JP2002535351A - 適合性の高い担体による経鼻輸送／免疫 - Google Patents

適合性の高い担体による経鼻輸送／免疫

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、好ましくは大分子の、該分子を担持させた特に計画された適合性の高い担体による鼻粘膜を渡る輸送に関する。かかる製剤を製造する目的の１つは、治療ポリペプチド、タンパク質、およびその他の高分子の非侵入的全身送達を達成することであり、もう１つの目的は、身体に入り、次ぎに脳へ接近するために鼻腔を用いて情況により血液脳関門を克服することである。３つめの目的は経鼻抗原またはアレルゲン投与によって良好な防御免疫または寛容性免疫を達成することである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、好ましくは大分子の、該分子を担持させた特に計画された適合性の
高い担体による鼻粘膜を渡る輸送に関する。かかる製剤を製造する目的の１つは
、治療ポリペプチド、タンパク質、およびその他の高分子の非侵入的全身送達を
達成することであり、もう１つの目的は、身体に入り、次ぎに脳へ接近するため
に鼻腔を用いて情況により血液脳関門を克服することである。３つめの目的は経
鼻抗原またはアレルゲン投与によって良好な防御免疫または寛容性免疫を達成す
ることである。
【０００２】 本明細書を通じていくつかの文献が挙げられている。本明細書に記載の文献は各
々(製造業者の明細書、使用説明書などいずれをも含む)は、出典明示により本明
細書の一部とするが、実際には挙げられているいずれの文献も本発明の先行技術
であるとは認められない。さらに「非侵入的経皮ワクチン接種」と題され、IDEA
AGの名前で出願された同時係属出願の完全な開示内容も出典明示により本明細
書の一部とされる。
【０００３】 経鼻送達はここ１０年間にわたって包括的に研究され、薬剤、特に通常は注射し
なければならないペプチドおよびタンパク質の全身送達に対する代替法として繰
り返し議論された。経鼻送達は肝臓の一次通過作用を回避し、それにもかかわら
ず偽の一次通過作用をもたらす経鼻での分解の問題を回避する(Sarkar, 1992)と
いう事実により関心を寄せられている。後者の難しさは、経鼻での高分子の安定
性を向上させ、かつ、その酵素的切断を最小限にするために化学的または組換え
構造ペプチドまたはタンパク質修飾を促した(Wearley, 1991)。
【０００４】 初期のいくつかの総説(Illum, 1991; Wearley, 1991)では、吸収促進剤によっ
て支援される経鼻ペプチド送達はタンパク質またはペプチド治療薬の投与の便宜
で有効な手段を提供するものと期待されていた。しかしながらもっと最近の研究
者らはあまり楽観的立場に立っていない(Harris, 1993)。経鼻送達されたペプチ
ドの迅速な代謝および非線形薬物力学(Wearley, 1991)はこの原因の一部である
。その他の理由としては、鼻粘膜によってもたらされる構造的かつ一時的バリア
(Sarkar, 1992)、特には現在経鼻送達に用いられているすべてではないにしても
大部分の方法の許容されない副作用がある。このことはまた、従来の注射によっ
てもたらされるものよりもより自然な抗原提示方法を提供するであろう経鼻防御
免疫応答を生じさせる目的で化合物を送達する努力についても当てはまる。経鼻
免疫実験で見られる副作用は、経鼻送達用製剤中の抗原の他、主として免疫アジ
ュバント(例えば、コレラ毒(CT)またはその断片B、大腸菌由来易熱性タンパク質
、スカシガイ・ヘモシアニン、またはADPリボシル化活性を有するその他の物質)
および／または浸透促進活性を有する分子によるものである。後者は有毒であり
得るが、前者は免疫化された被験体に刺激性がある。また免疫応答の選択性は非
特異的刺激剤では達成できない。さらに、経鼻抗原投与後に得られる免疫応答に
は、おそらくは最小の経バリア輸送抵抗性で経鼻の部位に免疫原を沈着させるこ
とが困難であるために実質的変動がある。
【０００５】 ヒト鼻腔の全容積は15mL、全表面積は150cm2であり、表面のひだを考慮すると
1 m2を越え、粘液と厚さ2mmから4mmの粘膜に覆われている。大部分の鼻腔表面は
円柱細胞、杯細胞、および繊毛立方細胞からなる呼吸上皮が並んでいる。結果と
しての浸透バリアは、それと連絡しており、角質化したバリア組織で覆われた口
腔の浸透バリアと相関している。いずれの場合にもバリアにおける細胞は稠密に
詰まり、しばしば分化した細胞内の脂質の並びで封止されている。さらに、いず
れの場合にも、この浸透バリアはかかる脂質封止の質および充填を弱め、かつ/
または分子がバリア内に分配される確率を高める物質の局所適用によって弱くな
る。外来物質は口腔内で出くわす条件から逸脱すると、5mm/分の平均速度で繊毛
により鼻から鼻咽腔へと一掃される。鼻腔上部領域は例外であり、これには繊毛
がないが、多列嗅神経上皮によって覆われている。鼻上皮下組織は密度の高い血
管網を含み、鼻からの静脈血は直接全身循環へ送られる。
【０００６】 経鼻送達は高分子量物質に用いる場合にはこれまで相対的に成功していなかっ
た。浸透促進剤を使用しても、多くはかかる物質が一般に許容性が不十分で、有
用性が限られているために情況を十分に改善されなかった。経鼻薬剤送達による
薬力学はまた、極めて変動しやすい。この主な理由として、沈着部位や送達の子
細が一貫したものではないこと、ならびに粘液分泌および粘膜繊毛のクリアラン
スの変化があるが、後者は特に処置された被験体のアレルギー、枯草熱、および
風邪によって倍増する(Harris, 1993)。粘膜におけるタンパク質分解もまた重要
である(Sarkar, 1992)。これにもかかわらず、ブセレリン、バソプレシン、コレ
シストキニン、カルシトニン、成長ホルモンおよび関連物質(例えば、GHRH)、エ
リトロポエチン、G−CSF、インターフェロン、インスリン、ゴナドトロピンホル
モン放出ホルモン(GnRH)、およびバソプレシン類似体を用いて多くの研究が行わ
れており、その結果は以下に概説されている。
【０００７】 大きな薬剤の経鼻全身送達 ヘキサレリン(GH類似体;分子量≒800) 経鼻ヘキサレリン投与(約18μg/kg)に
対するGH応答は、1μgGHRH/kgの注射によって誘導されるものより有意には高く
なかった(Ghigo et al., 1996)。他方、前者のような処置はIGF−Iを有意に修飾
しなかったが、IGFBP−3レベルを上昇させた。IGF−IおよびIGFBP−3のレベルは
ともに、同様の薬剤による経口処置によってわずかながら有意に上昇(Ghigo et
al., 1996)。
【０００８】 ソマトスタチン類似体であるオクトレオチド鼻用粉末(日中8時間の間に平均GH
値5μg/L未満に相当する2mgまでのTID)による経鼻処置は十分許容され、弱い副
作用しかなく、鼻粘膜に有意な変化はなかった。すべての患者において数日のオ
クトレオチド鼻用粉末投与の後に臨床写真の改善が記録された。長期(3〜6ヶ月
)処置の際、GHとIGF−I、GH とIGFBP−3、IGF−IとIGFBP−3、インスリンとIGFB
P−3、およびインスリンとIGF−Iの間には正の相関が認められた(Invitti et al
., 1996)。
【０００９】 コレシストキニン(分子量≒1050) コレシストキニン(CCK−8)のカルボキシ末
端オクタペプチドは天然のコレシストキニン(CCK)と同じ機能を有するが、受容
体選択性と代謝安定性を欠く。A受容体サブタイプによる飽和の媒介は肥満の管
理に使用できる。またこのことはN−メチル基をPheからAspへ移動させた結果と
してのHpa(SO3H)−Nle−Gly−Trp−Nle−MeAsp−Phe−NH2の経鼻投与の後にも示
され、これはビーグル犬において摂食を阻害した(Pierson et al., 1997)。
【００１０】 コレシストキニンのオクタペプチド誘導体である物質CCK−8の経鼻(10μg)お
よび静脈内(0.25μgおよび2.5μg)投与は20人の健康な被験体において聴覚関連
電位(AERP)に影響を及ぼすことが示された。この作用は男性よりも女性で強かっ
た(Pietrowsky et al., 1996)。10μg CCK−8の経鼻投与後のCCK−8の血漿濃度
は0.25μg CCK−8の静脈内投与に匹敵したが、2.5μg CCK−8によって誘発され
るものよりも実質的に低かった(Pietrowsky et al., 1996)。
【００１１】 バソプレシン(分子量=1054) バソプレシンDGAVP(2mg)を健康な被験体に１週
間経鼻および経口投与した。ピークレベルはいつも15分に認められた。平均吸収
および(それぞれ約8分および35〜38分)は試験した２経路の投与について同じで
あったが、後者は0.7%のバイオアベラビリティーしかなかった(Westenberg et a
l., 1994)。
【００１２】 二重盲検の交差試験で、被験体に３つの異なる条件、すなわち20IUのアルギニ
ンバソプレシン(AVP)経鼻投与(IN)、または1.5IUのAVP、および生理食塩水・静
脈内投与を施した。被験体の聴覚注意力試験の実施中、誘発電位(ERP)を記録し
た。試験実施中のバソプレシンの血漿濃度はAVP後に増強され、AVPの静脈投与後
の増加はAVP静脈内投与後の2000倍を越えるものであった。注射とは対照的に、A
VPの経鼻投与はERPのP3成分を実質的に増加させた(Pietrowsky et al., 1996)。
【００１３】 経鼻DGAVPによる急性処置(2mg)また２週間の長期処置(1mg/day)では、男性で
は抽象的な言葉の短期記憶が向上するが女性ではそうではなく、具体的な言葉を
覚えることには正の作用はないことが明らかとなった。DGAVPによる急性ではな
く長期処置は両性における記憶比較試験(Sternbergパラダイム)で数字読み取り
反応時間を低下させた(Bruins et al., 1995)。ヒトでの別の研究では、アルギ
ニン−バソプレシン(AVP: 3x10 IU)は経鼻投与後に記憶性能を高めた。オドボー
ル刺激によって誘発されるレイト・ポジティブ・コンプレックス(LPC)は影響を
受けなかったが、構造コード試験では薬剤の作用が明らかであった。両研究にお
いてAVPの取り込みはLPCの主要な部分であるP3成分の頭皮分布の著しい変化をも
たらした。このようにバソプレシンは刺激の情動内容の中枢神経処理に影響を及
ぼすと結論づけられた(Naumann et al., 1991)。
【００１４】 バソプレシン(40IU/日)による中期処置は２人の年輩の被験体で、夜間徐派睡
眠を促進することが示された(Perras et al., 1996)。しかし、バソプレシン(DD
AVP:30または60μg)の経鼻投与はヒトの痛覚に対して全般的な作用はなかったが
、他の作用はいくつか認められた(Pohl et al., 1996)。
【００１５】 ブセレリン(分子量=1239) 子宮内膜症の女性40人および子宮平滑筋腫の女性1
0人のGnRHアゴニストであるブセレリン(200μg、１日３回、６ヶ月、経鼻)を用
いた処置はAFS平均骨盤スコアを24から7へ低下させ、子宮筋腫の大きさを69%ま
で小さくした(Biberoglu et al., 1991)。
【００１６】 カルシトニン(分子量=3432) Ichikawa et al. (1994)は、卵巣摘出術から１
週間後から始めて３週間隔日のサケ・カルシトニンの経鼻投与(5、10、20および
40 U/ラット)および皮下投与(5、10および20 U/kg)がオステオペニアの変化を防
ぎ、この侵入的方法がおよそ２倍を上回って有効であると結論づけている。
【００１７】 脱出椎間板のために固定された32人の患者における骨のターンオーバーの生物
学的パラメーターにおけるサケ・カルシトニンの経鼻投与の作用が二重盲検で調
べられた(van der Wiel et al., 1993)。２倍量のカルシトニン200 IU/日は絶食
２時間の尿のヒドロキシプロリン/クレアチニン比(OHPr/Cr)の上昇を40%まで抑
え、カルシウム/クレアチニン比(Ca/Cr)の上昇を80%まで低下させた。固定10日
後の血清中の1,25−ジヒドロキシビタミンDの低下は、カルシトニン処置群の方
がプラシーボ群よりも有意に低かった(それぞれ14%および29%; P < 0.05)。しか
し十分許容された経鼻カルシトニンは目視分析尺度で測定した痛みのスコアには
影響を及ぼさなかった(van der Wiel et al., 1993)。
【００１８】 成長ホルモン(GH)放出因子(分子量=5040) 現行様式の成長ホルモン置換療法
は晩に施される毎日の皮下(s.c.)注射である。この計画はGH分泌の内在の脈動パ
ターンを模倣することはできず、これは成長およびその他のGH作用の誘導に重要
である可能性がある(Laursen et al., 1996)。
【００１９】 成長ホルモンの内生をシミュレーションするため、促進剤としてジデカノイル
−L−α−ホスファチジルコリンを用いて、３つの条件で0.05、0.10および0.20
IU/kgの用量でタンパク質が経鼻投与された(Laursen et al., 1996)。その他の
２条件では、患者はぞれぞれGHのs.c.注射(0. 10 IU/kg)およびi.v.注射(0.015
IU/kg)を施された。経鼻投与およびs.c.注射は交差系で無作為な順序で行われた
。静脈投与は128μg/Lという短命な血清GHピーク値を示した。ピークレベルはs.
c.注射後は約14μg/L(バイオアベラビリティーは50%)、３種の経鼻投与後ではそ
れぞれ3μg/Lから8μg/Lの間(バイオアベラビリティーは4%から9%の間)であった
。血清インスリン様増殖因子I(IGF−I)レベルはs.c.投与後にのみ有意に上昇し
た。しかし、このデータによって、より緊密な生理学的GHパルスの模倣が経鼻で
達成されることが明らかとなった。これにもかかわらず、この研究の著者は、GH
投与はGHに対する代謝応答の誘導に限られた重要性があることを結論づけた(Lau
rsen et al., 1996)。
【００２０】 GHRP−2はGHRPファミリーの最も効力のあるメンバーの１つであり、経口、経
鼻およびi.v.注射後にその生物学的活性を発揮する。例えば注射されたGH放出因
子に対して強い応答を持っていた子供にも経鼻GHRP−2を施したが、5〜20μg/kg
/用量の用量範囲に渡って有意ではあるが定量されない応答を伴っていた(Pihoke
r et al., 1995)。
【００２１】 インスリン(分子量=5808) 鼻粘膜を通じて与えたインスリン溶液のバイオア
ベラビリティーが低いという問題が吸収促進剤または生体付着性ミクロスフェア
を用いて改良された(Gizurarson & Bechgaard, 1991; Illum & Davis, 1992)。1
0%を上回るバイオアベラビリティーが測定されたが、現在これに相当する製剤に
臨床後期試験に至るものは見出されていない。この主な理由は、一般に用いられ
る浸透促進剤によって引き起こされる鼻粘膜の著しい損傷であると思われる。
【００２２】 例えば、インスリンおよび浸透促進剤タウロ−24,25−ジヒドロフシジン酸ナ
トリウム(STDHF)を含む粉末製剤の投与の後、ヒツジにおける低血糖応答および
血清インスリンレベルは上昇し、STDHF/インスリンモル比は0から16.8の範囲で
あった(Lee et al., 1991)。この理由は粘膜の透過性の上昇ならびにインスリン
の凝集サイズの減少である。このバイオアベラビリティーは粉末では2.9%から37
.8%の範囲であり、STDHF/インスリン=8.4/1混合物を含有する滴剤またはスプレ
ー剤ではそれぞれ15.7%および37.4%であって、促進剤濃度とほぼ比例していた(L
ee et al., 1991)。しかしながら高いバイオアベラビリティーを達成するには鼻
粘膜における主要な変化が許容されなければならない。
【００２３】 ヒトにおいて、促進剤配合物(ジデカノイル−ホスファチジルコリン(2重量%)
、グリセロール(1.6重量%)、0.4重量%分留ココナツ油)および0.2重量%コレステ
ロールを含有する200 Uインスリン/mL製剤は約8%のバイオアベラビリティーをも
たらし、高用量(各50μLの2x3スプレー)で最高値が測定されたが、刺激もまた最
も高かった(Drejer et al., 1991)。
【００２４】 シクロデキストリンは構造および濃度によらず、インスリン６量体をより小さ
な凝集塊に解離する。従って６量体の解離は、ポリペプチドのより高い経鼻吸収
の理由であると推測されている(Shao et al., 1992)。これを目的とする種々の
シクロデキストリンの相対的有効性は、ジメチル−β−シクロデキストリン(DM
−β−CD) > α−シクロデキストリン(α−CD) > β−シクロデキストリン(β−
CD)、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HP−β−CD) > γ−シクロ
デキストリン(γ−CD)と低くなることが報告されている。かかる並びを説明する
ために、吸収促進と鼻腔粘膜タンパク質および脂質放出の間の直接的関係が引き
合いにだされた(Shao et al., 1992)。
【００２５】 陽イオン性キトサンがなぜラットおよびヒツジの鼻粘膜を通過するインスリン
の吸収を濃度に依存して促進するかはあまり明らかになっておらず、ラットおよ
びヒツジでは至適濃度はそれぞれ0.2%および0.5%より高いが、この方法の効率は
約10%に過ぎない(Illum et al., 1994)。促進剤としてのジデカノイル−L−α−
ホスファチジルコリンは4%から9%の経鼻インスリンバイオアベラビリティーをも
たらした(Laursen et al., 1996)。
【００２６】 G−CSF(分子量=19600) ラットにおいて経鼻投与されたrhG−CSFの、s.c.注射
に対する相対的バイオアベラビリティーは、ラット血漿中の免疫学的に有効なrh
G−CSF濃度およびt=８時間での曲線下面積(AUC)から評価すると約2%であった。
白血球刺激総数はt=48時間で5〜10%のアベラビリティーであると示唆された。相
対的バイオアベラビリティーおよび薬理学的アベラビリティーはポリオキシエチ
レン9−ラウリルエーテル(Laureth−9)によってそれぞれ23倍および3倍高まった
が、グリコール酸ナトリウムで生じたアベラビリティーには上昇はなかった(Mac
hida et al., 1993)。
【００２７】 溶解した組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子(rhG−CSF、pH4)のウサギの鼻か
らの吸収がバリア浸透促進剤として働くかかる賦形剤を添加した、また含まない
ジメチル−β−シクロデキストリンを用いて調べられた。これらのタンパク質は
吸収され、末梢血中の白血球総数はいずれの場合にも増加したが、賦形剤はrhG
−CSFの吸収を目に見えて向上させた(Watanabe et al., 1993)。続いての薬物動
力学および薬力学研究(Watanabe et al., 1995)では、特に膜において担体とし
て働き得るα−シクロデキストリン(α−CyD)の存在下の溶液から鼻腔を通じて
タンパク質が吸収されることが明らかとなった。血清G−CSF濃度−時間曲線下の
面積(AUC)の対数と上昇した全血白血球総数−時間曲線下の面積との間には良好
な相関が認められた(Watanabe et al., 1995)。
【００２８】 インターフェロン(分子量=23000) 組換えインターフェロンβセリン(分子量=
18500)の経鼻投与による38人の成人における実験的ライノウイルス風邪の処置は
罹患率または重篤度には効果はなかったが、 ウイルスが殻を脱ぐ頻度を2倍(4日
目)から3倍 (6日目)まで低下させた。実験的風邪に伴う中耳不全の経過もまた薬
剤によって明確に影響を受けた(Sperber et al., 1992)。
【００２９】 エリトロポエチン(分子量=30400) 促進剤なしで経鼻投与された後のrh−EPO
の薬理学的アベラビリティーが静脈内注射の場合と比較された。薬理学的活性は
低pHおよび低張なマンニトール溶液において増強されたが、双方ともバリアの質
を損なうものである。これにより鼻に適用された薬剤の相対的バイオアベラビリ
ティーは、種々の網赤血球計数法によって見積もると7%から4%の間となった(Shi
moda et al., 1995)。
【００３０】 標識デキストラン(分子量=4100、9000、17500) 6.5mgの用量で鼻に適用した
場合、グリコール酸塩(3mg)の存在下で粘膜を通過することが分かり、6ng/mLか
ら21ng/mLの間の濃度範囲で血中に見られたが、これは３種類の分子サイズのそ
れぞれ約0.05%、0.02%、および0.01%に相当する(Maitani et al., 1989)。
【００３１】 要約すれば、先行技術の組み合わせ技術は、大きな分子が鼻粘膜を通過する見
込みは分子量が大きくなるにつれ著しく低くなるということを示している。これ
まで経鼻で良好に投与された分子サイズは典型的には<1300Da、通常3500Da未満
である。有意な輸送は補助浸透促進剤を用いた場合にだけ達成され、少なくとも
ある濃度範囲では促進剤の濃度に比例する。促進剤濃度は百分順位レンジでは30
%薬剤(またはラベル)バイオアベラビリティーまで保証できるが、より多くの場
合では10%未満、典型的には数%の値しか得られない。高い輸送効率には著しい局
部組織損傷が伴う。これは望ましくない急性副作用を引き起こし、まず、鼻の浸
透バリアを排除し、繰り返し使用した場合には上皮の広範囲の角質化を誘発し、
これがついには経鼻輸送効率を低下させる。
【００３２】 経鼻輸送の成功は繊毛細胞−杯細胞、肺細胞−肺細胞、または繊毛細胞−繊毛
細胞間の接触がゆるむことによると考えられており、これがまた水の移動のため
の通路を開く(McMartin et al., 1987)。従って、浸透圧的(多糖添加の場合など
)、物理/化学的(界面活性剤添加の場合など)または生物学的(多くの薬剤を含む
細胞の生化学に、細胞接着または細胞浸透輸送および上皮細胞輸送に作用する分
子の場合)のいずれかのプロセスを助ける方法または物質は鼻粘膜による薬剤送
達を向上させ得る。細胞を通過する輸送は可能ではあるが、いくつかのウイルス
感染または塗布の場合を除いてはおそらくは希であろう。保持時間を延長し、か
つ、輸送される分子と細胞膜との間の緊密性を高める多価電解質ポリマーなどの
物質もこの目的に有用である。この後者の作用に対する制限は、約30分ごとに粘
膜表面をきれいにし、表面上の物質を咽へ、ひいては胃腸管に向けて輸送する傾
向にある繊毛の動きによって調節される。ある粒子によって媒介される輸送はこ
の作用によるために競合された。
【００３３】 粒子の経鼻送達 BDF1雌マウスでは、吸引された微粒子(関東ローム層ダスト、浮遊灰、カーボ
ン・ブラック、ディーゼル排気粒子(DEP)、および水酸化アルミニウム(アルミ))
はアジュバントとして働き、花粉に対するIgE抗体の産生を加速化することが明
らかであるが、粒子の性質、それらの抗原吸着能、および／またはそれらの大き
さはこのプロセスにおいて小さな役割を果たすに過ぎないようである(Maejima e
t al., 1997)。
【００３４】 Ting et al. (1992)によれば中空の球体は、それらの迅速なクリアランスと変
動する沈着パターンのために経鼻送達には好適でない。従って、鼻内沈着に望ま
しい大きさ(10〜200μm)を有する崩壊した充実球体状のポリビニルアルコール微
粒子が乾燥噴霧および噴霧・溶媒和解離によって製造された(Ting et al., 1992
)。
【００３５】 上記の知見にもかかわらず、典型的には粒子会合抗原に対する抗体を誘導する
ために数種の粒子懸濁物が鼻に用いられた。
【００３６】 これにはgp160を含むいわゆるプロテオソーム(Lowell et al., 1997)またはイ
ンフルエンザウイルスタンパク質が含まれる。別の例としては脂質に二重層でコ
ーティングされた重合炭水化物からなる粒子がある。
【００３７】 しかしながら、いずれの鼻腔取り込み研究においても二次的な再分布を考慮し
、見込んでおくべきことを十分理解することが大切である。例えば健康なボラン
ティアにおいて舌下、経口、および経鼻投与した後の精製した主要なパリエタリ
ア・ジュダイカ(Parietaria judaica)アレルゲンに由来する放射能の生体内分布
も同様である。これは試験物質の飲み込み、および胃腸管における吸収の指標と
なる(Bagnasco et al., 1997)。経鼻の場合、粘膜繊毛のクリアランスによる咽
頭への輸送もまた重要な役割を果たすが、適当なトレーサー画分が投与後48時間
まで鼻粘膜に留まる(Bagnasco et al., 1997)。
【００３８】 口からの溢出および偽陽性結果の危険性 タンパク質はたとえ少量であっても胃腸管で吸収される。例えば卵白アルブミ
ン(OVA)は胃で、またGI管から血中およびリンパ循環中へ適用量の0.007〜0.008%
および0.0007〜0.002%のレベルで吸収され、後者の場合より高い用量が比較的高
い吸収をもたらす(Tsume et al., 1996)。胃での吸収はほとんどもっぱら血液に
供給されるが、このことは胃と小腸の間で吸収の機構および／または経路が異な
っていることを示唆している。リポソームと会合したOVAはおそらくはOVAの酵素
分解が遅くなるために約２〜３倍取り込みを向上させることができる。
【００３９】 経鼻および経口免疫の結果はしばしば非常によく似ており、このことは前者の
作用の一部が胃腸管への抗原の溢出による可能性があることを示唆している。異
種DNA配列のベクターとして用いられたヒト５型アデノウイルスで得られたデー
タはこのことを示している(Flanagan et al., 1997)。
【００４０】 中枢神経組織(CNS)への経鼻送達 物質の脳への接近は精神病や神経症の治療に主として重要なことである。従っ
てCNSへの送達の経鼻経路がいくつかの選択された生活性分子について試験され
た。
【００４１】 これまでのところ経鼻投与によるCNS組織への薬剤送達はほとんど注目されて
いない(Pesechnik & Price, 1996)。西洋ワサビ・ペルオキシダーゼと共役した
コムギ胚凝集素は嗅神経細胞によって取り込まれた結果、嗅球内で適用濃度の約
0.1%の濃度となることが示されたが、基調にある原理はおそらく受容体介在性の
WGAのエンドサイトーシスとそれに次ぐシナプスを経由する脳に向けての逆輸送
である。また経鼻ウイルス感染の場合にも同様の機構であり得る。
【００４２】 例えばネガティブセンスRNAウイルスである水疱性口内炎ウイルス(VSV)の経鼻
点滴によってネズミおよびラット脳の致命的な感染が起こり得る(Huneycutt et
al, 1994)。VSVの経鼻接種後12時間以内で、この抗原は同側の嗅球の嗅神経層で
検出できる。接種後(p.i.)3〜4日以内で、VSVは嗅球の糸球体ならびにVSV点滴と
同側の前嗅核へと拡散された。糸球体内ではVSV抗原は僧帽細胞よりも顆粒細胞
で優先的である。相応して、僧帽細胞の軸索が走る嗅索外側はは接種後7日間はV
SV陰性を保つ。接種後7日まではウイルスタンパク質は脳幹へ延びるいつくかの
さらなる領域で検出される。VSV免疫反応性のパターンは嗅球糸球体の初期感染
の写真を支持し、次ぎに両脳室表面を通って拡散し神経調節伝達系の軸索内へ逆
輸送されて嗅球を衰弱させる(Huneycutt et al, 1994)。
【００４３】 Draghia et al. (1995)は、複製欠陥型アデノウイルスベクターAdRSV β gal
の経鼻点滴後に大腸菌(Escherichia coli)lacZ遺伝子をラットのin vivo中枢神
経系構造に導入できることを示している。嗅球由来の僧帽細胞、前嗅核、青斑核
および最後野由来の神経細胞は少なくとも12日間β−ガラクトシダーゼを発現し
た(Draghia et al., 1995)。１型パラインフルエンザワクチンウイルスはまた嗅
神経細胞に作用することで中枢神経系に直接接近する(Mori et al., 1996)。
【００４４】 しかしながら、種々の副作用を同時に生じずに防御免疫応答を生じ得る、また
それを意図する化合物の便宜で信頼性のある経鼻輸送系があることが極めて望ま
しい。経口免疫をはじめ一般形態の非侵入的適用は所望の免疫応答を誘導しない
ことが多い。多くの注射ワクチンもまた、主として抗原の体内侵入経路が自然で
ないために最適な抗体イソ型パターンをもたらさない。経鼻免疫は依然として、
鼻粘膜を通過する医薬上有効な化合物の輸送と同様の制限を受ける、典型的な免
疫原のサイズが大きいことによる問題をはらんでいる。
【００４５】 結局、先行技術では種々の経鼻送達の試みを試験したが、これまでには鼻バリ
アを介する医薬上有効な物質、免疫原／抗原またはアレルゲンなどの化合物の便
宜で十分許容される輸送のための説得力のある原理を、特に該化合物が大きい場
合には提供することができなかった。このような技術上の問題の解決、すなわち
好適な系の提供は特許請求の範囲で特徴づけられた実施態様に示されている。
【００４６】 従って、本発明は、凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異
なる物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な
液滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形
態が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両
物質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物
質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水
性液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／またはいずれが高
いにせよ、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、か
かる化合物の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までである
か、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当し、かつ
／または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球また
は流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低く、さら
に好ましくは少なくとも10倍低く、理想的には10倍を越えて低く、かかる液滴が
次ぎに医薬上有効な化合物、抗原、アレルゲン、抗原混合物および／またはアレ
ルゲン混合物の経鼻投与用担体として機能する浸透剤の使用に関する。
【００４７】 これらの化合物、抗原またはアレルゲンは許容されない副作用を起こさずには
それら自体実施上有意な量で鼻粘膜を通過することはない。
【００４８】 上記の99%までという値については、前者の相対濃度の50%未満の値が特に有用
であり、ほぼ40相対%かまたはそれ未満の、および30相対%未満の値がいっそう有
利であり、溶解度の高い成分によって可溶化され得ない液滴の場合には、上記相
対濃度の２倍まで高い相対濃度が最も好ましいことを注記しておく。
【００４９】 上記で挙げた浸透剤を含有する製剤はDE 41 07 152、PCT/EP91/01596、PCT/EP
96/04526、およびDE 44 47 287に詳細に記載されており、これらは出典明示によ
り本明細書の一部とする。浸透剤の製造およびバリアを通過するには大き過ぎる
種々の高分子活性剤の添加に有用な関連情報は特許出願PCT/EP98/06750に示され
ており、これも出典明示により本明細書の一部とする。
【００５０】 脂質懸濁液に関するさらに全般的な情報は「リポソーム」を扱った手引き書(G
regoriadis, G., ed., CRC Press, Boca Raton, Fl., Vols 1−3, 1987)、書籍'
Liposomes as drug carriers' (Gregoriadis, G., ed., John Wiley & Sons, Ne
w York, 1988)または実験マニュアル'Liposomes. A Practical Approach' (New,
R., Oxford−Press, 1989)に見出すことができる。生体適合性免疫浸透剤の製
造に便宜に使用できるリン脂質の特性は'Phospholipids Handbook' (Cevc, G.,
ed., Dekker, New York, 1995)に総説されている。
【００５１】 該浸透剤の製造温度は通常0℃から95℃の範囲で選択される。好ましくは10か
ら70℃の範囲の温度、最も多くの場合では、重要な製剤成分がいずれもその温度
未満で組成または物理的状態に不可逆的変化を受けるあらゆる環境下で15℃から
45℃の間の温度で行う。これらの温度は当業者ならば共通の一般的知識および本
明細書に挙げられた種々の文献の教示を用いて決定することができる(参考：皮
膚の温度は通常約32℃である)。最も注目すべきは、冷凍可能な化合物または不
揮発性化合物、冷凍・熱安定性製剤などを含有する系にはこれ以外の温度範囲も
可能である。
【００５２】 個々の系の化合物の完全性および所望の特性を維持する必要があれば、担体製
剤を有効成分と合わして、あるいは有効成分と合わさずに冷蔵(例えば4℃)して
もよい。不活性雰囲気下、例えば窒素下で製剤を製造および保存することも可能
で、これが実際的な場合もある。さらに担体製剤の保存寿命は二重結合の数が少
ない物質を用いること、すなわち不飽和度が低いこと、過酸化腕を持つ成分を選
択すること、抗酸化剤、キレート剤、およびその他の安定剤を含めること、また
は例えば凍結乾燥混合物または乾燥混合物から特にまたはin situで薬剤担持浸
透剤を製造することによって延長させることができる。
【００５３】 本発明に関して「２形態の物質」とは、同一物質のイオン化状態または塩形態
、かかる物質の２種の異なる複合体などを意味する。
【００５４】 本明細書において「非侵入投与」あるいは「非侵入送達」とは鼻粘膜への適用
または鼻粘膜を介する輸送を表す。
【００５５】 本明細書において「経鼻投与」とは、直接経鼻挿管、試験液の液滴の一時的嗅
引、または鼻へスプレーした試験液の吸入、独立した適切な部位への衝撃もしく
は沈着のいずれであってもよいが、試験物質の適用をさす。
【００５６】 本明細書において「浸透」とは大きな物質の非拡散的なバリア通過移動をいう
。このプロセスはそうでなければ制限性があるバリア中の孔に、おそらくはバリ
ア抵抗性の一時的、選択的かつ可逆的低下を伴って浸透剤を提供することを含む
と考えられる。
【００５７】 「透過」とは半透性バリアを経る拡散をさし、典型的にはバリアを経る透過剤
の濃度勾配によって駆動される。
【００５８】 結局、浸透剤とはバリアを透過するには大き過ぎるが、そうでなければ制限の
あるバリアの通路(孔)の形および／または直径に対する浸透剤の適合性によって
バリアを通過できる単一の分子または分子配列を含む物質である。この適合性は
例えば孔径より２倍を越えて大きい浸透剤を、孔の大きさまで分割されずに二重
層を通過するという事実から分かる。他方、透過剤とは、皮膚などの半透性バリ
アを透過できる物質である。外場において浸透剤は、浸透剤の見かけの大きさお
よび適用場に比例する駆動力を受けるが、この駆動力は自然に生じ得る。かかる
力は無傷な閉塞されていない皮膚では角質層をわたる水分濃度勾配によるものと
考えられ、その力が浸透剤を変形させるかまたはサイズ排除の問題を回避するの
に十分にバリアの通路を広げるか、あるいはその双方のために十分な強さであれ
ば、皮膚をはじめ浸透剤のバリア通過移動が起こり得る。
【００５９】 他方、透過剤は半透性バリアを経て拡散する、あるいは少なくとも拡散し得る
分子である。
【００６０】 上記で挙げた浸透剤は典型的にはいくつかの成分を含む超適合性物質である。
該浸透剤は最も広い言葉の意味において、浸透剤の径よりもずっと小さい孔を有
する透過性バリアを自発的に通過し、ひいては適用部位からバリアのいずれかの
側にある目的部位へ物質を輸送することができる超高分子体である。この目的を
満たすには、浸透剤はその特性、最も注目すべきは変形性をバリアの孔の形状お
よび大きさに調節しなければならない。これは典型的には浸透剤のすべての分子
に作用する強い駆動力または圧力の影響下で起こる。水和またはバリアをわたる
外的電位差など、浸透剤濃度に依存しない勾配がこの目的を満たすことが示され
ている。
【００６１】 本発明に関して上記された性質の準安定状態にある脂質凝集塊は最も多くの場
合、特にそれらが１つまたはいくつかの膜(二重層)によって取り巻かれた小滴の
形態をとる場合は適合性の高い浸透剤として挙動する(Cevc et al., 1997; Cevc
et al., 1998)。膜の準安定性のために、凝集塊全体の完全性を損なわずに、一
時的、局部的な膜の脱安定化部位で著しく高い局部的な二重層の歪みが生じ得る
。組成の点からは、かかる超適合性・自己調節型小胞は典型的には適宜選択され
た混合脂質からなる。従来の脂質小胞であるリポソームを最適な小胞に(トラン
スファーソーム(Transfersome))に変えるには、例えば好適なエッジ・アクチベ
ーターを凝集膜に加えればよい(Cevc et al., 1998)。あるいは、基本凝集塊成
分と複合化または結合させた後に系の変形性を変化させる分子が使用できる。必
ずしも必要ではないが、アクチベーターは飽和または可溶化濃度未満の界面活性
剤種に属する場合が多く、後者の場合には混合ミセルの形成をもたらす。これは
脂質混合ミセルの形態で可溶化された脂質として重要であり、脂質混合ミセルは
ミセル径より十分に広い孔は通過できるが、生物組織のチャンネルを開くことは
できず、しかしながらこの生物組織は脂質混合小胞によっては広がってこれを侵
入させることができる。仮定されるこの理由としては、拘束されるつもりはない
が、後者の種の凝集塊の凝集数がずっと多く、言い換えれば、水活性勾配のよう
な外的な輸送駆動勾配に対する感受性がより高く、次ぎにバリアの孔またはチャ
ンネル開口にエネルギーを費やすことができるということである。
【００６２】 超変形性脂質小胞が非閉塞条件、すなわち水和性の高い鼻粘膜には存在しない
と考えられる強いバリアを経る水分濃度勾配の存在下のみで皮膚などのバリアを
通過することがこれまでに報告されていること(Cevc et al. 1995; Paul and Ce
vc, 1995)を考慮して経鼻送達の目的に相応しいものではないと思われるので、
本発明は先行技術の点で特に驚くべきものである。
【００６３】 予期されないことに、典型的には脂質混合小胞の形態にある適合性の高い浸透
剤と会合した高分子はこの粘膜および水分で飽和した蒸発空気中の高い水分含量
にもかかわらず鼻粘膜を通過して輸送されることが分かった。かかる担体の良好
な試験製剤のいくつかは鼻に刺激を引き起こさなかったことから結論すると、上
述の輸送はバリアにダメージを与えることによるものではないと推測され、かか
るダメージは溶液からの高分子の経鼻粘膜輸送が原因である。これよりもむしろ
、（理論に拘束されるつもりはないが）該輸送は、極めて湿潤な環境では起こる
はずのないバリアへの担体の浸透によるものであると推測される。
【００６４】 さらに本発明によれば、透過促進剤として働き得る界面活性分子の濃度を高め
れば、少なくともその担体の可溶化点に達した場合には、対応するタンパク質の
鼻粘膜を通過する輸送の効率が低下することが教示される。この発見は、経鼻投
与された高分子のバイオアベラビリティーは典型的には透過促進剤濃度が高まる
につれて高くなるという点では予期されないことである。
【００６５】 第３の予期されない発見は、担体に媒介される高分子の鼻粘膜を通過する送達
は、大分子の中枢神経系(CNS)への比較的効率的な輸送を媒介することができる
ということである。大分子を担体と会合させた場合、薬剤を経鼻投与した後比較
的すぐに流入が見られる。これは鼻粘膜を通過する担体会合薬剤の輸送およびそ
れに次ぐ薬剤担持担体の嗅神経への取り込みによるものであり得、薬剤はこの嗅
神経を通って逆輸送によってCNSに向かって、さらにCNSへと運ばれ得る。なお、
かかる輸送はすでに仮定され、個々の分子で試験されているが(Pasechnik−V; P
rice−J. Exp. Opin. Invest. Drugs; 5: 1255−1276)、その試みはこれまでに
出願者らの知る範囲では粒子と組み合わせて使用されていなかった。代わりの説
明としては、中枢神経系と連絡していることが報告されている鼻周辺のリンパ系
への担体に媒介される高分子送達を含む(Kida−S; Pantazis−A; Weller−RO. N
europathol. Appl. Neurobiol. 1993; 19: 480−448)。
【００６６】 本発明に従って達成された驚くべき第４の結果は、示された浸透剤が大きな免
疫原による良好で、好ましい防御経鼻免疫を可能とすることである。免疫療法を
目的とする適合性の高い抗原または免疫原担体の使用は、投与の安全性および確
実性の他、より従来型の経鼻ワクチン接種のあらゆる利点をもたらすことが期待
され、あるいは本発明に従って示された。安全性の向上は無毒で非刺激性の担体
成分の選択を反映すると考えられる。鼻バリアを克服するために単独で用いられ
る抗原または免疫アジュバントに比べ、特にデザインされた担体のより高い能力
からよりよい再現性を得られる。個々の抗原を担持した種々の担体集団を最終的
な多価ワクチン製剤へ配合できるということを期待すれば、発明の技術の、免疫
療法の様式を満たす能力が得られる。
【００６７】 単に生体適合性または天然の体質様成分を含有し、対応する抗原注射よりも即
座に、かつ／または良好に身体を防御する無毒で「穏やかな」製剤が後者よりも
好まれ、実質的な商業価値を有するということは当然のことである。
【００６８】 本発明によれば、浸透剤の特徴、特に変形性、濃度または脂質混合凝集塊の組
成を選択して浸透剤に媒介される輸送の速度または効率を制御することが奨励さ
れる。
【００６９】 製剤および／または投与の至適化の過程では、明確なバリアの孔を通過する、
薬剤または物質担持浸透剤の流量を、バリアを経て作用する好適な駆動力または
圧力の関数として求め、次ぎに便宜な特徴的曲線によってデータを表示し、次ぎ
にこれを用いてさらに製剤または適用を至適化するのが便宜である。
【００７０】 医薬上許容される形態の物質は、所望により、また投与目的にもよるが別の二
次的な物質と組み合わせて最終製剤中に与えればよい。かかる物質は後で本明細
書にさらに詳細に説明されるが、例えば細菌化合物またはその他の免疫調節物質
であってよい。
【００７１】 さらに本発明は、経鼻投与用医薬、好ましくはワクチン組成物の製造のための
担体としての、凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異なる物
質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液滴の
形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態が、
より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物質ま
たは該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質もし
くは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性液体
媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／またはいずれが高いにせ
よ、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かかる化
合物の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか、あ
るいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当し、かつ／また
は膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または流動
性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低い、さらに好ま
しくは少なくとも10倍低い、理想的には10倍を越えて低い浸透剤の使用に関する
。用いられるこれら分子はそれら自体では、許容されない副作用を起こさずには
実施上有用な量では鼻粘膜を通過することはない。
【００７２】 担体は投与前、例えば該医薬組成物を配合する際に医薬上有効な成分と組み合
わせる。このさらなる説明、利点の記載および以下の実施態様に関しては、本明
細書の上記の第１の実施態様に関する個々の記載を参照する。さらに本発明に従
い、１種を越える抗原、アレルゲンもしくは医薬上有効な成分またはその組み合
わせを該医薬組成物へ配合してもよいことが理解される。
【００７３】 さらに本発明は、凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異な
る物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液
滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態
が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物
質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質
もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性
液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／またはいずれが高い
にせよ、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かか
る化合物の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか
、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当し、かつ／
または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または
流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低く、さらに
好ましくは少なくとも10倍低く、理想的には10倍を越えて低く、感染症、内分泌
障害、好ましくは下垂体機能低下、糖尿病、甲状腺機能亢進、甲状腺炎、最も好
ましくは橋本甲状腺炎、亜急性甲状腺炎；副腎不全、好ましくはアジソン病、二
次性副腎不全、クッシング症候群；胃腸疾患、好ましくはクローン病、大腸炎；
出血疾患、好ましくは血友病、白血球減少症、過好酸球増加症候群；筋骨格およ
び結合組織障害、好ましくは慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベシェ症
候群、狼瘡、強皮症、多発性筋炎／皮膚筋炎、リウマチ性多発筋痛および側頭関
節炎、結節性多発動脈炎、ウェジナー肉芽腫、混合結合組織疾患、強直性脊椎炎
、乾癬性関節炎、変形性関節炎、パジェト病、坐骨神経痛、滑液嚢炎、腱炎また
は腱滑膜炎、外上顆炎、結合組織炎、好酸球性筋膜炎；神経性疾患、好ましくは
痛み、しゃっくり、目眩、発作疾患、睡眠障害、一過性脳虚血発作、脊椎損傷、
脱髄疾患、神経根障害、重症筋無力症；精神障害、好ましくは薬剤依存症、ノイ
ローゼ、気分障害、精神分裂症、妄想症の治療のため；腫瘍学の目的のため、か
つ／または婦人科の領域の治療のため、好ましくは月経困難症、閉経、慢性無排
卵、若年性卵巣不全、子宮内膜症、不妊症の治療のため；かつ／または免疫学の
領域、好ましくは移植片拒絶、減感作、アレルゲン免疫療法またはワクチン接種
の処置のために経鼻投与医薬組成物の製造のための医薬上有効な成分またはアレ
ルゲンもしくは抗原と併用される浸透剤の使用に関する。
【００７４】 本発明において「アレルゲン」とは、内的または外的、例えば動物または植物
起源の物質をいい、かかるアレルゲンに曝された身体の望ましくない免疫応答を
生じ、しばしば急性過敏感反応を生じる。アレルギー誘発性微生物またはその一
部(例えば、ダニ)、植物の一部(例えば、花粉)または動物(例えば、毛および皮
膚片)、また人工のもの、および無機物がこの群に属する。他方、ヒトの身体の
ほとんどいずれの部分も、体内免疫系によって適切に処理されないか、または適
切に曝されなければ自己免疫応答を生じてかかる物質に対するアレルギー反応を
もたらし得る。このような場合に用いられる狭い解釈では、アレルゲンは鼻粘膜
から非侵入的になされようがなされまいが、免疫療法によって弱められ得る、あ
るいは消失さえし得る身体の急性過敏感反応を生じる起こす物質、物質群、また
は物質の並びである。
【００７５】 「抗原」とはその天然形態のまたは断片化もしくは誘導体化後の病原体の一部
またはアレルゲンである。より一般的には抗原とは高分子またはその断片、いず
れかのハプテン部分(例えば、単純炭水化物、複合炭水化物、多糖、デオキシリ
ボ核酸)、要するに系に投与された場合に身体の抗体レパートリーによって認識
され、おそらくは抗体誘導が可能ないずれかの分子を表す。高分子抗原とは、所
望の実施目的に対して極めて少量でしか鼻バリアを自発通過しないことが知られ
ている、またはそう考えられている抗原と定義される。このように、高分子はそ
れ自体では、許容されない副作用を起こさずには実施上有用な量で鼻粘膜を通過
しない分子である。
【００７６】 「抗原混合物」または「アレルゲン混合物」とは、本発明によれば、少なくと
も２種の抗原および／またはアレルゲンの組み合わせを意味する。抗原とアレル
ゲンの混合物も本発明に従い使用できると考えられる。
【００７７】 さらに本発明は、凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異な
る物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液
滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態
が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物
質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質
もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性
液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／またはいずれが高い
にせよ、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かか
る化合物の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか
、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当し、かつ／
または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または
流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低い、さらに
好ましくは少なくとも10倍低い、理想的には10倍を越えて低い浸透剤である担体
と医薬上有効な成分を含む経鼻投与用医薬組成物に関する。
【００７８】 本発明の使用または医薬組成物好ましい実施態様では、医薬上有効な成分は副
腎皮質抑制薬、抗アドレナリン剤、アンドロゲンまたは抗アンドロゲン、駆虫薬
、同化薬、麻酔薬または鎮痛薬、 興奮薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、抗動
脈硬化症薬、抗喘息薬および／または抗気管支痙攣薬、抗生物質、抗感染薬、抗
鬱薬および／または抗精神薬、抗糖尿病薬、解毒薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗
繊維素溶解薬、抗痙攣薬または抗コリン作用薬、酵素、補酵素または対応する酵
素阻害剤、抗ヒスタミン薬(およびその組み合わせ)または抗高血圧薬、抗低血圧
薬、抗凝血薬、抗菌薬、抗筋無力症薬、アルツハイマー病またはパーキンソン病
に対する薬剤、ACS療法薬、抗炎症薬、解熱薬、抗リウマチ薬、防腐薬、呼吸蘇
生薬または呼吸刺激薬、気管支遮断薬、強心薬、化学療法薬、冠動脈拡張薬、細
胞増殖抑制薬、利尿薬、神経節遮断薬、グルココルチコイド、抗虚弱薬、 止血
薬、 催眠薬、免疫グロブリンまたはその断片、あるいは免疫調節薬のようなそ
の他のいずれかの免疫学上有効な物質、生活性炭水化物(誘導体)、避妊薬、抗偏
頭痛薬、コルチコステロイド、筋弛緩薬、麻酔薬、神経療法薬、ポリヌクレオチ
ド、神経弛緩薬、神経伝達物質、ポリペプチド(誘導体)、アヘン剤、眼科薬、副
交感神経用作用薬または副交感神経遮断薬、タンパク質(誘導体)、乾癬／神経性
皮膚炎薬、散瞳薬、神経刺激薬、鼻科薬、睡眠誘導薬、鎮静薬、鎮痙薬、抗結核
薬、泌尿器薬、血管収縮薬または血管拡張薬、 抗ウイルス薬、創傷治癒物質、
アルコール中毒製剤、抗痙攣薬、抗腫瘍薬、抗リウマチ薬、食欲抑制剤、生体応
答調整物質、血液調整物質、骨代謝調節物質、心臓保護薬、心血管薬、中枢神経
系刺激薬、勃起機能不全療法のための酵素・薬剤、排卵誘発剤、胃腸薬、痛風製
剤、ホルモン、高カルシウム血症制御薬、免疫抑制薬、偏頭痛製剤、乗物酔い製
剤、多発性硬化症制御薬、筋弛緩薬、栄養剤、眼用製剤、骨粗鬆症製剤、耳科製
剤、副交感神経遮断薬、副交感神経様作用薬、プロスタグランジン、精神治療薬
、呼吸器薬、 鎮静・緊張低下薬(hyponotic)、皮膚・粘膜薬、禁煙助剤、交感神
経遮断薬、震せん製剤、尿路薬、膣製剤、目眩薬、阻害剤(アンタゴニスト)、ま
たはその他のいずれかの免疫学的に有効な物質(免疫調節薬、例えば、コレラ毒
、易熱性毒、モノホスホリル脂質Aのような細菌抽出物もしくは細胞壁成分、ま
たはチモシン、チムリン、チモポエチンのようなサイトカイン誘導薬もしくはホ
ルモン、エキナセア(Echinacea)根、野生インジゴ根、 ニオイヒバ葉片抽出物の
ような植物免疫刺激物質、またはキノリン誘導体、合成ペプチド、ピリミジン、
リポペプチドのような合成免疫調節物質、またはサイトカインもしくは免疫抑制
物質、およびシクロスポリンA、FK506、FTY720、ラパマイシンのようなシグナル
伝達阻害剤など)、上記薬剤のいずれかの活性の促進剤(アゴニスト)、または該
有効物質のいずれかの組み合わせである。該有効成分はそれ自体、許容されない
副作用なしでは実施上有意な量で鼻粘膜を通過しないのが好ましい。
【００７９】 本発明の使用または医薬組成物もう１つの好ましい実施態様では、抗原は病原
体に由来する。
【００８０】 本発明に関して「病原体」とは、身体中または身体上のその存在によって、原
則として予防的、治癒的、または補助的免疫療法に従う、またはそれから利益を
受け得る病理学的状態をもたらす、または誘発する物質をさす。
【００８１】 本発明の使用または医薬組成物の最も好ましい実施態様では、該病原体は、ブ
ドウ球菌(Staphylococcus)および連鎖球菌(Streptococcus)などの膿形成球菌、
髄膜炎菌(Meningococcus)および淋菌種、ナイセリア種などのグラム陰性菌、大
腸菌(E. coli)、サルモネラ菌(Salmonella)、赤痢菌(Shigella)、シュードモナ
ス菌(Pseudomonas)、ジフテリア菌(Diptheria)、百日咳菌(Bordetella pertussi
s) などの腸内生物をはじめとするグラム陰性菌、およびグラム陽性菌(例えば、
ペスト菌(Bacillus pestis)、BCG)、特にクロストリジウム種(例えば、破傷風菌
(Clostridium tetani)、ウェルシュ菌(Clostridium perfringens)、ノービ菌(Cl
ostridium novyi)、悪性水腫菌(Clostridium septicum)などの嫌気性菌をはじめ
とする細胞外細菌、マイコバクテリア(例えば、結核菌(M. tuberculosis))およ
びリステリア菌(Listeria monocytogenes)、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイル
ス、ヘルペスウイルス、天然痘(水痘)、インフルエンザ、麻疹ウイルス、流行性
耳下腺炎およびポリオウイルス、サイトメガロウイルス、ライノウイルスなどを
はじめとするレトロおよびアデノウイルスを含む宿主細胞内で生存して複製でき
る細菌およびウイルス、ならびに宿主細胞内で繁殖する真菌、原生動物および蠕
虫などの動物寄生虫、およびダニ(tickおよびmite)などの外部寄生虫をはじめと
する寄生虫、またはブルセラ種(Brucella)(例えば、マルタ熱菌(B. melitensis)
、ウシ流産菌(B. abortus)、ブタ流産菌(B. suis)、イヌ流産菌(B. canis)、ヤ
ギ流産菌(B. neotomae)、ヒツジ流産菌(B. ovis)、コレラ病原体(例えば、コレ
ラ菌(Vibrio cholerae))、ヘモフィルス・アクチノミセンテムコミタンス(Haemo
philus actinomycentemcomitans)、胸膜肺炎菌(H. pleuropneumoniae)のような
ヘモフィルス種、ならびにパラチフス、ペスト、狂犬病、破傷風および風疹を引
き起こす病原体のクラスに属し、種々の腫瘍、自己免疫疾患および動物もしくは
ヒトの身体のその他の病理学的状態の原因となり、必ずしも微生物感染によらな
い真核細胞またはそれらの一部もこの群に属する。
【００８２】 抗原、好ましくは病原体は精製された形態、またはいっそう好ましくは純粋な
形態で用いるのが最も好ましい。
【００８３】 肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペスウイルス、天然痘(水痘)、イ
ンフルエンザ、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎およびポリオウイルス、サイトメ
ガロウイルス、ライノウイルスなど、および宿主細胞内で繁殖する真菌、原生動
物および蠕虫などの動物寄生虫、およびダニ(tickおよびmite)などの外部寄生虫
をはじめとする寄生虫、またはブルセラ種、またはコレラ病原体、ヘモフィルス
種などの主な感染症を引き起こす病原体、ならびにパラチフス、ペスト、狂犬病
、破傷風および風疹を引き起こす病原体が特に好ましく、種々の腫瘍、自己免疫
疾患および必ずしも微生物感染によらない、動物もしくはヒトの身体のその他の
病理学的状態を引き起こす真核細胞またはそれらの一部も好ましい。
【００８４】 本発明の使用または医薬組成物もう１つの好ましい実施態様では、アレルゲン
は微生物、動物または植物に由来する外的または内的起源のものであるか、ある
いは人工物群および／または刺激性無機物、あるいは体内免疫系によって適切に
処理されなかったか、または適切に曝されなかったヒト身体のかかる部分または
成分に属する。
【００８５】 本発明の使用または医薬組成物のさらなる好ましい実施態様では、アレルゲン
は、限定されるものではないが、種々の花粉、胞子、動物の毛、皮、羽の一部、
天然および合成繊維、コムギ、ダニをはじめとするハウスダストをはじめとする
吸入アレルゲン；さらには、食物および薬剤アレルゲン；接触アレルゲン；種々
の胃腸管内の蠕虫、エキノコックス、旋毛虫などのような注入、侵入または貯留
アレルゲンに属し、あるいは埋植材の一部である。
【００８６】 本発明の使用または医薬組成物のもう１つの好ましい実施態様では、該医薬組
成物はサイトカインもしくは抗サイトカイン活性を放出もしくは誘導する、また
はかかる活性自体を示す化合物を含む。
【００８７】 「サイトカイン」とは、本発明で用いられる場合、IL−1、IL−2、IL−3、IL
−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、
IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18(IL−1αおよびIL−1βなどのあらゆ
るサブタイプを伴う)、腫瘍壊死因子(TNF)、トランスフォーミング増殖因子(TGF
−βおよび−α)、I型およびII型インターフェロン(IFN−α1、IFN−α2、(IFN
−ω)、IFN−β、IFN−γ)、遊走阻止因子 MIF、c−キットリガンド、顆粒球マ
クロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、単球マクロファージコロニー刺激因
子(M−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、ケモカインなどのようなサイト
カイン、ならびにこれらの分子のいずれかのあらゆる機能的誘導体を表す。
【００８８】 特によく自然免疫を媒介するサイトカインとしては、I型インターフェロン(IF
N−αおよびIFN−β)、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン−1(IL−1αおよ
びIL−1β)、インターロイキン−6(IL−6)、および白血球誘引・活性化ケモカイ
ンが挙げられる。中でも抗増殖性(例えば、IFN−sによる)、前炎症性(例えば、T
NF、IL−1による)または共同刺激(例えば、IL−6による)作用は、本発明に従っ
て記載される医薬組成物の経鼻投与によって生起し得る。最適に白血球の活性化
、増殖および分化を媒介するサイトカインとしては、 インターロイキン−2(IL
−2)、インターロイキン−4(IL−4)およびトランスフォーミング増殖因子(TGF)
がある。かかるサイトカインは結局、ターゲットの増殖に影響を与えるのみなら
ず、さらに最終的に治療または予防作用に役割を果たし得る細胞によってその他
のサイトカインの活性化、ひいては産生に影響を与え得る。
【００８９】 細胞媒介性応答に強く依存する免疫媒介性炎症を媒介するサイトカインとして
は、インターフェロン−γ(IFN−γ)、リンホトキシン(TNF−β)、インターロイ
キン−10(IL−10)、インターロイキン−5(IL−5), インターロイキン−12(IL−1
2)、およびおそらくは遊走阻止因子がある。白血球の増殖および分化は最もイン
ターロイキン−3(IL−3)、c−キットリガンド、顆粒球マクロファージコロニー
刺激因子(GM−CSF)、マクロファージまたは顆粒球コロニー刺激因子(M−CSFまた
はG−CSF)およびインターロイキン−7(IL−7)によって影響を与えられる。
【００９０】 サイトカイン活性、中でもIL−4、IL−2、TGF、IL−6、TNF、IL−1αおよびIL
−1β、I型インターフェロン(中でもIFN−αまたはIFN−βが最も好ましい)、IL
−12、IFN−γ、TNF−β、IL−5またはIL−10を示す化合物を選択するのが好ま
しい。
【００９１】 もう１つの好ましい実施態様では、抗サイトカイン活性を有する化合物は抗サ
イトカイン抗体または対応するその有効な断片、誘導体または類似体である。
【００９２】 本発明の使用または医薬組成物のもう１つの好ましい実施態様では、サイトカ
イン活性または抗サイトカイン活性および医薬上有効な成分または抗原もしくは
アレルゲンを示すまたは誘導する化合物が例えばカプセル化により複合体、ヘテ
ロ凝集塊の形で浸透剤と会合される。
【００９３】 本発明の使用または医薬組成物のさらなる好ましい実施態様では、溶解度の低
い自己凝集性分子は脂質、好ましくは極性脂質であって、溶解度の高い化合物は
界面活性剤またはいくらか溶解度の高い形態の極性／塩基性脂質である。前者の
成分は典型的には生物起源に由来するものであるか、あるいは対応する合成脂質
またはその改変体のいずれかである。かかる脂質はしばしば化学式
【化１】 {式中、R1およびR2は脂肪鎖、典型的にはC10−20−アシルもしくは−アルキル、
または部分不飽和脂肪酸残基、特にオレオイル−、パルミトエロイル−、エライ
ドイル−、リノレイル−、リノレニル−、リノレノイル−、アラキドイル−、ワ
クシニル−、ラウロイル−、ミリストイル−、パルミトイル−、またはステアロ
イル鎖であり、R3は水素、2−トリメチルアミノ−1−エチル、2−アミノ−1−エ
チル、C1−4−アルキル、カルボキシ置換C1−5−アルキル、ヒドロキシ置換C2− 5 −アルキル、カルボキシおよびヒドロキシ置換C2−5−アルキル、またはカルボ
キシおよびアミノ置換C2−5−アルキル、イノシトール、スフィンゴシンである}
を有するリン脂質、または該物質の塩のクラスに属し、該脂質はまたグリセリド
、イソプレノイド脂質、硫黄もしくは炭水化物含有脂質のステロイド、ステリン
またはステロール、あるいは他のいずれかの二重層形成脂質を含み、好ましくは
ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリ
セロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセ
リン、スフィンゴミエリンまたはその他のスフィンゴリン脂質、グリコスフィン
ゴ脂質(セレブロシド、セラミドポリヘキソシド、スルファチド、スフィンゴプ
ラスマロゲンを含む)、ガングリオシド、または特に対応するスフィンゴシン誘
導体を有するその他の糖脂質もしくは合成脂質、あるいはそれによって同一また
は異なる２つの鎖が主鎖にエステル化され得る(ジアシルおよびジアルケノイル
化合物など)、またはジアルキル脂質のようにエーテル結合で主鎖に結合され得
る、あるいはスフィンゴ脂質のように主鎖に属するその他のいずれかの糖脂質か
らなる群から選択される。
【００９４】 使用される界面活性剤は通常、非イオン性、両性イオン性、陰イオン性または
陽イオン性の、特に脂肪酸または脂肪アルコール、アルキル−トリ／ジ／メチル
−アンモニウム塩、アルキル硫酸塩、コール酸、デオキシコール酸、グリココー
ル酸、グリコデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロコール酸など
の一価の塩、アシル−もしくはアルカノイル−ジメチル−アミノキシド、特にド
デシル−ジメチル−アミノキシド、アルキル−もしくはアルカノイル−N−メチ
ルグルカミド、N−アルキル−N,N−ジメチルグリシン、3−(アシルジメチルアン
モニオ)−アルカンスルホネート、N−アシル−スルホベタイン、ポリエチレン−
グリコール−オクチルフェニルエーテル、特にノナエチレン−グリコール−オク
チルフェニルエーテル、ポリエチレン−アシルエーテル、特にノナエチレン−ド
デシルエーテル、ポリエチレン−グリコール−イソアシルエーテル、特にオクタ
エチレン−グリコール−イソトリデシルエーテル、ポリエチレン−アシルエーテ
ル、特にオクタエチレンドデシルエーテル、ポリエチレン−グリコール−ソルビ
タン−アシルエステル、例えばポリエチレングリコール−20−モノラウレート(T
ween 20)もしくはポリエチレングリコール−20−ソルビタン−モノオレエート(T
ween 80)、ポリヒドロキシエチレン−アシルエーテル、特にポリヒドロキシエチ
レン−ラウリル、−ミリストイル、−セチルステアリルもしくは−オレオイルエ
ーテル、例えばポリヒドロキシエチレン−4もしくは6もしくは8もしくは10もし
くは12など、−ラウリルエーテル(例えば、Brij系)、または例えば、ポリヒドロ
キシエチレン−8−ステアレート(Myrj 45)、ミリステート−、−ラウレート、リ
ノレート−、リノレネート−、パルミトレート−もしくは−オレエート系の対応
するエステル、あるいはポリエトキシル化ヒマシ油40、ソルビタン−モノアルキ
レート(例えば、ArlacelまたはSpan)、特にソルビタン−モノラウレート、−ミ
リステート、−リノレート、−リノレネート−、−パルミトレート−もしくは−
オレエート、アシル−もしくはアルカノイル−N−メチルグルカミド、特にある
いはデカノイル−もしくはドデカノイルN−メチルグルカミド、アルキル硫酸(塩
)、例えば、ラウリル−、ミリストイル、パルミトイル、オレオイル−、パルミ
トレオイル−、リノレニル−、リノレオイル−、ワクシニル−、またはエライド
イル硫酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム
、オレイン酸ナトリウム、タウリンナトリウム、脂肪鎖に関して上記されたもの
と同様の好ましいものとの脂肪酸塩、リソリン脂質、例えばn−オクタデシレン(
=オレオイル)−グリセロホスファチジン酸、−ホスホリルグリセロール、もしく
は−ホスホリルセリン、n−アシル−、例えばラウリル、ミリストイル、パルミ
トイル、オレオイル−、パルミトレオイル−、エライジル−、ワクシニル−、リ
ノレイル−、リノレニル−グリセロ−ホスファチジン酸、−ホスホリルグリセロ
ール、もしくは−ホスホリルセリン、または対応する短い二本鎖リン脂質、例え
ばドデシル−ホスファチジルコリンであるか、あるいは界面活性ポリペプチドで
ある。しかしながら、他の極性脂質の両親媒性物質との複合体は担体のコーティ
ング中でしばしば界面活性剤の役割を果たし得ること、また、種々のイオン化ま
たは極性脂質の塩形態がそれらの特性を広く変化させ得ることを理解することが
重要である。従って、膜中でともに混合した同じ(極性が)脂質の２つの異なる物
理化学状態が本発明の条件を満たす変形性の高い担体をもたらし得るのは当然の
ことである。
【００９５】 本発明の使用または医薬組成物のさらなる好ましい実施態様では、溶解度の高
い成分はバリアを経て輸送される薬剤であって、該薬剤は浸透剤の溶解度の低い
成分と、典型的には物理的または化学的複合体の形態で、一般に大きな構造を形
成する傾向にある。
【００９６】 さらに好ましい本発明の使用または医薬組成物では、溶解度の高い成分は浸透
液滴を可溶化する傾向にあり、かつ、液滴を崩壊させるのに要される濃度の99モ
ル%以下の濃度、あるいは可溶化されていない液滴における飽和濃度の99モル%以
下の濃度で存在し、いずれの値が高いにせよ、前者の相対濃度の50%未満の値が
特に有用であり、ほぼ40相対%かまたはそれ未満の、および30相対%未満の値がい
っそう有利であり、溶解度の高い成分によって可溶化され得ない液滴の場合には
、上記相対濃度の２倍まで高い相対濃度が最も好ましい。
【００９７】 本発明の使用または医薬組成物の別の好ましい実施態様では、溶解度の低い浸
透剤成分は脂質、好ましくは極性脂質であって、溶解度の高い成分は界面活性剤
もしくは界面活性剤様分子、または本発明の目的で十分な溶解度を持つような形
態の脂質である。
【００９８】 本発明の使用または医薬組成物のもう１つの好ましい実施態様では、浸透剤の
平均径は25nmから500nmの間、好ましくは30nmから250nmの間、いっそう好ましく
は35nmから200nmの間、特に好ましくは40nmから150nmの間である。
【００９９】 本発明の使用または医薬組成物の別の好ましい実施態様では、ヒトまたは動物
経鼻用製剤中の浸透剤濃度は製剤の全乾燥質量の0.001重量%から20重量%、特に0
.01重量%から15重量%の間、より好ましくは0.1重量%から12.5重量%の間、最も好
ましくは0.5重量%から10重量%の間である。
【０１００】 本発明の使用または医薬組成物のさらなる好ましい実施態様では、支持媒質、
例えばバッファーは、1mMから500mMの間、より好ましくは10mMから400mMの間、
いっそう好ましくは50mMから300mMの間、最も好ましくは100mMから200mMの間の
範囲の濃度を有する一価電解質のものと同じ浸透活性を有する生体適合性溶液、
または実施上十分なバリア通過輸送率を伴う、実施上十分な浸透剤安定性を提供
するような溶液から選択される。「実施上十分な浸透安定性」とは、その浸透安
定性が妥当な生産品質基準を満たしていることを意味する。「実施上十分な輸送
率」とは、妥当であるといえない大きな適用量または時間を費やさずに十分量の
薬剤がバリアを経て輸送されることを意味する。このような十分なバリア通過輸
送率を伴う十分な浸透剤安定性は、当業者ならば過度な実験を行うことなく決定
することができる。
【０１０１】 本発明の使用または医薬組成物のもう１つの好ましい実施態様では、相対的薬
剤または物質濃度は全浸透剤質量の0.001重量%から40重量%の間、特には0.01重
量%から30重量%の間、いっそう好ましくは0.1重量%から25重量%の間、最も好ま
しくは0.5重量%から15重量%の間である。
【０１０２】 本発明の使用または医薬組成物の１つのさらに好ましい実施態様では、薬剤お
よび担体を支持する媒質は4から10の間、より多くの場合では5から9の間、最も
多くの場合では6から8の間のpH値を有する生体適合性バッファーである。
【０１０３】 本発明の使用または医薬組成物のもう１つの好ましい実施態様では、化学的、
生物学的または環境ストレスに対する系の感受性を軽減するため組成物中に、抗
酸化剤、望ましくない酵素作用のアンタゴニスト、冷凍保存剤、殺菌剤など、ま
たは製剤粘度のような物理的に重要な系の特性の調節剤をはじめとする添加剤が
含まれる。
【０１０４】 本発明の使用または医薬組成物の別の好ましい実施態様では、適合性の高い担
体によって非侵入的に経鼻投与される薬剤または物質の相対量は、所望の生物学
的作用を達成するために注射しなければならない対応する薬剤または物質量と0.
1倍から500倍の間、より多くの場合では0.5倍から250倍の間、いっそう好ましく
は1倍から100倍の間で異なるように選択される。ここでも後者の用量は当業者な
らば過度な実験を行うことなく、共通の一般知識に基づいて決定することができ
る。
【０１０５】 本発明の使用または医薬組成物のもう１つの好ましい実施態様では、浸透剤適
用量は0.01mgから15mg(経鼻)の間であり、いっそう多くの場合では0.1mgから10m
g(経鼻)の間の範囲であり、好ましくは0.5mgから5mg(経鼻)の間である。
【０１０６】 結果として選択された物質または薬剤の投与効率および生物学的作用は異なる
適用量を用いることで制御できる。この目的で種々の計量送達装置が使用できる
。
【０１０７】 従って、本発明の使用または医薬組成物のさらなる好ましい実施態様では、製
剤は計量送達装置を用いて投与される。
【０１０８】 本発明の使用または医薬組成物の１つのさらなる好ましい実施態様では、選択
された物質または薬剤の投与効率および生物学的作用を制御するために種々の適
用量が選択される。
【０１０９】 本発明の使用または医薬組成物の別の好ましい実施態様では、製剤の投与前24
時間以内、好ましくは得られた製剤の経鼻投与前360分以内、より好ましくは60
分以内、いっそう好ましくは30分以内に浸透剤懸濁液に薬剤または物質を担持さ
せる。この実施態様は製剤安定性、担持効率、放出動力学、使用の容易さ、コン
プライアンスなどを向上させると期待される。
【０１１０】 本発明の使用または医薬組成物のもう１つの好ましい実施態様では、送達装置
は治療部位で装填される。
【０１１１】 本発明の使用または医薬組成物のさらなる好ましい実施態様では、浸透剤と、
それと会合される分子、特に生物学的物質とが別々に装置に装填される。
【０１１２】 本発明の使用の１つのさらなる好ましい実施態様では、医薬上有効な成分が神
経系への投与に向けられたものである。
【０１１３】 本実施態様に関して「投与」とは、医薬組成物が経鼻適用されことを意味する
が、その有効成分の標的部位は神経系、好ましくはCNS、最も好ましくは脳であ
る。このように、経鼻において適合性の高い薬剤担持浸透剤の経鼻適用を用いて
薬剤の実施上有効なバリア通過輸送を媒介することが可能であることは、有意な
量の薬剤を輸送し、中枢神経系、または眼などのその他のいくつかの近接組織に
おいてかかる薬剤の有意な濃度を作り出すために利用される。
【０１１４】 本発明のもう１つの好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物はワクチンで
ある。
【０１１５】 該ワクチンは治療または予防用ワクチンに使用できる。
【０１１６】 本発明に関して「(治療的)ワクチン接種」とは、疾病がすでに確立された後に
臨床状態を改善するために行われるものであれ、あるいは疾病を予防する目的で
あれ、いずれの種類の治療的免疫をもいう。かかるワクチン接種は本発明のワク
チンの１回または反復投与を含む。治療的ワクチン接種は病理学的状態を予防す
るか、かつ／または臨床状態を改善するかのいずれかである。予防用薬剤として
適用された場合には、一般に防御免疫応答を生じる。
【０１１７】 免疫は、その応答が治療的であるか治療的でないかによらず、いずれの種類の
免疫応答誘発をも表す。
【０１１８】 「抗体」または「免疫グロブリン」とは、IgA1およびIgA2、IgG1、IgG2、IgG3
、IgG4などのあらゆるサブタイプを含むIgA、IgD、IgE、IgG、またはIgMを表す
。それらの「誘導体」は化学的、生化学的、あるいは遺伝子操作抗体誘導体のよ
うな入手可能な誘導体を含む。断片としては、それらが内的、外的、半合成また
は組換え体起源であるかどうかとは独立に、例えば一本鎖断片、Fc−、Fab− F(
ab')2− およびIg−sのその他の部分が挙げられる。上記抗体、誘導体または断
片の２つ以上の複合体も本発明に含まれる。
【０１１９】 「免疫原」とは、免疫応答を誘導し得る、免疫学的担体に結合されているハプ
テン、または担体フリーもしくは担体と会合された抗原を表す。
【０１２０】 「免疫寛容」とは、抗原に対する望ましくない免疫応答の欠如、あるいはより
一般的には低下を表す。
【０１２１】 Th1(I型ヘルパーT細胞)関連抗体としては、IgG2a、IgG2bおよびIgG3が挙げら
れる。
【０１２２】 Th2(II型ヘルパーT細胞)関連抗体はIgG1、IgG4およびIgEのクラスを含む。
【０１２３】 上記で示されたように、本発明の経鼻ワクチンによる良好な免疫は、 (a)種々
の大きさおよび特性の広範な免疫原にわたって有効性が高く、(b)ある種のサイ
トカインとともに、サイトカイン活性を媒介する化合物、あるいはサイトカイン
活性と拮抗して対応する免疫応答を特異的に命令するか、または望ましいものと
同じものを増強もしくは抑制する化合物を配合することができ、(c)ニードルに
よる経管注射によらず、かつ、(d)刺激性の副作用を生じないといった便宜に投
与できるワクチンのデザインに向かう重要なステップである。さらに本発明のワ
クチンによれば良好な寛容免疫が達成され得る。
【０１２４】 本発明によればとりわけ以下のことが判明した。 ・Tween−SPCミセルが本発明のワクチンよりも著しく低い防御しか示さず、こ
のことは担体の大きさが小さいこと、または界面活性剤だけしか存在しないこと
が良好な免疫に十分でないことを示唆している。 ・吸光度の測定に基づいて決定した場合、経口投与した免疫担体は、本発明の
経鼻投与ワクチンよりも特異性の低い抗体力価しか作り出さない。 ・本発明の経鼻ワクチンは特異性の高いIgG1およびIgG2血中力価、および混合
ミセルと比較して匹敵するIgG2aおよびIgM力価を生成し、上記の力価はすべてSP
C:コレステロール(1:1)リポソームによる免疫によって生じたものより高かった
。
【０１２５】 本発明の経鼻ワクチンをサイトカインまたは免疫アジュバントとともに配合す
る際には、細菌抽出物(混合物)を使用するのが有利である。本願に示されている
具体例としては、モノホスホリル脂質A(MPL)とIL−12またはGM−CSFとIL−4があ
る。しかしながら原則としては本発明のワクチンは、サイトカイン活性を媒介、
誘導もしくは示すいずれかの化合物、または本明細書の上記で挙げられたそれに
対するアンタゴニストとともに配合または適用してもよい。
【０１２６】 本発明のワクチンは病原体抽出物、あるいは病原体由来の化合物またはその断
片もしくは誘導体をさらに含むことが好ましい。
【０１２７】 最も好ましくは、該病原体抽出物または化合物は、肝炎ウイルス、ヒト免疫不
全ウイルス、ヘルペスウイルス、天然痘(水痘)、インフルエンザ、麻疹ウイルス
、流行性耳下腺炎もしくはポリオウイルス、サイトメガロウイルス、ライノウイ
ルスなど、または宿主細胞内で繁殖する真菌、原生動物および蠕虫などの動物寄
生虫、およびダニ(tickおよびmite)などの外部寄生虫、またはコレラ病原体(例
えば、コレラ菌(Vibrio cholerae))をはじめとするブルセラ種、ヘモフィルス種
、ならびにパラチフス、ペスト、狂犬病、破傷風および風疹を引き起こす病原体
から選択される。
【０１２８】 加えて、該ワクチンはさらにアジュバントを含むのが好ましい。
【０１２９】 「アジュバント」とは、本明細書では、細胞型または体液型のいずれかの所望
の免疫応答、特にいずれかの種類の抗原特異的免疫応答を高めることによって予
防処置される場合において、また、しばしば細胞媒介性免疫の支援による治療処
置の場合において免疫応答を支援、増強、刺激、活性化、強化または調節するい
ずれかの物質を表すために用いられる。これは好適なサイトカイン、それらの混
合物、または好適なアゴニストおよびアンタゴニストの添加によって達成され得
る。有用なサイトカインプールに間接的に寄与する免疫アジュバントのクラスと
しては、限定されるものではないがLiCl、HgCl2、モリブデンをはじめとするあ
る種のアレルゲン性金属イオン、ジクロロヘキシルメタン−4,4'−ジイソシアネ
ート、ジトロカーボ(ジエチルジチオカルバメート)、2,4−ジニトロクロロベン
ゼン、イソプリノシン、イソホロン−ジイイソシアネート、レバミソール、(フ
ェニル)オキサゾロンなどのような酸、塩基およびその他の刺激性化合物、スワ
ンソニン、シゾフラン、無水フタル酸、チモペンチン、脂肪アルコール、脂肪ア
ミン、脂肪エーテル、リシン、またはその他の好適な両親媒性化合物、多くの界
面活性剤および化学的透過促進剤、ならびにその誘導体または組み合わせなどの
アレルゲン性の可能性を持つ小さな化学物質、さらにはリポ多糖類(LPSなど)、
コード因子(トレハロース−ジミコレート)および十分な量で用いられるその他の
膜結合多糖類もしくはポリペプチド、アセチルムラミル−アラニル−イソグルタ
ミンをはじめとする微生物由来の低分子量断片または誘導体、およびコレラ毒お
よび大腸菌の易熱性毒などの細菌性外毒素および内毒素または腸毒素、およびA
鎖誘導体などのそれらの高分子断片をはじめとするより大きい微生物断片、すべ
てではないにしてもADPリボシル化活性を有すると考えられる大部分のもの、効
力の高い免疫アジュバントLTホロトキシンなど、細胞壁骨格、BCGなどの弱毒細
菌などが挙げられる。あまり確立されているとは言えない例としては、クロスト
リディウム毒、結核菌の精製タンパク質誘導体、LT−R192G、化膿連鎖球菌のフ
ィブロネクチン結合タンパク質I、髄膜炎菌B群(GBOMP)の外膜タンパク質、種々
のその他のペプチドグリカンなどがある。免疫アジュバントは言い換えると、経
鼻だけでなくその他の免疫適格組織において抗原の取り込みまたは提示を変更す
る、抗原特異的リンパ球の増殖を活性化または増強する、あるいは免疫応答にお
ける優勢な制御機構を妨害する分子を含む。(ADPリボシル化細菌腸毒素の粘膜ア
ジュバント活性は十分確立されており、これに関する例も知られている。)他方
、サイトカイン、あるいは抗免疫アジュバント抗体または免疫アジュバントのそ
の他のアゴニストもしくはアンタゴニストなどのその他の免疫アジュバントの相
対濃度を変化させる分子も本発明の意味においては免疫アジュバントである。種
々のセレクチン(LECAMS、例えば種々のCD62−s)、GlyCAM−1、MadCAM−1、VCAM
−1、ICAM−1、ヒアルロン酸塩などのリンパ球のホーミングに作用する分子、RA
NTESまたはMCP−1などのその他のサイトカインについても同じことが言える。外
的な免疫アジュバント群はさらにヒスタミン、トランスファー因子、タフトシン
などを含む。上記の免疫アジュバントの多くは低すぎる、またある場合には高す
ぎる濃度で、あるいはそれら自体、非侵入的免疫の後に所望の作用を保証するの
に十分な効力を持たないので、本研究に用いられるアジュバントの機能定義は欠
陥は、fortiory?十分であって所望の治療的または予防的免疫応答を装備する結
果となるようなサイトカイン濃度の調節および体内分布パターンを含む。明快に
する必要があれば、該調節およびその程度は、当業者に公知の方法を用いて特異
的サイトカインレベルが決定される特定の目的のための実験で決定しなければな
らない。
【０１３０】 本発明のワクチンのさらなる好ましい実施態様では、該アジュバントは脂質A
などのリポ多糖、またはモノホスホリル脂質Aなどのその誘導体もしくは修飾体
、またはサッカロースの脂肪誘導体などのその類似体、コード因子(トレハロー
ス・ジミコレート)、ムラミルジペプチド、または微生物の膜の免疫学的に有効
な部分に当たるもしくはそれと似た別の多糖もしくはポリペプチド；細菌外毒素
および内毒素、好ましくはコレラ毒もしくは大腸菌の易熱性毒をはじめとする微
生物抽出物、A鎖誘導体、ADP−リボシル化活性を有する成分、ペプチドグリカン
、クロストリジウム毒、LTハロトキシン、結核菌の精製タンパク質誘導体、LT−
R192G、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyrogenes)のフィブロネクチン結合タンパ
ク質I、または髄膜炎菌B群(GBOMP)の外膜タンパク質、メチル化されていないCpG
ジヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドなどの細菌またはウイルス核酸である
。
【０１３１】 本発明のワクチンは、純粋なサイトカインおよびそれらのインデューサーが用
いられる場合はMPLとIL−12またはGM−CSFとIL−4の配合物を含むのが最も好ま
しい。
【０１３２】 本発明のワクチンの別の好ましい実施態様では、適合性の高い担体によって非
侵入的に経鼻投与される免疫原／抗原の相対量が、所望の生物学的作用を達成す
るために注射しなければならない対応する免疫原／抗原が0.01倍から100倍の間
、より多くの場合では0.05倍から75倍の間、いっそう好ましくは0.1倍から50倍
の間となるように選択される。ここでも後者の用量は当業者ならば過度な実験を
行うことなく、共通の一般知識に基づいて決定することができる。
【０１３３】 本発明によれば、該ワクチンにおいて経鼻投与されるアジュバントの濃度が、
同様の抗原を用いる対応する皮下注射製剤とともに用いられるものよりも10倍低
いから1000倍まで高い間であり、より多くの場合では経鼻投与される免疫アジュ
バント濃度が注射される免疫アジュバント濃度と0.5倍から100倍の間、好ましく
は1倍から50倍の間、最良には2倍から25倍の間で異なることがさらに好ましい。
【０１３４】 本発明はまた本明細書で上記された医薬組成物を含む容器に関する。単位用量
は所望の適用に応じて決定され得る。
【０１３５】 さらにまた本発明は上記の医薬組成物を含む少なくとも１つの容器を含むパッ
ケージに関する。本発明のパッケージは１、２、３、４またはそれ以上のバイア
ル／本発明の医薬組成物の単位を含んでなってもよい。
【０１３６】 最後に本発明は上記の医薬組成物のいずれかを経鼻投与することを含む、それ
を必要とする患者の治療方法に関する。
【０１３７】 本発明はさらに上記のようなワクチンを哺乳類に接種することによって該哺乳
類の防御的または寛容原性免疫応答を生じさせる方法に関する。
【０１３８】 本発明の方法の好ましい実施態様では、免疫原の適用量およびワクチン接種の
結果を制御するために種々の投与量が選択される。この目的で種々の計量装置が
使用できる。
【０１３９】 本発明の方法のさらに好ましい１つの実施態様では、投与前１日以内、好まし
くは得られた製剤の経鼻投与前360分以内、より好ましくは60分以内、いっそう
好ましくは30分以内に、抗原フリー浸透剤懸濁液にそれと会合される抗原を担持
させる。
【０１４０】 本発明の方法のもう１つの好ましい実施態様では、少なくとも１種のワクチン
量が投与される。
【０１４１】 本発明の方法の本実施態様は、本発明のワクチンの反復投与を含む。反復投与
は経鼻反復投与、または例えば非経口投与などの従来の投与法を併用する１回以
上の経鼻投与を含む。これに関しては、本発明のキットは本発明のワクチンを含
む１以上の容器、アンプルまたはその他の種類の単位を含むように製造すれば有
利であろう。
【０１４２】 本発明の方法の特に好ましい実施態様では、次のワクチン接種との間隔は２週
間から５年の間、多くの場合では１ヶ月から３年までの間、より多くの場合では
２ヶ月から1.5年の間となるように選択される。
【０１４３】 さらに好ましい実施態様では、反復免疫原投与は最終的な治療ワクチンの作用
を最大にするようにされる。非アレルゲン性抗原が用いられる場合には2から10
回の間、好ましくは2から7回、より典型的には5回まで、最も好ましくは3回まで
の免疫の使用、アレルゲンの場合には上記のように、あるいはその他のいくつか
の好適な評価方法によって決定される所望の免疫寛容を達成するか、あるいはそ
の努力が失敗であったとみなすために要されるような回数で使用することが提案
される。被験体が最初に免疫されると、次のワクチン接種との間隔は好ましくは
２週間から５年の間、多くの場合では１ヶ月から３年までの間、より多くの場合
では２ヶ月から1.5年の間となるようにすべきである。マウスおよびラットのよ
うな齧歯類は２週間間隔で免疫するのが有利であり、サルおよびしばしばヒトな
どの霊長類は３〜６ヶ月間隔で追加抗原接種が必要である。
【０１４４】 本発明の方法のもう１つの好ましい実施態様では、十分に定義されたバリア中
の種々の孔隙を通して免疫原を運ぶ浸透剤の流量は好適な駆動力またはバリアを
経て作用する圧力の関数として決定され、かつ、次ぎにそのデータは便宜には特
徴的な曲線によって示され、次ぎにこれを用いてさらに製剤または適用が至適化
される。
【０１４５】 本明細書を通じて挙げられた文献の開示内容は出典明示により本明細書の一部
とされる。さらに「非侵入的経皮ワクチン接種」と題され、IDEA AGの名前で出
願された同時係属出願の開示内容も出典明示により本明細書の一部とされる。
【０１４６】 図１は、インスリン依存性糖尿病患者における担体によるインスリン経鼻投与
の効果を示す。なお、参照のため即効性インスリン(Actrapid, Novo−Nordisk)
の静脈注射の結果が挿入図に示されている。 図２は、健康なボランティアにおける、トランスファーソームによるインスリ
ンの経鼻投与後の糖動力学を示す。なお、挿入図は参照のため同じ製剤の静脈投
与の結果を示している。 図３ａおよび３ｂは、健康なボランティアで、担体からの薬剤放出が遅すぎる
ことによるものと考えられる劣った特徴を有するインスリン製剤の経鼻投与後に
測定されたさならる例を示す。 図４は、トランスファーソームと会合して経鼻投与されたサイトカインの、破
傷風トキソイドによる経鼻免疫の結果に作用する能力を示す。 図５は、マウスにおける、トランスファーソーム中の物質の経鼻投与後のイン
スリン由来放射能の生体分布を示す。 図６は、マウスで測定されたインターフェロンの対応する結果を示す。 図７は、TTを担持した種々の混合ミセル、トランスファーソームまたはリポソ
ーム処置したマウスにおけるTT特異的免疫応答に対する凝集サイズおよび／また
は変形性の変更の効果を示す。パネルaおよびbは抗体のイソ型パターンを示し、
パネルcは吸光度変化で示される全抗体力価を示す。 図８は、免疫アジュバントとしての脂質A誘導体を伴うまたは伴わないトラン
スファーソームによる、マウスのTTによる経鼻免疫に対する抗原量(高用量範囲)
の(小さな)効果を強調している。パネルaでは全吸光度測定の結果を示し、パネ
ルbは対応する滴定曲線を示し、パネルcは関連する抗体のイソ型を示す。 図９は、種々の抗原量および純度を用いた経鼻、経口、または皮下TT投与の結
果を比較するため同じ様式で編成されている。 図１０は、比較のため、いくつかの用量および投与経路を比較した実験に関す
る動物防御(生存)データが示されている。 図１１は、トランスファーソームによる鼻腔へ投与されたTTに対するネズミの
免疫応答に対する種々のサイトカイン、またはそれらの組み合わせの効果につい
てのデータセットを示す。なお、比較のため皮下データが示されている。パネル
aは吸光度および力価データを示し、パネルbはイソ型の分布結果を含む。 図１２は、低および高分子量免疫アジュバント(脂質a類似体およびインターロ
イキン−12)を組み合わせる効果を扱う。 図１３は、微生物起源の特異的サイトカインインデューサーの効果を示す。こ
の目的でコレラ毒(CT)が用いられている。 図１４は、免疫アジュバントとしての大腸菌由来易熱性毒の１つの効果を示す
。 図１５は、２種の抗原、破傷風毒およびコレラ毒の組み合わせで得られた結果
を示す。
【０１４７】 実施例で本発明を説明する。 (実施例) 一般的な実験準備およびサンプルの製造 従来の小胞、リポソーム ダイズ・ホスファチジルコリン(SPC; Nattermann P
hospholipids, Rhone−Poulenc Rorer, Cologne, Germany)を含有。 バッファー中に脂質を懸濁させ、次いで数種のポリカーボネート膜(それぞれ8
00nm、400nm、200nmおよび100nmの細孔を有する)を通してこの懸濁液を押し出し
、最終の小胞サイズ分布に絞り込むことで、多層小胞の形態の10重量%の脂質を
含有する懸濁液を製造した。必要であれば、後者のステップの後に行った光学検
査または動的光散乱法に基いて判断し、押出しを数回(5回まで)繰り返した。場
合によっては、小胞を最初に直径およそ50nmに押出した後、凍結と融解を3回行
って小胞内融合によって小胞を再び拡大した。次いで、この製剤を加圧下で微孔
質フィルター(100nm；Poretics, CA)に通し、最終的なオリゴまたは単層小胞懸
濁液を製造した。
【０１４８】 適合性の高い浸透剤 記載の実施例で使用。典型的には1または数個の二層
構造を持つ超変形性小胞(Transfersomes(商標))の形態を持つ。これらはホスフ
ァチジルコリンおよび生物界面活性剤(コール酸またはポリソルベート(Tween 80
))、ならびにインスリン、インターフェロン、インターロイキン、またはGC−SF
などの種々の生物学的に有効な成分の混合物を含む。
【０１４９】 上記の浸透剤はリン脂質と、水性バッファー中の場合でもエタノール中の場合
でも、時にはクロロホルムを用いても、コール酸またはポリソルベートなどの好
適な膜軟化剤とを混合して製造した。後者の２つの例では同様の結果が得られ、
溶媒を真空蒸発させた(10pa、一晩)。次ぎに、得られた脂質フィルムをバッファ
ー(pH7前後)で水和して大体10重量%の脂質懸濁液を得た。リポソームに関して記
載したように、主としてより小さな孔径のフィルターを用いた一連の押出しによ
って、小胞を所望の最終サイズとした。トランスファーソームの最終サイズはリ
ポソームのサイズと同様であった。
【０１５０】 脂質に対する界面活性剤の割合を変えることは、脂質混合二層の変形性に作用
する。つまり、界面活性剤の濃度が高くなると、高い界面活性剤濃度のために脂
質混合膜が不安定となる濃度までは、得られた凝集塊の適合性が高くなると考え
られる。かかる時点で混合凝集塊は、内部のミセルの圧縮率が低いためにもはや
それらの形状を容易に変えないミセルへと逆戻りする。界面活性剤または他のエ
ッジ活性成分を含まない小胞は一般にリポソームとして知られており、より変形
可能な脂質混合小胞より少なくとも10倍柔軟性が低い膜を有するが、後者の負の
対照として便宜である。その他の明らかな対照としては以下のものがある。
【０１５１】 脂質混合ミセル 対応する適合性の高い浸透剤と同様の成分を、エッジ活性
成分(必須ではないが、典型的には界面活性剤)濃度は可溶化濃度値を上回るよう
に異なる割合で含有する。該ミセルの製造には個々の成分を水相に混合し、混合
物が光学上透明になるまで、すなわち400nmから600nmで光学検査または吸収測定
により判断して可溶化されるまで相互作用させた。
【０１５２】 ボランティアに対して実施した実験 ヒトでのインスリン担体の生物学的活性を試験するために、新しく製造した試
験製剤を２名の被験者の鼻に用いた。１人目は正常血糖値(男性、74kg、173cm、
45歳)で、２人目はC−ペプチド陰性IDDM患者(女性、62kg、167cm、26歳)であっ
た。被験者はインスリン投与の前6時間から12時間までの間絶食した。
【０１５３】 グルコースの血中濃度の経時的変化を追跡するため、両手の指から10分から15
分おきに5μLから30μLのサンプルを採取した。「正常」血中グルコース濃度お
よび／またはその変化を測定する最初の試験期間の後、インスリン(トランスフ
ァースリン(Transfersulin))担持担体の懸濁液を従来型の非計量噴霧器を用いて
150μLを連続して各人の鼻腔に噴霧した。試験製剤が喉へ溢れたり、該製剤が鼻
から垂れるのを最小にする配慮がなされた。
【０１５４】 市販のグルコメーター(Accutrend(商標)、Boehringer−Mannheim)を用いて血
中糖濃度を測定した。標準偏差が高すぎて繰り返し測定が必要となった場合を除
き、各時点で個々に独立した記録を３つとった。
【０１５５】 試験製剤は本質的に特許出願PCT/EP98/06750に記載の通りに製造した。要する
に、上記で述べた組成を有し、平均径が100nmから150nm程度の適合性の高い浸透
剤の懸濁液に界面吸収に基いて薬剤を担持させ、これを製剤後24時間以内に使用
した。製剤中での薬剤−担体の会合は60%から70%の間とした。
【０１５６】 薬剤担持懸濁液を鼻腔に投与するため、調製物を市販のネブライザー(手動ポ
ンプおよび垂直に向いたスプレーノズル付き、噴霧量平均150μL)内に満たした
。被験者が静かに鼻から吸うと、1回の噴霧で一度に各鼻腔内に届いた。
【０１５７】 総噴霧回数は適用量と相関関係にあった(この場合:2)。直ちに喉の中へ溢れた
りまたは一部の液体が漏れたりしたとの報告は事例中10〜20％であった。局部的
な炎症、くしゃみなどの副作用は観察されなかった。
【０１５８】 実施例1： ダイズ由来ホスファチジルコリン 28.4mg/mL ダイズ由来ホスファチジルグリセロール 9.5mg/mL Tween80 62.1mg/mL リン酸バッファー pH7.4 ヒト組換え(hr)インスリン 50IU/mL (Actrapid 100HM(商標)、Novo−Nordisk製) 投与量:〜5IU(鼻腔あたり）
【０１５９】 結果 健康な被験者の測定結果を図１に示す。担体中の薬剤を2回投与した後の
全身の血中グルコース濃度(黒い記号)は一時的な減少を見せ、20〜30分後に最大
限となり、いずれの場合でも約1時間後に処置前の値に戻った。観察されたおよ
そ8.5%の減少に相当するグルコースレベルの変化は、薬剤の静脈注射後の独立し
た実験によって測定した(挿入図:白い記号)。しかしながら、投与技術の不足に
よって初回適用が二度目の投与ほどは成功していないという片寄りがあるため、
再現性には改善の余地がある。
【０１６０】 適合性の高い浸透剤中のインスリンの鼻腔投与後に、刺激やその他の不快感は
被験者から報告されなかった。
【０１６１】 実施例2: IDDM患者におけるインスリンを担持した適合性の高い担体 適合性の高い担体：実施例1で得られたもの 適用量：25IU(鼻腔あたり) 試験薬の製造および実験は上記実施例に記載した通りに実施した。最後の投与
は、従来型のインスリン(Monotard(商標)、Novo−Nordisk)を投与量22IUで前日
の午後10時に行なった。さらに、試験日に適合性の高い薬剤担体に関するインス
リンの経鼻投与の前に長時間作用するインスリンを用いて被験者を安定させた。
【０１６２】 結果 該IDDM患者の実験結果を図２に示す。この被験体の内的インスリン製造の
欠乏のため、治療前の血中グルコース濃度は正常をわずかに上回ったが、比較的
一定であった。超適合性担体の薬剤の経鼻投与から得られた変化はピーク形より
もむしろ階段形を示し(黒い記号)、75分以内に完了した。これはIDDM患者に関し
て予測されたものと全く同じである。同じ被験者に別の機会に即効性のあるイン
スリン(Actrapid(商標)、Novo−Nordisk)を静脈内注射した結果はこの結論を補
強する。これらのデータに基く経鼻投与インスリンの明白なバイオアベラビリテ
ィーは4%前後であり、従って実施例１に報告したものよりいく分低い。これは以
下の実施例で示される異なる製剤間での薬剤放出において推定される変動と関係
があろう。
【０１６３】 被験者によると、担体と会合したインスリンの経鼻投与は局部または全身にお
いて有害な副作用を生じなかった。
【０１６４】 実施例3〜5 至適以下の担体と会合したインスリン 担体 上記実施例と同様であるが、薬剤の吸着を不可逆なものとする担体に対して選
択されたインスリンバッチの親和性が高いため、薬剤を容易に放出しないと思わ
れる。 投与量:50IU、50IU
【０１６５】 結果 数種類の異なる小胞懸濁液でなされた試験測定の結果、かかる担体を用い
て経鼻投与したインスリンに対する作用のシグナル欠損を図3に示す。調査した
正常血糖値の被験者の血中グルコース濃度は薬剤の投与前、投与中、および投与
後の少なくとも数時間は同じままであった。このことは担体またはその成分が存
在するだけでは、経鼻適用されたインスリンなどの高分子のバイオアベラビリテ
ィーを向上させるのに不十分であることを示唆している。所望の生物学的効果を
得るためには、担体からの薬剤放出率を適切にする必要があり、かかる割合は従
来のタンパク質結合解離技術を用いた特定の目的のex vivo実験において決定さ
れる。
【０１６６】 動物実験 実施例6〜9: 試験マウスの鼻粘膜を経る標識インスリンの送達 適合性の高い浸透剤： ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC) 87.4mg/mL 50%イオン化コール酸 12.6mg/mL リン酸バッファー 50mM、pH6.5 ヒト組換えインスリン(Actrapid(商標)、Novo−Nordisk) Amershamの標識インスリン (1.08μgインスリンおよび1.725mgBSAを含有、345μL)
【０１６７】 125I−標識インスリン(210μL)をヒト組換えインスリン(Actrapid(商標) Novo
−Nordisk, 100 HM)210μL と混合し、遠心分離によって２回精製して、全薬剤
分子よりも早く良好にバリアを経て拡散する非結合標識を排除した。得られた溶
液100μLをリン酸バッファー150μLと混合してpH7前後とした。タンパク質溶液
および脂質をともに処理し、100nm細孔フィルターを通して押出しを繰り返して
最終小胞サイズを150nm前後とした。
【０１６８】 ローカル業者より得たNMRI系マウス(36g〜51g)を吊り下げたケージ内に4〜6個
体の群に分けて飼った。動物には標準食および水を自由に与えた。各マウスにイ
ンスリンを含有する標識浸透懸濁液2.5μLを経鼻投与した。次ぎに総放射能量の
減少を少なくとも2回全身カメラによって評価した。異なる時間にマウスを屠殺
し、主要器官をすべて取り出し、個別に測定した。屠体は器官を除去した後およ
び頭部を分離した後の2段階で測定した。排泄物およびケージの放射能も測定し
た。
【０１６９】 結果 異なる時点での結果を図4に示す。これは、胃腸系を排除した後でさえも
、特に懸濁液の投与後の数時間で経鼻投与された放射能の実質量が体から回収さ
れることを示す。血中の値は0.5時間で9％および2%の範囲であり、開始時点の3%
mLから終了時点の0.7%mLへと特異的に濃度が低下する。鼻腔内の活性は0.5時間
で10.4%から8時間で0.3％へと減少した。肝臓の値は0.5時間後の2.3％から1時間
後の最大2.8%前後、および4時間後の1%以上との間であった。比較的高い肝臓値
は、粒子の通過、つまりバリアを経た浸透、および続く網内系での摂取を示唆す
る。
【０１７０】 対応するCNS値は0.1％〜0.03%である。脳内の最大値は1時間目および2時間目
の間に測定したそれぞれ約0.11％および0.14％で、これは0.3%/器官g前後となる
。明らかに低いこれらの値は有望にも、より便宜なCNSへの薬剤送達法、例えば
トランスフェリン受容体を薬剤の送達に用いる場合(Pasechnik & Price, 1996)
の、注射量の0.5%を下回る値または0.15%/器官g前後という値を生じる結果に匹
敵する。コムギ胚(white−germ)凝集素の場合、0.1%が嗅球内で検出された。
【０１７１】 実施例10〜11: 適合性の高い浸透剤： ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC) 87.4mg/mL 50%イオン化コール酸 12.6mg/mL リン酸バッファー、50mM、pH6.5 ヒト組換えインスリン(Actrapid(商標)、Novo−Nordisk) Amershamの標識インスリン
【０１７２】 関連する実施例において、125I−標識インスリン345μLを冷Actrapid(商標)(N
ovo−Nordisk)345μL と混合し、上記の実施例と同様に2回精製した。リン酸バ
ッファー200μLを添加した後、得られた溶液150μLを脂質と混合して押し出し、
最終小胞サイズとした。適用量は鼻腔あたり3μLであった。1時間後にマウスを
屠殺し、固定し、薄片に切り、全身のX線撮影によって検査した。インスリンを
含まない溶液を比較に用いた。
【０１７３】 上で述べた実施例の結果(示さず)によって、予測した通り、鼻腔領域中の標識
の蓄積が多く、Gl系へかなりの量が溢出し、嚢内の密度が極めて高いが、肝臓内
の放射能は、インスリンを含まないものと比較して担体に導入されたもののほう
が若干高かったことが明らかとなった。
【０１７４】 実施例12〜13: 試験マウスの鼻粘膜を経る標識インターフェロン−γの送達 適合性の高い浸透剤： ダイズ由来ホスファチジルコリン 86.6mg/mL(SPC) 50%コール酸ナトリウム 13.4mg/mL リン酸バッファー 10mM、pH7.2(見かけ上) IFN−γ/mL懸濁液 1mg (100μCi/mL懸濁液、3−125I−チロシル−IFN−γ) 適用量：5μL(鼻腔あたり）
【０１７５】 NMRI系マウス(36±0.6g)を収容し、上記の実施例に記載した通りの処理を行な
った。試験製剤の投与に先立ち、前述の通り動物に鎮静剤を与えた。次ぎに、試
験製剤を細いカテーテルに通して5μLを2滴投与し、脂質総量を1mgとした。この
後、動物を別々のケージに入れて相互感染を防いだ。
【０１７６】 2時間後、測定した血中放射能は適用量のおよそ2.5%に相当し、肝臓濃度はお
よそ2%および結腸濃度は2.5%前後となった。以後、放射能の最大量は胃(37%)お
よびケージ＋排泄物(32%)から回収された。
【０１７７】 中枢神経系(CNS)では、送達した放射能による判断では、適合性の高いタンパ
ク質担持脂質−界面活性剤混合小胞による薬剤の経鼻投与の1時間後に総投与量
の0.06%が存在した。
【０１７８】 実施例14〜19: 試験マウスの鼻粘膜を経るサイトカインの送達 適合性の高い浸透剤： ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC) 37.7mg/mL ポリソルベート(Tween 80) 62.3mg/mL リン酸バッファー 10mM、pH6.5 抗原としての破傷風トキソイド 2mg/mL インターフェロン−γ（IFG−γ） 顆粒球・単球コロニー刺激因子(GM−CSF) インターロイキン4(IL−4) インターロイキン12(IL12) 適用量：3μL(鼻腔あたり）
【０１７９】 スイス・アルビノ系マウス(18−20g)を国立栄養研究所(The National Institu
te of Nutrition (Hyderabad, India))より入手した。最初の免疫処置時のマウ
スは8〜12週齢であった。抗原を単独、または種々のサイトカインとの組み合わ
せ(両者とも少なくと一部は該担体と関連すると考えられる)を、動物の鼻先に並
べて置いて後者が吸入できるようにした。血液サンプルを眼窩後方から採取し、
ELISAを用いてブランク・サンプルを差し引いた(subtaction)後、用いる抗原に対
する特異的抗体を492nmでの吸光度測定によって試験した。
【０１８０】 図6に示した上記測定の結果は、適合性の高い抗原担体に基くワクチン接種製
剤中に試験したすべてのサイトカインが存在することは、単なる免疫担体の投与
後に測定された非調整値を特徴づけるものと比較して血清吸光度を高めることを
示唆する。相対的な差異は、鼻粘膜を経る高分子輸送率の変動性を示すというよ
り、おそらくは本特異的実験系で用いた試験免疫調節物の多様な生体能力の結果
であろう。
【０１８１】 ポリソルベートも例えばダイズのホスファチジルコリンもその浸透能力を著し
く高めることはできないと知られているため、GM−CSF/IL−4の組合せに対して
測定された血清吸光度で100%増が観察されたことは注目すべきことである。その
ため、観察された効果が単に抗原分子(150kDaモル質量)の鼻粘膜を経る送達によ
るものでないと仮定するの理にかなっているが、さらに、少なくとも共に投与し
たサイトカインの一部が生物学的活性形態でバリアを通過したことも証明するも
のである。
【０１８２】 実施例20〜21: 適合性の高い浸透剤 サイトカインが存在しないこと以外は実施例14〜19と同様 破傷風トキソイド抗原 (2mg/mL) 脂質混合ミセル ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC) 14.8mg/mL ポリソルベート(Tween 80) 85.2mg/mL リン酸バッファー 10mM、pH6.5 破傷風トキソイド抗原 (2mg/mL) 適用量: 3μL(鼻腔あたり）
【０１８３】 実験は上記実施例(14〜19)に記載した通りに行なった。 実施例14〜19と同様に脂質混合ミセルで処理した動物における免疫応答は、適
合性の高い脂質小胞が少量のTween 80を含有しているのにもかかわらず、この小
胞内の抗原を経鼻投与した後に測定したものよりも明らかに劣っていた。もし界
面活性剤が皮膚浸透促進剤としての作用によって鼻粘膜を経て高分子を輸送する
能力があるならば、まさに反対の実験結果が予測される。
【０１８４】 このことは、適合性の高い担体(脂質混合小胞)が薬剤の浸透以外のメカニズム
によって鼻粘膜を経て高分子を輸送することを示唆する。
【０１８５】 凝集塊のサイズ(安定性)効果 NaChを含む変形性の高い小胞(トランスファーソーム(商標)) ダイズ由来ホスファチジルコリン 89.3mg コール酸ナトリウム(NaCh) 10.7mg リン酸バッファー 0.9mL、pH6.5 NaChを含む脂質混合ミセル、1型 ダイズ由来ホスファチジルコリン 65mg コール酸ナトリウム 35mg リン酸バッファー 0.9mL、pH6.5 NaChを含む脂質混合ミセル、2型 ダイズ由来ホスファチジルコリン 31.6mg コール酸ナトリウム 68.5mg リン酸バッファー 0.9mL、pH6.5 Twを含む変形性の高い小胞、トランスファーソーム(商標)、1型 ダイズ由来ホスファチジルコリン 37.7mg Tween 80(Tw) 62.3mg リン酸バッファー 0.9mL、pH6.5 Twを含む変形性の高い小胞、トランスファーソーム(商標)、2型 ダイズ由来ホスファチジルコリン 64.5mg Tween 80 35.5mg リン酸バッファー 0.9mL、pH6.5 Twを含む脂質混合ミセル、1型 ダイズ由来ホスファチジルコリン 13.2mg Tween 80 86.8mg リン酸バッファー 0.9mL、pH6.5 Twを含む脂質混合ミセル、2型 ダイズ由来ホスファチジルコリン 7mg Tween 80 93mg リン酸バッファー 0.9mL、pH6.5 脂質小胞(リポソーム) ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC) 65mg コレステロール 35mg リン酸バッファー 0.9mL、pH6.5 破傷風トキソイド(2mg/mL;内製) マウスおよび免疫化あたり40μg(20μg)TTの
量で使用
【０１８６】 in vitroで増殖させた破傷風菌(Clostridium tetani)培養物から得た培地の濾
液を精製抗原として用いた。純粋なトキソイドはAccurate Antibodies, NY, USA
より購入した。
【０１８７】 製剤中の凝集特性の効果を試験するために、3種類の凝集塊：比較的大きい小
胞(直径100nm〜200nm) で柔軟な膜からなるもの(トランスファーソーム)と比較
的硬い膜からなるもの(リポソーム)、およびずっと小さいミセル(直径50未満)、
を製造した。後者は鼻粘膜浸透促進剤として界面活性剤を用いる、より従来型の
のアプローチを模倣するために選択した。
【０１８８】 8つの試験製剤の中では、平均してトランスファーソームが最も良い結果を出
すが、おそらく抗原の不純物のために、絶対力価は常に極めて低い。脂質混合ミ
セルはIgAを産生するのに最も効果があるが、IgG2aおよびIgMの場合では別の凝
集塊とあまり違いがないが、Ig2bの場合ではそれらはトランスファーソームに匹
敵する。動物の防御の決め手となるIgG1レベルはトランスファーソームを用いて
鼻を経てTTを送達する時にのに有意に上昇する(図7a参照)。
【０１８９】 効力の低い(皮膚浸透促進力の低い)界面活性剤を含有する混合ミセルは相対的
に言って効果の低い「免疫担体」であり(図7b参照)、IgG2aおよびIgMtの場合に
顕著にTw含量が高く変形性の高いトランスファーソームは、IgG1およびIgG3の場
合にTw含量が低く変形性の低いトランスファーソームに類似し、IgAおよびIgG2b
の場合にTwを含む混合ミセルと等しく効果がある。測定値が小さいことが懸念さ
れるが、より純粋な抗原を用いることによって最もよく克服できよう。
【０１９０】 血清中のすべての特異的な抗TT抗体の累積力価をみると、リポソームは初期応
答および成熟応答において比較的有効な「免疫担体」であり(おそらく非会合TT
の働きによる)、一方でTw豊富な混合ミセルは最低である。NaChトランスファー
ソームは遅発免疫応答では最も性能が良い(図7c参照)。
【０１９１】 実施例30〜35: 抗原量および純度効果 変形性の高い小胞(トランスファーソーム): ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC) 86.3mg コール酸ナトリウム(NaChol) 13.7mg SPCに適切なモノホスホリル脂質A(LA) +/− 0.04モル−% リン酸バッファー 0.9mL、10mM、pH6.5 破傷風トキソイド(TT、ローカルソース、限外濾過により精製) 0μg、40μgまたは80μg TT/マウス/免疫化
【０１９２】 部分精製した抗原を得るために、かかる濾液を10 kDa遮断膜に通し、リン酸バ
ッファーpH6.5で十分に洗浄した。この過程で培地濾液は15倍に濃縮された。
【０１９３】 用量依存性 結果を図8aに示す。トランスファーソームによってTTを経鼻投与し
た後の血清吸光度におけるTTに特異的な上昇から、LA不在下の初期免疫応答およ
び遅発免疫応答の際の正の用量依存は明らかで、LAが存在するとこの傾向を逆戻
りさせる。力価に応じ、また特異的抗体のイソ型分布に関する、類似するが同一
ではない写真を得た(図8bおよび8c参照)。生存データはあらゆる場合において良
好な防御を示している。これを考え合わせると、変形性の高い担体による非侵入
的な鼻腔免疫に必要な量は、良好な非侵入的TT経皮投与に要されるものよりもず
っと少ないことを示唆する。
【０１９４】 抗原純度効果 図8c、7aおよび7bに示されたデータを比較すると、トキソイド
を非侵入的に適用した場合、破傷風毒に対するネズミの免疫応答レベルに抗原の
純度が強く作用することが分かる。
【０１９５】 実施例36〜46 : 投与経路 変形性の高い小胞、NaChトランスファーソーム(商標) 実施例1〜8に記載の通り NaCh懸濁液と混合した破傷風トキソイド リン酸バッファーpH7中のコール酸ナトリウム20mg/mL 破傷風トキソイド量:免疫化あたり40μg TT; 免疫化あたり5μg TT、10μg TT、
20μg TT、40μg TT
【０１９６】 上記実施例に記載したものと同様の実験手順を用いて、抗体特異的な血清吸光
度、対応する抗体力価およびイソ型分布、ならびに破傷風毒に対する動物の防御
レベルを経鼻、経口、および皮下への抗原投与後に測定した。
【０１９７】 結果を図9に示す。血清吸光度の上昇は、結局、侵入的および非侵入的な抗原
投与後に比較できることが明らかである(図9a)。しかしながら、後者の場合の力
価は初期応答時を除いて有意に低い。興味深いことにs.c.注射は2回目の追加投
与の後にだけ優位な結果を生じるが、全抗体力価中で鼻腔浸透促進剤として働き
得るTTとコール酸の組み合わせは常時良い結果をもたらす。これはおそらく図9b
に見られるようにIgG2b濃度が高いからであろう。注射は最も効率的にIgG1およ
びIgM型の抗体を誘導する。
【０１９８】 動物は上記のいずれのTTによるワクチン接種でもよく防御されたが、それは経
鼻ワクチン接種の場合の２回の追加投与後に限る。対照では、１回の追加投与で
十分である(データは示さず)。経鼻ワクチン接種の場合は精製したTTの4〜8倍低
い量の使用で十分であるが、抗原が注射される場合はそうではない(図10参照)。
【０１９９】 実施例47 低分子量アジュバント(脂質A)の効果 変形性の高い免疫調整TT−トランスファーソーム(商標): 実施例9〜14と同様 破傷風トキソイド:2mg/mL、20μLまたは40μL (免疫化あたり40μgまたは80μg
TTに相当)
【０２００】 免疫活性分子、典型的には免疫増強分子をともに投与することは担体と会合し
たTTの体内浸透に対して有利であると考えられる。この結論を実証するため、特
にTTの非侵入的免疫提示結果を、例えばTNFの生成を誘導することでよく知られ
た免疫刺激剤であるモノホスホリル脂質A(LA)を含む、または含まないトランス
ファーソームによって比較した。しかしながら、用いられた相対的に高い抗原量
に強い依存性は見られなかった。いずれの場合においても実質的な力価および予
防免疫応答に到達し、これはLAの存在から益を得る精製TTの場合とは異なってい
た。
【０２０１】 実施例48〜53: 高分子量免疫調整剤(サイトカイン) 変形性の高い小胞、Twトランスファーソーム(商標): 実施例1〜8に記載の通り、加えて 種々のサイトカイン(インターフェロン−γ、GM−CSF、IL−4、IL−12) (IFN−γ 0.05mg;GM−CSF 0.004mg;IL−4 0.004mg/mL、IL−12 0.004mg/mL) 破傷風トキソイド、2mg/mL、(40μg TT (精製、自家調整したもの)/マウス/免疫
化に対応)
【０２０２】 サイトカインの効果を個々に、また組み合わせて研究した。結果を図5に示す
。これらはGM−CSFとIL−4の組合せがマウス中での抗TT抗体の生成を支持し得る
ことを示唆し、多分IFN−γ、またおそらくはIL−12、そしてIL−4も同様であろ
う(図11a参照)。IgG2b生成にだけ強く作用するIL−12の使用を除き、最大の効果
はIgMおよびIgAに関して見られた。IgG1に関する防御はGM−CSFとIL−4の組合せ
によってのみ強く上昇したが、IgG3は全く影響を受けない。注射はIgG1に最もよ
く働いた(図11b参照)。
【０２０３】 実施例 54〜58: 低分子量アジュバントと高分子量アジュバントの組合せ(LA+IL−12)効果 変形性の高い小胞、NaChトランスファーソーム(商標)、 実施例 1〜8に記載の通り、加えて 0.4mg IL−12/mL 免疫原懸濁液 SPCに適切なモノホスホリル脂質A(LA) 0.04モル% 破傷風トキソイド(精製物)、2mg/mL、(マウス/免疫化あたり40μg TT (精製、自
家調整したもの)に相当)
【０２０４】 実施例25〜31で論じた効果は低分子量および高分子量の免疫アジュバントの混
合物で確認した。結果を図12に表すが、かかる組合せによる免疫効力は免疫応答
の初期段階で特に強いことが示され、いずれの場合においても該組合せはLA単独
よりも良好であった。
【０２０５】 実施例 59〜71: アジュバントとしての細菌壁成分、コレラ毒: 変形性の高い小胞、トランスファーソーム(商標)(Tfs) TfsC ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC) 86.3mg コール酸ナトリウム(NaChol) 13.7mg リン酸バッファー 0.9mL、10mM、pH6.5 0.1mL エタノール TfsT ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC) 36mg Tween 80 64mg リン酸バッファー 0.9mL、10mM、pH7 コレラ毒(CT;Sigma, Neu−Ulm)、2μg/免疫化(明記の場合) 破傷風トキソイド(TT、純品; Accurate Antibodies)、2mg/mL
【０２０６】 0μg TT/マウス/免疫化(負の対照)、1μg TT/マウス、5μg TT/マウス、10μg
TT/マウス、20μg TT/マウス、40μg TT/マウス(CT不在下)および0.5μg TT/マ
ウス/免疫化、1μg TT/マウス、5μg TT/マウス(CTを用いる場合)に相当する投
与量をT型のトランスファーソーム(TfsT)で両鼻腔に経鼻的に用い、0.5μg TT/
マウス/免疫化の量をC型のトランスファーソーム(TfsC)でスイス・アルビノマウ
ス4〜6個体に用いた。さらに、TfsTで20μg TT/マウス/免疫化を正の対照群中の
対応する部位に皮下注射した。免疫化は1、14、28日目に行なった。
【０２０７】 鼻腔適用した抗原の保護効果は抗原量が20μg/免疫化を超えると良好であった
;投与量が少ないと不充分であるが、防御は認められた(図13参照)。コレラ毒(CT
)を破傷風トキソイドとともに試験製剤中に含めると、超変形性担体の組成とは
独立に、最小の試験量(0.5μg/免疫化)ですでに優れた保護を達成した。皮膚に
適用した製剤中のCTを含有するすべての試験群中で防御は完全なものであった。
【０２０８】 実施例 72〜74: 免疫アジュバントとしての大腸菌の易熱性毒(HLT) 変形性の高い小胞、トランスファーソーム(商標): TfsC ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC) 86.3mg コール酸ナトリウム(NaChol) 13.7mg リン酸バッファー 0.9mL、10mM、pH6.5 易熱性毒(HLT, Sigma, Neu−Ulm)、≦1mg/mL 加えて、必要であれば 破傷風トキソイド(TT、純品; Accurate Antibodies) 2mg/mL または TfsT ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC) 36mg Tween 80 64mg リン酸バッファー 0.9mL、10mM、pH7 易熱性毒(LT, Sigma, Neu−Ulm)、≦1mg/mL、必要であれば 破傷風トキソイド(TT、純品; Accurate Antibodies) 2mg/mL
【０２０９】 抗原担体を製造し、すべての実験(スイス・アルビノマウスを使用)およびアッ
セイを上記実施例に記載の通りに実施した。適用あたり約50ngから数μg量まで
の範囲の種々のHLT量を、適用あたり約100ngから10μgまでの範囲のTT濃度と組
み合わせて用いた。ほとんどの場合で、0.5μg TT/マウス/i.n.免疫化 および0
.1〜0.5μg HLT/マウス/ i.n.免疫化に相当する量、およびs.c.注射用の0.5μg
TTの正の対照をマウスの免疫化に用いた。
【０２１０】 図14に示すように、アジュバントを伴わないs.c.注射の結果と比較して、アジ
ュバントとして働くHLTによって抗TT力価は向上した。体液応答は用量に依存す
る、すなわちHLT量が多いほど高い抗TT力価が達成される。相関関係は非線形で
あるが、むしろ最大値を示した(データは示さず)。
【０２１１】 破傷風毒の抗原投与に対する防御は高用量および低用量の免疫アジュバントに
ついて等しく効果がある。
【０２１２】 このことはアジュバントが従来の侵入的(s.c.)免疫化に用いられる量の最低限
の範囲内にある最大量のトランスファーソームとともに鼻腔内に用いられるべき
であることを示唆する;免疫トランスファーソームの鼻腔内の使用に対する最小
量は、すべてではないにしろ、ほとんどの免疫アジュバントに対して本一連の試
験のアジュバントに関して1〜2オーダー低いはずでもある。
【０２１３】 実施例75: 破傷風トキソイドおよびコレラ毒を抗原とする二価ワクチン接種 変形性の高い小胞、トランスファーソーム(商標): ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC) 86.3mg コール酸ナトリウム(NaChol) 13.7mg リン酸バッファー 0.9mL、10mM、pH6.5 コレラ毒(CT, Sigma, Neu−Ulm)、≦1mg/mL 破傷風トキソイド(TT、純品; Accurate Antibodies) 2mg/mL または TfsT ダイズ由来ホスファチジルコリン(SPC) 36mg Tween 80 64mg リン酸バッファー 0.9mL、10mM、pH7 コレラ毒(CT, Shigma, Neu−Ulm)、≦1mg/mL 破傷風トキソイド(TT、純品; Accurate Antibodies)、2mg/mL
【０２１４】 製剤およびその製造について、小胞の特性について、および動物実験について
の詳細は、以下のアッセイと同じく上記の関連実施例に示す。
【０２１５】 今回の一連の実験の主な結果はアジュバントとして製剤に添加したコレラ毒も
また実施上適切な量で抗CT抗体の形成を誘導できることであった。この結果は、
必ずしもそうである必要はないが、破傷風毒抗原投与に対して良好な防御を確実
にするのに十分なCTおよびTT濃縮物を用いて達成することができる。図15は、同
じ担体内のTTおよびCTで免疫化された同じマウスからの抗TTおよび抗CT力価を比
較している。これにより、少なくとも二価のワクチンを主成分とする1以上の抗
体を含有するトランスファーソーム(商標) の可能性が明らかとなる。 参照文献 Bagnasco−M; Mariani−G; Passalacqua−G; Motta−C; Bartolomei−M; Falagi
ani−P; Mistrello−G; Canonica−GW Absorption and distribution kinetics
of the major Parietaria judaica allergen (Par j 1) administered by noni
njectable routes in healthy human beings. J−Allergy−Clin−Immunol. 199
7; 100: 122−9 Biberoglu−K; Gursoy−R; Yildiz−A Treatment of estrogen−dependent gyne
cological disorders with the gonadotropin releasing hormone agonist buse
relin. Gynecol−Endocrinol. 1991; 5: 109−22 Bruins−J; Hijman−R; Van−Ree−JM Effect of acute and chronic treatment
with desglycinamide−[Arg8]vasopressin in young male and female volunte
ers. Peptides. 1995; 16: 179−86 Cevc−G Drug delivery across the skin. Exp. Opin. Invest. Drugs (1997)
6: 1887−1937 Cevc−G; Gebauer−D; Sch舩zlein−A; Blume−G Ultraflexible vesicles, Tr
ansfersomes, have an extremely low permeation resistance and transport t
herapeutic amounts of insulin across the intact mammalian skin. Biochim
. Biophys. Acta 1998; 1368: 201−215 Draghia−R; Caillaud−C; Manicom−R; Pavirani−A; Kahn−A; Poenaru−L G
ene delivery into the central nervous system by nasal instillation in ra
ts. Gene−Ther. 1995; 2: 418−23 Drejer−K, Baag−A, Bech−K, Hansen−P, Sorensen−AR, Mygind−N. Diab.
Med. 1992, 9: 335−340. Flanagan−B; Pringle−CR; Leppard−KN A recombinant human adenovirus ex
pressing the simian immunodeficiency virus Gag antigen can induce long−
lived immune responses in mice. J−Gen−Virol. 1997; 78: 991−7 Gizurarson−S; Bechgaard−E Intranasal administration of insulin to huma
ns. Diabetes−Res−Clin−Pract. 1991 May; 12: 71−84 Ghigo−E; Arvat−E; Gianotti−L; Grottoli−S; Rizzi−G; Ceda−GP; Boghen
− MF; Deghenghi−R; Camanni−F Short−term administration of intranasal
or oral Hexarelin, a synthetic hexapeptide, does not desensitize the gr
owth hormone responsiveness in human aging. Eur−J−Endocrinol. 1996; 13
5: 407−12 Harris−AS Review: clinical opportunities provided by the nasal administ
ration of peptides. J−Drug−Target. 1993; 1: 101−16 Huneycutt−BS; Plakhov−IV; Shusterman−Z; Bartido−SM; Huang−A; Reiss
− CS; Aoki−C Distribution of vesicular stomatitis virus proteins in t
he brains of BALB/c mice following intranasal inoculation: an immunohist
ochemical analysis. Brain−Res. 1994; 635: 81−95 Hussain−A; Hamadi−S; Kagashima−M; Iseki−K; Dittert−L Does increasin
g the lipophilicity of peptides enhance their nasal absorption? J−Phar
m−Sci. 1991; 80: 1180−1 Ichikawa−M; Nakamuta−H; Hoshino−T; Ogawa−Y; Koida−M Anti−osteopeni
c effect of nasal salmon calcitonin in type 1 osteoporotic rats: compari
son with subcutaneous dosing. Biol−Pharm−Bull. 1994; 17: 911−3 Illum−L The nasal delivery of peptides and proteins. Trends−Biotechno
l. 1991; 9: 284−9 Illum−L; Davis−SS Intranasal insulin. Clinical pharmacokinetics. Cli
n−Pharmacokinet. 1992 Jul; 23: 30−41 Invitti−C; Fatti−L; Camboni−MG; Porcu−L; Danesi−L; Delitala−G; Eff
ect of chronic treatment with octreotide nasal powder on serum levels of
growth hormone, insulin−like growth factor I, insulin−like growth fac
tor binding proteins 1 and 3 in acromegalic patients. Cavagnini−F J−E
ndocrinol−Invest. 1996; 19: 548−55 Kida−S; Pantazis−A; Weller−RO. SF drains directly from the subarachn
oid space into nasal lymphatics in the rat. Anatomy, histology and immun
ological significance. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1993; 19: 480−448
Laursen−T; Grandjean−B; Jorgensen−JO; Christiansen−JS bioaverability
and bioactivity of three different doses of nasal growth hormone (GH) a
dministered to GH−deficient patients: comparison with intravenous and s
ubcutaneous administration. Eur−J−Endocrinol. 1996; 135: 309−15 Machida−M; Sano−K; Arakawa−M; Hayashi−M; Awazu−S Absorption of reco
mbinant human granulocyte colony−stimulating factor (rhG−CSF) from rat
nasal mucosa. Pharm−Res. 1993; 10: 1372−7. Maejima−K; Tamura−K; Taniguchi−Y; Nagase−S; Tanaka−H Comparison of
the effects of various fine particles on IgE antibody production in mice
inhaling Japanese cedar pollen allergens. J−Toxicol−Environ−Health.
1997; 52: 231−48 Maitani−Y; Machida−Y, Nagai−T Influence of molecular weight and char
ge on nasal absorption of dextran and DEAE−dextran in rabbits. Int. J.
Pharmaceut. 1989; 49: 23−27 McMartin−C; Hutchinson−LEF; Hyde−R; Peterrs−GE. Analysis of structu
ral requirements for the absorption of drugs and macromolecules from the
nasal cavity. J. Pharm. Sci. 1987; 76: 535−540 Mori−I; Nakakuki−K; Kimura−Y Temperature−sensitive parainfluenza ty
pe 1 vaccine virus directly accesses the central nervous system by infec
ting olfactory neurons. J−Gen−Virol. 1996; 77: 2121−4 Naumann−E; Bartussek−D; Kaiser−W; Fehm−Wolfsdorf−G Vasopressin and
cognitive processes: two event−related potential studies. Peptides. 19
91; 12: 1379−84 Pasechnik−V; Price−J Macromolecular drug delivery to the CNS with pro
tein carriers. Exp. Opin. Invest. Drugs 1996, 5: 1255−1276 Paul−A; Cevc−G Non−invasive Administration of Protein Antigens: Tran
sdermal Immunization with Bovine Serum Albumine in Transfersomes. Vacci
ne Res. 1995; 4: 145−164 Paul, A., Cevc, G. Non−invasive administration of protein antigens. Ep
icutaneous immunisation with the bovine serum albumin. Vaccine Res. (19
95) 4: 145−164. Perras−B; Molle−M; Born−J; Fehm−HL Sleep and signs of attention duri
ng 3 months of intranasal vasopressin: a pilot study in two elderly subj
ects. Peptides. 1996; 17: 1253−5 Pietrowsky−R; Struben−C; Molle−M; Fehm−HL; Born−J Brain potential c
hanges after intranasal vs. intravenous administration of vasopressin: e
vidence for a direct nose−brain pathway for peptide effects in humans.
Biol−Psychiatry. 1996; 39: 332−40 Pihoker−C; Middleton−R; Reynolds−GA; Bowers−CY; Badger−TM Diagnosti
c studies with intravenous and intranasal growth hormone−releasing pept
ide−2 in children of short stature. J−Clin−Endocrinol−Metab. 1995;
80: 2987−92 Pohl−J; Arnold−H; Schulz−A; Pause−BM; Schulte−HM; Fehm−Wolfsdorf−
G Modulation of pain perception in man by a vasopressin analogue. Pepti
des. 1996; 17: 641−7 Sarkar−MA Drug metabolism in the nasal mucosa. Pharm−Res. 1992; 9: 1
−9 Shimoda−N; Maitani−Y; Machida−Y; Nagai−T Effects of dose, pH and osm
olarity on intranasal absorption of recombinant human erythropoietin in
rats. Biol−Pharm−Bull. 1995; 18: 734−9 Sperber−SJ; Doyle−WJ; McBride−TP; Sorrentino−JV; Riker−DK; Hayden−
FG Otologic effects of interferon beta serine in experimental rhinoviru
s colds. Arch−Otolaryngol−Head−Neck−Surg. 1992; 118: 933−6 Ting−TY; Gonda−I; Gipps−EM Microparticles of polyvinyl alcohol for na
sal delivery. I. Generation by spray−drying and spray−desolvation. P
harm−Res. 1992; 9: 1330−5 Tsume−Y; Taki−Y; Sakane−T; Nadai−T; Sezaki−H; Watabe−K; Kohno−T;
Yamashita−S Quantitative evaluation of the gastrointestinal absorption
of protein into the blood and lymph circulation. Biol−Pharm−Bull. 19
96; 19: 1332−1337 Watanabe−Y; Matsumoto−Y; Yamaguchi−M; Kikuchi−R; Takayama−K; Nomura
−H; Maruyama−K; Matsumoto−M Absorption of recombinant human granulocy
te colony−stimulating factor (rhG−CSF) and blood leukocyte dynamics fo
llowing intranasal administration in rabbits. Biol−Pharm−Bull. 1993;
16: 93−5. Watanabe−Y; Matsumoto−Y; Kikuchi−R; Kiriyama−M; Nakagawa−K; Nomura
− H; Maruyama−K; Matsumoto−M Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
recombinant human granulocyte colony−stimulating factor (rhG−CSF) fol
lowing intranasal administration in rabbits. J−Drug−Target. 1995; 3: 2
31−8 Wearley−LL Recent progress in protein and peptide delivery by noninvasi
ve routes. Crit−Rev−Ther−Drug−Carrier−Syst. 1991; 8: 331−94 Westenberg−HG; Hijman−R; Wiegant−VM; Laczi−F; Van−Ree−JM Pharmacok
inetics of DGAVP in plasma following intranasal and oral administration
to healthy subjects. Peptides. 1994; 15: 1101−4 van−der−Wiel−HE; Lips−P; Nauta−J; Kwakkel−G; Hazenberg−G; Netelen
bos−JC; van−der−Vijgh−WJ Intranasal calcitonin suppresses increased
bone resorption during short−term immobilization: a double−blind study
of the effects of intranasal calcitonin on biochemical parameters of bo
ne turnover. J−Bone−Miner−Res. 1993; 8: 1459−65
【図面の簡単な説明】
【図１】 インスリン依存性糖尿病患者における担体によるインスリン経鼻
投与の効果を示す。なお、参照のため即効性インスリン(Actrapid, Novo−Nordi
sk)の静脈注射の結果が挿入図に示されている。
【図２】 健康なボランティアにおける、トランスファーソームによるイン
スリンの経鼻投与後の糖動力学を示す。なお、挿入図は参照のため同じ製剤の静
脈投与の結果を示している。
【図３ａ】 健康なボランティアで、担体からの薬剤放出が遅すぎることに
よるものと考えられる劣った特徴を有するインスリン製剤の経鼻投与後に測定さ
れたさならる例を示す。
【図３ｂ】 健康なボランティアで、担体からの薬剤放出が遅すぎることに
よるものと考えられる劣った特徴を有するインスリン製剤の経鼻投与後に測定さ
れたさならる例を示す。
【図４】 トランスファーソームと会合して経鼻投与されたサイトカインの
、破傷風トキソイドによる経鼻免疫の結果に作用する能力を示す。
【図５】 マウスにおける、トランスファーソーム中の物質の経鼻投与後の
インスリン由来放射能の生体分布を示す。
【図６】 マウスで測定されたインターフェロンの対応する結果を示す。
【図７ａ】 TTを担持した種々の混合ミセル、トランスファーソームまたは
リポソーム処置したマウスにおけるTT特異的免疫応答に対する凝集サイズおよび
／または変形性の変更の効果を示す。パネルaは抗体のイソ型パターンを示す。
【図７ｂ】 TTを担持した種々の混合ミセル、トランスファーソームまたは
リポソーム処置したマウスにおけるTT特異的免疫応答に対する凝集サイズおよび
／または変形性の変更の効果を示す。パネルbは抗体のイソ型パターンを示す。
【図７ｃ】 TTを担持した種々の混合ミセル、トランスファーソームまたは
リポソーム処置したマウスにおけるTT特異的免疫応答に対する凝集サイズおよび
／または変形性の変更の効果を示す。パネルcは吸光度変化で示される全抗体力
価を示す。
【図８ａ】 免疫アジュバントとしての脂質A誘導体を伴うまたは伴わない
トランスファーソームによる、マウスのTTによる経鼻免疫に対する抗原量(高用
量範囲)の(小さな)効果を強調している。パネルaでは全吸光度測定の結果を示す
。
【図８ｂ】 免疫アジュバントとしての脂質A誘導体を伴うまたは伴わない
トランスファーソームによる、マウスのTTによる経鼻免疫に対する抗原量(高用
量範囲)の(小さな)効果を強調している。パネルbは対応する滴定曲線を示す。
【図８ｃ】 免疫アジュバントとしての脂質A誘導体を伴うまたは伴わない
トランスファーソームによる、マウスのTTによる経鼻免疫に対する抗原量(高用
量範囲)の(小さな)効果を強調している。パネルcは関連する抗体のイソ型を示す
。
【図９ａ】 種々の抗原量および純度を用いた経鼻、経口、または皮下TT投
与の結果を比較するため同じ様式で編成されている。
【図９ｂ】 種々の抗原量および純度を用いた経鼻、経口、または皮下TT投
与の結果を比較するため同じ様式で編成されている。
【図９ｃ】 種々の抗原量および純度を用いた経鼻、経口、または皮下TT投
与の結果を比較するため同じ様式で編成されている。
【図１０ａ】 比較のため、いくつかの用量および投与経路を比較した実験
に関する動物防御(生存)データが示されている。
【図１０ｂ】 比較のため、いくつかの用量および投与経路を比較した実験
に関する動物防御(生存)データが示されている。
【図１１ａ】 トランスファーソームによる鼻腔へ投与されたTTに対するネ
ズミの免疫応答に対する種々のサイトカイン、またはそれらの組み合わせの効果
についてのデータセットを示す。なお、比較のため皮下データが示されている。
パネルaは吸光度および力価データを示す。
【図１１】 トランスファーソームによる鼻腔へ投与されたTTに対するネズ
ミの免疫応答に対する種々のサイトカイン、またはそれらの組み合わせの効果に
ついてのデータセットを示す。なお、比較のため皮下データが示されている。パ
ネルbはイソ型の分布結果を含む。
【図１２】 低および高分子量免疫アジュバント(脂質a類似体およびインタ
ーロイキン−12)を組み合わせる効果を扱う。
【図１３】 微生物起源の特異的サイトカインインデューサーの効果を示す
。この目的でコレラ毒(CT)が用いられている。
【図１４】 免疫アジュバントとしての大腸菌由来易熱性毒の１つの効果を
示す。
【図１５】 ２種の抗原、破傷風毒およびコレラ毒の組み合わせで得られた
結果を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月８日（２００１．３．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/112 Ａ６１Ｋ 39/112 39/125 39/125 39/145 39/145 39/155 39/155 39/165 39/165 39/21 39/21 39/245 39/245 39/25 39/25 39/29 39/29 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 1/08 1/08 3/04 3/04 3/10 3/10 5/00 5/00 5/06 5/06 5/16 5/16 5/26 5/26 7/00 7/00 7/02 7/02 7/04 7/04 9/04 9/04 9/06 9/06 9/08 9/08 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/06 11/06 13/02 13/02 13/12 13/12 15/00 15/00 15/08 15/08 15/10 15/10 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 21/04 21/04 23/00 23/00 25/08 25/08 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/24 25/24 25/26 25/26 25/28 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 27/02 27/02 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 33/10 33/10 35/00 35/00 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ １１３ １１３ (72)発明者 ユリアネ・シュティーバー ドイツ連邦共和国デー−80769ミュンヘン、 クレメンスシュトラーセ74番 Ｆターム(参考） 4C076 AA19 AA22 BB25 CC01 CC04 CC06 CC07 CC10 CC11 CC14 CC15 CC16 CC17 CC21 CC27 CC29 CC30 CC31 CC32 CC35 DD63 EE30 EE56N FF34 FF63 FF68 4C085 AA03 BA02 BA12 BA17 BA24 BA49 BA53 BA55 BA58 BA63 BA69 BA78 BA79 BA83 BA87 CC07 CC08 DD22 FF14 FF24 GG10

Claims (53)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異な
    る物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液
    滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態
    が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物
    質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質
    もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性
    液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／またはいずれが高い
    にせよ、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かか
    る化合物の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか
    、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当し、かつ／
    または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または
    流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低く、さらに
    好ましくは少なくとも10倍低く、理想的には10倍を越えて低く、かかる液滴が次
    ぎに医薬上有効な化合物、抗原、アレルゲン、抗原混合物および／またはアレル
    ゲン混合物の経鼻投与用担体として機能する浸透剤の使用。
  2. 【請求項２】 経鼻投与用医薬、好ましくはワクチン組成物の製造のための
    担体としての、凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異なる物
    質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液滴の
    形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態が、
    より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物質ま
    たは該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質もし
    くは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性液体
    媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／またはいずれが高いにせ
    よ、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かかる化
    合物の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか、あ
    るいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当し、かつ／また
    は膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または流動
    性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低い、さらに好ま
    しくは少なくとも10倍低い、理想的には10倍を越えて低い浸透剤の使用。
  3. 【請求項３】 凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異な
    る物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液
    滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態
    が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物
    質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質
    もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性
    液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／またはいずれが高い
    にせよ、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かか
    る化合物の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか
    、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当し、かつ／
    または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または
    流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低く、さらに
    好ましくは少なくとも10倍低く、理想的には10倍を越えて低く、感染症、内分泌
    障害、好ましくは下垂体機能低下、糖尿病、甲状腺機能亢進、甲状腺炎、最も好
    ましくは橋本甲状腺炎、亜急性甲状腺炎；副腎不全、好ましくはアジソン病、二
    次性副腎不全、クッシング症候群；胃腸疾患、好ましくはクローン病、大腸炎；
    出血疾患、好ましくは血友病、白血球減少症、過好酸球増加症候群；筋骨格およ
    び結合組織障害、好ましくは慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、ベシェ症
    候群、狼瘡、強皮症、多発性筋炎／皮膚筋炎、リウマチ性多発筋痛および側頭関
    節炎、結節性多発動脈炎、ウェジナー肉芽腫、混合結合組織疾患、強直性脊椎炎
    、乾癬性関節炎、変形性関節炎、パジェト病、坐骨神経痛、滑液嚢炎、腱炎およ
    び腱滑膜炎、外上顆炎、結合組織炎、好酸球性筋膜炎；神経性疾患、好ましくは
    痛み、しゃっくり、目眩、発作疾患、睡眠障害、一過性脳虚血発作、脊椎損傷、
    脱髄疾患、神経根障害、重症筋無力症；腫瘍症；精神障害、好ましくは薬剤依存
    症、ノイローゼ、気分障害、精神分裂症、妄想症の治療のため；かつ／または婦
    人科の領域で、好ましくは月経困難症、閉経、慢性無排卵、若年性卵巣不全、子
    宮内膜症、不妊症の治療のために使用される；かつ／または免疫学の領域、好ま
    しくは移植片拒絶、減感作、アレルゲン免疫療法またはワクチン接種のために使
    用される経鼻投与医薬組成物の製造のための医薬上有効な成分またはアレルゲン
    もしくは抗原と併用される浸透剤の使用。
  4. 【請求項４】 凝集性のある少なくとも２種の異なる物質または２種の異な
    る物質形態の一層または数層の膜様コーティングによって取り巻かれた微細な液
    滴の形態で溶媒中に懸濁または分散した浸透剤であって、該物質または物質形態
    が、より溶解度の高い物質もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径または該両物
    質または該両物質形態からなるヘテロ凝集塊の平均径が、より溶解度の低い物質
    もしくは物質形態のホモ凝集塊の平均径よりも小さくなるように、好ましい水性
    液体媒質中の溶解度において少なくとも10倍異なり、かつ／またはいずれが高い
    にせよ、より溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向があり、かつ、かか
    る化合物の含有率が液滴を可溶化するのに要される濃度の99モル%までであるか
    、あるいは可溶化されていない液滴の飽和濃度の99モル%までに相当し、かつ／
    または膜様コーティングを取り巻く液滴の弾性変形エネルギーが、赤血球または
    流動性脂肪族鎖を有するリン脂質二重層のものより少なくとも５倍低い、さらに
    好ましくは少なくとも10倍低い、理想的には10倍を越えて低い浸透剤である担体
    を含む経鼻投与用医薬組成物であって、医薬上有効な成分、アレルゲン、抗原、
    抗原混合物および／またはアレルゲン混合物を含有する医薬組成物。
  5. 【請求項５】 医薬上有効な成分が副腎皮質抑制薬、抗アドレナリン剤、ア
    ンドロゲンまたは抗アンドロゲン、駆虫薬、同化薬、麻酔薬または鎮痛薬、 興
    奮薬、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、抗動脈硬化症薬、抗喘息薬および／または
    抗気管支痙攣薬、抗生物質、抗感染薬、抗鬱薬および／または抗精神薬、抗糖尿
    病薬、解毒薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗繊維素溶解薬、抗痙攣薬または抗コリ
    ン作用薬、酵素、補酵素または対応する酵素阻害剤、抗ヒスタミン薬(およびそ
    の組み合わせ)または抗高血圧薬、抗低血圧薬、抗凝血薬、抗菌薬、抗筋無力症
    薬、アルツハイマー病またはパーキンソン病に対する薬剤、ACS療法薬、抗炎症
    薬、解熱薬、抗リウマチ薬、防腐薬、呼吸蘇生薬または呼吸刺激薬、気管支遮断
    薬、強心薬、化学療法薬、冠動脈拡張薬、細胞増殖抑制薬、利尿薬、神経節遮断
    薬、グルココルチコイド、抗虚弱薬、 止血薬、 催眠薬、免疫グロブリンまたは
    その断片、あるいは免疫調節薬のようなその他のいずれかの免疫学上有効な物質
    、生活性炭水化物(誘導体)、避妊薬、抗偏頭痛薬、コルチコステロイド、筋弛緩
    薬、麻酔薬、神経療法薬、ポリヌクレオチド、神経弛緩薬、神経伝達物質、ポリ
    ペプチド(誘導体)、アヘン剤、眼科薬、副交感神経用作用薬または副交感神経遮
    断薬、タンパク質(誘導体)、乾癬／神経性皮膚炎薬、散瞳薬、神経刺激薬、鼻科
    薬、睡眠誘導薬、鎮静薬、鎮痙薬、抗結核薬、泌尿器薬、血管収縮薬または血管
    拡張薬、 抗ウイルス薬、創傷治癒物質、アルコール中毒製剤、抗痙攣薬、抗腫
    瘍薬、抗リウマチ薬、食欲抑制剤、生体応答調整物質、血液調整物質、骨代謝調
    節物質、心臓保護薬、心血管薬、中枢神経系刺激薬、勃起機能不全療法のための
    酵素・薬剤、排卵誘発剤、胃腸薬、痛風製剤、ホルモン、高カルシウム血症制御
    薬、免疫抑制薬、偏頭痛製剤、乗物酔い製剤、多発性硬化症制御薬、筋弛緩薬、
    栄養剤、眼用製剤、骨粗鬆症製剤、耳科製剤、副交感神経遮断薬、副交感神経様
    作用薬、プロスタグランジン、精神治療薬、呼吸器薬、 鎮静・緊張低下薬(hypo
    notic)、皮膚・粘膜薬、禁煙助剤、交感神経遮断薬、震せん製剤、尿路薬、膣製
    剤、目眩薬、免疫学的に有効な物質(免疫調節薬、例えば、コレラ毒、易熱性毒
    、モノホスホリル脂質Aのような細菌抽出物もしくは細胞壁成分、またはチモシ
    ン、チムリン、チモポエチンのようなサイトカイン誘導薬もしくはホルモン、エ
    キナセア(Echinacea)根、野生インジゴ根、 ニオイヒバ葉片抽出物のような植物
    免疫刺激物質、またはキノリン誘導体、合成ペプチド、ピリミジン、リポペプチ
    ドのような合成免疫調節物質、またはサイトカインもしくは免疫抑制物質、およ
    びシクロスポリンA、FK506、FTY720、ラパマイシンのようなシグナル伝達阻害剤
    など)、上記薬剤のいずれかの活性の阻害剤(アンタゴニスト)または促進剤(アゴ
    ニスト)、または該有効物質のいずれかの組み合わせである、請求項３に記載の
    使用または請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 抗原が病原体に由来する、請求項３に記載の使用または請求
    項４に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 病原体が、ブドウ球菌(Staphylococcus)および連鎖球菌(Str
    eptococcus)などの膿形成球菌、髄膜炎菌(Meningococcus)および淋菌種、ナイセ
    リア種などのグラム陰性菌、大腸菌(E. coli)、サルモネラ菌(Salmonella)、赤
    痢菌(Shigella)、シュードモナス菌(Pseudomonas)、ジフテリア菌(Diptheria)、
    百日咳菌(Bordetella pertussis) などの腸内生物をはじめとするグラム陰性菌
    、およびグラム陽性菌(例えば、ペスト菌(Bacillus pestis)、BCG)、特にクロス
    トリジウム種(例えば、破傷風菌(Clostridium tetani)、ウェルシュ菌(Clostrid
    ium perfringens)、ノービ菌(Clostridium novyi)、悪性水腫菌(Clostridium se
    pticum)などの嫌気性菌をはじめとする細胞外細菌、マイコバクテリア(例えば、
    結核菌(M. tuberculosis))およびリステリア菌(Listeria monocytogenes)、肝炎
    ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペスウイルス、天然痘(水痘)、インフル
    エンザ、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎およびポリオウイルス、サイトメガロウ
    イルス、ライノウイルスなどをはじめとするレトロおよびアデノウイルスを含む
    宿主細胞内で生存して複製できる細菌およびウイルス、ならびに宿主細胞内で繁
    殖する真菌、原生動物および蠕虫などの動物寄生虫、およびダニ(tickおよびmit
    e)などの外部寄生虫をはじめとする寄生虫、またはブルセラ種(Brucella)(例え
    ば、マルタ熱菌(B. melitensis)、ウシ流産菌(B. abortus)、ブタ流産菌(B. sui
    s)、イヌ流産菌(B. canis)、ヤギ流産菌(B. neotomae)、ヒツジ流産菌(B. ovis)
    、コレラ病原体(例えば、コレラ菌(Vibrio cholerae))、ヘモフィルス・アクチ
    ノミセンテムコミタンス(Haemophilus actinomycentemcomitans)、胸膜肺炎菌(H
    . pleuropneumoniae)のようなヘモフィルス種、ならびにパラチフス、ペスト、
    狂犬病、破傷風および風疹を引き起こす病原体、あるいは種々の腫瘍、自己免疫
    疾患および動物もしくはヒトの身体のその他の病理学的状態の原因となり、必ず
    しも微生物感染によらない真核細胞またはそれらの一部に属する、請求項３に記
    載の使用または請求項４に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 抗原が精製された形態、またはいっそう好ましくは純粋な形
    態で用いられる、請求項３に記載の使用または請求項４に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 抗原が肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペスウイ
    ルス、天然痘(水痘)、インフルエンザ、麻疹ウイルス、流行性耳下腺炎およびポ
    リオウイルス、サイトメガロウイルス、ライノウイルスなど、および宿主細胞内
    で繁殖する真菌、原生動物および蠕虫などの動物寄生虫、およびダニ(tickおよ
    びmite)などの外部寄生虫をはじめとする寄生虫、またはコレラ病原体、ヘモフ
    ィルス種をはじめとするブルセラ種、ならびにパラチフス、ペスト、狂犬病、破
    傷風および風疹を引き起こす病原体、あるいは種々の腫瘍、自己免疫疾患および
    必ずしも微生物感染によらない、動物もしくはヒトの身体のその他の病理学的状
    態を引き起こす真核細胞またはそれらの一部の抗原決定基である、請求項３に記
    載の使用または請求項４に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 アレルゲンが微生物、動物もしくは植物に由来する外的も
    しくは内的起源のものであるか、または 人工かつ／または刺激性無機物質また
    は体内免疫系によって適切に処理されなかったか、または適切に曝されなかった
    ヒト身体のかかる部分もしくは成分からなる群に属する、請求項３に記載の使用
    または請求項４に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 アレルゲンが、限定されるものではないが種々の花粉、胞
    子、動物の毛、皮、羽の一部、天然および合成繊維、コムギ、ダニをはじめとす
    るハウスダストをはじめとする吸入アレルゲン；さらには、食物および薬剤アレ
    ルゲン；接触アレルゲン；種々の胃腸管内の蠕虫、エキノコックス、旋毛虫など
    のような注入、侵入または貯留アレルゲン、埋植材の一部のクラスに属する、請
    求項３に記載の使用または請求項４に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 サイトカインもしくは抗サイトカイン活性を放出もしくは
    誘導する、またはかかる活性自体を示す化合物をさらに含む、請求項１から３お
    よび５から１１のいずれか一項に記載の使用、または請求項４から９のいずれか
    一項に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 サイトカイン活性を示す化合物がIL−4、IL−3、IL−2、T
    GF、IL−6、TNF、IL−1αおよび／またはIL−1β、I型インターフェロン、好ま
    しくはIFN−αもしくはIFN−β、IL−12、IFN−γ、TNF−β、IL−5またはIL−1
    0である、請求項１２に記載の使用または医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 抗サイトカイン活性を有する化合物が抗サイトカイン抗体
    または相当する有効断片、その誘導体もしくは類似体である、請求項１２に記載
    の使用または医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 サイトカインまたは抗サイトカイン活性を示すまたは誘導
    する化合物および医薬上有効な成分または抗原もしくはアレルゲンが浸透剤と会
    合している、請求項４に記載の使用または医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 溶解度の低い自己凝集性分子が脂質、好ましくは極性脂質
    であって、溶解度の高い成分が界面活性剤またはいくらか溶解度の高い形態の極
    性／塩基性脂質である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用、または
    請求項４から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 溶解度の高い成分がバリアを経て輸送される薬剤であって
    、該薬剤が浸透剤の溶解度の低い成分と、典型的には物理的または化学的複合体
    の形態で、一般に大きな構造を形成する傾向にある、請求項１から１６のいずれ
    か一項に記載の使用、または請求項４または１６のいずれか一項に記載の医薬組
    成物。
  18. 【請求項１８】 溶解度の高い成分が浸透液滴を可溶化する傾向にあり、か
    つ、液滴を崩壊させるのに要される濃度の99モル%以下の濃度、あるいは可溶化
    されていない液滴における飽和濃度の99モル%以下の濃度で存在し、いずれの値
    が高いにせよ、前者の相対濃度の50%未満の値が特に有用であり、ほぼ40相対%か
    それ未満の、および30相対%未満の値がいっそう有利であり、溶解度の高い成分
    によって可溶化され得ない液滴の場合には、上記相対濃度の２倍まで高い相対濃
    度が最も好ましい、請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用、または請求
    項４から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 溶解度の低い浸透剤成分が極性脂質であって、溶解度の高
    い成分が界面活性剤もしくは界面活性剤様分子、または本発明の目的で十分な溶
    解度を持つような形態の脂質、好ましくは極性脂質である、請求項１から１８の
    いずれか一項に記載の使用、または請求項４から１８のいずれか一項に記載の医
    薬組成物。
  20. 【請求項２０】 浸透剤の平均径が25nmから500nmの間、好ましくは30nmか
    ら250nmの間、いっそう好ましくは35nmから200nmの間、特に好ましくは40nmから
    150nmの間である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用、または請求
    項４から１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 ヒトまたは動物経鼻用製剤中の浸透剤濃度が製剤の全乾燥
    質量の0.001から20重量%、特に0.01重量%から15重量%の間、より好ましくは0.1
    重量%から12.5重量%の間、最も好ましくは0.5重量%から10重量%の間である、請
    求項１から２０のいずれか一項に記載の使用、または請求項４から２０のいずれ
    か一項に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 支持媒質、例えばバッファーが、1mMから500mMの間、より
    好ましくは10mMから400mMの間、いっそう好ましくは50mMから300mMの間、最も好
    ましくは100mMから200mMの間の範囲の濃度を有する一価電解質のものと同じ浸透
    活性を有する生体適合性溶液、または実施上十分なバリア通過輸送率を伴う、実
    施上十分な浸透剤安定性を提供するような溶液から選択される、請求項１から２
    １のいずれか一項に記載の使用、または請求項４から２１のいずれか一項に記載
    の医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 相対的薬剤または物質濃度が全浸透剤質量の0.001から40
    重量%の間、特には0.01重量%から30重量%の間、いっそう好ましくは0.1重量%か
    ら25重量%の間、最も好ましくは0.5重量%から15重量%の間である、請求項１から
    ２２のいずれか一項に記載の使用、または請求項４から２２のいずれか一項に記
    載の医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 薬剤および担体を支持する媒質が4から10の間、より多く
    の場合では5から9の間、最も多くの場合では6から8の間のpH値を有する生体適合
    性バッファーである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の使用、または請
    求項４から２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 化学的、生物学的または環境ストレスに対する系の感受性
    を軽減するため製剤中に、抗酸化剤、望ましくない酵素作用のアンタゴニスト、
    冷凍保存剤、殺菌剤など、または製剤粘度のような物理的に重要な系の特性の調
    節剤をはじめとする添加剤が含まれる、請求項１から２４のいずれか一項に記載
    の使用、または請求項４から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 適合性の高い担体によって非侵入的に経鼻投与される薬剤
    または物質の相対量が、所望の生物学的作用を達成するために注射しなければな
    らない対応する薬剤または物質量と0.1倍から500倍の間、より多くの場合では0.
    5倍から250倍の間、いっそう好ましくは1倍から100倍の間で異なるように選択さ
    れる、請求項１から２５のいずれか一項に記載の使用、または請求項４から２５
    のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 浸透剤適用量が0.01mgから15mg(経鼻)の間であり、いっそ
    う多くの場合では0.1mgから10mg(経鼻)の間の範囲であり、好ましくは0.5mgから
    5mg(経鼻)の間である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の使用、または
    請求項４から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. 【請求項２８】 選択された物質または薬剤の投与効率および生物学的作用
    が種々の適用量によって制御される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の
    使用、または請求項４から２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 製剤が計量送達装置を用いて投与される、請求項１から２
    ８のいずれか一項に記載の使用、または請求項４から２８のいずれか一項に記載
    の医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 選択された物質または薬剤の投与効率および生物学的作用
    を制御するために種々の適用量が選択される、請求項１から２９のいずれか一項
    に記載の使用、または請求項４から２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 製剤の投与前24時間以内、好ましくは得られた製剤の経鼻
    投与前360分以内、より好ましくは60分以内、いっそう好ましくは30分以内に浸
    透剤懸濁液に薬剤または物質を担持させる、請求項１から３０のいずれか一項に
    記載の使用、または請求項４から３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 送達装置が治療部位で装填される、請求項１から３１のい
    ずれか一項に記載の使用、または請求項４から３１のいずれか一項に記載の医薬
    組成物。
  33. 【請求項３３】 浸透剤と、それと会合される分子、特に生物学的物質とが
    別々に装置に装填される、請求項１から３２のいずれか一項に記載の使用、また
    は請求項４から３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  34. 【請求項３４】 医薬上有効な成分が神経系への投与に向けられたものであ
    る、請求項１から３３のいずれか一項に記載の使用、または請求項１から３３の
    いずれか一項に記載の医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 神経系が脳である、請求項３４に記載の使用または医薬組
    成物。
  36. 【請求項３６】 医薬組成物がワクチンである、請求項１から３５のいずれ
    か一項に記載の使用、または請求項４から３５のいずれか一項に記載の医薬組成
    物。
  37. 【請求項３７】 病原体抽出物、または病原体由来化合物またはその断片も
    しくは誘導体をさらに含む、請求項３６に記載のワクチン。
  38. 【請求項３８】 病原体抽出物または化合物が、肝炎ウイルス、ヒト免疫不
    全ウイルス、ヘルペスウイルス、天然痘(水痘)、インフルエンザ、麻疹ウイルス
    、流行性耳下腺炎もしくはポリオウイルス、サイトメガロウイルス、ライノウイ
    ルスなど、または宿主細胞内で繁殖する真菌、原生動物および蠕虫などの動物寄
    生虫、およびダニ(tickおよびmite)などの外部寄生虫、またはコレラ病原体をは
    じめとするブルセラ種、ヘモフィルス種、ならびにパラチフス、ペスト、狂犬病
    、破傷風および風疹を引き起こす病原体から選択される、請求項３７に記載のワ
    クチン。
  39. 【請求項３９】 アジュバントをさらに含む、請求項３６から３８のいずれ
    か一項に記載のワクチン。
  40. 【請求項４０】 アジュバントが脂質Aなどのリポ多糖、またはモノホスホ
    リル脂質Aなどのその誘導体もしくは修飾体、またはサッカロースの脂肪誘導体
    などのその類似体、コード因子(トレハロース・ジミコレート)、ムラミルジペプ
    チド、または微生物の膜の免疫学的に有効な部分に当たるもしくはそれと似た別
    の多糖もしくはポリペプチド；細菌外毒素および内毒素、好ましくはコレラ毒も
    しくは大腸菌の易熱性毒をはじめとする微生物抽出物、A鎖誘導体、ADP−リボシ
    ル化活性を有する成分、ペプチドグリカン、クロストリジウム毒、LTハロトキシ
    ン、結核菌の精製タンパク質誘導体、LT−R192G、化膿連鎖球菌(Streptococcus
    pyrogenes)のフィブロネクチン結合タンパク質I、または髄膜炎菌B群(GBOMP)の
    外膜タンパク質、メチル化されていないCpGジヌクレオチドを含むオリゴヌクレ
    オチドなどの細菌またはウイルス核酸である、請求項３８または３９に記載のワ
    クチン。
  41. 【請求項４１】 MPLとIL−12またはGM−CSFとIL−4の配合物を含む、請求
    項３６から４０のいずれか一項に記載のワクチン。
  42. 【請求項４２】 適合性の高い担体によって非侵入的に経鼻投与される免疫
    原／抗原の相対量が、所望の生物学的作用を達成するために注射しなければなら
    ない対応する免疫原／抗原量が0.01倍から100倍の間、より多くの場合では0.05
    倍から75倍の間、いっそう好ましくは0.1倍から50倍の間となるように選択され
    る、請求項３６から４１のいずれか一項に記載のワクチン。
  43. 【請求項４３】 経鼻投与されるアジュバントの濃度が、同様の抗原を用い
    る対応する皮下注射製剤とともに用いられるものよりも10倍低いから1000倍まで
    高い間であり、より多くの場合では経鼻投与される免疫アジュバント濃度が注射
    される免疫アジュバント濃度と0.5倍から100倍の間、好ましくは1倍から50倍の
    間、最良には2倍から25倍の間で異なる、請求項３９から４２のいずれか一項に
    記載のワクチン。
  44. 【請求項４４】 請求項４から４３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含
    む容器。
  45. 【請求項４５】 請求項４から４３のいずれか一項に記載の医薬組成物を含
    む容器を少なくとも１個含むパッケージ。
  46. 【請求項４６】 哺乳類に防御免疫応答を生じさせる方法であって、請求項
    ３６から４３のいずれか一項に記載のワクチン医薬組成物を哺乳類にワクチン接
    種することによる方法。
  47. 【請求項４７】 免疫原適用量およびワクチン接種の結果を制御するために
    種々の投与量が選択される、請求項４６に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 投与前１日以内、好ましくは得られた製剤の経鼻投与前36
    0分以内、より好ましくは60分以内、いっそう好ましくは30分以内に、抗原フリ
    ー浸透剤懸濁液にそれと会合される抗原を担持させる、請求項４６または４７に
    記載の方法。
  49. 【請求項４９】 少なくとも１種のワクチン量が投与される、請求項４６ま
    たは４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 ワクチンが追加抗原ワクチンとして投与される、請求項４
    ９に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 ワクチンが、非アレルゲン性抗原が用いられる場合には2
    から10回の間、好ましくは2から7回、いっそう好ましくは5回まで、最も好まし
    くは3回まで、アレルゲンの場合には好適な評価方法に従って決定される所望の
    免疫寛容を達成する、あるいはその努力が失敗であったとみなすために要される
    ような回数で適用される、請求項４６から５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 次のワクチン接種との間隔が２週間から５年の間、多くの
    場合では１ヶ月から３年までの間、より多くの場合では２ヶ月から1.5年の間と
    なるように選択される、請求項４８から５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 十分に定義されたバリア中の種々の孔隙を通して免疫原を
    運ぶ浸透剤の流量が好適な駆動力またはバリアを経て作用する圧力の関数として
    決定され、かつ、次ぎにそのデータが便宜には特徴的な曲線によって示され、次
    ぎにこれを用いてさらに製剤または適用が至適化される、請求項４６から５２の
    いずれか一項に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008519784A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 イデア アクチェンゲゼルシャフト 皮膚状態の治療における拡張表面凝集体

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7033598B2 (en) 1996-11-19 2006-04-25 Intrabrain International N.V. Methods and apparatus for enhanced and controlled delivery of a biologically active agent into the central nervous system of a mammal
GB9706957D0 (en) 1997-04-05 1997-05-21 Smithkline Beecham Plc Formulation
GB9820525D0 (en) 1998-09-21 1998-11-11 Allergy Therapeutics Ltd Formulation
BR9816113A (pt) 1998-12-23 2001-10-23 Idea Ag Formulação aperfeiçoada para aplicação tópica não-invasiva in vivo
PT1031347E (pt) 1999-01-27 2002-09-30 Idea Ag Transporte/imunizacao transnasal com veiculos muitissimo adaptaveis
ES2173678T3 (es) 1999-01-27 2002-10-16 Idea Ag Vacunacion no invasiva a traves de la piel.
CA2393688A1 (en) 1999-12-09 2001-06-14 Chiron Corporation Method for administering a cytokine to the central nervous system and the lymphatic system
GB0000891D0 (en) * 2000-01-14 2000-03-08 Allergy Therapeutics Ltd Formulation
US7766013B2 (en) 2001-06-05 2010-08-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol generating method and device
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
JPWO2004028561A1 (ja) * 2002-09-30 2006-01-19 アステラス製薬株式会社 免疫応答誘導方法
US20040105881A1 (en) * 2002-10-11 2004-06-03 Gregor Cevc Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
EP1815846A3 (en) * 2002-10-11 2008-10-22 Idea Ag Aggregate with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
US20040258663A1 (en) * 2003-05-08 2004-12-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon alpha
US20050079166A1 (en) 2003-05-21 2005-04-14 Alexza Molecular Delivery Corporation Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
JP2007505836A (ja) * 2003-09-15 2007-03-15 アイディー バイオメディカル コーポレイション オブ ケベック 麻疹サブユニットワクチン
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
CN100425288C (zh) * 2005-01-28 2008-10-15 北京金迪克生物技术研究所 鼻腔喷雾型流感病毒灭活疫苗及其制备方法
KR20080064171A (ko) * 2005-10-20 2008-07-08 나스텍 파마수티컬 컴퍼니 인코포레이티드 속효성 인슐린의 비강내 투여
CN101340893B (zh) * 2005-10-20 2012-03-21 玛瑞纳生物技术有限公司 速效胰岛素的鼻内施用
US20090325860A1 (en) 2006-08-04 2009-12-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions for intranasal delivery of human insulin and uses thereof
EP2121088B1 (en) 2007-03-09 2016-07-13 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
FR2925333B1 (fr) * 2007-12-19 2012-04-13 Farid Bennis Compositions pharmaceutiques renfermant au moins un principe actif proteinique protege des enzymes digestives
KR101393994B1 (ko) * 2008-11-11 2014-05-14 노파르티스 아게 핑골리모드 ｈｃｌ의 결정질 형태
RU2485982C1 (ru) 2009-05-19 2013-06-27 Эдуард Н. ЛЕРНЕР Устройство и способы улучшенной многократной доставки биологически активных веществ внутрь организма и для предотвращения местного раздражения
PE20191242A1 (es) 2011-10-25 2019-09-16 Prothena Biosciences Ltd Formulaciones de anticuerpo y metodos
DE102012015248A1 (de) 2012-08-05 2014-02-06 Naum Goldstein Verfahren zur Einbringung biologisch aktiver Substanzen ins Gehirn
CN103602722B (zh) * 2013-07-25 2015-08-05 宁波大学 可用于检测与精神分裂症相关的drd3基因甲基化程度的试剂盒及其应用
CN103571873A (zh) * 2013-12-03 2014-02-12 马仕坤 一种重组腺病毒及其制备和应用
US20180318216A1 (en) * 2015-11-20 2018-11-08 The Regents Of The University Of California Deformable nano-scale vehicles (dnvs) for trans-blood brain barrier, trans-mucosal, and transdermal drug delivery
AU2017327369A1 (en) 2016-09-13 2019-05-02 Allergan, Inc. Stabilized non-protein Clostridial toxin compositions
CN114075551B (zh) * 2021-06-11 2024-01-26 华中农业大学 沙林鼠种布鲁氏菌脂多糖的单克隆抗体及应用
US20230202978A1 (en) 2022-03-04 2023-06-29 Reset Pharmaceuticals, Inc. Co-crystal or salt
CN114470309B (zh) * 2022-03-04 2022-11-29 西南大学 一种具有穿刺功能的定向驱动止血微球及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04210925A (ja) * 1990-01-29 1992-08-03 Duphar Internatl Res Bv 鼻腔内または吸入投与用ワクチン製剤およびその製造方法
JPH05502042A (ja) * 1990-08-24 1993-04-15 イーデーエーアー　イノヴァティヴェ　デルマーレ　アプリカティオーネン　ゲーエムベーハー 作用物質投与用超微小滴状調剤
JPH06183954A (ja) * 1992-12-24 1994-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd リポソーム製剤
JPH06507420A (ja) * 1991-11-06 1994-08-25 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテクノロギッシェ・フォルシュンク・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング　（ゲー・ベー・エフ） 粘膜の病原体に対するワクチンとその製法
JPH08183742A (ja) * 1994-12-28 1996-07-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経鼻ワクチンリポソーム

Family Cites Families (124)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2160326B1 (ja) * 1971-11-19 1975-02-07 Anvar
US4185100A (en) 1976-05-13 1980-01-22 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
US4095596A (en) * 1976-11-26 1978-06-20 Smithkline Corporation Nasal inhaler
US4369182A (en) 1978-09-27 1983-01-18 A. Nattermann & Cie Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
JPS55153713A (en) 1979-05-02 1980-11-29 Kureha Chem Ind Co Ltd Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance
US4383993A (en) * 1980-05-30 1983-05-17 University Of Kentucky Research Foundation Nasal dosage forms containing natural female sex hormones
IL64397A0 (en) 1981-01-07 1982-02-28 Weder Hans G Process for the preparation of liposomal medicaments
DE3374837D1 (en) 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
USRE33273E (en) 1982-08-18 1990-07-24 Georgia Tech Research Corporation Materials having improved nonfouling characteristics and method of making same
FR2542998B1 (fr) 1983-03-24 1986-01-31 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide
GB8321913D0 (en) 1983-08-15 1983-09-14 Acacia Chem Ltd Spray method
EP0152379A3 (de) 1984-02-15 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen
US5008050A (en) 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
US4897269A (en) 1984-09-24 1990-01-30 Mezei Associates Limited Administration of drugs with multiphase liposomal delivery system
US4921706A (en) 1984-11-20 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Unilamellar lipid vesicles and method for their formation
IL79114A (en) 1985-08-07 1990-09-17 Allergan Pharma Method and composition for making liposomes
JPS6295134A (ja) 1985-10-21 1987-05-01 Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk リポソ−ムの製造法
IN166447B (ja) 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
DE3542773A1 (de) 1985-12-04 1987-06-11 Roehm Pharma Gmbh Hautwirksame pharmaka mit liposomen als wirkstofftraeger
US5244678A (en) 1986-01-14 1993-09-14 Ire-Celltarg S.A. Pharmaceutical composition containing a local anesthetic and/or centrally acting analgesic encapsulated in liposomes
FR2597367B1 (fr) 1986-04-22 1988-07-15 Oreal Procede pour faciliter la formation de spherules lipidiques en dispersion dans une phase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantes.
DE3777640D1 (ja) 1986-11-28 1992-04-23 The Liposome Co.,Inc., Princeton, N.J., Us
US4938970A (en) 1987-02-06 1990-07-03 Hustead Robert E Painless electrolyte solutions
DK86988A (da) 1987-02-25 1988-08-26 Takeda Chemical Industries Ltd Liposompraeparat og anvendelse deraf
CA1323306C (en) 1987-03-05 1993-10-19 Mircea C. Popescu Pharmacological agent-lipid solution preparation
US5154930A (en) 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
US4911928A (en) 1987-03-13 1990-03-27 Micro-Pak, Inc. Paucilamellar lipid vesicles
US4855090A (en) 1987-03-13 1989-08-08 Micro-Pak, Inc. Method of producing high aqueous volume multilamellar vesicles
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
US5238613A (en) 1987-05-20 1993-08-24 Anderson David M Microporous materials
IL86650A0 (en) 1987-06-30 1988-11-30 Biophor Corp Animal derived cells and liposomes,having an antigenic protein incorporated into their membrane
US4849224A (en) 1987-11-12 1989-07-18 Theratech Inc. Device for administering an active agent to the skin or mucosa
US4983395A (en) 1987-11-12 1991-01-08 Theratech Inc. Device for administering an active agent to the skin or mucosa
US4937078A (en) 1988-08-26 1990-06-26 Mezei Associates Limited Liposomal local anesthetic and analgesic products
US5043165A (en) 1988-12-14 1991-08-27 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs
US5049392A (en) 1989-01-18 1991-09-17 The Liposome Company, Inc. Osmotically dependent vesicles
DE69027022T2 (de) * 1989-02-17 1996-11-28 Liposome Co Inc Lipidhilfstoffe für verabreichung durch die nase und örtliche anwendung
US4944948A (en) 1989-02-24 1990-07-31 Liposome Technology, Inc. EGF/Liposome gel composition and method
JPH0334920A (ja) 1989-04-21 1991-02-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd リポソームに結合及至組合わされた生物活性化合物及びそれを含有する医薬
ATE104862T1 (de) 1989-08-03 1994-05-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co Hautcremezubereitung zur aeusserlichen verwendung.
US5104661A (en) 1989-08-14 1992-04-14 Technology Unlimited, Inc. Reverse loading of liposomes
US5209720A (en) 1989-12-22 1993-05-11 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes
US6165500A (en) 1990-08-24 2000-12-26 Idea Ag Preparation for the application of agents in mini-droplets
JPH06505701A (ja) * 1990-09-10 1994-06-30 スクール・オブ・フアーマシー・ユニバーシテイ・オブ・ロンドン リポソーム
US5202125A (en) 1990-12-10 1993-04-13 Theratech, Inc. Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JP2922017B2 (ja) 1991-03-25 1999-07-19 第一製薬株式会社 経口用脂質膜構造体
US5498420A (en) 1991-04-12 1996-03-12 Merz & Co. Gmbh & Co. Stable small particle liposome preparations, their production and use in topical cosmetic, and pharmaceutical compositions
HU223343B1 (hu) 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
CA2109956C (en) 1991-06-10 1998-05-05 Dieter Beutner Nitroglycerine plaster and process for making it
IT1250691B (it) * 1991-07-22 1995-04-21 Giancarlo Santus Composizioni terapeutiche per somministrazione intranasale comprendenti ketorolac.
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
EG20380A (en) 1991-10-16 1999-02-28 Richardson Vicks Inc Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs
ATE162725T1 (de) 1991-10-16 1998-02-15 Richardson Vicks Inc Verbesserte hautpenetrationssysteme fuer erhoehte topische freisetzung von arzneimitteln
US5985860A (en) 1992-06-03 1999-11-16 Toppo; Frank System for transdermal delivery of pain relieving substances
AU4673993A (en) 1992-07-28 1994-02-14 Procter & Gamble Company, The Pharmaceutical composition for topical use containing a crosslinked cationic polymer and an alkoxylated ether
ATE182786T1 (de) 1992-08-04 1999-08-15 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Pharmazeutische und/oder kosmetische zubereitung
SG65599A1 (en) 1993-03-24 1999-06-22 Collaborative Lab Inc Cosmetic delivery system for salicylic acid and process for preparation of same
DE4336557C2 (de) 1993-05-06 1997-07-17 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US5460820B1 (en) 1993-08-03 1999-08-03 Theratech Inc Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women
FR2714601B1 (fr) 1993-12-30 1996-02-09 Oreal Composition dépigmentante pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes, son utilisation.
US5716526A (en) 1994-01-14 1998-02-10 The Liposome Company, Inc. Method of separating materials from liposomes or lipid complexes
US5536263A (en) 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
US5540934A (en) 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
US5958379A (en) 1994-09-30 1999-09-28 Mika Pharma Gesellschaft Fuer Die Entwicklung Und Vermarktung Pharmazeutischer Producte Mbh Pharmaceutical composition
IT1270678B (it) 1994-10-20 1997-05-07 Bayer Ag Liposomi al chetoprofen
US20020048596A1 (en) 1994-12-30 2002-04-25 Gregor Cevc Preparation for the transport of an active substance across barriers
DE4447287C1 (de) * 1994-12-30 1996-11-07 Cevc Gregor Präparat zum Wirkstofftransport durch Barrieren
US5763422A (en) 1995-01-27 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
IT1275955B1 (it) 1995-03-22 1997-10-24 Dompe Spa Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico
US5654337A (en) 1995-03-24 1997-08-05 II William Scott Snyder Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent
DE19512181C2 (de) 1995-03-31 2003-11-06 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer
DE19518221A1 (de) 1995-05-10 1996-11-14 Schering Ag Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer Zubereitungen
US5653987A (en) * 1995-05-16 1997-08-05 Modi; Pankaj Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals
ZA967182B (en) * 1995-08-24 1998-05-25 Magainin Pharma Asthma associated factors as targets for treating atopic allergies including asthma and related disorders.
US6214386B1 (en) 1995-11-22 2001-04-10 Recordati, S.A. Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions
GB9606429D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Boots Co Plc Pharmaceutical compositions
US5783208A (en) 1996-07-19 1998-07-21 Theratech, Inc. Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid
US5837289A (en) 1996-07-23 1998-11-17 Grasela; John C. Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers
US6797276B1 (en) 1996-11-14 2004-09-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response
US5891472A (en) 1996-11-19 1999-04-06 Meri Charmyne Russell Treatment of equine laminitis
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
CA2289618A1 (en) 1997-05-14 1998-11-19 Shin-Ichi Yasueda Aqueous suspension preparations with excellent redispersibility
US6083996A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for NSAI drug delivery
IT1298214B1 (it) 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.
US6193996B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 3M Innovative Properties Company Device for the transdermal delivery of diclofenac
US6248329B1 (en) 1998-06-01 2001-06-19 Ramaswamy Chandrashekar Parasitic helminth cuticlin nucleic acid molecules and uses thereof
US6726925B1 (en) 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6200598B1 (en) 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
SE9802864D0 (sv) 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
WO2000013684A2 (en) 1998-09-03 2000-03-16 Loma Linda University Medical Center Pharmaceutical composition and method for treatment of inflammation
BR9814415A (pt) 1998-10-23 2000-10-10 Idea Innovat Dermale Appl Gmbh "método para desenvolver, testar e utilizar associados de macromoléculas e agregados de complexos para carga útil aumentada e velocidades de desassociação controláveis"
BR9816113A (pt) 1998-12-23 2001-10-23 Idea Ag Formulação aperfeiçoada para aplicação tópica não-invasiva in vivo
PT1031347E (pt) 1999-01-27 2002-09-30 Idea Ag Transporte/imunizacao transnasal com veiculos muitissimo adaptaveis
ES2173678T3 (es) 1999-01-27 2002-10-16 Idea Ag Vacunacion no invasiva a traves de la piel.
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6362227B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor, Inc. Methods for the treatment of tinnitus and other disorders using R(−)ketoptofen
US7063859B1 (en) 1999-04-28 2006-06-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Barrier film lined backing layer composition and method for topical administration of active agents
WO2000078407A1 (en) 1999-06-18 2000-12-28 Powerlung Inc Pulmonary exercise device
AU5409699A (en) 1999-07-05 2001-01-22 Idea Ag A method for the improvement of transport across adaptable semi-permeable barriers
US6276598B1 (en) 1999-07-13 2001-08-21 Asm Assembly Automation Ltd. Method and apparatus for ball placement
JP2001036949A (ja) 1999-07-19 2001-02-09 Hitachi Ltd 無線通信方法および無線通信システム
US6685928B2 (en) 1999-12-07 2004-02-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions and methods
US6248353B1 (en) 1999-12-10 2001-06-19 Dade Behring Inc. Reconstitution of purified membrane proteins into preformed liposomes
US6582724B2 (en) 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US6586000B2 (en) 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6562370B2 (en) 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6645520B2 (en) 1999-12-16 2003-11-11 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6673363B2 (en) 1999-12-16 2004-01-06 Dermatrends, Inc. Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers
EP1116485A3 (de) 2000-01-10 2002-01-16 Gerhard Dr. Gergely Instant-Granulat und Verfahren zu seiner Herstellung
US20020119188A1 (en) 2000-02-08 2002-08-29 Susan Niemiec Method of manufacturing liposomes
CN1211164C (zh) 2000-05-10 2005-07-20 斯凯伊药品加拿大公司 介质研磨
WO2002007767A2 (en) 2000-07-26 2002-01-31 Alcon Universal Ltd. Pharmaceutical suspension compositions lacking a polymeric suspending agent
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
US6868686B2 (en) 2002-04-04 2005-03-22 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Refrigeration cycle apparatus
EP1815846A3 (en) 2002-10-11 2008-10-22 Idea Ag Aggregate with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
US20040105881A1 (en) 2002-10-11 2004-06-03 Gregor Cevc Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
US7387788B1 (en) 2003-10-10 2008-06-17 Antares Pharma Ipl Ag Pharmaceutical compositions of nicotine and methods of use thereof
WO2005063213A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Biodelivery Sciences International, Inc. Rigid liposomal cochleate and methods of use and manufacture
GB0417494D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
EP1811961A2 (en) 2004-11-12 2007-08-01 Idea Ag Extended surface aggregates in the treatment of skin conditions

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04210925A (ja) * 1990-01-29 1992-08-03 Duphar Internatl Res Bv 鼻腔内または吸入投与用ワクチン製剤およびその製造方法
JPH05502042A (ja) * 1990-08-24 1993-04-15 イーデーエーアー　イノヴァティヴェ　デルマーレ　アプリカティオーネン　ゲーエムベーハー 作用物質投与用超微小滴状調剤
JPH06507420A (ja) * 1991-11-06 1994-08-25 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテクノロギッシェ・フォルシュンク・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング　（ゲー・ベー・エフ） 粘膜の病原体に対するワクチンとその製法
JPH06183954A (ja) * 1992-12-24 1994-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd リポソーム製剤
JPH08183742A (ja) * 1994-12-28 1996-07-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経鼻ワクチンリポソーム

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008519784A (ja) * 2004-11-12 2008-06-12 イデア アクチェンゲゼルシャフト 皮膚状態の治療における拡張表面凝集体

Also Published As

Publication number Publication date
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DE69901284T2 (de) 2002-11-28
EP1031347B1 (en) 2002-04-17
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ATE216223T1 (de) 2002-05-15
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