HU229256B1 - Eljárás 14béta-hidroxi-bakkatin III 1,14-karbonát elõállítására - Google Patents
Eljárás 14béta-hidroxi-bakkatin III 1,14-karbonát elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU229256B1 HU229256B1 HU0402020A HUP0402020A HU229256B1 HU 229256 B1 HU229256 B1 HU 229256B1 HU 0402020 A HU0402020 A HU 0402020A HU P0402020 A HUP0402020 A HU P0402020A HU 229256 B1 HU229256 B1 HU 229256B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oxo
- oac
- process according
- hydroxy
- iii
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 claims 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 claims 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTHQOPUWLHFKFZ-NNUXYFOWSA-N Baccharin Natural products CC(O)C1OCC(O)C2(C)OC2C(=O)OCC34CCC5(C)OC5C3OC6CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C4C6=O GTHQOPUWLHFKFZ-NNUXYFOWSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100390985 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) fmc1 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- DGBITFNXKQHKLI-WXCPUVJDSA-N baccharin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]5O[C@]5(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](O)CO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 DGBITFNXKQHKLI-WXCPUVJDSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N indoxyl Chemical group C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- KVEQNZUSFZXQAX-UHFFFAOYSA-N sulfido-(1,7,7-trimethyl-2-bicyclo[2.2.1]heptanylidene)oxidanium Chemical compound C12(C(=[O+][S-])CC(CC1)C2(C)C)C KVEQNZUSFZXQAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl chloride Natural products CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
ELJÁRÁS Mp-mDROXI-SAKKÁTIN ΗΪ V4-KARB0NÁT ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány tárgya eljárás 14^-fHtfeoxi~ 1 , 14Aarbonát-bakkatin Π.1 vegyüiet előállhására, A találmány szerinti eljárással előállított termék felhasználható tumor elleni hatású új taxán-szárrnazékok előállítására.
A taxánok az utóbbi években kifejlesztett tumor elleni hatású vegyületek egyik legfontosabb osztályát alkotják, A .Paclitaxel néven ismeretes diterpén-komplexet a Tmr«s hfevif&lia kérgéből nyerik, és ez a vegyüiet a rák terápiájában az egyik legfontosabb hatóanyag, Jelenleg intenzív kutatómunka folyik olyan új taxán-származékok kidolgozására, amelyeknek nagyobb •a farmakológia! aktivitása es javított a fermako-kinetikai profilja. A kutatások egyik specifikus területe olyan, bakkatin IH származékok kidolgozása, amelyek a parens szerkezethez képest különbözőképpen módosítottak. Áz ilyen vegyületekre példaképpen megemlíthetjük az
5 705 508 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, továbbá a WO
97/43291 és WO 9Ó/3Ő622 számú nemzetközi közrebocsátás! iratokban ismertetett 14β~ -hídroxi-bakkatin Hl számiazékokat Jelenleg a 14p-hidroxi-dezaeetilbakkatin Hl lsK-kar~ bonát-származékokat a prekurzor 14^-hidroxi-dezacetílbakkatin Hl vegyületből kündtáva állítják elő. Az utóbbi vegyüiet egy természetes vegyüiet, amely kis mennyiségekben állítható elő a Jízw «Λάόα leveleinek az 559 019 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett módon végrehajtott exh-abálása útján, igen nagy az igény olyan új eljárásokra, amelyekkel hatékonyan előállítható nagy mennyiségben Idp-hidnoxi-LH-karbonát-bakkarin Hí vegyüiet, illetve az utóbbi vegyületből ennek származékai.
Felismertük, hogy a 14p~hidroxi-hakkatín Hí-i,14-karhonáí előállítható 13-oxo30 -bakkatin Hí vegyületből kiinduló eljárásban, mely utóbbi vegyüiet könnyen előállítható 10-dezaeeíilbakkatin Hl vegyületből, amely viszont könnyen izolálható nagy mennyiségekben a
7hxu? bnmrtí? leveleiből, a 140-hidroxihakkatin IH vegyülettel eltérően.
/ÚŐ3/5M023 Afí?
X» φ *
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás 14p-hidroxi~bakkatín 111-1,14 előállítására. A találmány értelmében ágy járnak el, hogy
i) az (I) képletű 7~Bö€~I3-öXö-bakkadn IH vegyületet alkalmas bázisokkal és oxidálószerekkel kezeljük, majd ii) az igy kapott (Π) képleté 7~Boe-13-oxo-14-hidroxi~bakkatín Hl vegyület 1- és 14-helyzetű Indroxílcsoporijait karbonálásnak vetjük alá, majd síi) az így kapott (Ili) képletű 14p-hídroxi-7-Boc~I3-oxo-hakkatin 111-1,14-karbonát 13-helyzetü oxocsopodjál redukáljak és a 7-hdyzetü védocsoportot lehasítjuk, vagy a két
Az képietö kiindulási vegyületet egyszerűen előállíthatjak 13~osn~bakkatm ÍÖ vegyidet 7-belyzetben egy alkalmas védáesoporítaf, előnyösen terc-hutoxíkarbonilcsoporttal (Bee) való ellátása útján. Az i) lépés végrehajtása során egy alkalmas bázist, közelebbről káliuni-terc-butííátot (t-BuOK) vagy kálium-bisz(trímetiiszilil)anudot (KHMDS) használunk, A reagáitatást -40 ®C és -78 °C közötti hőmérsékleten hajijuk végre. A reagáltatáshoz célszerűen alkalmazható oldószerek például az éterek, így például a tetralűdroferán vagy a dietiléter, közelebbről hexametílfoszforsavamiddal (HMPÁ) vagy l,3-dimeril-3,4,5,ő-tetrahidro-2(lH)pirimídinonnal (DMPU) elegyben hasznosítva. Az enolátot ezután egy oxidálószerrel, így például egy oxazírídin-számiazékkal (így például N-fenilszuííönilfeniloxazlridinneí, N-fenilszulfonil~m~nitrofeniíoxaziridinnel vagy kámibrszulíbnilox&zíridínnel) kezeljük, amikor egy, a 7-helyzethen védett 13-oxo~14-hidroxi-bakkatín IH származékot kapunk,
A ti) lépést úgy hajtjuk végre, hogy egy karbomlezoszerrel, például karhonlhiiimidazollal vagy foszgénneí hajtunk végre kezelést a szakirodalomban az ilyen típusú kezelésekre ismertetett körülmények között, amikor a megfelelő 1,14-karbonáí-származékoí kapjuk. A reagáitatást célszerűen közömbös oldószerekben, előnyösen éterekben vagy klórozott oldószerekben hajtjuk végre, egy bázis, előnyösen pírldln vagy írierilamín jelenlétében -40 ö€ és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, Á reagákatás végrehajtható mind tiszta kiindulási anyaggal, mind az előző lépésben kapott nyers kiindulási anyaggal.
A hí) lépésben a 13-helyzetü karlxuűlescport redukálását egyszerűen végrehajthatjuk nátríumbőrhidriddel etanolban rendszerint -20 ®C és -50 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 2-6 órás reakcióidővel. A reagáitatást végrehajthatjuk továbbá metanolban, izopropartolhan vagy metanol és tetrahidrofurán elegyében is. A redukálószert hasznosíthatjuk sztöchiometrikus mennyiségben, bár a hidtid fölöslege előnyös. A redukálást végrehajthatjuk más hidridekkd, igy például teírahuülsntniönittmbórhiáriádel, lííiumhórhidriádél vagy nátriumíriaeetoxíbórhidriddel a szakirodalomból jól ismert körülmények között.
919 + 9 9*9 l 9
Φ * : t
-ΙΑ 7-helvzeíű védőcsoport eltávolítását az alkalmazott védőcsoport típusától függő körülmények között hajthatjuk végre. így például ha a 7-helyzetü védőcsoport terc-hutoxrkarbomlcsoport, akkor hangyasavval végzett hidrolízis sikeresen alkalmazható.
A kiindulási I3~oxo-bakkatin IH egyszerűen előállítható a kővetkezőkben ismertetett 5 kétféle módszer valamelyikével.
íŐ-Bezacelü-bakkaím III vegyüietet a 13-helyzethen szelektíven oxidálunk ózonnak 13-oxo-lö-dez&eetii-bakkatin III vegyüietet kapva. Az oxidálást egy alkoholban vagy' egy klőrozott szénhidrogénben, így például metanolban vagy metÍlénktoridban -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A 13-öxo-lö-dezacetil-bakka.tin III velő gyüíetet ezután regioszelektíven aeetilezzüL amikor 13~oxo~bákkatin III vegyüietet kapunk.
A 1 3-oxo-hakkatin 111 vegyület előállítható alternatív módon bakkatin KI oxidálása útján. Az utóbbi lehet természetes eredetű vagy tö-dezacetil~bakkatin KI vegyület regioszeíekdv dezacetüezése útján előállított. Az. oxídálást végrehajthatjuk, ózonnal vagy mangándioxiddal egy aprotikus oldószerben, például metiíénkloridban 0 °C és úö °C közötti hőmér15 sékleten, előnyösebben szobahőmérsékleten.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A találmányt közelebbről a következő példával kívánjuk megvilágítani. A példában használt rövidítések a következők: AeöEt - etilaeetát; TES::: tríetilszilil; TESCI — trietilszilílklorid; DCM ~ diklőrmetán, THF - tetrahidrofnrán, IIMPA - hexametiifoszforsavtriamid,
DMPU - I.S-dimetil-'JA^tó-tetrahidro-S-íIHj-plrimidinon.
1, példa lÖ-Kezacetil-IS-nxo-bakkatsn KI g (5 mmol) 1 Ö-dezacetil-bakkaün IK vegyüietet feloldunk DCM és metanol 1:1 tértőgatarányű elegyéből 25Ö ml-ben, majd a kapott oldatot -78 ®C hőmérsékletre lehűtjük, Ez25 után 1,4 gőní arányú ózon-áramot buborékoltatunk át az oldaton a kiindulási anyag eltűnéséig (2 óra). Az ózon-áramot ezután nítrogéngázzal helyettesítjük, majd az oldathoz 1 ml dimetilszuffidoi és i ml pindbt adunk. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott nyers terméket feloldjuk 1Ö0 ml EtöÁc-ban, Az igy kapott oldatot 0,1 möl/liter koncentrációjú sósavoldattal és jeges vízzel mossuk, majd az. oldószert elpárologtatjuk. így 90 %-os ho30 zamrnal a példa címadó vegyűletét kapjuk.
2. példa
13-öxo-hakfcrtin ΠΙ
ISO g (0,25 mól) bakkatin III vegyüietet feloldunk 1,43 I aeetenban, majd a kapott oldathoz intenzív keverés közben 3 adagban hozzáadunk 450 g, kereskedelmi forgalomból he„4szetezhető mangándioxot. Miután a kiindulási anyag eltűnt (4 óra), a szuszpenziót sz&jük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyers terméket 100 ml AcOEl-ban szuszpendáljuk, majd visszafolyató hűtő alkabiazásával a szuszpenziót egy órán át forraljuk és ezután 100 ml cikbhexánt adunk hozzá. A lépés cítnadö vegySiete az anyalúghól különíthető el az oldószer elpárologtatása után 14© g (95 %) mennyiségben fehér színű, szilárd anyagként.
7-Bec-13-oxö~bakkatm öl
1,1 g (1,9 mmol) n-oxo-hakksiin IH 0,5 ml metilénkloríddal készült oldatát szobahőmérsékleten feloldjuk 14 ml széntetraklorldban, majd intenzív keverés közben 35 ml (0,282 mmol) l-meíüimídazolt és 1,926 g (4,7 mmol) Boc2ö vegyületet adagolunk. Az igy kapott reakcióelegyet 29 ~'€ hőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert 5 ml acetonnal helyettesítjük. Az így kapott oldatot 5 ml vízbe öntjük, majd a vizes elegyet egy éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot Büchner-tŐleséren összegyűjtjük, n-pentmmal mossuk és szárítjuk. így 1,1 g (1,79 mmol, 94 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk,
4. példa
I4p-Hidrnxi-7-Boc~13-exc»feak.katm lö
Keverés közben -69 °C hőmérsékleten 0,425 g (3,79 mmol) t-BuOK 10 ml vízmentes THF-nal készült oldatához hozzáadjuk 9,65 g (0,95 mmol) 7-Boc~13~oxo~bakkatm IIIYHF és DMPV 8:2 térfogateányű ©legyéből 19 ml-rel készüli oldatát, majd 15 perc elteltével 2,63 mmol kámforszulíbnítoxazírídin THF és DMPU 8:2 térfogatarányü «legyéből 19 ml-rel készült oldatát Miután a kiindulási anyag eltűnt (45 perc), a reakciót leállítjuk 9,4 ml jégecet adagolása útján, majd 25 ml 10 %-os vizes anmuiniumklorid-oldattal hígítást végzünk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszülfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson hepároljuk. A kapott terméket a következő példa szermti reagállatásnál felhasználjuk további tisztítás nélkül.
5, példa
14p~fiidmxi-7-Boc-i3-oxO“feakkatin ÖJ Í$I4-karhonát ml toluolban feloldunk 2,9 g 14p-hídroxÍ-7~Boc~13-oxo-bakkatin OI vegyületet és 9,65 g (4,9 mülímól) karbomldiimldazolt, majd az így kapott reakcióelegyet 75 *C hőmérsékleten 90 percen át keverjük. Ezután a kapott oldatot szobahőmérsékletre hűljük, majd 5 ml 9,2 rnőkliter koncentrációjú vizes sósavoldaíoí adunk hozzá A szenes fázist ezután 15 ml EtOAe alkalmazásával hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Ezután szilikagélen Oash-kromatográriás tisztítást végzünk, eluálószerként ciklohexán, DCM és ** *
fc $ fc V
-5•♦η t' diefliéter 14:3,5:2,5 térfogatarányú etegyét használva, így 0,87 g (120 mmol, a két. lépésre vonatkoztatva 82 %} mennyiségben fehér színű szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet
I4B”ffidroxí-7~Boc-bakkatfe Ifi 1,14-karfeonát
Közömbös atmoszférában ~5Ö ”€ hőmérsékleten 1,29 tetrabutllammóniumbórhidrid 11 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadjuk l4|3-hídroxi“7-.8oc-K>-oxo-bakkatin Hl 1,14-karbonáí 3 mi THF-nal készült oldatát, majd 4 óra elteltével a reakciót leállítjuk
1,5 g citromsav 5 ml vízzel készült oldatának hozzáadása útján, A reákcióelegyet ezután etílacetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároijuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 70 %-os konverzióval 14p-hidroxi-7-Boc-bakkatin 111 1,14-karbonátot (68 %} és 13-ορί-14β-hidroxi-7-Boc-bakkatia III 1,14-karbonáíoi (28 %} kapva.
7, példa
Idp-fOdroxí-bakkaü» KI 1,14-karbonát ~8 ®C hőmérsékleten 0,50 g (0,68 mól) 14^-hídroxi-7-Boe~bakkatIn 111 l,14~karhonát 3 ml dlklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 5 ml 97 %-os hangyasav-oldatot, majd a. reákcióelegyet 5 napon át keverjük és ezután- 2 móí/Iiter koncentrációjú vizes ammóniumhidroxíd-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist etilacetáttal extraháljak, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot sziíikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilaeetát 1,0:1,3 térfogatarányú elegyét használva. így 65 %-os hozammal fehér színi szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Claims (2)
1S N-fenyszulfomlfeniloxaziridint, N-lénilszulfonii-rn-nitrofenÍÍoxaziridint vagy kámíhrsznl4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ii) lépésben egy karboni.ldiimidaz.oHal vagy íbszgénnel hajtunk végre kezdést klórozott oldószerekbenegy bázis jelenlétében -40 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten,
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal je lle m ezv e , hogy a iii) lépésben egy hidriddel hajiunk végre kezelést -20 X és -50 ®C közötti hőmérsékleten.
ó. Az 5, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidridként náíriumhőrhidridet, lítítunbórhídridet vagy nátrlum-triacetoxibórhidridet használunk, és a reagáltatást metanolban, izöpropanolhan vagy metanol és teírahidrohnán ©legyében hajtjuk végre.
7. Áz 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzalye/Zamezve, hogy a 7-helyzetö hídroxilcsopoítján védett 13-oxo-bakkatÍn fíí vegyületet a lö-helyzetü hidroxilcsopott szelektív aceíílezése, majd a 13-helvzetű hidroxilcsopori oxidáiása és a 7-helyzetű hidroxilcsoport. megvédése útján állitjtík elő.
8, A 7. igénypont szennti eljárás, azzal jellemezve, hogy a O-oxo-bakkaiinΙΠ vegyüietet dezacetiibakkatin III vegyület 1 ö-belyxeíben ecetsavanhidriddel végrehajtott szelektív adiezése, majd mangándioxiddal egy aprotákus oldószerben 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten végzett oxidáiása útján állítjuk elő.
** ***í ***?'
10
9. (Η) I tennék.
11,
7”Boe-13-oxo-14p~hiűfoxí-bakkatm III mint új köztitermék.
;tö 7-Boe-13-nxö-14p-feidroxÍ-bakkaün ffi~l,l4-karbonát miat űj köztitetű /-Böe-lS-feidwxi-Hp-hidroxÍ-bakkatis IH«U4~febönát mini új
A bejelentő beíveli a me múödnúní φ Fáf égj? jf/h
Aitaszámnnk: 100315-4023-JG « φ
2/2
OH
OH
1. reakcíővázlaí
OH
Φ Φ4ί JÍ Φ *Φ«χ »»«Φ
X φ «XX « X φ λ * Φ Φ X Φ #
Φ Φ « χ φ X « »« φ χ ν «. < φ jfr
IWŐÖBá'Ti Λ TsfX' τχ X
HO ’’>< X / \ /X / ^7X^ HO £
Ö8z
O
MeOH-DCM
OAc
MeHmídazoi
COL nBu,.N8H,
A 0
0,
X'
O
OH
OAc o
X / /
HO
OBz
HO
OBz
CeCL
Ac-,0 O
OBz
OAc (ö o o
OAc
A”
1) oxszHXn
2} COCA,
OBoc
OAc
HCO,H
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI002185A ITMI20012185A1 (it) | 2001-10-19 | 2001-10-19 | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| PCT/EP2002/008007 WO2003035634A1 (en) | 2001-10-19 | 2002-07-18 | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin iii-1,14-carbonate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0402020A2 HUP0402020A2 (hu) | 2005-01-28 |
| HUP0402020A3 HUP0402020A3 (en) | 2007-05-29 |
| HU229256B1 true HU229256B1 (hu) | 2013-10-28 |
Family
ID=11448528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0402020A HU229256B1 (hu) | 2001-10-19 | 2002-07-18 | Eljárás 14béta-hidroxi-bakkatin III 1,14-karbonát elõállítására |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7317113B2 (hu) |
| EP (1) | EP1436278B1 (hu) |
| JP (2) | JP4467976B2 (hu) |
| KR (1) | KR100896543B1 (hu) |
| CN (1) | CN100338049C (hu) |
| AT (1) | ATE466847T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002363080B2 (hu) |
| BR (1) | BR0213329A (hu) |
| CA (1) | CA2464336C (hu) |
| DE (1) | DE60236303D1 (hu) |
| DK (1) | DK1436278T3 (hu) |
| ES (1) | ES2341611T3 (hu) |
| HK (1) | HK1080475A1 (hu) |
| HU (1) | HU229256B1 (hu) |
| IL (4) | IL161444A0 (hu) |
| IT (1) | ITMI20012185A1 (hu) |
| MX (1) | MXPA04003517A (hu) |
| NO (1) | NO328534B1 (hu) |
| PL (1) | PL207878B1 (hu) |
| PT (1) | PT1436278E (hu) |
| RU (1) | RU2285000C2 (hu) |
| SI (1) | SI1436278T1 (hu) |
| WO (1) | WO2003035634A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| AU2002324091A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Nokia Corporation | Direct conversion receiver and receiving method |
| ES2389518T3 (es) | 2008-01-18 | 2012-10-26 | Indena S.P.A. | Formas sólidas de ortataxel |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0620877A (ja) * | 1992-03-02 | 1994-01-28 | Du Pont Japan Ltd | タンタル固体電解コンデンサ |
| IT1254517B (it) | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| IT1275936B1 (it) | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| FR2732341A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1275435B (it) | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| IT1283633B1 (it) * | 1996-05-10 | 1998-04-23 | Indena Spa | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| IT1318678B1 (it) | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
-
2001
- 2001-10-19 IT IT2001MI002185A patent/ITMI20012185A1/it unknown
-
2002
- 2002-07-15 US US10/492,589 patent/US7317113B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 MX MXPA04003517A patent/MXPA04003517A/es active IP Right Grant
- 2002-07-18 AT AT02801856T patent/ATE466847T1/de active
- 2002-07-18 JP JP2003538150A patent/JP4467976B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 SI SI200230907T patent/SI1436278T1/sl unknown
- 2002-07-18 CN CNB028205235A patent/CN100338049C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 DK DK02801856.2T patent/DK1436278T3/da active
- 2002-07-18 ES ES02801856T patent/ES2341611T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 RU RU2004111670/04A patent/RU2285000C2/ru active
- 2002-07-18 KR KR1020047004622A patent/KR100896543B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-18 WO PCT/EP2002/008007 patent/WO2003035634A1/en active Application Filing
- 2002-07-18 HU HU0402020A patent/HU229256B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 EP EP02801856A patent/EP1436278B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 PT PT02801856T patent/PT1436278E/pt unknown
- 2002-07-18 DE DE60236303T patent/DE60236303D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 BR BR0213329-6A patent/BR0213329A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 IL IL16144402A patent/IL161444A0/xx unknown
- 2002-07-18 PL PL367981A patent/PL207878B1/pl unknown
- 2002-07-18 AU AU2002363080A patent/AU2002363080B2/en not_active Ceased
- 2002-07-18 CA CA002464336A patent/CA2464336C/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-04-15 NO NO20041542A patent/NO328534B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-04-15 IL IL161444A patent/IL161444A/en active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-10 HK HK06100363A patent/HK1080475A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-11 IL IL185921A patent/IL185921A/en active IP Right Grant
- 2007-09-11 IL IL185920A patent/IL185920A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-10-23 JP JP2009244284A patent/JP2010047600A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5593342B2 (ja) | ドセタキセルの製造方法 | |
| US5679807A (en) | Preparation of taxol and docetaxel through primary amines | |
| JPH11500753A (ja) | パクリタキセルおよびセファロマンニンの分離および精製 | |
| CA2116093A1 (en) | .beta.-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain bearing taxanes | |
| HU229256B1 (hu) | Eljárás 14béta-hidroxi-bakkatin III 1,14-karbonát elõállítására | |
| KR100406020B1 (ko) | 아미노테트라론유도체및그제조방법 | |
| WO1994011366A9 (en) | Oxidation of glycoside substituted taxanes to taxol or taxol precursors and new taxane compounds formed as intermediates | |
| CN101508679B (zh) | D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸的合成方法 | |
| KR100896542B1 (ko) | 14베타-하이드록시-바카틴ⅲ-1,14-카보네이트의 제조방법 | |
| ITMI20011763A1 (it) | Processo di preparazione di cefuroxime axelite ad elevata purezza | |
| CN103025739A (zh) | 替司他赛和相关化合物以及对应合成中间体的制备 | |
| AU2002363080A1 (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin III-1,14-carbonate | |
| JP5154546B2 (ja) | タキサン誘導体の調製法 | |
| AU2002328918A1 (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin III-1, 14-carbonate | |
| JP4433521B2 (ja) | 新規なセレン化合物類 | |
| US20100010225A1 (en) | Isoquinuclidine derivative and method for manufacturing 1-cyclohexene-1-carboxylic acid derivative using the same | |
| JPS58198488A (ja) | エポキシプロスタグランジンｉ↓２誘導体及びその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |