PT1436278E - Processo para a preparação do 14beta-hidroxi-bacatina iii- 1,14-carbonato - Google Patents

Description

ΕΡ1436278

DESCRIÇÃO PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO 14BETA—HIDROXI—BACATINA III-

1,14-CARBONATO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 14P-hidroxi-l,14-carbonato-bacatina III. 0 produto obtido com o processo da invenção pode usar-se na preparação de novos derivados de taxano com actividade antitumoral.

Os taxanos são uma das classes mais importantes de agentes antitumorais desenvolvidos nos últimos anos. 0 paclitaxel é um complexo de diterpeno obtido da casca de Taxus brevifolia e considera-se um dos principais medicamentos para a terapia do câncer. Actualmente, está levando-se a cabo uma extensa pesquisa de novos derivados de taxano que têm actividade farmacológica superior e perfil farmacocinético melhorado. Um enfoque especifico refere-se a derivados de bacatina III modificados de maneira diversa com respeito à estrutura original. Exemplos de ditos compostos representam-se mediante os derivados de 14P-hidroxi-bacatina III revelados nos documentos US 5705508, WO 97/43291, WO 96/36622. Actualmente, os derivados de 1,14-carbonato de 1 4β -hidroxi- desacetilbacatina III preparam-se partindo do precursor 14β -hidroxi-desacetilbacatina III, que é um composto natural que pode obter-se em pequenas quantidades mediante extracção das folhas de Taxus wallichiana, tal como revela-se no documento EP 559019. Existe uma grande necessidade de novos processos para a preparação fácil, eficaz de grandes ΕΡ1436278 quantidades de 14β -hidroxi-1,14-carbonato-bacatina III, e portanto os derivados da mesma.

Verificou-se agora que pode preparar-se 14β -hidroxi-bacatina III-l,14-carbonato com um processo partindo de 13-cetobacatina III, composto que pode obter-se facilmente a partir de 10-desacet ilbacat ina III, que a sua vez pode isolar-se facilmente em grandes quantidades das folhas de Taxus baccata, ao contrário de 14β-ϊιίά^χί^ηο3^η3 III.

Portanto, a invenção refere-se a um processo para a preparação de 14β-ϊιίά^χί^303Μη3 III-l, 14-carbonato que compreende as seguintes etapas: a. tratar a 7-Boc-13-cetobacatina III de fórmula

com agentes oxidantes e bases adequados, para dar 7-Boc-13-ceto-14-hidroxi-bacatina III:

b. carbonatar os grupos hidroxilo 1 e 14 para dar 14β-hidroxi-7-Boc-13-ceto-bacatina III-l,14-carbonato: 2 ΕΡ1436278

c. reduzir a cetona na posição 13 e clivar o grupo protector em 7 ou vice-versa. A 13-cetobacatina III primária está convenientemente protegida na posição 7 com um grupo protector adequado, preferivelmente terc-butoxicarbonilo (Boc). A etapa a) leva-se a cabo mediante tratamento com uma base adequada, em particular o t-butóxido de potássio (t-BuOK) ou bis(trimetilsilil)amida de potássio (KHMDS). A reacção pode levar-se a cabo de -40 a -78°C. Os solventes adequados para esta reacção são éteres, tais como tetrahidrofurano ou dietil éter, em particular na mistura com hexametilfosforamida (HMPA) ou 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (DMPU). Então trata-se o enolato com um agente oxidante, tal como derivados de oxaziridina (em particular N-bencenosulfonilfeniloxaziridina, N-bencenosulfonil-m-nitrofeniloxaziridina e canforsulfoniloxaziridina) para proporcionar o derivado de 13-ceto-14-hidroxi-bacatina III 7-protegida.

Depois leva-se a cabo a etapa b) mediante tratamento com um agente de carbonilação (por exemplo carbonildiimidazole ou fosgénio) sob as condições descritas 3 ΕΡ1436278 normalmente na bibliografia, para proporcionar o derivado de 1,14-carbonato. A reacção pode levar-se a cabo convenientemente em solventes inertes, preferivelmente solventes clorados ou éteres, na presença de uma base (preferivelmente piridina ou trietilamina), a uma temperatura que oscila desde -40°C até temperatura ambiente. A reacção pode levar-se a cabo tanto para o material primário puro como para o produto bruto da etapa anterior. A redução do carbonilo na posição 13 da etapa c) leva-se a cabo facilmente com borohidreto de tetrabutilamónio em etanol a uma temperatura que oscila normalmente desde -20 até -50°C, e completa-se dentro de 2 - 6 horas. A reacção pode também levar-se a cabo em metanol, isopropanol, ou numa mistura de metanol e tetrahidrofurano. O agente redutor pode usar-se em quantidade estequiométrica, embora preferivelmente usa-se um excesso de hidreto. A redução também pode efectuar-se com outros hidretos, preferivelmente borohidreto de litio, borohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sódio, nas condições conhecidas na técnica. A protecção na posição 7 elimina-se sob condições que dependem do grupo protector usado. Por exemplo, se o grupo protector na posição 7 é terc-butoxicarbonilo, a hidrólise com o ácido fórmico pode usar-se com sucesso. A 13-cetobacatina III primária pode preparar-se facilmente de acordo com um dos dois seguintes procedimentos. 4 ΕΡ1436278

Oxida-se selectivamente 10-desacetil-bacatina III na posição 13 com ozónio para dar 13-ceto-10-desacetil-bacatina III. A oxidação pode levar-se a cabo em solventes alcoólicos ou clorados, em particular metanol ou cloreto de metileno, a uma temperatura que oscila desde -78 até temperatura ambiente. Então acetila-se de maneira regioselectiva 13-ceto-10-desacetil-bacatina III para dar 13-ceto-bacatina III.

Alternativamente, pode obter-se 13-ceto-bacatina III mediante oxidação de bacatina III ou natural ou que pode obter-se mediante acetilação regioselectiva de 10-desacetilbacatina III. A oxidação pode levar-se a cabo com ozónio, ou também com dióxido de manganês em solventes apróticos tais como cloreto de metileno, a temperaturas que oscilam desde 0°C até 60°C, mais preferivelmente a temperatura ambiente.

Os processos da invenção resumem-se no seguinte esquema: 5 ΕΡ1436278

Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente invenção.

As abreviaturas usadas são as seguintes:

AcOEt = acetato de etilo; TES = trietilsililo; TESC1 cloreto de trietilsililo; DCM = diclorometano, THF tetrahidrofurano, HMPA = hexametilfosforamida, DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona. ΕΡ1436278 EXEMPLO 1

10-Desacetil-13-ceto-bacatina III

Dissolveu-se 10-desacetil-bacatina III (3 g, 5 mmol) em DCM-MeOH 1:1 (250 ml) e esfriou-se até -78°C. Borbulhou-se uma corrente de ozónio (1,4 g/ml) através da solução até que desapareceu o material primário (2 h) . Substituiu-se a corrente de ozónio por nitrogénio. Então tratou-se a solução com sulfato dimetilico (1 ml) e piridina (1 ml), eliminou-se o solvente mediante evaporação e dissolveu-se o produto bruto em EtOAc (100 ml) e lavou-se com HC1 0,1 N e gelo. Depois de eliminar o solvente mediante evaporação, obteve-se o produto do titulo com um rendimento de 90%. EXEMPLO 2

13-Ceto-bacatina III

Dissolveu-se bacatina III (150 g, 0,25 mol) em acetona (1,43 1). Adicionou-se dióxido de manganês disponível comercialmente (450 g) em três partes sob forte agitação. Depois do desaparecimento do produto primário (4 h) filtrou-se a suspensão e eliminou-se o solvente mediante evaporação. Suspendeu-se o produto bruto em EtOAc (100 ml) e submeteu-se o refluxo durante 1 h, então adicionou-se c-Hex (100 ml) . Obteve-se o composto do título dos licores-mãe, depois da evaporação do solvente, como um sólido branco (140 g, 95%). 7 ΕΡ1436278 EXEMPLO 3

7-Boc-13-ceto-bacatina III

Uma solução de 13-ceto-bacatina III (1,1 g, 1,9 mmol) em cloreto de metileno (0,5 ml) dissolveu-se em tetracloreto de carbono (14 ml) a temperatura ambiente. Então adicionaram-se 1-metilimidazole (35 ml, 0,282 mmol) e Boc20 (1,026 g, 4,7 mmol) sob forte agitação. Deixou-se a solução sob agitação a 20°C durante 18 horas. Depois disso, substituiu-se o solvente por acetona (5 ml), derramou-se a solução em agua (5 ml) e deixou-se sob agitação durante a noite. Colectou-se o precipitado no funil de Buchner, lavou-se com n-pentano e secou-se para dar 1,1 g do produto do titulo (1,78 mmol, 94%). EXEMPLO 4

14-Hidroxi-7-Boc-13-cetobacatina III

Adicionou-se uma solução de 7-Boc-13-ceto-bacatina III (0,65 g, 0,95 mmol) em THF-DMPU 8:2 (10 ml) a uma solução de t-BuOK (0,425 g, 3,79 mmol) em THF anidro (10 ml) sob agitação a -60°C. Depois de 15 minutos, adicionou-se uma solução de canforsulfoniloxaziridina (2,63 mmol) em THF-DMPU 8:2 (10 ml). Depois do desaparecimento do material primário (45 min), extinguiu-se a reacção com ácido acético glacial (0,4 ml) e diluiu-se a mistura com NH4C1 aquoso a 10% al (25 ml). Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. Usou-se o produto para a etapa posterior sem purificação. 8 ΕΡ1436278 EXEMPLO 5

1,14-Carbonato de 1 AÊ -hidroxi-7-Boc-13-cetobacatina III

Dissolveu-se 14-hidroxi-7-Boc-13-cetobacatina III (2,0 g) e carbonildiimidazole (0,65 g, 4,0 mmol) em tolueno (11 ml) e aqueceu-se a 75°C sob agitação durante 90 min. Esfriou-se a solução até temperatura ambiente e tratou-se com HC1 0,2 N (5 ml) . Diluiu-se a fase orgânica com EtOAc (15 ml), lavou-se com água, secou-se, e eliminou-se o solvente mediante evaporação. Obteve-se o composto do titulo mediante cromatografia ultra-rápida (gel de sílica, cHex/DCM/Et20, 14:3,5:2,5) como um sólido branco (0,87 g, 1,20 mmol, 82% em duas etapas). EXEMPLO 6

1.14- Carbonato de 14P-hidroxi-7-Boc-bacatina III

Adicionou-se uma solução de 1,14-carbonato de 14β-hidroxi-7-Boc-13-cetobacatina III em THF (3 ml) a uma solução de borohidreto de tetrabutilamónio (1,29 g) em metanol seco (11 ml) a -50°C sob atmosfera inerte. Depois de 4 horas extingue-se a reacção com uma solução de ácido cítrico (1,5 g) em água (5 ml) . Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o produto bruto mediante cromatografia em coluna para dar 1.14- carbonato de 143-hidroxi-7-Boc-bacatina III (68%) e 1.14- carbonato de 13-epi- 14β -hidroxi-7-Boc-bacatina III (28%) com um rendimento de conversão de 70%. 9 ΕΡ1436278

EXEMPLO 7 1,14-Carbonato de 143-hidroxi-bacatina III

Adicionou-se uma solução de ácido fórmico a 97% (5 ml) a uma solução de 1,14-carbonato de 14p-hidroxi-7-Boc-bacatina III (0,50 g, 0,68 mol) em diclorometano (3 ml) a -8°C. Manteve-se a reacção sob agitação durante 5 dias, então neutralizou-se com amoníaco 2 N. Extraiu-se a fase orgânica com acetato de etilo, secou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. A cromatografia em gel de sílica (hexano-acetato de etilo = 1,0:1,3) proporcionou o produto como um sólido branco com um rendimento de 65%.

Lisboa, 21 de Maio de 2010 10

Claims (11)

1. ΕΡ1436278 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 14P-hidroxi-l,14-carbonato-bacatina III, caracterizado por compreender: a. tratar a 7-Boc-13-cetobacatina III de fórmula

   com agentes oxidantes e bases adequados, para dar 7-Boc-13-ceto-14-hidroxi-bacatina III:

   b. carbonatar os grupos hidroxilo 1 e 14 para dar 14β-hidroxi-7-Boc-13-ceto-bacatina III-l,14-carbonato: 1 ΕΡ1436278

   c. reduzir a cetona na posição 13 e clivar o grupo protector em 7.
2. 2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a etapa a) levar-se a cabo mediante tratamento com t-butóxido de potássio ou bis(trimetilsilil)amida de potássio a uma temperatura de -40 até -78°C em éteres em mistura com hexametilfosforamida (HMPA) ou 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona (DMPU), na presença de derivados de oxaziridina.
3. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o derivado de oxaziridina seleccionar-se de N-bencenosulfonilfeniloxaziridina, N-bencenosulfonil-m-nitrofeniloxaziridina e canforsulfoniloxaziridina.
4. 4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a etapa b) levar-se a cabo mediante tratamento com um carbonildiimidazole ou fosgénio em solventes clorados na presença de uma base a temperaturas que oscilam desde -40°C até temperatura ambiente. 2 ΕΡ1436278
5. 5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a etapa c) levar-se a cabo mediante tratamento com um hidreto a uma temperatura desde -20 até -50°C.
6. 6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o hidreto seleccionar-se de borohidreto de tetrabutilamónio, borohidreto de tetraetilamónio, borohidreto de sódio, borohidreto de litio, triacetoxiborohidreto de sódio e a reacção levar-se a cabo em etanol, metanol, isopropanol, ou numa mistura de metanol e tetrahidrofurano.
7. 7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por preparar-se 13-ceto-bacatina III protegida no hidroxilo em 7 mediante acetilação selectiva do hidroxilo 10 seguida por oxidação do hidroxilo 13 e protecção do hidroxilo 7.
8. 8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por obter-se 13-ceto-bacatina III mediante acetilação selectiva de desacetilbacatina III em 10 com anidrido acético seguida por oxidação com dióxido de manganês em solventes apróticos a 0°C - 60°C ou mediante oxidação de bacatina III com ozónio.
9. 9. Composto 7-Boc-13-ceto-14-hidroxi-bacatina III, de fórmula 3 ΕΡ1436278

   caracterizado por ser um novo produto intermédio.
10. 10. Composto 14p-hidroxi-7-Boc-13-ceto-bacatina 111-1,14 carbonato, de fórmula:

    caracterizado por ser um novo produto intermédio.
11. 11. Composto 14p-hidroxi-7-Boc-13-hidroxi-bacatina III 1,14-carbonato de fórmula:

    caracterizado por ser um novo produto intermédio. Lisboa, 21 de Maio de 2010