RO116864B1

RO116864B1 - Metoda de tratament a alopeciei androgenice

Info

Publication number: RO116864B1
Application number: RO96-00793A
Authority: RO
Inventors: Glenn J Gormley; Keith D Kaufman; Elizabeth Stoner; Joanne Waldstreicher
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1993-10-15
Filing date: 1994-10-11
Publication date: 2001-07-30
Also published as: LV12103A; PL316854A1; FI961632A0; HUT74426A; CZ108196A3; US5824686A; GR3024375T3; CN1096861C; CY2071B1; DK0724444T3; JP3058351B2; DE69404854D1; HRP940673A2; HRP940673B1; NO309927B1; BG100510A; LV12103B; IL111293A; BG62756B1; TW382595B

Abstract

Inventia se refera la metoda de tratament a alopeciei androgenice cu compusi care sunt inhibitori 5-alfa-reductazizozim 2. Metoda de tratament a alopeciei androgenice, conform inventiei, se administreaza in felul urmator: o doza de 0,05 pana la 3 mg/zi dintr-un inhibitor de 5 alfa-reductaza 2 si anume 17 beta-(N-tert-butilcarbamoil)-4-aza-5 alfa-androst-1-en-3-ona intr-o doza unica sau totalul dozajului zilnic se divide si se administreaza de doua, trei sau patru ori pe zi, pe cale orala.

Description

Invenția se referă la o metodă de tratament a alopeciei androgenice, utilizată în tratamentul medical.

Anumite manifestări fiziologice, nedorite, precum acneea vulgaris, seboreea, hirsutismul feminin, alopecia andorgenică, ce include tipul de calviție feminin și masculin și hiperplazia prostatică benignă sunt rezultatul stimulării hiperandrogenice, cauzată de o acumulare excesivă a testosteronului (Τ’) sau hormoni androgeni, similari, în sistemul metabolic. încercări timpurii de a asigura un agent chemiterapeutic pentru inversarea rezultatelor nedorite ale hiperandrogeniei au avut, ca urmare, descoperirea câtorva antiandrogeni steroizi, care au activități hormonale nedorite .proprii lor. Estrogenii, de exemplu, nu contracarează efectul angrogenilor, însă au, la fel de bine, un efect de feminizare. De asemenea, s-au dezvoltat antiandrogeni nesteroizi, de exemplu, 4'-nitro-3'trifluorometilizobutiranilidă [vezi, Neri etal., Endocrinol. 1972, 91 (2)]. Totuși, aceste produse, deși lipsite de efecte hormonale, concurează cu toți androgenii naturali pentru situsurile receptorului, și de aici, au o tendință de a feminiza o gazdă masculină sau un fetus masculin, al unei gazde femelă și/sau iniția efecte de feed-back, care vor produce hiperstimularea testiculelor.

Mediatorul principal al activității androgene, în unele organe țintă, de exemplu, prostată, este 5a-dihidrotestosteronul (“DHT”), format local în organul țintă, prin acțiunea testosteron-5a-reductazei. Inhibitorii testosteron-5a-reductazei vor servi pentru prevenirea sau micșorarea simptomelor de stimulare hiperandrogenică în aceste organe (US 4377584). Acum se cunoaște faptul că există o a doua 5a-reductazizozimă, care interacționează cu țesutul pielii, în special, în țesuturile pielii capului (de exemplu,

G.Harris, etal., Proc.Natl. Acad. Sci. USA, Voi.89, p. 10787-10791, (noiembrie 1992). Izozima care interacționează, în principal, în țesuturile pielii, este desemnată convențional ca 5a - reductază 1 (sau 5-a- reductază tip 1), în timp ce izozima care interacționează, în principal, în țesuturile prostatice, este desemnată ca 5 a-reductază 2 (sau 5a reductază tip 2).

Finasterida cu formula 17p-(N-terC-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-1-ene-3-onă] este un inhibitor al 5a-reductazei 2 și este cunoscută a fi utilă pentru tratamentul stărilor de hiperandrogenie (US 4760071). Finasterida este comercializată curent în Statele Unite și în întreaga lume, pentru tratamentul hiperplaziei prostatibe benigne. Utilitatea finasteridei, în tratamentul alopeciei androgene și carcinomului de prostată, este descrisă în următoarele documente: EP 0285382 publicat în 5 octombrie 1988; EP 0285383 publicat în 5 octombrie 1988; brevetele canadiene 1302277 și 1302276. Dozajele specifice, exemplificate în descrierile remarcate mai sus, au variat de la 5 până la 2000 mg/pacient/zi.

în tratamentul alopeciei androgene, care include ambele forme de calviție, feminină și masculină, și alte condiții de hiperandrogenie, ar fi de dorit să se administreze cea mai mică doză posibilă a unui compus farmaceutic, la un pacient, menținând încă eficacitatea terapeutică. Solicitanții au descoperit, în mod surprinzător și neașteptat, că o doză zilnică scăzută de inhibitor 5a-reductază 2 este deosebit de utilă în tratamentul alopeciei androgene. Mai mult decât atât, o doză zilnică scăzută dintr-un inhibitor 5a-reductază 2 poate fi, de asemenea, deosebit de utilă în tratamentul stărilor de hiperandrogenie ale acneei vulgaris, seboreei, hirsutismului feminin și sindromului ovarian policistic.

RO 116864 Bl

Compusul reprezentativ, care poate fi folosit în prezenta invenție este: 17p-(N-terțbutilcarbamoil>4-aza-5a-androst-1-en-3-onă,

Compusul descris mai sus poate fi sintetizat, conform procedurilor bine cunoscute în domeniu și care sunt descrise, de exemplu, în brevetele US 4760071, EP 028538250 și EP 0285383. Sinteza finasteridei este descrisă în brevetul US 4760071. O altă sinteză a finasteridei este descrisă în Synthetic Communications, 30 (17), p.26832690(1990).

Metoda de tratament a alopeciei androgenice, conform invenției, constă în aceea că se administrează o doză de 0,05 g/zi până la 3 mg/zi dintr-un inhibitor de 5a-55 reductază și anume 17p-(N-terț-butilcarbamoil)-4-aza-5a-androst-1-en-3-onă, într-o doză unică sau totalul dozajului zilnic se divide și se administrează de două , trei sau patru ori pe zi, pe cale orală.

Principalul avantaj al invenției este acela că permite tratamentul alopeciei androgenice, cu o doză parte mică a compușilor inhibitori ai 5a-reductazei 2.60

Prezenta invenție are ca obiectiv asigurarea metodei de tratare a condițiilor hiperandrogene ale alopeciei androgene, incluzând tipul calvitației masculine și tipul calviției feminine, acneea vulgaris, seboreea, hirsutismul feminin și sindromul policistic ovarian, prin administrarea sistemică orală, parenterală sau topică a inhibitorului 5areductaza-2, într-o doză în cantitate sub 5 mg/zi, și în special, de la aproape 0,01 65 mg/zi până la 3,0, g/zi și mai ales 0,05 până la 1 mg/zi. Invenția este ilustrată, suplimentar, prin dozaje de la aproape 0,05 până la 0,2 mg/zi și dozaje specifice de aproape 0,05, 0,1,0,15 și 0,2 mg/zi. Exemplificarea invenției sunt dozaje de 0,05 și 0,2 mg/zi. Termenul “tratarea alopeciei androgene” are intenția să cuprindă oprirea și/sau inversarea alopeciei androgene, care să inițieze creșterea părului. De asemenea, 70 un inhibitor 5 de reductază 2, de exemplu, finasteridă, la un dozaj sub 5 mg/zi poate fi folosit în combinație cu un deschizător de canal al potasiului, precum ar fi ninoxidil sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru tratamentul alopeciei androgene incluzând calviția de tip masculin. Inhibitorul 5a-reductază 2 și deschizătorul de canal de potasiu pot fi aplicați ambii, topic, sau fiecare agent poate fi dat prin intermediul a diferite 75 căi de administrare; de exemplu, inhibitorul 5a-reductază 2 nu se poate administra oral, în timp ce deschizătorul de canal al potasiului se poate administra topic.

Compușii utilizați în această invenție se folosesc sub formă de compoziții farmaceutice orale, parenterale și topice. Compozițiile care conțin compuși inhibitori 5areductază 2 ca ingredient activ, pentru utilizare în tratamentul condițiilor de 8 o hiperandrogenie, notate mai sus, pot fi administrate într-o varietate extinsă de forme terapeutice, dozate în vehicole convenționale, pentru administrare sistemică. De exemplu, compușii pot fi administrați în forme dozate orale, ca tablete, capsule (fiecare incluzând formulări cu eliberare controlată și eliberare prelungită), pilule, pudre, granule, elixiruri, tincturi, soluții, suspensii, siropuri și emulsii. în același mod, ele pot fi, de 85 asemenea, administrate intravenos (atât boluri, cât și infuzii), intraperitoneal, subcutanat, topic cu sau fără ocluzie, sau în formă intramusculară, folosind toate formele binecunoscute celor cu pregătire obișnuită în domeniul farmaceutic. Pentru administrare orală, de exemplu, compozițiile pot fi date sub formă de tablete marcate sau nemarcate care conțin 0,01; 0,5; 0,1; 0,2; 1,0; 2,0 și 5,0 mg de ingredient activ pentru 90 corectarea, în funcție de simptome, a dozajelor pentru un pacient care urmează să fie tratat.

RO 116864 Bl

Pentru tratamentul alopeciei androgene, incluzând calviția de tip masculin, acneea vulgaris, seboreea și hirsitismul feminin, compușii inhibitori 5a-reductază 2 se pot administra într-o compoziție farmaceutică, ce cuprinde compusul activ în combinație cu un purtător acceptabil farmaceutic, adaptat pentru administrare topică. Compozițiile farmaceutice topice pot fi, de exemplu, sub forma unei soluții, creme, unguent, gel, loțiune, șampon sau o formulare cu aerosoli, adaptată pentru aplicare pe piele. Compozițiile farmaceutice topice utile în metoda de tratament a prezentei invenții pot include circa 0,001% până la 0,1% din compusul activ, în amestec cu un purtător acceptabil farmaceutic.

în mod avantajos, compușii invenției de față pot fi administrați într-o doză zilnică unică sau totalul dozajului zilnic poate fi administrat în doze divizate de 2-4 ori pe zi. Compușii invenției de față pot fi administrați sub formă intranazală, prin intermediul utilizării topice a vehicolelor intranazale corespunzătoare sau prin intermediul căilor transdermice, folosind acele forme de pansamente transdermice binecunoscute celor cu pregătire obișnuită în domeniu. Pentru a fi administrată, sub forma unui sistem cu eliberare transdermală, doza va fi desigur mai degrabă continuă, decât intermitentă, prin regimul dozării. Compușii prezentei invenții pot fi eliberați, de asemenea, sub formă de supozitoare, folosind baze precum unt de cacao, gelatină glicerinată, uleiuri vegetale hidrogenate, amestecuri de polietilenglicoli de diverse greutăți moleculare și esteri ai acidului gras cu polietilenglicol.

Regimul de dozare, care utilizează compușii invenției de față, se alege în funcție de o multitudine de factori, incluzând tipul, specia, vârsta, greutatea, sexul și condiția medicală a pacientului; severitatea bolii care trebuie tratată; calea de administrare; funcția renală și hepatică a pacientului și compusul anume folosit. Un farmacist sau veterinar cu pregătire obișnuită poate determina, cu ușurință, și să prescrie cantitatea eficientă a medicamentului cerut, pentru a preveni împiedicarea, oprirea sau inversarea progresării condiției. Precizia optimă în atingerea concentrației de medicament în domeniul care dă eficacitate, fără toxicitate, necesită un regim bazat pe cinetica accesibilității medicamentului la locurile avute în vedere. Aceasta implică o considerare a distribuției, echilibrului și eliminării unui medicament.

în metodele prezentei invenții, compușii inhibitori 5a-reductază 2, descriși aici în detaliu, pot forma ingredientul activ și sunt administrați, de obicei, în amestec cu diluenți farmaceutici corespunzători, excipienți sau purtători (denumiți în mod colectiv până aici ca materiale purtător”), aleși corespunzător, în funcție de forma avută în vedere pentru administrare: sub formă de tablete orale, capsule, elixiruri, siropuri și altele asemenea, și conform cu practicile farmaceutice, convenționale.

Spre exemplu, pentru administrare orală, sub forma unei tablete sau capsule, componentul medicamentos activ poate fi combinat cu un purtător inert netoxic, acceptabil farmaceutic, cum ar fi etanol, glicerol, apă și altele asemenea. Capsulele pot fi preparate prin amestecarea unui compus activ, al prezentei invenții, cu lactoză și stearat de magneziu, stearat de calciu, amidon, talc sau alți purtători și plasarea amestecului într-o capsulă de gelatină. Tabletele pot fi preparate prin amestecarea ingredientului activ cu ingrediente de tabletare convenționale, cum ar fi fosfat de calciu, lactoză, amidon de porumb sau stearat de magneziu. Mai mult decât atât, atunci când se dorește sau este necesar, pot fi, de asemenea, încorporați în amestec agenți de legare corespunzători, lubrifianți, agenți pentru dezintegrare și agenți de colorare. Agenți

RO 116864 Bl

140 de legare, corespunzători, includ amidon, gelatină, zaharuri naturale, precum glucoză sau beta-lactoză, îndulcitori din porumb, gume naturale sau sintetice, precum acacia, tragacantă, sau alginat de sodiu, carboximetilceluloză, polietilen glicol, ceruri, și altele asemenea. Lubrifianții folosiți în astfel de forme dozate includ oleat de sodiu, stearat de sodiu, stearat de magneziu, benzoat de sodiu, acetat de sodiu, clorură de sodiu și altele asemenea. Agenții pentru dezintegrare includ fără a se limita, amidon, metilceluloză, agar, bentonită, guma xantan și altele asemenea.

Formele lichide, aromatizate în mod corespunzător, includ agenți de suspendare sau dispersia, cum ar fi gumele naturale și sintetice, de exemplu, tragacantă, acacia, metilceluloză și altele asemenea. Alți agenți de dispersie, care pot fi folosiți, includ glicerina și altele. Pentru administrare parenterală, sunt de dorit suspensii și soluții sterile. Când se dorește administrarea intravenoasă, se folosesc preparate izotonice, care, în general, conțin conservanți adecvați.

Preparatele topice, care conțin componentul medicamentos activ, se pot amesteca cu o diversitate de materiale purtătoare bine cunoscute în domeniu ca, de exemplu, alcooli, gel aloe vera, alantoină, glicerină, vitamina A și E uleioasă, ulei mineral, propilen glicol, PPG2 miristilpropionat și altele asemenea, pentru a forma de exemplu, soluții alcoolice, curățitori topici, creme de curățire, măști gelificate, loțiuni pentru piele, și șampoane în formulări de cremă sau gel (EP 0285382].

Compușii prezentei invenții pot fi administrați, de asemenea, sub forma sistemelor cu eliberare de lipozomi, precum vezicule unilamelare mici, vezicule unilamelare mari și vezicule multilamelare. Lipozomii se pot forma dintr-o diversitate de fosfolipide, precum colesterol, stearilamină sau fosfatidilcoline.

Compușii prezentei invenții pot fi eliberați, de asemenea, prin utilizarea anticorpilor monoclonali, ca purtători individuali, la care se cuplează moleculelele compusului. Compușii prezentei invenții pot fi cuplați, de asemenea, cu polimeri solubili ca purtători medicamentași dirijați. Astfel de polimeri pot include polivinil pirolidonă, copolimer piran, polihidroxipropilmetacrilamidfenol, polihidroxietilaspartamidfenol sau polietilenoxipolilizină substituită cu resturi palmitoil. în plus, compușii prezentei invenții pot fi cuplați la o clasă de polimeri biodegradabili, utili în obținerea eliberării controlate a unui medicament, de exemplu, acid polilactic, poliepsiloncaprolactonă, acid polihidroxibutiric, poliortoesteri, poliacetali, polihidropirani, polietanoacrilați și hidrogeluri ale bloccopolimerilor reticulați sau amfipatice.

Următoarele exemple ilustrează invenția de față.

Exemplul 1. Finasterida este cunoscută ca fiind întâlnită în două forme cristaline polimorfice distincte, denumite “Forma I” și “Forma ΙΓ. Forma I este forma comercializată a finasteridei ca tabletă de 5 mg.

Forma I de finasteridă se prepară prin dizolvarea finasteridei în acid acetic glaciar (circa 100 mg/ml] și se adaugă apă, se agită până când greutatea % a apei egalează sau depășește 84%. Faza solidă rezultată se colectează prin filtrare și se usucă sub vid și la circa 50°C. Forma I rezultată este caracterizată printr-o imagine a curbei calorimetrice diferențiale (DSC) la o rată de încălzire de 20°C/min și într-o cupă închisă, care prezintă un endoterm minim cu un vârf al temperaturii de circa 232°C, o izbucnire de temperatură extrapolată de circa 223°C cu o căldură asociată de circa 11 jouli/g și printr-un endoterm de topire maxim de temperatură de circa 261 °C, o izbucnire de temperatură extrapolată de circa 258°C cu o căldură asociată de circa 89 joul/g.

145

150

155

160

165

170

175

180

RO 116864 Bl

Imaginea difracției cu raze X a pudrei se caracterizează prin d-spațiere de 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 și 3,14. Spectrul FT-IR prezintă benzi la 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 și 688 cm ’. Solubilitățile în apă și ciclohexan la 25°C sunt 0,05 + 0,02 și respectiv, 0,27 + 0,05 mg/g. Suplimentar, Forma I a finasteridei poate fi preparată din acetat de etil uscat (H₂0 mai puțin de 1 mg/ml) și acetat de izopropil. Solidele izolate sunt uscate sub vid la circa 5O°C și au aceiași caracterizare fizică ca în datele de mai sus.

Exemplul 2. Forma II a finasteridei se prepară prin dizolvarea finasteridei în acid acetic glacial (circa 100 mg/ml], se adaugă apă prin agitare, până când greutatea % a apei egalează circa 75% dar nu depășește 80%. Faza solidă rezultată se colectează prin filtrare și se usucă la vid și la circa 100°C. Forma II rezultată de caracterizează printr-o curbă DSC, la rată de încălzire de 20°C/minut și într-un vas închis care prezintă un singur endoterm de topire cu un vârf de temperatură de circa 261 °C, o izbucnire de temperatură extrapolată de circa 258°C cu o căldură asociată de circa 89 J/g. Imaginea difracției cu raze X a pudrei se caracterizează prin d-spațieri de 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31,4,68, 3,90, 3,60 și 3,25. Spectrul FT-IR prezintă benzi la 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476, și 752 cm’¹. Solubilitățile în apă și ciclohexan la 25°C sunt 0,16 + 0,02 și respectiv, 0,42 + 0,05 mg/g. Suplimentar, Forma II a finasteridei se prepară prin recristalizare din acetat de etil care conține între 2 până la 30 mg/ml apă și acetat de izopropil care conține între 2 până la 15 mg/ml apă. Solidele izolate se usucă la vid și circa 80°C și au aceleași date de caracterizare fizică precum cele date mai sus. Forma II se prepară de asemenea, prin încălzirea Formei I până la circa 150°C, menținerea timp de aproximativ o oră și răcire înapoi la temperatura camerei. Forma II preparată în acest mod are aceleași date de caracterizare fizică precum cele de mai sus.

Exemplul 3. Prepararea 5a-reductazei prostatice umane Se pulverizează probe de țesut uman, folosind o criopresă și se omogenizează în fosfat de potasiu 40 mM, pH=6,5, sulfat de magneziu 5 mM, clorură de potasiu 25 mM, fluorură de fenilmetilsulfonil 1 mM, ditiotreitol 1 mM (DTT), care conține 0,25 M sucroză folosind un omogenizator Potter - Elvehjem. Se prepară un pelet nuclear brut prin centrifugarea omogenatului la 1500 x g timp de 15 minute. Peletul nuclear brut se spală de 2 ori și se resuspendă în 2 volume de tampon. Se adaugă glicerol la peletul resuspendat până la o concentrație finală de 20%. Suspensia enzimei se congelează în alicote la - 80°C. Reductazele prostatice sunt stabile când s-au depozitat în aceste condiții timp de cel puțin 4 luni.

Analiza 5a-reductazei Amestecul de reacție, pentru tipul 2 de 5a-reductază a conținut 40 mM citrat de sodiu, pH 5,5, 0,3 μΜ [7-³H]-testosteron, 1 mM ditiotreitol și 500 μΜ NADPH într-un volum final de 100 μΙ. De obicei, analiza s-a inițiat prin adăugarea a 50-100 μg omogenat prostatic și s-a incubat la 37°C. După 10-50 min, reacția s-a oprit prin extracție cu 250 μΙ a unui amestec de 70% ciclohexan: 30% acetat de etil conținând câte 10 μg din fiecare DHT și T. Straturile organice și apoase s-au separat prin centrifugare la 14000 rpm într-o microcentrifugă Eppendorf. Stratul organic s-a supus la HPLC în faza normală (coloană Whatman partisil 5 silica de 10 cm echilibrată în 1 ml/min 70% ciclohexan: 30% acetat de etil; timp de retenție: DHT, 6,8 7,2 minute; antrostandiol, 7,6 - 8,0 minute; T, 9,1 - 9,5 minute). Sistemul HPLC a constat dintr-un Waters Model 680 Gradient System echipat cu un autosampler Hutachi

RO 116864 Bl

235

Model 655A detector UV variabil. Applied biosystems Model 757 și un analizor de radioactivitate Radiomatic Model AI2O. Transformarea T la DHT s-a controlat folosind detectorul de flux al radioactivității prin amestecarea efluentului HPLC cu 1 volum de Fio Scint 1 (Radiomatic). în condițiile descrise producerea DHT a fost lineară pentru cel puțin 25 minute, Numai steroizii observați cu preparatul de prostată umană au fost T, DHT și androstandiol.

Studii de inhibare Compușii se dizolvă în 100% etanol. Valorile IC₅₀ reprezintă concentrația de inhibitor necesară pentru descreșterea activității enzimei până la 50% față de control. Valorile IC_5O se determină folosind o titrare cu 6 puncte unde concentrația de inhibitor a variat de la 0,1 până la 1000 nM.

Exemplul -4. Macrofotografierea și procedura globală de fotografiere pentru detectarea creșterii părului

240

A. Procedura macrofotografică

Localizare:	fișă ID suprafață țintă pentru numărătoarea părului
Echipament:	film: Kodak-T-max 24 expunere fiecare la același al lotului de emulsie
Aparat foto:	Nikon N-60D0
Lentile:	Nikkor 60 mm f 2,8
Flashes:	Nikon SB-21B Macroflash
Dispozitiv:	dispozitiv de înregistrare

245

250

Procedura fotografică în aceste fotografii clinice, este permisă ca variabilă numai numărarea firelor de păr. Emulsia filmului, iluminarea, încadrarea expunerea și rapoartele de reproducere se mențin constante.

1. Suprafața de numărare a părului se pregătește după cum urmează: s-a plasat un mic punct tatuat (aprox.1 mm) la începutul studiului, la marginea principală a suprafeței de chelie, direct anterior spre centrul axului zonei de calviție, folosind o mașină comercială pentru tatuare sau manual (ac și cerneală). O suprafață de aproximativ 1 inci², centrată la tatuajul la marginea principală a zonei de chelire s-a tuns scurt (aprox. 2 mm). Firele de păr tăiate s-au îndepărtat din zonă, pentru a fi fotografiate folosind bandă. Pentru a facilita îndepărtarea părului tăiat, s-au folosit, de asemenea, tampoane aer comprimat și/sau etanol.

2. Mărire: fiecare lentilă furnizată a fost fixată la un raport de reproducere de 1:1,2.

Apertură: fiecare fotografie este luată la f/22 Film: se folosește T-Max 100 (24 expunere).

3.Suprafețele țintă de numărare a firelor de păr ale pacientului. Trei expuneri (2/3, O și +2/3 f-stop).

Un tehnician pregătit plasează o transparență pe imaginea fotografică și, folosind un creion cu vârf de pâslă, plasează un punct negru pe fiecare păr vizibil. Harta transparentă a punctelor se numără apoi, folosind analiza imaginii asistată de computer.

Fotografiile au primit un cod cu un număr oarecare, corespunzător locului studiului, numărul vizitei și numărul alocat pacientului pentru asigurarea vizibilității, în

255

260

265

270

RO 116864 Bl timp. La luna 6, fotografiile inițiale și cele de la luna 6 s-au numărat și s-a analizat datele pentru analiza intermediară. în luna 12, fotografiile inițiale, cele de la 6 luni și cele din luna a 12-a s-au numărat și s-au analizat datele, pentru punctul final primar.

Metodologia pentru detectarea creșterii părului este descrisă de asemenea, în Olsen, E.A., și DeLong, E., J.American Academy of Dermatology, voi.23, p.470(1990). A. Procedura fotografică globală

Localizare:	fișă color/pacient IC fotografie globală
Echipament:	Film: Kodachrome KR-64 expunere 24 fiecare la același număr al lotului de emulsie
Aparat foto:	Nikon N-6000
Lentile:	Nikkor 60 mm f 2,8
Flashes:	Nikon SB-23

Procedura fotografică în aceste fotografii clinice, s-a permis ca variabilă, numai apariția suprafeței globale. Orice, în afara suprafeței (îmbrăcare, furnituri, pereți etc.) se elimină din câmpurile de fotografiat.

1. Pacienții vor avea fotografii globale, luate înaintea tunderii părului, cu capul întro poziție fixă (determinată prin furnizarea dispozitivului stereotactic]. Părul pe capul pacientului se poziționează corespunzător astfel încât să nu întunece zona de calviție.

2. Mărire: fiecare lentilă asigurată are un raport de reproducere fixat de 1:6.

Apertură: Fiecare fotografie va fi luat la f/11.

Film: Kodachrome (expunere 24).

3. Fotografii globale ale pacientului. Trei expuneri la compensare zero.

Folosind metodologia descrisă mai sus se poate arăta că administrarea inhibitorilor 5a-reductază 2, incluzând finasteridă, în dozaje sub 5 mg/zi/pacient, de exemplu, 1 mg/zi sau 0,2 mg/zi sunt utile în tratamentul alopeciei androgene și inițiază creșterea părului la pacienții cu această stare.

Exemplul 5. în alt test, finasterida se administrează oral, timp de 6 săptămâni, la bărbați cu calviție de tip masculin, la doze de 0,2 mg/zi, 1,0 mg/zi și 5,0 mg/zi. Rezultatele acestui test au arătat o reducere semnificativă în conținutul DHT, în țesutul pielii capului al participanților la test.

Revendicări

Claims

1. Metodă de tratament a alopeciei androgenice, caracterizată prin aceea că se administrează o doză de 0,05 g/zi până la 3 mg/zi dintr-un inhibitor de 5a-reductază și anume 17p-(N-terț-butilcarbamoil]-4-aza-5a-androst-1-en-3-onăm într-o doză unică sau totalul dozajului zilnic se divide și se administrează de două, trei sau patru ori pe zi, pe cale orală.

2. Metodă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că dozajul este de 0,05 mg/zi la 1,0 mg/zi.

RO 116864 Bl

3. Metodă conform revendicărilor 1 și 2, caracterizată prin aceea că dozajul este 1,0 mg/zi.

4 Metodă conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că inhibitorul de 5areductază- 2 este o compoziție solidă care conține 17p-(N-terț-butilcarbamoil)-4-aza-5aandrost-1-en-3-onă într-o doză de 1 mg.