HU226119B1 - Use of a penetrant with highly adaptable form for producing of pharmaceutical compositions for transnasal administration - Google Patents
Use of a penetrant with highly adaptable form for producing of pharmaceutical compositions for transnasal administration Download PDFInfo
- Publication number
- HU226119B1 HU226119B1 HU0105400A HUP0105400A HU226119B1 HU 226119 B1 HU226119 B1 HU 226119B1 HU 0105400 A HU0105400 A HU 0105400A HU P0105400 A HUP0105400 A HU P0105400A HU 226119 B1 HU226119 B1 HU 226119B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- use according
- agent
- droplets
- penetrant
- concentration
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 83
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 70
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 70
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000002649 immunization Methods 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 37
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 36
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 36
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 35
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 31
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 25
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- -1 fatty acid derivative of sucrose Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 23
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 claims description 22
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 claims description 22
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 21
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 21
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 18
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 18
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 17
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 17
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 16
- 241000238876 Acari Species 0.000 claims description 15
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 15
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 12
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 12
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 12
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 12
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 11
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 230000032258 transport Effects 0.000 claims description 9
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 8
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 claims description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 8
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 8
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 claims description 7
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 7
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 claims description 7
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 claims description 7
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 claims description 7
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims description 7
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 7
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 6
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 claims description 6
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 6
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 claims description 6
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 claims description 6
- 230000005489 elastic deformation Effects 0.000 claims description 6
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 6
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 6
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 5
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 claims description 5
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 5
- 244000000054 animal parasite Species 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 5
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 4
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 4
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 4
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 claims description 4
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 239000002085 irritant Substances 0.000 claims description 4
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 claims description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 claims description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 3
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 claims description 3
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 claims description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 3
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 3
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 claims description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000244160 Echinococcus Species 0.000 claims description 2
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 claims description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031361 Hiccup Diseases 0.000 claims description 2
- 101000799466 Homo sapiens Thrombopoietin receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 claims description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 claims description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 claims description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 claims description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 2
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039807 Secondary adrenocortical insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 2
- 101000815632 Streptococcus suis (strain 05ZYH33) Rqc2 homolog RqcH Proteins 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 claims description 2
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims description 2
- 206010043784 Thyroiditis subacute Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 241000243774 Trichinella Species 0.000 claims description 2
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 2
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000729 antidote Substances 0.000 claims description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 claims description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 2
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 claims description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102000036072 fibronectin binding proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003457 ganglion blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 2
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 claims description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 claims description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023087 secondary adrenal insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 210000000323 shoulder joint Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007497 subacute thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004758 synthetic textile Substances 0.000 claims description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims 3
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 claims 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 claims 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims 1
- QEZYFJFOYSPYQE-UHFFFAOYSA-N L-prolyl-L-phenylalanyl-L-prolylglycyl-L-prolyl-L-isoleucine Natural products CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)CNC(=O)C1N(C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2NCCC2)CCC1 QEZYFJFOYSPYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 claims 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims 1
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000016788 immune system process Effects 0.000 claims 1
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 claims 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 claims 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001549 tubercolostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 claims 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 50
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 47
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 47
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 44
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 29
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 29
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 28
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 28
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 27
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 26
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 description 24
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 21
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 21
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 20
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 19
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 17
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 17
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 17
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 16
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 14
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 14
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 14
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 14
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 13
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 13
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 9
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 8
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 8
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 8
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 7
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 7
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 6
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 6
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 6
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 6
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 6
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 102000004374 Insulin-like growth factor binding protein 3 Human genes 0.000 description 5
- 108090000965 Insulin-like growth factor binding protein 3 Proteins 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 5
- 125000005644 linolenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 4
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 4
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 4
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 4
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 4
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 4
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 4
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)[C@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HRNLPPBUBKMZMT-SSSXJSFTSA-N 0.000 description 3
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 108700028734 des-GlyNH2(9)- argipressin Proteins 0.000 description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 125000001236 palmitoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 229960000208 pralmorelin Drugs 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 3
- RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 RVWNMGKSNGWLOL-GIIHNPQRSA-N 0.000 description 2
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 2
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoserine Chemical compound OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 2
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- 241001489212 Tuber Species 0.000 description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 2
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 2
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 108010085742 growth hormone-releasing peptide-2 Proteins 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010070965 hexarelin Proteins 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229940040452 linolenate Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 2
- 229940105132 myristate Drugs 0.000 description 2
- 229940052404 nasal powder Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001019 normoglycemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000007441 retrograde transport Effects 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 2
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- ITRHZTGVVSWIDC-UHFFFAOYSA-N 11-methyl-1-(11-methyldodecoxy)dodecane Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCC(C)C ITRHZTGVVSWIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMZIWXMJJGNDC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-octylphenoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=CC=C1OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO OJMZIWXMJJGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- FXJBHVJHXKVCQM-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound O1C(=O)NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 FXJBHVJHXKVCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020576 Adrenal disease Diseases 0.000 description 1
- 101710133359 Agglutinin receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000606749 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 101800001144 Arg-vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 102400000059 Arg-vasopressin Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241001148106 Brucella melitensis Species 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 244000133098 Echinacea angustifolia Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710202385 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101000622304 Homo sapiens Vascular cell adhesion protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 239000005058 Isophorone diisocyanate Substances 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000000233 Melia azedarach Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 206010028748 Nasal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001465379 Parietaria judaica Species 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100028688 Putative glycosylation-dependent cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940123452 Rapid-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical group [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 235000013584 Tabebuia pallida Nutrition 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 description 1
- 235000008109 Thuja occidentalis Nutrition 0.000 description 1
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 1
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 1
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940082620 antifibrinolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002255 antigout agent Substances 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003818 area postrema Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000712 assembly Effects 0.000 description 1
- 238000000429 assembly Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 210000002457 barrier cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 1
- 229940045200 cardioprotective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012659 cardioprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005955 cellular translocation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- KORSJDCBLAPZEQ-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylmethane-4,4'-diisocyanate Chemical compound C1CC(N=C=O)CCC1CC1CCC(N=C=O)CC1 KORSJDCBLAPZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 1
- 125000004016 elaidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])/C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930186900 holotoxin Natural products 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 108700010900 influenza virus proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N isophorone diisocyanate Chemical compound CC1(C)CC(N=C=O)CC(C)(CN=C=O)C1 NIMLQBUJDJZYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000032630 lymph circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004682 mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000015357 muscle tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000004719 natural immunity Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- GLZWNFNQMJAZGY-UHFFFAOYSA-N octaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO GLZWNFNQMJAZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000000196 olfactory nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 150000003410 sphingosines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011421 subcutaneous treatment Methods 0.000 description 1
- 108010012704 sulfated glycoprotein p50 Proteins 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000003363 transsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000008320 venous blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/543—Mucosal route intranasal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/5555—Muramyl dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55583—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55588—Adjuvants of undefined constitution
- A61K2039/55594—Adjuvants of undefined constitution from bacteria
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Zoology (AREA)
Description
A leírás terjedelme 50 oldal (ezen belül 24 lap ábra)
HU 226 119 Β1
A találmány tárgyát előnyösen nagy molekuláknak az orr nyálkahártyáján keresztül történő bevitele képezi különlegesen elkészített, kitűnően adaptálódó penetránsok mint vivöanyagok segítségével, amelyekhez az említett molekulák asszociálva vannak. Az ilyen transznazálisan beadható gyógyszerkészítmények egyik célja terápiás hatású polipeptidek, fehérjék vagy másmilyen makromolekulák noninvazív, szisztemikus bejuttatása egy szervezetbe; másik célja a vér-agy gát legyőzése azáltal, hogy az orrüreget használjuk a testbe juttatáshoz, majd az agy eléréséhez. Egy harmadik szándékunk sikeres védő vagy toleranciát nyújtó immunizálás antigének vagy allergének orron át végzett alkalmazásával.
Leírásunkban számos dokumentumot idézünk. Az összes idézett dokumentumot (köztük a gyártók leírásait, használati utasításait, és a többi) referenciaként tartjuk számon, azonban semmiképpen nem fogadjuk el azt, hogy az idézett dokumentumok bármelyike találmányunk előzménye lenne. Referenciaként tartjuk számon továbbá azt a jelen találmánnyal összefüggő, teljes szabadalmi iratot, amelyet az IDEA AG „Noninvasive vaccinatíon through the skin címen nyújtott be.
Az orron át történő bejuttatást az elmúlt évtizedekben széles körben vizsgálták és ismételten megállapították, hogy az egyébként csak injektálható hatóanyagok, különösen peptidek és fehérjék szisztemikus bejuttatásának alternatív módja lehet. Az orron át való bejuttatás azért is vonzza az érdeklődést, mert elkerülhető vele a máj „első érintés” hatása, mindazonáltal a lebomlás problémája az orrüregben is jelentkezik, ami egy „ál-elsőérintés” hatást eredményez [Sarkar, Pharm-Res. 9, 1-9 (1992)]. Az említett nehézség megindította a peptidek vagy fehérjék szerkezetének kémiai úton vagy rekombináns technikákkal végzett módosítását a stabilitás javítása és a makromolekulák orrüregben történő enzimes lebontásának minimalizálása érdekében [Wearley, Crit. Rév. Ther. Drug Carrier Syst. 8, 331-394 (1991)].
Néhány korábbi áttekintésben [lllum, Trends Biotechnol. 9, 284-289 (1991); Wearley, id. közi.] azt feltételezték, hogy a peptidek transznazális bejuttatása felszívódásfokozókkal támogatva - a fehérje- és peptidgyógyszerek alkalmazásának kényelmes és hatásos módja lesz. Az újabb vélemények azonban kevésbé optimisták [Harris, J. Drug Target. 1, 101-106 (1993)], amiért részben a nazálisán bejuttatott peptidek gyors lebomlása és nemlineáris farmakokinetikája a felelős (Wearley, id. közi.). A további okok közé tartoznak az orr nyálkahártyája anatómiai és időszakos akadályai (Sarkar, id. közi.), és különösen a nazális bejuttatás jelenleg használt módszerei többségének - ha ugyan nem mindegyikének - tűrhetetlen mellékhatásai. Ez azokra a próbálkozásokra is igaz, amikor egy védő immunválaszt akarunk kiváltani transznazálisan bejuttatott vegyületekkel, ami pedig természetesebb módja lehetne az antigénnel való expozíciónak, mint a hagyományos injekciózás. A transznazális immunizálási kísérletekben megfigyelt, hátrányos mellékhatások oka főleg az immunadjuvánsok (például a kolera-toxin vagy
B-fragmentuma, az E. coli hőérzékeny fehérjéje, a lyukas csészecsiga hemocianinja vagy egyéb, például ADP-riboziláló aktivitással rendelkező vegyületek) és/vagy áthatolásfokozó molekulák jelenléte az antigén mellett a nazális bejuttatásra készült formulációkban. Amíg az előzőek mérgezők, az utóbbiak irritáló hatásúak lehetnek az immunizált alanyra. Ráadásul szelektív immunválasz nem érhető el aspecifikus stimuláló anyagokkal. Mindemellett jelentős különbségek figyelhetők meg a nazális antigénbeadással kiváltott immunválaszokban, aminek valószínű oka az, hogy nehéz az immunogén anyagot az orrüreg azon részére helyezni, ahol a bevitellel szembeni ellenállás a legkisebb.
Az emberi orrüreg teljes térfogata körülbelül 15 ml, teljes felszíne körülbelül 150 cm2 - ami a felszín redőzöttségét is figyelembe véve meghaladhatja az 1 m2-t is -, amit nyákkal fedett, 2-4 mm vastag nyálkahártya borít. Az orrüreg felszínének legnagyobb részében a nyálkahártya légzőhám, ami oszlopsejtekből, csillós hámsejtekből és kehelysejtekből épül fel. Az így kialakult permeabilitási akadály a szájüregéhez hasonlít amivel közlekedik is - és ami elszarusodó szövettel van borítva. Mindkét területen az akadály sejtjei szorosan illeszkednek egymáshoz, és gyakran speciális intercelluláris lipidekkel van „tömítve. Ugyancsak mindkét területen csökken az akadály ellenállása, ha olyan vegyületeket alkalmazunk rá topikálisan, amelyek összeegyeztethetők a lipidtömítés minőségével és szerkezetével, és/vagy amelyek fokozzák a molekuláris megoszlás valószínűségét az akadályban. A szájüregben fennálló helyzettől eltérően az idegen anyagokat a csillók az orrüregből a garatba terelik körülbelül 5 mm/perc átlagos sebességgel. Kivételt csak az orrüreg felső része képez, ahol nincsenek csillók a szaglóhámmal fedett területen. Az orr nyálkahártyája alatt sűrű érhálózat kanyarog, és a vénás vér innen közvetlenül a szisztémás keringésbe jut.
Az orron át történő bevitel ez ideig viszonylag eredménytelen volt a nagy molekulatömegű vegyületek esetében. Az áthatolásfokozók használata nem javította kellően a helyzetet főleg amiatt, hogy az ilyen anyagok rosszul tolerálhatok és korlátozottan alkalmazhatók. A nazális hatóanyag-bevitel farmakodinamikája ugyancsak erősen változó. Ennek fő okai a bevitel helyének és módjának következetlensége, valamint a nyákelválasztás és a csillók tisztító működésének változásai; az utóbbiak különösen allergiás, szénanáthás vagy egyszerűen náthás személyek kezelésekor okoznak nehézségeket (Harris, id. közi.). A fehérjék lebomlása a nyákban is fontos tényező (Sarkar, id. közi.). Mindezek ellenére számos vizsgálatot végeztek buzerelinnel, vazopresszinnel, kolecisztokininnel, kalcitoninnal, növekedési hormonnal és hasonló anyagokkal (például GHRH-val), eritropoietinnel, G-CSF-ral, interferonnal, inzulinnal, gonadotróphormon-felszabadító hormonokkal (GnRH) és vazopresszinanalógokkal, amelyek eredményeit az alábbiakban mutatjuk be.
A hexarelin a növekedési hormon analógja, molekulatömege körülbelül 800. A GH-válasz a hexarelin intranazális alkalmazására (körülbelül 18 pg/kg) nem
HU 226 119 Β1 volt lényegesen nagyobb, mint az 1 pg/kg GHRH injektálásával kiváltott [Ghigo et al., Eur. J. Endocrinol. 135, 407-412 (1996)]. Ugyanakkor az előbbi kezelés nem módosította jelentősen az IGF-I, de emelte az IGFBP-3 szintjét. Orális kezelés esetén mind az IGF-I, mind az IGFBP-3 szintje kevéssé, de szignifikánsan emelkedett (Ghigo, id. közi.).
Az oktreotid nazális porral, egy szomatosztatinanalóggal (2 mg TID, ami átlagosan 5 pg/l-nél alacsonyabb GH-szintnek felel meg 8 nappali óra alatt) végzett intranazális kezelés jól tolerálhatónak bizonyult, mivel csak csekély mellékhatást okoz és nem okoz jelentős elváltozást az orr nyálkahártyáján. A klinikai állapot javulását tapasztalták az oktreotid nazális porral végzett kezelés pár napja után az összes betegnél. Pozitív korrelációt találtak a GH és az IGF-I, a GH és IGFBP-3, az IGF-I és az IGFBP-3, az inzulin és az IGFBP-3, valamint az inzulin és az IGF-I között a tartós (3-6 hónapos) kezelés alatt [Invitti et al., J. Endocrinol. Invest. 19, 548-555 (1996)].
A kolecisztokinin molekulatömege körülbelül 1050. A kolecisztokinin karboxiterminális oktapeptidjének (CCK-8) funkciója hasonlít a természetes kolecisztokininéhez (CKK), de hiányzik a receptorszelektivitása és metabolikus stabilitása. Az elhízottság kezelésére használható, mert az A-receptoraltípuson keresztül, biztonságosan hat. Ugyanezt mutatták ki a Hpa(SO3H)Nle-Gly-Trp-Nle-MeAsp-Phe-NH2 intranazális alkalmazása után, amely - miután az N-metil-csoport a fenilalaninról az aszparaginsavra lett áthelyezve - gátolja a beagle kutyák táplálkozását [Pierson és munkatársai (1997)].
A kolecisztokinin egy oktapeptidszármazéka, a CCK-8 vegyület intranazális (10 pg) és intravénás (0,25 és 2,5 pg) beadása a hallásérzetfüggő ingerületet befolyásolta 20 egészséges személynél; a hatás nőknél erősebb volt, mint férfiaknál [Pietrowsky et al., Bioi. Psychiatry 39, 332-340 (1996)]. A CCK-8 plazmakoncentrációja 10 pg intranazális beadása után összemérhető volt azzal, amit 0,25 pg CCK-8 intravénás beadása után, de kisebb volt annál, amit 2,5 pg után mértek (Pietrowsky és munkatársai, id. közi.).
A vazopresszin molekulatömege 1054. Vazopresszin DGAVP-t (2 mg) adtak intranazálisan és orálisan egészséges személyeknek 1 héten át. A csúcsszinteket mindig a 15. percnél találták. Az átlagos felszívódási és kiürülési felezési idők (körülbelül 8 perc, illetve 35-38 perc) hasonlóak voltak a kétféle beadási mód esetében, de az utóbbinál a relatív biológiai hasznosulás csak 0,7% volt [Westenberg et al., Peptides 15, 1101-1104(1994)].
Egy kettős vak, keresztkezeléses kísérletben az alanyok három különböző alkalommal 20 IU (arginin)vazopresszint (AVP) kaptak intranazálisan, illetve 1,5 IU AVP-t vagy fiziológiás sóoldatot intravénásán. A kiváltott ingerületet (Event Related Potential=ERP) egy hallásos figyelem feladat során regisztrálták az alanyoknál. A vazopresszin plazmakoncentrációi emelkedtek a feladat teljesítése alatt, az AVP beadása után, és az intravénás beadás esetében 2000-szeresen meghaladták az intranazális beadással elérhetőt. Az
AVP alkalmazása lényegesen fokozta az ERP P3 komponensét, szemben az injektálással (Pietrowsky és munkatársai, id. közi.).
A DGAVP-vel nazálisán végzett akut (2 mg) és két hetes, krónikus (1 mg/nap) kezelés javította az absztrakt szavak rövid távú megjegyzését férfiaknál, de nőknél nem, viszont nem volt pozitív hatása a konkrét szavak tanulására. A DGAVP-vel végzett krónikus kezelés - az akut nem - csökkentette a reakcióidőt a számok leolvasásánál egy memória-összehasonlító feladatban (Stemberg-paradigma) mindkét nemnél [Bouins et al., Peptides, 16, 179-186 (1995)]. Egy másik emberkísérletben az arginin-vazopresszin (AVP, 3*10 IU) javította az emlékezési teljesítményt nazális beadás után. A „csodabogár” ingerekkel kiváltott késői pozitív komplexet nem befolyásolta, viszont a strukturális bevéső feladatokban megmutatkozott a szer hatása. Az AVP mindkét vizsgálatban kifejezett változásokat idézett elő a P3 komponens fejtetői eloszlásában, ami az LPC egyik fontos összetevője. A szerzők szerint tehát a vazopresszin az ingerek emocionális tartalmának idegrendszeri feldolgozását befolyásolja [Naumann et al., Peptides, 12, 1379-1384(1991)].
A vazopresszinnel végzett szubkrónikus kezelés (40 lU/nap) fokozta az éjszakai lassú hullámú alvás időtartamát két idős személynél [Perras et al., Peptides, 17, 641-647 (1996)].
A buzerelin molekulatömege 1239. Negyven, endometriózisban és tíz, méhleiomiomában szenvedő nőt kezeltek a GnRH-agonista buzerelinnel (200 pg, naponta háromszor 6 hónapon át, intranazálisan), és azt találták, hogy a méhnyaki AFS-érték átlagosan 24-ről 7-re csökkent, és a fibroidok mérete átlagban 69%-kal csökkent [Biberoglu et al., Gynecol. Endocrinol. 5, 109-122 (1991)].
A kalcitonin molekulatömege 3432. Ichikawa és munkatársai [Bioi. Pharm. Bull. 17, 911-913 (1994)] azt találták, hogy a lazackalcitonint patkányoknak nazálisán (5, 10, 20 és 40 U/állat) és szubkután (5, 10 és 20 U/kg), másnaponként adagolva 3 héten át, egy héttel a petefészek eltávolítása után kezdve, meggátolja a csontritkulásos elváltozások kialakulását; az invazív módszer mintegy kétszer olyan hatásos volt.
Egy kettős-vak kísérletben az intranazálisan adagolt lazackalcitonin hatását vizsgálták 32 beteg csontanyagcseréjének biokémiai paramétereire, akiknek előesett nyakcsigolyáját merevítették [van dér Wiel et al., J. Boné Miner. Rés. 8, 1459-1465 (1993)]. A kétszer 200 lU/nap kalcitonindózis 40%-kal gátolta az éhezési, két órás vizelet hidroxi-prolin/kreatinin arány növekedését, és 80%-kal csökkentette a kalcium/kreatinin (Ca/Cr) arány növekedését. A szérum 1,25-dihidroxi-D-vitamin szintjének csökkenése a rögzítés utáni
10. napon jelentősen kisebb volt a kalcitoninnal, mint a placebóval kezelt csoportban (14% és 29%; p<0,05). Az intranazálisan alkalmazott kalcitonin - amit a betegek jól tűrtek - azonban nem befolyásolta a fájdalomérzetet, amit egy vizuális analóg skálával értékeltek (van dér Wiel és munkatársai, id. közi.).
HU 226 119 Β1
A növekedési hormon (GH) felszabadító faktor(ok) molekulatömege 5040. A jelenleg használt növekedésihormon-pótló kezelés a minden este beadott szubkután injekciókból áll. Ez az adagolási mód nem tudja utánozni a GH-elválasztás endogén ritmusát, aminek jelentősége lehet a növekedés indukciójában és a GH más hatásaiban [Laursen et al., Eur. J. Endocrinol. 135, 309-315(1996)].
A növekedési hormon endogén termelésének serkentésére a fehérjét három alkalommal adták be intranazálisan, 0,05, 0,10 és 0,20 lU/kg) dózisokban, áthatolásfokozóként didekanoil-L-a-foszfatidil-kolint használva (Laursen és munkatársai, id. közi.). A másik két esetben a betegek szubkután (0,10 lU/kg) és intravénás (0,015 lU/kg) injekciót kaptak. A nazális dózisokat és a szubkután injekciót véletlenszerű sorrendben, helycserés elrendezésben alkalmazták. Az intravénás beadás 128 pg/l-es, rövid életű szérum GH-csúcsszintet eredményezett. A csúcsszint a szubkután injekció után 14 pg/l (50%-os hasznosulás), a három nazális dózis után 3-8 pg/l (4-9%-os hasznosulás) volt. Az inzulinszerű növekedési faktor-l (IGF-I) szérumszintje csak a szubkután alkalmazás után emelkedett jelentősen. Az adatok azonban feltárták, hogy a nazális alkalmazással az élettanit jobban utánzó GH-pulzusok érhetők el. Ennek ellenére a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a GH adagolásának csak korlátozott fontossága van a GH anyagcsereválaszainak kiváltásában (Laursen és munkatársai, id. közi.).
A GHRP-2 a GHRP-család egyik leghatásosabb tagja, amely orális, intranazális és intravénás alkalmazás esetén is kifejti biológiai aktivitását. így például azok a gyermekek, akik erőteljesen reagálnak az injektált GH-felszabadító faktorokra, az intranazálisan beadott GHRP-2-re jelentős, de nem számszerűsített válasszal reagáltak az 5-20 pg/kg/dózis határok között [Pihoker et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 2987-2992 (1995)].
Az inzulin molekulatömege 5808. Az inzulinoldatok alacsony biológiai hasznosulását az orr nyálkahártyáján keresztül abszorpciófokozókkal vagy bioadhezív mikrogömbökkel javították [Gizurarson és Bechgaard, Diabetes Rés. Clin. Pract. 12, 71-84 (1991); lllum és Davies, Clin. Pharmacokinet. 23, 30—41 (1992)]. Az általuk elért biológiai hasznosulás meghaladta a 10%-ot, de megfelelő készítmény még máig sincs klinikai kipróbálás alatt. Ennek fő oka - úgy tűnik - az, hogy a közönségesen használt áthatolásfokozók súlyosan károsítják az orr nyálkahártyáját.
így például az inzulint és áthatolásfokozóként nátrium-tauro-24,25-dihidrofuzidátot (STDHF) tartalmazó porkészítmények alkalmazását követően a hipoglikémiás válaszreakció fokozódott és a szérum inzulinszintje emelkedett birkákban, ha az STDHF/inzulin mólarány 0-16,8 között volt [Lee és munkatársai, (1991)]. Ennek okai a nyálkahártya fokozott permeabilitása, valamint az inzulinaggregátumok csökkentett mérete. A por hasznosulása 2,9-37,8%, míg az olyan orrcseppé vagy permeté, amelyekben az STDHF/inzulin mólarány 8,4, rendre 15,7% és 37,4%, és durván arányos az áthatolásfokozó koncentrációjával. A magas biológiai hasznosulás eléréséhez azonban el kell tűrni az orr nyálkahártyája nagyobb fokú elváltozását.
Emberben egy 200 U inzulin/ml-t és áthatolásfokozók keverékét (2 tömeg% didekanoil-foszfatidil-kolin, 1,6 tömeg% glicerin, 0,4 tömeg% frakcionált kókuszolaj és 0,2 tömeg% koleszterin) tartalmazó készítmény körülbelül 8%-os hasznosulást ért el; a magasabb értékeket a nagy dózissal érték el (2*3 permet, egyenként 50 μΙ), ami szintén irritáló volt [Drejer et al., Diab. Med. 9, 335-340 (1992)].
A ciklodextrinek - szerkezetüktől és koncentrációjuktól függően - az inzulinhexamereket kisebb aggregátumokká disszociálják. A feltételezés szerint ez az oka a polipeptid jobb nazális abszorpciójának [Shao és munkatársai, (1992)]. A különböző ciklodextrinek e szempontból vizsgált relatív hatékonysága csökkenő sorrendben a következő: dimetil-p-ciklodextrin (DMP-CD)>a-ciklodextrin (a-CD)>p-ciklodextrin (β—CD), hidroxi-propil^-ciklodextrin (HP-p-CD)>y-ciklodextrin (γ—CD). A sorrendet az abszorpció fokozása és nazális membránfehérjék és -lipidek felszabadítása közötti közvetlen kapcsolattal kívánják megmagyarázni.
Kevésbé világos viszont, hogy a kationos kitozán hogyan fokozza az inzulin abszorpcióját az orr nyálkahártyáján keresztül patkányokban és juhokban, mégpedig koncentrációfüggő módon, ahol az optimális koncentráció a patkányokban és juhokban rendre nagyobb, mint 0,2% és 0,5%, de az eljárás általános hatásossága csak 10% körül van [lllum és munkatársai, (1994)]. Az inzulin biológiai hasznosulása 4-9%, ha az áthatolásfokozó didekanoil-L-a-foszfatidil-kolin (Laursen és munkatársai, id. közi.).
A granulocita telepképzést serkentő faktor (G-CSF) molekulatömege 19 600. A rekombináns, humán (rh) G-CSF relatív biológiai hasznosulása patkányban, nazálisán alkalmazva körülbelül 2% a szubkután injektáláshoz képest az immunológiailag aktív rhG-CSF plazmakoncentrációjának időgörbéje alatti terület alapján számítva t=48 óránál. A relatív biológiai hasznosulás 23-szorosára, a farmakológiai hasznosulás 3-szorosára javult, ha poli(oxi-etilén)-9-lauril-étert (Laureth-9) adtak hozzá, de nem fokozódott a nátrium-glikolát jelenlétében [Machida et al., Pharm. Rés. 10, 1372-1377 (1993)].
Az oldott rhG-CSF (pH=4) abszorpcióját vizsgálták nyulak orrán át dimetil^-ciklodextrin hozzáadásával és anélkül; az utóbbi áthatolásfokozóként hat. A fehérje abszorbeálódott és a teljes leukocitaszám mindkét esetben emelkedett a perifériás vérben, de a segédanyag számottevő mértékben fokozta az rhG-CSF abszorpcióját [Watanabe et al., Bioi. Pharm. Bull. 16, 93-95 (1993)]. Egy ezt követő farmakokinetikai és farmakodinamikai vizsgálat [Watanabe et al., J. Drug Target 3, 231-238 (1995)] feltárta, hogy a fehérje az orrüregen át, egy oldatból abszorbeálódott, különösen az α-ciklodextrin jelenlétében, ami vivőanyagul szolgál a membránban. Jó korrelációt találtak a szérum G-CSF idő-koncentráció görbe alatti terület logaritmusa és az idő-teljes leukocitaszám görbe alatti terület között.
HU 226 119 Β1
Az interferon molekulatömege 23 000. Kísérletesen előidézett rhinovírus-náthát kezeltek 38 személyen rekombináns interferon-p-szerinnel (molekulatömege 18 500). A kezelésnek nem volt hatása a betegség gyakoriságára vagy súlyosságára, de a vírus-kilépés gyakoriságát a felére (a 4. napon), illetve harmadára (a 6. napon) csökkentette. A kísérletesen előidézett náthához társuló középfüli diszfunkciókat ugyancsak előnyösen befolyásolta a hatóanyag [Sperber et al., Arch. Otolaryngol. Head Neck Surgery 118, 933-936 (1992)].
Az eritropoietin molekulatömege 30 400. A rekombináns humán EPO farmakológiai hasznosulását áthatolásfokozó nélküli, intranazális alkalmazás után összehasonlították az intravénás injekcióéval. A farmakológiai aktivitást fokozta az alacsony pH és a hipotóniás mannitololdat, mivel mindkettő rontja az akadály hatásosságát. Ezek együtt 4-7%-os relatív biológiai hasznosulást eredményeztek a nazálisán alkalmazott hatóanyag esetében, ha azt különböző retikulocitaszámláló módszerekkel mérték [Shimoda et al., Bioi. Pharm. Bull. 18, 734-739 (1995)].
Jelölt dextránokat (molekulatömeg 4100, 9000 és 17 500) nazálisán, 6,5 mg-os dózisban alkalmazva, a vegyület átjut a nyálkahártyán glikokolát (3 mg) jelenlétében, és a vérben 6-21 ng/ml koncentrációban található meg, ami rendre körülbelül 0,05%, 0,02% és 0,01% a három különböző molekulatömeg esetében [Maitani et al., Int. J. Pharmaceut. 49, 23-27 (1989)].
Összefoglalásként azt állapíthatjuk meg a bemutatott közleményekből, hogy annak valószínűsége, hogy nagy molekulák átjussanak az orr nyálkahártyáján, erősen csökken a molekulatömeg növekedésével. Mindeddig az orron keresztül eredményesen alkalmazott molekulák tömege tipikusan kisebb, mint 1300 Da, és mindig kisebb, mint 3500 Da. Jelentős átjutást csak áthatolásfokozók használatával értek el, ami - legalábbis bizonyos koncentrációhatárok között - egyenesen arányos az áthatolásfokozó koncentrációjával. A százalékos nagyságrendű koncentrációban használt áthatolásfokozók akár 30%-os hatóanyag-hasznosulást is biztosíthatnak, de ez gyakrabban csak 10% alatt van, és tipikusan néhány % érhető el csupán. A nagy átjuttatóhatás erős helyi szövetkárosodással jár. Ez kellemetlen akut mellékhatásokat okoz, és először megszüntetheti az orr permeációs gátját, majd - ismételt használat esetén - a nyálkahártya erőteljes elszarusodását váltja ki, ami végül a transznazális átjutás hatásosságának további csökkenéséhez vezet.
A transznazális átjutás eredményessége McMartin és munkatársai szerint a csillós-kehely, kehely-kehely vagy csillós-csillós sejtek érintkezésének fellazulásától függ, ami a víz mozgásához is átjárókat nyit [J. Pharm. Sci. 76, 535-540 (1987)]. így tehát azok az eljárások vagy anyagok, amelyek ezt a folyamatot támogatják akár ozmotikus úton (például a poliszacharidok hozzáadása esetében), akár fizikai-kémiai úton (például a felületaktív anyagok esetében), akár biológiai úton (például a sejtek anyagcseréjét befolyásoló molekulák, köztük számos hatóanyag esetében, amelyek a sejtek adhéziójára, transz- vagy epicelluláris transzportfolyamataira hatnak) - javíthatják a hatóanyagszállítást az orr nyálkahártyáján át. A sejteken át zajló transzlokáció is lehetséges, de valószínűleg ritkán fordul elő, kivéve néhány vírusfertőzés vagy alkalmazás esetét. A célnak olyan anyagok, például polimerek vagy polielektrolitok is megfelelnek, amelyek elnyújtják a tartózkodási időt, vagy fokozzák a szállítandó molekula és a sejtmembrán közötti érintkezés közelségét. Az utóbbi hatás korlátját a csillók működése képezi, amelyek körülbelül minden 30 percben megtisztítják a nyálkahártya felületét és a rajta lévő anyagot a garatba továbbítják, ahonnan az az emésztőcsatornába jut. Bizonyos részecskék által segített transzportfolyamatok biztosan ettől a hatástól függnek.
A belélegzett finom szemcsés anyagok (Kanto iszappor, porszénhamu, korom, dízelmotor-kipufogószemcsék és alumínium-oxid) adjuvánsként viselkedhetnek és serkenthetik az IgE antitestek termelődését pollen ellen nőstény BDF1 egerekben; azonban a szemcsék természete, antigénabszorbeáló kapacitása és/vagy mérete csak csekély szerepet látszik játszani a folyamatban [Maejima et al., J. Toxicol. Environ. Health 52, 231-248(1997)].
Az üreges gömböcskék alkalmatlanok a nazális bevitelre, mert gyorsan kitisztítódnak onnan és lerakodási helyük sem állandó, ezért összenyomott, a nazális lerakódáshoz megfelelő méretű (10-200 pm), poli(vinilalkohol) mikrogömböket készítettek porlasztva szárítással és oldószer-mentesítéssel [Ting et al., Pharm. Rés. 9, 1330-1335(1992)].
A fenti megfigyelések dacára sokféle szemcsés szuszpenziót használnak az orrban, tipikusan antitesttermelődés kiváltására a szemcsékhez társított antigénnel szemben.
Idetartoznak a gp160-at vagy az influenzavírus fehérjéit tartalmazó úgynevezett proteoszómák is (Lowell és munkatársai, 1997). Más példák azok a polimerizált szénhidrátszemcsék, amelyek egy lipid (kettős) réteggel vannak bevonva.
Fontos felismernünk azonban, hogy bármilyen nazális felvételi vizsgálatban számolni kell a másodlagos újraelosztással. így például a radioaktivitással jelölt Parietaria judaica antigén eloszlása a szublingvális, orális vagy nazális bevitel után azonos volt az önkénteseken végzett vizsgálat szerint. Ez azt jelzi, hogy a vizsgálati anyagot lenyelik és az emésztőcsatornából szívódik fel [Bagnasco et al., J. Allergy Clin. Immunoi. 100, 122-129 (1997)]. Az intranazális beadás esetében a csillók tisztító működése által a garatba történő szállítás is fontos szerepet játszik, de a nyomjelző egy tekintélyes része még a beadás után 48 órával is az orr nyálkahártyáján található meg (Bagnasco és munkatársai, id. közi.).
A nazális alkalmazás esetén fennáll a túlcsordulás és emiatt a hamis pozitív eredmény veszélye. Hacsak kismértékben is, de a fehérjék az emésztőcsatornából is felszívódnak. így például az ovalbumin (ÓVA) a gyomorból és a bélcsatornából is felszívódik a vér- és nyirokkeringésbe (az alkalmazott dózis 0,007-0,008, illet5
HU 226 119 Β1 ve 0,0007-0,002%-a); minél nagyobb a dózis, annál több abszorbeálódik a második módon [Tsume et al., Bioi. Pharm. Bull. 19, 1332-1337 (1996)]. A gyomorból a felszívódás csaknem kizárólag a vérbe történik, ami arra utal, hogy az abszorpciónak más mechanizmusai és/vagy útjai működnek a gyomorban, mint a vékonybélben. A liposzómákhoz társított ÓVA felvétele 2-3szorosra javul, valószínűleg az ÓVA enzimes lebontásának lassítása miatt.
A nazális és orális immunizálás eredménye gyakran nagyon hasonló, ami arra utal, hogy az előbbi hatásának egy része annak a következménye, hogy az antigén az emésztőcsatornába csordul túl. Ezt illusztrálják a heterológ DNS-szekvenciák vektorául használt, 5. típusú humán adenovírussal kapott eredmények [Flanagan et al., J. Gén. Virol. 78, 991-997 (1997)].
Az agy elérése vegyületekkel kiemelkedő fontosságú a pszichiátriai és neurológiai betegségek kezelésében, ennélfogva néhány kiválasztott bioaktív molekula esetében megvizsgálták, hogy transznazálisan bejuttathatók-e a központi idegrendszerbe.
Napjainkig a hatóanyagoknak a központi idegrendszerbe nazális alkalmazással történő bejuttatására csak kevés figyelmet fordítottak (Pesechnik és Price, 1996). A torma-peroxidázzal kapcsolt búzacsíra-agglutinin bizonyítottan bejut a szaglóideg sejtjeibe, aminek eredményeként az alkalmazott mennyiség körülbelül 0,1 %-a található meg a szaglógumóban; a felvétel mechanizmusa valószínűleg az agglutinin receptorközvetítésű endocitózisa, amit egy transz-szinaptikus, retrográd szállítás követ az agy felé. Hasonló mechanizmus működhet az orron át fertőző vírusok esetében is.
így például a vezikuláris sztomatitisz vírusának (VSV, egy antiszenz RNS-vírus) intranazális becsepegtetése halálos agyfertőzést okozhat egereken és patkányokon [Huneycutt et al., Brain Rés. 635, 81-95 (1994)]. A VSV intranazális bevitele után 12 órával az antigén már kimutatható az azonos oldali szaglógumó szaglóidegrétegében. A fertőzés után 3-4 napon belül a VSV szétterjed a szaglógumó glomerulusaiban, valamint az elülső olfaktorikus magvakban, a fertőzéssel azonos oldalon. A glomerulusokban a VSV-antigén inkább a granulomasejtekben található, mint a mitrális sejtekben. Ennek megfelelően a laterális szaglóterület, ahová a mitrális sejtek axonjai vezetnek, mentes marad a VSV-től a fertőzés utáni 7 napon át. A 7. naptól a vírusfehérje már az agytörzs számos más területében is kimutatható. A VSV immunreaktivitásának mintázata alátámasztja azt a képet, hogy a fertőzés kezdeti helye a szaglógumó glomerulusai, ahonnan a ventrikuláris felületekre terjed, illetve a szaglógumót beidegző neuromodulátorrendszer axonjain át, retrográd transzporttal terjed tovább (Honeycutt és munkatársai, id. közi.).
Draghia és munkatársai [Gene Ther. 2, 418-423 (1995)] kimutatták, hogy az Escherichia coli lacZ génje in vivő bejuttatható patkányok központi idegrendszerének struktúráiba a replikációra képtelen adenovírusvektor (AdRSV β-gal) orrba csepegtetésével. A szaglógumó mitrális sejtjei, valamint az elülső olfaktorikus magvak, a locus coeroleus és az area postrema idegsejtjei legalább 12 napon át kifejezték a β-galaktozidázt. Az 1. típusú parainfluenza vakcinavírus szintén közvetlenül a központi idegrendszerbe jut a szaglóidegsejtek fertőzése útján [Móri et al., J. Gén. Virol. 77,
2121-2124(1996)].
Igen kívánatos lenne azonban egy kényelmes és megbízható transznazális beviteli rendszer olyan vegyületek számára, amelyek képesek egy védő immunválasz kiváltására anélkül, hogy egyidejűleg különböző, hátrányos mellékhatásokat okoznának. A noninvazív alkalmazások közönséges módjai, például az orális immunizálás, gyakran nem váltják ki a kívánt immunválaszt. Számos injektálható vakcina szintén nem biztosítja az optimális antitest-izotípus mintázatot főleg az antigén testbe juttatásának természetellenes módja miatt. A transznazális immunizálás viszont a tipikus immunogének nagy mérete miatt problematikus, amiért ugyanazok a korlátok érvényesek rájuk, mint a gyógyszerészetileg aktív vegyületek átjuttatására az orr nyálkahártyáján.
Következésképpen - bár a szakterületen a transznazális bevitel különböző megközelítéseit már megvizsgálták - mindmáig hiányzik egy alkalmas rendszer vegyületek, így gyógyászati hatóanyagok, antigének vagy allergének kényelmes és jól elviselhető átjuttatására az orr nyálkahártyáján, különösen akkor, ha az említett vegyület nagyméretű. Az említett technikai probléma megoldását, azaz egy alkalmas rendszer kidolgozását találmányunkban, az igénypontokkal jellemzett megvalósítások formájában nyújtjuk.
így tehát a találmány tárgya egy penetráns (áthatolásfokozó) alkalmazása egy vizes oldószerben szuszpendálva vagy diszpergálva apró folyadékcseppek alakjában, amelyeket egy membránszerű burok egy vagy több rétege vesz körül, amit legalább két különböző anyag, vagy egy olyan anyag két különböző módosulata képez, amely aggregációra hajlamos; az említett anyagok vagy módosulatok oldhatósága egy előnyös, vizes, folyékony közegben legalább egy nagyságrenddel különbözik egymástól, aminek következtében a jobban oldódó anyag vagy módosulat homoaggregátumainak átlagos átmérője, vagy a mindkét említett anyag vagy módosulat heteroaggregátumainak átlagos átmérője kisebb, mint a kevésbé oldódó anyag vagy módosulat homoaggregatumainak átlagos átmérője, és/vagy ahol a jobban oldódó alkotórész hajlamos az áthatoló cseppecskék szolubilizálására, és ahol az ilyen alkotórész mennyisége elérheti a cseppecskék szolubilizálásához szükséges koncentráció 99 mol%-át vagy másként a telítési koncentráció 99 mol%-át a nem szolubilizált cseppecskékre nézve, amelyik a nagyobb; és/vagy ahol a membránszerű burokkal körülvett cseppecskék elasztikus deformációs energiája legfeljebb egyötöde, előnyösebben legfeljebb egytizede a vörösvértestek vagy a mozgékony alifás láncokat tartalmazó foszfolipid kettős hártyák deformációs energiájának; az ilyen cseppecskék vivőanyagként használhatók gyógyászatilag aktív vegyületek, antigének, allergének, antigénés/vagy allergénkeverékek transznazális alkalmazásához.
HU 226 119 Β1
Ezek a vegyületek, antigének vagy allergének önmagukban nem jutnak át az orr nyálkahártyáján számottevő mennyiségben anélkül, hogy ne okoznának elfogadhatatlan mellékhatásokat.
A fent említett, 99%-ot is elérő értékekkel kapcsolatban megjegyezzük, hogy gyakran használhatunk az említett relatív koncentráció 50%-ánál alacsonyabb értékeket is. Még előnyösebb a 40 rel%-nál, vagy éppen a 30 rel%-nál alacsonyabb vagy akörüli értékek választása, míg ellenben az olyan cseppecskék esetében, amelyeket nem tud szolubilizálni az oldékonyabb alkotórész, a fentieket egy, a 2-t is elérő szorzóval meghaladó relatív koncentrációk az előnyösek.
A fent említett penetránsokat is magukban foglaló készítmények részletes leírását a DE 41 07 152, PCT/EP91/01596, PCT/EP96/04526 vagy DE 44 47 287 számú szabadalmi iratokban találhatjuk meg, amelyeket referenciaként tartunk számon. A PCT/EP98/06750 számú szabadalmi iratban - amit szintén referenciaként tartunk számon - fontos információt találunk a penetránsok gyártási eljárásáról és az olyan makromolekulás aktív anyagokkal való feltöltésükről, amelyek túl nagyok az akadályon való átjutáshoz.
A lipidek szuszpenzióiról többet a „Liposomes” (Gregoriadis, CRC Press, Boca Raton, Florida, 1987), „Liposomes as Drug Carriers (Gregoriadis, John Wiley & Sons, New York, 1988), vagy a „Liposomes. A Practical Approach” (New, Oxford-Press, 1989) című kézikönyvekből tudhatunk meg. A biokompatibilis immun-penetránsok előállításához szokványosán alkalmazott foszfolipidek tulajdonságai a „Phospholipids Handbook”-ban vannak leírva (Cevc, szerk., Dekker, New York, 1995).
Az említett penetránsok gyártási hőmérséklete rendesen 0-95 °C között van. A gyártás előnyösen 10-70 °C, leggyakrabban 15-45 °C között végezhető, de mindenesetre azon hőmérséklet alatt, amelyen már bármely fontos alkotórész összetétele vagy fizikai állapota irreverzíbilisen megváltozhatna. Ezeket a hőmérsékleteket a szakemberek általános ismereteik alapján könnyen meghatározhatják. (Viszonyítási alapként: a bőr hőmérséklete normálisan körülbelül 32 °C.) Más hőmérséklethatárok is lehetségesek azonban az olyan rendszerek számára, amelyek megfagyasztható vagy nem illékony alkotórészeket, fagy- vagy hőstabilizált készítményeket, és a többi, tartalmaznak.
Ha az egyes rendszeralkotórészek épségét és kívánt tulajdonságait meg kell őrizni, akkor a vivőanyagkészítményeket hidegen (például 4 °C-on) tárolhatjuk a társított hatóanyaggal vagy anélkül. A gyártást és tárolást inért atmoszférában, például nitrogéngáz alatt is lehet, és néha érdemes végezni. A vivőanyag-készítmények élettartamát kevés kettős kötést tartalmazó, azaz alacsony telítettségi fokú vegyületek, antioxidánsok, kelátképzők és más stabilizálószerek hozzáadásával lehet fokozni, de előállíthatjuk a hatóanyaggal asszociált penetránst ad hoc vagy in situ például egy fagyasztva szárított vagy egy száraz keverékből.
Az „egy vegyület két formája” kifejezés találmányunkban ugyanazon vegyület két különböző ionizáltságú formáját, sóját, komplexét, és a többi, jelenti.
A „noninvazív alkalmazás” vagy „noninvazív beadás” kifejezések találmányunkban az orr nyálkahártyájára való alkalmazást vagy az azon át történő bevitelt jelentik.
A „nazális alkalmazás kifejezés találmányunkban egy tesztanyag alkalmazását jelenti akár közvetlen intranazális intubációval, akár egy tesztfolyadék egy cseppjének spontán beszippantásával, akár a porlasztóit tesztfolyadék orron át való inhalációjával, az érintkezés vagy lerakódás pontos helyétől függetlenül.
Az „áthatolás” (penetráció) nagy egységeknek a diffúziótól eltérő mozgással történő áthatolását jelenti egy akadályon. A folyamat feltételezi a penetráns adaptálódását az akadály egyébként szűk pórusaihoz való adaptáció képezi, és talán részt vehet benne az akadály ellenállásának átmeneti, szelektív és reverzibilis csökkenése is.
A „permeáció” szó diffuzív mozgást jelent egy féligáteresztő akadályon keresztül, és hajtóereje tipikusan a permeáns akadályon keresztüli koncentrációgradiense.
Ennek megfelelően egy áthatolásfokozó (penetráns) egy olyan anyag, amelynek molekulái vagy molekulahalmazai túl nagyok ahhoz, hogy permeációval jussanak át az akadályon, viszont képesek az áthatoláshoz szükséges adaptálódásra, amikor alakjuk és/vagy átmérőjük az akadály egyébként beszűkült átjáróihoz (pórusaihoz) alkalmazkodik. Ez az alkalmazkodóképesség abból a tényből is belátható például, hogy a pórusátmérőnél több mint kétszer nagyobb penetránsok képesek átjutni egy akadályon anélkül, hogy a pórus méretére darabolódnának fel. Ezzel szemben egy permeáns egy olyan anyag, ami képes átpermeálni egy féligáteresztő akadályon, például a bőrön. Egy penetránsra egy külső erőtérben olyan mozgatóerő hat, amely arányos a penetráns névleges méretével és az erőtérrel, ami természetes eredetű lehet. Ilyen erőnek gondoljuk a víz koncentrációgradiensét az ép, nem elzáródott bőr szarurétegén keresztül, aminek hatására penetráns mozgás lép fel az akadályon, így a bőrön át, ha az erő elég nagy akár a penetráns deformálásához, akár az akadályban lévő átjárók kiszélesítéséhez, és ezáltal a méret miatti kizáródás problémájának megszüntetésére.
Egy permeáns ezzel szemben egy olyan molekula, amely átdiffundál vagy legalábbis képes átdiffundálni egy féligáteresztő akadályon.
Az előzőekben említett penetráns tipikusan egy kitűnően adaptálódó anyag, amely több alkotórészt tartalmaz. Az említett penetráns a szó tágabb értelmében egy szupramolekuláris test, ami képes önmagától áthatolni egy permeabilitási akadályon, amelynek pórusai kisebbek, mint a penetráns átmérője, és ezáltal anyagot szállítani az alkalmazás helyéről a megcélzott helyre az akadály két oldala között. E cél elérése érdekében a penetráns tulajdonságainak alkalmazkodniuk kell - leginkább deformálhatóknak kell lenniük - az akadály pórusainak alakjához és méretéhez. Ez tipikusan akkor fordul elő, amikor a penetránsban lévő összes molekula egy erős hajtóerő vagy nyomás hatása alatt áll. Erre
HU 226 119 Β1 a célra a penetráns koncentrációjától független gradiensek szolgálnak, mint amilyen a hidratációs vagy a külső elektromos potenciál különbsége az akadályon keresztül.
A (kvázi)metastabil állapotú és találmány szerinti természetű lipidaggregátumok gyakran viselkednek kiválóan adaptálódó vivőanyagként, különösen akkor, ha kis cseppek alakjában vannak jelen, amelyeket egy vagy néhány membrán (kettős réteg) vesz körül [Cevc, Exp. Opin. Invest. Drugs 6, 1887-1937 (1997); Cevc et al., Biochim. Biophys. Acta 1368, 201-215 (1998)]. A membrán metastabil voltának köszönhetően szokatlanul nagy, helyi görbület alakulhat ki átmeneti és helyi destabilizálódás árán, de anélkül, hogy ez veszélyeztetné az aggregátum általános integritását. Készítményszempontból nézve az ilyen ultraadaptálódó és önszabályozó vezikulumok tipikusan egy megfelelően megválasztott lipidkeverékből állnak. Annak érdekében, hogy a szokványos lipidvezikulumokat (liposzómákat) az optimalizált vezikulumokká (transzferszómákká; Transfersomes) alakítsuk át, például alkalmas élaktivátorokat kell az aggregátummembránhoz adni (Cevc és munkatársai, id. közi.). Más megoldásként olyan molekulák is használhatók, amelyek az aggregátum alapösszetevőivel való komplexképzés vagy kötődés útján változtatják meg a rendszer deformálhatóságát. Gyakran, de nem szükségszerűen ezek az aktivátorok a felületaktív anyagok csoportjába tartoznak és a telítési vagy szolubilizálási koncentrációnál kisebb mennyiségben vannak jelen, ami az utóbbi esetben növeli a vegyes micellumok képződésének arányát. Ez fontos, mert a szolubilizált lipidek a vegyes micellumok formájában csak olyan pórusokon tudnak átjutni, amelyek kellően szélesebbek a micellum átmérőjénél, és nem képesek kiváltani csatornák megnyílását biológiai szövetekben. Ennek az a feltételezett oka - amihez a feltalálók nem ragaszkodnak hogy az új típusú aggregátumok aggregációs száma sokkal nagyobb, ami a külső, transzportmozgató gradiensekkel (például a víz aktivitási gradiensével) szembeni nagyobb érzékenységben jelenik meg, amiből fedezhetővé válik az akadály pórusainak vagy csatornáinak megnyitásához szükséges energia.
Találmányunk a szakterület korábbi ismereteihez képest különösen meglepő, mert az ultradeformálható lipidvezikulumok alkalmatlannak látszottak a transznazális bevitel céljára amiatt, hogy a közlések szerint csak elzáródástól mentes körülmények között képesek átjutni akadályokon, így a bőrön a víz erős, az akadályon keresztül fennálló koncentrációgradiense hatására EP-A 0 475 160 (Cevc G.); Paul és Cevc, Vaccine Ras. 4, 145-164 (1995)], ami feltehetőleg nem létezik az orr erősen hidráit nyálkahártyájában.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a kiválóan adaptálódó penetránsokkal társított makromolekulák, tipikusan vegyes lipidvezikulumok formájában, átjutnak az orr nyálkahártyáján annak nagy víztartalma és a kilégzett levegő párával való telítettsége ellenére. Abból a tényből, hogy az ilyen vivőanyagok számos, eredményesen kipróbált formulációja nem okozott irritációt az orrban, arra következtetünk, hogy az említett bevitel nem az akadály károsításán alapszik, ami a makromolekulák szokványos, egy oldatból történő bejuttatása esetén fordul elő. Ehelyett azt tételezzük fel (noha a feltalálók nem ragaszkodnak egy elmélethez), hogy az említett bevitel a vivőanyagnak az akadályon való áthatolásán (penetrációján) alapul, ami nem fordulhatna elő egy nagyon nedves környezetben.
Felismertük továbbá, hogy a felületaktív molekulák - amelyek áthatolásfokozóként működhetnek - koncentrációjának növelése csökkenti a fehérjeszállítás hatékonyságát az orr nyálkahártyáján keresztül, legalábbis azután, amikor elérjük a vivőanyag szolubilizálási pontját. Ez a megfigyelés váratlan volt, mivel a szakterületen elfogadott álláspont szerint a nazálisán alkalmazott makromolekulák biológiai hasznosulása tipikusan nagyobb lesz, ha az áthatolásfokozó koncentrációja emelkedik.
Egy harmadik váratlan megfigyelésünk az, hogy a makromolekulák vivőanyag segítette átjuttatása az orr nyálkahártyáján segítheti az ilyen molekulák viszonylag hatékony bejuttatását a központi idegrendszerbe. A bejutás viszonylag hamar bekövetkezik a hatóanyagnak az orrüregbe való alkalmazása után, ha a nagy molekulákat a vivőanyagokkal társítjuk. Ez úgy lehetséges, hogy a vivőanyaghoz társított hatóanyag átjut az orr nyálkahártyáján, majd a hatóanyaggal terhelt vivőanyagot felveszi a szaglóideg, amin keresztül a hatóanyag retrográd transzporttal a központi idegrendszerbe jut; az ilyen transzportot már korábban feltételezték és egyes molekulákkal vizsgálták is [Pasechnik és Price, Exp. Opin. Invest. Drugs 5, 1255-1276 (1996)], azonban ezt a megközelítést a feltalálók legjobb tudomása szerint nem használták a szóban forgó anyagokkal kapcsolatban. Egy másféle magyarázat szerint a vivőanyag által szállított makromolekulák az orr körüli nyirokrendszerbe jutnak, ami közlekedik a központi idegrendszerrel [Kida et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 19, 480-488 (1993)].
Egy negyedik meglepő eredmény, amit találmányunkkal kapcsolatban értünk el az, hogy a hivatkozott penetránsok lehetővé teszik a sikeres és előnyösen védő transznazális immunizálást nagyméretű immunogénekkel is. A kiválóan adaptálódó antigén- vagy immunogén-vivőanyag immunterápiára való felhasználása találmányunk szerint elvárhatóan és bizonyítottan biztosíta a hagyományosabb nazális vakcinálás összes hasznát az alkalmazás biztonságos és erőteljes volta mellé. A fokozott biztonság a nem toxikus és nem irritáló vivőanyag-alkotórészek megválasztásából fakad. A jobb reprodukálhatóság annak következménye, hogy nagyobb a lehetőség a vivőanyagok speciális megtervezésére, szemben azzal, amikor az antigéneket vagy immunadjuvánsokat önmagukban alkalmazzuk, hogy leküzdjék az orr akadályát. Tekintettel arra az elvárásra, hogy az egyedi antigénekhez társított különböző vivőanyagok egy végső, sokoldalú vakcinaformulációvá legyenek kombinálva, elmondhatjuk, hogy a találmány szerinti technológia kielégíti az immunterápia ezen törekvéseit.
HU 226 119 Β1
Magától értetődik, hogy a nem toxikus és „finom” készítmények, amelyek kizárólag biokompatibilis vagy természetes, testbarát alkotórészeket tartalmaznak, és a testet a megfelelő antigéninjekcióknál gyorsabban és/vagy jobban megvédik, az utóbbiaknál előnyösebbek lehetnek és jelentős kereskedelmi értékük lenne.
Találmányunk szerint ajánlatos úgy megválasztani a penetráns tulajdonságait, különösen a vegyes lipidaggregátumok deformálhatóságát, koncentrációját vagy összetételét, hogy ellenőrizni tudjuk a penetránsközvetítésű bevitel sebességét vagy hatékonyságát.
A készítmény és/vagy alkalmazás optimalizálásának folyamata során célszerű lehet megmérni a hatóanyaggal terhelt penetráns áramát egy jól meghatározott akadály pórusain át egy megfelelő hajtóerő vagy nyomás függvényében, ami az akadályon keresztül hat, majd ábrázolni az adatokat egy jelleggörbén, ami viszont a készítmény vagy alkalmazás további optimalizálásához használható.
A készítmény gyógyszerészetileg elfogadható formája megadható a végső formuláció változataiban, adott esetben - az alkalmazás céljától függően - különböző másodlagos hatóanyagokkal kombinációban. Az ilyen hatóanyagokat a későbbiekben részletesen leírjuk, és lehetnek például bakteriális eredetű vegyületek vagy másféle immunmodulátorok.
Továbbá a találmány tárgya egy penetráns alkalmazása - egy vizes oldószerben szuszpendálva vagy diszpergálva apró folyadékcseppek alakjában, amelyeket egy membránszerű burok egy vagy több rétege vesz körül, amit legalább két különböző anyag, vagy egy olyan anyag két különböző módosulata képez, amely aggregációra hajlamos; az említett anyagok vagy módosulatok oldhatósága egy előnyös, vizes, folyékony közegben legalább egy nagyságrenddel különbözik egymástól, aminek következtében a jobban oldódó anyag vagy módosulat homoaggregátumainak átlagos átmérője, vagy a mindkét említett anyag vagy módosulat heteroaggregátumainak átlagos átmérője kisebb, mint a kevésbé oldódó anyag vagy módosulat homoaggregátumainak átlagos átmérője, és/vagy ahol a jobban oldódó alkotórész hajlamos az áthatoló cseppecskék szolubilizálására, és ahol az ilyen alkotórész mennyisége elérheti a cseppecskék szolubilizálásához szükséges koncentráció 99 mol%-át vagy másként a telítési koncentráció 99 mol%-át a nem szolubilizált cseppecskékre nézve, amelyik a nagyobb; és/vagy ahol a membránszerű burokkal körülvett cseppecskék elasztikus deformációs energiája legfeljebb egyötöde, előnyösebben legfeljebb egytizede, és ideálisan kevesebb mint egytizede a vörösvértestek vagy a mozgékony alifás láncokat tartalmazó foszfolipid kettős hártyák deformációs energiájának - vivőanyagként egy gyógyszerészeti, előnyösen egy vakcinakészítmény transznazális beadásához. Előnyös, hogy ezek a molekulák önmagukban nem jutnak át az orr nyálkahártyáján gyakorlatilag hasznosítható mennyiségben anélkül, hogy ne okoznának elfogadhatatlan mellékhatásokat.
A vivőanyagot a beadás előtt, azaz az említett gyógyszerkészítmény elkészítésekor egyesítjük a gyógyszerészetileg aktív hatóanyaggal. Ezen és a következő megvalósítások előnyeinek leírásakor hivatkozni fogunk az első megvalósítással kapcsolatban fent leírtakra. Találmányunkkal kapcsolatban belátható az is, hogy egynél több típusú antigén, allergén vagy gyógyszerészetileg aktív hatóanyag, vagy ezek keverékei formázhatok az említett gyógyszerkészítményekké.
Emellett a találmány tárgyát képezi egy penetráns alkalmazása - egy vizes oldószerben szuszpendálva vagy diszpergálva apró folyadékcseppek alakjában, amelyeket egy membránszerű burok egy vagy több rétege vesz körül, amit legalább két különböző anyag, vagy egy olyan anyag két különböző módosulata képez, amely aggregációra hajlamos; az említett anyagok vagy módosulatok oldhatósága egy előnyös, vizes, folyékony közegben legalább egy nagyságrenddel különbözik egymástól, aminek következtében a jobban oldódó anyag vagy módosulat homoaggregátumainak átlagos átmérője, vagy a mindkét említett anyag vagy módosulat heteroaggregátumainak átlagos átmérője kisebb, mint a kevésbé oldódó anyag vagy módosulat homoaggregátumainak átlagos átmérője, és/vagy ahol a jobban oldódó alkotórész hajlamos az áthatoló cseppecskék szolubilizálására, és ahol az ilyen alkotórész mennyisége elérheti a cseppecskék szolubilizálásához szükséges koncentráció 99 mol%-át vagy másként a telítési koncentráció 99 mol%-át a nem szolubilizált cseppecskékre nézve, amelyik a nagyobb; és/vagy ahol a membránszerű burokkal körülvett cseppecskék elasztikus deformációs energiája legfeljebb egyötöde, előnyösebben legfeljebb egytizede, és ideálisan kevesebb mint egytizede a vörösvértestek vagy a mozgékony alifás láncokat tartalmazó foszfolipid kettős hártyák deformációs energiájának - egy gyógyászatilag aktív hatóanyaggal, egy antigénnel vagy egy allergénnel kombinálva egy transznazálisan alkalmazható gyógyszerkészítmény elkészítéséhez, amely alkalmas fertőző betegségek; belső elválasztási zavarok, előnyösen hipopituitarizmus, diabétesz, hipertireózis, pajzsmirigy-gyulladás, legelőnyösebben Hashimotopajzsmirigygyulladás, szubakut pajzsmirigygyulladás, mellékvesezavarok, előnyösen Addison-kór, másodlagos mellékvese-hiánybetegségek, Cushing-kór; emésztőrendszeri megbetegedések, előnyösen Crohnszindróma, vastagbélgyulladás; a vérképzés betegségei, előnyösen hemofília, leukopénia, hipereozinofilszindróma; izom- és kötőszöveti betegségek, előnyösen reumás arthritis, Sjögren-szindróma, Bechet-szindróma, lupus, szkleroderma, polimiozitisz, dermatomiozitisz, reumás polimialgia, időszakos arthritis, poliarthrítis, Wegener-granulomatózis, vegyes kötőszöveti betegségek, csigolyagyulladás, arthropátiás pszoriázis, oszteoarthritisz, Paget-szindróma, isiász, nyálkatömlőgyulladás, íngyulladás, ínhüvelygyulladás, vállízületgyulladás, vázizomfájdalom; neurológiai betegségek, előnyösen fájdalom, csuklás, szédülés, gutaütés, alvászavarok, múló ischaemiás rohamok, gerincvelői sérülések, demielinizációs betegségek, idegrostbetegségek, miaszténia gravis; pszichiátriai betegségek, előnyösen drogfüggés, neurózisok, magatartászavarok,
HU 226 119 Β1 szkizofréniák, téveszmés betegségek kezelésére; valamint onkológiai célokra és/vagy nőgyógyászati megbetegedések, előnyösen a menstruációs zavarok, menopauza, krónikus anovuláció, az ovuláció korai megszűnése, endometriózis, infertilitás kezelésére, és/vagy immunológiai kezelésekre, előnyösen transzplantátumok kilökődésének megakadályozására, immunológiai érzéketlenítésre, allergén immunterápiára, vagy megelőző vakcinálásra.
Az „allergén szót találmányunkban az olyan endogén vagy xenogén (például állati vagy növényi) eredetű anyagok leírására használjuk, amelyek egy nem kívánt immunválaszt, gyakran akut hiperszenzitív reakciót váltanak ki a testből, amely az ilyen allergénekkel érintkezik. Allergizáló mikroorganizmusok vagy azok részei (például spórák), növényi részek (például virágpor) vagy állatok (például atkák, állati szőrök), de szintetikus és szervetlen anyagok is tartoznak ebbe a csoportba. Másrészt az emberi test csaknem bármely része, ha nem megfelelően van kezelve, vagy ha az immunrendszerrel érintkezik, autoimmun választ és allergiás reakciót válthat ki egy anyaggal szemben. Szűkebben értelmezve - amit adott esetben közlünk - allergén az a vegyület vagy vegyületcsoport, amely azonnal olyan hiperszenzitív reakciót vált ki a testben, ami immunterápiával enyhíthető vagy éppen megszüntethető, akár noninvazív módon, az orr nyálkahártyáján át folytatjuk azt, akár nem.
Az „antigén egy kórokozó vagy egy allergén egy része természetes alakban, illetve fragmentum- vagy származékképzés után. Általánosságban fogalmazva az „antigén” szó jelentése egy makromolekula vagy annak egy része, bármilyen hapténcsoport (például egy egyszerű szénhidrát, egy komplex szénhidrát, egy poliszacharid vagy egy DNS-molekula), röviden: bármely olyan molekula lehet, amelyet egy szervezet antitestkészlete felismer vagy amely antitestképződést vált ki, ha egy szervezettel érintkezik. Egy „makromolekulás antigén olyan antigén, amelyről úgy tudjuk vagy hisszük, hogy csak olyan kis mennyiségben képes spontán átjutni az orr nyálkahártyája képezte akadályon, aminek nincs meg a kívánt gyakorlati jelentősége, így tehát a makromolekulák olyan molekulák, amelyek nem képesek gyakorlatilag hasznosítható mennyiségben átjutni az orr nyálkahártyáján anélkül, hogy ne okoznának elfogadhatatlan mellékhatásokat.
Az „antigének keveréke vagy „allergének keveréke” kifejezések találmányunkban legalább két antigén és/vagy allergén kombinációját jelentik. Találmányunk szerint antigének és allergének keverékei - amelyek legalább egy antigént és legalább egy allergént tartalmaznak - is használhatók.
Továbbá a találmány szerinti penetránssal egy transznazális alkalmazásra alkalmas gyógyszerkészítmény állítható elő, amely egy vivőanyagot - ami egy penetráns egy vizes oldószerben szuszpendálva vagy diszpergálva apró folyadékcseppek alakjában, amelyeket egy membránszerű burok egy vagy több rétege vesz körül, amit legalább két különböző anyag, vagy egy olyan anyag két különböző módosulata képez, amely aggregációra hajlamos; az említett anyagok vagy módosulatok oldhatósága egy előnyös, vizes, folyékony közegben legalább egy nagyságrenddel különbözik egymástól, aminek következtében a jobban oldódó anyag vagy módosulat homoaggregátumainak átlagos átmérője, vagy a mindkét említett anyag vagy módosulat heteroaggregátumainak átlagos átmérője kisebb, mint a kevésbé oldódó anyag vagy módosulat homoaggregátumainak átlagos átmérője, és/vagy ahol a jobban oldódó alkotórész hajlamos az áthatoló cseppecskék szolubilizálására, és ahol az ilyen alkotórész mennyisége elérheti a cseppecskék szolubilizálásához szükséges koncentráció 99 mol%-át vagy másként a telítési koncentráció 99 mol%-át a nem szolubilizált cseppecskékre nézve, amelyik a nagyobb; és/vagy ahol a membránszerű burokkal körülvett cseppecskék elasztikus deformációs energiája legfeljebb egyötöde, előnyösebben legfeljebb egytizede, és ideálisan kevesebb mint egytizede a vörösvértestek vagy a mozgékony alifás láncokat tartalmazó foszfolipid kettős hártyák deformációs energiájának - és egy gyógyászatilag aktív hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy előnyös megvalósításában a hatóanyag egy adrenokortikosztatikum, egy adrenolitikum, egy androgén vagy antiandrogén, egy antiparazitikum, egy anabolikum, egy anesztetikum vagy analgetikum, egy analeptikum, egy antiallergikum, antiarrhitmikum, antiarteroszklerotikum, antiaszthmatikum és/vagy bronchoszpazmolitikum, egy antibiotikum, egy antíinfekciós hatóanyag, egy antidepresszívum és/vagy antipszichotikum, egy antidiabetikum, egy antidótum, egy antiemetikum, antiepileptikum, antifibrinolitikum, antikolvulzívum, vagy antikolinergikum, egy enzim, egy koenzim vagy a megfelelő enziminhibitor, egy antihisztamin (vagy kombináció) vagy antihipertonikum, egy antihipotonikum, egy antikoaguláns, antimikotikum, antimiasztenikum, egy hatóanyag az Alzheimer- vagy a Parkinson-kór ellen, egy hatóanyag az ÁCS gyógyítására, egy antiflogisztikum, antipiretikum, antirheumatikum, antiszeptikum, egy respiratóros analeptikum vagy egy respirációstimuláns, egy broncholitikum, kardiotonikum, kemoterapeutikum, egy koronáriatágító, egy citosztatikum, egy diuretikum, egy ganglionblokkoló, egy glükokortikoid, egy hemosztatikum, hipnotikum, egy immunglobulin vagy annak egy fragmentuma, vagy más, immunológiailag aktív anyag, például egy immunmodulátor, egy bioaktív szénhidrát (származék), egy kontraceptívum, egy antimigrén hatóanyag, egy kortikoszteroid, egy izomrelaxáns, egy narkotikum, egy neuroterapeutikum, egy (poli)nukleotid, egy neuroleptikum, egy neurotranszmitter, egy (poli)peptid (származék), egy opiát, egy oftalmikum, (para)szimpatomimetikum vagy (para)szimpatolitikum, egy fehérje (származék), egy pszoriázis/neurodermitisz elleni hatóanyag, egy midriatikum, egy pszichostimuláns, egy rhinologikum, egy altatószer, egy nyugtatószer, egy szpazmolitikum, egy tuberkulosztatikum, egy urologikum, egy vazokonstriktor vagy vazodilatátor, egy virosztatikum, egy sebgyógyító hatóanyag, egy alkoholfogyasztást gátló készítmény, egy
HU 226 119 Β1 antikonvulzáns, egy antineoplasztikum, egy étvágycsökkentő, egy biológiai választ módosító hatóanyag, egy vérmódosító, egy csontanyagcsere-regulátor, egy kardioprotektívum, egy kardiovaszkuláris hatású szer, egy központi idegrendszer-stimuláns, egy hatóanyag a merevedési diszfunkciók kezelésére, egy fertilitásra ható szer, egy gasztrointesztinális hatású szer, egy köszvényellenes szer, egy hormon, egy hatóanyag a hiperkalcémia kezelésére, egy hatóanyag a hipokalcémia kezelésére, egy immunszuppresszívum, egy migrénellenes készítmény, egy mozgásbetegségek elleni termék, egy hatóanyag a sclerosis multiplex kezelésére, egy oszteoporózist kezelő készítmény, egy fülgyógyászati készítmény, egy prosztaglandin, egy bőrre és nyálkahártyára ható készítmény, egy dohányzásról való leszokást segítő készítmény, egy tremorgátló készítmény, egy szédülés elleni készítmény, egy inhibitor (antagonista), vagy bármilyen más, immunológiailag aktív anyag, (így egy immunadjuváns, például baktériumkivonatok vagy sejtfalkomponensek, mint amilyen a kolera-toxin, a hőérzékeny toxin, a monofoszforil-lipid-A, vagy citokinindukáló hatóanyagok vagy hormonok, mint amilyen a timozin, timulin, timopoetin, vagy fitoimmunstimulánsok, mint amilyen az Echinacea-gyökér, a vadindigógyökér, a fehércédrus-levélcsúcs, vagy a szintetikus immunmodulátorok, mint amilyenek a kinolinszármazékok, szintetikus peptidek, pirimidinek, lipopeptidek vagy citokinek, vagy immunszuppresszánsok és jelátvitel-inhibitorok, mint amilyen a ciklosporin-A, a FK506, FTY720 vagy rapamicin), vagy az előzőekben említett bármely hatóanyag aktivitásának egy promotere (agonistája), vagy az említett aktív anyagok bármely kombinációja. Előnyös, hogy az említett aktív összetevő nem önmagában jut át az orr nyálkahártyáján gyakorlatilag jelentős mennyiségben, elfogadhatatlan mellékhatások nélkül.
A találmány szerinti alkalmazás egy másik, előnyös megvalósításában az antigén egy kórokozóból származik.
Találmányunkban a „kórokozó” (patogén) szó egy olyan létezőt jelent, amely a testben vagy a testen való jelenlétén keresztül olyan kóros állapotot idéz elő vagy súlyosbít, amely elvben gyógyítható vagy eredményesen kezelhető egy preventív, kuratív vagy adjuváns immunterápiával.
A találmány szerinti alkalmazás legelőnyösebb megvalósításában az említett kórokozók közé tartoznak például az extracelluláris baktériumok, mint amilyenek egyes gennykeltő kokkuszok (Staphylococcus, Streptococcus), Gram-negatív kokkuszok (Meningococcus, Gonococcus), Ne/ssería-fajok, Gram-negatív enterobaktériumok (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Diphtheria, Bordetella) és Grampozitív baktériumok (Bacillus pestis, BCG), különösen anaerobok, így a C/osfrírí/'um-fajok (C. tetani, perfrigens, novyi, septicum); baktériumok és vírusok, amelyek csak élő sejtekben maradnak fenn és szaporodnak: ez a csoport magában foglalja a mikobaktériumokat (M. tuberculosis) és a Listeria monocytogenest, a retro- és adenovírusokat, köztük a teljesség igénye nélkül a fertőző májgyulladás, a szerzett immunhiány-betegség (AIDS), a herpesz, a bárányhimlő, az influenza, a kanyaró, a fültőmirigy-gyulladás (mumpsz) és a gyermekbénulás vírusait, a citomegalovírust és a rhinovírusokat, és a többi; a gazdasejtekben élősködő különböző gombák; a paraziták, köztük az állati paraziták (protozoonok, férgek) és az ektoparaziták (kullancsok, atkák). A kórokozók közé tartoznak még a Sruce//a-fajok (B. melitensis, abortus, suis, canis, neotomae, ovis), a kolera okozója (Vibrio cholerae), Haemophilus-1a\ok (H. Actinomycetemcomitans, pleuropneumoniae), valamint a paratífusz, a pestis, a veszettség, a tetanusz és a rózsahimlő kórokozói; az eukarióta sejtek vagy azok részei, amelyek különböző neopláziákat, autoimmun betegségeket és más, olyan kóros állapotokat okoznak az állati vagy emberi testben, amelyek nem mikrobiális fertőzés következményei.
Legelőnyösebb, ha az antigént, előnyösen a kórokozót, tisztított, vagy még jobb, ha tiszta formában alkalmazzuk.
Különösen előnyösek a nagy fertőző betegségek kórokozói, így a fertőző májgyulladás, a humán szerzett immunhiány (AIDS), a herpesz, a bárányhimlő, az influenza, a kanyaró, a fültőmirigy-gyulladás (mumpsz) és a gyermekbénulás vírusa, a citomegalovírus és a rhinovírusok, és a többi; a gazdasejtekben élősködő gombák; a paraziták, köztük az állati paraziták, például protozoonok és férgek; az ektoparaziták, például kullancsok és atkák; a Sruce//a-fajok, a kolera okozója, a Haemophilus-fái ok, valamint a paratífusz, a pestis, a veszettség, a tetanusz és a rózsahimlő kórokozói; ugyanígy az eukarióta sejtek vagy azok részei, amelyek különböző neopláziákat, autoimmun betegségeket és más, olyan kóros állapotokat okoznak az állati vagy emberi testben, amelyek nem szükségszerűen mikrobiális fertőzés következményei.
A találmány szerinti alkalmazás egy előnyös megvalósításában az allergén xenogén- vagy endogéneredetű, egy mikroorganizmusból, egy állatból vagy egy növényből származik, vagy a szintetikus és/vagy az irritáló vegyületek közé tartozik, vagy az emberi test olyan alkotórésze, amelyet a test immunrendszere hibásan dolgoz fel vagy azonosít.
A találmány szerinti alkalmazás egy további előnyös megvalósításában az allergén tartozhat az inhalációs allergének csoportjába, mint amilyenek a különböző virágporok, spórák, állati szőr-, bőr- vagy tolltörmelékek, természetes és szintetikus textíliák, liszt, (házi)por, benne atkák; lehet továbbá élelmiszer vagy gyógyszer; kontakt allergén; injekciós, inváziós vagy depó-allergén, mint amilyenek a különböző (az emésztőcsatornában élősködő) férgek (Echinococcus, Tríchinella, és a többi), beültetett anyagok részei, és a többi.
A találmány szerinti alkalmazás egy még további, előnyös megvalósításában az említett gyógyszerkészítmény egy olyan vegyületet tartalmaz, amely citokinvagy anticitokinaktivitást szabadít fel vagy indukál, vagy maga rendelkezik ilyen hatással.
A „citokin” elnevezés találmányunkban a citokineket, például az IL-1, IL-2, IL-3, IL—4, IL-5, IL-6, IL-7,
HU 226 119 Β1
IL—8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL—16, IL—17 és IL—18-at az összes altípusukkal (például IL-1a és IL—1 β), a tumornekrózis-faktort (TNF), a transzformáló növekedési faktort (TGF-β és a), az I. és II. típusú interferonokat (IFN-a1, IFN-ω, IFN-β, IFN-γ), a migrációgátló faktort (MIF), a c-kit ligandumot, a granulocita-makrofág telepképzést serkentő faktort (GMCSF), a monocita-makrofág telepképzést serkentő faktort (M-CSF), a granulocita telepképzést serkentő faktort (G-CSF), a kemokineket, és a többi, valamint mindezen molekulák funkcióképes származékait jelenti.
A természetes immunitásban különösen nagy szerepet játszó citokinek közé tartoznak az I. típusú interferonok (IFN-α és IFN-β), a tumornekrózis-faktor (TNF), az interleukin—1 (IL-1a és — 1β), az interleukin-6 (IL—6), valamint a fehérvérsejteket vonzó és aktiváló kemokinek. Antiproliferatív (az interferonokkal), proinflammációs (a TNF-ral vagy az IL—1-gyel), vagy kostimulációs (az IL—6-tal) hatások - többek között válthatók ki a találmány szerinti gyógyszerkészítmények transznazális alkalmazásával. A nyiroksejtek (limfociták) aktiválását, szaporodását és differenciálódását leghatásosabban befolyásoló citokinek közé tartozik az interleukin-2 (IL—2), az interleukin-4 (IL—4) és a transzformáló növekedési faktor (TGF). Az ilyen citokinek nemcsak a célsejt szaporodását befolyásolják, hanem az aktivitását is, következésképpen más citokinek termelését is, amelyeken keresztül a sejt végül szerepet kap a terápiás hatásban.
A celluláris immunválasztól erősen függő gyulladásokban részt vevő citokinek közé tartozik a γ-interferon (IFN-γ), a limfotoxin (TNF-β), az interleukin-10 (IL-10), az interleukin-5 (IL—5), az interleukin-12 (IL-12) és valószínűleg a migrációgátló faktor (MIF). A fehérvérsejtek szaporodását és differenciálódását inkább az interleukin-3 (IL—3), a c-kit ligandum, a GM-CSF, az M-CSF vagy G-CSF, és az interieukin-7 (IL—7) befolyásolja.
Előnyös, ha a citokinaktivitást mutató vegyületet az alábbiak közül választjuk ki: IL-4, IL—2, TGF, IL—6, TNF, IL-1a és IL—1 β, egy I. típusú interferon, amelyek közül az IFN-α és IFN-β a legelőnyösebbek, IL-12, IFN-γ, TNF-β, IL-5 vagy IL-10.
Egy előnyös megvalósításában az említett, anticitokinaktivitással rendelkező vegyület egy anticitokin antitest vagy annak egy megfelelően aktív fragmentuma, származéka vagy analógja.
A találmány szerinti alkalmazás vagy gyógyszerkészítmény egy másik előnyös megvalósításában a citokin- vagy anticitokinaktivitást mutató vegyület és a gyógyszerészetileg aktív hatóanyag (vagy antigén, vagy allergén) egy penetránshoz van asszociálva például egy komplex vagy heteroaggregátum formájában, enkapszulálás útján, és a többi.
A találmány szerinti alkalmazás egy további, előnyös megvalósításában a kevésbé oldódó, önaggregálódó molekula egy lipid, előnyösen egy poláros lipid, és a jobban oldódó alkotórész egy felületaktív anyag vagy a poláros/bázikus lipid egy jobban oldódó formája. Az első alkotórész, amely tipikusan egy biológiai forrásból származik, vagy egy megfelelő szintetikus lipid vagy annak bármilyen, módosított származéka, gyakran a tiszta foszfolipidek közé tartozik, amelyek általános képlete a következő:
1CH2 —O —R1
R2—0—2CH O 1 11 , 3ch2 — o — p — R3
OH , amely képletben R1 és R2 jelentése egy alifás lánc, tipikusan egy 10-20 szénatomos acil- vagy alkilcsoport, vagy egy részlegesen telítetlen zsírsavmaradék, például oleoil-, palmitoleoil-, elaidoil-, linoleil-, linolenil-, linolenoil-, arachidoil-, vakcinil-, lauroil-, mirisztoil-, palmitoil- vagy sztearoillánc; és R3 jelentése hidrogénatom, 2-trimetil-aminio-1-etil-,
2-amino-1-etil-, 1-4 szénatomos alkil-, karboxicsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkil-, hidroxicsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkil-, karboxi- és hidroxicsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkil-, vagy karboxi- és aminocsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkilcsoport, inozitol, szfingozin;
vagy az említett vegyületek sói;
az említett lipidek közé tartoznak még gliceridek, izoprenoid lipidek, szteroidok, szterinek vagy szterolok, kén- vagy szénhidrát-tartalmú lipidek, vagy bármilyen más, kettős réteget formáló lipidek, különösen félig protonált, folyékony zsírsavak, és előnyösen az alábbi csoportba tartozó vegyületek: foszfatidil-kolinok, foszfatidil-etanol-aminok, foszfatidil-glicerinek, foszfatidilinozitolok, foszfatidsavak, foszfatidil-szerinek, szfingomielinek vagy más szfingofoszfolipidek, glikoszfingolipidek (köztük cerebrozidok, ceramid-polihexozidok, szulfatidok, szfingoplazmalogének), gangliozidok vagy más glikolipidek vagy szintetikus lipidek, különösen a megfelelő szfingozinszármazékok, vagy bármely más glikolipidek, amelyekben két hasonló vagy különböző lánc lehet egy vázhoz észteresítve (mint a diacil- vagy dialkenoilvegyületekben), vagy éterkötéssel csatlakoztatva, mint a dialkil-lipidekben, vagy a vázhoz tartoznak, mint a szfingolipidekben.
Az alkalmazott felületaktív anyag rendszerint nemionos, zwitterionos, anionos vagy kationos lehet; különösen egy zsírsav vagy zsíralkohol; egy alkil-tri/di/metil-ammónium-só; egy alkil-szulfát-só; a kólát, dezoxikolát, glikokolát, gliko-dezoxikolát, tauro-dezoxikolát, taurokolát, és a többi egy egyértékű sója; egy acilvagy alkanoil-dimetil-amin-oxid, különösen dodecildimetil-amin-oxid; egy alkil- vagy alkanoil-N-metilglükamid, N-alkil-N,N-dimetil-glicin, 3-(acid-dimetilammónium)-alkánszulfonát, N-acil-szulfobetain; egy polietilénglikol-oktil-fenil-éter, különösen nonaetilénglikol-oktil-fenil-éter; egy polietilén-acil-éter, különösen nonaetilén-dodecil-éter; egy polietilénglikol-izoacil-éter, különösen oktaetilénglikol-izotridecil-éter; egy polieti12
HU 226 119 Β1 lén-acil-éter, különösen oktaetilén-dodecil-éter; egy polietilénglikol-szorbitán-acil-észter, például polietiléglikol-20-monolaurát (Tween 20) vagy polietilénglikol-20szorbitán-monooleát (Tween 80); egy poli(hidroxi-etilén)-acil-éter, különösen poli(hidroxi-etilén)-lauril-, -mirisztoil-, -cetil-sztearil- vagy -oleil-éter, például a poli(hidroxi-etilén-4- vagy -6- vagy -8- vagy -10- vagy -12- és a többi -lauril-éterek (a Brij-sorozat), vagy a megfelelő észterek, például a poli(hidroxi-etilén-8sztearát (Myrj 45), -mirisztát, -laurát, -linoleát, -linolenát, -palmitoleát vagy -oleát, vagy a polietoxilált ricinusolaj-40; egy szorbitán-monoalkilát (például az Arlacel vagy Span), különösen szorbitán-monolaurát, -mirisztát, -linoleát, -linolenát, -palmitoleát vagy -oleát; egy acil- vagy alkanoil-N-metil-glükamid, különösen dekanoil- vagy dodekanoil-N-metil-glükamid; egy alkilszulfát (só), például lauril-, mirisztoil-, palmitoil-, oleoil-, palmitoleoil-, linolenil-, linolenoil-, vakcinil- vagy elaidoil-szulfát, nátrium-dezoxikolát, nátrium-gliko-dezoxikolát, nátrium-oleát, nátrium-laurát; egy zsírsavsó előnyösen a fent megadott alifás láncokkal; egy lizofoszfolipid, például oktadecilén (=oleoil)-glicero-foszfatidilsav, -foszforil-glicerin vagy -foszforil-szerin, acil-, például lauril-, mirisztoil-, palmitoil-, oleoil-, palmitoleoil-, elaidil-, vakcinil-, linoleil- vagy linolenil-glicero-foszfatidilsav, -foszforil-glicerin vagy foszforil-szerin, vagy egy megfelelő, rövid, kettős láncú foszfolipid, így dodecilfoszfatidil-kolin; vagy egy felületaktív polipeptid. Tudatában kell lennünk azonban, hogy a poláros lipidek más amfipoláros vegyületekkel képezett komplexei gyakran átvehetik a felületaktív anyagok szerepét egy vivőanyag beburkolásában, és hogy a poláros lipidek különböző ionizációs állapotainak vagy sóinak szélsőségesen különböző tulajdonságaik lehetnek. Ennélfogva magától értetődik, hogy ugyanazon (poláros) lipid két, fizikai-kémiai tulajdonságaikban különböző módosulatát egy membránban összekeverve egy erősen deformálható vivőanyagot kaphatunk, ami kielégíti a találmány szerinti követelményeket.
A találmány szerinti alkalmazás vagy gyógyszerkészítmény egy további előnyös megvalósításában a jobban oldódó alkotórész egy, az akadályon átjuttatni kívánt hatóanyag, amely hajlamos nagy, közös szerkezeteket képezni a penetráns kevésbé oldódó komponensével vagy komponenseivel tipikusan fizikai vagy kémiai komplexek alakjában.
A találmány szerinti alkalmazás egy további előnyös megvalósításában a jobban oldódó alkotórész hajlamos a penetráns cseppecskéinek szolubilizálására, és a cseppecskék dezintegrálódásához szükséges koncentráció 99 mol%-át meg nem haladó koncentrációban van jelen, vagy másként, nem lépi túl a nem szolubilizált cseppekben lévő telítési koncentráció 99 mol%-át - amelyik a nagyobb -, de az említett relatív koncentráció 50%-ánál alacsonyabb értékek is különösen jól használhatóak, és még előnyösebb a 40 rel%-nál, vagy éppen a 30 rel%-nál alacsonyabb vagy akörüli értékek választása, míg ellenben az olyan cseppecskék esetében, amelyeket nem tud szolubilizálni az oldékonyabb alkotórész, a fentieket egy, a 2-t is elérő szorzóval meghaladó relatív koncentrációk az előnyösek.
A találmány szerinti alkalmazás egy másik, előnyös megvalósításában a kevésbé oldékony alkotórész egy lipid, előnyösen egy poláros lipid, és jobban oldódó alkotórész egy felületaktív anyag vagy egy detergensszerű molekula, illetve a poláros lipidnek egy olyan formája, amely találmányunk céljának megfelelően oldékony.
A találmány szerinti alkalmazás egy további, előnyös megvalósításában a penetráns átlagos átmérője 25-500 nm, előnyösen 30-250 nm, előnyösebben 35-200 nm, és különösen előnyösen 40-150 nm.
A találmány szerinti alkalmazás egy másféle, előnyös megvalósításában a penetráns koncentrációja az emberi vagy állati orrban való használatra készített formulációban 0,001-20 tömeg%, különösen 0,01-15 tömeg0/), előnyösebben 0,1-12,5 tömeg%, és legelőnyösebben 0,5-10 tömeg% a készítmény teljes tömegéhez viszonyítva.
A találmány szerinti alkalmazás egy további, előnyös megvalósításában a hordozóközeget, például egy puffért úgy választunk meg, hogy biokompatibilis oldat legyen, aminek ozmotikus aktivitása hasonló egy monovalens elektrolitéhoz, amelynek koncentrációja 1-500 mM, előnyösebben 10-400 mM, még előnyösebben 50-300 mM, és legelőnyösebben 100-200 mM, vagy egy olyan oldat, amely biztosítja a gyakorlatilag elégséges penetráns stabilitást kombinálva a gyakolatilag elégséges transzportsebességgel az akadályon keresztül. A „gyakorlatilag elégséges penetráns stabilitás kifejezés azt jelenti, hogy a penetráns stabilitása kielégíti az ésszerű termékminőségi kritériumokat. A „gyakorlatilag elégséges transzportsebesség” kifejezés azt jelenti, hogy elegendő hatóanyag jut át az akadályon anélkül, hogy ahhoz ésszerűtlenül nagy alkalmazási térfogatra vagy időre lenne szükség. Az említett elégséges penetráns stabilitást az elégséges transzportsebességgel kombinálva egy szakember felesleges kísérletezés nélkül is képes lehet meghatározni.
A találmány szerinti alkalmazás egy másik, előnyös megvalósításában a relatív hatóanyag-koncentráció a teljes penetráns tömegének 0,001-40 tömeg%-a, különösen 0,01-30 tömeg%-a, még inkább 0,1-25 tömeg%-a, és legelőnyösebben 0,5-15 tömeg%-a.
A találmány szerinti alkalmazás egy további előnyös megvalósításában a hatóanyagot és vivőanyagot hordozó közeg egy biokompatibilis pufferoldat, amelynek pH-ja 4-10, gyakrabban 5-9, és leggyakrabban 6-8 közötti érték.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazásának egy további előnyös megvalósításában adalékokat adunk az említett készítményhez, hogy csökkentsük a rendszer érzékenységét a kémiai, biológiai vagy környezeti stresszel szemben; az adalékok közé antioxidánsok, a nemkívánatos enzimhatások antagonistái, krioprezervánsok, mikrobicidek, és a többi, vagy a rendszer fontos fizikai tulajdonságait, például a készítmény viszkozitását módosító anyagok tartoznak.
A találmány szerinti alkalmazás egy másféle, előnyös megvalósításában az orron át, noninvazív mó13
HU 226 119 Β1 dón, egy kitűnően adaptálódó vivőanyag segítségével bejuttatott hatóanyag relatív dózisa 0,1-500-szorosa, gyakrabban 0,5-250-szerese, és előnyösebben 1-100-szorosa a megfelelő hatóanyag azon dózisának, amelyet injekcióban kellene beadni a kívánt biológiai hatás eléréséhez. Az utóbbi dózist egy szakember felesleges kísérletezés nélkül, általános ismeretei alapján képes meghatározni.
A találmány szerinti alkalmazás egy másik, előnyös megvalósításában a felhasznált penetráns dózisa 0,01-15 mg, gyakrabban 0,1-10 mg és előnyösen 0,5-5 mg orrlyukanként.
Az alkalmazás hatékonyságát és a kiválasztott hatóanyag biológiai hatását eszerint a különböző alkalmazási térfogatokkal lehet szabályozni. Erre a célra különböző kalibrált adagolókészülékek használhatók.
így tehát a találmány szerinti alkalmazás egy előnyös, járulékos megvalósításában az előállított gyógyszerkészítményt egy kalibrált adagolókészülékkel adjuk be.
Egy további, előnyös megvalósításban a különböző alkalmazási térfogatokat úgy választjuk meg, hogy ezzel szabályozzuk az alkalmazás hatékonyságát és a kiválasztott hatóanyag biológiai hatását.
A találmány szerinti alkalmazás egy másféle, előnyös megvalósításában a szuszpenzióban lévő penetránst a készítmény beadása előtt 24 órával, előnyösen 360 perccel, előnyösebben 60 perccel, és még előnyösebben 30 perccel társítjuk a hatóanyaggal. Ez a megvalósítás elvárhatóan javítja a készítmény stabilitását, a társítás hatékonyságát, a felszabadulás kinetikáját, a használat egyszerűségét, a készítmény alkalmazhatóságát, és a többi.
A találmány szerinti alkalmazás egy másik, előnyös megvalósításában az adagolókészüléket a kezelés helyén töltjük meg.
A találmány szerinti alkalmazás egy további, előnyös megvalósításában az adagolókészülékbe külön töltjük be a penetránst és a molekulákat, különösen a biológiai eredetű hatóanyagokat, hogy az előbbivel társuljanak.
A találmány szerinti alkalmazás egy további, előnyös megvalósításában a gyógyszerészetileg aktív hatóanyagot a központi idegrendszerben kívánjuk alkalmazni.
Az „alkalmazás szó ebben a megvalósításban azt jelenti, hogy a gyógyszerkészítményt transznazálisan alkalmazzuk, de a hatóanyag célpontja az idegrendszer, előnyösen a központi idegrendszer, és legelőnyösebben az agy. Itt azt a lehetőséget használjuk ki, hogy a kitűnően adaptálódó, hatóanyaggal társított penetránst az orrba alkalmazva a hatóanyag számottevő mennyiségben átjut az orr nyálkahártyája akadályán, és jelentős koncentrációban jelenik meg a központi idegrendszerben és néhány szomszédos szövetben, például a szemben.
Találmányunk egy másféle, előnyös megvalósításában az előállított gyógyszerkészítmény egy vakcina.
Az említett vakcina terápiás vagy megelőző vakcinálásra használható.
A „(terápiás) vakcinálás” kifejezés találmányunkban bármilyenféle terápiás immunizálást jelent, akár egy betegség felismerése után, a klinikai állapot javítása érdekében, akár egy betegség megelőzése céljából végezzük azt. A vakcinálás magában foglalja a találmány szerinti vakcina egyszeri vagy ismételt alkalmazását. A terápiás vakcinálás megakadályozhatja egy kóros állapot kialakulását és/vagy javíthat egy klinikai állapotot. Ha megelőzésként alkalmazzuk, akkor általában egy védő immunválaszt eredményez.
Az „immunizálás” egy immunválasz kiváltását jelenti függetlenül attól, hogy az említett immunválasz terápiás-e vagy sem.
Egy „antitest vagy egy „immunglobulin egy IgA, IgD, IgE, IgG vagy IgM, ideértve az összes altípust, mint amilyen egy lgA1 és lgA2, vagy lgG1, lgG2, lgG3 vagy lgG4. Az immunglobulinok „származékai” közé tartoznak a kémiai, biokémiai vagy más úton nyerhető származékok, például a genetikailag módosított antitestszármazékok. A fragmentumok közé tartoznak például az egyláncú fragmentumok (az immunglobulinok Fc-, Fab-, F(ab')2- egyéb részei) függetlenül attól, hogy endogén, xenogén, (szemi)szintetikus vagy rekombináns eredetűek-e. Találmányunkhoz tartoznak még az olyan komplexek is, amelyeket az említett antitestek, származékok vagy fragmentumok közül kettő vagy több alkot.
Az „immunogén szó egy haptént jelent, amely egy immunológiai vivőanyaggal vagy egy antigénnel együtt - szabadon vagy a vivőanyaghoz kapcsolódva - képes egy immunválasz kiváltására.
Az „immuntolerancia” kifejezés az egy antigénnel szembeni, nemkívánatos immunválasz hiányát vagy általánosabban csökkenését jelenti.
A Th1-sejtekkel (I. típusú segítő T-sejtek) kapcsolatos antitestek közé tartozik az lgG2a, lgG2b és az lgG3.
A Th2-sejtekkel (II. típusú segítő T-sejtek) kapcsolatos antitestek alkotják az lgG1, lgG4 és IgE osztályokat.
Amint fent utaltunk rá, a találmány szerinti vakcinával orron át végzett immunizálás jelentős előrelépés a kényelmesen beadható vakcinák előállításának területén, mivel (a) kiváló hatásosságú a különböző méretű és tulajdonságú immunogének egész sorával; (b) a készítmény bizonyos citokineket, citokinhatást közvetítő vegyületeket vagy a citokinaktivitást antagonizáló vegyületeket is tartalmazhat annak érdekében, hogy a megfelelő immunválaszt kívánság szerint specifikusan irányíthassuk, fokozhassuk vagy elnyomhassuk; (c) független az injekciós tű zavaró hatásától; és (d) nincsenek irritáló mellékhatásai. Ráadásul a találmány szerinti vakcinával eredményesen hozható létre tolerancia is.
Találmányunkkal kapcsolatban egyebek mellett azt figyeltük meg, hogy
- a Tween-SPC micellumok szignifikánsan gyengébb védelmet adnak, mint a találmány szerinti vakcina, ami azt jelzi, hogy a vivőanyag kis mérete, vagy a felületaktív anyagok jelenléte önmagában nem elégséges egy sikeres immunizáláshoz;
HU 226 119 Β1
- az orálisan alkalmazott immunhordozók alacsonyabb specifikus antitesttitert eredményeznek, mint a transznazálisan alkalmazott találmány szerinti vakcina, amint az az abszorbanciamérések alapján megállapítható;
- a találmány szerinti transznazális vakcina magasabb specifikus lgG1- és lgG2-titert és összemérhető lgG2a- és IgM-titert eredményezett a vérben, mint a vegyes micellumok; ráadásul az összes titer magasabb volt, mint amekkorákat az SPC/koleszterin (1:1) liposzómákkal végzett immunizálás adott.
Amikor a találmány szerinti transznazális vakcinát egy citokinnel vagy egy immunadjuvánssal együtt formáljuk készítménnyé, akkor előnyös a baktériumkivonatok (keverékeik) használata. A találmányunkban bemutatott példákban a monofoszforil-lipid-A és az IL—12 vagy a GM-CSF és az IL—4 szerepelnek. Elvben azonban a találmány szerinti vakcina összeformálható vagy együtt alkalmazható bármely olyan vegyülettel, amely citokinaktivitást közvetít, indukál vagy mutat, illetve azok antagonistáival a fenti leírásnak megfelelően.
Előnyös, ha a találmány szerinti vakcina tartalmaz még egy kórokozó-kivonatot vagy egy vegyületet egy kórokozóból, illetve annak egy fragmentumát vagy származékát.
Legelőnyösebben az említett kórokozó-kivonat vagy vegyület hepatitiszvírusból, (humán) immunhiányvírusból, herpeszvírusból, a bárányhimlő, az influenza, a kanyaró, a mumpsz vagy a gyermekbénulás vírusából, citomegalovírusból, rhinovírusból és a többi, vagy gazdasejtek belsejében élősködő gombákból, állati parazitákból, köztük protozoonokból és férgekből, vagy ektoparazitákból, így kullancsokból vagy atkákból, vagy Sruce//a-fajokból, a kolera kórokozójából (Vibrio cholerae), Haemophilus-1a]okbö\, valamint a paratífusz, pestis, veszettség, tetanusz vagy rózsahimlő kórokozójából származik.
Mindemellett előnyös az is, ha az említett vakcina még egy adjuvánst is tartalmaz.
Az „adjuváns” szó találmányunkban bármely olyan anyagot jelent, amely támogatja, fokozza, aktiválja, erősíti vagy módosítja a kívánt - akár humorális, akár celluláris - immunválaszt, különösen a megelőző kezelés esetében azzal, hogy fokozza az antigénspecifikus immunválasz bármilyen fajtáját és a terápiás kezelés esetén azzal, hogy támogatja a celluláris immunitást. Ez úgy érhető el, hogy az alkalmas citokineket, keverékeiket vagy agonistáikat használjuk. Az olyan immunadjuvánsok osztálya, amelyek közvetetten hatnak a megfelelő citokinkészletre, többek között az alábbiakat foglalja magában: allergén hatású kis molekulák, köztük allergén (fém)ionok, így lítium-klorid, higany-diklorid, molibdén; savak, bázisok és más irritatív vegyületek, mint amilyen a diciklohexil-metán-4,4'-diizocianát, dietil-ditiokarbamát, 2,4-dinitro-klór-benzol, izoprinozin, izoforon-diizocianát, levamizol, (fenil)-oxazolon és hasonlók, Swansonin, sizofran, ftálsavanhidrid, timopentin, (zsír)alkoholok, -aminok és -észterek, ricin vagy más alkalmas ampifillinek, számos felületaktív anyag és más bőráthatolás-fokozók, valamint a fentiek származékai és kombinációi; továbbá mikrobiális eredetű, kis molekulatömegű fragmentumok és származékok, köztük lipopoliszacharidok (LPS), trehalóz-dimikolát és más, membránkötött poliszacharidok, ha kielégítő mennyiségben alkalmazzák azokat, acetil-muramil-alanil-izoglutamin, nagyobb mikrobiális fragmentumok, köztük bakteriális exo- és endotoxinok vagy enterotoxinok, mint amilyen a kolera-toxin (CT) és az E. coli hőlabilis toxinja (HLT), valamint ezek makromolekulás fragmentumai, így az A-lánc származékainak többsége, ha nem mindegyike, amelyek ADP-riboziláló aktivitással rendelkeznek, a nagy hatású immunadjuváns LT holotoxin, és a többi, sejtfalvázak, legyengített baktériumok (például BCG), és a többi. A kevésbé bevett adjuvánsok közé tartozik a klosztridium-toxin, a M. tuberculosis tisztított fehérjeszármazékai, az LT-R192G, a Streptococcus pyogenas fibronektinkötő (.-fehérjéje, a B-csoportba tartozó Neisseria meningitidis külső membránfehérjéje (GBOMP), különböző más peptidoglükánok, és a többi. Másként megközelítve az immunadjuvánsok olyan molekulák, amelyek megváltoztatják az antigének felvételét vagy megjelenését, aktiválják az antigénspecifikus limfocitákat vagy serkentik azok szaporodását, vagy befolyásolják az immunválasz domináns kontrollmechanizmusát nemcsak a bőrben, hanem más immunkompetens szövetekben is. (Jól bizonyított és ismert példa erre az ADP-riboziláló bakteriális enterotoxinok nyálkahártyán kifejtett adjuváns hatása.) Másrészt az olyan molekulák, amelyek megváltoztatják a citokinek vagy más immunadjuvánsok koncentrációját, így például az anti-immunadjuváns antitestek vagy az immunadjuvánsok más agonistái vagy antagonistái szintén immunadjuvánsnak minősülnek találmányunk szempontjából. Ugyanez igaz az olyan molekulákra is, amelyek a limfociták célra találását befolyásolják, mint amilyenek a különböző szelektinek (LECAMS, például különböző CD62-k), a GlyCAM-1, MadCAM-1, VCAM1, ICAM-1, hialuronát, és a többi, és más kemokinek, így a RANTES vagy az MCP-1. Az endogén immunadjuvánsok közé hisztaminok, transzfer-faktorok, tuftsin, és a többi tartoznak. Amennyiben a fent említett immunadjuvánsok a túl alacsony vagy néha túl magas koncentráció, vagy tulajdonságaik miatt nem tudnák kielégíteni a kívánt hatást a noninvazív immunizálás után, úgy az adjuvánsok találmányunkban használt funkcionális meghatározása annál jobban magában foglalja a test citokinkoncentrációjának és eloszlási mintázatának olyan módosításait, amelyek eredménye a kívánt terápiás vagy profilaktikus immunválasz felépülése lesz. Ha tisztán akarunk látni, akkor az említett módosítást és mértékét egy-egy célzott kísérletben kell megvizsgálni, amelyben például a specifikus citokinszinteket mérjük meg.
A találmány szerinti vakcina egy további előnyös megvalósításában az említett adjuváns egy lipopoliszacharid, például a lipid-A vagy annak egy származéka vagy módosulata, így a monofoszforil-lipid-A vagy annak egy analógja, például a szacharóz egy zsírsav15
HU 226 119 Β1 származéka, trehalóz-dimikolát, muramil-dipeptid vagy más (poli)szacharid vagy (poli)peptid, ami azonos egy mikroorganizmus membránjának immunológiailag aktív részével vagy hasonlít ahhoz; egy mikroorganizmus extraktuma, ami lehet egy bakteriális exo- vagy endotoxin, előnyösen kolera-toxin vagy az E. coli hőlabilis toxinja (HLT); egy A-lánc-származék, egy ADP-riboziláló aktivitású alkotórész, egy peptidoglükán, egy klosztridium-toxin vagy a M. tuberculosis egy tisztított fehérjeszármazéka (LT-R192G), a Streptococcus pyogenes I. fibronektinkötő fehérjéje vagy a B csoportba tartozó Neisseria meningitldis külső membránfehérjéje (GBOMP); vagy bakteriális vagy vírusnukleinsavak, például olyan oligonukleotidok, amelyek metilezetlen CpG dinukleotidokat tartalmaznak.
Legelőnyösebb, ha a találmány szerinti vakcina az MPL és az IL-12 vagy a GM-CSF és az IL—4 keverékét tartalmazza, ha tiszta citokineket és azok inducerjeit használjuk.
A találmány szerinti vakcina egy másféle, előnyös megvalósításában az orron át, noninvazív módon bejuttatott immunogén és/vagy antigén relatív dózisa 0,01-100-szorosa, gyakrabban 0,05-75-szöröse, és előnyösebben 0,1-50-szerese a megfelelő immunogén és/vagy antigén azon dózisának amelyet injekcióban kellene beadni a kívánt biológiai hatás eléréséhez. Az utóbbi dózist egy szakember felesleges kísérletezés nélkül, általános ismeretei alapján képes meghatározni.
Találmányunk előnye az is, hogy az említett vakcinában a transznazálisan alkalmazott adjuváns koncentrációja az ugyanazon antigént tartalmazó injekciós készítmény adjuvánstartalmának egytizedétől annak ezerszereséig terjedhet, de e faktor értékhatárai gyakrabban 0,5-100, de inkább 1-50, és leginkább 2-25.
A találmány tárgya továbbá egy tartály, amely a fent ismertetett gyógyszerkészítményt tartalmazza. Az egységadagot a kívánt alkalmazásnak megfelelően lehet megállapítani.
Járulékosan a találmány tárgyát képezi még egy csomag is, amely legalább egy olyan tartályt tartalmaz, amely a fent leírt gyógyszerkészítményt tartalmazza. A találmány szerinti csomag egy, kettő, három, négy vagy több edénykét és/vagy egységet tartalmazhat a találmány szerinti gyógyszerkészítményből.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények egy rászoruló beteg kezelésére transznazálisan alkalmazhatók.
így például védő vagy toleráló immunválasz kiváltására egy emlősben azáltal, hogy az említett emlőst egy fent leírt vakcinával transznazálisan immunizáljuk.
A vakcinálás egy előnyös megvalósításában különböző alkalmazási térfogatokat választunk, hogy ezzel ellenőrizzük az alkalmazott immunogén dózisát és vakcinálás eredményét. Erre a célra különböző kalibrált adagolókészülékeket használhatunk.
A vakcinálás egy előnyösebb megvalósításában az antigénmentes penetráns szuszpenzióját az alkalmazás előtt egy nappal, előnyösen 360 perccel, előnyösebben 60 perccel, és még előnyösebben 30 perccel társítjuk az antigénnel, hogy megkapjuk az orron át beadható készítményt.
A vakcinálás egy másik, előnyös megvalósításában legalább egy adag vakcinát adunk be.
A találmány szerinti vakcinát ismételten is alkalmazhatjuk. Az ismételt alkalmazás magában foglalja az orrba történő ismételt beadást, vagy egy vagy több beadást az orrba, kombinálva szokványos, például parenterális alkalmazásokkal. Ebből a szempontból a találmány szerinti készlet előnyösen úgy lehet kialakítva, hogy egy vagy több tartályt, ampullát vagy másféle egységeket tartalmazzon, amelyek a találmány szerinti vakcinát tartalmazzák.
Különösen előnyösen az egymást követő vakcinálások közötti időköz 2 héttől 5 évig, gyakran 1 hónaptól egészen 3 évig, gyakrabban 2 hónaptól 1,5 évig tarthat.
Egy további előnyös megvalósításban az immunogén ismételt alkalmazását úgy javasolt végezni, hogy a terápiás vakcinálás végeredménye maximális legyen. Ajánlatos 2-10, gyakran 2-7, tipikusabban akár 5 és legelőnyösebben akár 3 immunizálást végezni, ha egy nem allergén antigént használunk, vagy allergének esetében annyit, hogy elérjük a kívánt immuntoleranciát, amit egy alkalmas kiértékelő módszerrel állapítunk meg, vagy sikertelennek értékeljük az erőfeszítésünket. Az egymást követő vakcinálások közötti időköz 2 héttől 5 évig, gyakran 1 hónaptól egészen 3 évig, gyakrabban 2 hónaptól 1,5 évig tarthat, ha az alanyt első alkalommal immunizáljuk. Rágcsálók, így egerek és nyulak esetében előnyös a 2 hetes időközzel végzett immunizálás, míg főemlősök, így a majmok és gyakran az ember esetében egy megerősítő vakcinálásra van szükség 3-6 hónap múlva.
A találmány szerinti alkalmazás egy előnyös megvalósításában a penetráns áramát - ami az immunogént szállítja egy jól meghatározott akadály különböző pórusain át - egy alkalmas hajtóerő vagy nyomás függvényeként határozzuk meg és az adatokat kényelmes módon egy jelleggörbén ábrázoljuk, amit viszont a készítmény optimalizálásához vagy további alkalmazásokhoz használhatunk fel.
A leírásunkban hivatkozott dokumentumok tartalmát referenciaként tartjuk számon. Referenciaként tartjuk számon továbbá azt a jelen találmánnyal összefüggő, teljes szabadalmi iratot, amelyet az IDEA AG „Nonínvasive vaccination through the skincímen nyújtott be.
Az ábrák rövid leírása
1. ábra Intranazálisan, vivőanyagok segítségével alkalmazott inzulin (Transfersulin) hatása egy inzulinfüggő cukorbetegben. Az inzertben egy intravénásán beadott, gyors hatású inzulinkészítmény (Actrapid, Novo-Nordisk) hatása látható.
2. ábra Transzferszómák segítségével, intranazálisan beadott inzulin hatása egy egészséges önkéntes vércukor-dinamikájára. Az inzertben ugyanazon készítmény intravénás beadás utáni hatása látható.
HU 226 119 Β1
3a. és 3b. ábra Egy gyengébb tulajdonságokkal rendelkező inzulinkészítmény hatása intranazális alkalmazás után egészséges önkéntesen (a) és inzulinfüggő cukorbetegen (b). A gyenge hatás magyarázatát valószínűleg a hatóanyag lassú felszabadulásában kell keresni.
4. ábra A transzferszómákhoz társított citokinek hatása a tetanusz-toxinnal végzett intranazális immunizálás eredményességére.
5. ábra Az inzulinnal bevitt radioaktivitás megoszlása egerekben intranazális, transzferszómás alkalmazás után.
6. ábra Az 5. ábrán látható kísérlet interferonnal végezve.
7a-c. ábrák Az aggregátum méretének és/vagy deformálhatóságának változtatása hatással van a tetanusz-toxinnal társított különböző vegyes micellumokkal, transzferszómákkal vagy liposzómákkal kezelt egerek specifikus immunválaszára. Az ábrán az antitestizotípus mintázatok (a és b), illetve a teljes antitesttiter (c) abszorbanciaváltozásban van megadva.
8a-c. ábrák Az antigén dózisának változtatása (magas dózistartományban) csak csekély hatással van az egerek transzferszómák segítségével (lipid-A immunadjuvánssal vagy anélkül), tetanusz-toxinnal végzett immunizálására. Az ábrán a teljes abszorbancia mérésének eredményei (a), a megfelelő titrálási görbék (b) és a fontosabb antitestizotípusok titrálási görbéi láthatók (c).
9a-c. ábrák Az antigén dózisának és tisztaságának hatása az intranazálisan, orálisan vagy szubkután alkalmazott tetanusz-toxinnal végzett immunizálás kimenetelére.
10a-b. ábrák Különböző dózisokkal és alkalmazási módokkal végzett immunizálás hatása az állatok túlélésére.
11a—b. ábrák Különböző citokinek vagy kombinációik hatása egerek immunválaszára orron át, transzferszómák segítségével beadott tetanusz-toxin ellen (összehasonlításul a szubkután kezelés adatai láthatók). Az ábrán az abszorbancia és titer (a), valamint az izotípuseloszlás (b) látható.
12. ábra. Kis és nagy molekulatömegű immunadjuvánsok (lipid-A analóg és interleukin-12) kombinálásának hatása a tetanusz-toxinnal végzett immunizálás eredményére.
13. ábra Mikrobiológiai eredetű, specifikus citokininducer (kolera-toxin) hatása a tetanusztoxinnal végzett immunizálás eredményére.
14. ábra Az E. coli hőérzékeny toxinjának immunadjuváns hatása a tetanusz-toxinnal végzett immunizálás eredményére.
15. ábra Két antigént (tetanusz- és kolera-toxin) tartalmazó készítménnyel végzett immunizálás eredménye.
Az alábbi példák találmányunk bemutatását szolgálják.
Általános kísérleti körülmények és a minták előkészítése
A hagyományos vezikulumok - liposzómák - szójafoszfatidil-kolint (SPC; Nattermann Phospholipids, Rhone-Poulenc Rorer, Köln, NSZK) tartalmaznak. A szuszpenzió 10 tömeg% lipidet tartalmaz multilamelláris vezikulumok formájában, és úgy állítjuk elő, hogy a lipidet egy pufferoldatban elszuszpendáljuk, majd több polikarbonát membránszűrőn (sorban 800, 400, 200 és 100 nm pórusátmérőjűn) átpréseljük, hogy a vezikulumok végső méreteloszlása keskenyebb legyen. Szükség esetén - amit optikai megfigyelés vagy a dinamikus fényszóródás mérése alapján, az utolsó lépés után döntünk el - az átpréselést többször (akár ötször) megismételjük. Néhány esetben a vezikulumokat először egy körülbelül 50 nm-es pórusú membránon préseljük át, majd háromszor megfagyasztjuk és felolvasztjuk, hogy a vezikulumok egymással fuzionálva megnövekedjenek. A formulációt ezután egy mikropórusos szűrőn (100 nm, Poretics, Ca.) átpréselve kapjuk meg az oligo- vagy unilamelláris vezikulumok végső szuszpenzióját.
A példákban használt, kitűnően adaptálódó penetránsok tipikusan egy vagy néhány kettős rétegből felépülő, ultradeformálható vezikulumok (transzferszómák, Transfersomes™). A transzferszómák foszfatidilkolin és (bio)detergensek (kólát vagy poliszorbát=Tween 80), valamint különböző biológiailag aktív alkotórészek, így inzulin, interferon, interleukin vagy GC-SF keverékeit tartalmazzák.
A fent említett penetránsokat úgy állítjuk elő, hogy a foszfollpid(ek)et összekeverjük egy membránlágyító anyaggal, például koláttal vagy poliszorbáttal, ettől függően egy vizes pufferoldatban vagy etanolban; alkalmanként kloroformot használunk. Az utóbbi két esetben - amelyek azonos eredményre vezetnek - az oldószert vákuumban elpárologtatjuk (10 Pa, egy éjszakán át). Az így kapott lipidfilmet ezután pufferrel (pH-ja körülbelül 10) hidráljuk, hogy nagyjából 10 tömeg%-os lipidszuszpenziót kapjunk. A vezikulumokat a liposzómákkal kapcsolatban leírt sorozatszűrős eljárással, de főleg kis pórusméretű membránokat használva hozzuk a végső méretre, ami a transzferszómák esetében a liposzómákéhoz hasonló.
A felületaktív anyag - lipidarányt változtatva befolyásolhatjuk a vegyes lipid kettősréteg deformálhatóságát: minél nagyobb a felületaktív anyag koncentrációja, annál adaptálódóképesebb a kapott aggregátum, egészen addig a koncentrációig, ahol a vegyes lipidmembránok instabillá válnak a felületaktív anyag nagy koncentrációja miatt. Ennél a pontnál a vegyes aggregátumok átfordulnak micellumokba, amelyek már nem képesek könnyen változtatni az alakjukat a micellumok belsejének kisfokú összenyomhatósága miatt. A felületaktív anyagok vagy más élaktív összetevők nélkül készített vezikulumok - amelyeket általában liposzómaként ismerünk, és membránjuk hajlékonysága leg17
HU 226 119 Β1 feljebb az egytizede a deformálhatóbb vegyes lipid vezikulumokénak - szolgálnak negatív kontrollként az utóbbiakhoz.
A másik magától értetődő kontrollt azok a vegyes lipid micellumok képezik, amelyek a megfelelő, kitűnően adaptálódó penetránsokkal azonos alkotórészeket tartalmaznak, de más arányban, így például az élaktív komponens (tipikusan, de nem szükségszerűen, a felületaktív anyag) koncentrációja nagyobb, mint a szolubilizálási határkoncentráció. Az ilyen micellumokat úgy állítjuk elő, hogy az egyes összetevőket a vizes fázisban elegyítjük és addig hagyjuk egymásra hatni, amíg az elegy optikailag tiszta nem lesz, azaz szolubilizálódik, amit optikai megfigyeléssel vagy az abszorbancia 400-600 nm közötti megmérésével lehet megítélni.
Önkénteseken végzett kísérletek
Az inzulinhordozók biológiai aktivitásának emberen végzett kipróbálásához frissen előállított kísérleti készítményt vittünk be két önkéntes orrába. A személyek egyike normoglükémiás (férfi, 74 kg, 173 cm, 45 éves), a másik C-peptid-negatív inzulinfüggő cukorbeteg (nő, 62 kg, 167 cm, 26 éves). A kísérleti személyek az inzulin bevitele előtt 6 és 12 óra közötti időn át éheztek.
A vér glükózkoncentrációjának változását úgy követtük, hogy 5-30 μΙ-es vérmintákat vettünk minden 10-15. percben mindkét kéz ujjaiból. Egy bevezető szakasz után - amikor a „normális” vércukorszintet és/vagy annak változásait határoztuk meg - az inzulinnal társított vivőanyag-szuszpenziót („Transfersulin) mindkét orrlyukba bepermeteztük egy szokványos, nem kalibrált porlasztóval, 150 μΙ-es löketek sorozatával. Ügyeltünk arra, hogy a kísérleti készítmény ne csorduljon túl a garatba, vagy ne csepegjen ki az orrból.
A vércukor-koncentráció meghatározására egy kereskedelmi glükométert (Accutrend™, BoehringerMannheim) használtunk. Minden időpontban 3, egymástól független mérést végeztünk, kivéve azokat az eseteket, amikor a szóródás olyan nagy volt, hogy ismételni kellett a vizsgálatot.
A kísérleti készítményeket lényegében a PCT/EP98/06750 számú szabadalmi irat leírása szerint állítottuk elő. Röviden, a fent leírt összetételű, kitűnően adaptálódó penetráns szuszpenzióját, amelyben a vezikulumok átlagos átmérője 100-150 nm, társítjuk a hatóanyaggal az interfaciális adszorpcióra alapozva, és az elkészítéstől számított 24 órán belül használjuk. A hatóanyag-vivőanyag asszociációt a készítményben 60-70%-osnak találtuk.
A hatóanyagot hordozó szuszpenziót úgy juttattuk az orrba, hogy a készítményt egy közönséges porlasztóba töltöttük (kézi pumpa, függőlegesen álló szórónyílás, átlagban 150 μΙ-es lökettérfogat). Egyszerre egy löketet fújtunk mindkét orrlyukba, miközben a vizsgált személy finoman szipogott.
A löketek száma az alkalmazott dózis függvénye (ez esetben 2). Átmeneti túlcsorgást a garatba vagy a folyadék részleges kicsorgását az orrból az esetek 10-20%-ában jeleztek. Mellékhatásokat, például helyi irritációt, tüsszentést nem figyeltünk meg.
1. példa
Inzulinnal társított, kitűnően adaptálódó vivőanyag alkalmazása egy egészséges önkéntesen A készítmény összetétele a következő:
28,4 mg/ml szója-foszfatidil-kolin
9,5 mg/ml szója-foszfatidil-glicerol
62,1 mg/ml Tween 80 foszfátpuffer (pH=7,4)
IU humán rekombináns (hr) inzulin (Actrapid 100 HM™, Novo-Nordisk).
Dózis: körülbelül 5 IU inzulin orrlyukanként.
Az eredményt a 2. ábrán mutatjuk be. A vércukorszint átmeneti csökkenését figyelhetjük meg a készítmény kétszeri alkalmazása után, ami 20-30 perc után éri el a maximumát, majd körülbelül 1 óra után tér vissza a kiindulási értékre. A vércukorszint megfigyelt változása csak körülbelül 8,5%-a annak a változásnak, amit egy független kísérletben a hatóanyag intravénás injekciójával váltottunk ki (1. ábra, inzert). A reprodukálhatóságon azonban még lehet javítani, mert az első alkalmazás - a beadásban való gyakorlatlanság miatt - kevésbé volt eredményes, mint a második.
A kitűnően adaptálódó penetránssal társított inzulin nazális alkalmazása utána kísérleti személy nem jelzett irritációt vagy más, kellemetlen érzést.
2. példa
Inzulinnal társított, kitűnően adaptálódó vivőanyag alkalmazása inzulinfüggő cukorbetegen A készítmény összetétele megegyezik az 1. példában leírttal.
Dózis: 25 IU inzulin orrlyukanként.
A kísérleti készítményt és a kísérletet az 1. példában leírt módon vitelezzük ki. A beteg az utolsó adag szokásos inzulinját (Monotard™, Novo-Nordisk), 22 lU-et az előző nap 22 órakor kapta, s emellett tartós hatású inzulinnal volt stabilizálva a vizsgálat napján, az inzulinnal társított, kiválóan adaptálódó vivőanyaggal végzett kezelés előtt.
Az említett cukorbeteggel végzett kísérlet eredménye az 1. ábrán látható. Mivel az alanyban hiányzik az endogén inzulintermelés, a kezelés előtti vércukorszint kissé az átlag felett, de viszonylag állandó volt. A nazális készítmény alkalmazása után a változás inkább fokozatos volt, mint hirtelen, és 75 perc alatt teljesedett ki. Ez pontosan az, amit egy inzulinfüggő cukorbetegnél várni lehetett. Az ugyanazon betegnek egy másik alkalommal, intravénásán beadott gyors hatású inzulin (Actrapid™, Novo-Nordisk; hatása az inzertben látható) alátámasztja következtetésünket. A fenti adatokból úgy becsüljük, hogy a nazálisán beadott inzulin biológiai hasznosulása körülbelül 4%, tehát alacsonyabb, mint az 1. példában megfigyelt. Ennek oka a hatóanyag felszabadulásának különbözősége lehet a különböző formulációkból, amit a következő példákban mutatunk be.
A nazálisán alkalmazott, vivőanyaghoz társított inzulin a vizsgált személy szerint sem lokálisan, sem szisztemikusan nem okozott kellemetlen mellékhatást.
HU 226 119 Β1
3-5. példák
Szuboptimális vivőanyaghoz társított inzulin
A vivőanyagok megegyeznek az előző példákban alkalmazottakkal, de feltételezhetően nehezen szabadul fel belőlük a hatóanyag, mivel a kiválasztott inzulinpreparátum nagy affinitással kötődik a vivőanyaghoz, ami irreverzíbilissé teszi az adszorpcióját.
Dózis: 50 IU inzulin.
A számos különböző vezikulumszuszpenzióval végzett mérések eredményeit a 3. ábrán mutatjuk be, ahol nincs látható jele az ilyen vivőanyagokban, nazálisán bevitt inzulin hatásának. A normoglükémlás kísérleti személy vércukor-koncentrációja a készítmény alkalmazása előtt, alatt és után ugyanolyan maradt, legalábbis néhány órán át. Ez arra utal, hogy a vivőanyag vagy összetevőinek puszta jelenléte nem elég a nazálisán alkalmazott makromolekulák (például az inzulin) biológiai hasznosulásának javításához. A kívánt biológiai hatás eléréséhez a hatóanyag-felszabadulás sebességének kell megfelelőnek lennie, és az ilyen sebességet az erre szolgáló, ex vivő kísérletekben lehet megmérni szokásos fehérjekötődós-leoldódás technikákkal.
6-9. példák
Jelzett inzulin átjutása egerek orrának nyálkahártyáján
Kitűnően adaptálódó penetráns:
87,4 mg/ml szója-foszfatidil-kolin;
12,6 mg/ml 50%-ban ionizált kolsav; foszfátpuffer (50 mM, pH=6,5); hr-inzulin (Actrapid™, Novo-Nordisk);
jelölt inzulin (Amersham, 345 μΙ-ben 1,08 μg inzulin és 1,725 mg marha-szérumalbumin).
A 125l-dal jelölt inzulint (210 μΙ) elkeverjük 210 μΙ hr-inzulinnal (Actrapid 100 HM) és kétszeri centrifugálással tisztítva eltávolítjuk a meg nem kötődött jódot, ami gyorsabban és jobban diffundálna át az akadályon, mint a hatóanyag-molekulák. Az így kapott oldat 100 μΙ-ét összekeverjük 150 μΙ foszfátpufferrel, hogy az oldat pH-ja 7 körül legyen. A fehérjeoldatot és a lipideket együtt dolgozzuk fel, majd 100 nm-es pórusméretű szűrőn ismételten átsajtolva kapjuk meg a körülbelül 150 nm-es vezikulumméretet.
A helyi szolgáltatótól vásárolt NMRI egereket (36-51 g-osak) ketrecekben, 4-6-os csoportokban tartjuk. Az állatok szabadon fogyaszthatnak standard tápot és vizet. Minden állat 2,5 μΙ, a jelölt inzulint tartalmazó penetránsszuszpenziót kap mindkét orrlyukába. Ezután a teljes radioaktivitás csökkenését legalább kétszer mérjük egésztest-kamerával. Az egereket különböző időpontokban megöljük, majd főbb szerveiket kivesszük és külön mérjük. Az üres testet két lépésben, először a szervek, majd a fej eltávolítása után mérjük. Ugyancsak megmérjük a vizelet és az ürülék, valamint a ketrec radioaktivitását.
A különböző időpontokhoz tartozó eredmények az 5. ábrán láthatók. Látható, hogy a nazálisán bevitt radioaktivitás jelentős része még az emésztőrendszer kizárása után is kimutatható a testből, különösen a szuszpenzió alkalmazása utáni első órákban. A vérben az összes bevitt radioaktivitás 9%-a található 1/2 óra múlva és 2%-a 8 óra múlva; a specifikus koncentráció kezdetben 3%/ml, a végén 0,7%/ml. Az orrban mért aktivitás a 1/2 óránál mért 10,4%-ról 0,3%-ra csökken a 8. órára. A májban 1/2 óra után 2,3%, 1 óra után 2,8% (maximum), és 4 óra után 1%-nál valamivel magasabb értéket találunk. Nyolc óra után a máj maradványaktivitása 0,4% körüli. A viszonylag magas májbeli értékek a részecskék útját jelzik, azaz azt, hogy a penetráns az akadályon átjut és bekerül a retikulo-endoteliális rendszerbe.
A központi idegrendszerben mért megfelelő értékek 0,1% és 0,03%. Az agyban a maximumot az első és a második óra között találjuk (körülbelül 0,11 és 0,14%), ami körülbelül 0,3%/g szerv fajlagos értéknek felel meg. Ezek az alacsonynak tűnő értékek előnyösen összevethetők a központi idegrendszerbe történő, hagyományosabb beviteli módok eredményeivel, amelyek injekció esetén a bevitt dózis kevesebb mint 0,5%-át juttatják az agyba (körülbelül 0,15%/g szerv), ha transzferrinreceptort használnak a hatóanyag bejuttatására (Pasechnik és Price, 1996). Búzacsíra-agglutinin esetében 0,1%-ot találtak meg a szaglógumóban.
10-11. példák
Jelzett inzulin átjutása egerek orrának nyálkahártyáján
Kitűnően adaptálódó penetráns:
87.4 mg/ml szója-foszfatidil-kolin;
12.6 mg/ml 50%-ban ionizált kolsav; foszfátpuffer (50 mM, pH=6,5); hr-inzulin (Actrapid™, Novo-Nordisk); jelölt inzulin (Amersham).
Egy hasonló kísérletben 345 μΙ 125l-inzulint keverünk össze 345 μΙ jelöletlen Actrapid™-dal, majd a keveréket kétszer tisztítjuk az előző kísérletnél leírtak szerint. Hozzáadunk 200 μΙ foszfátpuffert, majd a kapott oldat 150 μΙ-ét összekeverjük a lipidekkel, és a végső szemcseméretet extrudálással beállítjuk. Az alkalmazott dózis 3 μΙ/orrlyuk. Az egereket 1 óra múlva megöljük, fixáljuk, vékony metszetekre vágjuk fel és egésztest-radiográfiával vizsgáljuk. Összehasonlításul szabad inzullnoldatot használunk.
A fenti kísérletek eredményei (nincsenek bemutatva) a jelölés nagyobb felhalmozódását mutatják a nazális területen, és - amint várható - lényeges túlcsorgást az emésztőcsatornába, igen nagy mennyiséget a hólyagban, és kevés radioaktivitást a májban is, ami kissé többnek látszik a vivőanyaggal szállított, mint a szabad inzulin esetében.
12—13. példák
Jelzett y-interferon átjutása egerek orrának nyálkahártyáján
Kitűnően adaptálódó penetráns:
86.6 mg/ml szója-foszfatidil-kolin;
13.4 mg/ml nátrium-kólát;
foszfátpuffer (10 mM, névleges pH=7,2).
HU 226 119 Β1 mg IFN-y/ml szuszpenzió (100 pCi 3—125l-tirozilIFN-y/ml szuszpenzió)
Dózis: 5 μΙ orrlyukanként.
Az NMRI egereket (36±0,6 g) az előző példákban leírtak szerint tartjuk és gondozzuk. A vizsgált készítmények alkalmazása előtt az állatokat szedáljuk. A készítményt ezután egy finom katéteren át, két 5 μΙ-es csepp formájában adjuk be, ami összesen 1 mg lipid bevitelét jelenti. Ezután az állatokat külön ketrecekben helyezzük el, hogy elkerüljük a kölcsönös kontaminációt.
Két óra elteltével a radioaktivitás körülbelül 2,5%-a a vérben, körülbelül 2%-a a májban és körülbelül 2,5%-a a vastagbélben található (6. ábra). A radioaktivitás zöme a gyomorban (37%) és a ketrec plusz kiválasztási termékekben (32%) van.
A központi idegrendszerben a nazálisán beadott teljes dózis 0,06%-a van jelen 1 órával azután, hogy a hatóanyagot kitűnően adaptálódó, vegyes lipiddetergens vezikulumok segítségével beadtuk.
14-19. példák
Citokinek átjutása egerek orrának nyálkahártyáján
Kitűnően adaptálódó penetráns:
37,7 mg/ml szója-foszfatidil-kolin;
62,3 mg/ml poliszorbát (Tween 80); foszfátpuffer (10 mM, pH=6,5);
mg/ml tetanusz-toxin (antigén); γ-interferon (IFN-γ);
granulocita-monocita kolóniaképződést serkentő faktor (GM-CSF); interleukin-4 (IL-4) vagy interleukin-12 (IL-12).
Dózis: 3 μΙ orrlyukanként.
A Swiss albínó egereket (18-20 g) a The National Institute of Nutritiontól (Hyderabad, India) szerezzük be. Az állatok 8-12 hetesek az első immunizálás idején. Az antigént önmagában vagy különböző citokinekkel kombinálva - mindkettőről úgy gondoljuk, hogy legalább részben asszociálódva vannak a vivőanyaggal elhelyezzük az állatok orra előtt és hagyjuk, hogy beszippantsák. A vérmintákat a szemzugból vesszük és az alkalmazott antigén elleni antitesteket határozzuk meg bennük ELISA-vizsgálattal, az abszorbanciát 492 nm-nél mérve.
Az eredmények a 4. ábrán láthatók. Az 1. megerősítés utáni 7. napon végzett értékelés szerint a vakcinakészítményekben használt összes citokin fokozta a szérum antitestszintjét az egyszerű antigén-vivőanyag készítményhez képest. A relatív különbségek minden bizonnyal a vizsgált immunmodulátorok biológiai hatásának különbözőségéből erednek az adott kísérleti rendszerben, és nem vezethetők vissza a makromolekulák változó transzportsebességére az orr nyálkahártyáján át.
A GM-CSF/IL-4 kombináció esetében megfigyelt, 100%-os abszorbanciaemelkedés azért figyelemre méltó, mert tudjuk, hogy sem a poliszorbát, sem a szója-foszfatidil-kolin nem képes ekkora permeációfokozódást előidézni. Ezért azután ésszerű azt feltételezni, hogy a megfigyelt hatás nem egyszerűen az antigénmolekulák (molekulatömege 150 kDa) átjuttatása az orr nyálkahártyáján, hanem az együtt bevitt citokinek legalább egy része is biológiailag aktív alakban átjut az akadályon.
20-21. példák
Kitűnően adaptálódó penetráns:
mint a 14-19. példákban, de citokinek nélkül.
Vegyes lipidmicellumok:
14,8 mg/ml szója-foszfatidil-kolin;
85.2 mg/ml poliszorbát (Tween 80); foszfátpuffer (10 mM, pH=6,5);
mg/ml tetanusz-toxin (antigén).
Dózis: 3 μΙ orrlyukanként
A kísérleteket a 14-19. példákban leírt módon végezzük.
A vegyes lipidmicellumokkal kezelt állatok immunválasza jól láthatóan gyengébb, mint ami a kitűnően adaptálódó lipidvezikulumokkal, nazálisán beadott antigénnel kiváltható, annak ellenére, hogy az utóbbi kevesebb Tween 80-at tartalmaz, mint az előbbi. Ha a felületaktív anyag lenne a felelős a makromolekula átjuttatásáért az orr nyálkahártyáján - tekintettel bőrpermeációt fokozó hatására - akkor pontosan az ellenkező eredményt kellett volna kapnunk.
Ez arra utal, hogy a kitűnően adaptálódó vivőanyagok (vegyes lipidvezikulumok) a hatóanyag permeációjától eltérő mechanizmussal juttatják át a makromolekulákat az orr nyálkahártyáján.
22-29. példák
Az aggregátum méretének (stabilitásának) hatása
Kitűnően deformálódó vezikulumok NaCh-tal (Transfersomes™)
83.3 mg szója-foszfatidil-kolin;
10,7 mg nátrium-kólát (NaCh);
0,9 ml foszfátpuffer (pH=6,5);
(Vegyes lipid-) micellumok NaCh-tal, 1. típus mg szója-foszfatidil-kolin;
mg nátrium-kólát;
0,9 ml foszfátpuffer (pH=6,5);
(Vegyes lipid-) micellumok NaCh-tal, 2. típus
31.6 mg szója-foszfatidil-kolin;
68.5 mg nátrium-kólát;
0,9 ml foszfátpuffer (pH=6,5);
Kitűnően deformálódó vezikulumok Tw-nel (1. típusú trferszómák)
37.7 mg szója-foszfatidil-kolin;
62.3 mg Tween 80 (Tw);
0,9 ml foszfátpuffer (pH=6,5);
Kitűnően deformálódó vezikulumok Tw-nel (2. típusú trferszómák)
64.5 mg szója-foszfatidil-kolin;
35.5 mg Tween 80 (Tw);
0,9 ml foszfátpuffer (pH=6,5);
(Vegyes lipid-) micellumok Tw-nel, 1. típus
13,2 mg szója-foszfatidil-kolin;
86.8 mg Tween 80;
0,9 ml foszfátpuffer (pH=6,5);
(Vegyes lipid-) micellumok Tw-nel, 2. típus mg szója-foszfatidil-kolin;
HU 226 119 Β1 mg Tween 80;
0,9 ml foszfátpuffer (pH=6,5);
Lipidvezikulumok (liposzómák) mg szója-foszfatidil-kolin,- mg koleszterin;
0,9 ml foszfátpuffer (pH=6,5).
Tetanusz-toxin (2 mg/ml; általunk készített)
Dózis: 40 pg (20 pl) TT egerenként és kezelésenként
Tisztított antigénként a Clostridium tatani tápfolyadékának szűrletét használjuk. A tiszta toxint az Accurate Antibodiestől (New York) vásároljuk.
Az aggregátum tulajdonságainak a készítményre gyakorolt hatását háromféle aggregátumon vizsgáljuk: viszonylag nagy, 100 és 200 nm közötti méretű vezikulumokon, amelyeknek vagy egy hajlékony membránjuk van (transzferszómák), vagy viszonylag merev membránjuk van (liposzómák), illetve jóval kisebb méretű micellumokon (átmérőjük 50 nm alatt). Az utóbbit választottuk arra a célra, hogy képviselje a detergenseket, mint orr nyálkahártyáján használt hagyományosabb áthatolásfokozókat.
A nyolc megvizsgált készítmény közül átlagosan a transzferszómák adják a legjobb eredményt, de az abszolút titerértékek mindenütt nagyon alacsonyak az antigén tisztítatlansága következtében. A vegyes lipidmicellumok a leghatásosabbak az lg A indukálásában, de alig különböznek a többi aggregátumtól az lgG2a és IgM tekintetében, míg az Ig2b esetében összemérhetők a transzferszómákkal. Az lgG1 szintje - ami meghatározó az állatok védettsége szempontjából - csak akkor mutat szignifikáns emelkedést, amikor transzferszómákat használunk a TT bejuttatására az orron át (7a. ábra).
A kevésbé hatásos (gyengébb áthatolásfokozó képességgel rendelkező) detergenseket tartalmazó vegyes micellumok viszonylag kevésbé hatásos „immunvivőanyagok” (lásd 7b. ábra); a deformálhatóbb (több Tweent tartalmazó) transzferszómák világosan kiemelkednek az lgG2a és IgM esetében, hasonlítanak a kevésbé deformálható (kevesebb Tweent tartalmazó) transzferszómákhoz az lgG1 és lgG3 esetében, és kevésbé hatásosak a Tweent tartalmazó vegyes micellumoknál az lg A és lgG2b esetében. A mért értékek alacsony volta az antigén minőségének következménye, ami tisztább antigén használatával jól megoldható.
Ha az összes specifikus anti-TT antitest kumulatív titerét nézzük, akkor a liposzómák viszonylag hatékony „immunvivőanyagok’’ az elsődleges és az érett immunválaszok alapján (talán a nem asszociálódott TT hatása miatt), míg a Tweenben gazdag vegyes micellumok a legrosszabbak. A nátrium-kolátot tartalmazó transzferszómák teljesítenek a legjobban a késői immunválasz esetében (7c. ábra).
30-35. példa
Az antigén dózisának és tisztaságának hatása
Kitűnően adaptálódó penetráns:
86,3 mg/ml szója-foszfatidil-kolin (SPC);
13,7 mg/ml nátrium-kólát (NaChol);
±0,04 mol% monofoszforil-lipid-A (LA, az SPC-hoz viszonyítva);
foszfátpuffer (10 mM, pH=6,5);
Tetanusz-toxin (helyi forrásból, ultraszűréssel tisztított):
0,40 vagy 80 pg egerenként vagy immunizálásonként.
A részlegesen tisztított antigént úgy kapjuk, hogy a tenyészet szűrletét egy 10 kDa-os áteresztési határértékű membránon átszűrjük, majd a membránt foszfátpufferrel (pH=6,5) alaposan mossuk; az eljárás során a tenyészet szűrlete 1/15-ére koncentrálódik.
A dózisfüggés vizsgálatának eredményei a 8a. ábrán láthatók. A szérum abszorbanciájának TT-specifikus emelkedése a transzferszómák segítségével az orron át beadott TT alkalmazása után pozitív dózisfüggést mutat az elsődleges és a késői immunválasz esetében, ha nincs jelen LA, míg az LA jelenléte megfordítja ezt a trendet. A titerértékek és a specifikus antitestizotípus eloszlás hasonló, de nem azonos képet eredményez (8b. és 8c. ábra). A túlélési adatok minden esetben jó védő hatás kialakulását jelzik. Mindezek együtt azt sugallják, hogy a kitűnően deformálható vivőanyagokkal végzett noninvazív, nazális immunizáláshoz sokkal kisebb dózisra van szükség, mint amekkora a bőrön át végzett noninvazív immunizáláshoz szükséges a TT esetében.
Az antigén tisztaságának hatása a 8c., 7a. és 7b. ábra adatainak összevetéséből látható: eszerint az antigén tisztasága erősen befolyásolja az egerek immunválaszát a TT-nal szemben, ha azt noninvazív módon, az orron át alkalmazzuk.
36-46. példák
Az alkalmazás módjának hatása
Kitűnően deformálódó, NaCh-transzferszómák: mint az 1-8. példákban leírtak.
Tetanusz-toxin NaCh-szuszpenzióval keverve:
mg/ml nátrium-kólát foszfátpufferben (pH=7). Tetanusz-toxin dózisa: 5, 10, 20 vagy 40 pg immunizálásonként.
Az előző példákban leírt módszereket használva meghatározzuk a szérum antitestspecifikus abszorbanciáját, a megfelelő antitesttitereket és izotípuseloszlást, valamint az állatok védettségét a tetanusz-toxinnal szemben az antigén nazális, orális és szubkután alkalmazása után.
Az eredményeket a 9a-9c. ábrákon mutatjuk be. Látható, hogy a szérum abszorbanciájának emelkedése végső soron összemérhető az invazív és noninvazív antigénbevitel után (9a. ábra), a titerek azonban az utóbbi esetben szignifikánsan alacsonyabbak, kivéve az elsődleges választ. Érdekes, hogy a szubkután injekció csak a 2. megerősítés után hoz kiemelkedő eredményt, míg a TT és a kólát - ami nazális áthatolásfokozóként hathat - kombinációja mindenkor a legmagasabb összantitesttitert adja. Ennek valószínű oka az lgG2b magas koncentrációja, amint az a 9b. ábrán látható. Az injekciók leghatásosabban az lgG1 és IgM típusú antitestek keletkezését indukálják.
HU 226 119 Β1
Az állatok jól védettnek bizonyultak a TT-nal végzett minden, fent említett vakcinálás hatására, de csak a 2. megerősítés után; a nazális vakcinálás esetében ezzel szemben egy megerősítés is elegendő (az adatokat nem tüntettük fel). A tisztított TT 4-8-szor kisebb dózisai elégségesek a védelemhez a nazális vakcinálás esetében, de nem, ha az antigén injektálva lett (10. ábra).
47. példa
A kis molekulatömegű adjuváns (lipid-A) hatása
Kitűnően deformálódó immunmodulátor TT-transzferszómák:
mint az 9-14. példákban.
Tetanusz-toxin: 2 mg/ml, amiből 20 vagy 40 μΙ megfelel 40 vagy 80 pg TT-nak immunizálásonként.
Úgy gondoljuk, hogy immunaktív, tipikusan immunpotenciáló hatású molekulák együttes alkalmazása a vivőanyaghoz társított TT-nal előnyös hatású lehet. Ezt bebizonyítandó a TT-t transzferszómák segítségével, monofoszforil-lipid-A (LA; egy jól ismert immunstimuláns, ami például a tumomekrózis-faktor keletkezését indukálja) jelenlétében vagy távollétében alkalmazzuk noninvazív módon. Az itt használt, viszonylag nagy antigén-dózisok esetében azonban nem találtunk erős függőséget. Mindkét esetben jelentős titereket és egy profilaktikus immunválaszt értünk el, ami nem fordult elő a tisztított TT-nal, aminél hasznosnak bizonyult az LA jelenléte.
48-53. példa
Nagy molekulatömegű immunmodulátorok (citokinek) hatása
Kitűnően deformálódó vezikulumok, Tw-transzferszómák:
az 1-8. példák leírás szerint, különböző citokinekkel (γ-interferon, GM-CSF, IL—4 és IL—12) kiegészítve (0,05 mg/ml IFN-γ, 0,004 mg/ml GM-CSF, 0,004 mg/ml IL—4, 0,004 mg/ml IL-12).
Tetanusz-toxin: 2 mg/ml, ami megfelel 40 pg TT-nak (tisztított, saját készítmény) egerenként és immunizálásonként.
A citokinek hatását önmagukban és kombinációkban tanulmányozzuk; az eredmények a 4. ábrán láthatók. Ezek arra utalnak, hogy a GM-CSF+IL-4 kombináció elősegíti az anti-TT antitestek keletkezését egerekben, mint ahogy valószínűleg az IFN-γ, és talán az IL-12 és IL—4 is teszi (lásd a 11a. ábrát). A legerősebb hatás az IgM és IgA esetében jelenik meg, kivéve az IL-12 használatát, ami csak az lgG2b keletkezését befolyásolja erősen. Az lgG1-gyel kapcsolatos védelem csak a GM-CSF+IL-4 kombináció esetén emelkedik meg erősen, míg az lgG3 egyáltalán nincs érintve. Az injekció legjobban az lgG1-re hat (lásd 11b. ábra).
54-58. példa
A kis és nagy molekulatömegű adjuvánsok (LA+IL-12) kombinációjának hatása
Kitűnően deformálódó vezikulumok (NaCh-transzferszómák):
az 1-8. példák szerint, kiegészítve
0,4 mg/ml IL-12 immunogénszuszpenzióval és
0,04 mol% monofoszforil-lipid-A-val (La; az SPChoz viszonyítva).
Tetanusz-toxin (tisztított): 2 mg/ml, ami megfelel 40 pg TT-nak egerenként és immunizálásonként.
A 25-31. példákban bemutatott hatást megerősíti egy kis és egy nagy molekulatömegű immunadjuváns keverékének hatása. Az eredmények a 12. ábrán láthatók és azt mutatják, hogy egy ilyen kombináció immunpotenciáló hatása különösen erős az immunválasz korai szakaszában, de a kombináció minden esetben jobb hatású, mint a LA önmagában.
59-71. példák
Bakteriális sejtfalalkotórész (kolera-toxin) adjuváns hatása
Kitűnően deformálható vezikulumok (transzferszómák, Tfs):
TfsC:
86,3 mg szója-foszfatidil-kolin (SPC);
13,7 mg nátrium-kólát (NaChol);
0,9 ml foszfátpuffer (10 mM, pH=6,5);
0,1 ml etanol.
TfsT:
mg SPC;
mg Tween 80;
0,9 ml foszfátpuffer (10 mM, pH=7).
Kolera-toxin (CT, Sigma, Neu-UIm, NSzK), adott esetben 2 pg immunizálásonként.
Tetanusz-toxin (TT, tiszta, Accurate Antibodies) 2 mg/ml.
Az azonos térfogatú dózisok a következők: 0 pg TT/egér/immunizálás (negatív kontroll); 1 pg, 5 pg, 10 pg, 20 pg és 40 pg TT/egér/immunizálás CT nélkül; és 0,2 pg, 1 pg és 5 pg TT/egér/ immunizálás CT használatával intranazálisan, T típusú transzferszómával (TfsT) mindkét orrlyukba, valamint 0,5 pg TT/egér/immunizálás C típusú transzferszómával (TfsC) 4-6 Swiss albínó egéren. Továbbá 20 pg TT/egér/immunizálás (TfsT vivőanyagban) dózist injektáltunk szubkután a megfelelő helyre a pozitív kontrollcsoportban. Az immunizálást az 1., a 14. és a 28. napokon végeztük.
Az orrba juttatott antigén védőhatása jó volt, ha az antigén dózisa meghaladta a 20 pg TT/egér/immunizálás értéket; az alacsonyabb dózisok elégtelen, bár kimutatható védelmet eredményeztek (13. ábra). Ha kolera-toxint adtunk a kísérleti készítményhez a tetanusztoxin mellé, akkor kiváló védőhatást értünk el már a vizsgált legalacsonyabb (0,5 pg TT/egér/immunizálás) dózissal is, függetlenül az ultradeformálható vivőanyag összetételétől. A védelem teljes volt az összes olyan kísérleti csoportban is, ahol a CT-t tartalmazó készítményt a bőrre alkalmaztuk.
72-74. példák
Az E. coli hőérzékeny toxinja (HLT) mint immunadjuváns
Kitűnően deformálható vezikulumok (transzferszómák):
HU 226 119 Β1
TfsC:
86,3 mg szója-foszfatidil-kolin (SPC);
13,7 mg nátrium-kólát (NaChol);
0,9 ml foszfátpuffer (10 mM, pH=6,5);
hőérzékeny toxin (HLT, Sigma, Neu-UIm, NSzK), <1 mg/ml;
és adott esetben tetanusz-toxin (TT, tiszta, Accurate Antibodies), 2 mq/ml.
TfsT:
mg SPC;
mg Tween 80;
0,9 ml foszfátpuffer (10 mM, pH=7); hőérzékeny toxin (HLT, Sigma, Neu-UIm, NSzK), <1 mg/ml; tetanusz-toxin (TT, tiszta, Accurate Antibodies), 2 mg/ml.
Az antigén-vivőanyagok előállítását és az összes kísérletet (Swiss albínó egereken) és mérést az előző példákban leírt módon végezzük. Egy sorozat különböző HLT-dózist a körülbelül 50 ng/alkalmazástól az alkalmazásonként! multi-mikrogrammos mennyiségekig használunk kombinációban a TT 100 ng/alkalmazástól egészen a 10 pg/alkalmazásig terjedő dózisaival. A legtöbb esetben a térfogatdózisok megfelelnek 0,5 pg TT/egér/intranazális immunizálásnak és 0,1-0,5 pg HLT/egér/intranazális immunizálásnak, míg egy pozitív kontrollcsoport 0,5 pg TT-t kapott szubkután injekcióban, egerenként és immunizálásonként.
Amint az a 14. ábrán látható, az anti-TT titerek javulnak a HLT mint adjuváns használatától az antigén nélküli szubkután injekció eredményéhez képest. A humorális válasz dózisfüggő, azaz magasabb anti-TT titereket lehet elérni a magasabb HLT-dózisokkal. A korreláció azonban nem lineáris, inkább egy maximumot mutat (az adatok nincsenek ábrázolva).
A tetanusz-toxinnal való exponálással szembeni védelem az adjuváns kis és nagy dózisa esetén egyformán hatásos volt.
Ez arra utal, hogy az adjuvánst az orrban, a transzferszómákkal együtt maximum abban a dózisban kell használni, ami a hagyományos, invazív (szubkután) immunizálás legalsó dózisának felel meg; az immuntranszferszómák minimális dózisának az orrban 1-2 nagyságrenddel szintén kisebbnek kell lennie az általunk vizsgált adjuvánsok közül a legtöbb, ha nem az összes immunadjuváns esetében.
75. példa
Kettős vakcínálás tetanusz-toxinnal és koleratoxinnal mint antigénekkel
Kitűnően deformálható vezikulumok (transzferszómák):
86,3 mg szója-foszfatidil-kolin (SPC);
13,7 mg nátrium-kólát (NaChol);
0,9 ml foszfátpuffer (10 mM, pH=6,5);
kolera-toxin (CT, Sigma, Neu-UIm, NSzK), <1 mg/ml;
tetanusz-toxin (TT, tiszta, Accurate Antibodies), 2 mg/ml; vagy
TfsT mg szója-foszfatidil-kolin (SPC);
mg Tween 80;
0,9 ml foszfátpuffer (10 mM, pH=7); kolera-toxin (CT, Sigma, Neu-UIm, NSzK), <1 mg/ml; tetanusz-toxin (TT, tiszta, Accurate Antibodies), mg/ml.
A készítmények részleteit és előállításukat, a vezikulumok jellemzőit és az állatkísérleteket, valamint a méréseket a fenti példákban leírt módon végezzük.
A kísérletsorozat fő eredménye az, hogy a koleratoxin - ha adjuvánsként adjuk a formulációhoz - maga is kiváltja az anti-CT antitestek képződését, mégpedig gyakorlatilag jelentős mennyiségben. Ez a hatás elérhető - bár nem kell elérni - olyan CT- és TT-koncentrációk használatával, amelyek elégségesek ahhoz, hogy jó védelmet biztosítsanak a tetanusz-toxinnal való expozícióval szemben. A 15. ábrán összehasonlítjuk az anti-TT és anti-CT antitestek titereit ugyanazon egerekből, amelyek TT-nal és CT-nal lettek immunizálva ugyanabban a vivőanyagban. Ez rávilágít arra a lehetőségre, hogy az egynél több antigént tartalmazó transzferszómák (Transfersomes™) alapul szolgálhatnak a legalább kettős (bivalens) vakcinák készítéséhez.
Claims (41)
1. Penetráns (áthatolásfokozó) alkalmazása - oldószerben szuszpendálva vagy diszpergálva apró folyadékcseppek alakjában, amelyeket egy membránszerű burok egy vagy több rétege vesz körül, amit legalább két különböző anyag vagy egy olyan anyag két különböző módosulata képez, amely aggregációra hajlamos; az említett anyagok vagy módosulatok oldhatósága egy előnyösen vizes, folyékony közegben legalább egy nagyságrenddel különbözik egymástól, aminek következtében a jobban oldódó anyag vagy módosulat homoaggregátumainak átlagos átmérője, vagy mindkét említett anyag vagy módosulat heteroaggregátumainak átlagos átmérője kisebb, mint a kevésbé oldódó anyag vagy módosulat homoaggregátumainak átlagos átmérője, és/vagy ahol a jobban oldódó alkotórész hajlamos az áthatoló cseppecskék szolubilizálására, és ahol az ilyen alkotórész mennyisége elérheti a cseppecskék szolubilizálásához szükséges koncentráció 99 mol%-át vagy másként a telítési koncentráció 99 mol%-át a nem szolubilizált cseppecskékre nézve, amelyik a nagyobb; és/vagy ahol a membránszerű burokkal körülvett cseppecskék elasztikus deformációs energiája legfeljebb egyötöde, még előnyösebben legfeljebb egytizede, és legelőnyösebben kevesebb mint egytizede a vörösvértestek vagy a mozgékony alifás láncokat tartalmazó foszfolipid kettős hártyák deformációs energiájának vivőanyagként transznazális beadásra alkalmas gyógyszerkészítmény, előnyösen vakcina előállítására.
2. Penetráns (áthatolásfokozó) alkalmazása - oldószerben szuszpendálva vagy diszpergálva apró folyadékcseppek alakjában, amelyeket egy membránszerű burok egy vagy több rétege vesz körül, amit legalább
HU 226 119 Β1 két különböző anyag, vagy egy olyan anyag két különböző módosulata képez, amely aggregációra hajlamos; az említett anyagok vagy módosulatok oldhatósága egy előnyösen vizes, folyékony közegben legalább egy nagyságrenddel különbözik egymástól, aminek következtében a jobban oldódó anyag vagy módosulat homoaggregátumainak átlagos átmérője, vagy a mindkét említett anyag vagy módosulat heteroaggregátumainak átlagos átmérője kisebb, mint a kevésbé oldódó anyag vagy módosulat homoaggregátumainak átlagos átmérője, és/vagy ahol a jobban oldódó alkotórész hajlamos az áthatoló cseppecskék szolubilizálására, és ahol az ilyen alkotórész mennyisége elérheti a cseppecskék szolubilizálásához szükséges koncentráció 99 mol%-át vagy másként a telítési koncentráció 99 mol%-át a nem szolubilizált cseppecskékre nézve, amelyik a nagyobb; és/vagy ahol a membránszerű burokkal körülvett cseppecskék elasztikus deformációs energiája legfeljebb egyötöde, még előnyösebben legfeljebb egytizede és legelőnyösebben kevesebb mint egytizede a vörösvértestek vagy a mozgékony alifás láncokat tartalmazó foszfolipid kettős hártyák deformációs energiájának - egy gyógyászati hatóanyaggal vagy egy antigénnel vagy egy allergénnel kombinálva egy transznazálisan alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására, amely alkalmas fertőző betegségek; belső elválasztási zavarok, előnyösen hipopituitarizmus, diabétesz, hipertireózis, pajzsmirigygyulladás, legelőnyösebben Hashimoto-pajzsmirigygyulladás, szubakut pajzsmirigygyulladás, mellékvesezavarok, előnyösen Addison-kór, másodlagos mellékvesehiánybetegségek, Cushing-kór; emésztőrendszeri megbetegedések, előnyösen Crohn-szlndróma, vastagbélgyulladás; a vérképzés betegségei, előnyösen hemofília, leukopénia, hipereozinofil-szindróma; izomés kötőszöveti betegségek, előnyösen reumás arthritisz, Sjögren-szindróma, Bechet-szindróma, lupus, szkleroderma, polimiozitisz, dermatomiozitisz, reumás polimialgia, időszakos arthritisz, poliarthritisz, Wegener-granulomatózis, vegyes kötőszöveti betegségek, csigolyagyulladás, arthropátiás pszoriázis, oszteoarthritisz, Paget-szindróma, isiász, nyálkatömlő-gyulladás, íngyulladás, ínhüvelygyulladás, vállízület-gyulladás, vázizomfájdalom; neurológiai betegségek, előnyösen fájdalom, csuklás, szédülés, gutaütés, alvászavarok, múló ischaemiás rohamok, gerincvelői sérülések, demielinizációs betegségek, idegrostbetegségek, miaszténia gravis; pszichiátriai betegségek, előnyösen drogfüggés, neurózisok, magatartászavarok, szkizofréniák, téveszmés betegségek kezelésére; valamint onkológiai célokra és/vagy nőgyógyászati megbetegedések, előnyösen a menstruációs zavarok, menopauza, krónikus anovuláció, az ovuláció korai megszűnése, endometriózis, infertilitás kezelésére, és/vagy immunológiai kezelésekre, előnyösen transzplantátumok kilökődésének megakadályozására, immunológiai érzéketlenítésre, allergén immunterápiára vagy megelőző vakcinálásra.
3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati hatóanyag egy adrenokortikosztatikum, egy adrenolitikum, egy androgén vagy antiandrogén, egy antiparazitikum, egy anabolikum, egy anesztetikum vagy analgetikum, egy analeptikum, egy antiallergikum, antiarrhitmikum, antiarteroszklerotikum, antiaszthmatikum és/vagy bronchospazmolitikum, egy antibiotikum, egy antídepresszívum és/vagy antipszichotikum, egy antidiabetikum, egy antidótum, egy antiemetikum, antiepileptikum, antifibrinolitikum, antikolvulzívum, vagy antikolinergikum, egy enzim, egy koenzim vagy a megfelelő enziminhibitor, egy antihisztamin vagy antihipertonikum, egy antihipotonikum, egy antikoaguláns, antimikotikum, antimiasztenikum, egy hatóanyag az Alzheimer- vagy a Parkinson-kór ellen, egy antiflogisztikum, antipiretikum, antirheumatikum, antiszeptikum, egy respirációs analeptikum vagy egy respirációs stimuláns, egy broncholitikum, kardiotonikum, kemoterapeutikum, egy koronáriatágító, egy citosztatikum, egy diuretikum, egy ganglionblokkoló, egy glükokortikoid, egy hemosztatikum, hipnotikum, egy immunglobulin vagy annak egy fragmentuma, vagy más, immunológiailag aktív anyag, például egy immunmodulátor, egy bioaktív szénhidrát (származék), egy kontraceptívum, egy antimigrén hatóanyag, egy kortikoszteroid, egy izomrelaxáns, egy narkotikum, egy neuroterapeutikum, egy (poli)nukleotid, egy neuroleptikum, egy neurotranszmitter, egy (poli)peptid (származék), egy opiát, egy optalmikum, (para)szimpatomimetikum vagy (para)szimpatolitikum, egy fehérje (származék), egy pszoriázis/neurodermitisz elleni hatóanyag, egy midriatikum, egy pszichostimuláns, egy rhinologikum, egy altatószer, egy nyugtatószer, egy spazmolitikum, egy tuberkulosztatikum, egy urologikum, egy vazokonstriktor vagy vazodilatátor, egy virosztatikum, egy sebgyógyító hatóanyag, vagy az előzőekben említett bármely hatóanyag aktivitásának egy inhibitora (antagonista) vagy promotere (agonista) vagy az említett hatóanyagok bármely kombinációja.
4. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az antigén egy kórokozóból származik.
5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az említett kórokozó az extracelluláris baktériumokhoz, mint amilyenek a gennykeltő kokkuszok (Staphylococcus, Streptococcus), Gram-negatív baktériumok (Meningococcus-, Gonococcus-fajok, Λ/e/ssería-fajok), Gram-negatív enterobaktériumok (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Diphtheria, Bordetella) és Gram-pozitív baktériumok (Bacillus pestis, BCG), különösen anaerobok (C/osfríd/um-fajok); a gazdasejtekben fennmaradó és szaporodó baktériumokhoz és vírusokhoz, mint amilyenek a mikobaktériumok (M. tuberculosis) és a Listeria monocytogenes, a retro- és adenovírusok, beleértve a fertőző májgyulladás, a szerzett immunhiány-betegség (AIDS), a herpesz, a bárányhimlő, az influenza, a kanyaró, a fültőmirigygyulladás (mumpsz) és a gyermekbénulás vírusait, a citomegalovírust, a rhinovírust, és a többi; a gazdasejtekben élősködő különböző gombákhoz; a parazitákhoz, mint amilyenek az állati paraziták (protozoonok, férgek) és az ektoparaziták (kullancsok, atkák); vagy a 6ruce//a-fajokhoz, beleértve a kolera okozóját, Hae24
HU 226 119 Β1 mopri/'/us-fajokhoz, valamint egyéb kórokozókhoz, mint amilyenek a paratífusz, a pestis, a veszettség, a tetanusz és a rózsahimlő kórokozói; vagy olyan eukarióta sejtekhez vagy azok részeihez tartozik, amelyek különböző neopláziákat, autoimmun betegségeket és más kóros állapotokat okoznak az állati vagy emberi testben, amelyek nem szükségszerűen mikrobiális fertőzés következményei.
6. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az antigént tisztított vagy még előnyösebben tiszta formában alkalmazzuk.
7. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az antigén antigéndeterminánsa a hepatitíszvírusnak, a (humán) immunhiány vírusnak, a herpeszvírusnak, a bárányhimlő, az influenza, a kanyaró, a mumpsz vagy a gyermekbénulás vírusának, a citomegalovírusnak, a rhinovírusnak és a többi, vagy a gazdasejtek belsejében élősködő gombáknak, az állati parazitáknak, köztük protozoonoknak és férgeknek, vagy ektoparazitáknak, Így kullancsoknak vagy atkáknak, vagy Brucella-fajoknak, beleértve a kolera kórokozóját, Waemophí/us-fajoknak, valamint a paratífusz, a pestis, a veszettség, a tetanusz vagy a rózsahimlő kórokozójának, vagy eukarióta sejteknek vagy azok részeinek, melyek neopláziákat, autoimmun betegségeket vagy más, olyan kóros állapotot idéznek elő az állati vagy emberi testben, amely nem szükségszerűen mikrobiális fertőzés következménye.
8. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az allergén xenogén- vagy endogéneredetű, egy mikroorganizmusból, egy állatból vagy egy növényből származik, vagy a szintetikus és/vagy az irritáló vegyületek közé tartozik, vagy az emberi test olyan része vagy alkotórésze, amelyet a test immunrendszere hibásan dolgoz fel vagy azonosít.
9. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az allergén az inhalációs allergének csoportjába tartozik, mint amilyenek a különböző virágporok, spórák, állati szőr-, bőr- vagy tolitörmelékek, természetes és szintetikus textíliák, liszt, (házi)por, atkák; továbbá élelmiszer vagy gyógyszer allergének; kontakt allergének; injekciós, inváziós vagy depó-allergének, mint amilyenek a különböző (az emésztőcsatornában élősködő) férgek (Echinococcus, Trichinella és a többi), vagy egy beültetett anyag része.
10. Az 1. vagy 2., vagy 3-9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben továbbá egy olyan vegyületet alkalmazunk, ami citokin- vagy anticitokinaktivitást szabadít fel vagy indukál, vagy maga rendelkezik ilyen aktivitással.
11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a citokinaktivitással rendelkező vegyület az IL—4, IL—3, IL—2, TGF, IL-6, TNF, lL-1cx és 1L-1 β, egy I. típusú interferon, előnyösen az IFN-α vagy IFN-β, IL—12, IFN-γ, TNF-β, IL-5vagy IL-10.
12. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az anticitokinaktivitással rendelkező vegyület egy anticitokin antitest vagy annak egy megfelelően aktív fragmentuma, származéka vagy analógja.
13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a citokin- vagy anticitokinaktivitást mutató vagy indukáló vegyület és a gyógyászati hatóanyag vagy allergén vagy antigén a penetránshoz van társítva.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a kevésbé oldódó, önaggregálódó molekula egy lipid, előnyösen egy poláros lipid, és a jobban oldódó alkotórész egy felületaktív anyag vagy a poláros/bázikus lipid egy jobban oldódó módosulata.
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a jobban oldódó alkotórész egy, az akadályon átszállítandó hatóanyag; az említett hatóanyag hajlamos közös, nagy szerkezetet képezni a penetráns kevésbé oldódó alkotórészeivel, tipikusan fizikai vagy kémiai komplex formájában.
16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a jobban oldódó alkotórész hajlamos a penetráns cseppecskéinek szolubilizáiására és a cseppecskék dezintegrálódásához szükséges koncentráció 99 mol%-át meg nem haladó koncentrációban van jelen, vagy másként, nem lépi túl a nem szolubilizált cseppekben lévő telítési koncentráció 99 mol%-át, amelyik a nagyobb, de az említett relatív koncentráció 50%-ánál alacsonyabb értékek is különösen jól használhatóak, és még előnyösebb a 40 rel%-nál, vagy éppen a 30 rel%-nál alacsonyabb vagy akörüli értékek választása, míg ellenben az olyan cseppecskék esetében, amelyeket nem tud szolubilizálni az oldékonyabb alkotórész, a legelőnyösebbek a fentieket legfeljebb kétszeresen meghaladó relatív koncentrációk.
17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a kevésbé oldódó penetráns-alkotórész egy poláros lipid, és a jobban oldódó alkotórész egy felületaktív anyag vagy egy detergensszerű molekula vagy egy lipid, előnyösen egy poláros lipid olyan módosulata, amely megfelelően oldékony a találmány céljára.
18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a penetráns átlagos átmérője 25-500 nm, előnyösen 30-250 nm, előnyösebben 35-200 nm és különösen előnyösen 40-150 nm.
19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a penetráns koncentrációja az emberi vagy állati orrban való alkalmazásra készített formában 0,001-20 tömeg%, előnyösen 0,01-15 tömeg%, előnyösebben 0,1-12,5 tömeg% és legelőnyösebben 0,5-10 tömeg% a készítmény teljes száraz tömegére viszonyítva.
20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a hordozóközeg, például egy puffer úgy van megválasztva, hogy egy biokompatibilis oldat, aminek ozmotikus aktivitása hasonló egy monovalens elektrolitéhoz, amelynek koncentrációja 1-500 mM, előnyösebben 10-400 mM, még előnyösebben 50-300 mM, és legelőnyösebben 100-200 mM, vagy egy olyan oldat, amely biztosítja a gyakorlatilag elégséges penetráns stabilitást kombinálva a gyakorlatilag elégséges transzportsebességgel az akadályon keresztül.
21. Az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a relatív hatóanyag-koncentráció a penetráns teljes tömegének 0,001-40 tömeg%-a, elő25
HU 226 119 Β1 nyösen 0,01-30 tömeg%-a, előnyösebben 0,1-25 tömeg%-a és legelőnyösebben 0,5-15 tömeg%-a.
22. Az 1-21. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a hatóanyagokat és a vivőanyagokat hordozó közeg egy biokompatibilis pufferoldat, amelynek pH-ja 4-10, még gyakrabban 5-9 és leggyakrabban 6-8 közötti érték.
23. Az 1-22. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a készítmény a rendszer érzékenységének csökkentésére a kémiai, biológiai vagy környezeti stresszel szemben adalékokat tartalmaz, beleértve az antioxidánsokat, a nemkívánatos enzimhatások antagonistáit, krioprezervánsokat, mikrobicideket, és a többi, vagy a rendszer fontos fizikai tulajdonságait, például a készítmény viszkozitását, módosító anyagokat.
24. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az orron át, noninvazív módon, kitűnően adaptálódó vivőanyagok segítségével bejuttatott hatóanyag relatív dózisa 0,1-500-szorosa, előnyösen 0,5-250-szerese és még előnyösebben 1-100-szorosa a megfelelő hatóanyag azon dózisának, amelyet injekcióban kellene beadni a kívánt biológiai hatás eléréséhez.
25. Az 1-24. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az alkalmazott penetráns dózisa 0,01-15 mg, előnyösen 0,1-10 mg és még előnyösebben 0,5-5 mg orrlyukanként.
26. Az 1-25. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az alkalmazás hatékonyságát és a kiválasztott hatóanyag biológiai hatásait különböző alkalmazási térfogatok alkalmazásával szabályozzuk.
27. Az 1-26. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben az említett készítmény egy kalibrált adagolókészülékkel adható be.
28. Az 1-27. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a különböző alkalmazási térfogatokat úgy választjuk meg, hogy ezzel szabályozzuk az alkalmazás hatékonyságát és a kiválasztott hatóanyag biológiai hatásait.
29. Az 1-28. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a szuszpenzióban lévő penetránsok a gyógyszerekkel vagy hatóanyagokkal a készítménynek az orrba történő beadása előtt 24 órával, előnyösen 360 perccel, előnyösebben 60 perccel és még előnyösebben 30 perccel vannak társítva.
30. Az 1-29. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az adagolókészülék a kezelés helyén van megtöltve.
31. Az 1-30. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az adagolókészülék a penetránsokat és az aktív molekulákat, különösen a biológiai eredetű hatóanyagokat elkülönülten tartalmazza.
32. Az 1-31. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a gyógyászati hatóanyag a központi idegrendszerben hat.
33. A 32. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a központi idegrendszer az agy.
34. Az 1-33. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény egy vakcina.
35. A 34. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vakcina tartalmaz még egy kórokozó-extraktumot vagy egy kórokozóból származó vegyületet vagy annak fragmensét vagy származékát.
36. A 35. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kórokozó-extraktum vagy vegyület hepatitiszvírusból, (humán) immunhiányvírusból, herpeszvírusból, bárányhimlő, influenza, kanyaró, mumpsz vagy gyermekbénulás vírusából, citomegalovírusból, rhinovírusból és hasonlókból, vagy gazdasejtek belsejében élősködő gombákból, állati parazitákból, köztük protozoonokból és férgekből, vagy ektoparazitákból, így kullancsokból vagy atkákból, vagy Sruce//a-fajokból, beleértve a kolera kórokozóját, Haemopri/'/us-fajokból, valamint a paratífusz, pestis, veszettség, tetanusz vagy rózsahimlő kórokozójából származik.
37. A 34-36. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a vakcina még egy adjuvánst is tartalmaz.
38. A 37. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az adjuváns egy lipopoliszacharid, például a lipid-A vagy annak egy származéka vagy módosulata, így a monofoszforil-lipid-A vagy annak egy analógja, például a szacharóz egy zsírsavszármazéka, trehalóz-dimikolát, muramil-dipeptid vagy más (poli)szacharid vagy (poli)peptid, ami azonos egy mikroorganizmus membránjának immunológiailag aktív részével vagy hasonlít ahhoz; egy mikroorganizmus extraktuma, ami egy bakteriális exo- vagy endotoxin, előnyösen kolera-toxin vagy az E. coli hőlabilis toxinja; egy A-lánc-származék, egy ADP-riboziláló aktivitású alkotórész, egy peptidoglükán, egy klosztridium-toxin, egy LT halotoxin, vagy a M. tuberculosis egy tisztított fehérjeszármazéka (LTR192G), a Streptococcus pyogenes I. fibronektinkötő fehérjéje vagy a B csoportba tartozó Neisseria meningitidis külső membránfehérjéje (GBOMP).
39. A 34-38. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a vakcina MPL és IL—12 vagy GM-CSF és IL—4 keverékét tartalmazza.
40. A 34-39. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a vakcinában az orron át, noninvazív módon, kitűnően adaptálódó vivőanyagok segítségével bejuttatott immunogén és/vagy antigén relatív dózisa 0,01-100-szorosa, előnyösebben 0,05-75-szöröse és legelőnyösebben 0,1-50-szerese a megfelelő immunogén/antigén azon dózisának, amelyet injekcióban kellene beadni a kívánt biológiai hatás eléréséhez.
41. A 37-40. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a vakcinában transznazálisan alkalmazott adjuváns koncentrációja az ugyanazon antigént tartalmazó injekciós készítmény adjuvánstartalmának egytizedétől annak 1000-szereséig terjedhet, de e faktor értékhatárai előnyösen 0,5-100, előnyösebben 1-50 és legelőnyösebben 2-25.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99101480A EP1031347B1 (en) | 1999-01-27 | 1999-01-27 | Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers |
PCT/EP2000/000598 WO2000044350A1 (en) | 1999-01-27 | 2000-01-26 | Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0105400A2 HUP0105400A2 (hu) | 2002-05-29 |
HUP0105400A3 HUP0105400A3 (en) | 2002-09-30 |
HU226119B1 true HU226119B1 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=8237426
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0105400A HU226119B1 (en) | 1999-01-27 | 2000-01-26 | Use of a penetrant with highly adaptable form for producing of pharmaceutical compositions for transnasal administration |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7927622B1 (hu) |
EP (2) | EP1031347B1 (hu) |
JP (1) | JP2002535351A (hu) |
KR (2) | KR20010101752A (hu) |
CN (2) | CN1344155A (hu) |
AR (1) | AR052211A1 (hu) |
AT (1) | ATE216223T1 (hu) |
AU (1) | AU772429B2 (hu) |
BR (1) | BR0007780A (hu) |
CA (1) | CA2360643A1 (hu) |
DE (1) | DE69901284T2 (hu) |
DK (1) | DK1031347T3 (hu) |
ES (1) | ES2173679T3 (hu) |
HK (1) | HK1030364A1 (hu) |
HU (1) | HU226119B1 (hu) |
MX (1) | MXPA01007659A (hu) |
PT (1) | PT1031347E (hu) |
SI (1) | SI1031347T1 (hu) |
WO (1) | WO2000044350A1 (hu) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7033598B2 (en) | 1996-11-19 | 2006-04-25 | Intrabrain International N.V. | Methods and apparatus for enhanced and controlled delivery of a biologically active agent into the central nervous system of a mammal |
GB9706957D0 (en) | 1997-04-05 | 1997-05-21 | Smithkline Beecham Plc | Formulation |
GB9820525D0 (en) | 1998-09-21 | 1998-11-11 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
PL193824B1 (pl) | 1998-12-23 | 2007-03-30 | Idea Ag | Preparat zawierający środki penetrujące, sposób wytwarzania preparatu zawierającego środki penetrujące oraz zastosowanie preparatu do wytwarzania leku |
SI1031347T1 (en) | 1999-01-27 | 2002-10-31 | Idea Ag | Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers |
ES2173678T3 (es) | 1999-01-27 | 2002-10-16 | Idea Ag | Vacunacion no invasiva a traves de la piel. |
AU783208B2 (en) | 1999-12-09 | 2005-10-06 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Method for administering a cytokine to the central nervous system and the lymphatic system |
GB0000891D0 (en) | 2000-01-14 | 2000-03-08 | Allergy Therapeutics Ltd | Formulation |
US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
US7766013B2 (en) | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
JPWO2004028561A1 (ja) * | 2002-09-30 | 2006-01-19 | アステラス製薬株式会社 | 免疫応答誘導方法 |
US7473432B2 (en) * | 2002-10-11 | 2009-01-06 | Idea Ag | NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery |
PT1551370E (pt) * | 2002-10-11 | 2008-02-07 | Idea Ag | Agregado com capacidade de deformação aumentada, que compreende pelo menos três anfipáticos, para o transporte melhorado através de barreiras semi-permeáveis e para a aplicação de fármaco não invasiva in vivo, especialmente através da pele |
US20040258663A1 (en) * | 2003-05-08 | 2004-12-23 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon alpha |
EP1625333A1 (en) | 2003-05-21 | 2006-02-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
EP1667713A1 (en) * | 2003-09-15 | 2006-06-14 | ID Biomedical Corporation of Quebec | Measles subunit vaccine |
US9211248B2 (en) | 2004-03-03 | 2015-12-15 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
EP1811961A2 (en) * | 2004-11-12 | 2007-08-01 | Idea Ag | Extended surface aggregates in the treatment of skin conditions |
CN100425288C (zh) * | 2005-01-28 | 2008-10-15 | 北京金迪克生物技术研究所 | 鼻腔喷雾型流感病毒灭活疫苗及其制备方法 |
CN101340893B (zh) * | 2005-10-20 | 2012-03-21 | 玛瑞纳生物技术有限公司 | 速效胰岛素的鼻内施用 |
US20100210506A1 (en) * | 2005-10-20 | 2010-08-19 | Mdrna, Inc. | Intranasal administration of rapid acting insulin |
WO2008016729A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions for intranasal delivery of human insulin and uses thereof |
ES2594867T3 (es) | 2007-03-09 | 2016-12-23 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco |
FR2925333B1 (fr) * | 2007-12-19 | 2012-04-13 | Farid Bennis | Compositions pharmaceutiques renfermant au moins un principe actif proteinique protege des enzymes digestives |
RU2015111229A (ru) * | 2008-11-11 | 2015-11-20 | Новартис Аг | Кристаллические формы гидрохлорида финголимода |
WO2010134804A1 (en) | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Lerner Eduard N | Device and methods for enhanced multi-delivery of biologically active substances into an organism and to prevent local irritation |
KR102196009B1 (ko) | 2011-10-25 | 2021-01-04 | 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 | 항체 제형 및 방법 |
DE102012015248A1 (de) | 2012-08-05 | 2014-02-06 | Naum Goldstein | Verfahren zur Einbringung biologisch aktiver Substanzen ins Gehirn |
CN103602722B (zh) * | 2013-07-25 | 2015-08-05 | 宁波大学 | 可用于检测与精神分裂症相关的drd3基因甲基化程度的试剂盒及其应用 |
CN103571873A (zh) * | 2013-12-03 | 2014-02-12 | 马仕坤 | 一种重组腺病毒及其制备和应用 |
US20180318216A1 (en) * | 2015-11-20 | 2018-11-08 | The Regents Of The University Of California | Deformable nano-scale vehicles (dnvs) for trans-blood brain barrier, trans-mucosal, and transdermal drug delivery |
CA3035473A1 (en) | 2016-09-13 | 2018-03-22 | Allergan, Inc. | Non-protein clostridial toxin compositions |
CN114075551B (zh) * | 2021-06-11 | 2024-01-26 | 华中农业大学 | 沙林鼠种布鲁氏菌脂多糖的单克隆抗体及应用 |
CN114470309B (zh) * | 2022-03-04 | 2022-11-29 | 西南大学 | 一种具有穿刺功能的定向驱动止血微球及其制备方法 |
Family Cites Families (129)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2160326B1 (hu) * | 1971-11-19 | 1975-02-07 | Anvar | |
US4185100A (en) | 1976-05-13 | 1980-01-22 | Johnson & Johnson | Topical anti-inflammatory drug therapy |
US4095596A (en) * | 1976-11-26 | 1978-06-20 | Smithkline Corporation | Nasal inhaler |
US4369182A (en) | 1978-09-27 | 1983-01-18 | A. Nattermann & Cie Gmbh | Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration |
JPS55153713A (en) | 1979-05-02 | 1980-11-29 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance |
US4383993A (en) * | 1980-05-30 | 1983-05-17 | University Of Kentucky Research Foundation | Nasal dosage forms containing natural female sex hormones |
IL64397A0 (en) | 1981-01-07 | 1982-02-28 | Weder Hans G | Process for the preparation of liposomal medicaments |
DE3374837D1 (en) | 1982-02-17 | 1988-01-21 | Ciba Geigy Ag | Lipids in the aqueous phase |
EP0102324A3 (de) | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
USRE33273E (en) | 1982-08-18 | 1990-07-24 | Georgia Tech Research Corporation | Materials having improved nonfouling characteristics and method of making same |
FR2542998B1 (fr) | 1983-03-24 | 1986-01-31 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide |
GB8321913D0 (en) | 1983-08-15 | 1983-09-14 | Acacia Chem Ltd | Spray method |
EP0152379A3 (de) | 1984-02-15 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen |
US5008050A (en) | 1984-06-20 | 1991-04-16 | The Liposome Company, Inc. | Extrusion technique for producing unilamellar vesicles |
US4897269A (en) | 1984-09-24 | 1990-01-30 | Mezei Associates Limited | Administration of drugs with multiphase liposomal delivery system |
US4921706A (en) | 1984-11-20 | 1990-05-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Unilamellar lipid vesicles and method for their formation |
IL79114A (en) | 1985-08-07 | 1990-09-17 | Allergan Pharma | Method and composition for making liposomes |
JPS6295134A (ja) | 1985-10-21 | 1987-05-01 | Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk | リポソ−ムの製造法 |
IN166447B (hu) | 1985-11-27 | 1990-05-12 | Ethicon Inc | |
DE3542773A1 (de) | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Roehm Pharma Gmbh | Hautwirksame pharmaka mit liposomen als wirkstofftraeger |
US5244678A (en) | 1986-01-14 | 1993-09-14 | Ire-Celltarg S.A. | Pharmaceutical composition containing a local anesthetic and/or centrally acting analgesic encapsulated in liposomes |
FR2597367B1 (fr) | 1986-04-22 | 1988-07-15 | Oreal | Procede pour faciliter la formation de spherules lipidiques en dispersion dans une phase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantes. |
AU599456B2 (en) | 1986-11-28 | 1990-07-19 | Liposome Company, Inc., The | Phospholipid composition |
US4938970A (en) | 1987-02-06 | 1990-07-03 | Hustead Robert E | Painless electrolyte solutions |
DK86988A (da) | 1987-02-25 | 1988-08-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Liposompraeparat og anvendelse deraf |
CA1323306C (en) | 1987-03-05 | 1993-10-19 | Mircea C. Popescu | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
US5154930A (en) | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
US4911928A (en) | 1987-03-13 | 1990-03-27 | Micro-Pak, Inc. | Paucilamellar lipid vesicles |
US4855090A (en) | 1987-03-13 | 1989-08-08 | Micro-Pak, Inc. | Method of producing high aqueous volume multilamellar vesicles |
US4783450A (en) | 1987-04-13 | 1988-11-08 | Warner-Lambert Company | Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer |
US5238613A (en) | 1987-05-20 | 1993-08-24 | Anderson David M | Microporous materials |
IL86650A0 (en) | 1987-06-30 | 1988-11-30 | Biophor Corp | Animal derived cells and liposomes,having an antigenic protein incorporated into their membrane |
US4983395A (en) | 1987-11-12 | 1991-01-08 | Theratech Inc. | Device for administering an active agent to the skin or mucosa |
US4849224A (en) | 1987-11-12 | 1989-07-18 | Theratech Inc. | Device for administering an active agent to the skin or mucosa |
US4937078A (en) | 1988-08-26 | 1990-06-26 | Mezei Associates Limited | Liposomal local anesthetic and analgesic products |
US5043165A (en) | 1988-12-14 | 1991-08-27 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs |
US5049392A (en) | 1989-01-18 | 1991-09-17 | The Liposome Company, Inc. | Osmotically dependent vesicles |
ES2089011T3 (es) * | 1989-02-17 | 1996-10-01 | Liposome Co Inc | Excipiente lipidico de administracion nasal y aplicacion topica. |
US4944948A (en) | 1989-02-24 | 1990-07-31 | Liposome Technology, Inc. | EGF/Liposome gel composition and method |
JPH0334920A (ja) | 1989-04-21 | 1991-02-14 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | リポソームに結合及至組合わされた生物活性化合物及びそれを含有する医薬 |
ATE104862T1 (de) | 1989-08-03 | 1994-05-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Hautcremezubereitung zur aeusserlichen verwendung. |
US5104661A (en) | 1989-08-14 | 1992-04-14 | Technology Unlimited, Inc. | Reverse loading of liposomes |
US5209720A (en) | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
NL9000207A (hu) * | 1990-01-29 | 1991-08-16 | Duphar Int Res | |
JP3765579B2 (ja) * | 1990-08-24 | 2006-04-12 | イーデーエーアー アーゲー | 作用物質投与用超微小滴状調剤 |
US6165500A (en) | 1990-08-24 | 2000-12-26 | Idea Ag | Preparation for the application of agents in mini-droplets |
WO1992004009A1 (en) * | 1990-09-10 | 1992-03-19 | School Of Pharmacy, University Of London | Liposomes |
US5202125A (en) | 1990-12-10 | 1993-04-13 | Theratech, Inc. | Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes |
US5552160A (en) | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
JP2922017B2 (ja) | 1991-03-25 | 1999-07-19 | 第一製薬株式会社 | 経口用脂質膜構造体 |
US5498420A (en) | 1991-04-12 | 1996-03-12 | Merz & Co. Gmbh & Co. | Stable small particle liposome preparations, their production and use in topical cosmetic, and pharmaceutical compositions |
HU223343B1 (hu) | 1991-05-20 | 2004-06-28 | Novartis Ag. | Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására |
UA29400C2 (uk) | 1991-06-10 | 2000-11-15 | Шварц Фарма Аг | Пластир для трансдермального введення нітрогліцерину та спосіб його виготовлення |
IT1250691B (it) * | 1991-07-22 | 1995-04-21 | Giancarlo Santus | Composizioni terapeutiche per somministrazione intranasale comprendenti ketorolac. |
GB9116610D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
WO1993007902A1 (en) | 1991-10-16 | 1993-04-29 | Richardson-Vicks, Inc. | Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs |
EG20380A (en) | 1991-10-16 | 1999-02-28 | Richardson Vicks Inc | Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs |
DE4136553A1 (de) * | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Impfstoff gegen schleimhauterreger und herstellungsverfahren |
US5985860A (en) | 1992-06-03 | 1999-11-16 | Toppo; Frank | System for transdermal delivery of pain relieving substances |
ATE152630T1 (de) | 1992-07-28 | 1997-05-15 | Procter & Gamble | Pharmazeutische zusammensetzung zur topischen anwendung die ein vernetztes kationisches polymer und einen alkoxylierte äther enthält |
DE59309714D1 (de) | 1992-08-04 | 1999-09-09 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitung |
JPH06183954A (ja) * | 1992-12-24 | 1994-07-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | リポソーム製剤 |
ES2147744T3 (es) | 1993-03-24 | 2000-10-01 | Collaborative Lab Inc | Sistema de administracion cosmetico para acido salicilico y proceso para su preparacion. |
DE4336557C2 (de) | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
US5460820B1 (en) | 1993-08-03 | 1999-08-03 | Theratech Inc | Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women |
FR2714601B1 (fr) | 1993-12-30 | 1996-02-09 | Oreal | Composition dépigmentante pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes, son utilisation. |
US5716526A (en) | 1994-01-14 | 1998-02-10 | The Liposome Company, Inc. | Method of separating materials from liposomes or lipid complexes |
US5536263A (en) | 1994-03-30 | 1996-07-16 | Lectec Corporation | Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin |
US5540934A (en) | 1994-06-22 | 1996-07-30 | Touitou; Elka | Compositions for applying active substances to or through the skin |
CA2201358C (en) | 1994-09-30 | 2004-06-08 | Jurgen Regenold | Pharmaceutical composition |
IT1270678B (it) | 1994-10-20 | 1997-05-07 | Bayer Ag | Liposomi al chetoprofen |
JPH08183742A (ja) * | 1994-12-28 | 1996-07-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 経鼻ワクチンリポソーム |
DE4447287C1 (de) | 1994-12-30 | 1996-11-07 | Cevc Gregor | Präparat zum Wirkstofftransport durch Barrieren |
US20020048596A1 (en) | 1994-12-30 | 2002-04-25 | Gregor Cevc | Preparation for the transport of an active substance across barriers |
US5763422A (en) | 1995-01-27 | 1998-06-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein |
US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
IT1275955B1 (it) | 1995-03-22 | 1997-10-24 | Dompe Spa | Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico |
US5654337A (en) | 1995-03-24 | 1997-08-05 | II William Scott Snyder | Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent |
DE19512181C2 (de) | 1995-03-31 | 2003-11-06 | Hexal Pharma Gmbh | Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer |
DE19518221A1 (de) | 1995-05-10 | 1996-11-14 | Schering Ag | Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer Zubereitungen |
US5653987A (en) * | 1995-05-16 | 1997-08-05 | Modi; Pankaj | Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals |
US6037149A (en) * | 1995-08-24 | 2000-03-14 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | DNA encoding human asthma associated factor 1 |
US6214386B1 (en) | 1995-11-22 | 2001-04-10 | Recordati, S.A. | Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions |
GB9606429D0 (en) | 1996-03-27 | 1996-06-05 | Boots Co Plc | Pharmaceutical compositions |
US5783208A (en) | 1996-07-19 | 1998-07-21 | Theratech, Inc. | Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid |
US5837289A (en) | 1996-07-23 | 1998-11-17 | Grasela; John C. | Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers |
US6797276B1 (en) | 1996-11-14 | 2004-09-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response |
US5891472A (en) | 1996-11-19 | 1999-04-06 | Meri Charmyne Russell | Treatment of equine laminitis |
US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
US6274634B1 (en) | 1997-05-14 | 2001-08-14 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous suspension preparations with excellent redispersibility |
US6083996A (en) | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Nexmed Holdings, Inc. | Topical compositions for NSAI drug delivery |
IT1298214B1 (it) | 1998-01-28 | 1999-12-20 | Dompe Spa | Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche. |
US6193996B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Device for the transdermal delivery of diclofenac |
US6248329B1 (en) | 1998-06-01 | 2001-06-19 | Ramaswamy Chandrashekar | Parasitic helminth cuticlin nucleic acid molecules and uses thereof |
US6726925B1 (en) | 1998-06-18 | 2004-04-27 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
US6200598B1 (en) | 1998-06-18 | 2001-03-13 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
SE9802864D0 (sv) | 1998-08-27 | 1998-08-27 | Pharmacia & Upjohn Ab | Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder |
JP2002524415A (ja) | 1998-09-03 | 2002-08-06 | ローマ リンダ ユニヴァーシティ メディカル センター | 炎症を治療するための医薬組成物及び方法 |
JP4838936B2 (ja) | 1998-10-23 | 2011-12-14 | イデア アクチェンゲゼルシャフト | 装荷量を改善しおよび脱/会合速度を制御可能とするための、巨大分子と複合凝集体との会合体を開発し、テストし、かつ利用する方法 |
PL193824B1 (pl) | 1998-12-23 | 2007-03-30 | Idea Ag | Preparat zawierający środki penetrujące, sposób wytwarzania preparatu zawierającego środki penetrujące oraz zastosowanie preparatu do wytwarzania leku |
SI1031347T1 (en) | 1999-01-27 | 2002-10-31 | Idea Ag | Transnasal transport/immunisation with highly adaptable carriers |
ES2173678T3 (es) | 1999-01-27 | 2002-10-16 | Idea Ag | Vacunacion no invasiva a traves de la piel. |
US6294192B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
US6362227B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Sepracor, Inc. | Methods for the treatment of tinnitus and other disorders using R(−)ketoptofen |
US7063859B1 (en) | 1999-04-28 | 2006-06-20 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Barrier film lined backing layer composition and method for topical administration of active agents |
EP1191977A1 (en) | 1999-06-18 | 2002-04-03 | Powerlung Inc | Pulmonary exercise device |
AU5409699A (en) | 1999-07-05 | 2001-01-22 | Idea Ag | A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers |
US6276598B1 (en) | 1999-07-13 | 2001-08-21 | Asm Assembly Automation Ltd. | Method and apparatus for ball placement |
JP2001036949A (ja) | 1999-07-19 | 2001-02-09 | Hitachi Ltd | 無線通信方法および無線通信システム |
US6685928B2 (en) | 1999-12-07 | 2004-02-03 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions and methods |
US6248353B1 (en) | 1999-12-10 | 2001-06-19 | Dade Behring Inc. | Reconstitution of purified membrane proteins into preformed liposomes |
US6562370B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-05-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
US6582724B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-06-24 | Dermatrends, Inc. | Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery |
US6586000B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-07-01 | Dermatrends, Inc. | Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers |
US6645520B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-11-11 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
US6673363B2 (en) | 1999-12-16 | 2004-01-06 | Dermatrends, Inc. | Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers |
EP1116485A3 (de) | 2000-01-10 | 2002-01-16 | Gerhard Dr. Gergely | Instant-Granulat und Verfahren zu seiner Herstellung |
US20020119188A1 (en) | 2000-02-08 | 2002-08-29 | Susan Niemiec | Method of manufacturing liposomes |
WO2001085345A1 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Rtp Pharma Inc. | Media milling |
EP1318787A2 (en) | 2000-07-26 | 2003-06-18 | Alcon Inc. | Pharmaceutical suspension compositions lacking a polymeric suspending agent |
US6387383B1 (en) | 2000-08-03 | 2002-05-14 | Dow Pharmaceutical Sciences | Topical low-viscosity gel composition |
US6868686B2 (en) | 2002-04-04 | 2005-03-22 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Refrigeration cycle apparatus |
PT1551370E (pt) | 2002-10-11 | 2008-02-07 | Idea Ag | Agregado com capacidade de deformação aumentada, que compreende pelo menos três anfipáticos, para o transporte melhorado através de barreiras semi-permeáveis e para a aplicação de fármaco não invasiva in vivo, especialmente através da pele |
US7473432B2 (en) | 2002-10-11 | 2009-01-06 | Idea Ag | NSAID formulations, based on highly adaptable aggregates, for improved transport through barriers and topical drug delivery |
US7387788B1 (en) | 2003-10-10 | 2008-06-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Pharmaceutical compositions of nicotine and methods of use thereof |
WO2005063213A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Rigid liposomal cochleate and methods of use and manufacture |
GB0417494D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine |
EP1811961A2 (en) | 2004-11-12 | 2007-08-01 | Idea Ag | Extended surface aggregates in the treatment of skin conditions |
-
1999
- 1999-01-27 SI SI9930052T patent/SI1031347T1/xx unknown
- 1999-01-27 DK DK99101480T patent/DK1031347T3/da active
- 1999-01-27 AT AT99101480T patent/ATE216223T1/de active
- 1999-01-27 EP EP99101480A patent/EP1031347B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-27 PT PT99101480T patent/PT1031347E/pt unknown
- 1999-01-27 DE DE69901284T patent/DE69901284T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-27 ES ES99101480T patent/ES2173679T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-26 KR KR1020017009480A patent/KR20010101752A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-26 AU AU22934/00A patent/AU772429B2/en not_active Ceased
- 2000-01-26 BR BR0007780-1A patent/BR0007780A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-01-26 JP JP2000595654A patent/JP2002535351A/ja active Pending
- 2000-01-26 WO PCT/EP2000/000598 patent/WO2000044350A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-01-26 US US09/890,371 patent/US7927622B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-26 EP EP00901595A patent/EP1143932A1/en not_active Withdrawn
- 2000-01-26 CN CN00805395A patent/CN1344155A/zh active Pending
- 2000-01-26 CN CN200910171158A patent/CN101664388A/zh active Pending
- 2000-01-26 MX MXPA01007659A patent/MXPA01007659A/es not_active IP Right Cessation
- 2000-01-26 CA CA002360643A patent/CA2360643A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-26 KR KR1020077018741A patent/KR20070094663A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-01-26 HU HU0105400A patent/HU226119B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-27 AR ARP000100373A patent/AR052211A1/es unknown
-
2001
- 2001-02-16 HK HK01101137A patent/HK1030364A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA01007659A (es) | 2003-06-24 |
EP1031347B1 (en) | 2002-04-17 |
US7927622B1 (en) | 2011-04-19 |
WO2000044350A1 (en) | 2000-08-03 |
PT1031347E (pt) | 2002-09-30 |
DK1031347T3 (da) | 2002-07-08 |
CN101664388A (zh) | 2010-03-10 |
ES2173679T3 (es) | 2002-10-16 |
CN1344155A (zh) | 2002-04-10 |
SI1031347T1 (en) | 2002-10-31 |
KR20070094663A (ko) | 2007-09-20 |
AU2293400A (en) | 2000-08-18 |
JP2002535351A (ja) | 2002-10-22 |
HUP0105400A2 (hu) | 2002-05-29 |
KR20010101752A (ko) | 2001-11-14 |
ATE216223T1 (de) | 2002-05-15 |
EP1143932A1 (en) | 2001-10-17 |
DE69901284T2 (de) | 2002-11-28 |
HUP0105400A3 (en) | 2002-09-30 |
CA2360643A1 (en) | 2000-08-03 |
AR052211A1 (es) | 2007-03-07 |
HK1030364A1 (en) | 2003-04-24 |
AU772429B2 (en) | 2004-04-29 |
EP1031347A1 (en) | 2000-08-30 |
DE69901284D1 (de) | 2002-05-23 |
BR0007780A (pt) | 2002-02-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU226119B1 (en) | Use of a penetrant with highly adaptable form for producing of pharmaceutical compositions for transnasal administration | |
US7867480B1 (en) | Non-invasive vaccination through the skin | |
Jadhav et al. | Nasal drug delivery system-factors affecting and applications | |
EP0682528B1 (en) | A pharmaceutical preparation for topical administration of antigens and/or vaccines to mammals via a mucosal membrane | |
JP2002535351A5 (hu) | ||
US5112804A (en) | Pharmaceutical composition and method of intranasal administration | |
JP2002535350A5 (hu) | ||
WO2000044349A9 (en) | Non-invasive vaccination through the skin | |
JPH0925238A (ja) | 経鼻投与用製剤 | |
JP2003525891A (ja) | 口腔及び経肺投与用薬学的組成物 | |
US5756104A (en) | Liposome-containing intranasal vaccine formulation | |
Tandel et al. | Protein and peptide delivery through respiratory pathway | |
JP3263598B2 (ja) | 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物 | |
KR20050026681A (ko) | 서방성 미립구 형태의 il-12 면역증강제를 포함하는백신 조성물 | |
EP0285367A2 (en) | Pharmaceutical composition | |
JP2005509598A (ja) | エクスビボで抗体を産生する方法 | |
JP4944335B2 (ja) | 粘膜表面へ投与するための医薬組成物 | |
JPS63243033A (ja) | 経鼻投与組成物 | |
JP2001521908A (ja) | ワクチンアジュバントとして有用な封入された免疫調節物質 | |
CEVC et al. | Patent 2360692 Summary | |
Eppstein | Pragmatic approaches to delivery of peptides and proteins as drugs | |
NZ226816A (en) | Parenteral formulation comprising somatotropin, m-cresol and glycerin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |