JPH09505034A - ５α−レダクターゼ阻害剤によるアンドロゲン脱毛症の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はアンドロゲン脱毛症を治療及び／又は回復させ、髪の成長を促進する方法、並びにニキビ、脂漏症及び女性の多毛症の治療方法を包含し、該方法は治療を必要とする患者に５ｍｇ／日未満の用量の５α−レダクターゼ２阻害剤（例えばフィナステライド）を投与することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 ５α−レダクターゼ阻害剤によるアンドロゲン脱毛症の治療方法発明の分野 本発明は男性部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症の５α−レダクターゼアイ ソザイム２阻害剤となる化合物による治療に関する。発明の背景 ニキビ、脂漏症、女性の多毛症、女性及び男性部分禿頭症を含むアンドロゲン 脱毛症、並びに良性前立腺過形成のようなある種の望ましくない生理学的兆候は 、テストステロン（“Ｔ”）又は類似アンドロゲンホルモンの代謝系への過剰蓄 積によって生ずるアンドロゲン過剰刺激の結果である。望ましくないアンドロゲ ン過剰作用の結果を阻止するための初期の化学療法剤製造の試みによって、それ 自体が望ましくないホルモン活性を有する数種のステロイド抗アンドロゲンが発 見された。例えばエストロゲン類は、アンドロゲンの作用を阻止するだけでなく 、女性化作用を有する。非ステロイド抗アンドロゲン、例えば４′−ニトロ−３ ′−トリフルオロメチルイソブチルアニリドも 開発された。Ｎｅｒｉ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９７２，９１（２）を参照 されたい。これらの生成物はホルモン作用が欠如しているが、レセプター部位に 対して全ての天然アンドロゲンと競合し、従って男性宿主又は女性宿主の男性胎 児を女性化させ及び/又はフィードバック作用を開始して睾丸の過剰刺激を引き 起こす傾向にある。 ある標的器官（例えば前立腺）でのアンドロゲン活性の主要メディエーターは 、テストステロン−５α−レダクターゼの作用により標的器官内に局所的に生成 される５α−ジヒドロテストステロン（“ＤＨＴ”）である。テストステロン− ５α−レダクターゼの阻害剤はこれらの器官でアンドロゲン過剰刺激の症状を予 防又は緩和するのに役立つ。特に１９８３年３月２２日に発行され、本出願人に 譲渡された米国特許第４，３７７，５８４号を参照されたい。皮膚組織、特に頭 皮組織と相互作用する第２の５α−レダクターゼアイソザイムが存在することは 公知である。例えば、Ｇ．Ｈａｒｒｉｓ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ ｃｉ．ＵＳＡ，８９巻，ｐｐ．１０７８７−１０７９１（１９９２年１１月）を 参照されたい。主に皮膚組織で相互作用するアイソザイムを５α−レダクターゼ １（又は １型５α−レダクターゼ）と称することが好都合であり、主に前立腺組織内で相 互作用するアイソザイムは５α−レダクターゼ２（又は２型５α−レダクターゼ ）と称する。 ＰＲＯＳＣＡＲ^(R)の商品名で本出願人から市販されているフィナステライド （１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン）は５α−レダクターゼ２の阻害剤であり、アンドロゲン過 剰症状の治療に有用であることが知られている。例えば米国特許第４，７６０， ０７１号を参照されたい。フィナステライドは現在米国や世界中で良性前立腺過 形成の治療用に市販されている。アンドロゲン脱毛症や前立腺ガンの治療でのフ ィナステライドの有用性は以下の文献にも開示されている：１９８８年１０月５ 日公開のヨーロッパ特許第０，２８５，３８２号；１９８８年１０月５日公開の ヨーロッパ特許第０，２８５，３８３号；カナダ特許第１，３０２，２７７号及 びカナダ特許第１，３０２，２７６号。上記文献で例示されている特定用量は患 者一人当たり５〜２０００ｍｇ／日の範囲である。 女性及び男性部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症や他のアンドロゲン過剰症 状の治療では、患者にできるだけ最低量の医 薬化合物を投与して治療効力を維持することが望ましい。本発明者らは驚くべき ことに予期に反して、１日用量を少量にした５α−レダクターゼ２阻害剤がアン ドロゲン脱毛症の治療に特に有用であることを知見した。更には、１日用量を少 量にした５α−レダクターゼ２阻害剤は、ニキビ、脂漏症、女性の多毛症及び多 嚢胞性卵巣症候群のアンドロゲン過剰症状の治療にも特に有用であり得る。発明の詳細な説明 本発明はアンドロゲン脱毛症を治療及び／又は回復させ、髪の成長を促進する 方法、並びにニキビ、脂漏症及び女性の多毛症の治療方法を包含し、該方法は、 治療を必要とする患者に５ｍｇ／日未満の用量の５α−レダクターゼ２阻害剤を 投与することからなる。本発明の一態様では、０．０１〜３．０ｍｇ／日の用量 の５α−レダクターゼ２阻害剤を投与する。この実施態様のあるクラスでは、０ ．０５〜１．０ｍｇ／日の用量の５α−レダクターゼ２阻害剤を投与し、この実 施態様のサブクラスでは、約０．０５〜０．２ｍｇ／日の用量の５α−レダクタ ーゼ２阻害剤を投与する。このサブクラスの例としては約０．０５、０．１、０ ．１５及び０．２ｍｇ／日の用量が挙げられ る。このサブクラスの例としては特に０．０５及び０．２ｍｇ／日の用量が挙げ られる。実施例３に後述するアッセイを用いて５α−レダクターゼ２阻害剤とな る化合物を調べることができる。 本発明の第２の態様はアンドロゲン脱毛症の治療方法であり、構造式Ｉ （式中、 Ｒ¹は水素、メチル又はエチルであり； Ｒ²は１〜１２個の炭素を有する直鎖及び分枝鎖アルキル又は１〜２個の炭素原 子を有する１個以上の低級アルキル置換基及び／もしくは１個以上のハロゲン（ Ｃｌ，Ｆ又はＢｒ）置換基を任意に含む単環式アリールの中から選択される炭化 水素ラジカルであり； Ｒ′は水素又はメチルであり； Ｒ″は水素又はβ−メチルであり； α−レダクターゼ２阻害剤化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与すること からなる。 この第２の実施態様のあるクラスでは、５α−レダクターゼ２阻害剤化合物は 、構造式II （式中、 Ｒ¹は水素又はメチルであり； Ｒ³は４〜８個の炭素を有する分枝鎖アルキルである）又はその医薬的に許容可 能な塩で表される。 本発明で使用できる代表的な化合物は、 １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α− アンドロスト−１−エン−３−オン、 １７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オン、 １７β−（Ｎ−ｔ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン、 １７β−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１− エン−３−オン、 １７β−（Ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−５−α−ア ンドロスト−１−エン−３−オン、 １７β−（Ｎ−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン、 １７β−（Ｎ−ｔ−アミルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１ −エン−３−オン、及び １７β−（Ｎ−ｔ−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト− １−エン−３−オン 並びに対応する化合物（４−窒素が前記化合物の各々においてメチル又はエチル ラジカルで置換されている）を含む。 メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、フェニル、２、３もしく は４−トリル、キシリル、２−ブロモもしく は２−クロロフェニル、２，６−ジクロロ又は２，６−ジブロモフェニル置換基 で置換されたＮ−分枝鎖アルキル置換基を有する前記化合物も代表的な化合物と して包含される。 前述の式Ｉ及びIIの化合物は当業界でよく知られた手順に従って合成すること ができる。これらの手順は例えば米国特許第４，７６０，０７１号、ヨーロッパ 特許第０，２８５，３８２号及びヨーロッパ特許第０，２８５，３８３号に記載 されている。化合物のフィナステライドは現在、本出願人から処方薬剤として市 販されている。フィナステライドの合成は米国特許第４，７６０，０７１号に記 載されている。フィナステライドの別の合成法はＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍ ｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３０（１７），ｐ．２６８３−２６９０（１９９０）に 記載されている。 本発明は、５ｍｇ／日末満、特に約０．０１〜３．０ｍｇ／日、更には０．０ ５〜１ｍｇ／日の用量の５α−レダクターゼ２阻害剤を全身、経口、非経口又は 局所投与することからなる、男性及び女性部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症 、ニキビ、脂漏症、女性の多毛症及び多嚢胞性卵巣症候群といったアンドロゲン 過剰症状の治療方法を提供することを目的とする。本発 明は更に、約０．０５〜０．２ｍｇ／日、特に約０．０５、０．１、０．１５及 び０．２ｍｇ／日の用量で例示される。本発明の例としては０．０５及び０．２ ｍｇ／日の用量が挙げられる。「アンドロゲン脱毛症の治療」という用語はアン ドロゲン脱毛症の進行を阻止し及び／又は回復させ、髪の成長を促進することを 意味するものとする。更には、５ｍｇ／日末満の用量の５α−レダクターゼ２阻 害剤（例えばフィナステライド）を男性部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症の 治療のために、ミノキシジル又はその医薬的に許容可能な塩のようなカリウム通 路オープナーと併用することができる。５α−レダクターゼ２阻害剤とカリウム 通路オープナーを共に局所投与してもよいし、各薬剤を異なる投与経路で投与し てもよい。例えば５α−レダクターゼ２阻害剤を経口投与し、カリウム通路オー プナーを局所投与することができる。 本発明は更に、本発明の新規治療方法に使用するのに適した全身、経口、非経 口及び局所医薬処方物を提供することを目的とする。前述のアンドロゲン過剰症 状の治療に使用するために５α−レダクターゼ２阻害剤化合物を活性成分として 含んでいる組成物を従来の全身性投与用ベヒクルを用いて広範な治療剤 形で投与することができる。例えば、錠剤、カプセル剤（それぞれ遅効剤及び徐 放剤を含んでいる）、ピル剤、粉剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、溶液、 懸濁液、シロップ剤及びエマルジョンのような経口剤形で化合物を投与すること ができる。同様に、静脈内（濃縮塊及び注入）、腹腔内、皮下、吸蔵を含む又は 含まない局所又は筋肉内形態で投与することもでき、これらは全て、医薬技術の 当業者によく知られた形態を使用している。経口投与の場合、例えば治療すべき 患者に対する用量を症状によって調整するため、０．０１、０．０５、０．１、 ０．２、１．０、２．０及び３．０ｍｇの活性成分を含む溝の入った又は溝の入 っていない錠剤の形態で組成物を提供することができる。 男性部分禿頭症を含むアンドロゲン脱毛症、ニキビ、脂漏症及び女性の多毛症 の治療のために、５α−レダクターゼ２阻害剤化合物を、活性化合物を局所投与 に適した医薬的に許容可能なキャリヤーと共に含んでなる医薬組成物で投与する ことができる。局所用医薬組成物は例えば、皮膚への施用に適した溶液、クリー ム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、シャンプー又はエアゾール配合物の形態 であり得る。本発明の治療方法に有用 な局所用医薬組成物は約０．００１％〜０．１％の活性化合物を医薬的に許容可 能なキャリヤーと混合して含み得る。 有利には、本発明の化合物は日に１回投与してもよいし、１日の全用量を日に ２回、３回又は４回に分けて投与してもよい。本発明の化合物は、適切な鼻腔内 ベヒクルの局所使用による鼻腔内形態で又は当業者によく知られた経皮スキンパ ッチの形態を用いた経皮経路により投与することができる。経皮送達系の形態で 投与する場合は、薬剤は勿論投与計画中断続的でなく連続的に投与される。本発 明の化合物はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量の ポリエチレングリコールとポリエチレングリコール脂肪酸エステルとの混合物の ような基剤を用いた坐剤として送達してもよい。 本発明の化合物を使用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別 及び医学的症状、治療すべき症状の重症度、投与経路、患者の腎及び肝機能並び に使用する特定化合物を含む様々な要因に応じて選択される。通常の医師又は獣 医ならば、症状の進行を防止、阻止、停止又は逆行させるのに必要な有効量の薬 剤を容易に決定して処方することができる。薬剤濃度を、毒性を生じずに効力を もたらす範囲内で最適に決定するには標 的部位に対する薬剤利用率の動力学に基づく計画が必要である。これは薬剤の体 内分布、平衡及び除去の考察を含む。 本発明の方法では、本明細書で詳細に説明する５α−レダクターゼ２阻害剤化 合物が活性成分を生成し得、通常意図する投与形態（即ち経口錠剤、カプセル剤 、エリキシル剤、シロップ剤等）に対して適切に選択され、従来の医薬診療に対 応した適切な医薬希釈剤、賦形剤又はキャリヤー（本明細書ではまとめて「キャ リヤー」材料と呼ぶ）と混合して投与される。 例えば錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬剤成分を経口無 毒の医薬的に許容可能な不活性キャリヤー（例えばエタノール、グリセロール、 水等）と併用することができる。本発明の生成物を含むカプセル剤は、本発明の 活性化合物をラクトース及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ ム、澱粉、タルク又は他のキャリヤーと混合し、この混合物をゼラチンカプセル 内に装入して製造することができる。錠剤は、活性成分を従来の錠剤製造成分（ 例えばリン酸カルシウム、ラクトース、トウモロコシデンプン又はステアリン酸 マグネシウム）と混合して製造することができる。更には所望とあれば又は必要 とあれば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤 及び着色剤を混合物に加えることもできる。適切な結合剤にはデンプン、ゼラチ ン、天然糖（例えばグルコース又はβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天 然及び合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント）又はアルギン酸ナトリウム、 カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が含まれる。こ れらの剤形で使用される滑沢剤にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリ ウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化 ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には非制限的ではあるが、デンプン、メチルセ ルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴム等が含まれる。 液体形態は、合成及び天然ゴム（例えばトラガカント、アカシア）、メチルセ ルロース等のような適切に着香した懸濁剤又は分散剤である。使用され得る他の 分散剤にはグリセリン等が含まれる。非経口投与の場合、滅菌懸濁液及び溶液が 所望される。静脈内投与が所望されるときには、一般に適切な保存料を含んでい る等張調製物が使用される。 活性薬剤成分を含んでいる局所調製物を当業界でよく知られた様々なキャリヤ ー材料（例えばアルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタ ミンＡ及びＥ油、鉱油、プロ ピレングリコール、ＰＰＧ₂ミリスチルプロピオネート等）と混合して、例えば アルコール溶液、局所用クレンザー、クレンジングクリーム、スキンジェル及び クリーム又はゲル配合物のシャンプーを生成することができる。例えばヨーロッ パ特許第０，２８５，３８２号を参照されたい。 本発明の化合物はリポソーム送達系（例えば小型単層小胞、大型単層小胞及び 多重層小胞）の形態で投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質（例 えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン）から生成し 得る。 本発明の化合物は、モノクローナル抗体を化合物分子と結合する個々のキャリ ヤーとして使用して送達することもできる。本発明の化合物は、標的可能な薬剤 キャリヤーとしての可溶性ポリマーと結合することもできる。このようなポリマ ーにはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタ クリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール又は パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが含まれ得る。 更には、本発明の化合物を、薬剤放出を調整するのに有用な生分解性ポリマー（ 例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、 ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリ レート及びヒドロゲルの架橋性又は両親媒性ブロックコポリマー）に結合しても よい。 以下の実施例は本発明を例示するものであって、添付のクレームに記載する発 明の範囲を限定するものではない。 実施例１ フィナステライドは２種の異なる多形結晶形態、即ち「形態Ｉ」及び「形態II 」で生ずることが知られている。形態Ｉは５ｍｇの錠剤として市販されているフ ィナステライド（ＰＲＯＳＣＡＲ^(R)）である。 形態Ｉのフィナステライドは、フィナステライドを氷酢酸（約１００ｍｇ／ｍ ｌ）中に溶解し、水の重量比が８４％以上になるまで撹拌しながら水を添加する ことにより製造され得る。得られた固相を濾過して収集し、約５０℃で真空乾燥 する。得られた形態Ｉを２０℃／分の加熱速度及びクローズドカップ（ｃｌｏｓ ｅｄ ｃｕｐ）での示差走査熱量（ＤＳＣ）曲線で分析すると、約２３２℃のピ ーク温度、約２２３℃の外挿開始温度で小さな吸熱を示し、関連する吸熱量は約 １１Ｊ／ｇｍであり、加えて、約２６１℃のピーク温度、約２５８℃の外挿開始 温度 で主要な溶融吸熱を示し、吸熱量は約８９Ｊ／ｇｍである。Ｘ線粉末回折パター ンは６．４４、５．６９、５．３６、４．８９、４．５５、４．３１、３．８５ 、３．５９及び３．１４のｄ間隔により特徴付けられる。ＦＴ−ＩＲスペクトル は３４３１、３２３７、１６９２、１６６６、１６０２及び６８８ｃｍ^-1でバン ドを示す。２５℃での水及びシクロヘキサンへの溶解度はそれぞれ０．０５＋０ ．０２及び０．２７＋０．０５ｍｇ／ｇｍである。更には、形態Ｉのフィナステ ライドは無水（Ｈ₂Ｏ＜１ｍｇ／ｍｌ）酢酸エチル及び酢酸イソプロピルから再 結晶化させて製造することもできる。単離した固体を約５０℃で真空乾燥すると 、上記と同一の物理的特性データを示す。 実施例２ 形態IIのフィナステライドは、フィナステライドを氷酢酸（約１００ｍｇ／ｍ ｌ）に溶解し、水の重量比が約７５％になるまで（但し８０％を越えない）攪拌 しながら水を添加することにより製造され得る。得られた固相を濾過して収集し 、約１００℃で真空乾燥する。得られた形態IIを２０℃／分の加熱速度及びクロ ーズドカップでのＤＳＣ曲線で分析すると、約２６１℃のピーク温度、約２５８ ℃の外挿開始温度で単一溶融吸熱量を示 し、吸熱量は約８９Ｊ／ｇｍである。Ｘ線粉末回折パターンは１４．０９、１０ ．３６、７．９２、７．１８、６．４０、５．９３、５．６６、５．３１、４． ６８、３．９０、３．６０及び３．２５のｄ間隔により特徴付けられる。ＦＴ− ＩＲスペクトルは３４４１、３２１５、１６７８、１６５４、１５９７、１４７ ６及び７５２ｃｍ^-1でバンドを示す。２５℃での水及びシクロヘキサンへの溶解 度はそれぞれ０．１６＋０．０２及び０．４２＋０．０５ｍｇ／ｇｍである。更 には、形態IIのフィナステライドは２〜３０ｍｇ／ｍｌの水を含む酢酸エチル及 び２〜１５ｍｇ／ｍｌの水を含む酢酸イソプロピルから再結晶化させて製造する こともできる。単離した固体を約８０℃で真空乾燥すると、上記と同一の物理的 特性データを示す。形態IIは、形態Ｉを約１５０℃まで加熱し、約１時間保持し 、室温まで冷却して製造することもできる。このようにして製造した形態IIは上 記と同一の物理的特性データを示す。 実施例３ ヒト前立腺５α−レダクターゼの製造 フリーザーミルを用いてヒト組織試料を粉砕し、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊ ｅｍホモジナイザーを用い、４０ｍＭリン酸 カリウムｐＨ６．５、５ｍＭ硫酸マグネシウム、２５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオライド、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＤＴ） を含む、０．２５Ｍスクロース中に均質化した。ホモジネートを１，５００×ｇ で１５分間遠心分離して、未精製核ペレットを製造した。未精製核ペレットを２ 回洗浄し、２容量の緩衝液に再度懸濁させた。再度懸濁させたペレットにグリセ ロールを添加して最終濃度を２０％にした。酵素懸濁液をアリコートにして、− ８０℃で凍結した。前立腺レダクターゼをこのような条件下で貯蔵すると少なく とも４ヶ月間安定していた。５α−レダクターゼアッセイ ２型５α−レダクターゼ用反応混合物は、１００μｌの最終容量中に４０ｍＭ クエン酸ナトリウムｐＨ５．５、０．３μＭ［７−³Ｈ］−テストステロン、１ ｍＭジチオトレイトール及び５００μＭ ＮＡＤＰＨを含んでいた。典型的には 、５０〜１００μｇの前立腺ホモジネートを添加してアッセイを開始し、３７℃ でインキュベートした。１０〜５０分後、それぞれ１０μｇのＤＨＴ及びＴを含 む２５０μｌの７０％シクロヘキサン：３０％酢酸エチル混合物で抽出して反応 停止させた。Ｅｐ ｐｅｎｄｏｒｆ小型遠心機にて１４，０００ｒｐｍで遠心分離して水性層と有機 層を分離した。有機層を順相ＨＰＬＣ（１ｍｌ／分の７０％シクロヘキサン：３ ０％酢酸エチルで平衡化した１０ｃｍ Ｗｈａｔｍａｎ ｐａｒｔｉｓｉｌ ５ シリカカラム、保持時間：ＤＨＴ６．８〜７．２分；アンドロストンジオール７ ．６〜８．０分；Ｔ９．１〜９．７分）にかけた。ＨＰＬＣ系はＨｉｔａｃｈｉ Ｍｏｄｅｌ ６５５Ａオートサンプラー、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅ ｍｓ Ｍｏｄｅｌ ７５７可変紫外検出器及びＲａｄｉｏｍａｔｉｃ Ｍｏｄｅ ｌ Ａ１２０放射能分析器を装着したＷａｔｅｒｓ Ｍｏｄｅｌ ６８０ Ｇｒ ａｄｉｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍからなっていた。放射能流量検出器を用いてＨＰＬ Ｃ流出液を１容量のＦｌｏ Ｓｃｉｎｔ １（Ｒａｄｉｏｍａｔｉｃ）と混合す ることによりＴからＤＨＴへの変換を監視した。上述の条件下ではＤＨＴの生成 は少なくとも２５分間線形であった。ヒト前立腺調製物で観察されたステロイド は、Ｔ、ＤＨＴ及びアンドロストンジオールのみであった。阻害研究 化合物を１００％エタノールに溶解した。ＩＣ₅₀値は酵素活 性を対照の５０％まで下げるのに必要な阻害剤濃度を意味する。阻害剤濃度が０ ．１〜１０００ｎＭの範囲の６点滴定を用いてＩＣ₅₀値を測定した。 実施例４ 髪成長検出のためのマクロ写真撮影及び全域写真撮影の手順 Ａ．マクロ写真撮影の手順 場所：ＩＤカード 毛髪計数ターゲット域 設備：フィルム：Ｋｏｄａｋ−Ｔ−ｍａｘ２４枚どり、各々同一のエマルジョン ロット番号 カメラ：Ｎｉｋｏｎ Ｎ−６０００ レンズ：Ｎｉｋｋｏｒ ６０ｍｍ ｆ２．８ フラッシュ：Ｎｉｋｏｎ ＳＢ−２１Ｂ Ｍａｃｒｏｆｌａｓｈ 装置：レジストレーション装置写真撮影の手順 ： これらの臨床写真では、唯一可能な変数は毛髪計数である。フィルムのエマル ジョン、採光、視野、露光及び引伸倍率（ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｒａｔｉ ｏｓ）は一定に保持する。 １．患者の毛髪計数域を以下のように作る。調査開始時に、市販の墨付け（ｔａ ｔｔｏｏｉｎｇ）機を用いるか又は手作業で（針及びインク）、頭頂禿スポット の中心のすぐ前方の禿区域の先端部に小さな（〜１ｍｍ）墨の点をつける。禿区 域の先端部の墨を中心とする約１平方インチの区域を短く（〜２ｍｍ）刈り込む 。テープを用いて、写真撮影すべき区域から刈り取ったヘアを取り除く。刈り取 ったヘアの除去を容易にするために圧縮空気及び／又はエタノールで拭き取って もよい。 ２．撮影倍率：提供された各レンズの倍率は１：１．２に固定する。 絞り：各写真をｆ／２２で撮る。 フィルム：Ｔ−Ｍａｘ １００（２４枚どり）を使用する。 ３．患者の毛髪計数ターゲット域。３つの露光（−２／３、０及び＋２／３ｆ− 絞り刻み）。 訓練を受けた技術者が写真プリント上に透明板を置き、フェルトチップペンを 用いて目に見える各ヘア上に黒点をつける。次いで、コンピューター支援の画像 分析を用いてドットマップのついた透明板を計数する。 時間に対する知識を確実に知らせないために、写真を調査場 所、ビジット番号及び患者割り当て番号に対応するランダム番号でコード化する 。６ヶ月後、基準及び６ヶ月後の写真をカウントし、中間分析用にデータ分析を 行う。１２ヶ月後、基準と、６ヶ月及び１２ヶ月後の写真をカウントし、主要な 終点用にデータ分析する。 髪成長の検出方法はＯｌｓｅｎ，Ｅ．Ａ．及びＤｅＬｏｎｇ，Ｅ．，Ｊ．Ａｍ ｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，２３巻，ｐ． ４７０（１９９０）にも記載されている。 Ｂ．全域写真撮影の手順 場所：カラーカード／患者ＩＤ 全域写真 設備：フィルム：Ｋｏｄａｃｈｒｏｍｅ ＫＲ−６４ ２４枚どり、各々同一の エマルジョンロット番号 カメラ：Ｎｉｋｏｎ Ｎ−６０００ レンズ：Ｎｉｋｋｏｒ ６０ｍｍ ｆ２．８ フラッシュ：Ｎｉｋｏｎ ＳＢ−２３写真撮影の手順 これらの臨床写真では、唯一可能な変数は全域の外観である。 この区域と無関係のもの（衣類、家具、壁等）は写真背景から排除する。 １．頭を（供給された定位固定（ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ）装置で決定された ）固定位置に置いて、髪を切る前の患者の全域写真を撮る。禿の区域が隠れない ように、患者の頭髪を一貫して位置決めする。 ２．撮影倍率：供給された各レンズの倍率は１：６に固定する。 絞り：各写真をｆ／１１で撮る。 フィルム：Ｋｏｄａｃｈｒｏｍｅ（２４枚どり）を使用する。 ３．患者の全域写真。０補正で３つの露光。 前述の方法を用いると、患者一人当たり５ｍｇ／日末満、例えば１ｍｇ／日又 は０．２ｍｇ／日の用量の５α−レダクターゼ２阻害剤（フィナステライドを含 む）の投与がアンドロゲン脱毛症の治療に有用であり、このような症状を示す患 者の髪の成長を促進することが分かる。 実施例５ 別の試験では、男性部分禿頭症の男性に６ヶ月間０．２ｍｇ／日、１．０ｍｇ ／日及び５．０ｍｇ／日の用量のフィナステライドを経口投与した。この試験の 結果によれば、被験者の頭 皮組織中のＤＨＴ含量は大幅に低下した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１０月３日 【補正内容】 ３４条補正請求の範囲 ： １．アンドロゲン脱毛症の治療に有用な経口投与に適した薬剤の製造のための５ α−レダクターゼ２阻害剤の使用であって、用量が約０．０５〜３．０ｍｇであ る前記使用。 ２．５α−レダクターゼ２阻害剤が１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンである請求項１に記載の使 用。 ３．用量が約０．０５〜１．０ｍｇである請求項２に記載の使用。 ４．用量が約１．０ｍｇである請求項３に記載の使用。 ５．アンドロゲン脱毛症が男性部分禿頭症である請求項４に記載の使用。 ６．用量が約０．０５〜３．０ｍｇであるアンドロゲン脱毛症の治療に有用な１ ７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１− エン−３−オンを含んでなる固体組成物。 ７．治療を必要とする者に約０．０５〜３．０ｍｇ／日の用量の５α−レダクタ ーゼ２阻害剤を投与することからなるアンド ロゲン脱毛症の治療方法。 ８．５α−レダクターゼ２阻害剤が１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）− ４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンである請求項７に記載の方 法。 ９．用量が約１．０ｍｇ／日である請求項７に記載の方法。 １０．１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロス ト−１−エン−３−オンを経口投与する請求項９に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ (72)発明者 カウフマン，キース・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07090、ウエストフイールド、エツジウツ ド・アベニユー・450 (72)発明者 ストーナー，エリザベス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07090、ウエストフイールド、イースト・ ダツドレイ・アベニユー・215 (72)発明者 ワルドストレイチヤー，ジヨアンヌ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージイ・ 07076、スコツチ・プレインズ、クライズ デール・ロード・75

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療を必要とする者に５．０ｍｇ／日未満の用量の５α−レダクターゼ２阻 害剤を投与することからなるアンドロゲン脱毛症の治療方法。 ２．用量が約０．０１〜３．０ｍｇ／日である請求項１に記載の方法。 ３．用量が約０．０５〜１．０ｍｇ／日である請求項１に記載の方法。 ４．用量が約０．０５ｍｇ／日である請求項１に記載の方法。 ５．用量が約０．２ｍｇ／日である請求項１に記載の方法。 ６．アンドロゲン脱毛症が男性部分禿頭症である請求項１に記載の方法。 ７．５α−レダクターゼ２阻害剤を経口投与する請求項１に記載の方法。 ８．５α−レダクターゼ２阻害剤を局所投与する請求項１に記載の方法。 ９．５α−レダクターゼ２阻害剤が、構造式Ｉ （式中、 Ｒ¹は水素、メチル又はエチルであり； Ｒ²は１〜１２個の炭素を有する直鎖及び分枝鎖アルキル又は１〜２個の炭素原 子を有する１個以上の低級アルキル置換基及び／もしくは１個以上のハロゲン（ Ｃｌ，Ｆ又はＢｒ）置換基を任意に含む単環式アリールの中から選択される炭化 水素ラジカルであり； Ｒ′は水素又はメチルであり； Ｒ″は水素又はβ−メチルであり； その医薬的に許容可能な塩で表される請求項１に記載の方法。 １０．５α−レダクターゼ２阻害剤が、構造式II （式中、 Ｒ¹は水素又はメチルであり； Ｒ³は４〜８個の炭素を有する分枝鎖アルキルである）の化合物又はその医薬的 に許容可能な塩で表される請求項１に記載の方法。 １１．治療を必要とする者に５．０ｍｇ／日未満の用量の１７β−（Ｎ−ｔ−ブ チルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンを投 与することからなるアンドロゲン脱毛症の治療方法。 １２．アンドロゲン脱毛症が男性部分禿頭症である請求項１１に記載の方法。 １３．用量が約０．０１〜３．０ｍｇ／日である請求項１１に 記載の方法。 １４．用量が約０．０５〜１．０ｍｇ／日である請求項１１に記載の方法。 １５．用量が約０．０５ｍｇ／日である請求項１１に記載の方法。 １６．用量が約０．２ｍｇ／日である請求項１１に記載の方法。 １７．１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロス ト−１−エン−３−オンを局所投与する請求項１１に記載の方法。 １８．１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロス ト−１−エン−３−オンを経口投与する請求項１１に記載の方法。 １９．用量が約０．２ｍｇ／日である請求項１８に記載の方法。 ２０．用量が約０．０５ｍｇ／日である請求項１８に記載の方法。 ２１．治療を必要とする者に５．０ｍｇ／日末満の用量の５α−レダクターゼ２ 阻害剤を投与することからなるアンドロゲン脱毛症の進行を阻止し、回復させる 方法。 ２２．治療を必要とする者に５．０ｍｇ／日未満の用量の５α −レダクターゼ２阻害剤を投与することからなるヒト頭皮中の５α−ジヒドロテ トステロンのレベルを低下させる方法。 ２３．用量が約０．０１〜３．０ｍｇ／日である請求項２２に記載の方法。 ２４．用量が約０．０５〜１．０ｍｇ／日である請求項２２に記載の方法。 ２５．用量が約０．０５ｍｇ／日である請求項２２に記載の方法。 ２６．用量が約０．２ｍｇ／日である請求項２２に記載の方法。 ２７．用量が約１．０ｍｇ／日である請求項２２に記載の方法。