FI83315B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo-/5,1-a/-isokinolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo-/5,1-a/-isokinolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83315B FI83315B FI861115A FI861115A FI83315B FI 83315 B FI83315 B FI 83315B FI 861115 A FI861115 A FI 861115A FI 861115 A FI861115 A FI 861115A FI 83315 B FI83315 B FI 83315B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- alkyl
- substituted
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 83315
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita imidatso-[5,l-a]-isokinoliinijohdannaisia - Förfarande för fram-ställning av farmakologiskt värdefulla imidazo-[5,1-a]-isokinolinderivat
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita imidatso-[5,l-a]-isokinoliinijohdannaisia, joiden kaava I on R* -^YV Rs
II
o jossa substituentit R3 ja R4 toisistaan riippumatta tarkoittavat Ci-3 alkoksi-, hydroksi- tai metaanisulfonyylioksiryhmää, Rs on Ci-4 alkyyli; ja R on (i) hydroksi (ii) Ci-4 alkoksi (iii) ryhmä -NR1R2, jossa
Rl on vety tai C1-4 alkyyli ja R2 on (a) Ci-7 alkyyli; (b) Ci-4 alkyyli, joka on substituoitu halogeenilla, hydroksilla, metoksilla, aminolla, metyyliaminol1 a, dimetyyliaminolla, anili-nolla, Ca-7 sykioalkyyli11ä, fenyylillä, metoksilla substituoidulla fenyylillä, pyri-dyylillä, furyylillä, morfoliinolla, pyrro-lidinolla, N-metyylipyrrolidinyylil lä tai tienyylillä; (c) C3-5 alkenyyli, (d) C3-5 alkinyyli, 2 83315 (e) C3-7 sykioalkyyli, (f) fenyyli, haiogeenifenyyli, (g) imidatsolyyli, (h) halogeenilla substituoitu pyridatsinyyli-amino (iv) ryhmä -NRxR2, jossa Ri ja R2 yhdessä typpi-atomin kanssa tarkoittaa pyrrolidinoa, morfolinoa tai piperatsinoa, jonka typpi-atomi on substituoitu pyridyy1i11ä, pyratsinyyli1lä tai pyrimidinyyli11ä; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Ilmaus "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia.
Parhaana pidetään yleiskaavan II mukaisia yhdisteitä Χ]Γ * 11
II
0 jossa
Ra ja Rh ovat toisistaan riippumatta hydroksi, metoksi ja metaanisulfonyylioksi, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja niiden happoadditiosuoloja.
Yleiskaavan II mukaisista yhdisteistä pidetään parhaimpina seuraavia ryhmien Ra ja R4 yhdistelmiä.
R3 = R4 = metoksi R3 = metoksi, R4 = hydroksi tai päinvastoin, 3 83315
Rs = metoksi, R4 = metaanisulfonyylioksi tai päinvastoin, R3 = metoksi, R4 = vety tai päinvastoin.
Jos R on Ci-4~alkoksiryhmä, niin tämä on parhaiten metoksi tai etoksi.
Jos R on -NRi-R2-ryhmä, niin substituentit Ri ja R2 ovat tällöin parhaiten seuraavia:
Rl = vety ja R2 = Ci-C5-alkyyli, Ca-Cs-alkenyyli, C3-C5~alkinyyli, C3-Ce-sykloalkyyli (Ci-C4)-alkyyli tai Ca-Ce-syklo-alkyyli, esim: metyyli, etyyli, n-propyyli, n-butyyli, n-pentyyli, isopropyyli, isobutyyli, isopentyyli, allyyli, propionyyli, sykiopropyyli, sykioheksyy1i tai syklo-heksyy1imetyy1i; tai
Ri ja R2 tarkoittavat kulloinkin (Ci-C2)alkyyliryhmää; tai
Ri = vety, ja R2 = C1-C4 alkyyliryhmä substituoituna a) tienyylillä, furyylillä tai pyridinyy1i11ä; tai b) morfoiinyyli11ä, pyrrolidinyyli11ä tai N-metyyli-pyrrolidin-2-yyIillä, tai
Rl = vety, R2 = fenyyli tai fenyyli substituoituna halogeenilla, esimerkiksi 4-fluorifenyylillä tai 3-kloorifenyylillä, tai
Ri = vety R2 = Ci-C4-alkyyli substituoituna metoksilla, halogeenilla, hydroksilla, metyyliaminol1 a tai anilinolla, 4 83315 esim. metoksi (C2 tai Ca) alkyyli, 2-hydroksietyyli, 3-hydroksi-n-propyyli, 2-kloorietyyli, 3-kloori-n-propyyli, 2-dimetyyliamino-etyyli, 2-anilino-etyyli ja 3-dimetyyliamino-n-propyyli.
Ri = vety R2 = heterosyklinen 5- tai 6-rengas, joka sisältää vähintään yhden kaksoissidoksen ja yksi tai kaksi samanlaista tai erilaista heteroatomia ryhmästä N, S tai 0 tai
Rl ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa muodostavat piperatsiini-ryhmän, joka on substituoitu pyridyylillä, pyratsinyylillä tai pyrimidinyylillä, esim. 4-(2-pyridinyyli)-piperatsinyyli, 4-(2-pyratsinyyli)-piperatsinyy1i tai 4- (2-pyrimidinyyli)-piperatsinyy1i, tai
Rl ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa heterosyklisen 5- tai 6-renkaan ilman kaksoissidosta, joka mahdollisesti sisältää toisena heteroatomina N- tai O-atomin, esim. pyrroli-dinyyli tai morfoiinyy1i.
Patenttijulkaisussa DE-OS 28 21 226 on kuvattu yhdisteitä, joiden yleiskaava on A ^ jossa esim. R on vety tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-ryhmä, 5 83315 Y on alkyyli, B on yksinäinen kaksoissidos ja A on nitriili tai karbamoyyii.
Kuulutus julkaisun kuvauksen perusteella nämä yhdisteet ovat keuhkoputkea voimakkaasti laajentavia aineita ja niitä voidaan siten käyttää antiastmaattisten farmaseuttisten preparaattien tehoaineina. Yhdisteitä, joissa Y on samanaikaisesti metyyli, A on karbamoyyli ja B on yksinäinen elektronipari, ei ole mainittu.
Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että A) syklisoidaan sopivan kondensointiaineen läsnäollessa yleiskaavan V mukainen yhdiste
O O Il II
Ar-CH2-CH2-NH-C-CH-C-R
HN-C-Rs V
II O
jossa Ar on substituoimaton tai kerran tai useamman kerran substituoitu fenyyliryhmä tai substituoimaton tai kerran tai kaksi kertaa substituoitu tienoryhmä edellyttäen, että fenyyli- tai tienoryhmän -CH= -ryhmä, joka on sen hiiliatomin vieressä, jossa on sivuketju, on substituoitu, ja jolloin subs-tituentti tai substituentit on valittu ryhmästä Ci-3-alkoksi, hydroksi tai metaanisulfonyylioksi, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, B) ja haluttaessa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on -NR1R2, yleiskaavan VI mukainen yhdiste 6 83315 R3 νι
4 HO-C JUT II
0 tax sen (Ci-Cs)alkyyliesteri tai aktivoitu johdos saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa
HNRiR2 VII
ja haluttaessa menetelmällä A tai B saatu vapaa emäs muunnetaan fysiologisesti vaarattomaksi happoadditiosuolaksi, tai emäs vapautetaan sykiisoinnissa saadusta suolasta.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa eri menetelmillä, joita on kuvattu seuraavassa:
Menetelmä A
(valmistettaessa yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R ei ole -NH2) sopivan kondensointiaineen läsnäollessa sykli-soidaan yleiskaavan V mukainen yhdiste
O 0 M II
Ar-CH2“CH 2-NH-C-CH-C-R
HN-C-Rs V
II 0
II
7 8331 5 jossa Ar on substituoimaton tai kerran tai useamman kerran substituoitu fenyyliryhmä tai substituoimaton tai kerran tai kaksi kertaa substituoitu tienoryhmä edellyttäen, että fenyyli-tai tienoryhmän -CH=ryhmä, joka on sen hiiliatomin vieressä, jossa on sivuketju, ja jolloin substituentti tai substituentit on valittu ryhmästä Ci-C3-alkoksi, hydroksi tai metyylisulfo-nyylioksi ja R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kondensointiaineiksi sopivat Lewis'in hapot, kuten esimerkiksi fosforioksikloridi, fosforipentakloridi, tinatetrakloridi, mutta myös epäorgaaniset hapot, kuten polyfosforihappo, silok-saani-polyfosforihapposeokset tai P20s-liuokset metaanisulfoni-hapossa. Niitä käytetään yleensä ylimäärä. Parhaina pidettyjä kondensointiaineita ovat fosforioksikloridi, polyfosforihappo ja metaanisulfonihappo/P20s-seokset, joissa P20s-määrä on noin 10 painoprosenttia.
Syklisointi voidaan suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Sopivia ovat kaikki inertit liuottimet, mikäli ne liuottavat riittävästi reaktiokomponentteja ja niillä on riittävän korkea kiehumispiste, esimerkiksi bentseeni, alkyylibentseenit, kloroformi, metyleenikloridi ja asetonitrii1i.
Haluttaessa voidaan liuottimena käyttää kondensointiainetta, esimerkiksi fosforioksikloridia, polyfosforihappoa tai metaanisulfonihappo/P2O5-seosta.
Reaktio suoritetaan suurella lämpötila-alueella, parhaiten lämmittämällä tai kuumentamalla aina noin liuottimen kiehumispisteeseen asti.
Menetelmä B
(yleiskaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on -NR1R2) 8 83315
Yleiskaavan VI mukainen yhdiste "•iSy'5
II
o tai sen Ci-Cs-alkyyliesteri tai aktivoitu johdos saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa
HNR1R2 VII
Kaavan VI mukaisen yhdisteen sopivia aktivoituja johdoksia ovat esimerkiksi happohalogenidit, happoatsidit tai seka-happoanhyd-ridit (esimerkiksi aromaattisen tai alifaattisen karboksyyliha-pon, alkyylihii1ihapon tai dial kyy1 ifosforihapon kanssa jne.)/ edelleen happoamidit (esimerkiksi imidatsolin, 4-substituoidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin tai tetratsolin kanssa) tai aktivoidut esterit, esimerkiksi syanometyyli-, metoksimetyyli-, vinyyli-, propargyyli- tai p-nitrofenyyli-esteri tai esteri, esimerkiksi dimetyylihydroksyyliamiinin, 1-hydroksisukkinimidin, disykloheksyyliurean kanssa. Parhaina pidetään aktivoituja imidatsoleja sekä Ci-Cs~alkyyliestereitä.
Amidin muodostaminen suoritetaan yleensä inertissä liuotti-messa, kuten dioksaanissa, asetonitriilissä, dimetyyliform-amidissa tai yhden tai useamman liuottimen seoksessa, mahdollisesti käyttämällä mukana happosiepparina orgaanista tai epäorgaanista emästä. Reaktio on kuitenkin mahdollista myös suorittaa ilman liuotinta käyttämällä amiinia ylimäärä.
Käytetyistä lähtöaineista riippuen reaktiolämpötila voi vaihdella laajoissa rajoissa ja olla välillä noin 0°C ja reaktio-seoksen kiehumislämpöti 1 a.
Il 9 83315
Edellä kuvattujen reaktioiden lopputuotteet ovat emäksisiä, ja en voidaan tavanomaisella tavalla muuntaa mielivaltaisiksi fysiologisesti vaarattomiksi happoadditiosuoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Suolanmuodostukseen sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, etikkahappo, propionihappo, voihappo, oksaalihappo, maloni-happo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, viinihappo, sitruunahappo, omenahappo, bentsoehappo, kaneli-happo, askorbiinihappo, metaanisulfonihappo jne.
yleiskaavan V mukaiset 1ähtöyhdisteet ovat osittain uusia. Ne valmistetaan saattamalla N-asyyliaminomalonihapon sopiva reak-tiokykyinen johdos reagoimaan vastaavan amiinin kanssa tai valmistetaan ensin vastaavan N-asyyliaminomalonihapon monoamidi ja nämä saatetaan reagoimaan sellaisenaan tai vasta aktiiviseen muotoon muuntamiseen jälkeen toisen amiinin kanssa yleiskaavan (V) mukaiseksi diamidiksi.
Yleiskaavan V mukaisten N-asyylimalonihappojohdosten valmistamiseen voidaan käyttää samoja menetelmiä, joita on edellä kuvattu yleiskaavan I mukaisten karboksamidien valmistuksen yhteydessä.
Myös tässä yhteydessä pidetään parhaina aktivoitujen imidatso-lien menetelmiä.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selvä sydäntä suojaava vaikutus. Sydänlihaksen Ca2+-pitoisuus mittaa tunnetusti hypoksisia sydänvaurioita tai toksisten katekoliamiiniannosten aiheuttamia sydänvaurioita (Higgins et. ai. Mol. Cell. Cardiol. 10, 427-438, 1984; Nakanischi et. ai. Am. J. Physiol. 242. 437-439, 1982, Fleckenstein A., Vorträge der Erlanger Physiol. Tagung 1970, toim. Keidel, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, 10 8331 5
New York, 1971). Hypoksisent tai isoprenaliinin aiheuttaman sydänlihaksen kalsiumaton inhibiitio mittaa kääntäen kalsiuman-tagonistien (Fleckenstein s.o.), kalmoduleeni-inhibiittien (Higgins s.o.) ja muiden farmaseuttisten aineiden, esim. beta-adrenolyyttien (Arndts, Arzneimittelforschung 25., 1279-1284, 1975) aiheuttamaa sydäntä suojaavaa vaikutusta.
Sydäntä suojaava vaikutus aiheutettiin valveilla olevilla rotilla Arndts’in (s.o.) kuvaamalla menetelmällä tehoaineen subkutaanin tai peroraalisen antamisen jälkeen ja testattavien aineiden vaikutuksen voimakkuus on annettu Hso-arvona; tämä arvo vastaa annosta, joka estää 50-prosenttisesti sydänlihaksen radioaktiivisen kalsiumin oton, joka on aiheutettu antamalla 30 mg/kg s.c. isoprenaliinia.
Tutkitut uudet yhdisteet osoittautuivat tällöin jopa viisi kertaa tehokkaammiksi kuin tunnettu kaupallinen propanololi.
Radiokalsiumkokeen arvo
Hso-arvo
Vaikuttava aine Annostustapa fma/kg]
Propanololi s.c. 2,3 A p.o 0,9 B p.o 0,75 C p.o 0,54 D p.o 0,40 ch3o JL.JL ^CH, . HC1
ChLO^ ]\ \L 3 R C U Jn
II
0
Yhdisteet A - D Esim.
A: 6 B: 19 C: 9 D: 27
II
11 83315
In-vitro-tutkimukset sileällä 1ihaksittomal1 a (aortan suikaleet) ovat osoittaneet, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kysymys kalsiumantagonisteista, joilla on uusi vaikutusmekanismi .
Edellä olevien havaintojen perusteella yleiskaavan I mukaiset yhdisteet tai niiden happoadditiosuolat ovat tehokkaita tehoaineina koronaarisairauksien, erityisesti Angina Pectoris-taudin vastaisina lääkeaineina tai parannettaessa iskemia-toleranssia sydänlihaksessa.
Keksinnön mukaiset aineet parantavat lisäksi verenvirausta kudoksissa ja kudosten hapensaantia erityisesti keskushermosto-järjestelmässä. Kokeissa, joissa lyhytaikaismuistia rajoitettiin antamalla muskariini-kolinergeenista skopolamiini-anta-gonistia (0,6 mg/kg i.p.) (Psychopharmacology J8_, s. 104-111 (1982)) yhdisteet kykenevät vaikuttamaan tämän farmakologisesti indusoidun aivojen toimintavajavuuden vastaisesti tai estämään sen.
Tutkimuksessa, jonka kohteena oli eläinten eloonjääntikyky suljetussa kammiossa (hypoksian sietokoe), jonka läpi virtasi seos, joka sisälsi 96,5 % typpeä ja 3,5 % happea, keksinnön mukaisilla aineilla esikäsitel1yi11ä eläimillä osoittautui olevan tilastollisesti erittäin merkitsevästi suurempi eloon-jääntikyky kuin kontrol1ieläimi1lä tai eläimillä, jotka oli esikäsitelty di 1tiatseemi11 a, verapamil1i11 a tai nifedipii-ni1lä.
Tällä menetelmällä tukittu aineiden aivoja suojaava vaikutus oli selvä jo 5 mg/kg p.o. annoksella. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat siten selvästi parempia kuin mainitut yhdisteet sekä tehokkaan annoksen että eläinkokeel1isesti saavutettujen toimintatehon paranemisen suhteen.
i2 8331 5 Näiden havaintojen perusteella yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja voidaan käyttää aivojen aineenvaihtohäiriöiden tai aivo-orgaanisten psykosyndroomien sekä jälkitraumaattisten ja alkoholin aiheuttamien aivovaurioiden vastaisten lääkeaineiden tehoaineina.
ESIMERKKI 1 5.6- dihydro-8,9-dimetoksi-3-metvvli-imidatso-Γ 5,1-al-isokinoliini-l-karboksyylihappoetyyliesteri 50 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliaminokarbonyyli-N-asetyy1i-glysiinietyyliesteriä lisätään sekoittaen 100 g:aan noin 100°C:een esi 1ämmitettyä metaanisulfonihappo/P20s-seosta (100:10) ja annetaan seistä noin 30 minuuttia 120°C:ssa. Tapahtuneen reaktion jälkeen reaktioseos kaadetaan jäille, neutraloidaan soodaliuoksel1 a, uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan noin 50 mlrksi ja lisätään etanolipitoista suolahappoa. Hydrokloridi (sp. 214°C) saostetaan lisäämällä dietyylieetteriä.
Saanto: 38,2 g (85 % teoreettisesta).
ESIMERKKI 2 5.6- dihydro-8,9-dimetoksi-3-metvvli-imidatso-Γ5.1-al-isokinoliini-l-karboksyylihappo 35,9 g 5,6-dihydro-8,9-dimetoksi-3-metyyli-imidatso-[5,l-a]-isokinoliini-l-karboksyylihappoetyyliesteriä saippuoidaan noin 60°C:ssa liuoksessa, joka sisältää 5,0 g kaiiumhydroksidia etanolissa. Tapahtuneen reaktion jälkeen reaktioseos neutraloidaan etanolipitoisel1 a suolahapolla, jäähdytetään 0°C:een, saostunut KCl erotetaan imulla, suodos haihdutetaan, muodostetaan hydrokloridi (sp. 214°C) ja kiteytetään etanolista. Saanto: 22,6 g (96 % teoreettisesta).
li 13 8331 5 ESIMERKKI 3 5.6-dihydro-8.9-dimetoksi-3-metyyli-imidatso-/5.1-a/- isokinoliini-l-(N-metyyii)-karboksiamidi
Muunnos A
Seosta, joka sisältää 10 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliamino-karbonyyli-N-asetyyli-glysiini-N-metyyli-amidia, 100 g asetonit rilliä ja 30 ml fosforioksikloridia, kuumennetaan refluksoiden 1-2 tuntia. Tapahtuneen reaktion jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, säädetään alkaliseksi kyllästetyllä soodaliuoksella, reaktiotuote eristetään tavalliseen tapaan, puhdistetaan piihappogeelillä (CH^C^sMeOH 100:5) ja kiteytetään hydrokloridina (sp. 200°C, etanoli).
Saanto: 4,2 g (40 % teoreettisesta)
Muunnos B
Seosta, joka sisältää 16 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyliaminokarbonyyli-N-asetyyliglysiini-N-metyyli-amidia ja 60 g polyfosforihappoa, kuumennetaan 1/2 tuntia 130°C:ssa. Reaktion tapahduttua reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan jäille ja säädetään väkevällä ammoniakkiliuoksella alkaliseksi. Reaktiotuote eristetään ravistelemalla metyleenikloridin kanssa, puhdistetaan piihappogeelillä (eluointiaine: CH^Cl^/MeOH, 100:5) ja muunnetaan hydrokloridiksi (sp. 208-209°C).
Saanto: 7,2 g (50 % teoreettisesta).
i4 8331 5
Muunnos C
5 g 5,6-dihydro-8,9-dimetoksi-3-metyyli-imidatso-/5,1 -a/-isokinoliini-l-karboksyylihappo-hydrokloridia 40 ml:ssa vedetöntä dime.tyyliformamidia ja 3,1 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja sen jälkeen lisätään 10 ml metyyliamiinin kyllästettyä liuosta kloroformissa. Sekoitetaan .1 tunti, minkä jälkeen liuotin poistetaan tyhjössä, tuote jaetaan metyleeni-kloridin ja veden kesken, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Hydrokloridin muodostamista varten jäännös liuotetaan pieneen määrään vedetöntä etanolia, lisätään etanolipitoista suolahappoa ja sen jälkeen hydrokloridi (sp. 209°C) kiteytetään lisäämällä eetteriä.
Saanto: 5,4 g (93 % teoreettisesta).
Muunnos D
10 g 5,6-dihydro-8,9-dimetoksi-3-metyyli-imidatso-/5,l-a/-isokinoliinikarboksyylihappometyyliesteriä 200 ml:ssa metyleeniamiinilla kyllästettyä klorofor-miliuosta sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion tapahduttua reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja reaktiotuote muunnetaan hydrokloridiksi (sp. 208°C). Saanto: 8,0 g (81 % teoreettisesta).
Esimerkkien 1-3 mukaisilla tavoilla syntetisoitiin vielä seuraavat lopputuotteet: 15 8331 5 TAULUKKO 1
CHjO
JC jT N CH, . HC1 CH3°^:Tf V" 3 R-c—li—!-n
II
o
Esimerkki R Sp.°C Saanto, % teor.
4 -0CH3 197-202 77 5 -NH2 215 85 6 -NHC H 180-183 79 2 5 (hajoaa 226) 7 -NH(CH2)2-CH3 219-222 68 8 -NH(CH2)3-CH3 212-214 70 9 -NH(CH2)4CH3 204 71 257-258 10 -NH-CH(CH3)2 (hajoaa) 66 11 -NH-CH -CH(CH ) 228-229 64 * J ft 12 -NH(CH2)2-CH(CH3)2 208-220 71 ie 8331 5 13 -NHCH CH=CH 216 67 2 2 14 -NHCH2C=CH 189 57 15 -NH-CH2-<^) 239-241 61 16 -NHCH2-(^ 228-230 72 17 -NH-^j 208-210 69 18 -NH-<^ 237-238 61 19 -NH-(CH2)20CH3 219-224 74 20 -NH- (CH ) OCH 165-170 67 6 ) 0 21 -NH(CH2)2-0H 155 68 22 -NH(CH2)3-0H 164-165 64 23 -NH(CH ) Cl 202 (hajoaa) 46
« L
24 -NH(CH2)3C1 218 43 25 -NH(CH2)2-N(CH3)2 215 68 26 -NH(CH2) 2-NH-<7^ 214 63 27 -NH(CH2) 2-nOd 239-240 70 28 -NH,CH2-^ 2 26 7 3 29 -NH-(CH )270-273 68 2 2 fj-z/
II
r/ 8331 5 30 _NH~(CH2)2"Oi 244-246 63 31 -NH-(CH2)2- φ 155 (hajoaa) 64 ch3 32a* -NH-(CH2)2- O 96 67 3 3 -NH-CH2-^^ 221 6 3 34 -ΝΗ-φ 176-179 59 35 228-230 67 36 212 (hajoaa) 70
Cl 37 -N(CH ) 244-246 59 38 -nQ 218 (hajoaa) 53 39 -Ν'-b 262-263 55 \_/ 40 -NH(CH2)3-N(CH3)2 239-241 67 41 -O© 175 63 42 153-154 65 43 -O-® 210-212 67 44 -NH- 260 58 45 -NH-NH- n -Cl 219-220 57
N*N
45a -NH-NH-/' y-0CH3 115-121 (hajoaa) 49 *Esimerkissä 32 a yhdiste saatiin vapaana emäksenä. Sulamis-piste ja saannot tarkoittavat emäksiä.
15 8331 5 TAULUKKO 2 CH,0 HO XXVcH3 . HC1 R-C—-Jj In o
Esimerkki Sp.°C Saanto, R % teor.
4.6* “OC2H5 238-239 62 47 -NH-(CH ) -OCH 252-254 59 22 3 (hajoaa) 48 -nH(CH2)2-<Q> 266-268 6! (hajoaa)
TAULUKKO 3 HO
CH,0 ^--CH3 · HC1 3 R-g— 1' IN ^
O
* Esim. 46: vapaa emäs eristetty i9 8331 5
Esimerkki R Sp. C Saanto, % teor.
49 -NH-(CH2)2OCH3 198-199 56 TAULUKKO 4 ti rfl . HC1 hjC02so R.r } ir 3
Esimerkki R Sp.°C Saanto, % teor.
50 _0C2H5 210-211 67 TAULUKKO 5 ^Nj^|r--CH3 ’ HC1 R-y-1!-!n ;·; o 20 8331 5
Esimerkki R Sp.°C Saanto, % teor.
51 -0C H 201-203 87 2 5 52 -NH-(CH2) 2-tQp 148-149 65 52(a) -NHCH2CH(CH3) 184-186 ---- 52(b) -NH-CH0-CH--/^ 186-187 68 .
L λ (hajoaa) TAULUKKO 7 H0
1 N
HO ^ Vj J- N-CH,'HC1
R-C J
<1 0 61 -NH-C-H,. 253-256 47 b (hajoaa) 62 -NH-(CH9).CH, 212-216 53 (hajoaa) li
Claims (4)
1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita imidatso-[5,l-a]-isokinoliinijohdannaisia, joiden kaava I on II o jossa substituentit Ra ja R4 toisistaan riippumatta tarkoittavat Ci-3 alkoksi-, hydroksi- tai metaanisulfonyylioksiryhmää, Rs on Ci-4 alkyyli; ja R on (i) hydroksi (ii) Ci-4 alkoksi (iii) ryhmä -NR1R2, jossa Ri on vety tai C1-4 alkyyli ja R2 on (a) Ci-7 alkyyli; (b) Ci-4 alkyyli, joka on substituoitu halogeenilla, hydroksilla, nietoksilla, aminolla, metyyliaminolla, dimetyy1iaminol1 a, anili-nolla, Ca-7 sykioalkyy1i1lä, fenyylillä, nietoksilla substituoidul la fenyylillä, pyri-dyylillä, furyylillä, morfoliinolla, pyrro-lidinolla, N-metyylipyrrolidinyyli11ä tai tienyylillä; (c) Ca-s alkenyyli, (d) C3-3 alkinyyli, (e) C3-7 sykloalkyyli, (f) fenyyli, haiogeenifenyy1i, 22 8331 5 (g) imidatsolyyli, (h) halogeenilla substituoitu pyridatsinyy1i-amino (iv) ryhmä -NR1R2, jossa Ri ja R2 yhdessä typpi-atomin kanssa tarkoittaa pyrrolidinoa, morfolinoa tai piperatsinoa, jonka typpi-atorni on substituoitu pyridyylillä, pyratsi-nyylillä tai pyrimidinyylillä; sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, tunnettu siitä, että A) syklisoidaan sopivan kondensointiaineen länsäollessa yleiskaavan V mukainen yhdiste O O Il >t Ar-CH2-CH2-NH-C-CH-C-R HN-C-Rs (V) li O jossa Ar on substituoimaton tai kerran tai useamman kerran substituoitu fenyyliryhmä tai substituoimaton tai kerran tai kaksi kertaa substituoitu tienoryhmä edellyttäen, että fenyyli-tai tienoryhmän -CH= -ryhmä, joka on sen hiiliatomin vieressä, jossa on sivuketju, on substituoitu, ja jolloin substituentti tai substituentit on