CZ287104B6 - Pharmaceutical preparation for treating androgenic alopecia - Google Patents
Pharmaceutical preparation for treating androgenic alopecia Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287104B6 CZ287104B6 CZ19961081A CZ108196A CZ287104B6 CZ 287104 B6 CZ287104 B6 CZ 287104B6 CZ 19961081 A CZ19961081 A CZ 19961081A CZ 108196 A CZ108196 A CZ 108196A CZ 287104 B6 CZ287104 B6 CZ 287104B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- reductase
- inhibitor
- starch
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
- A61Q7/02—Preparations for inhibiting or slowing hair growth
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
- A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká prostředků s obsahem inhibitoru isoenzymu 2 5-a reduktázy pro léčení androgenní holohlavosti, včetně plešatosti mužského typu.
Dosavadní stav techniky
Určité nežádoucí fyziologické projevy, jako je acne vulgaris, mazotok, ženské nadměrné ochlupení, plešatost mužského typu a benigní zbytnění prostaty, jsou výsledkem hyperandrogenní stimulace, způsobené nadměrnou akumulací testosteronu („T“) nebo podobných androgenních hormonů v systému metabolismu. Počáteční pokusy o chemoterapeutický prostředek proti nežádoucím důsledkům hyperandrogenicity dospěly k objevu několika steroidních antiandrogenů, které samy o sobě mají nežádoucí hormonální účinky. Například estrogeny působí nejen proti účinku androgenů, ale mají i feminizační účinek. Byly také vyvinuty nesteroidní antiandrogeny, například 4'-nitro-3'-trifluormethylizobutyranilid (viz Neri a další, Endocrinol. 1972, 91 (2)). Ale tyto produkty, ačkoliv postrádají hormonální účinky, soutěží se všemi přirozenými androgeny o receptorová místa, a proto mají snahu o feminizaci mužského hostitele nebo plodu mužského pohlaví ženského hostitele a/nebo iniciaci zpětnovazebných účinků, způsobující hyperstimulaci varlat.
Hlavním mediátorem androgenní aktivity v některých cílových orgánech, například v prostatě, je 5a-dihydrotestosteron („DHT“), tvořený místně v cílovém orgánu působením testosteron-5areduktázy. Inhibitory testosteron-5a-reduktázy slouží pro prevenci nebo snížení symptomů hyperandrogenní stimulace těchto orgánů, viz zejména US patentový spis 4 377 584 firmy Měrek & Co., Inc., publikovaný 22. března 1983. Nyní je známo, že existuje druhý izoenzym 5a-reduktázy, který interaguje s kožními tkáněmi, zvláště s kožní tkání na temeni hlavy, viz například G. Harris a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, svazek 89, strany 10787 -10791 (listopad 1992). Izoenzym, který interaguje hlavně v kožních tkáních, je běžně označován jako 5a-reduktáza 1 (nebo 5a-reduktáza typu 1), zatímco izoenzym, který interaguje hlavně v prostatických tkáních, je označován jako 5a-reduktáza 2 (nebo 5a-reduktáza typu 2).
Finasterid (17p~-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on), který uvádí na trh firma Měrek & Co., Inc. pod obchodním jménem PROSCAR®, je inhibitorem 5a-reduktázy 2 a je znám jako použitelný pro léčení hyperandrogenního stavu, viz například US patentový spis 4 760 071. Finasterid je v současné době uváděn na trh ve Spojených Státech a ve světě pro léčení benigního zbytnění prostaty. Užitečnost finasteridu při léčbě androgenní holohlavosti a karcinomu prostaty je diskutována rovněž v následujících dokumentech: EP 0 285 382, publikovaný 5. října 1988; EP 0 285 383, publikovaný 5. října 1988; kanadský patent č. 1 302 277 a kanadský patent č. 1 302 276. Specifické dávky, uváděné jako příklady ve shora uvedených spisech, se pohybují od 5 do 2000 mg na pacienta a den.
Při léčbě androgenní holohlavosti, která zahrnuje plešatost jak ženského, tak i mužského typu, a jiných hyperandrogenních stavů, by bylo žádoucí podávat pacientovi co nejnižší možné dávky farmaceutického přípravku a přitom stále zachovat terapeutický účinek. Bylo překvapivě a neočekávaně zjištěno, že nízká denní dávka inhibitoru 5a-reduktázy 2 je při léčbě androgenní holohlavosti zvláště účinná. Dále také může být nízká denní dávka inhibitoru 5a-reduktázy 2 zvláště účinná při léčbě hyperandrogenního stavu u acne vulgaris, mazotoku, ženského nadměrného ochlupení a syndromu polycystických ovarií.
-1 CZ 287104 B6
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo reverzi androgenní holohlavosti a podporu růstu vlasů a pro léčení acne vulgaris, mazotoku a ženského nadměrného ochlupení, které zahrnuje podávání inhibitoru 5a-reduktázy 2 v dávkách pod 5 mg/den pacientům s touto indikací. V jednom z provedení tohoto vynálezu je inhibitor 5a-reduktázy 2 podáván v dávkách od 0,01 do 3,0 mg/den. V jedné skupině tohoto proviní je dávka inhibitoru 5a-reduktázy 2 upravena do rozmezí od 0,05 do 1,0 mg/den a v podskupině tohoto provedení je inhibitor 5a-reduktázy 2 podáván v dávkách od 0,05 do 0,2 mg/den. Pro ilustraci této podskupiny se udávají dávky přibližně 0,05, 0,1, 0,15 a 0,2 mg/den. Jako příklady této podskupiny jsou udány dávky 0,05 a 0,2 mg/den. Inhibitory 5a-reduktázy 2 je možno stanovit použitím metody, popsané níže v příkladu 3. Sloučeniny, inhibující 5a-reduktázu 2, vhodné pro léčení androgenní holohlavosti, mají strukturní vzorec I,
O il
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
R1 je vodík, methyl nebo ethyl;
R2 je uhlovodíkový radikál, zvolený z přímého nebo rozvětveného alkylového řetězce s 1 až 12 atomy uhlíku nebo monocyklického arylu, popřípadě obsahujícího jeden nebo více nižších alkylových substituentů s 1 až 2 atomy uhlíku a/nebo jeden nebo více halogenových (Cl, F nebo Br) substituentů;
R' je vodík nebo methyl;
R je vodík nebo β-methyl; a
R' je vodík, α-methyl nebo β-methyl.
V jedné skupině druhého provedení se podávají inhibitory 5a-reduktázy 2 strukturního vzorce II
-2CZ 287104 B6
O
II
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
R1 je vodík nebo methyl; a
R3 je rozvětvený alkyl se 4 až 8 atomy uhlíku.
Zástupci sloučenin, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, jsou:
|3-(N-terc-butylkarbamoy l)-4-aza-5a-androst- l-en-3-on, 17p-(N-izobutylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on, [ý-(N-terc-oktylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst- l-en-3-on, 17P~{N-oktylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on, β-(Ν-1,1 -diethylbutylkarbamoyl)-4-aza-5 α-androst-1 -en-3-on, 17[3-(N-neopentylkarbamoyl)-4—aza-5a-androst-l-en-3-on, 17[3-(N-terc-amylkarbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on, a 17f3-(N-terc-hexylkarbamoyl)-4—aza-5a-androst-l-en-3-on;
a odpovídající sloučeniny, kde 4-dusík je nahrazen v každé z výše uvedených sloučenin methylovým nebo ethylovým radikálem.
Jako zástupci jsou rovněž zahrnuty kterékoliv zvýše uvedených sloučenin sN-větveným alkylovým substituentem, nahrazeným methylem, ethylem, izopropylem, butylem, feny lem, 2, 3, nebo 4-tolylem, xylylem, 2-brom- nebo 2-chlorfenylem, 2,6-dichlor- nebo 2,6-dibromfenylem.
Sloučeniny podle vzorců I a II, popsané výše, mohou být syntetizovány postupy dobře známými v oboru, které se popisují například v US patentovém spisu č. 4 760 071, EP 0 285 382 a EP 0 285 383. Sloučenina fínasterid je v současnosti k dispozici jako léčebný přípravek od firmy Měrek & Co., Inc. Syntéza finasteridu je popsána v US patentovém spise 4 760 071. Další syntéza finasteridu je popsána v Synthetic Communications, 30(17), str. 2683-2690 (1990).
Cílem předkládaného vynálezu je tedy poskytnout farmaceutické prostředky pro léčení hyperandrogenních podmínek u androgenní holohlavosti, včetně plešatosti mužského a ženského typu, acne vulgaris, mazotoku, ženského nadměrného ochlupení a syndromu polycystických vaječníků pro systémové orální, parenterální nebo místní podávání inhibitoru 5a-reduktázy 2 v dávce pod 5 mg/den, a s výhodou od přibližně 0,01 mg/den do 3,0mg/den, ještě lépe od 0,05 do 1 mg/den. Vynález je dále ilustrován dávkami přibližně 0,05 až 0,2 mg/den a specificky dávkami přibližně 0,05; 0,1; 0,15 a 0,2 mg/den. V příkladech vynálezu jsou dávky 0,05 a 0,2 mg/den. Termín „léčení androgenní holohlavosti“ má zahrnovat zastavení a/nebo reverzi androgenní holohlavosti a podporu růstu vlasů. Inhibitor 5a-reduktázy 2, například fínasterid,
-3CZ 287104 B6 může být také použit v dávce pod 5 mg/den v kombinaci s otevíračem draslíkového kanálu, jako je minoxidil nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, pro léčbu androgenní holohlavosti včetně plešatosti mužského typu. Inhibitor 5a-reduktázy 2 a otevírač draslíkového kanálu mohou být oba podávány topicky, nebo může být každý prostředek podáván jinou cestou; například inhibitor 5a-reduktázy může být podáván ústy, zatímco otevírač draslíkového kanálu může být podáván topicky.
Vhodné farmaceutické prostředky pro systémové orální, parenterální a topické podávání, obsahující inhibitory 5a-reduktázy 2 jako aktivní složku pro použití při léčbě výše uvedených hyperandrogenních podmínek, mohou být podávány širokou škálou léčebných dávkovačích forem s běžnými nosiči, jako jsou tablety, kapsle (obě formy včetně prostředků se zpožděným a trvalým uvolňováním), pilulky, prášky, granule, elixíry, tinktury, roztoky, suspenze, sirupy a emulze. Podobně mohou také být podávány intravenózně (jak jednorázově, tak i infuzí), intraperitoneálně, podkožně, topicky s nebo bez okluze, nebo intramuskulámě, všechny formy jsou dobře známé osobám s obvyklou zkušeností v oboru farmacie. Například pro podávání ústy může být vyroben prostředek ve formě tablet s drážkou nebo bez, obsahující 0,01; 0,05; 0,1; 0,2; 1,0; 2,0 a 3,0 mg aktivní látky pro symptomatické nastavení dávky pro léčeného pacienta.
