PL207878B1 - Sposób wytwarzania 1,14-węglanu 14 ß-hydroksy-bakatyny III oraz związki pośrednie - Google Patents
Sposób wytwarzania 1,14-węglanu 14 ß-hydroksy-bakatyny III oraz związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL207878B1 PL207878B1 PL367981A PL36798102A PL207878B1 PL 207878 B1 PL207878 B1 PL 207878B1 PL 367981 A PL367981 A PL 367981A PL 36798102 A PL36798102 A PL 36798102A PL 207878 B1 PL207878 B1 PL 207878B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- baccatin iii
- hydroxy
- keto
- boc
- carbonate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N (-)-Baccatin III Natural products O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004843 oxaziridines Chemical class 0.000 claims description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N (4as,7r,8as)-9,9-dimethyltetrahydro-4h-4a,7-methanobenzo[c][1,2]oxazireno[2,3-b]isothiazole 3,3-dioxide Chemical compound C1S(=O)(=O)N2O[C@@]32C[C@@H]2C(C)(C)[C@]13CC2 GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N 0.000 claims description 2
- IQRIFUGXKOBTNH-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-(3-nitrophenyl)oxaziridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C2N(O2)S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 IQRIFUGXKOBTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical group C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NQZKZGHOYUYCHU-UHFFFAOYSA-N boron;tetraethylazanium Chemical compound [B].CC[N+](CC)(CC)CC NQZKZGHOYUYCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFBODVEZQJAHN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinan-2-one;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CN1CCCN(C)C1=O RXFBODVEZQJAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania 1,14-węglanu 14β-hydroksybakkatyny III, użytecznego do wytwarzania nowych pochodnych taksanowych o działaniu przeciwnowotworowym.
Description
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 1,14-węglanu 14e-hydroksy-bakatyny III. Produkt uzyskany sposobem według wynalazku można stosować do wytwarzania nowych pochodnych taksanowych o działaniu przeciwnowotworowym.
Taksany są jedną z najważniejszych klas środków przeciwnowotworowych rozwijanych obecnie. Paklitaksel jest diterpenowym kompleksem uzyskanym z kory Taxus brevifolia i uważa się go za jeden z głównych leków w terapii raka. Obecnie prowadzi się rozległe poszukiwania nowych pochodnych taksanowych o wysoce skutecznym działaniu farmakologicznym i rozszerzonym profilu farmakokinetycznym. Określone podejście dotyczy pochodnych bakatyny III różnie modyfikowanych w stosunku do budowy macierzystej. Przykłady takich związków stanowią pochodne 14e-hydroksy-bakatyny III ujawnione w dokumentach US 5.705.508, WO 97/43291, WO 96/36662. Obecnie, pochodne 1,14-węglanu 14e-hydroksy-deacetylobakatyny III wytwarza się z substancji wyjściowej, prekursora 14β-hydroksy-deacetylobakatyny III, który jest naturalnym związkiem uzyskiwanym w małych ilościach przez ekstrakcję liści Taxus wallichiana, jak ujawniono w dokumencie EP 559 019. Istnieje pilna potrzeba nowych sposobów łatwego, skutecznego wytwarzania dużych ilości 1,14-węglanu 14β-hydroksy-bakatyny III, a stąd jej pochodnych.
Stwierdzono obecnie, że 1,14-węglan 14e-hydroksy-bakatyny III można wytwarzać sposobem stosującym substancję wyjściową 13-ketobakatynę III, a ten związek można łatwo otrzymać z 10-deacetylobakatyny III, którą z kolei można łatwo wydzielić w dużych ilościach z liści Taxus baccata, w przeciwieństwie do 14e-hydroksy-bakatyny III.
Dlatego wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 1,14-węglanu 14e-hydroksy-bakatyny III, obejmującego następujące etapy:
a. działanie na 7-Boc-13-keto-bakatynę III o wzorze
odpowiednimi zasadami i środkami utleniającymi otrzymując 7-Boc-13-keto-14-hydroksy-bakatynę III:
PL 207 878 B1
b. karbonylowanie grup hydroksylowych w pozycjach 1 i 14 otrzymując 1,14-węglan 14e-hydroksy-7-Boc-13-keto-bakatyny III:
c. redukcję ketonu w pozycji 13 i rozszczepienie grupy zabezpieczającej w pozycji 7.
Wyjściową 13-ketobakatynę III zabezpiecza się dogodnie w pozycji 7 odpowiednią grupą zabezpieczającą, korzystnie tert-butoksykarbonylową. Etap a) prowadzi się działając odpowiednią zasadą, szczególnie t-butanolanem potasu (t-BuOK) lub bis i/(trimetylosililo)amidem potasu (KHMDS). Reakcję można prowadzić w -40 do -78°C. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla tej reakcji są etery, takie jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, szczególnie w mieszaninie z heksametylofosforoamidem (HMPA) lub 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pirymidynonem (DMPU). Na enolan działa się następnie środkiem utleniającym, takim jak pochodne oksazyrydyny (szczególnie N-benzenosulfonylofenylooksazyrydyna, N-benzenosulfonylo-m-nitrofenylooksazyrydyna i kamforosulfenylooksazyrydyna), aby uzyskać pochodną 7-zabezpieczonej 13-keto-14-hydroksy-bakatyny III.
Etap b) prowadzi się następnie działając środkiem karbonylującym (na przykład karbonylodiimidazolem lub fosgenem) w warunkach zwykle opisanych w literaturze, uzyskując pochodną 1,14-węglanową. Reakcję można dogodnie prowadzić w obojętnych rozpuszczalnikach, korzystnie w eterach lub chlorowanych rozpuszczalnikach, w obecności zasady (korzystnie pirydyny lub trietyloaminy) w temperaturze od -40°C do temperatury pokojowej. Reakcję można prowadzić bądź z czystą substancją wyjściową bądź też z surową postacią produktu z poprzedniego etapu.
Redukcję grupy karbonylowej w pozycji 13 w etapie c) prowadzi się łatwo przy pomocy borowodorku sodu w etanolu, w temperaturze zwykle od -20 do -50°C, a czas reakcji wynosi od 2 do 6 godzin. Reakcję można też prowadzić w metanolu, izopropanolu lub w mieszaninie metanolu z tetrahydrofuranem. Środek redukujący można użyć w ilości stechiometrycznej chociaż korzystnie stosuje się nadmiar wodorku. Redukcję można też wykonać przy pomocy innych wodorków, korzystnie - borowodorku tetrabutyloamoniowego, borowodorku litu, borowodorku triacetoksysodu, w warunkach znanych w tej dziedzinie techniki.
Zabezpieczenie w pozycji 7 usuwa się w warunkach zależnych od zastosowanej grupy zabezpieczającej. Na przykład, jeśli grupą zabezpieczającą w pozycji 7 jest grupa tert-butoksykarbonylowa, to można z powodzeniem zastosować hydrolizę przy pomocy kwasu mrówkowego.
Wyjściową 13-keto-bakatynę III można łatwo wytworzyć zgodnie z jedną z dwóch następujących procedur.
10-Deacetylo-bakatynę III utlenia się selektywnie w pozycji 13 ozonem otrzymując 13-keto-10-deacetylobakatynę III. Utlenianie można przeprowadzić w rozpuszczalnikach alkoholowych lub chlorowanych, szczególnie w metanolu lub w chlorku metylenu w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej. Następnie 13-keto-10-deacetylobakatynę III acetyluje się regioselektywnie otrzymując 13-keto-bakatynę III.
Alternatywnie, 13-keto-bakatynę III można otrzymać przez utlenianie bakatyny III, bądź naturalnej, bądź też uzyskanej przez regioselektywne acetylowanie 10-deacetylo-bakatyny III. Utlenianie można przeprowadzić ozonem lub także ditlenkiem manganu w aprotonowych rozpuszczalnikach, takich jak chlorek metylenu, w temperaturze od 0°C do 60°C, korzystniej w temperaturze pokojowej.
PL 207 878 B1
Procesy według wynalazku streszcza następujący schemat:
Następujące przykłady objaśniają dalej wynalazek.
Użyto następujące skróty:
AcOEt = octan etylu;
DCM = dichlorometan;
THF = tetra-hydrofuan,
HMPA = heksametylofosforoamid;
DMPU = 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pirymidyna.
P r z y k ł a d 1
10-Deacetylo-13-keto-bakatyna III
10-Deacetylo-bakatynę III (3 g, 5 mmoli) rozpuszczono w DCM-MeOH, 1:1 (250 ml) i ochłodzono do -78°C. Strumień ozonu (1,4 g/ml) wprowadzono przez bełkotkę, poprzez roztwór, aż do zaniku substancji wejściowej (2 godz.). Strumień ozonu zastąpiono azotem. Następnie roztwór poddano działaniu dimetylosiarczku (1 ml) i pirydyny (1 ml), odparowano rozpuszczalnik, a surowy produkt rozpuszczono w EtOAc (100 ml) i przemyto 0,1 N HCl i lodem. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano produkt tytułowy z wydajnością 90%.
P r z y k ł a d 2 a) 13-keto-bakatyna III
Bakatynę III (150 g, 0,25 mola) rozpuszczono w acetonie (1,43 l). Dodano handlowy ditlenek manganu (450 g) w trzech porcjach, silnie mieszając. Gdy substancja wyjściowa znikła (4 godz.), zawiesinę odsączono, a rozpuszczalnik odparowano. Surowy produkt zawieszono w AcOEt (100 ml)
PL 207 878 B1 i poddawano refluksowi przez 1 godzinę, następnie dodano cykloheksan (100 ml). Tytułowy związek otrzymano z ługów macierzystych, po odparowaniu rozpuszczalnika, w postaci białego ciała stałego (140 g, 95%).
P r z y k ł a d 3
7-Boc-13-keto-bakatyna III
Roztwór 13-keto-bakatyny III (1,1 g, 1,9 mmola) w chlorku metylenu (0,5 ml) rozpuszczono w tetrachlorku węgla (14 ml) w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 1-metyloimidazol (35 ml, 0,282 mmola) i Boc2O (1,026 g, 4,7 mmola) przy intensywnym mieszaniu. Roztwór pozostawiono, mieszając w 20°C przez 18 godzin. Następnie rozpuszczalnik zastąpiono acetonem (5 ml), roztwór wylano do wody (5 ml) i pozostawiono, mieszając, przez noc. Osad zebrano na lejku Bϋchnera, przemyto n-pentanem i wysuszono otrzymując 1,1 g tytułowego produktu (1,78 mmola, 94%).
P r z y k ł a d 4
14-Hydroksy-7-Boc-keto-bakatyna III
Roztwór 7-Boc-13-keto-bakatyny III (0,65 g, 0,95 mmola) w THF-DMPO, 8:2 (10 ml) dodano do roztworu t-BuOK (0,425 g, 3,79 mmola) w bezwodnym THF (10 ml), mieszając, w -60°C. Po 15 minutach dodano roztwór kamforosulfonylooksazyrydyny (2,63 mmola) w THF-DMPU. 8:2 (10 ml). Po zaniku substancji wyjściowej (45 min) reakcję zgaszono lodowatym kwasem octowym (0,4 ml), a mieszaninę rozcieńczono 10%-owym wodnym roztworem NH4CI. Warstwę organiczną przemyto wodą, suszono nad siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt użyto bez oczyszczenia w kolejnym etapie.
P r z y k ł a d 5
1,14-Węglan 14e-hydroksy-7-Boc-13-keto-bakatyny III 14-Hydroksy-7-Boc-13-keto-bakatynę III (2,0 g) i karbonylo-diimidazol (0,65 g, 4,0 mmole) rozpuszczono w toluenie (11 ml) i ogrzewano w 75°C, mieszając, przez 90 min. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i poddano działaniu 0,2 N HCl (5 ml). Warstwę organiczną rozcieńczono EtOAc (15 ml), przemyto wodą, suszono i odparowano rozpuszczalnik. Tytułowy związek otrzymano przy pomocy chromatografii równowagowej (żel krzemionkowy, cHex/DCM (Et2O, 14:3,5:2,5) w postaci białego ciała stałego (0,87 g, 1,20 mmola, 82% w dwóch etapach).
P r z y k ł a d 6
1,14-Węglan 14e-hydroksy-7-Boc-bakatyny III Roztwór 1,14-węglan 14e-hydroksy-7-Boc-13keto-bakatyny III w THF (3 ml) dodano do roztworu borowodorku tetrabutyloamoniowego (1,29 g) w suchym metanolu (11 ml) w -50°C, w atmosferze gazu obojętnego. Po 4 godzinach reakcję zgaszono roztworem kwasu cytrynowego (1,5 g) w wodzie (5 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną suszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono przy pomocy chromatografii kolumnowej otrzymując 1,14-węglan 14e-hydroksy-7-Boc-bakatyny III (68%) i 1,14-węglan 13-epi-14e-hydroksy-7-Boc-bakatyny III (28%) z wydajnością przemiany 70%.
P r z y k ł a d 7
1,14-Węglan 14e-hydroksy-bakatyny III
Roztwór 97%-owy kwasu mrówkowego (5 ml) dodano do roztworu 1,14-węglanu 14e-hydroksy-7-Boc-bakatyny III (0,50 g, 0,68 mmola) w dichlorometanie (3 ml) w -8°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 dni, następnie zobojętniono 2 N amoniakiem. Fazę organiczną ekstrahowano octanem etylu, suszono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan-octan etylu = 1,0:1,3) otrzymano produkt, w postaci białego ciała stałego, z wydajnością 65%.
Claims (11)
1. Sposób wytwarzania 1,14-węglanu 14e-hydroksy-bakatyny III, obejmuje a. działanie na 7-Boc-13-keto-bakatynę III o wzorze odpowiednimi zasadami i środkami -bakatynę III:
utleniającymi
7-Boc-13-keto-14-hydroksyotrzymując
b. karbonylowanie grup hydroksylowych w pozycjach 1 -hydroksy-7-Boc-13-keto-bakatyny III:
i 14 otrzymując 1,14-węglan 14β-
c. redukcję ketonu w pozycji 13 i rozszczepienie grupy zabezpieczającej w pozycji 7.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap a) przeprowadza się działając t-butanolanem potasu lub bis(trimetylosililo)amidem potasu w temperaturze od -40 do -78°C w eterach zmiePL 207 878 B1 szanych z heksametylofosforoamidem (HMPA) lub z 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pirymidynonem (DMPU), w obecności pochodnych oksazyrydyny.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że pochodną oksazyrydyny wybiera się spośród N-benzenosulfonylofenylooksazyrydyny, N-benzenosulfonylo-m-nitrofenylooksazyrydyny i kamforosulfonylooksazyrydyny.
4. Sposób według dowolnego zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że etap b) przeprowadza się działając karbonylodiimidazolem lub fosgenem w chlorowanych rozpuszczalnikach, w obecności zasady, w temperaturze od -40°C do temperatury pokojowej.
5. Sposób według dowolnego zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że etap c) przeprowadza się działając wodorkiem w temperaturze od -20 do -50°C.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że wodorek wybiera się spośród borowodorku tetrabutyloamoniowego, borowodorku tetraetyloamoniowego, borowodorku sodu, borowodorku litu, borowodorku triacetoksysodowego, a reakcję przeprowadza się w etanolu, metanolu, izopropanolu lub w mieszaninie metanolu z tetrahydrofuranem.
7. Sposób według dowolnego zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że 13-keto-bakatynę III, zabezpieczoną przy grupie hydroksylowej w pozycji 7, wytwarza się przez selektywne acetylowanie grupy hydroksylowej 10, a następnie utlenianie grupy hydroksylowej 13 i zabezpieczenie grupy hydroksylowej 7.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że 13-keto-bakatynę III otrzymuje się przez selektywne acetylowanie deacetylobakatyny III w pozycji 10 przy pomocy bezwodnika octowego, a następnie utlenianie ditlenkiem manganu w aprotonowych rozpuszczalnikach, w 0°C - 60°C lub przez utlenianie bakatyny III ozonem.
9. Nowy związek pośredni, 7-Boc-13-keto-14-hydroksy-bakatyny III, o wzorze:
10. Nowy związek pośredni, 1,14-węglan 14e-hydroksy-7-Boc-13-keto-bakatyny III, o wzorze:
PL 207 878 B1
11. Nowy związek pośredni, 1,14-węglan 14e-hydroksy-7-Boc-13-hydroksy-bakatyny III, o wzorze:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI002185A ITMI20012185A1 (it) | 2001-10-19 | 2001-10-19 | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| PCT/EP2002/008007 WO2003035634A1 (en) | 2001-10-19 | 2002-07-18 | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin iii-1,14-carbonate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367981A1 PL367981A1 (pl) | 2005-03-21 |
| PL207878B1 true PL207878B1 (pl) | 2011-02-28 |
Family
ID=11448528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367981A PL207878B1 (pl) | 2001-10-19 | 2002-07-18 | Sposób wytwarzania 1,14-węglanu 14 ß-hydroksy-bakatyny III oraz związki pośrednie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7317113B2 (pl) |
| EP (1) | EP1436278B1 (pl) |
| JP (2) | JP4467976B2 (pl) |
| KR (1) | KR100896543B1 (pl) |
| CN (1) | CN100338049C (pl) |
| AT (1) | ATE466847T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002363080B2 (pl) |
| BR (1) | BR0213329A (pl) |
| CA (1) | CA2464336C (pl) |
| DE (1) | DE60236303D1 (pl) |
| DK (1) | DK1436278T3 (pl) |
| ES (1) | ES2341611T3 (pl) |
| HK (1) | HK1080475A1 (pl) |
| HU (1) | HU229256B1 (pl) |
| IL (4) | IL161444A0 (pl) |
| IT (1) | ITMI20012185A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04003517A (pl) |
| NO (1) | NO328534B1 (pl) |
| PL (1) | PL207878B1 (pl) |
| PT (1) | PT1436278E (pl) |
| RU (1) | RU2285000C2 (pl) |
| SI (1) | SI1436278T1 (pl) |
| WO (1) | WO2003035634A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| EP1547239A1 (en) * | 2002-09-16 | 2005-06-29 | Nokia Corporation | Direct conversion receiver and receiving method |
| EP2080764B1 (en) | 2008-01-18 | 2012-08-22 | INDENA S.p.A. | Solid forms of ortataxel |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0620877A (ja) * | 1992-03-02 | 1994-01-28 | Du Pont Japan Ltd | タンタル固体電解コンデンサ |
| IT1254517B (it) | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| IT1275936B1 (it) | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| FR2732341A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1275435B (it) | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| IT1283633B1 (it) * | 1996-05-10 | 1998-04-23 | Indena Spa | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
| US5811452A (en) | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| IT1318678B1 (it) | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
-
2001
- 2001-10-19 IT IT2001MI002185A patent/ITMI20012185A1/it unknown
-
2002
- 2002-07-15 US US10/492,589 patent/US7317113B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 DK DK02801856.2T patent/DK1436278T3/da active
- 2002-07-18 BR BR0213329-6A patent/BR0213329A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 MX MXPA04003517A patent/MXPA04003517A/es active IP Right Grant
- 2002-07-18 PT PT02801856T patent/PT1436278E/pt unknown
- 2002-07-18 CA CA002464336A patent/CA2464336C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 EP EP02801856A patent/EP1436278B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 HU HU0402020A patent/HU229256B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 IL IL16144402A patent/IL161444A0/xx unknown
- 2002-07-18 WO PCT/EP2002/008007 patent/WO2003035634A1/en active Application Filing
- 2002-07-18 AU AU2002363080A patent/AU2002363080B2/en not_active Ceased
- 2002-07-18 JP JP2003538150A patent/JP4467976B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 PL PL367981A patent/PL207878B1/pl unknown
- 2002-07-18 RU RU2004111670/04A patent/RU2285000C2/ru active
- 2002-07-18 SI SI200230907T patent/SI1436278T1/sl unknown
- 2002-07-18 CN CNB028205235A patent/CN100338049C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 AT AT02801856T patent/ATE466847T1/de active
- 2002-07-18 ES ES02801856T patent/ES2341611T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 DE DE60236303T patent/DE60236303D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 KR KR1020047004622A patent/KR100896543B1/ko active IP Right Grant
-
2004
- 2004-04-15 IL IL161444A patent/IL161444A/en active IP Right Grant
- 2004-04-15 NO NO20041542A patent/NO328534B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-10 HK HK06100363A patent/HK1080475A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-11 IL IL185920A patent/IL185920A/en active IP Right Grant
- 2007-09-11 IL IL185921A patent/IL185921A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-10-23 JP JP2009244284A patent/JP2010047600A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010047600A (ja) | １４ベータ−ヒドロキシ−バッカチンｉｉｉ−１，１４−カルボネートの調製方法 | |
| JP4907043B2 (ja) | バッカチンｉｉｉ誘導体の調製方法 | |
| AU2002363080A1 (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin III-1,14-carbonate | |
| JP4454310B2 (ja) | １４ベータ−ヒドロキシ−バッカチンｉｉｉ−１，１４−カルボネートの調製方法 | |
| AU2002328918A1 (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin III-1, 14-carbonate | |
| EP1537093B1 (en) | Taxane derivatives functionalized at the 14- position and a process for the preparation thereof |