HU203751B - Process for producing imidazo-isoquinoline- and imidazo-thieno-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing imidazo-isoquinoline- and imidazo-thieno-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203751B
HU203751B HU861174A HU117486A HU203751B HU 203751 B HU203751 B HU 203751B HU 861174 A HU861174 A HU 861174A HU 117486 A HU117486 A HU 117486A HU 203751 B HU203751 B HU 203751B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dihydro
methylimidazo
isoquinoline
carboxamide
dimethoxy
Prior art date
Application number
HU861174A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40657A (en
Inventor
Walter Loesel
Gerd Schorrenberg
Franz-Josef Kuhn
Otto Roos
Dietrich Arndts
Dieter Hinzen
Erich Lehr
Richard Reichl
Ilse Streller
Georg Speck
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19853510044 external-priority patent/DE3510044A1/de
Priority claimed from DE19853546244 external-priority patent/DE3546244A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT40657A publication Critical patent/HUT40657A/hu
Publication of HU203751B publication Critical patent/HU203751B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

san vagy parenterálisan alkalmazhatók. Orális beadásra szolgáló dózisnál 0,1-10 mg/kg, előnyösen 0,20,5 mg/kg hatóanyag dózist, parenterális beadásra 0,01-0,5 mg/kg, előnyösen 0,05-0,2 mg/kg dózist javasolunk. 5
Az új vegyületek a találmány szerint többféle eljárással előállíthatók, amelyeket az alábbiakban ismertetünk.
A eljárás
Egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben 10 Ar szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy töbszőrösen szubsztituált fenilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált tienocsoport, azzal a feltétellel, hogy a fenil- vagy tienocsoportnak az oldallácnhoz kapcsolódó szénatomjával 15 szomszédos egyik -CH= csoportja szubsztituálatlan, és emellett a szubsztituens vagy a szubsztituensek 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxi- vagy metilszulfonil-oxicsoportok és R a fenti jelentésű — megfelelő kondenzálószer jelenlétében ciklozálunk. 20
Kondenzálószerként megfelelnek a Lewis-savak, így például a foszfor-triklorid-oxid, foszfor-pentaklorid, óntetraklorid, de a szervetlen savak is, így a polifoszforsavak, sziloxán-polifoszforsav-keverékek vagy a foszfor-pentoxid metánszulfonsavas oldatai. Ezeket 25 általában feleslegben alkalmazzuk. Előnyös kondenzálószerek a foszfor-triklorid-oxid, polifoszforsavak és metánszulfonsav/foszfor-pentoxid keverékek, amelyekben a foszfor-pentoxid körülbelül 10 tömeg%.
A ciklizálást oldószer jelenlétében vagy anélkül vé- 30 gezhetjük. Valamennyi iners oldószer megfelel, amennyiben megfelelő oldhatósággal rendelkezik a reakciópartnerekre és elég magas forráspontú. Ilyenek például a benzol, alkil-benzolok, kloroform, metiléndiklorid és acetonitril. 35
Kívánt esetben a kondenzálószert, például foszfortriklorid-oxidot, polifoszforsavat vagy metánszulfonsav/foszfor-pentoxid keveréket használhatjuk oldószerként.
A reakciót tág hőmérséklettartományban, előnyö- 40 sen körülbelül az oldószer forrási hőmérsékletéig végzett melegítéssel vagy hevítéssel végezhetjük.
B eljáráslépés
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése egy -NRj R2 csoport, 45 egy, az „A” eljárással kapott (VI) általános képletű vegyületet vagy ennek egy 1-5 szénatomos alkil-észterét vagy egy aktivált származékát egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A (VI) általános képletű vegyület megfelelő aktivált 50 származékai például a savhalogenidek, savazidok vagy például aromás vagy alifás karbonsavakkal, alkilszénsavakkal vagy dialkil-foszforsavakkal, stb. képezett vegyes anhidridek, továbbá például imidazollal,
4-szubsztituált-imidazollal, dimetil-pirazollal, tria- 55 zollal vagy tetrazollal képezett savamidok vagy aktivált észterek, például cianometil-, metoxi-metil-, vinil-, propargil- vagy p-nitro-fenil-észterek vagy például dimetil-hidroxil-aminnal, 1-hidroxi-szukcinimiddel, diciklohexil-karbamiddal képezett észterek. Elő- 60 nyösek az aktív imidazolok, valamint az 1-5 szénatomos alkil-észterek.
Az amidképzést általában iners oldószerben, így dioxánban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy egy vagy több oldószer keverékében, adott esetben savelvonószerként szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében végezzük. Úgy is eljárhatunk, hogy a reakciót oldószer nélkül, az amin feleslegével végezzük.
A reakcióhőmérséklet az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően tág határok között változhat és körülbelül 0 ’C és a reakciókeverék forráspontja között van.
A fent ismertetett reakciók végtermékei bázisok, és ezek a szokásos eljárásokkal szervetlen vagy szerves savakkal tetszés szerinti, fiziológiásán elfogadható savaddíciós sókká alakíthatók. 1
A sóképzéshez alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecet- t sav, propionsav, vajsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, fahéjsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav stb.
Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek részben újak. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy egy N-acil-amino-malonsav egy megfelelő reakcióképes származékát egy megfelelő aminnal reagáltatunk vagy pedig először előállítjuk a megfelelő N-acil-amino-malonsav egy monoamidját és ezt mint olyant vagy miközben ezt mégegyszer aktív formává alakítjuk, egy további aminnal egy (V) általános képletű diamiddá alakítjuk.
Az (V) általános képletű N-acil-malonsav-származékok előállításához ugyanazok az eljárások alkalmazhatók, mint amelyeket az (I) általános képletű karboxamidok előállítására a fentiekben leírtunk.
Előnyös itt az aktív imidazolokkal végzett módszer is.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik.
7. példa
5.6- Dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5 J -a]izokinolin-l-karbonsav-etil-észter-hidroklorid
100 g 100 ’C-ra előre felmelegített metánszulfonsav/foszfor-pentoxid 100:10 arányú keverékéhez keverés közben 50 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-aminokarbonil-N-acetil-glicin-etil-észtert adunk, és az elegyet körülbelül 30 percig körülbelül 120 ’C-on állni hagyjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeve- * réket jégre öntjük, majd nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük, metilén-dikloriddal extraháljuk, víz- t mentes nátrium-szulfáton szárítjuk, körülbelül 50 mire koncentráljuk, a koncentrátumhoz etanolos sósavat adunk és dietil-éter hozzáadásával a hidrokloridot kicsapjuk. A termék olvadáspontja 214 ’C. Kitermelés:
38,2g(85%).
2. példa
5.6- Dihidro-8,9-dimetoxi-metil-imidazo[5,1a]izokinolin-l-karbonsav-hidroklorid
25,9 g 5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imida-21
HU 203 751 Β zo[5,l-a]izokinolin-l-karbonsav-etil-észtert 5,0 g kálium-hidroxid etanolos oldatában 60 ’C-on elszappanosítunk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket etanolos sósavval semlegesítjük, majd 0 ’C-ra lehűtjük, a kivált kálium-kloridot Íriszűrjük, a szűrle- 5 tét koncentráljuk, a tennék hidrokloridját képezzük (olvadáspont 214 ’C) és etanolból kristályosítjuk. A kitermelés 22,6 g (96%).
3. példa 10
5,6-Dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l -a]izokinolin-l-(N-metil)-karboxamid-hidroklorid ”A” változat g 2-(3,4-dimetoxi-fenü)-etil-amino-karbonil-Nacetil-glicin-N-metil-amid, 100 g acetonitril és 30 ml 15 foszfor-triklorid-oxid keverékét 1-2 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket vákuumban koncentráljuk, telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, a reakcióterméket a szokásos módon izoláljuk, kovasavgélen, 20 metilén-diklorid:metanol= 100:5 eluenssel tisztítjuk, és mint hidrokloridot kristályosítjuk. Az olvadáspont 208 ’C, etanolból. A kitermelés 4,2 g (40%).
B változat g 2-(3,4-dimetoxi-fenü)-etü-amino-karbonil-N- 25 acetil-glicin-N-metil-amid és 60 g polifoszforsav keverékét körülbelül 1/2 órán át 130 ‘C-on tartjuk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, jégre öntjük és tömény metilén-dikloriddal kiiázva izoláljuk, kovasavgélen metilén-diklorid:metanol= 100:5 eluenssel tisztítjuk és hidrokloriddá alakítjuk. Olvadáspont: 208-209 'C. A kitermelés: 7,2 g (50%).
C változat g 5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-meúl-imidazo[5,la]izokinolin-l-karbonsav-hidrokloridot 40 ml vízmentes dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 3,1 g Ν,Ν’-kaibonil-diimidazoUal 30 percig keverünk, majd az elegyhez 10 ml telített kloroformos metilamin-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a terméket metiléndiklorid és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés vízmentes etanolban feloldjuk és etanolos sósavat adva hozzá a hidrokloridot képezzük, ezt éter hozzáadásával kristályosítjuk. Az olvadáspont 209 ’C. A kitermelés 5,4 g (93%).
D változat g 5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a]izokinolin-karbonsav-metil-észtert 200 ml, metil-aminnal telített kloroform-oldatban 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakció befejeződése után a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a reakcióterméket hidrokloriddá alakítjuk. Az olvadáspont 208 ‘C. A kitermelés 8,0 g (81%).
Az 1-3. példákban leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő a következő végtermékeket is:
ammónia-oldattal meglúgosítjuk. A reakcióterméket
1. táblázat
Példa R Op.’C Kitermelés
4. -OCH3 197-202 77
6. -NHC2H5 180-183 (átrendeződés) 220’C-tól bomlás 79
7. -NH(CH2)2-CH3 219-222 68
8. -NH(CH2)3-CH3 212-214 70
9. -NH(CH2)4-CH3 204 71
10. -NH-CH(CH3)2 257-258 (bomlik) 66
11. -NH-CH2-CH(CH3)2 228-229 64
12. -NH(CH2)2-CH(CH32 208-220 71
13. -NHCH2CH=CH2 216 67
14. -NHCH2Cs -ch 189 57
15. -nh-ch2-© 239-241 61
16. -nhch2-o 228-230 72
HU 203 751 Β
1. Táblázat folytatása
Példa R Op.’C Kitermelés
17. -NH-0 208-210 69
18. -NH-O 237-238 61
19. -NH-(CH2)2OCH3 219-224 74
20. -NH(CH2)3OCH3 165-170 67
21. -NH(CH2)2-OH 155 68
22. -NH(CH2)3-OH 164-165 64
23. -NH(CH2)2C1 202 (bomlik) 46
24. -NH(CH2)2-C1 218 43
25. -NH(CH2)2-N(CH3)2 215 68
26. -NH(CH9)9-NH-O 214 63
27. -NH(CH2)2-:flQ) 239-240 70
28. -NH-CH2-/T?r 226 73
29. -NH(CH2)2-^ 270-273 68
30. -NH-(CH2)2-0 244-246 63
31. -NH-(CH2)2-(^) 155 (bomlik) 64
32* -NH(CH2)2-nJ ch? 96 67
33. -nhch2-^> 221 63
34. -ΝΗ-θ 176-179 59
35. •NH-^0-F 228-230 67
36. -NH-/0 212 (bomlik) 70
37. -N(CH3)2 244-246 59
38. -o 218 (bomlik) 53
39. -l/'-'Ö 262-263 55
40. -NH(CH2)3-N(CH3)2 239-241 67
41. 175 63
42. -o-§> 153-154 65
43. -o-ű 210-212 67
44. -ΝΗ-ζ)® 260 58
45. -NH-NH- f^-Cl 219-220 57
45a. N=N_ -NH-CHi'CHx·/7 y-OCH,j 115-121 (bomlik) 49
*A 32. példa szerinti vegyületet szabad bázis alakjában kapjuk. Az olvadáspont és a kitermelés a szabad bázisra vonatkozik.
HU 203 751 Β
CHHC1
Példa R Op.’C Kitermelés (%)
46. -OC2H5 (szabad bázis) 238-239 62
47. -NH-(CH2)2-OCH3 252-254 (bomlik) 59
48. nh(ch2)2-Q 266-268 (bomlik) 61
3. táblázat
4. táblázat
CH3
HC1
Példa R Op.’C Kitermelés (%)
50 -oc2H5 210-211 67
5. táblázat
• HCt
HU 203 751 Β
5. táblázat
Példa R Op.’C Kitermelés
51. -oc2h5 201-203 87
52. -NH- (CH2) 2-N0? 148-149 65
52(a). -NHCH2CH(CH3)2 184-186 —
52(b). 186-187 (bomlik) 68
6. táblázat
M R-c Jl In — CH, i · HC1
Példa R Op.*C Kitermelés (%)
53. -oc2h5 198-199 78
54. -NH(CH2)2OCH3 156-158 63
7. táblázat
c nC SX|Í R-C—U líT ,CH3
Példa R Op.’C Kitermelés (%)
55. -oc2h5 208-210 67
56. -NH(CH2)2OCH3 208 62
57. 58. -NH(CH2)2-^> -NH(CH2)2-^Qi 272-273 (bomlik) 245-250 61 58
59. -nh-ch2-ch=ch2 215-217 73
60. -NH-(CH2)2-^ 226-229 75
HU 203 751 Β
Ο • Hct
Példa
R
Op.’C
Kitermelés (%)
61. -NH-C2H5 253-256 47
(bomlik)
62. -NH(CH2)4CH3 212-216 53
(bomlik)
Példák gyógyszerészeti készítményekre ba töltjük.
a) d)
Tabletták 1 tablettára Cseppek
Hatóanyag 25 mg Hatóanyag 1,0 mg
Tejcukor 140 mg p-Hidroxi-benzoesav-
Kukoricakeményítő 240 mg -metil-észter 0,1 mg
Polivinil-pirrolidon 15 mg p-Hidroxi-benzoesav-
Magnézium-sztearát 5 mg 25 -propil-észter 0,1 mg
425 mg Ásványi anyagoktól
A finomra őrölt hatóanyagot, a tejcukrot és a kuko- mentesített víz 100 ml-re
ricakeményító egy részét egymással elkeveijük. A ke- A hatóanyagot és a konzerválószereket az ásványi
veréket megszitáljuk, a polivinilpirrolidon vizes olda- anyagoktól mentesített vízben feloldjuk, az oldatot
tával megnedvesítjük, összegyúrjuk, nedvesen granuláljuk és megszárítjuk. A granulátumot a kukoricakeményítő maradékát és a magnézium-sztearátot megszitáljuk és összekeverjük. A keverékből megfelelő alakú és nagyságú tablettákat préselünk.
b)
Tabletták 1 tablettára
Hatóanyag 15 mg
Kukoricakeményítő 190 mg
Tejcukor 55 mg
Mikrokristályos cellulóz 35 mg
Polivinilpirrolidon 15 mg
Nátrium-karboximetil-keményítő 23 mg
Magnézium-sztearát 3 mg
335 mg
A finomra őrölt hatóanyagot, a kukoricakeményítő 45 egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a polivinil-pirrolidont egymással elkeverjük, a keveréket megszitáljuk és a kukoricakeményítő maradékával és vízzel granulátummá feldolgozzuk, ezt megszárítjuk és megszitáljuk. Ehhez az anyaghoz adjuk a nátri- 50 um-karboximetil-keményítőt és a magnézium-sztearátot, összekeverjük, és a keverékből megfelelő nagyságú tablettákat préselünk.
c)
Ampullák 55
Hatóanyag 10,0 mg
Nátrium-klorid 10,0 mg
Kétszer desztillált víz 1,0 ml-re
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot a kétszer desztillált vízben feloldjuk, és az oldatot sterilen ampullák- 60 megszüljük és 100-100 ml-t üvegekbe töltünk.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű imidazo[l,5-a]tieno-[3,2-c]piridin-, imidazo[15-a]tieno[23-c]piridinszármazékok vagy 8- és/vagy 9-helyzetben szubsztituált 5,6-dihidro-imidazo[5,l -a]izokinolin-származékok—a képletben
    R51-4 szénatomos alkilcsoport, az (a) részképlet 8- és/vagy 9-helyzetben hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy metánszulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált 5,6-dihidroimidazo[5,1 -ajizokinolin-gyűrűrendszert jelent, és
    R hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy -NR jR2 általános képletű csoport, amelyben
    Rj hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    R2 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, dimetil-amino-, anilino-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, dimetoxi-fenil-, piridil-, furil-, morfolino-, pirrolidino-, N-metil-pirrolidinilvagy tienilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, 3-5 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, halogén-fenilcsoport, pirazolidinilcsoport, halogénatommal szubsztituált piridazinilamino-csoport, vagy
    Rj és R2 a nitrogénatommal együtt pirrolidino-, morfolino- vagy piperazinogyűrűt képeznek, és utóbbi a nitrogénatomon egy vagy két nitrogénatomot tartal-71
    HU 203 751 Β mazó 6-tagú, telítetlen heterociklusos gyűrűvel szubsztituált, vagy az (a) részképlet 5,6-dihidro-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-c]piridin- vagy 4,5-dihidro-imidazo[l,5-a]tieno[2,3 -c]piridin-gyűr űrendszert j elent és
    R 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NHR2 általános képletű csoport, ahol R2 3-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy metoxi-, piridil-, tienil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport— valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal j el lemezve, hogy
    a) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben Ar 3- és/vagy 4-helyzetben hidroxücsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy metánszulfonil-oxicsoporttal szubsztituált fenücsoport vagy tienilcsoport, R ésR5 a fenti jelentésű—Lewis sav jelenlétében melegítve ciklizálunk, kívánt esetben egy kapott 1-4 szénatomos akiiésztert szabad savvá elszappanosítunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R j elentése egy -NR j R2 általános képletű csoport, Rj, R2, az (a) részképlet és R5 a tárgyi körben megadott, egy (VI) általános képletű vegyületet —az (a) részképlet és R5 a fenti—vagy ennek egy 1-5 szénatomos alkil-észterét vagy egy aktivált származékát egy (VII) általános képletű vegyűlettel — R j és R2 a fenti jelentésű—reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóként elkülönítünk. (Elsőbbsége: 1986.03.20.)
  2. 2. az 1. igénypont szerinti bármely eljárás az (I) általános képlet keretébe tartozó (Π) általános képletű vegyületek —a képletben R3 és R4 egymástól függetlenül hidroxi-, metoxi- vagy metánszulfonil-oxicsoport és R az 1. igénypont szerinti jelentésű — és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.03.20.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R3 és R4 metoxicsoport, R az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyetesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 03.20.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R3 és R4 egyike metoxicsoport és a másik hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyetesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986. 03.20.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (Π) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R3 és R4 egyike metoxicsoport és a másika metánszulfonil-oxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyetesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.03.20.)
  6. 6. A 2, igénypont szerinti eljárás olyan (II) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R3 és R4 egyike metoxicsoport és a másika metánszulfonil-oxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően he10 lyetesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.03.20.)
  7. 7. Az 1. igéynpont szerinti bármely eljárás az (I) általános képlet keretébe tartozó (III) vagy (IV) általános képletű vegyületek — a képletben R az 1. igénypont szer inti jelentésű—és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.03.20.)
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R metoxi- vagy etoxicsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk (Elsőbbsége: 1986. 03.20.)
  9. 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R egy -NRjR2 általános képletű csoport és ebben a képletben R j hidrogénatom és R2 1-5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos-cikloalkil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkücsoport vagy Rj és R2 mindegyike 1-2 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.03.20.)
  10. 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, amelyek képletében R egy NR j R2 általános képletű csoport és ebben a képletben Rj hidrogénatom és R2 1-4 szénatomos alkücsoport, szubsztituálva furil-, morfolino-, pirrolidino-, N-metil-pirrolidinil- vagy tienil-csoporttal, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.03.20.)
  11. 11. Az 1. igéynpont szerinti eljárás
    5.6- dihidro-8,9 -dimetoxi-3-metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin-1 -(N-metil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3 -metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin-1 -(N-etil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin-1 -(N-n-pentil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin-1 -[N-(2-metoxi-etü)]-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin-l-[N-2-(4-morfolinil)-etil]-karboxamid,
    5.6- dihidro-8 -metoxi-3 -metil-imidazo[5,1 -ajizoki nolin-1 -(N-izobutil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8-metoxi-3 -metil-imidazo[5,1 -ajizoki nolin-1 -karbonsav-etü-karboxamid,
    5.6- dihidro-3 -metil-imidazo[5,1 -a] tieno[3,2-c]piri din- l-[N-2-(metoxi-etil)]-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3 -metil- imidazo[5,1 -a] izokinolin-1 -(N-aUil)-karboxamid,
    5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3 -metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin- l-[N-(3-klór-propil)]-karboxamid,
    5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3 -metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin-1 -(N -2-klór-etil)-karboxamid,
    5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3 -metil-imidazo[5,1 -a]
    HU 203 751 Β izokinoKn-l-(N-(2-piridinil)-metil]-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3 -metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin-l-(N-izobutil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin-1-karbonsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1986.03.20.)
  12. 12. Eljárás az (I) általános képlet imidazo[l,5-a]tieno(3,2-c]piridin-, imidazofl ,5-a]tieno[2,3-c]piridinszármazékok vagy 8- és/vagy 9-helyzetben szubsztituált 5,6-dihidro-imidazo[5,l -ajizokinolin-származékok —a képletben
    R -NRjR2 általános képletű csoport, amelyben
    Rj hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    R2 1-5 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, dimetil-amino-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, piridil-, furil-, morfolino- vagy tienilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, 3-5 szénatomos alkinilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, halogén-fenilcsoport, vagy
    R j és R2 a nitrogénatommal együtt pirrolidino- vagy morfolinogyűrűt képeznek, vagy az (a) részképlet 5,6-dihidro-imidazo(l,5-a]tieno[3,2-c]piridin- vagy 4,5-dihidro-imidazo[l,5-a]tieno[2,3-c]piridingyűrűrendszert jelent és R 3-5 szénatomos alkenilamino-csoport vagy metoxi-, piridil-, tienil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilamino-csoport—valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben Ar 3- és/vagy 4-helyzetben hidroxilcsoporttal vagy metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy tienilcsoport, R és R5 a fenti jelentésű — Lewis-sav jelenlétében melegítve ciklizálunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóként elkülönítünk.(Elsőbbsége: 1985.03.20.)
  13. 13. A12. igénypont szerinti eljárás
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3 -metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin- l-(N-metil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izoldnolin- l-(N-etil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3 -metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin-1 -(N-n -pen til)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin- l-[N-(2-metoxi-etil)]-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3 -metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin-l-[N-2-(4-morfolinil)-etil]-karboxamid,
    5.6- dihidro-8-metoxi-3-metil-imidazo[5,l-a]izoki nolin-1 -karbonsav-etil-karboxamid,
    5.6- dihidro-3-metil-imidazo[5,l-a]tieno[3,2-c]piri din-1 - [N-2-(metoxi-etil)]-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin-1 -(N-allil)-karboxamid,
    5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin-1 - [N-(3-klór-propil)]-karboxamid,
    5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin-1 -(N-2-klór-etil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin-1 -[N-(2-piridinil)-metxl]-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin-1 -(N-izobutílj-karboxamid,
    5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin-1 -karbonsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985.03.20.)
  14. 14. Eljárás az (I) általános képlet imidazo[l,5-a]tieno[3,2-c]piridin-, imidazo[l ,5-a]tieno[2,3-c]piridinszármazékok vagy 8- és/vagy 9-helyzetben szubsztituált 5,6-dihidro-imidazo[5,1 -ajizokinolin-származékok —a képletben
    R5 metilcsoport az (a) részképlet 8- és/vagy 9-helyzetben hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy metánszulfonil-oxi-csoporttal szubsztituált 5,6-dihidroimidazo[5,1 -ajizokinolin-gyűrűrendszert jelent,
    R hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy -NR j R2 általános képletű csoport, amelyben
    Rj hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aÜdlcsopor és
    R2 1-7 szénatomos alkilcsoport, halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, dimetil-amino-, anilino-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, dimetoxi-fenil-, piridil-, furil-, morfolino-, pirrolidino-, N-metil-pirrolidinilvagy tienilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos alkenilcsoport, 3-5 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoport, halogén-fenilcsoport, pirazolidinilcsoport, halogénatommal szubsztituált piridazinilamino-csoport, vagy
    Rj és R2 a nitrogénatommal együtt pirrolidino-, morfolino- vagy piperazinogyűrűt képeznek, és utóbbi a nitrogénatomon egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 6-tagú, telítetlen heterociklusos gyűrűvel szubsztituált, vagy az (a) részképlet 5,6-dihidro-imidazo[l,5-a]tieno[3,2-c]piridin- vagy 4,5-dihidro-imidazo[l,5-a]tieno[23-c]piridin-gyűrűrendszert jelent és
    R1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NHR2 általános képletű csoport, ahol R2 3-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy metoxi-, piridil-, tienil-csoporttal szubsztituált 1^4 szénatomos alkilcsoport — valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jel lemezve, hogy
    a) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben Ar 3- és/vagy 4-helyzetben hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy metánszulfonil-oxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy tienilcsoport, R és R5 a fenti jelentésű — Lewis sav jelenlétében melegítve ciklizálunk, kívánt esetben egy kapott 1-4 szénatomos akiiésztert szabad savvá elszappanosítunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében R jelentése egy -NR j R2 általános képletű csoport, Rj, R2, az (a) részképlet és R5 a tárgyi körben megadott, egy (VI) általános képletű véli
    HU 203 751 Β gyületet—az (a) részképlet és Rs a fenti — vagy ennek egy 1-5 szénatomos alkil-észterét vagy egy aktivált származékát egy (VII) általános képletű vegyűlettel — R i és R2 a fenti jelentésű—reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóként elkülönítünk. (Elsőbbsége: 1985.12.28.)
  15. 15. A14. igénypont szerinti eljárás
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin-1 -(N-metil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin- l-(N-etil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin-1 -(N-n-pentil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin-l-tN-(2-metoxi-etil)]-karboxamid,
    5.6- dihidro-3-metil-imidazo[5,l-a]tieno[3,2-c]piri din-1 - [N-2-(metoxi-etil)]-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metü-imidazo[5,l-a] izokinolin-1 -(N-allil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin- l-[N-n-(3-klőr)-propil]-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3 -metil-imidazo[5,1 -a] izokinolin-l-(N-2-klór-etil>karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a] izokinolin-1 -(N-izobutil)-karboxamid,
    5.6- dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a]i zokinolin-l-karbonsav-etilészter és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1985.12.28.)
  16. 16. Élj árás (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként — (a), R és R5 az 1. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-11. igénypontok szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.03.20.)
  17. 17. Eljárás (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként — (a), R és R5 a 12. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 12. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hor dozó, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.03.20.)
  18. 18. Eljárás (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként — (a), R és R5 a 14. igénypontban megadott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 14. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.12.28.)
HU861174A 1985-03-20 1986-03-20 Process for producing imidazo-isoquinoline- and imidazo-thieno-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU203751B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853510044 DE3510044A1 (de) 1985-03-20 1985-03-20 Neue 4-dihydroisochinolinyl- bzw. 4-thieno-dihydropyridinyl-5-amino-oxazole und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
DE19853546244 DE3546244A1 (de) 1985-12-28 1985-12-28 Imidazo-isochinoline und imidazo-thienopyridin-verbindungen, arzneimittel enthaltend diese verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40657A HUT40657A (en) 1987-01-28
HU203751B true HU203751B (en) 1991-09-30

Family

ID=25830540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861174A HU203751B (en) 1985-03-20 1986-03-20 Process for producing imidazo-isoquinoline- and imidazo-thieno-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0198227A3 (hu)
KR (1) KR860007256A (hu)
AU (1) AU592551B2 (hu)
CA (1) CA1262545A (hu)
DK (1) DK127186A (hu)
ES (2) ES8707529A1 (hu)
FI (1) FI83315C (hu)
GR (1) GR860743B (hu)
HU (1) HU203751B (hu)
IL (1) IL78186A (hu)
NO (1) NO163405C (hu)
NZ (1) NZ215528A (hu)
PT (1) PT82228B (hu)
SU (1) SU1456016A3 (hu)
YU (1) YU44284B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3917610A (en) * 1972-06-30 1975-11-04 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amino-imidazo and amino-pyrazolo-isoquinolines and process for the preparation thereof
HU176214B (en) * 1977-05-18 1981-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new 5,6-dihydro-imidazo-square bracket-5,1-a-square bracket closed-isoquinolin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU592551B2 (en) 1990-01-18
YU43586A (en) 1988-02-29
KR860007256A (ko) 1986-10-10
DK127186D0 (da) 1986-03-19
AU5495386A (en) 1986-09-25
EP0198227A3 (de) 1988-01-13
FI861115A (fi) 1986-09-21
ES8705888A1 (es) 1987-05-16
FI83315C (fi) 1991-06-25
CA1262545A (en) 1989-10-31
GR860743B (en) 1986-07-21
NZ215528A (en) 1989-10-27
NO163405C (no) 1990-05-23
DK127186A (da) 1986-09-21
YU44284B (en) 1990-04-30
IL78186A (en) 1989-09-10
ES557264A0 (es) 1987-05-16
FI861115A0 (fi) 1986-03-18
NO163405B (no) 1990-02-12
NO861083L (no) 1986-09-22
FI83315B (fi) 1991-03-15
HUT40657A (en) 1987-01-28
EP0198227A2 (de) 1986-10-22
PT82228B (pt) 1988-07-29
IL78186A0 (en) 1986-07-31
PT82228A (en) 1986-04-01
ES553140A0 (es) 1987-08-01
ES8707529A1 (es) 1987-08-01
SU1456016A3 (ru) 1989-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2451813B1 (en) Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
JP4842829B2 (ja) 含窒素縮合複素環化合物
SU1433413A3 (ru) Способ получени замещенного имидазо @ 1,5- @ пиридина или его фармацевтически приемлемой соли
CA1150253A (en) Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them
HU217623B (hu) Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
JPH02292281A (ja) ３―ｎ置換カルバモイル―インドール誘導体
AU2003292320B2 (en) Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same
EP0460116B1 (en) 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines
US5252572A (en) Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
NZ201780A (en) Dibenzazepine derivatives and pharmaceutical compositions
HU203751B (en) Process for producing imidazo-isoquinoline- and imidazo-thieno-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1753765B1 (en) Immuno inhibitory heterocyclic compounds
CA1190545A (en) 1-furyl-3,4-dihydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation thereof and the use thereof
AU634380B2 (en) Alpha-oxopyrrolo(2,3-b)indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments
US5547961A (en) Method of treatment of intestinal diseases
US4681881A (en) 5-alkoxy-pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
US5336679A (en) Tetrahydroimidazopyridine derivatives and salts thereof
JPH03133986A (ja) アロイル尿素
EP0041322A1 (en) m-Pyrazolylamido tetramisole derivatives, compositions thereof, processes for production of such compounds and compositions and their use in treating helminthiasis
US4720496A (en) Pyridotriazoloquinazolines and triazolopyridoquinazolines useful as antiallergics
CH641179A5 (de) Heterocyclische verbindungen mit stickstoff im ringsystem und verfahren zur herstellung derselben.
FI74004C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat.
EP0411494A2 (en) Ergoline derivatives having dopaminergic activity
CZ281898B6 (cs) Heterocyklické sloučeniny
JPS61257984A (ja) イミダゾイソキノリンカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee