?); 1,22 (s, 3H : -CH₃ lôaieboí?) ; 1,37 (s, 9H : -C(CH₃)₃) ; 1,75 (s, 3H : -CH₃ 19) ; 1,84 [mt, 1H : -(CH)-H 6) ; 1,86 (s, 3H ; -CH₃18) ; 2,00až2,25 (mt, 2H : -CH₂- 14) ; 2,38 (s, 3H ; -C0CH₃) ; 2,58 [mt, 1H ; -(CH)-H 6] ; 3,40aŽ3,70 (mf, 1H ; -OH 2j ; 3,87 (d, J = 7 Hz, 1H : -H3) ; 4,10až

4,30 (mf, 1H : -OH 10) ; 4,18 (d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,20 (dd, J = 11 a 6 Hz, 1H ; -H 7) ; 4,32 [d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,49 a 4,63 (2d, J = 13 Hz,

1H '-<220/ .: -CH2OH) ; 4,56 (s šír. , 1H ; -H2j ; 4,95 (d šír., J = 10 Hz, 1H : -H 5) ; 5,18 (mt, 1H : -H 3’) ; 5,20 (s, 1H : -H 10) ; 5,43 (d, J = 10 Hz, 1H : -CONH-) ;

5,67 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 2) ; 6,08 (t, J = 9 Hz, 1H ; -H 13) ; 7,30až 7,45 [mt, 4H : •C₆H₅. 3 C-ä-2_r-H 3. -H 5. a. 43 6)}; 7,53.[x,.I =-7,5 Hz, 2H ; -OCOC₆H₅(-H 3 a .

-H 5)] ; 7,64 [t, J = 7,5 Kz, 1H ; -OCOC₆H₅(-H 4)] ; 8,12 [d, J =.7,5 Hz, 2H : -OCOC_ÓH₅(-H2 a-H6)].

Príklad 12

K roztoku 0,33 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l, 7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-3-(4-izopropenylf enyl)-2-hydroxypropionátu v 15 cm³ dichlórmetánu sa pridá 0,07 cm³ metanolu, následne sa reakčná zmes ochladí na teplotu blízku -65 °C a takto ochladenou zmesou sa pri tej istej teplote a za miešania vedie počas 3 hodín mierny prúd ozónu až do trvalého modrého zafarbenia. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote blízkej -65 °C počas jednej hodiny pri miernom prebublávaní prúdom vzduchu na odohnanie prebytočného ozónu. Potom sa pridá 0,26 cm³ dimetylsulfidu, zmes sa opätovne ohreje až na teplotu blízku 20 °C, na ktorej sa potom udržuje počas 30 minút.

Reakčná zmes sa dvakrát premyje 10 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,30 g žltého oleja, ktorý sa prečistí chromatograficky na 20 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 1,5 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99:1 a zachytávajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 0,25 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy -1,7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alf a-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-3- ( 4-acetylf enyl) -2-hydroxypropionátu vo forme žltého oleja.

Príklad 13

Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 3 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 0,54 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alf a-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis-( 2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-3- (4-acetylf enyl) -2-hydroxypropionátu, potom sa získa 0,205g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l, 7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-l3al· f a-yl-3-terc .butoxykarbonylamino-3- (4-acetylf enyl) -2-hydroxypropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nas ledujúce charakteristiky:

optická otáčavosť: /alfa/^2O=-33(c=0,53,metanol),

D nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDCl₃, delta v ppm)

1,15 (s, 3H : -CH^ I6aieboi7); 1,25 (s, 3H : -CH^ i6aieboi7) ; 1,35 (s, 9H : -C(CH₃).) ; 1,78 (s, 3H : -CH₃ 19) ; 1,87 [mt, 1H : -(CH)-H 6) ; 1,89 (s, 3H : -CH₃18)“ 2,30 (ab limit.·, 2H : -CH₂-14) ; 2,40 (s, 3H : -COCH₃) ; 2,60 [nu, 1H : -(CH)-H ó) ; 2,63 [s, 3H : -C₆H₄ (p-COCH₃)] ; 3,93 (d, J = 7 Hz, 1H : -H3) ; 4,20 (d, J = 3 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,24 (dd, J = 11 a 6 Hz, 1H : -H 7) ; 4,33 (d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,67 (s sir., 1H : -H2') ; 4,96 (d šir. , J = 10 Hz, 1H : -H 5); 5,22 (s, 1H : -H10) ; 5,35 (d šir. , J = 10 Hz, 1H : -H 3’) ; 5,53 (d, J = 10 Hz,

1Η: -CONH-) ; 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 2) ; 6,27 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 7,50 [t,

J = 7,5 Hz, 2H : -OCOCgH-GH 3 a -H 5)] ; 7,51 a. 8,00 [2d. J = 7,5 Hz, 2H každý : 3' (-H 2, -H 3, -H 5 a -H 6)] ; 7,62 [t, J = 7,5 Hz, 1H : -OCOC₆H₅ (-H 4)]; 8,11 [d, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC^-H 2 a -H6)].

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,10beta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc .butoxykarbonylamino-3-( 4-acetylf enyl)-2-hydroxypropionát vo forme bieleho krehkého produktu, ( 2R, 3S)-4-acetoxy-2alf a-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-( 2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alf a-yl-3-amino-2-hydroxy-3-( 4-acetylfenyl)propionát vo forme bieleho krehkého produktu a (4S, 5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis- (2,2,2-trichlóretoxy) karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-( 4-acetylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylát vo forme bieleho krehkého produktu.

Príklad 14

K roztoku 2,13 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-jódfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 25 cm³ dietylamínu, udržiavanom za miešania pod atmosférou argónu, sa pri teplote blízkej 20 °C pridá 0,12 g tetrakistrifenylfosfínpaládia a potom ešte 0,933 cm³ trimetylsilylacetylénu a 5 mg jodidu meďného. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote blízkej 20 °C počas 16 hodín, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšok sa po odparení rozpustí v 150 cm³ etylacetátu a k získanému roztoku sa pridá 1 g rastlinnej černe, zmes sa mieša počas 10 minút, prefiltruje sa a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšný olej sa opätovne rozpustí v 150 cm³ etylacetátu a získaný roztok sa päťkrát premyje 15 cm³ vody, následne sa pridá 1 g rastlinnej černe, zmes sa mieša počas 10 minút, prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa)pri teplote 40 °C. Získa sa 2,2 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 90 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 3 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla a zachytávajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 1,45 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-trimetylsilyletinyl)-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja.

K roztoku 1,4 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-trimetylsilyletinylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 20 cm³ etanolu sa pridá po kvapkách a za miešania pri teplote blízkej 20 °C roztok 1,7 g dusičnanu strieborného v zmesi 2 cm³ destilovanej vody a 1 cm³ etanolu. Reakčná zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nej pridá po kvapkách roztok 2,93 g kyanidu draselného v 3 cm³ destilovanej vody, následne sa v miešaní pokračuje pri teplote blízkej 20 °C počas 18 hodín a zmes sa trikrát extrahuje 50 cm³ etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, trikrát premyjú 5 cm³ destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 0,55 g (4S , 5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-( 4-etinylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme hnedého oleja, ktorý sa prevedie na zodpovedajúcu kyselinu v podmienkach opísaných v príklade 2.

Príklad 15

Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 3 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 0,63 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis-( 2,2,2-trichlóretoxy )karbonyloxy-ll-taxén-13alf a-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-3- (4-etinylf enyl) -2-hydroxypropionátu, získa sa 0,288 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l, 7beta, 10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc. butoxykarbonylamino-3-(4-etinylf enyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

optická otáčavost: /alfa/^2O=-35(c=0,56,metanol),

D nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,15 (s, 3H : -CH^ íôaieboíľ) : 1,26 (s, 3H : -CH^ íôaieboíľ) ; 1,37 (s, 9H : -C(CH₃)₃) ; 1,70 (s Šír. , 1H : -OH 1) ; 1,78 (s, 3H : -CH₃ 19) ; 1,87 [mt, 1H : -(CH)-H 6) ; 1,89 [mt, 3H : -CH₃18) ; 2,29 (ab limit., 2H : -CH_?-14) ; 2,3S (s, 3H : -COCH₃) ; 2,60 [mt, 1H : -(CH)-H 6] ; 3,10 (s, 1H : -C=CH) ; 3,42 (s šir.. 1H : -OH 2j ; 3,93 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 3) ; 4,20 (d, J = 8 Hz, 1H, : -(CH)-H 20) ; 4,23 (mt, 2H : -H 7 a -OH 10) ; 4,33 [d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,64 (s šír., 1H : -H2j ; 4,96 (d šir.., J = 10 Hz, 1H : -H 5) ; 5,22 (s, 1H : -H10) ; 5,28 (d šir. J = 10 Hz, 1H : -H 3 j ; 5,43 (d, J = 10 Hz, 1H : -CONH-) ; 5,69 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 2) ; 6,25 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 7,36 ·δ 7,53 [2d, J = 7,5 Hz, 2H k=šd/ : -C₆H₅ 3' (-H 2, -H 3, -H 5 a -H 6)] ; 7,51 [t, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC^-H 3 s -H 5)] ;

7,62 [t, J = 7,5 Hz, 1H : -OCOC^Í-H 4)] ; 8,11 [d, / = 7,5 Hz,2H : -OCOC₆H₅(-H2 a-H6)].

Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 3, potom sa zo zodpovedajúcich východiskových látok pripravia nasledujúce medziprodukty:

( 2R, 3S) -4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis- (2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alf a-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-etinylfenyl)-2-hydroxypropionát vo forme bieleho krehkého produktu, ( 2R, 3S) -4-acetoxy-2alf a-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis- (2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy36

-ll-taxén-13alf a-yl-3-amino-2-hydroxy-3- (4-etinylf enyl) propionát a (4S, 5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-( 2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc. butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4- (4-etinylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylát vo forme bieleho krehkého produktu.

Príklad 16

K roztoku 6 g (4S,5R)-mety1-3-terc.butoxykarbony1-2,2-dimetyl-4-(4-vinylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 150 cm³ dichlórmetánu sa pridá 1,34 cm³ metanolu, následne sa reakčná zmes ochladí na teplotu blízku -74 °C a takto ochladenou zmesou sa pri teplote blízkej -74 °C vedie počas 2 hodín za miešania zmesi mierny prúd ozónu až do trvalého modrého zafarbenia. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote blízkej -74 °C počas jednej hodiny, pričom sa prebubláva miernym prúdom vzduchu na odohnanie prebytočného ozónu. Potom sa pridá 4,9 cm³ dimetylsulfidu, zmes sa opätovne zohreje na teplotu blízku 20 °C, následne sa na tejto teplote udržuje počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom premyje trikrát 30 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 6,45 g žltého oleja, ktorý sa prečistí chromatograf icky na 130 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 3 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla a zachytávajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 1,99 g (4S,5R)-metyl-3-terc. butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-( 4-formylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja.

K roztoku 2,1 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,237

-dimetyl-4-(4-f ormylf enyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 25 cm³kyseline octovej sa pridá 1,6 g hydrátu peroxyboritanu sodného. Reakčná zmes sa zohreje za miešania až na teplotu blízku 45 °C, následne sa zmes udržuje na tejto teplote počas 10 hodín, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Zvyšný olej sa rozpustí v 75 cm³ etylacetátu a získaný olej sa premyje päťkrát 5 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 2,2 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-karboxyfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu.

Roztok 2,15 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-karboxyfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 45 cm³ bezvodého toluénu sa za miešania a pod atmosférou argónu zohreje až na teplotu blízku 80 °C, následne sa k nemu pridá po kvapkách a v priebehu 30 minút 6 cm³ N,N,-dimetylformamid-diterc.butylacetálu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote blízkej 80 °C počas 2 hodín, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a k takto ochladenej zmesi sa pridá 100 cm³ etylacetátu, zmes sa dvakrát premyje 25 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom sa ešte dvakrát premyje 10 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 2,5 g žltého oleja, ktorý sa prečistí chromatograf icky na 80 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2,5 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím dichlórmetánu ako elučného činidla a zachytávajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 2,1 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-terc.butoxykarbonylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja.

Príklad 17

Ak sa postupuje rovnako ako v príklade 3 s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vychádza z 0,485 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-terc.butoxykarbonylfenyl)-2-hydroxypropionátu, potom sa získa 0,136 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-terc.butoxykarbonylfenyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

optická otáčavosť: /alfa/^2O=-35(c=0,46,metanol),

D nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

400 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,16 (s, 3H : -CH₃ ísaieboí?); 1,28 (s, 3H : -CH. ísalebol·?); 1,37 [s, 9H : -NHCOOC(CH₃)₃] ; 1,63 [s, 9H: -C₆H₄ (p-COOC(CH₃)3] ; 1,69 (s, 1H : -OH 1) ;

1,78 (s, 3H : -CH₃ 19) ; 1,87 [mt, 1H : -(CH)-H 6 ]; 1,91 (s, 3H : -CH.18) ; 2,32 (ab limit., 2H : -CH₂-14) ; 2,38 (s, 3H : -COCH₃) ; 2,60 [mt, 1H : -(CH)-H 6) ; 3,38 (s šir. , 1H : -OH 2'); 3,95 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 3) ; 4,17 (s šir., 1H : -OH 10) ; 4,22 (d, J = 8 Hz, 1H : -(CH) -H 20) ; 4,23 (mt, 1H : -H 7) ; 4,32 [d, J = 8 Hz, 1H : -(CH)-H 20) ; 4,65 (s šir., 1H : -H2’) ; 4,95 (d šir. , J = 10 Hz, 1H : -H 5) ; 5,22 (s,

1H : -H10) ; 5,34 (d šir. J = 10 Hz, 1H : -H 3’) ; 5,42 (d, J = 10 Hz, 1H : -CONH-);

5,71 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 2) ; 6,28 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 7,46 _a 8,01 [2d, J = 3

Hz, 2H kažôy :-C₆H₅ 3’ (-H 2, -H 3, -H 5 _a -H 6)] ; 7,51 [t, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC₆H₅(-H 3 _a -H 5)] ; 7,64 [t, J = 7,5 Hz, 1H : -OCOC_ÓH₅ (-H 4)] ; 8,11 [d,

J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC₆H₅(-H 2 _a -H6)].

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis- (2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-terc.butoxykarbonylf enyl) -2-hydroxypropionát vo forme bieleho krehkého produktu, (2R,3S) -4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy )karbony loxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-terc.butoxykarbonylfenyl)propionát vo forme bieleho krehkého produktu a (4S, 5R) -4-acetoxy-2alf a-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-terc.butoxykarbonylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylát vo forme bieleho krehkého produktu.

Príklad 18

Roztok 0,55 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis- (2,2,2-trichlóretoxy )karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-karboxyfenyl)-2-hydroxypropionátu v zmesi 9 cm³ metanolu a 9 cm³ kyseliny octovej sa zohreje za miešania a pod atmosférou argónu až na teplotu blízku 60 °C, následne sa k takto zohriatemu roztoku pridá 1,1 g práškového zinku. Reakčná zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote 60 °C, následne sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a prefiltruje cez fritu vyloženú celitom. Sklenená frita sa trikrát premyje 10 cm³ dichlórmetánu a filtráty sa zlúčia a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Ku zvyšku sa pridá 10 cm³ destilovanej vody a pevný kryštalický podiel sa oddelí filtráciou, päťkrát premyje 5 cm³ destilovanej vody a vysuší do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 20 °C v priebehu 16 hodín.

Získa sa 0,88 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograf icky na 30 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 1,5 cm³, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3 a zachytávajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 0,26 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagélu nanesenom na doskách (hrúbka vrstvy silikagélu 0,5 mm, 7 dosiek s rozmermi 20x20 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 80:20. Po lokalizácii zóny zodpovedajúcej požadovanému adsorbovanému produktu v ultrafialovom svetle sa táto zóna zoškriabe a získaný silikagél sa desaťkrát premyje dichlórmetánom (10 krát 10 cm³) a päťkrát sa premyje 5 cm³ metanolu. Filtráty sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C a v priebehu 16 hodín.

Takto sa získa 0,177 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na inverznej fáze Whatman KC_xgF uloženej na doskách (hrúbka vrstvy 0,2 mm, 10 dosiek s rozmermi 20x20 cm), pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a vody v objemovom pomere 50:50. Po lokalizácii zóny zodpovedajúcej požadovanému adsorbovanému produktu v ultrafialovom svetle sa táto zóna zoškriabe a získaná inverzná fáza sa premyje na sklenenej frite desaťkrát 10 cm³ dichlórmetánu a päťkrát 5 cm³ metanolu. Filtráty sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu 16 hodín.

Takto sa získa 0,074 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l,7beta,10beta-trihydroxy-9-oxo-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-karboxyfenyl) -2-hydroxypropionátu vo forme bieleho krehkého produktu, ktorý má nasledujúce charakteristiky:

optická otáčavosť: /alfa/^2O=-41(c=0,5, metanol),

D nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(600 MHz, CDC1₃, delta v ppm)

1,04 (s, 3H : -CH^ 16alebol7).

1,13 (s, 3H : -CH₃ I6aleboi7 ).1,29 (s, 9H : -C(CH₃)₃) ; 1,64 (s, 3H : -CH₃ 19) ; 1,79 (s, 3H : -CH₃ 18) ; 1,79 a 2,42 (2 mt, 1H teády : -¾ 6) ; 2,10^2,25 (mt,

2H : -CH₉ 14) ; 2,30 (s, 3H : -COCH₃); 3,78 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 3) ; 4,10 (dd, J = et 7 Hz, 1H : -H 7) ; 4,13 _a 4,21 (2d, J = 8,5 Hz, 1H : -(¾ 20) ; 4,52 (mt, 1H : -H 2j ; 4,88 (d šír. , J = 10 Hz, 1H : -H 5) ; 5,15 (s, 1H : -H 10) ; 5,17 (mt, 1H : -H 3’) ; 5,58 (d, J = 7 Hz, 1H : -H 2) ; 6,10 (t, J = 9 Hz, 1H : -H 13) ; 6,20 (d, J = 10 Hz, 1H :-CONH-) ; 7,37 [d, L=-8 Hz, 2H : -CgK- 3’(-H 3 a H 5)] ; 7,40 [t, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOC₆H₅(-H 3 a H 5)] ; 7,52 [t, J = 7,5 Hz, 1H : -OCOC₆H-(-H 4)] ; 7,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H : -OCOCgH^-H 2 a -H 6)] ; 8,05 [d,

J = 8 Hz, 2H : -C^ 3’(-H 2 -H ó)].

(2R, 3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxopropionát-3-terc, butoxykarbonylamino-3- (4-karboxyfenyl ) -2-hydroxypropionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom:

K roztoku 1,2 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis- ( 2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-3-( 4-karboxyfenyl) propionátu v 20 cm³ pyridínu, udržiavanom za miešania pod atmosférou argónu, sa po kvapkách pridá pri teplote blízkej 20 °C roztok 0,3 47 g terc.butyl-1,2,2,2-tetrachlóretylkarbonátu v 2 cm³ pyridínu. Získaný roztok sa mieša počas 24 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k nemu pridá 200 cm³dichlórmetánu a zmes sa štyrikrát premyje 10 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získa sa 1,67 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograf icky na 50 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a zachytávajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.

Takto sa získa 0,95 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 22 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99:1 a zachytávajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.

Takto sa získa 0,35 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, 10beta-bis-( 2,2,2-trichlóretoxy )karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonylamino-3-(4-karboxyfenyl)-2-hydroxypropionátu vo forme bieleho krehkého produktu.

terc.Butyl-l,2,2,2-tetrachlóretylkarbonát sa pripraví spôsobom opísaným G-Barcelo-m a kol. v Synthesis, 1986, 627-632.

(2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy )karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-karboxyfenyl)propionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Roztok (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta, lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4- [ alf a-metyl- (4-metoxy) benzyloxykarbonyl ] -5-oxazolidínkarboxylátu (2,1 g) v 20 cm³ kyseliny mravčej sa mieša počas 5 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Pevný zvyšok sa rozpustí v 200 cm³ etylacetátu a získaný roztok sa premyje 10 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného a potom trikrát 10 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.

Získa sa 1,8 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa pre43 čistí chromatograficky na 54 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2,5 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a zachytávajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.

Získa sa 1,23 g (2R,3S)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5-beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-amino-2-hydroxy-3-(4-karboxyfenyl)propionátu vo forme bieleho krehkého produktu.

(4S, 5R) -4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta, 20-epoxy-l-h.ydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13alfa-yl-3-terc.butoxy-2,2-dimetyl-4-[alfa-metyl-(4-metoxy)benzyloxykarbonyl]-5-oxazolidínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1,7 g kyseliny (4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl2,2-dimetyl-4-[alfa-metyl-(4-metoxy)benzoyloxykarbonyl]-5-oxazolidínkarboxylovej v 160 cm³ bezvodého toluénu sa pridá

1,17 g N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu, 2,54 g 4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5-beta,20-epoxy-l,12alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxénu a 0,173 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa potom udržuje za miešania počas 24 hodín na teplote 20 °C, následne sa k reakčnej zmesi pridá zmes 25 cm³ dichlórmetánu a 10 cm³nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom extrahuje 25 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, dvakrát premyjú 10 cm³destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Získaný biely krehký produkt sa prečistí chromatograficky na 200 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 4,5 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99,5:0,5 a zachytávajú sa frakcie s objemom 20 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °c.

Získa sa 3,9 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 120 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 3 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím zmesi cyklohexänu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 a zachytávajú sa frakcie s objemom 10 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C.

Takto sa získa 2,3 g (4S,5R)-4-acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén-13 alfa-y1-3-terc.butoxykarbonyl-2 ,2-dimetyl-4-[alfa-mety1-(4-metoxy)benzyloxykarbonyl]-5oxazolidínkarboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

4-Acetoxy-2alfa-benzoyloxy-5-beta,20-epoxy-l,13alfa-dihydroxy-9-oxo-7beta,lObeta-bis-(2,2,2-trichlóretoxy)karbonyloxy-ll-taxén sa môže pripraviť spôsobom opísaným v európskom patente EP 0 336 841.

I

Kyselina (4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-[alfa-metyl-(4-metoxy)benzyloxykarbonyl]-5-oxazolidínkarboxylová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 2,1 g (4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-[alfa-metyl-(4-metoxy)benzyloxykarbonyl]-5-oxazolidínkarboxylátu v 55 cm³ etanolu sa pridá pri teplote blízkej 25 °C roztok 0,172 g hydrátu hydroxidu lítneho v 10 cm³ destilovanej vody. Reakčná zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri teplote blízkej 20 °C, následne sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Zvyšok sa po odparení rozpustí v 20 cm³ destilovanej vody a získaný roztok sa premyje dvakrát 15 cm³ dietyloxidu, okyslí na hodnotu pH blízku pridaním O,5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a dva- krát extrahuje 100 cm³ etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, dvakrát premyjú 15 cm³destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získa 1,9 g kyseliny (4S,5R)-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4- [ alfa-metyl- (4-metoxy) benzyloxykarbonyl ] -5-oxazolidínkarboxylovej vo forme bieleho krehkého produktu.

(4S,5R)-Metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-[alf a-(4-metoxy)benzyloxykarbonyl]-5-oxazolidínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 2,76 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-karboxyfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 180 cm³bezvodého toluénu sa pridá 3,01 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, 1,11 g 4-metoxyfenyletanolu a 0,44 g 4-dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa potom udržuje za miešania počas 20 minút pri teplote blízkej 20 °C, následne sa k reakčnej zmesi pridá zmes 40 cm³ dichlórmetánu a 20 cm³ destilovanej vody. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a potom reextrahuje 25 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, dvakrát premyjú 10 cm³ destilovanej vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Takto sa získa 5,77 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečisti chromatograficky na 300 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 3,2 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10 a zachytávajú sa frakcie s objemom 5 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote blízkej 40 °C. Takto sa získajú 2 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-[alfa-metyl-(4-metoxy)benzyloxykarbonyl]-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja.

(4S, 5R) -Metyl-3-terc. butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4- (4-karboxyfenyl)-5-oxazolidínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujú46 cim spôsobom.

K roztoku 2,45 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-formylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 30 cm³kyseliny octovej sa pridá pri teplote blízkej 20 °C 1,56 g hydrátu peroxyboritanu sodného. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote blízkej 45 °C počas 14 hodín, následne sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Pevný zvyšok sa rozpustí v 100 cm³ etylacetátu a získaný roztok sa premyje dvakrát 10 cm³ destilovanej vody a potom 250 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Vodná fáza sa premyje dvakrát 10 cm³ dietyléteru, okyslí 40 cm³ vodného roztoku 6N kyseliny chlorovodíkovej a potom extrahuje dvakrát 100 cm³etylacetátu. Organické roztoky sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 1,18 g (4S,5R)-mety1-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-karboxyfenyl-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme bieleho krehkého produktu.

( 4S,5R)-Metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-formylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 7,55 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-vinylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu v 190 cm³dichlórmetánu sa pridá 1,7 cm³ metanolu a reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu blízku -78 °C, následne sa cez túto zmes vedie počas 4 hodín pri teplote blízkej -78 °C a za miešania mierny prúd ozónu až sa dosiahne trvalé modré zafarbenie. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote blízkej -78 °C počas jednej hodiny, pričom sa prebubláva miernym prúdom vzduchu na odohnanie prebytočného ozónu. K reakčnej zmesi sa potom pridá 6,2 g dimetylsulfidu, následne sa opätovne zohreje až na teplotu blízku 20 °C a zmes sa pri tejto teplote udržuje počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa potom premyje dvakrát 5 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C.

Takto sa získa 8,1 g bieleho krehkého produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na 400 g silikagélu (0,063-0,2 mm) obsiahnutého v kolóne s priemerom 2,5 cm, pričom sa elúcia uskutočňuje s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu a zachytávajú sa frakcie s objemom 100 cm³. Frakcie obsahujúce len požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 4,96 g (4S,5R)-metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-formylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja.

(4S, 5R)-Metyl-3-terc.butoxykarbonyl-2,2-dimetyl-4-(4-vinylfenyl)-5-oxazolidínkarboxylát sa môže pripraviť spôsobom opísaným v príklade 6.

Claims

1. Spôsob prípravy kyseliny oxazolidínkarboxylovej a jej derivátov všeobecného vzorca v ktorom

R' znamená atóm vodíka alebo atóm alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a prípadne substituovanú fenylovou skupinou,

R¹ znamená benzoylovú skupinu alebo skupinu R²-O-CO, v ktorej R² znamená

- priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, hydroxy-skupinu, alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, dialkylamino-skupinu, v ktorej každý alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, piperidíno-skupinu, morfolíno-skupinu, 1-piperazinylovú skupinu (prípadne substituovanú v polohe

4 alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka), cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu 4 až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, kyano-skupinu, karboxylovú skupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje l až 4 atómy uhlíka,

- alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a alkyloxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 * atómy uhlíka,

- alebo nasýtenú alebo nenasýtenú 5- alebo 6-člennú ® dusíkatú heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 atómy uhlíka,

R³ a R⁴, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo aralkylovú skupinu, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka a arylový zvyšok výhodne znamená » fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch 'f uhlíka, alebo arylovú skupinu, ktorá výhodne znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkoxy-skupinami obsahujúcimi po 1 až 4 atómoch uhlíka, alebo tiež R³ znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo trihalogénmetylovú skupinu, akou je trichlórmetylová skupina, alebo fenylovú skupinu substituovanú trihalogénmetylovou skupinou, akou je trichlórmetylová skupina, a R⁴ znamená atóm vodíka alebo tiež R³ a R⁴ tvoria spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané 4- až 7-členný kruh, vyznačený tým, že sa uskutoční selektívna jodácia esteru kyseliny oxazolidínkarboxylovej všeobecného vzorca v ktorom R' znamená alkylovú skupinu prípadne substituovanú fenylovou skupinou a R^x, R³ a R⁴ majú vyššie uvedené významy, následne sa získaný produkt prípadne zmydelní.

2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že selektívna jodácia sa uskutočňuje s použitím jódu v prítomnosti bis-(trifluóracetoxy)jódbenzénu.

3. Spôsob podľa jedného z nárokov 1 alebo 2, vyznačený t ý m, že selektívna jodácia sa uskutočňuje v organickom rozpúštadle.

4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačený tým, že organickým rozpúšťadlom je halogénovaný alifatický uhľovodík.

5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2, 3 alebo 4, vyznačený tým , že selektívna jodácia sa uskutočňuje pri teplote medzi 0 a 50 °C.

6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že selektívna jodácia sa uskutočňuje s použitím jódu v prítomnosti dusičnanu ceričitoamonného, pričom sa pracuje v kyseline octovej alebo metanole.

7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že selektívna jodácia sa uskutočňuje s použitím jódu v prítomnosti trifluóroctanu strieborného.

8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že selektívna jodácia sa uskutočňuje s použitím N-jódsukcínimidu v prítomnosti hydroxytosyloxyjódbenzénu.

9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačený tým, že selektívna jodácia sa uskutočňuje s použitím benzyltrimetylamóniumdichlórjodidu v prítomnosti chloridu zinočnatého.

10. Použitie kyseliny oxazolidínkarboxylovej získanej spôsobom podľa niektorého z nárokov l až 8 na prípravu taxoidu všeobecného vzorca v ktorom R znamená atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, R¹ má význam uvedený v nároku 1 a R^s' znamená alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 8 atómov uhlíka prípadne substituovanú fenylovou skupinou, alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, formylovú skupinu, alkanoylovú skupinu, aroylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, karboxy-skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, známymi metódami esterifikácie chráneného baccatinu III alebo desacetylbaccatinu III s použitím kyseliny oxazolidínkarboxylovej alebo niektorého z jej derivátov a potom nahradením ochranných skupín atómami vodíka, vyznačené tým, že sa buď pred esterifikáciou substituuje atóm jódu esteru kyseliny oxazolidínkarboxylove j získaného spôsobom podľa niektorého z nárokov 1 až 5 substituentom definovaným všeobecným symbolom R^s', alebo sa uskutoční esterifikácia s použitím kyseliny oxazolidínkarboxylove j získanej spôsobom podľa niektorého z nárokov 1 až 5, nahradia sa ochranné skupiny atómami vodíka a potom sa substituuje atóm jódu substituentom definovaným všeobecným symbolom R^s’, alebo sa uskutoční esterifikácia s použitím kyseliny oxazolidínkarboxylovej získanej spôsobom podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v ktorej bol atóm jódu substituovaný skupinou R^s1, odstránia sa ochranné skupiny a potom sa prevedie substituent R^s' získaného produktu na iný substituent R^s'.