valittu ryhmästä Ci-3-alkoksi, hydroksi tai metaanisulfonyylioksi, ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, B) ja haluttaessa valmistaa sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on -NR1R2, yleiskaavan VI mukainen yhdiste HO-C-O-b II 0 vi 23 83315 tai sen (Ci-Cs)alkyyliesteri tai aktivoitu johdos saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa HNRiR2 (VII) ja haluttaessa menetelmällä A tai B saatu vapaa emäs muunnetaan fysiologisesti vaarattomaksi happoadditiosuolaksi, tai emäs vapautetaan sykiisoinnissa saadusta suolasta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 5,6-dihydro-8,9-dimetoksi-3-metyyli-imidatso-[1,5-a]-isokinoliini-1-(N-etyyli)-karboksi-amidi tai sen happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 5,6-dihydro-8,9-dimetoksi-3-metyyli-imidatso-[1,5-a]-isokinoliini-l-(N-n-pentyyli)-karboksiamidi tai sen happoadditiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 5,6-dihydro-8,9-dimetoksi-3-metyy1i-imidatso-[1,5-a]-isokinoliini-1-[N-2-(4-morfoiinyyli)-etyyli]-karboksiamidi tai sen happoadditiosuola. !4 8331 5
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853510044 DE3510044A1 (de) | 1985-03-20 | 1985-03-20 | Neue 4-dihydroisochinolinyl- bzw. 4-thieno-dihydropyridinyl-5-amino-oxazole und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| DE3510044 | 1985-03-20 | ||
| DE3546244 | 1985-12-28 | ||
| DE19853546244 DE3546244A1 (de) | 1985-12-28 | 1985-12-28 | Imidazo-isochinoline und imidazo-thienopyridin-verbindungen, arzneimittel enthaltend diese verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861115A0 FI861115A0 (fi) | 1986-03-18 |
| FI861115A FI861115A (fi) | 1986-09-21 |
| FI83315B true FI83315B (fi) | 1991-03-15 |
| FI83315C FI83315C (fi) | 1991-06-25 |
Family
ID=25830540
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861115A FI83315C (fi) | 1985-03-20 | 1986-03-18 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo-/5,1-a/-isokinolinderivat. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0198227A3 (fi) |
| KR (1) | KR860007256A (fi) |
| AU (1) | AU592551B2 (fi) |
| CA (1) | CA1262545A (fi) |
| DK (1) | DK127186A (fi) |
| ES (2) | ES8707529A1 (fi) |
| FI (1) | FI83315C (fi) |
| GR (1) | GR860743B (fi) |
| HU (1) | HU203751B (fi) |
| IL (1) | IL78186A (fi) |
| NO (1) | NO163405C (fi) |
| NZ (1) | NZ215528A (fi) |
| PT (1) | PT82228B (fi) |
| SU (1) | SU1456016A3 (fi) |
| YU (1) | YU44284B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL86131A0 (en) * | 1987-04-24 | 1988-11-15 | Boehringer Ingelheim Kg | Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3917610A (en) * | 1972-06-30 | 1975-11-04 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Amino-imidazo and amino-pyrazolo-isoquinolines and process for the preparation thereof |
| HU176214B (en) * | 1977-05-18 | 1981-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new 5,6-dihydro-imidazo-square bracket-5,1-a-square bracket closed-isoquinolin derivatives |
-
1986
- 1986-03-13 EP EP86103390A patent/EP0198227A3/de not_active Ceased
- 1986-03-18 SU SU864027137A patent/SU1456016A3/ru active
- 1986-03-18 FI FI861115A patent/FI83315C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-19 CA CA000504554A patent/CA1262545A/en not_active Expired
- 1986-03-19 YU YU435/86A patent/YU44284B/xx unknown
- 1986-03-19 NZ NZ215528A patent/NZ215528A/xx unknown
- 1986-03-19 NO NO861083A patent/NO163405C/no unknown
- 1986-03-19 ES ES553140A patent/ES8707529A1/es not_active Expired
- 1986-03-19 DK DK127186A patent/DK127186A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-19 IL IL78186A patent/IL78186A/xx unknown
- 1986-03-20 AU AU54953/86A patent/AU592551B2/en not_active Ceased
- 1986-03-20 GR GR860743A patent/GR860743B/el unknown
- 1986-03-20 HU HU861174A patent/HU203751B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-20 PT PT82228A patent/PT82228B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-03-20 KR KR1019860002071A patent/KR860007256A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-12-17 ES ES557264A patent/ES8705888A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI83315C (fi) | 1991-06-25 |
| NZ215528A (en) | 1989-10-27 |
| ES8707529A1 (es) | 1987-08-01 |
| ES553140A0 (es) | 1987-08-01 |
| YU44284B (en) | 1990-04-30 |
| AU5495386A (en) | 1986-09-25 |
| NO861083L (no) | 1986-09-22 |
| EP0198227A3 (de) | 1988-01-13 |
| NO163405C (no) | 1990-05-23 |
| IL78186A0 (en) | 1986-07-31 |
| ES557264A0 (es) | 1987-05-16 |
| HUT40657A (en) | 1987-01-28 |
| YU43586A (en) | 1988-02-29 |
| KR860007256A (ko) | 1986-10-10 |
| FI861115A (fi) | 1986-09-21 |
| IL78186A (en) | 1989-09-10 |
| AU592551B2 (en) | 1990-01-18 |
| EP0198227A2 (de) | 1986-10-22 |
| DK127186A (da) | 1986-09-21 |
| HU203751B (en) | 1991-09-30 |
| CA1262545A (en) | 1989-10-31 |
| DK127186D0 (da) | 1986-03-19 |
| GR860743B (en) | 1986-07-21 |
| PT82228A (en) | 1986-04-01 |
| NO163405B (no) | 1990-02-12 |
| ES8705888A1 (es) | 1987-05-16 |
| FI861115A0 (fi) | 1986-03-18 |
| SU1456016A3 (ru) | 1989-01-30 |
| PT82228B (pt) | 1988-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Goda et al. | Synthesis, antimicrobial activity and conformational analysis of novel substituted pyridines: BF3-promoted reaction of hydrazine with 2-alkoxy pyridines | |
| Marsham et al. | Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: heterocyclic benzoyl ring modifications | |
| US4466976A (en) | Antiinflammatory and antiallergic imidazole derivatives | |
| CA2339630C (en) | Carboline derivatives as cgmp phosphodiesterase inhibitors | |
| AU2001236140B2 (en) | Pyrrolopyrimidinone derivatives, process of preparation and use | |
| SK286393B6 (sk) | Použitie N-substituovaných indolyl-3-glyoxylamidov s protinádorovým účinkom | |
| IE912822A1 (en) | Imidazoles | |
| HUT73783A (en) | Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
| FI93836B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI67550C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat | |
| NZ237363A (en) | Imidazo(1,2-c)quinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| SK17632002A3 (sk) | Derivát 5-aminoalkylpyrazolo[4,4-d]pyrimidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a liečivo, ktoré ho obsahuje | |
| US4242344A (en) | Piperazinyl-imidazo[1,2-a]pyrazines | |
| IE850064L (en) | 8ó- acylaminoergolines | |
| FI83315B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla imidazo-/5,1-a/-isokinolinderivat. | |
| US6355647B1 (en) | 3-substituted 3,4,5,7-tetrahedropyrrolo[3′,4′:4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidine derivatives, their preparation and use | |
| US5137890A (en) | 4-phenyl tetrahydropyrido(4,3-d)pyrimidines | |
| US4446323A (en) | Tetra- and hexa-hydropyrrolo(1,2-a)quinoxaline and azaquinoxaline derivatives | |
| AU655841B2 (en) | Pyrroloazepine derivative | |
| US4297490A (en) | Bicyclic heterocyclic amino derivatives | |
| CS262417B2 (en) | Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles | |
| HU203345B (en) | Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU186028B (en) | Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines | |
| EP0013914B1 (en) | Piperazinyl-imidazo(1,2-a)pyrazine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ210655A (en) | Imidazopyridinones and pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |