HU227861B1 - Use of 17 beta-(n-tert butylcarbamoyl)-4aza-5alpha-androst-1-ene-3-one for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of androgenic alopecia - Google Patents

Use of 17 beta-(n-tert butylcarbamoyl)-4aza-5alpha-androst-1-ene-3-one for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of androgenic alopecia Download PDF

Info

Publication number
HU227861B1
HU227861B1 HU9600976A HU9600976A HU227861B1 HU 227861 B1 HU227861 B1 HU 227861B1 HU 9600976 A HU9600976 A HU 9600976A HU 9600976 A HU9600976 A HU 9600976A HU 227861 B1 HU227861 B1 HU 227861B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
treatment
androgenic alopecia
preparation
pharmaceutical compositions
4aza
Prior art date
Application number
HU9600976A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT74426A (en
HU9600976D0 (en
Inventor
Glenn J Gormley
Elizabeth Stoner
Keith D Kaufman
Joanne Waldstreicher
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26836279&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227861(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/214,905 external-priority patent/US5547957A/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of HU9600976D0 publication Critical patent/HU9600976D0/hu
Publication of HUT74426A publication Critical patent/HUT74426A/hu
Publication of HU227861B1 publication Critical patent/HU227861B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A61Q7/02—Preparations for inhibiting or slowing hair growth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A tesztoszteron-5-a.-reduk.táz inhibitorai elősegítik az androgén hápersümuláció tüneteinek megelőzését vagy csökkenését ezekben a szervekben (lásd a 4 377 584 számú ÜSAbeíi szabadalmi leírást, Merck & Co. Inc,. 1983. március 22 ). Jelenleg ismeretes, hogy létezik egy egy második 5-ot-reduktáz izozim, ami a bőr szöveteivel lép interakcióba, különösen a hajas fejbőr szöveteivel (lásd pl.G. Harris és társai, Froc. Nád. Ácad. Sei. USA, 89. kötet, 10787-10791. oldalak, 1992. november). Azt az izozímot, amelyik főként a bőrszövetekben lép interakcióba szokásos módon S-a-reduktáz-i-nek nevezik (vagy 1. típusú 5-a7 ♦'*
χ.
X **♦ «*·* -«*
-reduktáznak), míg a főleg a prosztata, szövetében hatékony ízozimot 5-a-reduktáz~2-nek (vagy 2. típusú 5-a-reáuktáznak}·.
A finaszterid [ 17-b-(N-terc-butii~karhatuoíl)-4-aza-5a—androszt-1 -én-3-onj; .amelyet a Merck & Co,, Inc. forgalmaz. PROSCAR * kereskedelmi név alatt, egy 5<x-reáuklaz-2infeíbitor, és közismerte» androgén túlműködéssel járó állapotok kezelésében használatos.
Lásd pl. a 4 760 071 számú USA-belí szabadalmi leírási. A finaszierid jelenleg forgalomban van az. Egyesült Államokban· és. világszerte a henignus prosztata hyperphsía kezelésére. A flnaszterid felhasználását androgén eredetű alopeeía és prosztatakarc-inotna kezelésére a következő dokumentumokban ismertetik:. 0 285 382 számú európai szabadalmi leírás, publikálva 1988. október 5-én, 1 302 276 és 1 302 277 számú kanadai szabadalmi leírás. A fentiekben ismertetett találmányokban említett specifikus dózisok 5-2000 mg/páciens/nap között mozognak.
Az androgén eredetű alopeeía esetén - ami magába foglalja mind a nőies mind a férfias típusú kopaszodást - és más androgén hiperfunkciőval járó esetekben egy gyógyászati készítmény olyan lehetséges legkisebb dózisának adagolása kívánatos a páciensnek, ami még terápiásán hatékony. Meglepő és váratlan módon azt találtuk, hogy az alacsony napi dózisban adott finaszteríd különösen alkalmas lobéi androgén hiperfunkciőval járó állapotok; mint acne vulgáris, seborrhoea, női hirsutismus és policisztás óváriam szindróma kezelésére
A jelen találmány tárgya a hnaszterid és gyógy&szatílag elfogadható sói alkalmazása androgén eredetű aíopecia kezelésére alkalmas orális adagolású gyógyászati készítmények előál lírására, ahol az alkalmazott dózis 0,05-1 mg.
A finaszteríd vegyidet jelenleg rendelhető gyógyászati készítményként a Merck &
Co., Inc.-tói szerezhető be. A. Snaszterid előállítását a 4 7őö 071 számú. USA-beli szabadalmi leírás ismerteti. A fmaszterid előállítására vonatkozó további, adatokat közöl a .Syathetíc Communications, 30(17), 2683-2690 old., (1990).
.Jelen alkalmazás eredményeképpen előállított gyógyászati készítmények az androgén eredetű alopeeía - beleértve a. férfias-típusú kopaszodást és a nőies típusú kopaszodást acne vulgáris, seborrhoea, női hirsutismus· és policisztás ovárium szindróma androgén hiperfunkciőval járó elváltozásainak kezelésére alkalmas, azáltal, hogy így egy 5a-reduktáz2-ínkibdort, a Snaszterídet adagoljuk. 0,05-1 mg/nap dózismennyiségben. A találmányra jel3 lemzőek. továbbá az alábbi dózisok; kb. 0,05 - 0,2 mfonap és specifikusan kb 0-,05, 0,1, 0, í 5 és 0,2 mg/nap. A találmányhoz példáié szolgálnak a 0,05 és 0,2 ragZnap dózisok. .Az „attdrogén eredetű alopecia kezelése” kifejezés szándékunk szerint magába foglalja az androgén eredetű alopecia. megállítását és/vagy visszafordítását, és a hajnövekedés elősegítését. A flnaszteridef egy káüumcsatorna-nyitóval. kombinálva is alkalmazhatjuk (mint pl. a minoxid.il vagy annak .gyógyászaülag alkalmazható sója) az androgén eredetű alopecia -· ideértve a férfias típusú kopaszodás - kezelésére. A Snaszteridet és a káliumcsatoma-nyltó vegyületet alkalmazhatjuk különböző adagolási módokon; például a Snaszteridet alkalmazhatjuk orálisan, míg a káliumcsatorna-nyitot helyileg.
A hatóanyagként feaszíerídeí tartalmazó készítményeket, amik a fenti híperandrogén állapotok kezelésére szolgálnak, különféle terápiás dózisokban alkalmazhatjuk szisztémás adagolás esetén szokásosan alkalmazott hordozókkal Például a -vegyöletet adagolhatjuk orálisan tabletta, kapszula (mindegyik lehet időzített és -elnyújtott felszabadulásit készítmény), pílula. por, granulátum, elíxír, íinktura., oldat, szuszpenzió, szirup és emulzió formában. Orális adagolásra például előállíthatjuk a készítményeket Ű,Ö5, 0,1, 0,2 és 1,0 mg aktív résztvevőt tartalmazó jelólt erősségű vagy jelöletlen tabletta formájában, ahol a dózist a kezelendő beteg szimptómáitói függően határozzuk meg.
Előnyösen a jelen találmány szerinti vegyúletekeí alkalmazhatjuk egyszeri napi dózisban, vagy a teljes napi adagot kétszeri, háromszori vagy négyszeri adagra elosztva fs adagolhatjuk.
A jelen találmány szerinti vegyűfeíek dózisának szabályozása különböző faktorok figyelembevételével történik, ideértve a típust, fajt, életkort, testsúlyt, nemet, és a páciens egészségi állapotát, a kezelendő elváltozás súlyosságát, az adagolás· módját, a páciens- veseés májfunkcióját és az alkalmazott vegyidet sajátosságait. A képzett orvos vagy állatorvos könnyen meghatározhatja és felírhatja a gyógyszer megfelelő mennyiségét, ami a folyamat előrehaladásának megelőzéséhez, elhárításához, megállításához vagy visszafordításához szükséges. Az optimális, pontosság a már hatékony, de még nem toxikus gyógyszerkoncentráció elérésében olyan szabályozási igényel, ami a szernek a célhelyeken mutatkozó hatékony megjelenési kinetikáján, alapszik. Ide .tartoznak a szer eloszlásának, kiegyenlítődésének és kiürülésének szempontjai.
> ♦ ♦*· Μ · *»* * **» ««« * * « ν ** ·*'·'* «♦« ♦»«
A ímaszteridet tartalmazó gyógyászati készítmény tartalmazhat továbbá megfelelő gyógyászati oldószert, adalékanyagot vagy vlvőanyagot (együttesen. „vivőanyagokként” hivatkozunk rájuk a továbbiakban), amit megfelelőképpen választunk ki a tervezett adagolási forma figyelembevételével, ami lehet orális tabletta,, kapszula, ellxír, szirup és hasonlók, megegyezően a szokásos gyógyászati gyakorlattal.
Például tabletta vagy kapszula formájában történő orális adagolás esetén az aktív gyógyszerkomponenst kombinálhatjuk egy orális nem toxikus, gyógyászatílag alkalmazható inért vivő-anyaggal, mint az etanol, glicerin, víz és hasonlók. A jelen találmány szerinti terméket tartalmazó kapszulák előálktfeatók oly módon, hogy a jelen találmány szerinti aktív vegyöletet keverjük laktózzal és magífezium-sztearáttal, kaleium-sztearáriak .keményítővel, íalkummal vagy más vivőanyaggal·, és a keveréket, zselatin kapszulába töltjük. A tablettákat előálltthatjuk oly módon, hogy az .aktív résztvevőt konvencionális tabletta-alkotókkal keverjük ősszé, mint pl kalcium-foszfát, laktóz, kukoricakeményitő vagy magnézium-sztearát. Továbbá, amennyiben kívánatos vagy szükséges, megfelelő ragasztóanyagok, kenőanyagok, dezintegráló szerek és. •színezőanyagok ugyancsak szerepelhetnek a keverékben. Megfelelés ragasztóanyag a keményítő, a zselatin, a természetes cukrok, mint pl. glukóz vagy bétalaktóz, a kukorica-édesílőszerek, természetes és mesterséges gumik, mint pl. akác, tragakant vagy nátrium-alginát, karboxi-metíl-cellulóz, polietilén-glikol, viaszok és hasonlók. Ezen adagolási formában használatos kenőanyagok közé tartozik a nátríum-oleát, nátriumsztearát, magnézium-szíearát, náírtum-benzoát, nátrium-acetát, nátrium-klorid és hasonlók. DeziníegrMószerek közé tartoznak - korlátozás nélkül - a keményítő, metil-cellulóz, agar, bentonít, xantán gumi és hasonlók.
A folyékony formák megfelelően Ízesített szuszpeodáít vagy diszpergált formában fordulnak elő, .-mint a szintetikus és természetes gumik, pl. tragakant, akác, metil-cellulóz és hasonlók. Egyéb alkalmazható diszpergálőszerek közé tartoznak a glicerin és hasonlók.
A finaszteridei alkalmazhatjuk iiposzőmáből felszabaduló készítményekben is, úgy mini kis unilaraeUáris vesícuiumok, nagy semiíamelláris vesikulumok és multiiamelláris vesiculumok. A. liposzómákat különböző foszfolipidskböl állíthatjuk elő, mint.pl. koleszterin, sztearil-amln vagy foszfátidil-kokn.
A finaszierídet tartalmazó készítményt előállíthatjuk monokíonáiís· -antitestek, mim individuális vivőanyagok felhasználásával is, melyekhez hozzákapcsoljuk a vegyiUetmolekulákat. A fmaszteridet oldható polimerekhez, mint célirányos vívőanyagokhoz kötve is előállíthatjuk. Ezen -polimerek közé tartoznak a pohviníl-ptrrokdon/piran kopcdímer, pofihidroxípropií-inetakrilamíd-fenoi, polihidroxieril-aszpartamid-fenol vagy palmitoil gyökkel szubsztituált pok(eíilé«~oxíd)~poii(lizin).
A finaszteríd kapcsolható továbbá, a szer szabályozott felszabadulását biztosító bíodegradációs polimerek egy csoportjához, például pohlaklonsav, poli(s-kaproíakton), polihidroxi-botirínsav, pohorioészíetek, poliacetálok, polihidro-piránok, poHeíano-akríláíök és htdrogélek keresztkötéses vagy ampdpatikus blokk kopolimerjei.
A következő példa szemlélteti a jelen találmányt, és mim ilyen, nem tekinthető a találmány korlátozásának, amit a csatolt szabadalmi igénypontok körvonalaznak.
1. példa
Ismert, hogy a Snaszteríd két különböző polimorf kristályos formában fordul elő, nevezetesen,,!. tonnában” és ,.,11. formában’''. Az 1. fonna a finaszterid 5 mg-os tabletta (Proseafo) kiszerelésű forgalmazott formája.
Az I. formájú finaszteríd előállítható oly módon, hogy fmaszteridet oldunk fel jégecetben (kb. 100 mgóml) és keverés közben vizet adunk, hozzá, amíg a víz tömeg%~a eléri vagy meghaladja a 84 %.~ot. A kapott szilárd fázist szűréssel összegyűjtjük és vákuumban kb. 50 -JC hőmérsékleten szárítjuk. A kapott 1. fonna egy differenciál scanníng kalorímetriás (DSC) görbével jellemezhető·, melyet 20 °C/min hevítést sebesség melleit és egy zárt -edénynyel vettünk fel, és amely egy enyhén endoterm résszel rendelkezik kb. 232 °C-os-csúcshőmérséklettel, fch. 223 cC~os exírapolák kezdeti hőmérséklettel, 11 J/g asszociációs bő •mellett,, továbbá egy erősen endoterm résszel, ahol a csúcshőmérséklet 261 °C, az extrapofáit kezdeti hőmérséklet pedig 258 °C és az asszociációs hő 89 J/g. A por röatgendíffrakciós mimázat 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,3.1, 3,85, 3,59 és 3,14 d-vonalakkal jellemezhető. Az FT-lR-spektmm 3431, 3237, 1692, 1666, lőG-2 és68S cm8 sávokat mutat. A vízben és ciklohexánbas való 25 °C-on mért oldékonyságok a következők: 0,05+0,02 és 0,27+0,05 mg/g.
.s.
A finaszteríd 1. formáját előállíthatjuk továbbá száraz (H2O < 1 mg/mi) etd-acetátből és ízopropil-aeetátböl végzett átkrístályosítással. Az elkülönített szilárd anyagokat vákuumban szántjuk kb. 50 AAnál; a terméket a fontiekkel megegyező fizikai adatok jellemzik.
2, példa
A Íinaszíerid 11. formáját előállíthatjuk oly módon, hogy a finaszteridet jégecetben (kb. Wö-mg/ml) oldjuk és keverés közben vizet adagolunk hozzá, amíg a viz tőmeg%.-a elén a kb. 75 t%-ot, de nem több SÖ t%-nal. A keletkezett szilárd fázist szűréssel összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk kb. 100 ft€~on.
A kapott 11 forrna egy differenciál scauuing kalörimetriás (DSC) görbével jellemezhető, melyet 20 °C/mín hevítést sebesség mellett és egy zárt edénnyel vettünk fok és amely egy enyhén endoierm résszel rendelkezik kb. 261 °C-os csúcshőmérséklettel, kb, 258 °C-os ex.trapolált kezdeti, hőmérséklettel, 89 kg asszociációs hő mellett, A por röntgeadifirakciós mintázat 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31,4,68, 3,90, 3,60 és 3,25 dvonalakkalJellemezhető. Az· FT-lR-spektrum 3441, 3215, 1678, 1654, .1597, 1476 és 752 cm'1 sávokat mutat. A vízben és ciklohexánban való 25 °C-ou mért oldékonyságok a következők.: 0,16+0,02 és 0,4240,05 mg/g.
Áfmaszterid H. formája előállítható továbbá 2-30 mgőn! víztartalmú etil-acetátból és 2-15 ntg/ml víztartalmú izopropií—acéléiból végzett átkristályosifossal. Az elkülönített szilárd anyagokat vákuumban szárítottuk kb. 89 Afoon; a terméket a fentiekkel megegyező fizikai adatok jellemzik AII forma előállítható továbbá az 1 forrna kb. 150 %-on való kb. 1 órás melegítésével, majd szobahőmérsékletre hűtésével. Az ezúton nyert Π. forma a fentiekkel megegyező fizikai jellemzőkkel bír.
Á humán prosztata 5a-redukíáz. előállítása
Humán .szövetmintákat porítottunk fagyaszva őrlő felhasználásával és az anyagot Potter Elvebiem, homogemzátorrai az alábbi oldatban homogenizáltunk: 40 mmol/l nátriumfoszfát (pH: 6,5), 5 mín.ol/1 magnézium-szukát, 25 mm.öí/1 nátríum-klöríd, I mmol/i fenilmetil-szulfoníí-fluorid 0,25 M szukrózt tartalmazó 1 mmoVl ditíotreitöl (DTT).
A homogenizálom 1500 g-vel 15 percen át tartó cenírifugálásával egy nyers magszeru pelletet nyertünk. Ezt kétszer átmostuk, és két térfogatnyí pufferben resxuszpendálíuk. A >* <4.
reszuszpendá-lt peltethez glicerint adtunk 20 % végső koncentrációig. Az enzimszisszpenziót ali-kvot- mennyiségekben -80 QC-on fagyasztottuk. A pro-sztatare-duktázok legalább négy hónapon keresztül stabilak maradtak ilyen körülmények közt tárolva.
Az Sa-reduktáz vizsgálata
A 2. típusú 5a~rednktáz reakciókeveréke 5,5 pH-jú 40 romold nátrium-nitrátot, 0,3 μ.Μ |7~'’H]~teszto$zleront, 1 mraol/l difiotreitolt és 5ÖÖ uM NADPH-í tartalmazott löö j.d végső térfogatba??. Szokásos módon a vizsgálatot 50-100 ug prosztata homogenízátum hozzáadása indította el. Áz inkubálás 37 °€-on folyt. 10-15 perc múlva a reakciót leállítottuk. 70/30 arányú clklo-hexán/etö-acetát keverék 250 μΐ-éyel végzett extráidéval, ami 10 pg DHT-ΐ és 10 pg T-t tartalmazott. A vizes és szerves fázisokat 14000 ford/perc-en történő· centri&gálással választottuk szét egy Eppendorf-félé mikrocentrifugábaa. Á szerves réteget normál fázisú HFtC elválasztásnak vetettek alá (10 cm-es Whaiman partisii. 5 szilika oszlop, melyet I ml/perc átfolyású 70/30 .arányú cíklohexán/ehl-acetáí eleggye efcvilibráltunk; reteaciós idők: DHT, 6,8-7,2 perc; arsdrösztán-dfol, 7,6-8,0 perc; T, 9,1-9,7 perc). A HPLCrendszer tartalmazott egy Waters Model 680 Gradiens. -System berendezést, mely egy Hitachi Módéi 655A .automatikus mintavevővel, Applied Biosystem Model 757 változtatható UVdetektorral és Radíomafic Model A120 rádióakúvitás-analizátorrai volt ellátva, A. T-nék DHT-vé való konverzióját folyadék-rádiéekfivitás-detektorral vizsgáltuk úgy, hogy a HPLC kifolyó folyadékát azonos térfogateyí Flo Scint I (Radiomatie termék) kevertük össze. .Az ismertetett körülmények között a DHT képződése legalább 25 percig lineáris volt. A humán prosztata preparátummal kapcsolatosan megfigyelt szteroidok kizárólag a T, DHT és androsxtán-diol szteroidok voltak.
Inlfibidó vizsgálatok
A vegyületeket 100 %-os etanolban oldotfok. Az IC$Ö értékek az inhibitor azon koncentrációját reprezentálják, ami az enzimaktivitás 50-%-os csökkenését hozza létre a kontrolihoz képest. Az ICfo értekeket .6 pontos titrálássri határoztuk meg, ahol az inhibitor koncentrációk 0,1 - 1000 nmol/1 között változtak,
4, példa
Makrofofográfia és globális fotográfia a hstjőiövekedés mérésére \ ** ·» -♦-♦ . * * »Χ X ' β ♦ ** « XX ν * ♦ ♦ *?« »*ψ*
A. Makrofetegráfids eljárás
Azonosítás: a páciens személyi azonosító- igazolványa és a haj számlálási, célterület jelölése,
Felszerelés: film: Kodak-T-max (24 kép), mindegyik azonos em okló számú
Kamera: Nikon N-bőöO
Lencse: Mikkor 60 mm Í2,8.
Vaku. Nikon SB-21B Macroflask.
Segédeszköz: regisztráló segédeszköz.
Fényképezés
Ezeken a klinikai fényképeken az egyedüli változó a hajszálak száma lehet. A filmemulzió megvilágítás., keret, expozíció és döhivási körülmények állandóak.
1. A hajszámlálás területéi a páciensen a kővetkezőképpen határozzuk meg:
Egy kis (ss 1 nun) pontszerű tetoválást készítünk a vizsgálat kezdetén a kopasz terület szelén, közvetlenül a koponyaletön levő kopasz terület közepe előtt szokásos tetováló készülékkel vagy manuálisan (tű és tinta). Egy kh. egy 6,45 cm2 méretű területet, aminek központja a tetoválás a kopasz terület szélén, rövidre nyírunk {«= 2 mm). A levágott hajszálakat egy szalaggal eltávolítjuk a fényképezendő területről. Sűrített levegőt és/vagy alkoholos törlést is használhatunk a levágott hajszálak eltávolításának elősegítésére.
2. Nagyítás, mindegyik alkalmazott lencse fix leképezési aránya 1:1,2.
Blende; mindegyik felvétel E22-vel -készült
Film: T-Max 100 (24 kép).
3. A páciens haj számlálási cél területe
Három expozíció (-2/3, 0 és +2/3 blendeérfékkel).
Egy képzelt technikus egy átlátszó lemezt helyez az előhívott totó főié, és egy filctollal minden látható hajszál fölé egy fekete pontot tesz. Az átlátszó poníxnezőt számítógéppel segített analízissel számoltuk meg.
A fényképeket egy random számmal jelöltük meg a vizsgálat helyzetének a vizitszámnak és a páciens azonosító számának megfelelően. Hat hónap múlva az eredeti es a 6. havi fényképeken a számlálást elvégeztük, és az adatokat időközi analízis céljából megvizs>**♦ gáltuk. A 12, hónapban az eredeti, -6, havi és a 12. havi fényképeken végeztük el a számlálást, és az adatokat az elsődleges végpont meghatározására analizáltuk.
A hajnövekedés meghatározására szolgáló eljárást ismerteti továbbá: Ólsen, E. A. és PeLong, E, J. American Academy of Dermatology, 2.1 kötet, 470. oldal (1990).
KJófebálEfétográfia
Azonosítás: színkártya és a beteg személyi azonosító igazolványa, globális fénykép.
Felszerelés' film: Kodachrome KR-64 (24 kép), mindegyik azonos emulzioszámmal.
Kamera: Nikon N-öOOO.
Lencse: Mikkor 60 mm. f 2,8.
'Vaku: Nikon SB-23.
Á.fénykégezés menete
Ezeken a klinikai fényképeken a globális terület megjelenése az egyetlen, ami változhat. A területen kívüli dolgokat (ruházat, bútor, falak, stb.) eltávolítottak a fényképezendő helyről.
1. A páciensekről globális képeket készítünk a baj vágás előtt ágy, hogy a fej rögzített helyzetben van (ezt egy sztereotaxiás készülék segítségével határozzuk meg), A páciens fején lévő hajat úgy rendezzük el, hogy ne takarja a kopasz területei.
2. Nagyítás: mindegyik alkalmazott lencse'fix 1:6 leképezési aránnyal.
Blende: mindegyik felvétel El 1-néi készül.
Film; Kodachrome (24 kép).
3. A páciens globális felvételei. Három felvétel kompenzáció nélkül.
A fent ismertetett eljárással kimutatható, hogy a finaszterid páciensenként pl 1 mg/nap vagy 0,2 mg/nap dózisban alkalmazva hatékony az androgén eredetű alopeeia kezelésében és serkenti a hajnövekedést az. ilyen pácienseknél.
5, példa
Egy további vizsgálat során, finaszteridet adagoltunk orálisan 6 heten keresztül férfias típusú kopasz férfiaknak G,2 mg/nap és 1,0 mg/nap dózisban (és 5 mg/nap dózisban összehasonlításképpen). Ezen vizsgálat eredményei szerint a vizsgálat résztvevőinek hajas fejbőr szövetében a DHT tartalom szignifikánsan csökkent.
6, példa
XV* * ♦ ***
Hat hónapos, randonfizált, pbceho-kontroilák klinikai vizsgálatokat végeztünk androgén eredetű alopecia kezelésére, melyekben a fmaszteridét 1 mg-os és 0,2 mg-os napi dózisokban alkalmaztuk olyan férfiak esetében, akik ···· a Hamikon-féle klasszifikáeióí követve - llí-as vertexes (fejtetőn jelentkező) és íV-es férfias típusú kopaszodást mutattak.
A haj szál számban történő változást makrofotográfiás módszerrel határoztuk meg, ahol a fejbőrnek egy 2,5 cm átmérőjű körben található hajszálait vizsgáltuk a 3. és 6. hónap végén. A 6. hónap végén az i mg/nap Ímaszíeriádel kezelt személyek esetén a kiindulási számhoz képest 77,4 szállal, míg a 0,2 mg/nap finasxteriddel kezelt személyek esetén 61,4 szállal növekedett a hajszálak száma. A plaeeboval kezelt csoportnál ugyanezen időszak alatt 7 hajszálas csökkenés mutatkozott.
A hajszálszám-nö-vekedés globális fotográfiás vizsgálatát is végrehajtottuk a 3. és a 6. hónap végén. A hajnövekedést 7 pontos skálán osztályoztuk az erőteljes csökkenés és az erőteljes növekedés végpontok között. A 6. hónap végén az 1 mg/nap finaszterid dózissal kezelt betegek 56 %-ánál, míg a 0,2 mg/nap flnasztenddel kezelt egyének 34 %-ánál jelentkezett erőteljes hajnövekedés (ami a maximális hatás alatti értéknek felelt meg). A kapott növekedés szignifikáns volt a plaeeboval kezelt csoporthoz hasonlítva.
Végrehajtottunk egy olyan vizsgálatot is, melynek során maguk a kezelt egyének értékelték hajnövekedésüket a 3 és a 6. hónap végén. A 6. hónap végén az 1 mg/nap fínaszteriddél kezelt egyének 54 %-a, míg a 0,2 mg/nap fínaszteríd dózissal kezelt egyének 48 %-a érezte úgy, hogy a kezelés Itatásosnak bizonyult A. plaeeboval kezeit betegeknél szignifikánsan kevesebben jeleztek hatásosságot

Claims (3)

  1. Szabadalmi igény puntok
    1. 17fi-(N-tere-hntíí~karkamöil}-4~aza-5-a“androszt~l-én“3~on és gyó-gyászatitag elfogadható sói alkalmazása androgén eredetű alopecia kezelésére alkalmas orális adagolásit gyógyászati készítmények előállítására, ahol az alkalmazod dózis 0,05-1 mg/
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a dózis 1,0 mg/rogv i 'v
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az androgén alopecia a férfias típusú kopaszodás
    A meghatalmazott'
HU9600976A 1993-10-15 1994-10-11 Use of 17 beta-(n-tert butylcarbamoyl)-4aza-5alpha-androst-1-ene-3-one for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of androgenic alopecia HU227861B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13852093A 1993-10-15 1993-10-15
US08/214,905 US5547957A (en) 1993-10-15 1994-03-17 Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
PCT/US1994/011507 WO1995010284A1 (en) 1993-10-15 1994-10-11 Method of treating androgenic alopecia with 5-alpha reductase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9600976D0 HU9600976D0 (en) 1996-06-28
HUT74426A HUT74426A (en) 1996-12-30
HU227861B1 true HU227861B1 (en) 2012-05-02

Family

ID=26836279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9600976A HU227861B1 (en) 1993-10-15 1994-10-11 Use of 17 beta-(n-tert butylcarbamoyl)-4aza-5alpha-androst-1-ene-3-one for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of androgenic alopecia

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5824686A (hu)
EP (1) EP0724444B1 (hu)
JP (1) JP3058351B2 (hu)
CN (1) CN1096861C (hu)
AT (1) ATE156358T1 (hu)
BG (1) BG62756B1 (hu)
BR (1) BR9407824A (hu)
CA (1) CA2173457C (hu)
CY (1) CY2071B1 (hu)
CZ (1) CZ287104B6 (hu)
DE (1) DE69404854T2 (hu)
DK (1) DK0724444T3 (hu)
DZ (1) DZ1817A1 (hu)
ES (1) ES2105774T3 (hu)
FI (1) FI961632A (hu)
GR (1) GR3024375T3 (hu)
HR (1) HRP940673B1 (hu)
HU (1) HU227861B1 (hu)
IL (1) IL111293A (hu)
LV (1) LV12103B (hu)
MX (1) MXPA99002296A (hu)
NO (1) NO309927B1 (hu)
NZ (1) NZ275678A (hu)
PL (1) PL184930B1 (hu)
RO (1) RO116864B1 (hu)
SK (1) SK282352B6 (hu)
TW (1) TW382595B (hu)
WO (1) WO1995010284A1 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5547957A (en) * 1993-10-15 1996-08-20 Merck & Co., Inc. Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
NL1005445C2 (nl) * 1997-03-05 1998-09-21 Gho St Holding B V Werkwijze voor het vermenigvuldigen van haar.
US5935968A (en) * 1997-03-17 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods for treating polycystic ovary syndrome
DE69822636T2 (de) 1997-07-29 2005-01-05 Sankyo Co., Ltd. Azasteroidverbindung zur behandlung von alopezie, hirsutismus und seborrhoe
US6348348B1 (en) * 1998-04-07 2002-02-19 The Carnegie Institution Of Washington Human hairless gene and protein
IL124764A0 (en) * 1998-06-04 1999-01-26 Univ Ben Gurion Topical composition for treatment of baldness
JP2002530332A (ja) 1998-11-20 2002-09-17 ザ ゼネラル ホスピタル コーポレーション 毛の成長を促進するためのピレスロイド化合物の使用
AU6087700A (en) * 1999-07-15 2001-02-05 Procter & Gamble Company, The Nitrogen-containing steroid compounds and their use to regulate hair growth
ES2158828B1 (es) * 2000-02-22 2002-03-16 Tobajas Maximo Gomez Metodo cosmetico para estimular el nacimiento y el crecimiento del cabello.
WO2002019974A1 (fr) * 2000-09-04 2002-03-14 Ravi Shrivastava Associations synergiques a base de plantes pour traiter la chute des cheveux
EP1262177B1 (en) * 2001-05-31 2006-08-23 Pfizer Products Inc. Medical use of thyromimetic compounds to treat hair loss and compositions
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
DE60313603T2 (de) 2002-04-24 2008-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische kombination zur behandlung von benigner prostatahyperplasie oder zur langzeitvorbeugung von akuter harnzurückhaltung
FR2954124B1 (fr) * 2009-12-18 2012-04-06 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Utilisation du 2,3-dihydroxypropyl dodecanoate pour le traitement de la seborrhee
EP2600822A2 (en) * 2010-08-05 2013-06-12 Legacy Healthcare Holding Ltd. Method for stimulating hair growth
WO2012099258A1 (ja) * 2011-01-21 2012-07-26 株式会社 イギス 脱毛症治療剤
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic
EP2757881A4 (en) * 2011-09-15 2014-11-12 Univ Kansas KAPPA OPIOID RECEPTOR EFFECTORS AND USES THEREOF
EP2703003A1 (en) 2012-08-31 2014-03-05 Probelte Biotecnologia S.L. A pomegranate extract and compositions containing pomegranate polyphenols for treating or preventing diseases or physiopathological conditions associated with an excessive gene expression and/or physiological activity of interleukin-6
HRP20211765T1 (hr) * 2017-06-16 2022-02-18 Capilli Med Gmbh Kompozicija za sprječavanje opadanja kose i za pospješivanje rasta kose
US11331300B2 (en) * 2017-12-22 2022-05-17 Richard Postrel Reversing baldness through follicle regeneration
EP3991734A4 (en) 2019-06-28 2023-03-01 Gurus BioPharm Inc. AGENT FOR ENHANCING HAIR GROWTH
FR3106058B1 (fr) * 2020-01-09 2022-01-07 Oreal Procédé de traitement cosmétique
CN113398263B (zh) * 2021-08-06 2022-11-11 广东巧巧生物科技有限公司 一种治疗脱发的洗发水

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
US4396615A (en) * 1981-06-24 1983-08-02 Duke University Method of treating androgen-related disorders
US4885289A (en) * 1983-12-12 1989-12-05 Breuer Miklos M Alteration of character of male beard growth
US5571817A (en) * 1984-02-27 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
ZA851426B (en) 1984-02-27 1986-10-29 Merck & Co Inc 17 beta-n-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1-en-3-ones as 5 alpha reductase inhibitors
NZ211145A (en) * 1984-02-27 1988-10-28 Merck & Co Inc 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
US5053403A (en) * 1984-05-11 1991-10-01 Norman Orentreich Methods for treatment of male-pattern baldness
US4684635A (en) * 1984-05-11 1987-08-04 Norman Orentreich Compositions and methods for inhibiting the action of androgens
EP0285382B1 (en) * 1987-04-03 1994-04-13 Merck & Co. Inc. Treatment of androgenic alopecia with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones
US5228431A (en) * 1990-04-26 1993-07-20 Giarretto Ralph R Drug-free method for treatment of the scalp for therapeutic purposes
DK0542802T3 (da) * 1990-08-10 1996-07-22 Upjohn Co Stimulering af hårvækst med kaliumkanalåbnere og 5alfa-reduktase-inhibitorer
US5175155A (en) * 1991-10-07 1992-12-29 Sterling Winthrop Inc. Win 49596-finasteride method of use and compositions
DE69329856D1 (de) * 1992-05-20 2001-02-15 Merck & Co Inc Ester derivate von 4-aza-steroiden
US5795882A (en) * 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
US5407944A (en) * 1993-02-19 1995-04-18 Goldman; Boris E. Compositions and methods for promoting hair growth
US5438061A (en) * 1993-07-16 1995-08-01 Merck & Co., Inc. 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
US5547957A (en) * 1993-10-15 1996-08-20 Merck & Co., Inc. Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
US5708001A (en) * 1993-12-17 1998-01-13 Glaxo Wellcome Inc. Substituted 6-azaandrostenones
US5525608A (en) * 1994-04-20 1996-06-11 Merck & Co., Inc. 17b-aryl-4-aza-steroid derivatives useful as 5-alpha-reductase inhibitors
US5512555A (en) * 1994-07-21 1996-04-30 Merck & Co., Inc. Method of treating sweat-related conditions using finasteride, epristeride and a cholestan-3-one
US5595996A (en) * 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
US5777134A (en) * 1995-10-26 1998-07-07 Merck & Co., Inc. 4-oxa and 4-thia steriods
US5780437A (en) * 1995-12-14 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5849764A (en) * 1995-12-14 1998-12-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5756507A (en) * 1995-12-14 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone

Also Published As

Publication number Publication date
LV12103A (lv) 1998-08-20
PL316854A1 (en) 1997-02-17
FI961632A0 (fi) 1996-04-12
HUT74426A (en) 1996-12-30
CZ108196A3 (en) 1996-08-14
US5824686A (en) 1998-10-20
GR3024375T3 (en) 1997-11-28
CN1096861C (zh) 2002-12-25
CY2071B1 (en) 1998-09-11
DK0724444T3 (da) 1997-09-15
JP3058351B2 (ja) 2000-07-04
RO116864B1 (ro) 2001-07-30
DE69404854D1 (de) 1997-09-11
HRP940673A2 (en) 1997-02-28
HRP940673B1 (en) 2000-02-29
NO309927B1 (no) 2001-04-23
BG100510A (en) 1996-11-29
LV12103B (en) 1998-10-20
IL111293A (en) 1998-08-16
BG62756B1 (bg) 2000-07-31
TW382595B (en) 2000-02-21
US5760046A (en) 1998-06-02
WO1995010284A1 (en) 1995-04-20
CA2173457C (en) 1999-03-23
EP0724444A1 (en) 1996-08-07
ATE156358T1 (de) 1997-08-15
NZ275678A (en) 1999-09-29
US5981543A (en) 1999-11-09
AU7974294A (en) 1995-05-04
NO961497D0 (no) 1996-04-15
MXPA99002296A (es) 2004-08-27
IL111293A0 (en) 1994-12-29
NO961497L (no) 1996-04-15
HU9600976D0 (en) 1996-06-28
PL184930B1 (pl) 2003-01-31
CZ287104B6 (en) 2000-09-13
JPH09505034A (ja) 1997-05-20
SK282352B6 (sk) 2002-01-07
SK44896A3 (en) 1997-03-05
EP0724444B1 (en) 1997-08-06
FI961632A (fi) 1996-04-12
DZ1817A1 (fr) 2002-02-17
DE69404854T2 (de) 1998-02-19
CN1137237A (zh) 1996-12-04
CA2173457A1 (en) 1995-04-20
BR9407824A (pt) 1997-05-06
AU688395B2 (en) 1998-03-12
ES2105774T3 (es) 1997-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227861B1 (en) Use of 17 beta-(n-tert butylcarbamoyl)-4aza-5alpha-androst-1-ene-3-one for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of androgenic alopecia
US6355649B1 (en) Method of treating seborrhea with 5-α reductase inhibitors
JPH0725680B2 (ja) 局所薬組成物
WO2010139252A1 (zh) 异硫氰酸酯类化合物在促进毛发生长中的应用
JPH06312918A (ja) 養毛剤とその製造方法
JP3118020B2 (ja) 化粧料
WO2017116092A1 (ko) 디오스민을 유효성분으로 포함하는 탈모 예방 또는 치료용, 또는 발모 또는 육모 촉진용 조성물
JP2791673B2 (ja) ５α―リダクターゼ阻害剤
AU7078296A (en) Method of preventing androgenetic alopecia with 5-alpha reductase inhibitors
JP4694068B2 (ja) テストステロン−５α−レダクターゼ阻害剤
AU688395C (en) Method of treating androgenic alopecia with 5-alpha reductase inhibitors
RU2173152C2 (ru) Способ лечения андрогенной алопеции ингибиторами 5-альфа-редуктазы
JPH10139680A (ja) 抗男性ホルモン剤
JPH06128171A (ja) 抗男性ホルモン剤
AU700565B2 (en) 5-alpha-reductase inhibitor formulations
JPH0597684A (ja) テストステロン ５αーレダクターゼ阻害剤
SA94150323B1 (ar) طريقة لمعالجة الصلع الأندروجيني بواسطة مثبطات إنزيم 5- ألفا رداكتاز

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., US

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK & CO., INC., US; MERCK SHARP & DOHME CORP., US

FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. TOEROEK FERENC, DANUBIA SZABADALMI ES VEDJEGY IRODA KFT., HU

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU