JPH11513380A

JPH11513380A - ５−αレダクターゼ阻害剤によるアンドロゲン性脱毛症の予防方法

Info

Publication number: JPH11513380A
Application number: JP9513521A
Authority: JP
Inventors: ゴームレイ，グレン・ジエイ; カウフマン，キース・デイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-09-27
Filing date: 1996-09-23
Publication date: 1999-11-16
Also published as: CA2231434A1; AU7078296A; WO1997011702A1; EP0859617A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、アンドロゲン性脱毛症の予防及び毛髪成長促進の方法であって、このような治療の必要のある患者、特に、アンドロゲン性脱毛症にかかる遺伝的素因のある正常アンドロゲンレベルを有するヒトを含むアンドロゲン性脱毛症の素因のあるヒトに、毛髪維持量の、フィナステライドのような５α−レダクターゼ２阻害剤を投与することを特徴とする該方法を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】５−αレダクターゼ阻害剤によるアンドロゲン性脱毛症の予防方法本発明は、５−αレダクターゼアイソザイム２型阻害剤である化合物による男性型禿頭症を含むアンドロゲン性脱毛症の予防に関する。発明の背景にきび、脂漏症、女性多毛症、女性及び男性型禿頭症を含むアンドロゲン性脱毛症(androgenetic alopecia又はandrogenic alopecia)並びに良性前立腺過形成などのある種の望ましくない生理的症状は、代謝系に於けるテストステロン（“ Ｔ”）又は同様の男性ホルモンの過度の蓄積が原因の過アンドロゲン刺激の結果である。過アンドロゲンの望ましくない結果を抑える化学療法剤を提供する初期の試みによって、それら自身の望ましくないホルモン活性を有する幾つかのステロイド性抗アンドロゲン剤が発見された。例えば、エストロゲンは、アンドロゲンの影響を抑えるだけでなく、女性化作用も有する。非ステロイドの抗アンドロゲン剤もまた開発された。例えば、４′−ニトロ−３′−トリフルオロメチル− イソブチルアニリドである。Neriら、Endocrinol．1972，91(2)を参照されたい。しかし、これらのものは、ホルモン作用はないけれど、レセプター部位ですべての天然のアンドロゲンと拮抗し、そのため男性、又は女性体内の男性胎児を女性化する傾向及び／又は精巣の過刺激の原因となるフィードバック効果を開始させる傾向をもつ。いくつかの標的器官、例えば前立腺に於けるアンドロゲン活性の主要な仲介物質は、５α−ジヒドロテストステロン（“ＤＨＴ”）であり、それは、テストステロン−５α−レダクターゼの作用で、標的器官で局所的に生成される。テストステロン−５α−レダクターゼの阻害剤は、これらの器官における過アンドロゲン刺激の症状を妨ぐか軽くするのに役立つであろう。特に、Merck & Co.，Inc．に譲渡された1983年３月22日発行の米国特許第4,377,584号を参照されたい。特に頭皮組織において皮膚組織と相互作用する第２の５α−レダクターゼアイソザイムが存在することが現在知られている。例えば、G．Harrisら、Proc．Natl．A cad．Sci．USA，Vol.89，pp.10787-10791（1992年11月）を参照されたい。主に皮膚組織で相互作用するアイソザイムは慣用的に５α−レダクターゼ１（又は５α−レダクターゼ１型）と命名されている一方、主に前立腺組織で相互作用するアイソザイムは５α−レダクターゼ２（又は５α−レダクターゼ２型）と命名されている。ているフィナステライド（１７β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン）は５α−レダクターゼ２の阻害剤であり、過アンドロゲン状態の治療に有用であることが知られている。例えば、米国特許第４，７６０，０７１号を参照されたい。フィナステライドは、良性前立腺過形成の治療のために現在米国及び世界中で市販されている。アンドロゲン性脱毛症及び前立腺癌腫の治療におけるフィナステライドの有用性も以下の特許で開示されている：欧州特許公開第０，２８５，３８２号（1988年10月5日公開）、欧州特許公開第０，２８５，３８３号（1988年10月５日公開）、カナダ特許第１，３０２，２７７号、及びカナダ特許第１，３０２，２７６号。上記特許で例示された特定の投与量は、５〜２０００ｍｇ／（患者・日）であった。女性型及び男性型禿頭症の両方を含むアンドロゲン性脱毛症、並びに他の過アンドロゲン状態の予防において、可能な限りの最低投与量の医薬化合物を患者に投与し、過アンドロゲン状態を予防することが望ましい。驚くべきことに、更に予期せぬことに、本出願人らは、５α−レダクターゼ２阻害剤は、アンドロゲン性脱毛症の素因のあるヒトにおけるアンドロゲン性脱毛症の予防に特に有用であることを見出した。上記ヒトには、アンドロゲン性脱毛症にかかる遺伝的素因を有する正常アンドロゲンレベルのヒトが含まれる。これらのヒトは、兄弟、親、祖父母における禿頭の早期且つ旺盛な発症という家族歴を有するヒトということができる。発明の詳細な説明本発明は、アンドロゲン性脱毛症の予防及び毛髪成長促進の方法であって、このような治療の必要のある患者に５α−レダクターゼ２阻害剤を投与することを特徴とする該方法を包含する。“予防”という用語は、アンドロゲン性脱毛症にかかるリスクを、特にアンドロゲン性脱毛症の素因のあるヒトにおいて減少させることを含む。これらのヒトは、アンドロゲン性脱毛症にかかる遺伝的素因を有する正常アンドロゲンレベルを有するヒトを含む。これらのヒトは、兄弟、親又は祖父母における禿頭の早期で旺盛な発症という家族瀝を有するヒトということができる。アンドロゲン性脱毛症の“予防”は、５α−レダクターゼ２阻害剤を最初に投与するときに、以下の技術のいずれかで測定して患者が有した毛髪の基準量以下まで毛髪を患者が失わないときに、臨床環境中での患者において更に定義される：毛髪数カウント、調査者評価、もしくは全体の写真、又はそれらの技術の組合せ。禿頭症の罹患の予防の他に、本発明の方法は、更なる毛髪損失を予防するためにも使用できる。アンドロゲン性脱毛症という用語は男性型禿頭症と女性型禿頭症の両方を含むが、後者はより広がった禿頭パターンを特徴とする。本発明の一実施態様では、５α−レダクターゼ２阻害剤を、投与量０．０１〜１００ｍｇ／日で投与する。この実施態様の一クラスでは、５α−レダクターゼ２阻害剤を、投与量０．０５〜１０ｍｇ／日で投与し、この実施態様の一サブクラスでは、５α−レダクターゼ２阻害剤を、投与量約０．２〜５ｍｇ／日で投与する。投与量約０．２、１．０及び５．０ｍｇ／日はこのサブクラスの例である。５α−レダクターゼ２阻害剤である化合物は、実施例３に記載するアッセイを用いて決定できる。本発明の第２の実施態様で、アンドロゲン性脱毛症の予防方法は、構造式Ｉ（式中、Ｒ¹は、水素、メチル、又はエチル；Ｒ²は、１〜１２個の炭素の直鎖及び分岐鎖アルキルから選択される炭化水素基、あるいは１〜２個の炭素原子の低級アルキル；ハロゲン置換Ｃ_1-2アルキル；及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基を場合によっては含む単環アリールから選択される炭化水素基；Ｒ′は水素又はメチル；Ｒ″は水素又はβ−メチル；Ｒ′′′は水素、α−メチル、又はβ−メチル）を有する５α−レダクターゼ２阻害剤又は医薬として許容できるその塩の投与を特徴とする。上記に関し、２個以下の炭素からなるアルキル置換基は直鎖でなければならないが、３個以上の炭素原子のアルキル置換基は直鎖でも分岐鎖でもよいことが理解される。アリールは、フェニル、ナフチル、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、ピロール、ベンゾフラン、フラン、インドール、プリンなどから選択されるが、好適には単環アリール、最適にはフェニルである。この第２の実施態様の一クラスで、５α−レダクターゼ２阻害剤化合物は、式 II （式中、Ｒ¹は水素又はメチル；及びＲ³は４〜８個の炭素からなる分岐鎖アルキル）を有するか、又は医薬として許容できるその塩である。本発明で使用できる代表的化合物は、１７β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５ α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ− １−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−tert−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１ −エン−３−オン、１７β−（Ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ −１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−tert−アミルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ −１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル） −４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、及び１７β−（Ｎ−tert−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、並びに上記化合物の各々で４−窒素がメチル基又はエチル基で置換されている対応する化合物を含む。更に、Ｎ−分岐鎖アルキル置換基を、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、フェニル、２，３もしくは４トリル、キシリル、２−ブロモもしくは２−クロロフェニル、２，６−ジクロロ、又は２，６−ジブロモフェニル置換基で取替えた上記化合物のいずれも代表的化合物として含まれる。本発明の第３の実施態様で、アンドロゲン性脱毛症の予防方法は、構造式III （式中、Ａ環は最大２個の二重結合を有する；Ｂ、Ｃ及びＤ環は、場合によっては破線で示した二重結合を有する、但しＡ−Ｂ環及びＢ−Ｃ環が隣接した二重結合を有せず、Ｒ¹³が２個の置換基又は２価の置換基を表す場合にＤ環はＣ₁₆−Ｃ₁₇二重結合を有しない；ＭはＯ又はＳ；ＺはＣＨ₂、又は二重結合の一部のときにはＣＨ；Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、又はＣ_1-6アルキル；Ｙは、Ｈ、ＣＦ₃、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ₃、但しＣ₅−Ｃ₆二重結合が無い場合にはＹはＨ；Ｒ¹¹はＨ又はＣ_1-8アルキル；Ｒ¹²は、存在しないか又はＨもしくはＣＨ₃として存在する、但しＲ¹²が結合する炭素が二重結合であるときはＲ¹²は存在しない；Ｒ²⁰は、Ｃ₄−Ｃ₅、Ｃ₅−Ｃ₆、又はＣ₅−Ｃ₁₀二重結合が存在する場合には存在せず、又はα水素として存在する；Ｒ¹³は、（１）α−水素、α−ヒドロキシル又はα−アセトキシ、及び／又は（ａ）（式中、Ｗは結合又はＣ_1-12アルキル、及びＲ¹⁴は、（ｉ）水素、（ii）ヒドロキシル、（iii）Ｃ_1-8アルキル、（iv）ヒドロキシＣ_1-8アルキル、（ｖ）Ｃ_1-8アルコキシ、（vi）ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（式中、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は各々独立に、水素、Ｃ_1- ₈ アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、フェニルから選択される；又はＲ¹⁵及びＲ¹⁶ は、それらが結合する窒素と一緒になって、酸素及び窒素から選択される最大１個の他のヘテロ原子を含む５〜６員飽和環を表す）、又は、（vii）ＯＲ¹⁷（式中、Ｒ¹⁷は水素、アルカリ金属、Ｃ_1-18アルキル、ベンジル）、又は（ｂ）β−Ａｌｋ−ＯＲ¹⁸（式中、ＡｌｋはＣ_1-12アルキル、及びＲ¹⁸は、（ｉ）フェニルＣ_1-6アルキルカルボニル、（ii）Ｃ_5-10シクロアルキルカルボニル、（iii）ベンゾイル、（iv）Ｃ_1-8アルコキシカルボニル、（ｖ）アミノカルボニル、又はＣ_1-8アルキル置換アミノカルボニル、（vi）水素、又は（vii）Ｃ_1-8アルキル）、（２）＝ＣＨ−Ｗ−ＣＯ−Ｒ¹⁴又は＝ＣＨ−Ｗ−ＯＲ¹⁸（式中、Ｗは結合又はＣ_1-12 アルキル、及びＲ¹⁴とＲ¹⁸は上記と同じ意味をもち、Ｒ¹⁸はまた水素又はＣ_1-20 アルキルカルボニルである）、（３）（式中、ダッシュで表した結合は１７−α−水素に置き換わる）、（４）α−水素及びβ−ＮＨＣＯＲ¹⁹（式中、Ｒ¹⁹はＣ_1-12アルキル又はβ−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶（ここで、Ｒ¹⁵とＲ¹⁶は上記と同じ意味をもつ））、（５）α−水素及びβ−シアノ、（６）α−水素及びβ−テトラゾリル、又は（７）ケト；を表すが、但し、Ａ環がＣ₃−Ｃ₄二重結合を有し、Ｂ環がＣ₅−Ｃ₆二重結合を有し、Ｒ¹¹がメチルであり、及びＲ¹³がケトである化合物；Ａ環がＣ₃−Ｃ₄二重結合を有し、Ｂ環がＣ₅−Ｃ₆二重結合を有し、Ｒ¹¹がメチルであり、及びＲ¹³がＣＯＯＣＨ₃である化合物；及びＢ環がＣ₅−Ｃ₆二重結合を有し、Ｒ¹¹がメチルであり、及びＲ¹³がＣＯＣＨ₃である化合物を除く））を有する５α−レダクターゼ２阻害剤化合物又は医薬として許容できるその塩の投与を包含する。この実施態様の化合物の一例は、本発明の第４の実施態様で、アンドロゲン性脱毛症の予防方法は、構造式IV （式中、Ｒ²¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、又はベンゾイル基；Ｙ¹は酸素又は硫黄；Ｗ¹は基（式中、Ｒ²²及びＲ²³の各々は独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_5-6シクロアルキル、Ｃ_6-9シクロアルキルアルキル、及びフェニルからなる群から選択される、但し、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニル基の各々は、非置換でも置換基−ＯＲ²⁴（Ｒ²⁴は水素又はＣ_1-4アルキル）で置換されていてもよい）；Ａ¹は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_5-6シクロアルキル、又はＣ_6-9シクロアルキルアルキル（ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルは非置換でも以下のものから選択される置換基で置換されていてもよい：（ａ）−ＯＲ²⁴（式中、Ｒ²⁴は上記の通りである）及び（式中、Ｒ²⁵及びＲ²⁶の各々は独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_5-6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択される、又はＲ²⁵及びＲ²⁶は、それらが結合する窒素原子と一緒になってを表す）、及び、点線は単結合又は二重結合を表す）を有する５α−レダクターゼ２阻害剤及び医薬として許容できるその塩の投与を包含する。この実施態様の化合物の一例は、又は医薬として許容できるその塩である。上記式ＩとIIの化合物は、当業界周知の方法で合成でき、例えば米国特許第４，７６０，０７１号、欧州特許第２８５，３８２号、及び欧州特許第２８５，３８３号に記載されている。化合物フィナステライドは現在、Merck & Co.，Inc. から処方薬として入手できる。フィナステライドの合成は米国特許第４，７６０，０７１号に記載されている。フィナステライドの別の合成は、Synthetic Comm unications，30(17),p.2683-2690(1990)に記載されている。上記式IIIの化合物は、当業界周知の方法で合成でき、例えば米国特許第５，０１７，５６８号に記載されている。上記式IVの化合物は、当業界周知の方法で合成でき、例えば米国特許第５，１５５，１０７号及び米国特許第５，３４２，９４８号に記載されている。本発明は、投与量０．０１〜１００ｍｇ／日、特に約０．０５〜１０ｍｇ／日、更に特別には０．２〜５ｍｇ／日で、５α−レダクターゼ２阻害剤の、経口、非経口を含む全身的投与及び局所投与による、男性型禿頭症及び女性型禿頭症を含むアンドロゲン性脱毛症の過アンドロゲン状態の予防方法の提供という目的を有する。本発明の例は更に、投与量約０．２、１．０、５．０ｍｇ／日である。また、５α−レダクターゼ２阻害剤、例えばフィナステライドは、ミノキシジルのようなカリウムチャネルオープナー又は医薬として許容できるその塩と組合せて、男性型禿頭症を含むアンドロゲン性脱毛症の治療のために使用できる。５α−レダクターゼ２阻害剤とカリウムチャネルオープナーは両方とも局所投与でき、又は各薬剤は異なる投与経路で投与してもよい。例えば、５α−レダクターゼ２阻害剤は経口投与し、カリウムチャネルオープナーは局所投与してもよい。本発明はまた、本発明の新規治療方法での使用のために、経口、非経口を含む適切な全身的医薬組成物及び局所医薬組成物の提供という目的を有する。上記過アンドロゲン状態の治療における使用のための、活性成分として５α−レダクターゼ２阻害化合物を含む組成物を、全身的投与のための通常のビヒクル中の種々の治療投与剤形で投与できる。例えば、化合物は、錠剤、カプセル（各々は時間規定型放出組成物及び持続型放出組成物を含む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエマルションのような経口投与剤形で投与できる。同様に、化合物はまた、静脈内（ボーラスと注入の両方）、腹腔内、皮下、閉塞でも非閉塞でもよい局所、又は筋肉内剤形で投与できるが、全ての使用剤形は製薬業界当業者周知である。経口投与の場合、例えば、組成物を、治療患者の症状に合わせた投与量調整のために、活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．２、１．０、５．０ｍｇ含む刻み目のある錠剤でも刻み目が無い錠剤でも両方の剤形で提供できる。男性型禿頭症を含むアンドロゲン性脱毛症の予防の場合、５α−レダクターゼ２阻害化合物を、局所投与に適した医薬として許容できる担体と組合せて活性化合物を含む医薬組成物で投与できる。局所医薬組成物は、例えば皮膚への適用に適した溶液、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、又はエアルゾル組成物の剤形でありうる。本発明の治療方法に有用な局所医薬組成物は、医薬として許容できる担体と混合した活性成分を約０．００１％〜０．１％を含みうる。有利なことだが、本発明の化合物は１日１回投与量で投与できるし、又は１日合計投与量を１日に２回、３回もしくは４回の分割投与量で投与できる。本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクルの局所使用により鼻内剤形で投与できるし、又は当業者周知の経皮皮膚パッチの剤形を用いて経皮経路で投与できる。経皮投与系の剤形で投与するために、投与は勿論、投与期間中間歇的というよりもむしろ連続的であろう。本発明の化合物はまた、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような基材を用いる座薬としても投与できる。本発明の化合物を用いる投与法は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別及び医学的状態；治療する疾患の程度；投与経路；患者の腎肝機能；用いる特定の化合物などの種々の因子に基づいて選択する。通常の技術をもつ医師又は獣医ならば、疾患の進行を予防し、反撃し、阻止し、又は逆転させるために必要な有効量の薬剤を決定し、処方するのは容易にできる。毒性無くして効力を与える範囲内の薬剤の濃度を最適な正確さで達成するのには、標的部位への薬剤の利用性のキネティックスに基づく投与法が必要である。このために、薬剤の分布、平衡及び排泄を考慮しなければならない。本発明の方法で、本明細書で詳細に記述した５α−レダクターゼ２阻害化合物は活性成分を形成でき、典型的には、投与の意図した剤形、即ち経口用錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップなどに関し適切に選択され、通常の製薬実務と一致している適切な医薬希釈剤、賦形剤、又は担体（集合的に本明細書では“担体”物質という）と混合して投与しうる。例えば、錠剤又はカプセルの剤形での経口投与の場合、活性薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などの経口的、非毒性の医薬として許容できる不活性担体と混合できる。本発明の薬剤を含むカプセルは、本発明の活性化合物を、乳糖、及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、澱粉、タルク、又は他の担体と混合し、混合物をゼラチンカプセルに入れて製造できる。錠剤は、活性成分を、リン酸カルシウム、乳糖、コーンスターチ、又はステアリン酸マグネシウムなどの通常の錠剤化成分と混合して製造できる。更に、所望又は必要のあるとき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤も混合物に導入できる。適切な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコースもしくはベータ乳糖などの天然の糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア・トラガカント・又はアルギン酸ナトリウムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどがある。これらの投与剤形で用いる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがあるがそれらに限定されない。液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの、適切な風味のある懸濁剤又は分散剤中に形成される。用いることができる他の分散剤にはグリセリンなどがある。非経口投与の場合、滅菌懸濁液と溶液が望ましい。静脈投与が望ましい場合、適切な保存剤を一般的に含む等張組成物が望ましい。活性薬剤成分を含む局所組成物は、当業界周知の種々の担体物質、例えばアルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡとＥ油、鉱物油、プロピレングリコール、ＰＰＧ２ミリスチルプロピオネートなどと混合して、例えばアルコール溶液、局所クレンザー、クレンジングクリーム、スキンゲル、スキンローション、及びクリーム又はゲル組成物中のシャンプーを形成できる。欧州特許第２８５，３８２号を参照されたい。本発明の化合物はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、及び多重ラメラ小胞などのリポソームデリバリー系の剤形でも投与できる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成できる。本発明の化合物はまた、個々の担体として、化合物分子が結合しているモノクローナル抗体の使用によっても送達できる。本発明の化合物はまた、標的に向けた薬剤担体として可溶性ポリマーと結合できる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシドポリリシンなどがある。更に、本発明の化合物は、薬剤の放出制御を行うのに有用な一群の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどに結合できる。以下の実施例で本発明を説明するが、それ自体請求の範囲に記載の本発明を限定するものと考えるべきではない。実施例１フィナステライドは、“Ｉ型”及び“II型”という名の２つの異なる多形結晶型が存在することが知られている。Ｉ型は５である。フィナステライドＩ型は、フィナステライドを氷酢酸に溶解し（約１００ｍｇ／ｍＬ）、水の重量％が８４％以上になるまで攪拌しながら水を加えることにとって製造できる。得られた個体相を濾過して集め、真空下約５０℃で乾燥する。得られたＩ型は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって、加熱速度２０℃／分、密閉容器でキャラクタリゼーションを行うが、ピーク温度約２３２℃の小さな吸熱、随伴熱約１１ジュール／ｇの推定開始温度約２２３℃、及びピーク温度約２６２℃の主要溶解吸熱、随伴熱約８９Ｊ／ｇの推定開始温度約２５８℃を示す。Ｘ線粉末回折パターンは、ｄ−スペーシング６．４４、５．６９、５．３６、４．８９、４．５５、４．３１、３．８５、３．５９、及び３．１４を特徴とする。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、３４３１、３２３７、１６９２、１６６６、１６０２、６８８ｃｍ^-1のバンドを示す。２５℃で水とシクロヘキサンでの溶解度はそれぞれ、０．０５±０．０２、０．２７±０．０５ｍｇ／ｇである。更に、フィナステライドのＩ型は、乾燥（Ｈ₂Ｏ＜１ｍｇ／ｍＬ）酢酸エチルと酢酸イソプロピルから再結晶化により製造できる。単離した固体を真空下約５０℃で乾燥し、上記と同じ物理的キャラクタリゼーションデータを示す。実施例２フィナステライドII型は、フィナステライドを氷酢酸に溶解し（約１００ｍｇ／ｍＬ）、水の重量％が約７５％に等しい（ただし、８０％を超えない）まで、攪拌しながら水を加えることによって製造できる。得られた固体相を濾過して集め、真空下約１００℃で乾燥する。得られたII型は、ＤＳＣ曲線によって、加熱速度２０℃／分、密閉容器でキャラクタリゼーションを行うが、約２６１℃のピーク温度を有する単一溶解吸熱、随伴熱約８９Ｊ／ｇを有する推定開始温度約２５８℃を示す。Ｘ線粉末回折パターンは、ｄ−スペーシング１４．０９、１０．３６、７．９２、７．１８、６．４０、５．９３、５．６６、５．３１、４．６８、３．９０、３．６０、３．２５を特徴とする。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、３４４１、３２１５、１６７８、１６５４、１５９７、１４７６、７５２ｃｍ^-1のバンドを示す。２５℃で水とシクロヘキサンでの溶解度はそれぞれ、０．１６＋０．０２、０．４２＋０．０５ｍｇ／ｇである。更に、フィナステライドのII型は、２〜３０ｍｇ／ｍＬの水を含む酢酸エチルと２〜１５ｍｇ／ｍＬの水を含む酢酸イソプロピルから再結晶化により製造できる。単離した固体を真空下約８０℃で乾燥し、上記と同じ物理的キャラクタリゼーションデータを示す。II型はまた、Ｉ型を約１５０℃まで加熱し、約１時間保ち、室温に冷却することによっても製造できる。この方法で製造したII型は上記と同じ物理的キャラクタリゼーションデータを有する。実施例３ヒト前立腺５α−レダクターゼの調製ヒト組織の試料をフリーザーミルを用いて粉砕し、Potter−Elvehjemホモジナイザーを用いて、40ｍＭリン酸カリウム（pH6.5）、５ｍＭ硫酸マグネシウム、2 5ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル、0.25Ｍスクロース含有ジチオトレイトール（ＤＴＴ）１ｍＭ中でホモジナイズした。ホモジネートを1,500×ｇ、15分間遠心して、粗核ペレットを調製した。粗核ペレットを２回洗い、２倍量の緩衝液に再懸濁した。再懸濁ペレットにグリセロールを最終濃度20％になるまで加えた。その酵素懸濁液を分注して−80℃で凍らせた。前立腺レダクターゼは、上記条件下で保存すると少なくとも４ケ月安定であった。５α−レダクターゼアッセイ５α−レダクターゼ２型用の反応混合液は、最終容量100μＬで、40ｍＭクエン酸ナトリウム（pH5.5）、０．３μＭ［７−³Ｈ］−テストステロン、１ｍＭジチオトレイトール、500μＭＮＡＤＰＨを含んでいた。典型的には、前立腺ホモジネート50〜100μｇを添加してアッセイを開始し、37℃でインキュベートした。10〜50分後、ＤＨＴとＴを各々10μｇ含む70％シクロヘキサン：30％酢酸エチルの混合液250μＬによって抽出することで反応を止めた。水層及び有機層をEpp endorfミクロフュージ（microfuge）で14,000rpmの遠心で分離した。有機層を正常相のＨＰＬＣ（１ml／分、70％シクロヘキサン：30％酢酸エチルで平衡化した 10cm Whatman partisil 5シリカカラム；保持時間：ＤＨＴ，6.8-7.2分；アンドロスタンジオール、7.6-8.0分；Ｔ，9.1-9.7分）にかけた。ＨＰＬＣ系は、Hita chi Model 655Aオートサンプラー、Applied Biosystems Model 757 variable UVディテクター、Radiomatic Model A 120ラジオアクティビティアナライザーを装着したWaters Model 680グラジエントシステムからなった。ＴからＤＨＴへの変換は、ＨＰＬＣ流出液を同量のFlo Scint l(Radiomatic)と混合し、放射活性フロー検出器を用いてモニターした。上記条件下で、ＤＨＴの生成は、少なくとも25分間は直線性を有した。ヒト前立腺調製物を用いて観察されたステロイドは、Ｔ、ＤＨＴ、アンドロスタンジオールだけであった。阻害研究化合物を100％エタノールに溶解した。ＩＣ₅₀値は、酵素活性を対照の50％に減少させるのに必要な阻害剤濃度を表わす。ＩＣ₅₀値は、阻害剤濃度を0.1〜1０００ｎＭとする６点滴定で測定された。実施例４毛髪の成長の検出のための低倍率写真法及び全体的写真法Ａ．低倍率写真法位置：ＩＤカード毛髪カウントターゲット区域備品：フィルム：同一の感光乳剤ロット番号のＫｏｄａｋ−Ｔ−ｍａｘ 24露出(exposure) カメラ：ＮｉｋｏｎＮ−6000 レンズ：Ｎｉｋｋｏｒ 60mm ｆ2.8 フラッシュ：ＮｉｋｏｎＳＢ−21Ｂマクロフラッシュ装置：登録装置写真方法これらの臨床用写真に於いて、許される唯一の変数は毛髪のカウントである。フィルム感光乳剤、照明、枠組、露出、リプロダクション（reproduction）比は一定に保つ。１．患者の毛髪カウント区域は、次のように調製する：研究の始めに、頭頂部はげスポットの中心のまん前のはげ区域の先端部に、市販のいれずみ器（tattooing machine）を用いて、又は手で（針とインキ）、小さな（約１mm）一つの点でいれずみ（tattoo）をする。はげ区域の先端で、いれずみを中心として、約１平方インチの区域を短く刈る（約２mm）。カットされた毛髪を写真に撮られる区域からテープを用いて取り除く。圧縮空気及び／又はエタノールで拭くこともまた、カットされた毛髪の除去を容易にするために使用され得る。２．倍率：装備された各レンズは一定のリプロダクション比１：1.2を有する。口径：各写真をｆ／22で撮る。フィルム：Ｔ−Ｍａｘ100（24露出）を使用する。３．患者の毛髪カウントターゲット区域。３種の露出（−2/3，０，＋2/3 ｆ− ストップ）訓練された技術員が写真プリントの上に透明板を置き、フェルトチップペンを用いて、各々の目で見える毛髪の上に黒い点で印をつける。次に、点の画かれた地図のような透明板を、コンピューターの助けでイメージ解析を用いてカウントする。写真は、時間に無関係にするために、研究部位に対応する無作為数、ビジットナンバー（visit number）、患者割り当てナンバー（allocation number）でコード化される。６ケ月で、ベースラインと６ケ月写真をカウントし、中間分析としてデータを分析する。12ケ月で、ベースライン、６ケ月写真、12ケ月写真をカウントし、データの第１の終点を分析する。毛髪成長の検出の方法はまた、Olsen，E.A．とDeLong，E.，J．American Acad emy of Dermatology，Vol.23，p.470(1990)に記載されている。Ｂ．全体的写真法位置：カラーカード／患者Ｉｄ全体的写真備品：フィルム：同一の感光乳剤ロット番号のKodachrome KR-64 24露出カメラ：ＮｉｋｏｎＮ−6000 レンズ：Ｎｉｋｋｏｒ 60mm ｆ2.8 フラッシュ：ＮｉｋｏｎＳＢ−23写真方法これらの臨床用写真において、許される唯一の変数は、全体的区域の外観である。区域に無関係のもの（衣服、家具、壁など）はどんなものでも、写真撮影されるフィールドから除去する。１．患者は、毛髪を刈る前に頭を固定して（装備された定位型（stereotactic ）装置により決定）、全体的写真を撮られる。患者の頭髪は、はげ区域が不明確にならないように一定の位置に定める。２．倍率：装備された各レンズは一定のリプロダクション比１：６を有する。口径：各写真をｆ／11で撮る。フィルム：Ｋｏｄａｃｈｒｏｍｅ（24露出）を使用する。３．患者の全体的写真。０調整での３種の露出。上記方法を用いて、フィナステライドを含む５α−レダクターゼ２阻害剤を、患者１人当り０．０１〜１００ｍｇ／日の投与量、例えば５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、又は０．２ｍｇ／日投与することは、アンドロゲン性脱毛症の予防に有用であり、患者の毛髪成長、特にアンドロゲン性脱毛症の素因のあるヒトの毛髪成長を促進することを示すことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者カウフマン，キース・デイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．アンドロゲン性脱毛症の予防方法であって、このような治療の必要のあるヒトに毛髪維持量の５α−レダクターゼ２阻害剤を投与することを特徴とする該方法。２．投与量が約０．０１〜１００．０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．投与量が約０．０５〜１０．０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１に記載の方法。４．投与量が約０．２〜５．０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１に記載の方法。５．投与量が約０．２ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１に記載の方法。６．投与量が約１．０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１に記載の方法。７．投与量が約５．０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１に記載の方法。８．アンドロゲン性脱毛症が男性型禿頭症であることを特徴とする請求項１に記載の方法。９．５α−レダクターゼ２阻害剤を経口投与することを特徴とする請求項１に記載の方法。１０．５α−レダクターゼ２阻害剤を局所投与することを特徴とする請求項１に記載の方法。１１．５α−レダクターゼ２阻害剤が、構造式Ｉ（式中、Ｒ¹は、水素、メチル、又はエチルであり；Ｒ²は、（ａ）直鎖又は分岐鎖Ｃ_1-12アルキル、並びに（ｂ）非置換の単環アリール、又はＣ_1-2アルキル、ハロ置換Ｃ_1-2アルキル、及びハロゲン（Ｃｌ、ＦもしくはＢｒ）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換された単環アリール、から選択される炭化水素基であり；Ｒ′は水素及びメチルから選択され；Ｒ″は水素及びβ−メチルから選択され；及び、Ｒ′′′は水素、α−メチル、及びβ−メチルから選択される）を有するか、又は医薬として許容できるその塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。１２．５α−レダクターゼ２阻害剤が、構造式II （式中、Ｒ¹は水素又はメチルであり；及び、Ｒ³は４〜８個の炭素からなる分岐鎖アルキルである）を有するか、又は医薬として許容できるその塩であることを特徴とする請求項１に記載の方法。１３．５α−レダクターゼ２阻害剤が、１７β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ −１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−５α −アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−tert−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１ −エン−３−オン、１７β−（Ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ −１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−tert−アミルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ −１−エン−３−オン、１７β−（Ｎ−２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル） −４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、及び１７β−（Ｎ−tert−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンから選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。１４．アンドロゲン性脱毛症の子防方法であって、このような治療の必要のあるヒトに毛髪維持量の１７β−（Ｎ−tert− ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンを投与することを特徴とする該方法。１５．アンドロゲン性脱毛症が男性型禿頭症であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。１６．投与量が約０．０１〜１００．０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。１７．投与量が約０．０５〜１０．０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。１８．投与量が約０．２〜５．０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。１９．投与量が０．２ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。２０．投与量が１．０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。２１．投与量が５．０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項１４に記載の方法。２２．１７β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンを局所投与することを特徴とする請求項１４に記載の方法。２３．１７β−（Ｎ−tert−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンを経口投与することを特徴とする請求項１４に記載の方法。２４．投与量が０．２ｍｇ／日であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。２５．投与量が１．０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。２６．投与量が５．０ｍｇ／日であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。２７．治療の必要のあるヒトがハミルトン分類III頭頂型禿頭症でもIV男性型禿頭症でもないことを特徴とする請求項１５に記載の方法。