CN1096861C - 用5－α还原酶抑制剂治疗雄激素引起的脱发的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括通过给需要这类治疗的患者以低于5mg/天的剂量施用5α-还原酶2抑制剂，如finasteride，治疗和/或逆转雄激素引起的脱发和促进头发生长的方法以及治疗普通粉刺、皮脂溢以及女性多毛的方法。

Description

用5-α还原酶抑制剂治疗雄激素引起的 脱发的方法
本发明涉及用5-α还原酶同功酶2-抑制剂的化合物治疗雄激素引起的脱发，包括男性型秃头。
本申请是1993年10月15日申请的S.N.08/138,520的部分连续申请。
发明背景
某些不希望有的生理现象，如普通粉刺、皮脂溢、女性多毛症、雄激素引起的脱发包括女性和男性型秃头和良性前列腺增生是在代谢系统中由睾酮(“T”)或类似雄性激素的过量累积引起的过度雄性激素刺激的结果。为提供一种化学治疗剂以对抗不希望的过量雄性激素的结果的早期尝试，导致发现了几种具有它们特有的不希望有的激素活性的甾类抗雄性激素。例如，雌激素，不仅对抗雄性激素的作用，而且也具有女性化作用。非甾类抗雄性激素也被开发，例如，4′-硝基-3′-三氟甲基异丁酰苯胺。见Neri等人的Endocrinol 1972，91(2)。然而，这些产物虽然缺乏激素作用，却与所有天然雄性激素竞争受体位点，因而具有使雄性主体或雌性主体的雄性胎儿女性化的倾向和/或引起会导致睾丸(testes)产生过度刺激的反馈作用。
在一些靶器官，例如前列腺中，雄性激素活性的主要介体是通过睾酮-5α-还原酶的作用在靶器官中局部形成的5α-二氢睾酮(“DHT”)。睾酮-5α-还原酶的抑制剂将在这些器官中预防或减少过量雄性激素刺激的症状。特别参见美国专利-4,377,584，转让给Merck & CO.，Inc.，1983年3月22日颁布。现已知道有第二种5α-还原酶同功酶存在，它与皮肤组织，尤其是头皮组织相互作用。参见例如，G.Harris等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.89，pp.10787-10791(Nov.1992)。主要在皮肤组织中相互作用的同功酶通常被称为5α-还原酶1(或5α-还原酶1型)，而主要在前列腺组织中相互作用的同功酶被称为5α-还原酶2(或5α-还原酶2型)。
非那甾胺(17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮)，由Merck & CO.，Inc。以商品名PROSCAR销售，是一种5α-还原酶2抑制剂并已知可用于治疗过量雄性激素病。参见例如美国专利4,760,071。非那甾胺目前在美国和全世界销售用于治疗良性前列腺增生。非那甾胺在治疗雄性脱发和前列腺癌方面的应用也在下述文献中公开：EP 0 285 382，1988年10月5日公布；EP 0 285383，1988年10月5日公布；加拿大专利NO.1,302,277；和加拿大专利NO.1302276。在上述公开的文献中举例的特定剂量从每位患者每天5至2000mg变化。
在治疗雄激素引起的脱发，包括女性和男性型秃头，和其它过量雄性激素病时，希望给患者施用可能的最低剂量的药用化合物并仍保持治疗效果。申请人惊奇且意外地发现低日剂量的5α-还原酶2抑制剂对于治疗雄性脱发特别有效。而且，低日剂量的5α-还原酶2抑制剂对于治疗普通粉刺，皮脂溢，女性多毛，和多囊卵巢综合症等过量雄性激素病特别有效。
发明的详细描述
本发明包括治疗和/或逆转雄性脱发和促进头发生长的方法以及治疗普通粉、皮脂溢和女性多毛的方法，包括给需要这类治疗的患者以低于5mg/天的剂量施用5α-还原酶2抑制剂。在本发明的一个实施方案中，5α-还原酶2抑制剂以0.01至3.0mg/天的剂量给药。在此实施方案的一组中，5α-还原酶2抑制剂以0.05至1.0mg/天的剂量给药，而在此实施方案的一个亚组中，5α-还原酶2抑制剂以约0.05至0.2mg/天的剂量给药。举例说明此亚组的是约0.05、0.1、0.15和0.2mg/天的剂量。此亚组的典型例子是0.05和0.2mg/天的剂量。5α-还原酶2抑制剂的化合物可用下面实施例3中所描述的测定方法确定。
在本发明的第二实施方案中，治疗雄性激素引起的脱发的方法包括施用具有结构式I的5α-还原酶2抑制剂化合物
Figure C9419447100061
或其药用盐，其中：
R1是氢、甲基或乙基；
R2是选自1-12个碳的直链和支链烷基或任选含有1个或多个1-2个碳原子的低级烷基取代基和/或1个或多个卤素(Cl、F或Br)取代基的单环芳基的烃基；
R′是氢或甲基；
R″是氢或β-甲基；和
R为氢、α-甲基或β-甲基。
在该第二方案的一组中，5α-还原酶2抑制剂化合物具有结构式II
Figure C9419447100071
或其药用盐，其中
R1是氢，或甲基；和
R3是4-8碳的支链烷基。
可被用于本发明的代表性化合物包括如下：
17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，
17β-(N-异丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，
17β-(N-叔辛基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，
17β-(N-辛基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，
17β-(N-1，1-二乙基丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，
17β-(N-新戊基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，
17β-(N-叔戊基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，和
17β-(N-叔己基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮；
以及相应的化合物，其中，上面列举的各化合物中的4-氮被甲基或乙基取代。
也包括作为代表性的化合物是任何上面指出的具有N-支链烷基取代基被甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基；2、3或4甲苯基、二甲苯基、2-溴或2-氯苯基、2，6-二氯，或2，6-二溴苯基取代基置换的化合物。
上述式I和II的化合物可根据本专业熟知的工艺合成，且其被描述于，例如，美国专利NO.4,760,071，EP 0 285 382和EP 0 285 383中。化合物非那甾胺目前作为处方药物从Merch & CO.Inc.得到。非那甾胺的合成描述于美国专利4,760,071中。非那甾胺的另一合成描述于SyntheticCommunications，30(17)，p.2683-2690(1990)中。
本发明的目的是提供通过按低于5mg/天、特别是约0.01mg/天至3.0mg/天、更特别地0.05至1mg/天的剂量系统，口服、肠胃外或局部施用5α-还原酶2抑制剂治疗过量雄性激素病，如雄激素引起的脱发，包括男性型秃头和女性型秃头，普通粉刺，皮脂溢，女性多毛以及多囊卵巢综合症的方法。本发明通过约0.05至0.2mg/天的剂量和约0.05、0.1、0.15和0.2mg/天的特定剂量进一步加以说明。本发明典型的例子是0.05和0.2mg/天的剂量。术语“治疗雄激素引起的脱发”意思包括阻止和/或逆转雄激素引起的脱发，并促进头发生长。而且，5α-还原酶2抑制剂，例如非那甾胺，在低于5mg/天的剂量可以与钾通道开通剂(Potassium channel opener)，如长压定或其药用盐结合用于治疗雄激素引起的脱发，包括男性型秃头。5α-还原酶2抑制剂和钾通道开通剂都可局部使用，或各个药剂可以不同的给药途径给予；例如，5α-还原酶2抑制剂可以口服给药而钾通道开通剂可局部给药。
本发明也具有提供用于本发明新的治疗方法的合适的系统，口服、肠胃外和局部药物制剂的目的。含有5α-还原酶2抑制剂化合物作为活性成分，用于治疗上述过量雄性激素病的组合物可以广泛的治疗剂量形式以普通载体系统给药。例如，化合物可以片剂、胶囊(各自包括定时释放和持久释放制剂)、小丸、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、溶液、悬浮剂、糖浆和乳剂类口服剂量形式给药。同样地，它们也可静脉内(快速浓注(bolus)和输注)、腹膜内、皮下、局部伴随或没有吸留(occlusion)，或肌内形式，所有普通药学专业人员熟知的形式给药。对于口服给药，例如，可以提供含有0.01、0.05、0.1、0.2、1.0、2.0和3.0mg的活性成分的刻痕或未刻痕的片剂形式的组合物作为对被治疗患者的症状的剂量调节。
为了治疗包括男性型秃头的雄激素引起的脱发、普通粉刺、皮脂溢以及女性多毛，5α-还原酶2抑制剂化合物可以包含活性化合物与适于局部给药的药用载体结合的药用组合物给药。局部药物组合物可以是，例如，溶液、乳剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂，洗发液或适于用于皮肤的气雾制剂形式。可用于本发明治疗方法的局部药物组合物可包含约0.001％至0.1％活性化合物与药用载体混合。
有利地，本发明化合物可以单日剂量给药，或总日剂量可分成每天两、三或四次的剂量。本发明的化合物可通过合适鼻内载体的局部应用以鼻内形式给药，或通过经皮途径，用本专业普通技术人员熟知的皮肤用贴剂的形式给药。为了以经皮输送系统形式给药，在整个给药的剂量制度中当然是连续地而不是间歇地给予。本发明化合物也可用基质如可可脂、甘油化的明胶、氢化植物油以及各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物的栓剂输送。
应用本发明化合物的剂量方案根据包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学条件；被治疗病症的严重性；给药途径；患者的肾和肝的功能；及其所用的特定化合物而选择。普通熟练的医生或兽医可以容易地确定并处方需要预防、对抗、阻止或逆转疾病发展的药物有效量。达到药物浓度在产生功效而没有毒性的范围内的最佳精确性需要基于药物达到靶位点的动力学的方法。这包括要考虑药物的分布、平衡和排除。
在本发明的方法中，本文详细描述的5α-还原酶2抑制剂化合物可形成活性成分，并被典型地与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中总称为“载体”材料)混合给药，适当地选择倾向的给药形式，即，口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，并与常规药物实践一致。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物成分可与口服的、非毒性药用惰性载体如乙醇、甘油、水等结合。含有本发明产物的胶囊的制备可通过本发明的活性化合物与乳糖和硬脂酸镁、硬脂酸钙、淀粉、滑石或其它载体混合，并将混合物放入明胶胶囊中。片剂可通过活性成分与常规片剂成分如磷酸钙、乳糖、玉米淀粉或硬脂酸镁混合而制备。而且，当愿意或必需时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可被掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶如何拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂量形式中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体用适合于调味的悬浮剂或分散剂如合成的和天然的胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等形成。其它可用的分散剂包括甘油等。对于肠胃外给药而言，无菌的悬浮液和溶液是理想的。当需要静脉内给药时可以使用一般含有合适防腐剂的等渗制剂。
含有活性药物组分的局部制剂可与多种本专业熟知的载体物质，例如，醇类、芦荟vera凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油类、矿物油、丙二醇、PPG2肉豆蔻丙酸酯等等混合以形成例如醇溶液、局部清洗剂、清洗奶、皮肤胶、皮肤洗剂以及乳剂或凝胶制剂中的洗发液。参见，例如，EP 0 285 382。
本发明的化合物也可以脂质体输送系统，如小单片囊、大单片囊和多片囊形式给药。脂质体可由各种磷脂，如胆甾醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的化合物也可通过用与化合物分子耦合的单克隆抗体作为单个载体输送。本发明的化合物也可与作为目标药物载体的可溶聚合物偶合。这类聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟基乙基天冬酰胺酚，或被棕榈酰残基取代的聚乙烯氧聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可与一类用于实现药物的被控释放的生物降解聚合物，例如，聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。
下列实施例举例说明本发明，不应被认为是对 中所阐明的发明的限制。
实施例1
非那甾胺已知存在两种不同的多晶型，称之为“I型”和“II型”。I型是非那甾胺的销售形式，为5mg片剂(PROSCAR)。
非那甾胺I型的制备可通过将非那甾胺溶于冰乙酸(约100mg/ml)，并在搅拌下加水，直到水的重量百分数等于或超过84％。产生的固相通过过滤收集、并在约50℃真空干燥。产生的I型通过差示扫描量热法(DSC)曲线表征，在加热速率为20℃/min且在一封闭的杯中，在约232℃的峰温显示少量的吸热，外推的开始反应温度为约223℃，而缔合热为约11焦尔/克，在约261℃的峰值温度伴随大量的溶解热，外推的开始反应温度为约258℃时缔合热为约89J/gm。X-射线粉末衍射图由d-间距6.44、5.69、5.36、4.89、4.55、4.31、3.85、3.59和3.14表征。FT-IR谱在3431、3237、1692、1666、1602和688cm-1显示谱带。在水和环己烷中的溶解度在25℃时分别为0.05+0.02和0.27+0.05mg/gm。另外，I型非那甾胺可通过用干(H2O＜1mg/ml)乙酸乙酯和乙酸异丙酯重结晶制备。离析出的固体在约50℃真空干燥，并具有如上给出的相同物理特征数据。
实施例2
II型非那甾胺的制备可通过将非那甾胺溶于冰乙酸(约100mg/ml)中，并在搅拌下加入水，直到水的重量百分数等于约75％但不超过80％。产生的固相通过过滤收集，在约100℃真空干燥。产生的II型由DSC曲线表征，在加热速率为20℃/min并在封闭的杯中，在约261℃的峰值温度显示单纯的熔化吸热，在约258℃的外推开始反应温度缔合热为约89J/gm。X-射线粉末衍射图由d-间距14.09、10.36、7.92、7.18、6.40、5.93、5.66、5.31、4.68、3.90、3.60和3.25表征。FT-IR谱在3441、3215、1678、1654、1597、1476和752cm-1显示谱带。在25℃在水和环己烷中的溶解度分别为0.16+0.02和0.42+0.05mg/gm。另外，II型非那甾胺可通过用含有2至30mg/ml水的乙酸乙酯和含有2至15mg/ml水的乙酸异丙酯重结晶制备。离析出的固体在约80℃真空干燥，且具有与上面给出的相同的物理特征数据。II型也可通过在最高约150℃加热I型，保持约1小时并冷却回室温而制备。用此方式制备的II型具有与上面给出的相同的物理特征数据。
实施例3人前列腺5α-还原酶的制备
人组织样品用冷冻箱磨磨碎，并用Potter-Elvehjem均化器将其在40mM磷酸钾、pH6.5、5mM硫酸镁、25mM氯化钾、1mM苯甲基磺酰氟、含0.25M蔗糖的1mM二硫苏糖醇(DTT)中均化。粗的核丸通过在1500xg将匀浆离心15分钟制备。粗核丸洗涤两次并再悬浮于两体积的缓冲液中。将甘油加入再悬浮的丸中至最终浓度为20％。该酶悬浮液在-80℃以等分试样冷冻。当在这些条件下储存时，前列腺还原酶至少4个月是稳定的。5α-还原酶的测定
2型5α-还原酶反应混合物含40mM柠檬酸钠，pH5.5，0.3μM〔7-3H〕-睾酮，1mM二硫苏糖醇和500μM NADPH，最终体积100μl。典型地，该测定通过加入50-100μg前列腺匀浆开始并在37℃培育。10-50分钟后，反应通过用250μl 70％环己烷的混合物：含10μg各个DHT和T的30％乙酸乙酯萃取而淬灭。水层和有机层通过在Eppendorf微型离心器中以14000rpm离心分离。有机层进行正相HPLC(在1ml/min 70％环己烷：30％乙酸乙酯中平衡的10cm Whatman partisil 5硅胶柱；停留时间：DHT，6.8-7.2分钟；雄甾二醇，7.6-8.0分钟；T，9.1-9.7分钟)。HPLC系统由装有Hitachi 655A型自动取样器、Applied Biosystems 757型可变UV检测器和Radiomatic A120型放射性分析仪的Waters 680型GradientSystem组成。T向DHT的转化用放射性流动检测器通过HPLC流出物与1体积Flo Scint 1(Radiomatic)混合进行监测。在所述条件下，DHT产物至少25分钟是线性的。对于人前列腺制剂观察到的唯一类固醇是T、DHT和雄甾二醇。抑制研究
将化合物溶于100％乙醇中。IC50值代表需要将酶活性减低到对照样的50％的抑制剂浓度。IC50值用6点滴定法测定，其中抑制剂浓度在0.1至1000nM范围变化。
实施例4用于检测头发生长的放大照相和球状照相工艺
A.放大照相工艺
景：ID卡
    头发计数目标区
仪器：胶片：Kodak-T-max每个相同乳剂批号24张底片
相机：Nikon N-6000
镜头：Nikkor 60mm  f2.8
闪光灯：Nikon SB-21B大闪光灯
装置：登记装置照相工艺：
在这些临床照片中，唯一可变的是头发计数。胶片乳剂、照明、画面、曝光以及缩放比保持恒定。
1.患者的头发计数区如下制备：在研究开始时用商品纹身机或用手工(针和墨水)将小的(～1mm)点纹置于头顶秃斑中心前的秃区的主要边缘。一个约1平方英寸大小的、以脱发区的主要边缘的花纹为中心的区被剪短(～2mm)。剪掉的头发从被照相的区域用胶布除去。也可用压缩空气和/或乙醇擦拭以便于将剪下的头发除去。
2放大：供应的每个镜头具有固定的缩放比1∶1.2。
光圈：每张照片在f/22拍摄。
胶片：使用T-Max 100(24张底片)。
3.患者的头发计数目标区。三次曝光(-2/3、0、和+2/3f-停止)。
一个训练过的技师将一幻灯片放在照片上面，用毡制的粗头笔在每根可见的头发上画一小黑点。然后借助计算机用影像分析法对小点图幻灯片计数。
照片对应于研究部位、视察号和患者分配号按随机数编码以确保不知道时间。在6个月，基线和6个月的照片被计数并且用间歇分析法对数据进行分析。在12个月，基线、6个月和12个月的照片被计数并且数据作为第一终点分析。
头发生长检测的方法学也在Olsen，E.A.和Delong，E.，J.American Academy of Dermatology，Vol.23，p.470(1990)中描述。
B.球状照像工艺
景：彩色卡/患者Id
球状照像
仪器：胶片：Kodachrome KR-64每个相同乳剂批号24张底片
相机：Nikon N-6000
镜头：Nikkor 60mm f2.8
闪光灯：Nikon SB-23
照相工艺：
在此临床照片中，唯一可变的是球状区域的外观。区域外的任何东西(衣服、家具、墙壁等)被从被照相的区域除去。
1.患者应有在头发剪短前在一固定位置(通过用立体排列装置确定)拍摄的头的球状照片。患者头上的头发被固定使其不遮掩脱发区。
2.放大：供应的每个镜头具有固定的缩放比1∶6。
光圈：每张照片将在f/11拍摄。
胶片：使用Kodachrome(24张)。
3.患者的球状照片。在零补偿三次曝光。
用上述操作方法，可以显示出，以低于每位患者5mg/天的剂量，例如，1mg/天或0.2mg/天施用5α-还原酶2抑制剂，包括非那甾胺，对于治疗雄激素引起的脱发和促进患此病的患者头发生长是有效的。
实施例5
在另一试验中，非那甾胺对患男性型秃顶的男人以0.2mg/天、1.0mg/天和5.0mg/天的剂量口服给药6周。此试验的结果显示出试验参与者头皮组织中DHT含量明显降低。

Claims (21)

1.17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮在制备适于口服给药用以治疗人的雄激素引起的脱发的药剂中的应用，其中所述的药剂包含剂量为约0.05至3.0mg的17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
2.权利要求1的应用，其中该剂量为约0.05至1.0mg。
3.权利要求2的应用，其中该剂量为约1.0mg。
4.权利要求3的应用，其中雄激素引起的脱发是男性型秃头。
5.权利要求1的应用，其中雄激素引起的脱发是男性型秃头。
6.一种用于治疗雄性激素引起的脱发并促进头发生长的药物组合物，它含有0.05-3.0mg单位剂量的17β-(N-叔丁基氨基甲酰基)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮和可药用载体。
7.权利要求6的药物组合物，其中雄激素引起的脱发是男性型秃头。
8.权利要求6的药物组合物，其中所述组合物经口服给药。
9.权利要求6-8之任一项的药物组合物，其中单位剂量为约0.05-1.0mg。
10.权利要求6-8之任一项的药物组合物，其中单位剂量为约1.0mg。
11.权利要求6-8之任一项的药物组合物，其中组合物为片剂。
12.权利要求10的药物组合物，其中组合物为片剂。
13.权利要求6-8之任一项的药物组合物，其中药用载体选自磷酸钙、乳糖、玉米淀粉和硬脂酸镁。
14.权利要求13的药物组合物，其中药用载体选自乳糖和硬脂酸镁。
15.权利要求13的药物组合物，其中的片剂还含有下列的一种或多种：粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。
16.权利要求15的药物组合物，其中的粘结剂选自：淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、树胶、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。
17.权利要求16的药物组合物，其中的粘结剂选自淀粉和明胶。
18.权利要求15的药物组合物，其中的润滑剂选自油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠及氯化钠。
19.权利要求18的药物组合物，其中的润滑剂为硬脂酸镁。
20.权利要求15的药物组合物，其中的崩解剂选自淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土和合成生物聚合胶。
21.权利要求20的药物组合物，其中的崩解剂为淀粉。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5547957A (en) * 1993-10-15 1996-08-20 Merck & Co., Inc. Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
NL1005445C2 (nl) * 1997-03-05 1998-09-21 Gho St Holding B V Werkwijze voor het vermenigvuldigen van haar.
US5935968A (en) 1997-03-17 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods for treating polycystic ovary syndrome
CA2298851A1 (en) 1997-07-29 1999-02-11 Sankyo Company Limited Remedial agent for baldness and other diseases
US6348348B1 (en) * 1998-04-07 2002-02-19 The Carnegie Institution Of Washington Human hairless gene and protein
IL124764A0 (en) * 1998-06-04 1999-01-26 Univ Ben Gurion Topical composition for treatment of baldness
WO2000030636A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 The General Hospital Corporation Use of pyrethroid compounds to promote hair growth
AU6087700A (en) * 1999-07-15 2001-02-05 Procter & Gamble Company, The Nitrogen-containing steroid compounds and their use to regulate hair growth
ES2158828B1 (es) * 2000-02-22 2002-03-16 Tobajas Maximo Gomez Metodo cosmetico para estimular el nacimiento y el crecimiento del cabello.
WO2002019974A1 (fr) * 2000-09-04 2002-03-14 Ravi Shrivastava Associations synergiques a base de plantes pour traiter la chute des cheveux
DK1262177T3 (da) * 2001-05-31 2006-11-20 Pfizer Prod Inc Medicinsk brug af thyromimetiske forbindelser til behandling af hårtab og kompositioner
US6645974B2 (en) 2001-07-31 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods for use thereof
BR0309435A (pt) 2002-04-24 2005-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Combinação farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna ou para a prevenção a longo prazo de retenção urinária aguda
FR2954124B1 (fr) * 2009-12-18 2012-04-06 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Utilisation du 2,3-dihydroxypropyl dodecanoate pour le traitement de la seborrhee
BR112013002697A2 (pt) * 2010-08-05 2016-05-31 Legacy Healthcare Holding Ltd método para estimular o crescimento do cabelo
BR112013018679B1 (pt) * 2011-01-21 2022-04-12 Igisu Co. Ltd. Agente para o tratamento da alopecia e uso de um peptídeo natriurético do tipo c
GB201102913D0 (en) 2011-02-18 2011-04-06 Univ Birmingham Novel therapeutic
WO2013040321A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 University Of Kansas Kappa opioid receptor effectors and uses thereof
EP2703003A1 (en) 2012-08-31 2014-03-05 Probelte Biotecnologia S.L. A pomegranate extract and compositions containing pomegranate polyphenols for treating or preventing diseases or physiopathological conditions associated with an excessive gene expression and/or physiological activity of interleukin-6
HRP20211765T1 (hr) * 2017-06-16 2022-02-18 Capilli Med Gmbh Kompozicija za sprječavanje opadanja kose i za pospješivanje rasta kose
US11331300B2 (en) * 2017-12-22 2022-05-17 Richard Postrel Reversing baldness through follicle regeneration
EA202290013A1 (ru) 2019-06-28 2022-03-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Регеус" Средство для усиления роста волос
FR3106058B1 (fr) * 2020-01-09 2022-01-07 Oreal Procédé de traitement cosmétique
CN113398263B (zh) * 2021-08-06 2022-11-11 广东巧巧生物科技有限公司 一种治疗脱发的洗发水

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0285382A2 (en) * 1987-04-03 1988-10-05 Merck & Co. Inc. Treatment of androgenic alopecia with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4377584A (en) * 1978-04-13 1983-03-22 Merck & Co., Inc. 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors
AU527030B2 (en) * 1978-04-13 1983-02-10 Merck & Co., Inc. 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones
US4396615A (en) * 1981-06-24 1983-08-02 Duke University Method of treating androgen-related disorders
US4885289A (en) * 1983-12-12 1989-12-05 Breuer Miklos M Alteration of character of male beard growth
ZA851426B (en) 1984-02-27 1986-10-29 Merck & Co Inc 17 beta-n-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1-en-3-ones as 5 alpha reductase inhibitors
US4760071A (en) * 1984-02-27 1988-07-26 Merck & Co., Inc. 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors
IL74365A (en) * 1984-02-27 1990-07-26 Merck & Co Inc 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it
US5571817A (en) * 1984-02-27 1996-11-05 Merck & Co., Inc. Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones]
US4684635A (en) * 1984-05-11 1987-08-04 Norman Orentreich Compositions and methods for inhibiting the action of androgens
US5053403A (en) * 1984-05-11 1991-10-01 Norman Orentreich Methods for treatment of male-pattern baldness
US5228431A (en) * 1990-04-26 1993-07-20 Giarretto Ralph R Drug-free method for treatment of the scalp for therapeutic purposes
CA2085605C (en) * 1990-08-10 2003-03-11 Arthur Robert Diani Stimulation of hair growth with potassium channel openers and 5alpha-reductase inhibitors
US5175155A (en) * 1991-10-07 1992-12-29 Sterling Winthrop Inc. Win 49596-finasteride method of use and compositions
AU668181B2 (en) * 1992-05-20 1996-04-26 Merck & Co., Inc. Ester derivatives of 4-aza-steroids
US5795882A (en) * 1992-06-22 1998-08-18 Bone Care International, Inc. Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations
US5407944A (en) * 1993-02-19 1995-04-18 Goldman; Boris E. Compositions and methods for promoting hair growth
US5438061A (en) * 1993-07-16 1995-08-01 Merck & Co., Inc. 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
US5547957A (en) * 1993-10-15 1996-08-20 Merck & Co., Inc. Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors
US5708001A (en) * 1993-12-17 1998-01-13 Glaxo Wellcome Inc. Substituted 6-azaandrostenones
US5525608A (en) * 1994-04-20 1996-06-11 Merck & Co., Inc. 17b-aryl-4-aza-steroid derivatives useful as 5-alpha-reductase inhibitors
US5512555A (en) * 1994-07-21 1996-04-30 Merck & Co., Inc. Method of treating sweat-related conditions using finasteride, epristeride and a cholestan-3-one
US5595996A (en) * 1994-10-25 1997-01-21 Merck & Co., Inc. 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use
US5777134A (en) * 1995-10-26 1998-07-07 Merck & Co., Inc. 4-oxa and 4-thia steriods
US5849764A (en) * 1995-12-14 1998-12-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5756507A (en) * 1995-12-14 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US5780437A (en) * 1995-12-14 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0285382A2 (en) * 1987-04-03 1988-10-05 Merck & Co. Inc. Treatment of androgenic alopecia with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.CLIN.ENDOCRINOL.METAB.74(2) 1992.1.1 Diani,Arthur R.等人 *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ108196A3 (en) 1996-08-14
NZ275678A (en) 1999-09-29
HU9600976D0 (en) 1996-06-28
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CA2173457C (en) 1999-03-23
DE69404854T2 (de) 1998-02-19
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WO1995010284A1 (en) 1995-04-20
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EP0724444B1 (en) 1997-08-06
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BG62756B1 (bg) 2000-07-31
ES2105774T3 (es) 1997-10-16
DZ1817A1 (fr) 2002-02-17
MXPA99002296A (es) 2004-08-27
LV12103B (en) 1998-10-20
JP3058351B2 (ja) 2000-07-04
CY2071B1 (en) 1998-09-11
DK0724444T3 (da) 1997-09-15
IL111293A (en) 1998-08-16
BR9407824A (pt) 1997-05-06
NO309927B1 (no) 2001-04-23
DE69404854D1 (de) 1997-09-11
US5981543A (en) 1999-11-09
EP0724444A1 (en) 1996-08-07
HRP940673B1 (en) 2000-02-29
AU7974294A (en) 1995-05-04
NO961497L (no) 1996-04-15
LV12103A (lv) 1998-08-20
PL316854A1 (en) 1997-02-17
TW382595B (en) 2000-02-21
NO961497D0 (no) 1996-04-15
CN1137237A (zh) 1996-12-04
PL184930B1 (pl) 2003-01-31
GR3024375T3 (en) 1997-11-28
FI961632A (fi) 1996-04-12
IL111293A0 (en) 1994-12-29
AU688395B2 (en) 1998-03-12
SK44896A3 (en) 1997-03-05
HRP940673A2 (en) 1997-02-28
CZ287104B6 (en) 2000-09-13
JPH09505034A (ja) 1997-05-20
BG100510A (en) 1996-11-29
FI961632A0 (fi) 1996-04-12
HUT74426A (en) 1996-12-30
SK282352B6 (sk) 2002-01-07

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