Pro léčení androgenní holohlavosti včetně plešatosti mužského typu, acne vulgaris, mazotoku a ženského nadměrného ochlupení mohou být také vhodné inhibitory 5a-reduktázy 2, obsažené ve farmaceutických prostředcích, které zahrnují aktivní látku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, upravené pro topické podávání. Topické farmaceutické prostředky mohou být například ve formě roztoku, krému, masti, gelu, lotionu, šamponu nebo aerosolového prostředku, upraveného pro aplikaci na kůži. Topické farmaceutické prostředky, použitelné podle předkládaného vynálezu, mohou obsahovat přibližně 0,001 % až 0,1 % aktivní sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem. S výhodou se mohou sloučeniny podle předpokládaného vynálezu podávat v jednotlivé denní dávce, nebo může být celková denní dávka podána v rozdělených dávkách dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně. Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány intranasálně místním použitím vhodných nosních nosných prostředků nebo transdermální cestou, použitím kožních náplastí, dobře známých osobám s obvyklou zkušeností v oboru. Při podávání transdermální cestou bude samozřejmě dávkování během dávkovacího schématu spíše kontinuální než přerušované. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také dávkovány jako čípky při použití základů jako kakaové máslo, glycerinová želatina, hydrogenované rostlinné oleje, směsi polyethylenglykolů různých molekulových hmotností a polyethylenglykolové estery mastných kyselin. Dávkovači schéma, využívající sloučeniny podle předkládaného vynálezu, se volí ve shodě s různými faktory včetně typu, druhu, věku, váhy, pohlaví a zdravotního stavu pacienta; vážnosti léčeného stavu; cesty podávání; ledvinové a jatemí funkce pacienta; a zvláště použité sloučeniny. Normálně zkušený lékař nebo veterinární lékař může snadno určit a předepsat účinné množství léku, nutné pro předcházení, čelení, zastavení nebo zvrácení průběhu stavu. Optimální přesnost v dosažení koncentrace léku v rozmezí, při kterém se získá účinek bez toxicity, vyžaduje režim, postavený na kinetice dostupnosti léku pro cílová místa. Ten bere v úvahu distribuci, rovnovážný stav a odbourávání léku. V prostředcích podle předkládaného vynálezu podrobně popsané inhibitory 5a-reduktázy se typicky podávají ve směsi s vhodnými farmaceutickými diluenty (ředivy), excipienty (pomocnými látkami) nebo nosiči (zde souhrnně označovanými jako „nosné“ materiály), vhodně zvolenými s ohledem na zamýšlenou formu podávání, tj. orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy a podobně, které jsou ve shodě s běžnými farmaceutickými postupy.
Například pro orální podávání ve formě tablety nebo kapsle může být aktivní léčivá složka kombinována s orálním, netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je ethanol, glycerol, voda a podobně. Kapsle s obsahem prostředku podle vynálezu mohou být připraveny míšením aktivní sloučeniny podle vynálezu s laktózou a stearanem hořečnatým, stearanem vápenatým, škrobem, talkem nebo jinými nosiči, a umístěním směsi vželatinové
-4CZ 287104 B6 kapsli. Tablety mohou být připraveny míšením aktivní složky s běžnými tabletovacími složkami, jako je fosforečnan vápenatý, laktóza, kukuřičný škrob nebo stearan hořečnatý. Navíc, pokud je to žádoucí nebo nutné, mohou být do směsi přidána vhodná pojivá, kluzné látky, rozvolňovadla abarviva. Vhodnými pojivý jsou škrob, želatina, přírodní cukry, jako glukóza nebo β-laktóza, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické gumy, jako akácie, tragant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky a podobně. Maziva, která se používají v těchto dávkovačích formách, jsou olean sodný, stearan sodný, stearan hořečnatý, benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný a podobně. Rozvolňovadla zahrnují, bez omezení, škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xanthanovou gumu a podobně.
Kapalné formy jsou možné ve vhodných suspendujících nebo dispergujících prostředcích, jako jsou syntetické nebo přírodní gumy, například tragant, akácie, methylcelulóza a podobně. Pro parenterální podávání jsou požadovány sterilní suspenze a roztoky. Pokud je požadováno intravenózní podávání, používají se izotonické přípravky, které obecně obsahují vhodné ochranné látky.
Místní prostředky s obsahem aktivního léku mohou být míchány s řadou nosných materiálů, v oboru dobře známých, jako například alkoholy, gel z aloe vera, alantoin, glycerol, oleje s vitaminy A a E, minerální olej, propylenglykol, PPG2 myristyl propionát a podobně, pro vytvoření například alkoholických roztoků, místních čisticích prostředků, čisticích krémů, kožních gelů, omývacích prostředků na kůži a šamponů v krémovitých nebo gelovitých prostředcích, viz například EP 0 285 382.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být rovněž podávány ve formě liposomálního dodávacího systému, jako malé jednovrstvé váčky, velké jednovrstvé váčky a vícevrstvé váčky. Liposomy mohou být vytvořeny z řady fosfolipidů, jako je cholesterol, sterylamin nebo fosfatidylcholiny.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být rovněž podávány použitím monoklonálních protilátek jako individuálních nosičů, na které jsou navázány molekuly sloučeniny. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být rovněž spojeny s rozpustnými polymery jako nosiči s cíleným účinkem léku. Takovými polymery mohou být polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin, substituovaný palmitoylovými zbytky. Navíc mohou být prostředky podle vynálezu navázány na látky typu biodegradovatelných polymerů, výhodných při řízením uvolňování léku, jako jsou například kyselina polymléčná, polyepsilonkaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakryláty a zesíťované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález a jako takové je nelze považovat za omezující celek vynálezu dle dále připojených nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Je známo, že finasterid se vyskytuje ve dvou rozdílných polymorfních krystalických formách, označovaných jako „forma I“ a „forma Π“. Forma I je formou finasteridu, která je dodávána na trh jako 5 mg tableta (PROSCAR®).
-5CZ 287104 B6
Formu I finasteridu je možno připravit rozpuštěním fínasteridu v ledové kyselině octové (přibližně 100 mg/1) a přidáváním vody za míchání, dokud hmotnostní % vody nedosáhne nebo nepřesáhne 84 %. Výsledná pevná fáze se oddělí filtrací a suší pod vakuem při teplotě přibližně 50 °C. Výsledná forma I je charakterizována diferenciální odečítací kalorimetrií (DCS), při rychlosti zahřívání 20°C/min a v uzavřené nádobce, přičemž vykazuje menší endoterm s teplotou píku přibližně 232 °C, s extrapolovanou teplotou nasazení při přibližně 223 °C a skupenským teplem přibližně 11 J/g, a hlavní endoterm tavení s teplotou píku přibližně 261 °C, s extrapolovanou teplotou nasazení při přibližně 258 °C a skupenským teplem přibližně 89 J/g. Obraz rentgenové difrakce práškuje charakterizován vzdálenostmi d 6,44, 5,69, 5,36, 4,89, 4,55, 4,31, 3,85, 3,59 a 3,14. FT-IR spektrum vykazuje pásy při 3431, 3237, 1692, 1666, 1602 a 688 cm“’. Rozpustnosti ve vodě a cyklohexanu při 25 °C jsou 0,05+0,02, resp. 0,27+0,05 mg/g. Navíc, forma I fínasteridu může být připravena rekrystalizací ze suchého ethylacetátu (H2O < 1 mg/ml) a izopropylacetátu. Izolované pevné látky se suší ve vakuu při přibližně 50 °C a jsou charakterizovány stejnými fyzikálními daty, jako je uvedeno výše.
Příklad 2
Formu II fínasteridu je možno připravit rozpuštěním fínasteridu v ledové kyselině octové (přibližně 100 mg/1) a přidáváním vody za míchání, dokud hmotnostní % vody nedosáhne 75 %, ale nepřesáhne 80 %. Výsledná pevná fáze se oddělí filtrací a suší pod vakuem při teplotě přibližně 100 °C. Výsledná forma II je charakterizována diferenciální odečítací kalorimetrií (DSC), při rychlosti zahřívání 20 °C/min a v uzavřené nádobce, přičemž vykazuje jediný endoterm tavení s teplotou píku přibližně 261 °C, s extrapolovanou teplotou nasazení při přibližně 258 °C a skupenským teplem přibližně 89 J/g. Obraz rentgenové difrakce prášku je charakterizován vzdálenostmi d 14,09, 10,36, 7,92, 7,18, 6,40, 5,93, 5,66, 5,31, 4,68, 3,90, 3,60 a 3,25. FT-IR spektrum vykazuje pásy při 3441, 3215, 1678, 1654, 1597, 1476 a 752 cm-1. Rozpustnosti ve vodě a cyklohexanu při 25 °C jsou 0,16+0,02, resp. 0,42+0,05 mg/g. Forma II fínasteridu může být připravena rekrystalizací z ethylacetátu s obsahem vody mezi 2 a 30 mg/ml a izopropylacetátu s obsahem vody mezi 2 a 15 mg/ml. Izolované pevné látky se suší ve vakuu při přibližně 80 °C a jsou charakterizovány stejnými fyzikálními daty, jako je uvedeno výše. Forma II může být také připravena zahříváním formy I až na přibližně 150 °C, setrváním přibližně 1 hodinu při této teplotě a zpětným ochlazením na pokojovou teplotu. Forma II, připravená tímto způsobem, je charakterizována stejnými fyzikálními daty, jako je uvedeno výše.
Příklad 3
Příprava lidské prostatické 5a-reduktázy
Vzorky lidské tkáně byly práškovány rozemletím za mrazu a homogenizovány ve 40 mM fosforečnanu draselném pH 6,5, 5 mM síranu hořečnatém, 25 mM chloridu draselném, 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu, 1 mM dithiothreitolu (DTT) s obsahem 0,25 M sacharózy v PotterElvehjemově homogenizátoru. Centrifugací homogenizátu při 1500 g/15 min byla získána surová jaderná peleta. Peleta byla dvakrát promyta a resuspendována ve dvou objemech pufru. Byl přidán glycerol do konečné koncentrace 20 %. Enzymová suspenze byla zamrazena v alikvotech při -80 °C. Za těchto podmínek skladování byly prostatické reduktázy stabilní alespoň 4 měsíce.
Stanovení 5a-reduktázy
Reakční směs pro 5a-reduktázu typu 2 obsahovala 40 mM citran sodný pH 5,5, 0,3 μΜ [7—3H]— testosteron, 1 mM dithiothreitol a 500 μΜ NADPH v konečném objemu 100 μΐ. Typicky bylo stanovení zahájeno přídavkem 50 až 100 pg prostatického homogenizátu a inkubováno při 37 °C.
-6CZ 287104 B6
Po 10 až 50 min byla reakce zastavena extrakcí 250 μΐ směsi 70% cyklohexanu: 30 % ethylacetátu s obsahem 10 gg DHT a 10 pg T. Vodná a organická vrstva byly odděleny centrifugací při 14 000 min-1 v mikrozkumavce Eppendorf. Organická fáze byla podrobena HPLC s normální fází (kolona 10 cm Whatman partisil 5 silica, ekvilibrovaná při 1 ml/min 70 % cyklohexan : 30 % ethylacetát; retenční časy: DHT 6,8 až 7,2 min; androstandiol 7,6 až 8,0 min; T9,l až 9,7 min). Sestava HPLC se skládala z chromatografií Waters Model 680 Gradient Systém, autosampleru Hitachi 65 5A, UV detektoru s proměnnou vlnovou délkou Applied Biosystems Model 757 a analyzátoru radioaktivity Radiomatic Model A120. Konverze T na DHT byla monitorována použitím průtokového detektoru radioaktivity míšením výtoku z HPLC s jedním objemem scintilátoru Flo Scint 1 (Radiomatic). Za popsaných podmínek byla produkce DHT lineární alespoň po dobu 25 minut. Jediné steroidy, pozorované s lidským prostatickým preparátem, byly T, DHT a androstandiol.
Inhibiční studie
Sloučeniny byly rozpuštěny ve 100% ethanolu. Hodnoty IC5o představují koncentrace inhibitoru, nutné pro snížení aktivity na 50 % kontroly. Hodnoty IC50 byly stanoveny použitím šestibodové titrace, kde koncentrace inhibitoru byla měněna v rozmezí od 0,1 do 1000 nM. Konkrétně bylo zjištěno, že pro finasterid je hodnota koncentrace inhibitoru IC50 4 nM.
Příklad 4 «
Makrofotografie a celkový fotografický postup pro detekci růstu vlasů
A. Postup makrofotografie
Umístění: | identifikační průkaz oblast počítání vlasů |
Vybavení: | Film: Kodak-T-Max, 24 obrázků, všechen materiál stejného emulzního čísla |
Přístroj: | Nikon N-6000 |
Objektiv: | Nikkor 60 mm f: 2,8 |
Blesky: | Nikon SB-21B Macroflash |
Zařízení: | registrační zařízení |
Fotografický postup:
U těchto klinických fotografií je jedinou povolenou proměnnou počet vlasů. Filmová emulze, osvětlení, orámování, expozice a reprodukční poměry jsou udržovány konstantní.
1. Oblast počítání vlasů pacienta je připravena následujícím způsobem: Na počátku studie se provede malé (~1 mm) tečkované tetování na počátku holé oblasti přímo před středem holohlavé oblasti za použití komerčního tetovacího přístroje nebo manuálně (jehlou a inkoustem). Oblast o velikosti přibližně 6,5 cm2 se středem nad tetováním je krátce ostříhána (~2 mm). Ostříhané vlasy jsou z fotografované oblasti odstraněny pomocí lepicí pásky. Pro usnadnění odstranění vlasů lze použít také stlačeného vzduchu a/nebo otírání ethanolem.
2. Zvětšení: každý objektiv má pevný reprodukční poměr 1 : 1,2.
Clona: Všechny fotografie při f/22.
Film: T-Max 100 (24 obrázků).
3. Oblast počítání vlasů pacienta. Tři expozice (-2/3, 0 a + 2/3 f-stop).
-7CZ 287104 B6
Vyškolený technik položí na fotografii průhlednou fólii a fixem udělá černou tečku nad každým viditelným vlasem. Fólie s tečkami je potom počítána počítačovou obrazovou analýzou. Fotografie jsou kódovány náhodným číslem, kterému je přiřazeno místo studie, číslo návštěvy 5 a číslo pacienta.
V 6. měsíci se počítají vlasy na fotografiích a analyzují data pro výchozí stav a 6. měsíc. Ve 12. měsíci se počítají vlasy na fotografiích a analyzují data pro výchozí stav, 6. měsíc a 12. měsíc pro první konečný výsledek.
Metodologie pro detekci růstu vlasů je také popsána v: Olsen, E. A. a DeLong, E., J. Ameican Acedemy of Dermatology, sv. 23, str. 470 (1990).
B. Postup celkové fotografie
Umístění: | barevný průkaz/identifikační číslo pacienta celková fotografie |
Vybavení: | Film: Kodachrome KR-64,24 obrázků, všechen materiál stejného emulzního čísla |
Přístroj: | NikonN-6000 |
20 Objektiv: | Nikkor 60 mm f: 2,8 |
Blesky: | Nikon SB-23 |
Fotografický postup:
U těchto klinických fotografií je jedinou povolenou proměnnou celkový vzhled oblasti. Vše, co leží vně oblasti (oblečení, nábytek, stěny apod.) je z fotografovaného pole odstraněno.
1. Celková fotografie pacienta se pořídí před ostříháním vlasů s hlavou ve fixované poloze (určené sterotaktickým zařízením). Vlasy na pacientově hlavě jsou umístěny tak, aby nezakiývaly holou oblast.
2. Zvětšení: každý objektiv má pevný reprodukční poměr 1 : 6. Clona: Všechny fotografie při f/11.
Film: Kodachrome (24 obrázků).
3. Celkové fotografie pacienta. Tři fotografie s nulovou kompenzací.
Použitím výše popsané metodologie lze ukázat, že podávání inhibitorů 5a-reduktázy 2, včetně finasteridu, v dávkách pod 5 mg/den na pacienta, například 1 mg/den nebo 0,2 mg/den, je 40 výhodné při léčení androgenní holohlavosti, a podporuje růst vlasů u pacientů v tomto stavu.
Konkrétní výsledky testování účinnosti dávek 1 mg a 0,2 mg finasteridu byly získány v klinické studii růstu vlasů v trvání 6 měsíců, která byla prováděna s použitím náhodného výběru při podávání placeba, u mužů s androgenní holohlavostí (plešatostí mužského typu) skupiny ΙΠ 45 temen hlavy nebo TV plešatosti mužského typu podle Hamiltonovy klasifikace.
Pro makrofotografické počítání vlasů byly výsledky získány z kruhu pokožky temene hlavy o průměru 2,5 cm v čase 3 měsíce a 6 měsíců. Při hodnocení po 6 měsících se u pacientů, kteří dostávali finasterid v dávce 1 mg nebo 0,2 mg, projevil přírůstek v počtu vlasů ve srovnání se 50 základní hodnotou 77,4, případně 61,4 vlasů. U skupiny, která dostávala placebo, nedošlo ve stejném časovém období ve skutečnosti k žádné změně v počtu vlasů ve srovnání se základní hodnotou; naopak došlo k úbytku 7 vlasů.
-8CZ 287104 B6
Celkové fotografické hodnocení bylo prováděno v čase tří a šesti měsíců tak, že byli pacienti umístěni do stereotaktického zařízení a byly získány barevné diapozitivy pokožky hlavy. Růst vlasů u pacientů byl hodnocen na základě sedmibodové stupnice od hodnocení „velký pokles“ do „velký přírůstek“ porovnáním základní hodnoty a konečné hodnoty na diapozitivech při dvojité projekci. Po šesti měsících se u 56 % pacientů, léčených dávkou 1 mg finasteridu, a u 34 % pacientů, léčených dávkou 0,2 mg finasteridu, projevilo zvýšení růstu vlasů. Došlo tedy k významnému rozdílu v růstu vlasů mezi skupinou, léčenou finasteridem, a skupinou, která dostávala placebo.
Pro vyhodnocení testu samotnými pacienty ve třech a šesti měsících bylo použito dotazníku.
V čase 6 měsíců pociťovalo 54 % nebo 48 % pacientů, léčených finasteridem, podávaným v dávce 1 mg, popřípadě 0,2 mg, že léčení je účinné v tom, že zlepšuje vzhled jejich vlasů ve srovnání s výchozí hodnotou. Úspěšnost léčení při dosažení lepšího vzhledu svých vlasů pociťoval významně menší počet pacientů, kterým bylo podáváno placebo.
Příklad 5
V dalším testu byl finasterid podáván ústy 6 týdnů mužům s mužským typem plešatosti v dávkách 0,2 mg/den, l,0mg/den a 5,0mg/den. Výsledky tohoto testu ukázaly u testovaných osob významné snížení obsahu DHT ve tkáni na temeni hlavy.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek pro léčení androgenní holohlavosti u člověka s obsahem inhibitoru 5a-reduktázy 2, vyznačující se tím, že v jednotkové dávce obsahuje 0,05 až 3,0 mg inhibitoru.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitorem 5cc-reduktázy 2 je 17p-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5cx-androst-l-en-3-on.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že v jednotkové dávce obsahuje 0,05 až 1,0 mg inhibitoru.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že v jednotkové dávce obsahuje 1,0 mg inhibitoru.
- 5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž4, vyznačující se tím, že androgenní holohlavostí je plešatost mužského typu.
- 6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž5, vyznačující se tím, že je ve formě pro orální podávání.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že je ve formě pevného farmaceutického prostředku.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že pevným farmaceutickým prostředkem je kapsle nebo tableta.-9CZ 287104 B6
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že pevným farmaceutickým prostředkem je tableta.
- 10. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž9, vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více farmaceuticky přijatelných pomocných látek, zvolených ze skupiny nosič, kluzná látka, pojivo, rozvolňovadlo nebo barvivo.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že nosič je zvolen z fosforečnanu vápenatého, laktózy, kukuřičného škrobu a stearanu hořečnatého.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, vyznačující se tím, že nosič je zvolen z laktózy a stearanu hořečnatého.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že pojivo je zvoleno ze škrobu, želatiny, přírodních cukrů, kukuřičných sladidel, gum, karboxymethylcelulózy, polyethylenglykolů a vosků.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13, vyznačující se tím, že pojivo je zvoleno ze škrobu a želatiny.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že kluzná látka je zvolena z oleanu sodného, stearanu sodného, stearanu hořečnatého, benzoanu sodného, octanu sodného a chloridu sodného.
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že kluznou látkou je stearan hořečnatý.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že rozvolňovadlo je zvoleno ze škrobu, methylcelulózy, a^ru, bentonitu a xanthanové gumy.
- 18. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že rozvolňovadlem je škrob.
- 19. Tableta, použitelná pro léčení androgenní holohlavosti a pro podporu růstu vlasů, vyznačující se tím, že obsahuje 17|3-(N-terc-butylkarbamoyl)-4-aza-5a-androstl-en-3-on jako účinnou látku, přítomnou v dávce 1 mg, a vhodné farmaceutické nosiče.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13852093A | 1993-10-15 | 1993-10-15 | |
US08/214,905 US5547957A (en) | 1993-10-15 | 1994-03-17 | Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ108196A3 CZ108196A3 (en) | 1996-08-14 |
CZ287104B6 true CZ287104B6 (en) | 2000-09-13 |
Family
ID=26836279
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19961081A CZ287104B6 (en) | 1993-10-15 | 1994-10-11 | Pharmaceutical preparation for treating androgenic alopecia |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5824686A (cs) |
EP (1) | EP0724444B1 (cs) |
JP (1) | JP3058351B2 (cs) |
CN (1) | CN1096861C (cs) |
AT (1) | ATE156358T1 (cs) |
BG (1) | BG62756B1 (cs) |
BR (1) | BR9407824A (cs) |
CA (1) | CA2173457C (cs) |
CY (1) | CY2071B1 (cs) |
CZ (1) | CZ287104B6 (cs) |
DE (1) | DE69404854T2 (cs) |
DK (1) | DK0724444T3 (cs) |
DZ (1) | DZ1817A1 (cs) |
ES (1) | ES2105774T3 (cs) |
FI (1) | FI961632A0 (cs) |
GR (1) | GR3024375T3 (cs) |
HR (1) | HRP940673B1 (cs) |
HU (1) | HU227861B1 (cs) |
IL (1) | IL111293A (cs) |
LV (1) | LV12103B (cs) |
MX (1) | MXPA99002296A (cs) |
NO (1) | NO309927B1 (cs) |
NZ (1) | NZ275678A (cs) |
PL (1) | PL184930B1 (cs) |
RO (1) | RO116864B1 (cs) |
SK (1) | SK282352B6 (cs) |
TW (1) | TW382595B (cs) |
WO (1) | WO1995010284A1 (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ298118B6 (cs) * | 1997-03-05 | 2007-06-27 | Ghost Holding B. V. | Zpusob kosmetické reprodukce vlasu a pouzití vlasových folikulových bunek |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5547957A (en) * | 1993-10-15 | 1996-08-20 | Merck & Co., Inc. | Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors |
US5935968A (en) | 1997-03-17 | 1999-08-10 | Merck & Co., Inc. | Methods for treating polycystic ovary syndrome |
CA2298851A1 (en) | 1997-07-29 | 1999-02-11 | Sankyo Company Limited | Remedial agent for baldness and other diseases |
US6348348B1 (en) * | 1998-04-07 | 2002-02-19 | The Carnegie Institution Of Washington | Human hairless gene and protein |
IL124764A0 (en) * | 1998-06-04 | 1999-01-26 | Univ Ben Gurion | Topical composition for treatment of baldness |
WO2000030636A1 (en) | 1998-11-20 | 2000-06-02 | The General Hospital Corporation | Use of pyrethroid compounds to promote hair growth |
AU6087700A (en) * | 1999-07-15 | 2001-02-05 | Procter & Gamble Company, The | Nitrogen-containing steroid compounds and their use to regulate hair growth |
ES2158828B1 (es) * | 2000-02-22 | 2002-03-16 | Tobajas Maximo Gomez | Metodo cosmetico para estimular el nacimiento y el crecimiento del cabello. |
WO2002019974A1 (fr) * | 2000-09-04 | 2002-03-14 | Ravi Shrivastava | Associations synergiques a base de plantes pour traiter la chute des cheveux |
DK1262177T3 (da) * | 2001-05-31 | 2006-11-20 | Pfizer Prod Inc | Medicinsk brug af thyromimetiske forbindelser til behandling af hårtab og kompositioner |
US6645974B2 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
BR0309435A (pt) | 2002-04-24 | 2005-02-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Combinação farmacêutica para o tratamento de hiperplasia prostática benigna ou para a prevenção a longo prazo de retenção urinária aguda |
FR2954124B1 (fr) * | 2009-12-18 | 2012-04-06 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Utilisation du 2,3-dihydroxypropyl dodecanoate pour le traitement de la seborrhee |
BR112013002697A2 (pt) * | 2010-08-05 | 2016-05-31 | Legacy Healthcare Holding Ltd | método para estimular o crescimento do cabelo |
BR112013018679B1 (pt) * | 2011-01-21 | 2022-04-12 | Igisu Co. Ltd. | Agente para o tratamento da alopecia e uso de um peptídeo natriurético do tipo c |
GB201102913D0 (en) | 2011-02-18 | 2011-04-06 | Univ Birmingham | Novel therapeutic |
WO2013040321A1 (en) * | 2011-09-15 | 2013-03-21 | University Of Kansas | Kappa opioid receptor effectors and uses thereof |
EP2703003A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-05 | Probelte Biotecnologia S.L. | A pomegranate extract and compositions containing pomegranate polyphenols for treating or preventing diseases or physiopathological conditions associated with an excessive gene expression and/or physiological activity of interleukin-6 |
HRP20211765T1 (hr) * | 2017-06-16 | 2022-02-18 | Capilli Med Gmbh | Kompozicija za sprječavanje opadanja kose i za pospješivanje rasta kose |
US11331300B2 (en) * | 2017-12-22 | 2022-05-17 | Richard Postrel | Reversing baldness through follicle regeneration |
EA202290013A1 (ru) | 2019-06-28 | 2022-03-18 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Регеус" | Средство для усиления роста волос |
FR3106058B1 (fr) * | 2020-01-09 | 2022-01-07 | Oreal | Procédé de traitement cosmétique |
CN113398263B (zh) * | 2021-08-06 | 2022-11-11 | 广东巧巧生物科技有限公司 | 一种治疗脱发的洗发水 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
US4396615A (en) * | 1981-06-24 | 1983-08-02 | Duke University | Method of treating androgen-related disorders |
US4885289A (en) * | 1983-12-12 | 1989-12-05 | Breuer Miklos M | Alteration of character of male beard growth |
ZA851426B (en) | 1984-02-27 | 1986-10-29 | Merck & Co Inc | 17 beta-n-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1-en-3-ones as 5 alpha reductase inhibitors |
US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
IL74365A (en) * | 1984-02-27 | 1990-07-26 | Merck & Co Inc | 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it |
US5571817A (en) * | 1984-02-27 | 1996-11-05 | Merck & Co., Inc. | Methods of treating androgenic alopecia with finasteride [17β-N-mono-substituted-carbamoyl-4-aza-5-α-androst-1-en-ones] |
US4684635A (en) * | 1984-05-11 | 1987-08-04 | Norman Orentreich | Compositions and methods for inhibiting the action of androgens |
US5053403A (en) * | 1984-05-11 | 1991-10-01 | Norman Orentreich | Methods for treatment of male-pattern baldness |
EP0285382B1 (en) * | 1987-04-03 | 1994-04-13 | Merck & Co. Inc. | Treatment of androgenic alopecia with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones |
US5228431A (en) * | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Giarretto Ralph R | Drug-free method for treatment of the scalp for therapeutic purposes |
CA2085605C (en) * | 1990-08-10 | 2003-03-11 | Arthur Robert Diani | Stimulation of hair growth with potassium channel openers and 5alpha-reductase inhibitors |
US5175155A (en) * | 1991-10-07 | 1992-12-29 | Sterling Winthrop Inc. | Win 49596-finasteride method of use and compositions |
AU668181B2 (en) * | 1992-05-20 | 1996-04-26 | Merck & Co., Inc. | Ester derivatives of 4-aza-steroids |
US5795882A (en) * | 1992-06-22 | 1998-08-18 | Bone Care International, Inc. | Method of treating prostatic diseases using delayed and/or sustained release vitamin D formulations |
US5407944A (en) * | 1993-02-19 | 1995-04-18 | Goldman; Boris E. | Compositions and methods for promoting hair growth |
US5438061A (en) * | 1993-07-16 | 1995-08-01 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted-δ4-6-azasteroid derivatives as 5α-reductase inhibitors |
TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
US5547957A (en) * | 1993-10-15 | 1996-08-20 | Merck & Co., Inc. | Method of treating androgenic alopecia with 5-α reductase inhibitors |
US5708001A (en) * | 1993-12-17 | 1998-01-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted 6-azaandrostenones |
US5525608A (en) * | 1994-04-20 | 1996-06-11 | Merck & Co., Inc. | 17b-aryl-4-aza-steroid derivatives useful as 5-alpha-reductase inhibitors |
US5512555A (en) * | 1994-07-21 | 1996-04-30 | Merck & Co., Inc. | Method of treating sweat-related conditions using finasteride, epristeride and a cholestan-3-one |
US5595996A (en) * | 1994-10-25 | 1997-01-21 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use |
US5777134A (en) * | 1995-10-26 | 1998-07-07 | Merck & Co., Inc. | 4-oxa and 4-thia steriods |
US5849764A (en) * | 1995-12-14 | 1998-12-15 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US5756507A (en) * | 1995-12-14 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US5780437A (en) * | 1995-12-14 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
-
1994
- 1994-10-07 TW TW083109300A patent/TW382595B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-10-11 PL PL94316854A patent/PL184930B1/pl unknown
- 1994-10-11 RO RO96-00793A patent/RO116864B1/ro unknown
- 1994-10-11 AT AT94930701T patent/ATE156358T1/de active
- 1994-10-11 JP JP7511986A patent/JP3058351B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-11 WO PCT/US1994/011507 patent/WO1995010284A1/en active IP Right Grant
- 1994-10-11 SK SK448-96A patent/SK282352B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-10-11 US US08/596,339 patent/US5824686A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-11 BR BR9407824A patent/BR9407824A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-10-11 HU HU9600976A patent/HU227861B1/hu unknown
- 1994-10-11 CZ CZ19961081A patent/CZ287104B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-11 DE DE69404854T patent/DE69404854T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-11 ES ES94930701T patent/ES2105774T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-11 EP EP94930701A patent/EP0724444B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-11 CN CN94194471A patent/CN1096861C/zh not_active Ceased
- 1994-10-11 CA CA002173457A patent/CA2173457C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-11 NZ NZ275678A patent/NZ275678A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-11 DK DK94930701.1T patent/DK0724444T3/da active
- 1994-10-12 DZ DZ940107A patent/DZ1817A1/fr active
- 1994-10-12 HR HR08/214,905A patent/HRP940673B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 IL IL11129394A patent/IL111293A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-02-14 US US08/601,497 patent/US5760046A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 FI FI961632A patent/FI961632A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1996-04-15 NO NO961497A patent/NO309927B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-04-16 BG BG100510A patent/BG62756B1/bg unknown
-
1997
- 1997-08-07 GR GR970401888T patent/GR3024375T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-12 LV LVP-98-49A patent/LV12103B/en unknown
- 1998-06-22 US US09/102,454 patent/US5981543A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-11 CY CY9802071A patent/CY2071B1/xx unknown
-
1999
- 1999-03-09 MX MXPA99002296A patent/MXPA99002296A/es active IP Right Grant
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ298118B6 (cs) * | 1997-03-05 | 2007-06-27 | Ghost Holding B. V. | Zpusob kosmetické reprodukce vlasu a pouzití vlasových folikulových bunek |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6174892B1 (en) | Method of treating acne with 5-α reductase inhibitors | |
CZ287104B6 (en) | Pharmaceutical preparation for treating androgenic alopecia | |
JP2592870B2 (ja) | 17β−N−モノ置換カルバモイル−4−アザ−5α−アンドロスタン−3−オンの酸化同族体 | |
JPH09504553A (ja) | 5α−レダクターゼ阻害薬としての7−置換−4−アザ−ステロイド誘導体 | |
AU7078296A (en) | Method of preventing androgenetic alopecia with 5-alpha reductase inhibitors | |
AU688395C (en) | Method of treating androgenic alopecia with 5-alpha reductase inhibitors | |
AU722260B2 (en) | 17-alkyl-7-substituted-4-aza steroid derivatives | |
RU2173152C2 (ru) | Способ лечения андрогенной алопеции ингибиторами 5-альфа-редуктазы | |
JPH11512434A (ja) | アンドロゲン過剰状態治療用の4−アザステロイド | |
AU700565B2 (en) | 5-alpha-reductase inhibitor formulations | |
WO1999036030A2 (en) | Pharmaceutical composition and method for treating di-hydroxytestosterone dependent conditions | |
SA94150323B1 (ar) | طريقة لمعالجة الصلع الأندروجيني بواسطة مثبطات إنزيم 5- ألفا رداكتاز |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20141011 |