NO328534B1 - Fremgangsmate ved fremstilling av 14 beta-hydroksy-baccatin III-1,14-karbonat - Google Patents
Fremgangsmate ved fremstilling av 14 beta-hydroksy-baccatin III-1,14-karbonat Download PDFInfo
- Publication number
- NO328534B1 NO328534B1 NO20041542A NO20041542A NO328534B1 NO 328534 B1 NO328534 B1 NO 328534B1 NO 20041542 A NO20041542 A NO 20041542A NO 20041542 A NO20041542 A NO 20041542A NO 328534 B1 NO328534 B1 NO 328534B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- baccatin
- hydroxy
- keto
- boc
- carbonate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N (4as,7r,8as)-9,9-dimethyltetrahydro-4h-4a,7-methanobenzo[c][1,2]oxazireno[2,3-b]isothiazole 3,3-dioxide Chemical compound C1S(=O)(=O)N2O[C@@]32C[C@@H]2C(C)(C)[C@]13CC2 GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N 0.000 claims description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 claims description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical group CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004843 oxaziridines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- NQZKZGHOYUYCHU-UHFFFAOYSA-N boron;tetraethylazanium Chemical compound [B].CC[N+](CC)(CC)CC NQZKZGHOYUYCHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RXFBODVEZQJAHN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-1,3-diazinan-2-one;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CN1CCCN(C)C1=O RXFBODVEZQJAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1N=CC=N1 LFKYBJLFJOOKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av 14P-hydroksy-1,14-karbonat-baccatin III. Produktet oppnådd med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan bli brukt ved fremstilling av nye taxanderivater med antitumoraktivitet.
Taxaner er en av de viktigste klasser antitumormidler som er utviklet i senere år. Paclitaxel er et diterpenkompleks oppnådd fra barken av Taxus brevifolia og er ansett som ett av hovedmedikamentene for behandlingen av kreft. For tiden blir en utstrakt søking utført for nye taxanderivater som har overlegen farmakologisk aktivitet og forbedret farmakokinetisk profil. En spesiell fremgangsmåte, angår baccatin III-derivater som på forskjellige måter er modifisert med hensyn til opphavsstrukturen. Eksempler på nevnte forbindelser er representert av 14P-hydroksy-l,14-karbonat-baccatin IE-derivatene beskrevet i US 5705508, WO 97/43291, WO 96/36622. For tiden blir 14P-hydroksy-deacetylbaccatin HI-1,14-karbonatderivater fremstilt ved å starte fra prekursoren 14P-hydroksy-deacetylbaccatin EI, som er en naturlig forbindelse som kan fremstilles i små mengder ved ekstraksjon av bladene fra Taxus wallichiana, som beskrevet i EP 559 019. Det finnes et sterkt behov for nye fremgangsmåter for lett, effektiv fremstilling av store mengder 14P-hydroksy-l,14-karbonat-baccatin HI, og således derivatene derav.
Det har nå blitt funnet at 14P-hydroksy-baccatin III-l,14-karbonat kan bli fremstilt med en fremgangsmåte som starter fra 13-ketobaccatin III, hvilken forbindelse lett kan bli fremstilt fra 10-deacetylbaccatin EI, som i sin tur lett kan bli isolert i store mengder fra bladene av Taxus baccata, i motsetning til 14P-hydroksy-baccatin EI.
Følgelig angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av 14P-hydroksy-baccatin EI-l,14-karbonat som omfatter de følgende trinn:
a) behandling av 7-Boc-l 3-ketobaccatin EI av formel
med egnede baser og oksidasjonsmidler, for å gi 7-Boc-13-keto-14-hydroksy-baccatin
EI:
b) karbonering av 1 og 14 hydroksylgruppene for å gi 14P-hydroksy-7-Boc-13-keto-baccatin ni-1,14-karbonat: c) reduksjon av ketonet ved 13-posisjonen og spalting av den beskyttende gruppe i 7 eller visa versa.
Startmateriale 13-ketobaccatin EI blir passende beskyttet ved 7-posisjonen med en egnet beskyttelsesgruppe, fortrinnsvis tert-butoksykarbonyl (Boe). Trinn a) utføres ved behandling med en passende base, spesielt kalium t-butoksid (t-BuOK) eller kalium bis(trimetylsilyl)amid(KHMDS). Reaksjonen kan bli utført ved -40 til -78 °C. Passende oppløsningsmidler for denne reaksjon er etere, så som tetrahydrofuran eller dietyleter, spesielt i blanding med heksametylfosforamid (HMPA) eller l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon (DMPU). Enolatet blir så behandlet med et oksidasjonsmiddel, så som oksaziridinderivater (spesielt N-benzensulfonylfenyloksa-ziridin, N-benzensulfonyl /w-nitrofenyloksaziridin og kamfersulfonyloksaziridin) for å gi det 7-beskyttede 13-keto-14-hydroksy-baccatin ffl-derivat.
Trinn b) utføres så ved behandling med et karbonyleringsmiddel (for eksempel karbonyliimidazol eller fosgen) under betingelsene som vanligvis er beskrevet i littera-turen, for å gi 1,14-karbonatderivatet. Reaksjonen kan passende bli utført i inerte oppløsningsmidler, fortrinnsvis etere eller klorinerte oppløsningsmidler, ved nærvær av en base (fortrinnsvis pyridin eller trietylamin), ved en temperatur som ligger i området fra -40 °C til romtemperatur. Reaksjonen kan utføres både på det ene utgangsmateriale og på grovproduktet fra det foregående trinn.
Reduksjonen av karbonylet ved 13-posisjonen av trinn c) blir lett utført med tetrabutylammoniumborhydrid i etanol ved en temperatur som vanligvis ligger i område fra -20 til -50 °C, og er fullstendig innen 2-6 timer. Reaksjonen kan også bli utført i metanol, isopropanol, eller i en metanol- og tetrahydrofuranblanding. Reduksjonsmidlet kan bli brukt i støkiometriske mengder, selv om et hydridoverskudd fortrinnsvis blir brukt. Reduksjonen kan også bli utført med andre hydrider, fortrinnsvis litiumborhydrid, natriumborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid, ved betingelser som er kjent innen teknikken.
Beskyttelse ved 7-posisjonen fjernes under betingelser som avhenger av den beskyttende gruppe som er brukt. For eksempel dersom den beskyttende gruppe ved 7-posisjonen er fert-butoksykarbonyl, kan hydrolyse med maursyre passende bli benyttet.
Utgangsmateriale 13-keto-baccatin EI kan lett bli fremstilt i henhold til en av de to følgende prosedyrer.
10-deacetyl-baccatin EI blir selektivt oksidert ved 13-posisjonen med ozon for å gi 13-keto-10-deaceyl-baccatin IE. Oksidasjon kan bli utført i alkoholiske eller klorinerte oppløsningsmidler, spesielt metanol eller metylenklorid, ved en temperatur i område fra -78 °C til romtemperatur. 13-keto-10-deaceytl-baccatin EI blir så regioselektivt acetylert for å gi 13-keto-baccatin EI.
Alternativt kan 13-keto-baccatin EI bli dannet ved oksidasjon av baccatin IE enten naturlig eller med regioselektiv acetylering av 10-deacetylbaccatin IE. Oksidasjon kan bli utført med ozon, eller også med mangandioksid i aprotiske oppløsningsmidler så som metylenklorid, ved temperaturer i område fra 0 °C til 60 °C, mer foretrukket ved romtemperatur.
Fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen er oppsummert i det følgende skjema:
De følgende eksempler illustrerer ytterligere oppfinnelsen.
Forkortelsene benyttet er som følger:
AcOEt = etylacetat; TES = trietylsilyl; TESC1 = trietylsilylklorid; DCM = diklormetan, THF = tetrahydrofuran, HMPA = heksametylfosforamid, DMPU = l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon.
Eksempel 1
10- deacetyl- 13 - keto- baccatin in
10-deacetyl-baccatin EI (3 g, 5 mmol) ble oppløst i DCM-MeOH 1:1 (250 ml) og avkjølt til -78 °C. En ozonstrøm (1,4 g/ml) ble boblet gjennom oppløsningen inntil utgangsmaterialet forsvant (2 timer). Ozonstrømmen ble erstattet med nitrogen.
Oppløsningen ble så behandlet med dimetylsulfid (1 ml) og pyridin (1 ml), oppløsningsmidlet ble dampet fra og grovproduktet ble oppløst i EtOAc (100 ml) og vasket med 0,1 N HC1 og is. Etter avdampning av oppløsningsmidlet, ble tittelproduktet oppnådd i 90 % utbytte.
Eksempel 2
13- keto- baccatin ni
Baccatin EI (150 g, 0,25 mol) ble oppløst i aceton (1,43 1). Kommersielt tilgjengelig mangandioksid (450 g) ble tilsatt i tre porsjoner under sterk omrøring. Etter at startproduktet hadde forsvunnet (4 timer) ble suspensjonen filtrert og oppløsningsmidlet dampet fra. Grovproduktet ble suspendert i EtOAc (100 ml) og kokt ved tilbakeløp i 1 time, derpå ble c-heksan (100 ml) tilsatt. Tittelforbindelsen ble oppnådd fra moder luten, etter inndampning av oppløsningsmidlet, som et hvitt faststoff (140 g, 95 %).
Eksempel 3
7- Boc- 13- keto- baccatin ni
En oppløsning av 13-keto-baccatin III (1,1 g, 1,9 mmol) i metylenklorid (0,5 ml) ble oppløst i karbontetraklorid (14 ml) ved romtemperatur. 1-metylimidazol (35 ml, 0,282 mmol) og Boc20 (1,026 g, 4,7 mmol) ble så tilsatt under sterk omrøring. Oppløsningen ble etterlatt under omrøring ved 20 °C i 18 timer. Etter dette ble oppløsningsmidlet erstattet med aceton (5 ml), oppløsningen ble helt opp i vann (5 ml) og etterlatt under omrøring over natten. Presipitatet ble samlet opp på "buchner-trakt", vasket med n-pentan og tørket for å gi 1,1 g av tittelproduktet (1,78 mmol, 94 %).
Eksempel 4
14- hydroksy- 7- Boc- 13 - keto- baccatin III
En oppløsning av 7-Boc-13-keto-baccatin m (0,65 g, 0,95 mmol) i THF DMPU 8:2 (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av t-BuOK (0,425 g, 3,79 mmol) i vannfritt THF (10 ml) under omrøring ved -60 °C. Etter 15 minutter ble en oppløsning av kamfersulfonyloksaziridin (2,63 mmol) i THF-DMPU 8:2 (10 ml) tilsatt. Etter at utgangsmaterialet hadde forsvunnet (45 minutter), ble reaksjonen stoppet med iseddiksyre (0,4 ml) og blandingen ble fortynnet med 10 % vandig NH4CI al (25 ml). Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Produktet ble benyttet for det etterfølgende trinn uten opprensning.
Eksempel 5
143- hydroksy- 7- Boc- 13 - ketobaccatin III- 1, 14- karbonat
14P-hydroksy-7-Boc-13-ketobaccatin (2,0 g) og karbonyldiimidazol (0,65 g, 4,0 mmol) ble oppløst i toluen (11 ml) og oppvarmet ved 75 °C under omrøring i 90 minutter. Opp-løsningen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med 0,2 N HC1 (5 ml). Det organiske lag ble fortynnet med EtOAc (15 ml), vasket med vann, tørket, og oppløsningsmidlet ble dampet fra. Tittelforbindelsen ble oppnådd med flashkro-matografi (silikagel, cHex/DCM/Et20, 14:3,5:2,5) som et hvitt faststoff (0,87 g, 1,20 mmol, 82 % i to trinn).
Eksempel 6
143- hydroksy- 7- Boc- baccatin III- 1, 14 karbonat
En oppløsning av 14P-hydroksy-7-Boc-13-ketobaccatin EI-1,14-karbonat i THF (3 ml) ble tilsatt til en oppløsning av tetrabutylammoniumborhydrid (1,29 g) i tørr metanol (11 ml) ved -50 °C under inert atmosfære. Etter 4 timer ble reaksjonen stoppet med en oppløsning av sitronsyre (1,5 g) i vann (5 ml). Blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det grovproduktet ble renset med kolonnekromatografi for å gi 14P-hydroksy-7-Boc-baccatinlE-1,14-karbonat (68 %) og 13-epi-14P-hydroksy-7-Boc-baccatinIE-l,14-karbonat (28 %) i et 70 % omdanningsutbytte.
Eksempel 7
143- hydroksy- baccatin IE- 1, 14- karbonat
En 97 % maursyreoppløsning (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 14P-hydroksy-7-Boc-baccatin EI-1,14-karbonat (0,50 g, 0,68 mol) i diklormetan (3 ml) ved -8 °C. Reaksjonen ble holdt under omrøring i 5 dager, derpå nøytralisert med 2 N-ammoniakk. Den organiske fase ble ekstrahert med etylacetat, tørket og inndampet under redusert trykk. Silikagelkromatografi (heksan-etylacetat = 1,0:1,3) ga produktet som et hvitt faststoff i et 65 % utbytte.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 14P-hydroksy-1,14-karbonat-baccatin IE, som omfatter: a) behandling av 7-Boc-13 -ketobaccatin EI av formel
med egnede baser og oksidasjonsmidler, for å gi 7-Boc-13-keto-14-hydroksy-baccatin EI: b) karbonering av 1- og 14-hydroksylgruppene for å gi 14P-hydroksy-7-Boc-13-keto-baccatin EI-1,14-karbonat: c) reduksjon av ketonet ved 13-posisjonen og spalting av den beskyttende gruppe i 7.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 hvor trinn a) utføres ved behandling med kalium t-butoksid eller kalium bis(trimetylsilyl)amid ved en temperatur fra -40 til -78 °C i etere i blanding med heksametylfosforamid (HMPA) eller l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinon (DMPU), ved nærvær av oksaziridinderivater.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor oksaziridinderivatene er valgt fra N-benzensulfonylfenyloksaziridin, N-benzensulfonyl /w-nitrofenyloksaziridin og kamfersulfonyloksaziridin.
4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 3, hvor trinn b) utføres ved behandling med et karbonyldiimidazol eller fosgen i klorinerte oppløsningsmidler ved nærvær av en base ved temperaturer i området fra -40 °C til romtemperatur.
5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 4, hvor trinn c) utføres ved behandling med et hydrid ved en temperatur fra -20 til -50 °C.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvor hydridet er valgt fra tetrabutylammoniumborhydrid, tetraetylammoniumborhydrid, natriumborhydrid, litiumborhydrid, natriumtriacetoksyborhydrid og reaksjonen utføres i etanol, metanol, isopropanol, eller i en metanol- og tetrahydrofuranblanding.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 6, hvor 13-keto-baccatin IE beskyttet ved hydroksylgruppen i 7 fremstilles ved selektiv acetylering av hydroksylet 10 fulgt av oksidering av hydroksylet 13 og beskyttelse av hydroksylet 7.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, hvor 13-keto-baccatin III blir oppnådd ved selektiv acetylering av deacetylbaccatin EI i 10 med eddiksyreanhydrid fulgt av oksidering med mangandioksid i aprotiske oppløsningsmidler ved 0 °C til 60 °C eller ved oksidering av baccatin EI med ozon.
9. Nytt intermediat, forbindelsen 7-Boc-13-keto-14-hydroksy-baccatin EI av formel:
10. Nytt intermediat, forbindelsen 14P-hydroksy-7-Boc-13 -keto-baccatin EI-1,14-karbonat av formel:
11. Nytt intermediat, forbindelsen 14P-hydroksy-7-Boc-13 -hydroksy-baccatin EI-1,14-karbonat av formel:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI002185A ITMI20012185A1 (it) | 2001-10-19 | 2001-10-19 | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| PCT/EP2002/008007 WO2003035634A1 (en) | 2001-10-19 | 2002-07-18 | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin iii-1,14-carbonate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20041542L NO20041542L (no) | 2004-04-15 |
| NO328534B1 true NO328534B1 (no) | 2010-03-15 |
Family
ID=11448528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20041542A NO328534B1 (no) | 2001-10-19 | 2004-04-15 | Fremgangsmate ved fremstilling av 14 beta-hydroksy-baccatin III-1,14-karbonat |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7317113B2 (no) |
| EP (1) | EP1436278B1 (no) |
| JP (2) | JP4467976B2 (no) |
| KR (1) | KR100896543B1 (no) |
| CN (1) | CN100338049C (no) |
| AT (1) | ATE466847T1 (no) |
| AU (1) | AU2002363080B2 (no) |
| BR (1) | BR0213329A (no) |
| CA (1) | CA2464336C (no) |
| DE (1) | DE60236303D1 (no) |
| DK (1) | DK1436278T3 (no) |
| ES (1) | ES2341611T3 (no) |
| HK (1) | HK1080475A1 (no) |
| HU (1) | HU229256B1 (no) |
| IL (4) | IL161444A0 (no) |
| IT (1) | ITMI20012185A1 (no) |
| MX (1) | MXPA04003517A (no) |
| NO (1) | NO328534B1 (no) |
| PL (1) | PL207878B1 (no) |
| PT (1) | PT1436278E (no) |
| RU (1) | RU2285000C2 (no) |
| SI (1) | SI1436278T1 (no) |
| WO (1) | WO2003035634A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| AU2002324091A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-04-30 | Nokia Corporation | Direct conversion receiver and receiving method |
| EP2080764B1 (en) | 2008-01-18 | 2012-08-22 | INDENA S.p.A. | Solid forms of ortataxel |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0620877A (ja) * | 1992-03-02 | 1994-01-28 | Du Pont Japan Ltd | タンタル固体電解コンデンサ |
| IT1254517B (it) | 1992-03-06 | 1995-09-25 | Indena Spa | 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico |
| US5475011A (en) * | 1993-03-26 | 1995-12-12 | The Research Foundation Of State University Of New York | Anti-tumor compounds, pharmaceutical compositions, methods for preparation thereof and for treatment |
| IT1275936B1 (it) | 1995-03-17 | 1997-10-24 | Indena Spa | Derivati della 10-deacetilbaccatina iii e della 10-deacetil-14b- idrossibaccatina iii loro metodo di preparazione e formulazioni |
| FR2732341A1 (fr) | 1995-03-27 | 1996-10-04 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| IT1275435B (it) * | 1995-05-19 | 1997-08-07 | Indena Spa | Derivati della 10-desacetil-14beta-idrossibaccatina iii,loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono |
| IT1283633B1 (it) * | 1996-05-10 | 1998-04-23 | Indena Spa | Derivati tassanici loro sintesi e formulazioni che li contengono |
| US5811452A (en) * | 1997-01-08 | 1998-09-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxoid reversal agents for drug-resistance in cancer chemotherapy and pharmaceutical compositions thereof |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| IT1318678B1 (it) * | 2000-08-10 | 2003-08-27 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati della baccatina iii. |
| IT1320107B1 (it) * | 2000-11-28 | 2003-11-18 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione di derivati tassanici. |
| IT1319682B1 (it) * | 2000-12-06 | 2003-10-23 | Indena Spa | Procedimento di sintesi del paclitaxel. |
| ITMI20012185A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20012186A1 (it) * | 2001-10-19 | 2003-04-19 | Indena Spa | Procedimento per la preparazione della 14-beta-idrossi-baccatina iii-1,14-carbonato |
| ITMI20021921A1 (it) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Indena Spa | Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali. |
-
2001
- 2001-10-19 IT IT2001MI002185A patent/ITMI20012185A1/it unknown
-
2002
- 2002-07-15 US US10/492,589 patent/US7317113B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 DE DE60236303T patent/DE60236303D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 HU HU0402020A patent/HU229256B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 KR KR1020047004622A patent/KR100896543B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-18 AT AT02801856T patent/ATE466847T1/de active
- 2002-07-18 EP EP02801856A patent/EP1436278B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 IL IL16144402A patent/IL161444A0/xx unknown
- 2002-07-18 PT PT02801856T patent/PT1436278E/pt unknown
- 2002-07-18 WO PCT/EP2002/008007 patent/WO2003035634A1/en active Application Filing
- 2002-07-18 BR BR0213329-6A patent/BR0213329A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-18 AU AU2002363080A patent/AU2002363080B2/en not_active Ceased
- 2002-07-18 MX MXPA04003517A patent/MXPA04003517A/es active IP Right Grant
- 2002-07-18 RU RU2004111670/04A patent/RU2285000C2/ru active
- 2002-07-18 CA CA002464336A patent/CA2464336C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 ES ES02801856T patent/ES2341611T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-18 CN CNB028205235A patent/CN100338049C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-18 DK DK02801856.2T patent/DK1436278T3/da active
- 2002-07-18 SI SI200230907T patent/SI1436278T1/sl unknown
- 2002-07-18 PL PL367981A patent/PL207878B1/pl unknown
- 2002-07-18 JP JP2003538150A patent/JP4467976B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-04-15 IL IL161444A patent/IL161444A/en active IP Right Grant
- 2004-04-15 NO NO20041542A patent/NO328534B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-10 HK HK06100363A patent/HK1080475A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-11 IL IL185921A patent/IL185921A/en active IP Right Grant
- 2007-09-11 IL IL185920A patent/IL185920A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-10-23 JP JP2009244284A patent/JP2010047600A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2010047600A (ja) | １４ベータ−ヒドロキシ−バッカチンｉｉｉ−１，１４−カルボネートの調製方法 | |
| US6828445B2 (en) | Process for the preparation of baccatin III derivatives | |
| AU2002363080A1 (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin III-1,14-carbonate | |
| US7078432B2 (en) | Process for the preparation of the 14β-hydroxy-baccatin III-1,14-carbonate | |
| NO334210B1 (no) | Produkter og fremgangsmåte for fremstilling av et taksanderivat | |
| IL214431A (en) | Functional Texan History in Position 14 | |
| AU2002328918A1 (en) | A process for the preparation of the 14beta-hydroxy-baccatin III-1, 14-carbonate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |