HU195954B - Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same - Google Patents

Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU195954B
HU195954B HU862413A HU241386A HU195954B HU 195954 B HU195954 B HU 195954B HU 862413 A HU862413 A HU 862413A HU 241386 A HU241386 A HU 241386A HU 195954 B HU195954 B HU 195954B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclopropyl
dihydro
oxo
formula
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU862413A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41736A (en
Inventor
Klaus Grohe
Uwe Petersen
Hans-Joachim Zeller
Karl G Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT41736A publication Critical patent/HUT41736A/hu
Publication of HU195954B publication Critical patent/HU195954B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya új kinolin-karbonsav-észterek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. ·
A találmány szerinti eljárással (1) általános képletű kinolin-karbonsav-észtereket, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit állítjuk elő. Az (I, általános képletekben
A jelentése C-R4 képletű csoport, amelyben
R4 jelentése hidrogén-,fluor-^ ,klóratom,
B jelentése (a), (b), vagy (c) képletű csoport, amely képletekben
R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport,
R6 jelentés hidrogénuLom vagy meLilcsoport,
R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
Rs jelentése aminocsoport,
R1 jelentése ciklopropilcsoport,
Rz jelentése adott esetben metoxi- vagy
2-metoxi-etoxi-csoporttaI szubsztituált
1-6 szénatomos alkilcsoport, benzil-, 2-oxo-propil-, etoxi-karbonil-metil- vagy
2(311 )-benzoxazolon-3-il-metil-csoport.
Λ találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek, valamint savaddíciós sóik kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek és különösen alkalmasak parenterális adagolásra. Λ megfelelő karbonsavakkal szemben ezek a vegyületek a szervezet számára igen jól elviselhetők, és különösen előnyösen alkalmazhatók parenterális készítmények formájában a humán és állatgyógyászat területén.
Az előnyös vegyületeket (la) képlettel Írjuk le, amely képletben B jelentése (a) vagy (b) kcpletű csoport és A, Rz, R5, R6 és R7 jelentése a fenti. Rz jelentése különösen adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált
1- 4 szénatomos alkilcsoport, valamint benzil-,
2- oxo-propil-, vagy etoxi-karbonil-metil-ceoport és B jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, amely képletekben R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R® jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, továbbá A jelentése a fenti.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű kinolin-karbonsav-észtereket úgy állítjuk elő, hogy a, (III, általános képletű vegyületeket - a képletekben A, B és R1 jelentése a fenti (V) általános képletű alkoholokkal - a képletben Rz jelentése a fenti - reagáltatunk erős sav jelenlétében, vagy
b) (VI) általános képletű kinolin-karbonsav-észtereket - a képletekben A, R1 és Rz jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom - (VIII) általános képlelű aminnal - a képletben B jelentése a fenti - reagáltatunk, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, ' vagy
c) (IX) általános képletű karbonsavsót - a képletekben A, B és R1 jelentése a fenti és M* jelentése Na*, K*, 1/2 Caz* vagy Ag* (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben Rz jelentéee a fenti és Y jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatora - reagáltatunk.
Ha a találmány szerinti a) eljárásnál kiindulási anyagként l-cikloproplI-7-(4-etil-l-piperazinil,-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat és etil-alkoholt alkalmazunk, a reakciót az A/ reakcióvázlattal Írjuk le.
Ha a találmány szerinti b) eljárásnál kiindulási anyagként 7-klór-l-ciklopropil-6 -fluór-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3- karbonsavat és 1-etil-piperazint alkalmazunk, a reakciót a B/ reakcióvázlattal Írjuk le.
Ha a találmány szerinti c) eljárásnál kiindulási anyagként l-ciklopropil-6-fluor-1,4— -dihÍdro-7-3,5-dimetil-morfolÍno)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-nátriumsót és klór-acetont alkalmazunk, a reakciót a C/ reakcióvázlattal Írjuk le.
A találmány szerinti a) eljárásnál alkalmazott (III, általános képletű kinolin-karbonsavak, valamint a b) eljárásnál alkalmazott (VI) általános képletű kinolin-karbonsav-észterek ismert vegyületek, vagy ismert eljárások uzerint elóállithatók.
Példaként említhetjük a következőket:
l-etl!-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav, l-etil-6-fluor-l, 4-dihidro-7-(4-metil-l-piperazinil, -4-oxo- kinolin-3- kar bonsav,
6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav,
6- fluor-1-(2-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinoliri-3-karbonsav, l-etil-6,8-difíuor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazinil)-kinolin-3-kar bonsav, l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-( 1-piperazinil)-kinolÍn-3-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etil-l-piperazinll)-kinolin-3-kar bonsav, l-cíklopropil-6,8-difluor-l,4-dlhidro-4-oxo-7(l-píperazínil)-kinolin-3-kar bonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-l-piperazlnil)-kinolin-3-kar bonsav, l-ciklopropil-8-klór-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-1-piperazinil,-kinolin-3-karbonsav, l-ciklopropil-8-klór-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-metil-1-piperazinil,-kinolin-3-karbonsav l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3,5-dimetÍl-morfonil)-kinolin-3-karbonsav,
7- klór -l-etil-6- fluor-1,4-dihidro-4-oxo- kinolin-3-karbon8av-etil-észter, l-etil-5,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbcnsav-etil-észter,
7-klór--6-fluor-1—(4— fluor-fenil)-l, 4-dihidro-4-oxo-k inolin-3-kar bonsav-etil-észter,
-2195954
6,7,8-trifluor-r-(4-fluor-fenil,-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter,
7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihÍdro-4-oxo-kÍnolÍn-3-karbonsav-etil-észter,
7-kIór-l-eikIopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-nietil-észter,
7- klór-l-cikIoprop!l-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-n-butil-észter, l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-ő-karbonsav-etil-észter, l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo~ ’ - kinoli n-3-kar bonsav-etil-ószter,
8- klór-l-ciklopropil-6,7-difluor~l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észter.
Ugyancsak ismertek a (VIII) általános képletű kiindulási vegyületek [4 166 180 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás és J. Med. Chem. 26, 1116 (1983)).
Példaként említjük a következőket: piperazin, N-metil-piperazin, N-etil-piperazin, N-(2-hid roxi-etil,-piperazin, N-(2-metoxi-etil)~ -piperazin, N-propil-piperazin, N-izopropil-piperazin, N-butil-piperazin, N-(sek. butil)-piperazin, 2-metil-piperazin, cibz-und transz-2,G-dimetil-piperazin, 2-fenil-piperazín, 2-(4-fIuor-fenil)-piperazin, 2-(4-klór-fenil)-piperazin, 2-(4-metil-fenil)-piperazin, 2-(4-metoxi-fenil)-piperazin, 2-(4-hidroxi-fenil)-piperazin, 2-(2-tienil)-piperazin, pirrolidin, 3-amino-pirrolidin, 3-metil-amino-pirrolidin, 3-amino-metil-pirrolidin, 3-metil-amino-metil-pirrolidin, 3-dimetil-amino-metÍl-pirrolidin, 3-etíl-amino-metil-pirroIi.din, 3-hidroxi-pirrolidin.
A találmány szerinti a) eljárásnál a (III) általános képletű vegyületeket előnyösen feleslegben adagolt (V) általános képletű alkohollal reagáltatjuk, amely egyben hlgltószerként is szolgál.
Olcsóbb alkoholok esetében 5-100-szoros felesleget alkalmazunk.
Erős savként általában kénsavat, vízmentes sósavat, szulfonsavakat, Így pl. metánszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat vagy savas ioncserélőket alkalmazunk.
A reakció hőmérséklete általában 20-2Ö0 °C, előnyösen 60-160 °C közötti érték.
Az átalakítást általában normál nyomáson végezzük, de eljárhatunk emelt nyomáson is. A nyomásérték általában 1 - 100 bar, előnyösen 1-15 bar közötti érték.
A reakciónál képződő vizet kloroformmal, széntetrakloriddal vagy benzollal végzett azeotropos desztillációval távoIiLhaljuk el.
A találmány szerinti b) eljárásnál a (Vl) és (Vili) általános képletű vegyületek reagáltatását higitószerben végezzük, előnyösen például a következőkben:
dimetil-szulfoxid, szulfolán, N-metil-pirrolidon, Ν,Ν-dimetil-formamid, hexanietil-foszforsav-Lrisz-amid, piridin, dioxán vagy tetrahidrofurán.
Savmegkötő szerként alkalmazhatunk ismeri szerves tercier aminokat vagy amidinokat, > így például a következőket: Lrietil4
-amin, l,4-diaza-biciklo[2,2,21oktán (DABCO), l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) vagy (VIII) általános képletű amin feleslege.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat, általában 20-200 °C, előnyösen 80 és 180 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A reakciót általában normál nyomáson végezzük, de emelt nyomáson is dolgozhatunk, általában 1-100 bar, előnyösen 1- .0 bar közötti nyomáson dolgozunk.
Λ találmány szerinti eljárásnál 1 mól (vi) általános képletű észtert 1-6 mól, előnyösen 1-2 mól (Vili) általános képletű aminnal reagáltatunk.
A találmány szerinti c) eljárásnál alkalmazott (IX, általános képletű sók ismertek vagy ismert eljárásokkal, a megfelelő karbonsavakból alkáli-, földalkáli- vagy ezüst-hidroxiddal előállíthatok.
A (XI, általános képletű halogén-vegyülctek ismertek, példaként a következőket említjük:
kióraceton, bróm-aceton, fenacil-bromid, benzl-klorid, bróm-ecetBav-etil-észler, pivaloil- oxi-melil-klorid, 3-kIór-metil-2(3H)-benzoxazolon.
A (IX) és (XI) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen dimetil-formairid, dimetil-acetamid vagy dimetil-szulfoxid higítószer jelenlétében végezzük.
A reakcióhőinérséklet általában 0-1É0 °C, előnyösen 10 és 50 °C közötti érték.
A reakciót normál vagy emelt nyomáson egyaránt végezhetjük, általában normál nyomáson dolgozunk.
A reakciónál 1 mól (IX) általános képletű vegyületeket 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól (XI) általános képletű halogén-vegyülettel reagáltitunk.
A találmány szerinti eljárással előállilott vegyületeket ismert módon savaddíciós sókká alakíthatjuk, például úgy, hogy az (I) általános képletű észtert alkalmas alkoholban, metilén-kloridban, kloroformban, dietil-éterben, dimetil-formamidban, dioxánban, acetonitrilten vagy tetrahidro-furánban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és legalább sztöchiometrikus mennyiségű savval, esetleg éter hozzáadása mellett, a sót kicsapjuk. Úgyis eljárhatunk, hogy az (I, általános képletű észtert vizes sav feleslegében oldjuk, és a sót vizzel elegyedő szerves oldószerrel (metanol, etanol, aceton, acetonitril, kicsapjuk. Gyógyászatilag elfogadható sókat nyerünk például a következő vegyületekkel:
sósav, kénsav, ecetsav, glikolsav, tejsav, citloiusav, borkősav, metánszulfonsav, glükon:av, glutaininsav, aszparaginsav, embonsav, galaktársav.
A példákban ismertetésre kerülő vegyületeken kívül hatóanyagként alkalmazhatók nég a következő vegyületek is:
l-cíklopropil-6,8-difIuor-l,4-díhidro-4-oxo-7- (1- piperazinil ,-kinolin-3- karbonsav-e til-észter, l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-{4-metil-l-piperazlniI)-kinolÍn-3-karbonsav-etíl-észter, l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3-metíl-l-piperazinil,-kinoIln-3-kar bonsav-n-butil-észter, l-ciklopropil-8- kló r-6-f luor-1,4- d ihid ro-4-oxo-7-(4-etil-l-piperazinil)-klnolin-3-karbonsav-etil-észter, l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-8-metil-7-(4-metÍl-l-piperazinil)-kinolln-3-karbonsav-metil-észter.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csekély toxicitásúak és igen széles antibakteriális hatásspektrummal rendelkeznek Gram-pozitiv és Gram-negatlv baktériumokkal szemben, különösen Enterobacteria-val szemben. Különösen jó hatásuk van olyan baktériumokkal szemben, amelyek ismert antibiotikumokra (például penicillin, cefalosporin, aminoglükozld, szulfonamid vagy tetraciklin) rezisztensek.
Ezek az értékes tulajdonságok lehetővé teszik alkalmazásukat a gyógyászatban kemoterápiás hatóanyagként, továbbá alkalmasak szervee vagy szervetlen anyagok konzerválására, különösen például műanyagok, kenőanyagok, színezékek, szálas anyagok, bőr, papír, fa, élelmiszer vagy víz konzerválására.
A találmány szerinti eljárással előállított anyagok a mikroorganizmusok igen széles skálájával szemben hatásosak. Segítségükkel Gram-negatlv vagy Gram-pozítív baktériumok, valamint baktérium-szerű mikroorganizmusok egyaránt elpusztíthatok, valamint ezen kártevők által előidézett betegségek gátolhatók vagy gyógyíthatók.
Különösen hatásosak a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek baktériumok és baktérium-szerű mikroorganizmusok ellen, és előnyösen alkalmazhatók a humán és állatgyógyászatban ezen kártevők által előidézett lokális és szisztémás fertőzések profilaktikus vágy kemoterápiás kezelésére.
Példaképpen a kővetkező kártevőket, amelyek ellen a találmány szerinti hatóanyagok alkalmazhatók, soroljuk fel: Gram-pozitiv coccus-ok, például Staphylococcus (Staph. aureus, Staph. epldermidis) és Streptococcus (például Strept. agalactiae, Strept. daecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); Gram-negatlv coccus-ok (például Neisseria gonorrheae), valamint Gram-negatlv baktériumok, mint Enterobakteriace-fajok, például Escherichia coll, H&mophilus influenzáé, Citrobacter (Citrob. freundil, Citrob. diversus); Salmonella, Shigella; továbbá Klebsielle-fajok (Klebsiella pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobachter (Ént. aeregenes, Ént. aggiomerns), Hafnia, Serratia (Serr. mascescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Per. vulgáris), Providencia, Yereinia, valamint az
Acinetobachter-nemzetség; továbbá a Pseudomonas nemzetség (Ps. aeruginosa, Ps. maltophilia), valamint a szigorúan anaerob baktériumok, úgy például a Bacteroidea fragilis, a Peptococcus nemzetség képviselői, Peptostreptococcus, valamint a Clostridium nemzetség; továbbá a Mykoplazmák (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealytícuin), valamint a Mykobactérium, például Mycobacterium tuberculosis.
A fenti baktériumok állal előidézett betegségek közül, amelyeket találmány szerinti hatóanyagokkal kezelhetünk, megemlítjük például a kővetkezőket:
otitis, pharyngitis, pneumonla, peritonitis, pyelonephritis, cystitis, endocarditis; szisztémás fertőzések; bonchitis, arthritis, helyi fertőzések; szeptikus megbetegedések.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket olyan formában is, nyerhetjük, amelyek hatóanyag-tartalma tört része vagy többszöröse a szükséges egysógdózísnak. ígj azok hatóanyag-tartalma 1, 2, 3 vagy 4-ezerese vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4-e lehet az egységdózisénak. Az egységdózis előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely egyszeri adagolásra elegendő és általában a napi adag teljes mennyiségét, vagy annak felét, harmadát vagy negyedét tartalmazza.
A találmány szerinti elóálitott készítmények a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg alkalmas hordozóanyagot, igy például hlgitószert, töltőanyagot, és egyéb formálási segédanyagot tartalmaz. Előnyösen készítmények az oldatok, szuszpenziók vagy emulziók.
Az oldat vagy emulzió készítményekben hordozóanyagként oldószert, oldásközvetltő anyagot, és emulgeátort alkalmazunk. Példaképpen a következő anyagokat soroljuk fel: viz, etil-alkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonát, etil-acetát, benzil-alkohol, benzil-benzoát, propilénglikol, 1,3-butilén-glikol, dimetilformamíd, továbbá olajok, például gyapotmagolaj, földimogyoró-olaj, kukoricacsirá-olaj, oliva-olaj, ricinus-olaj, vagy szezám-olaj, továbbá glicerin, glicerin-formái, tetrahidrofurfuril-alkohol, polietilénglikol, vagy szorbitán-zsii sav-észterek, vagy ezen anyagok keveréke.
A parenterális adagolásra alkalmas oldatokat és emulziókat steril vagy vérizotóniás formában is előállíthatjuk.
A azuszpenzió-készltmények a hatóanyag mellett szokásos hordozóanyagként folyékony higitószert tartalmaznak, például a következőket: viz, etil-alkohol, propilénglikol, továbbá szuszpendáló-szereket, például etoxilezett izosztee.ril-alkoholt, poli(oxi-etilén)szorbitvagy ssorbitán-észter, mikrokristályos cellu-49 lóz, aluminium-metahidroxid, bentonit, agar-agar vagy tragant vagy ezen anyagok keveréke.
A fenti készítmények hatóanyag tartalma 0,1-99,5 t%, előnyösen 0,5-95 t%, és a talál- ° mány szerinti eljárással nyert hatóanyagok mellett más ismert hatóanyagot is tartalmazhatnak.
A készítményeket ismert módon, a hatóanyag és a hordozóanyagok elkeverósóvel állítjuk elő, előnyösen parenterális, így például 1 intravénás vagy intramuszkuláris adagolásra alkalmas formában.
A humán- és állatgyógyászatban egyaránt előnyös, ha a hatóanyag napi mennyisége 0,5-500, előnyösen 5-100 mg testsúly kilogrammonként. Egy egyszeri adag általában 1-250, különösen 3-60 mg/testsúly kg. Esetenként azonban szükséges lehet, a testsúlytól, 2θ a kezelendő betegtől, a megbetegedés fajtájától és nehézségétől, valamint a készítmény adagolási módjától és az adagolás intervallumától függően a fenti mennyiségektől eltérni. Ennek megfelelően esetenként annál kisebb ^5 vagy annál nagyobb hatóanyagmennyiséget alkalmazunk, ennek megállapítása minden esetben a kezelő orvosra van bízva.
A találmány szerinti eljárással nyert vegyületeket parenterálisan, esetenként állati termékek kvalitatív vagy kvantitatív javítására ia alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kiváló lokális elviselhetőséget n utalnak, például szubkután adagolás esetén, összehasonlítva a szabad karbonsavval. Ennek kimutatására egereke 5 napon át naponta kétszer 1-10% hatóanyagot tartalmazó oldattal kezeltük szubkután, 100 mg/kg-300 mg/kg dózisban. A kezelési periódus alatt, valamint utána, megfigyeltük az állatokat és megállapítottuk, hogy azoknál az egereknél, amelyeket például az 1. példa szerinti találmány szerinti vegyülettel kezeltünk, lokális szövetkárosodás egyáltalán nem volt megállapítható, míg a megfelelő szabad karbonsavval kezelt állatoknál erős nekrotikus elváltozásokat, a bőr megkeményedését, valamint az alatta fekvő rétegekben szövetkárosodást tapasztaltunk. Ezek alapján kimondhatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek helyi elviselhetösége jelentősen felülmúlja a megfelelő szabad karbonsavét és így ezeket ez oldatokat a fentiekben említett koncentráció-tartományban többezöris alkalmazhatjuk. Egerekkel végzett kísérletnél (intraperitoneélis fertőzés, majd a fertőzés tesztelése 30 perc után szubkután módon) megállapítottuk, hogy parterális adagolásnál a találmány szerinti vegyületek a megnövekedett helyi elviselhetőség mellett igen jó védőhatást is kifejtenek. Ennek alapján kimondhatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással nyert vegyületek azonos mennyiségben hatásosak, mint a sokkal rosszabb elviselhetőségű szabad karbonsavak.
1. táblázat
Hatóanyag
Védőhatás vizsgálata állatoknál
EDso - 100 mg/kg (se, .A' képletű vegyület 2.5 .B' képletű vegyület 2.5
1. példa ' (1) képletű vegyület
a) Sósavas eljárás
184 g l-ciklopropil-7-(4-etiI-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihÍdro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat 2750 ml etanolban szuszpendálunk és szobahőmérsékleten száraz sósavgázt vezetünk bele, majd a gázbevezetést folytatva a reakcióelegyet kb.' 14 órán át visszafolyatás mellett melegítjük. A kapott tiezta oldatot vákuumban betőményltjük, a visszamaradó anyagot 2200 ml jeges vízben oldjuk és az oldat pH-ját 800 ml 6 n nátrium-hidroxiddal 12-14-es értékre beállítjuk. A kiváló csapadékot gyorsan leszűrjük, jeges vizzel mossuk és vákuumban 100 °C-on szárítjuk, majd 750 ml toluolból és 750 ml könnyű benzinből átkristályositjuk. Ily módon 140,1 g (70,6%) l-ciklopropil-6-fluor-7-(4-etil-l-piperazinil)-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil50 -észtert nyerünk, op. 186-187 °C.
b) Kénsavas eljárás g l-ciklopropiI-7-(4-etil-l-píperazÍnil)-6-fluor-1,4-d ihidro-4-oxo- kinolin-3- karbonsavat 120 ml etanolban szuszpendálunk és hozzácsepegtetünk 24 g 96%-os kénsavat. A kapott reakcióelegyet 12 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, a fölösleges alkoholt elpárologtatjuk vákuumban, a visszamaradó anyagot 200 ml jeges vízben oldjuk ée jégθθ hűtés mellett 100 ml vízben oldott 19,2 g nátrium-hidroxiddal hidegen, a pH értékét 12-14-es értékre beállítjuk. A képződött csapadékot leszlvatjuk, vizzel mossuk ás vákuumban 100 °C-on szárítjuk. Toluol/könnyű benzin elegyéből átkrisályosltva 10 g (52,5%) l-ciklopropil-7-(4-etil-l-piperazinil)-6-fluor-511
-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etll-észtert nyerünk, op. 187-189 ®C.
c) 7-Klór-l-clklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-ószter reakciója 1-etil-piperazinnal
15,5 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinoiin-3-karbonsav-etil-észtert 60 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, hozzáadunk 11,8 g 1-etll-piperazint és 5 órán át 150 °C-on melegítjük. A forró oldatot jégre öntjük, a kiváló csapadékot szűrjük, vizzel mossuk és vákuumban 100 °C-on megszárltjuk. A visszamaradó anyagot toluol/kónnyú benzin elegyből bonszil jelenlétében átkrlstályosltjuk, a kapott termék 12,2 g 1-ciklopropil-7- (4-etil— l-piperaziníl)-6-f luor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolln-3-karboneav-etll-éezter, op.
185-187 °C.
2. példa (2) képletű vegyület
Az 1. példa ezerint végezzük az észterezést metanolban, amikoris 78X-os kitermeléssel l-ciklopropil-7-(4-etll-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonBav-metil-észtert nyerünk, op. 218 - 220 °C.
3. példa (3) képletű vegyület
Az 1. b) példa szerint végezzük a,z észterezést n-propanolban, 5 órán át visszafolyatás mellett, amikoris 58%-os kitermeléssel 1-clklopropil-7-(4-etil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-n-propil-észtert nyerünk, op. 168-169 °C.
4. példa (4) képletű vegyület
Az 1. b) példa szerint végezzük az észterképzést n-butanollal, amikoris 3 órai viszszafolytatás után 56%-os kitermeléssel 1-ciklopropil-7-(4-etil-l-plperazinil)-6- fluor-1,4— -dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-n-butil-észtert nyerünk, op. 159-161 °C.
5. példa (5) képletű vegyület
6,6 g (20 mmól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat 150 ml abszolút metanolban szuszpendálunk és a visszafolyatás hőmérsékletén 4 órán át száraz sósavgázt vezetünk bele, a kapott sárga oldatot betöményitjük, a visszamaradó anyagot, amely állás közben kikristályosodik, vízben oldjuk és Jéghütés mellett a pH értékét hígított nátrium-hidroxiddal 8-9-es értékre beállítjuk. A kiváló csapadékot gyorsan leszivatjuk, jeges vizzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 3,7 g (54X) l-clklopropil-6-f luor-1,4- d ihid ro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsav-metil-észtert nyerünk, op. 247-249 °C (metanolból való átkristályosítás után az op. 249-251 °C).
6. példa (6) képletű vegyület
Az 5. példában leírtak szerint végezzük az észterezést etanollal, amikoris 1-ciklopropil-6- fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-kinolin-karbonBav-etíl-észtert nyerünk, op. 228-230 °C.
7. példa (7) képletű vegyület
Az 5. példa szerint végezzük az észterezést 2-metoxi-etanollal, amikoris 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(piperazinil)-3-kinolin-karbonsav-(2-metoxi-etil-észter)-t nyerünk, op. 140-142 °C.
8. példa (8) képletű vegyület
Az 5. példa szerinti végezzük az észterezéet 2-(2-metoxi-etoxi)-etanollal (dietilénklikol-monométil-éter), amikoris 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-plperazinil)-3-kinolin-karbonsav-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil-észter]-t nyerünk, op. 182-190 °C.
9. példa (9) képletű vegyület
Az 5. példa szerint l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(3-izopropil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat etanollal észterezünk, amikoris l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-izopropil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észtert nyerünk, op.
186-187 °C.
A szükséges l-cíkIopropíl-6-fIuor-l,4-dihiiro-7-(4-izopropil-l-piperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
6,6 g (20 mmól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat 100 ml dimetil-formamidban
6,8 g (40 mmól) izopropil-jodiddal és 4,2 g trietilaminnal 2,5 órán át 70-80 °C-on melegítünk, a kapott oldatot vákuumban betörnényitjük, a visszamaradó anyagot 60 ml vizzel elkeverjük és kb. 5 pH-η a kiváló 7,7 g 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-7-(4-Izopropil-l”pIperazinil)-4-oxo-3-kinolin-karbon8av-hidrojodidot, op. 288-291 °C, elválasztjuk.
-613
A betainba való átalakításhoz 7,7 g hldrojodidot 80 ml vízben oldunk, 20 ml vízben oldott 1,7 g - nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá és 3 órán át 20 °C-on keverjük. A kiváló csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk, amikoris 4, 2 g 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-izopropil-l-piperazinll)-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat nyerünk, op. 224-227 °C (bomlik).
A hidrokloridba való átalakításhoz
10,4 g betaint 50 ml vízben szuszpendálunk, 25 ml koncentrált sósacat adunk hozzá és 15 percen át 90 °C-on melegítjük. Az oldatot ezután szűrjük, hozzáadunk 200 ml etanolt és a kiváló sót, lehűlés után, leszivatjuk, etanollal mossuk és szárítjuk. A termék 8,8 g l-ciklopropíl-6-fluor-l,4-dihidro-7-(4-ízopropil-l-piperazinil)-4-oxo-kinolin-karbonsav-hidroklorid, op. >330 °C (bomlik).
10. példa (10) képletű vegyület
a) 5,6 g (20 mmól) l-ciklopropil-7-klór-8- fluor-l,4-dihidro-4-oxo- kinolin-karbonsavat 70 ml dimetil-szulfoxidban 2,53 g (22 mmól)
2,6-dimétil-morfolinnal és 4,4 g 1,4-diazabiciklo[2,2,2,]oktánnal 6 órán át 120 °C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet nagy vákuumban betőményitjük, 30 ml vizzel elkeverjük, a kiváló csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, és glikol-monometil-éterból átkrietályositjuk. Ily módon 2,4 g (33%) 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3,5-dimetíl-morfoUno)-3-klnolin-karbonsavat nyerünk, op. 263-257 °C. (bomlik).
b) 1,8 g (5 mmól) l-ciklopropll-6-fluor-l,4- dihid ro-4-oxo-7- (3,5-dimetil-morfolino)-3- kinolin-karbonsavat 5 ml vízben oldott 0,2 g (5 mmól) nátrlum-hidroxidban oldunk, szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A víznyomók eltávolítása érdekében a visszamaradó anyagot háromszor 5-5 ml diklór-metánnal elkeverjük, majd betőményitjük. Ily módon gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel nyerjük az l-ciklopropll-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3,5-dimetil-morfolino)-3-kinolin-karbonsav-nátriumsót.
c) 3,8 g (10 mmól) b) pont szerint nyert terméket 100 ml abszolút dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd 2,7 g klóracetonnal 24 órán ét 25 °C-on keverjük. A reakciókeveréket ezután nagy vákuumban betőményitjük, a visszamaradó anyagot 100 ml vízzel elkeverjük, a kiváló csapadékot leszivatjuk, vizzel, majd metanollal mossuk és vákuumban száritjuk. A termék 2,8 g (67%) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(3,5-dimetil-morfolinot-3-kinolin-kar bonsav- (3-oxo- propil-észter), op. 206-210 °C (bomlik).
11. példa (11) képletű vegyület
A 10. c) példa ezerint eljárva bróm-ecetsav-etil-észterrel l-ciklopropll-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3,5-dimetil-morfolino)-3-kirolin-karbonsav-(etoxi-karbonil-metil-észter)-t állítunk elő, op. 181-183 °C.
12. példa (12) képletű vegyület
A 10. c) példa szerint eljárva benzil-klcriddal l-ciklopropÍl-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxcs-7-(3,6-dimetil-morfolino)-3-kinolin-karboneav-benzil-észtert állítunk elő, op. 195-198 °C (bomlik).
13. példa (13) képletű vegyület A 10. c) példa szerint eljárva 3-klór-metil-2(3H)-benzoxazolonnal l-ciklopropil-6-f luor- l,4-dlhidro~4-oxo-7- (3,5-dimetil-morfolino,-3-kinolln-karbonsav-[2(3H)-benzo xazolon-3-il-metil-észter]-t állítunk eló, op. 192-195 °C.
14. példa
Az 1. b) példa szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:
(14a) képletű vegyület: op. 182-183 °C, (14b) képletű vegyület: op. 218-219 °C, (14c) képletű vegyület: op. 203-205 °C, (14d) képletű vegyület: op. 202-204 °C, (14e) képletű vegyület: op. 175-176 °C, (141) képletű vegyület: op. 202-204 °C.
A (14e) képletű vegyület az l.c) eljárás szerint is előállthatő.
Az 1. példa 6) eljárása szerint a következő vegyületeket állítottuk még elő:
-715 példa száma R1 R2 A B Op.(°C)
15 ciklopropil CzHs CF 4—etil— 1-piperazinil 183
16 ciklopropil CH3 CF 4-etil- 1-piperazinil 205
17 ciklopropil CzHs CF 4-metil-l-piperaziniI 176
18 ciklopropil CH3 CF 4-metil-1-piperazinil 219
19 ciklopropil CzHs CF piperazinil 204
20 ciklopropil CzHs CH 4-metil-l-piperazinil 202
Az 1. példa c) eljárása szerint a követ-
kező vegyületeket állítottuk még elő:
példa
száma R1 R2 A B 0P.(°C)
21 ciklopropil CzHs CF 4- metil-1- piperazinil 179
22 ciklopropil CzHs CC1 piperazinil 185
23 ciklopropil CzHs CC1 4-metil- 1-piperazinil 199
24. példa /(15) képletű vegyület/
Λ) 3,01 g (10 mmól, l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihídro-4-oxo-3-kínoHn-karbonsav-etilészter, 30 ml acetonitril és 5 ml dimetil-formamid keverékét 2,4 g (13 mmól) 3-butoxi-karborul-amino-pirrolldinnel és 1,3 g (12 mmól) l,4-diazabiciklo[2,2,2]oktánnal 5 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, majd az oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajat jéggel elkeverjük és a kiváló kristályos anyagot leszlvatás után vákuumban megszárltjuk. Ily módon 3,9 g (82%)
7-(3-butoxi-karbonil-amino-l-pirrolidinnel)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilésztert kapunk.
Op.: 138-140 °C (95:5 arányú diklór-metán/ /etanol eleggyel való kromatog raf álás után), iH-NMR (CDCb): δ 7,85 dd (Ji = 12 HZ, Jz =
2Hz).
B) 3,9 g (8,2 mmól) 7-(3-butoxi-karbonil-aminb-l-pirroIidinil)-l-ciklopropil-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kínolÍn-karbonsav- 5q
-etilésztert 15 ml trifluor-ecetsavban oldunk, miközben a hőmérséklet 30 °C-ra emelkedik.
A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban betöményitjük. A visszamaradó olajos anyagot jeges 55 vízzel elkeverjük ás a kiváló szilárd anyagot (2,8 g) leszivatjuk és etanolból átkristályosltjuk. Ily módon 1,6 g 7-(3-amlno-l-pirrolidinil)-l-ciklopropÍl-6,8‘-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonBav-etilészter-trifluor- θθ -acetátot kapunk.
Op: 220-221 °C (bomlik).
Rt érték: 0,58 (szilikagél; diklóretán/metanol/17%-oe ammónium-hidroxid = 150:20:1),
1H-NMR (d-DMR): 4 7,61 dd (Ji = 12Hz, Jz = 65
2Hz), (5-CH), 8,52 s (2-CH).
25. példa /(16) képletű vegyület/
A) 3,3 g (10 mmól) 8-klór-l-ciklopropíl-6,7-dífluor-l,4-dthídro-4-oxo-3TkinoIin-karbonsav-etilészter, 30 ml aceton-nitríl-és 5 ml dimetil-formamid keverékét 2,6 g (14 mmól) 3-butoxi-karbonll-amlno-plrrolidinnel és 1,4 g (12,5 mmól) l,4-diazbiciklo[2,2,2]oktánnal 5 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd az oldatot vákuumban betöményítjük, a visszamaradó olajat jéggel elkeverjük, a kiváló kristályos anyagot leszivatjuk és vákuumban beszáritjuk. Ily módon 4,6 g (93%) 7-(3-butoxi-karbonil-amino-l-plrrolidinil-8-klór-l-ciklopropil-6- fluor-1,4-dihldro-4-oxo-3-kinolln-karbonsav-etilásztert nyerünk.
Op.: 135 °C (szilikagélen, 95:5 arányú diklórmetán/metanol eleggyel való kromatog rafálás után).
iH-NMR (CDCb): 4 8,0 d (J=12Hz) (5-CH),
8,63 s (2-CH).
B) 4,5 g (9,3 mmól) 7-(3-butoxi-karboníI-amino- l-pirrolidinil-8-klór- l-ciklopropil-6-fluor-l,4-díhidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etilésztert 15 mmól trifluor-ecetsavban oldunk, miközben a hőmérséklet 30 °C-ra emelkedik. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményitjük, a visszamaradó olajos anyagot jeges vizzel elkeverjük, a kiváló szilárd anyagot leszivatjuk, (4,1 g), majd etanolból átkristályoaitjuk. Ily módon 2,2 g' 7-(3-amino-l-pir?olidlnil)-8-klór-l-clklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karboneav-etilészter-trifluoracetátot kapunk.
Op.: 218-220 °C (bomlik).
Rt érték: 0,62 (szilikagél, diklórmetán/metanol/17%-os ammónium-hidroxid = 150:20:1). iH-NMR (d-DMF): 4 7,78 d (J = 13Hz) (5-CH),
8,69 s (2-CH).

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás· (I) általános képletű kinolin-knrbonsav-észterek - a képletben
    Λ jelentése C-R4 képletű csoport, amelyben
    114 jelentése hidrogén-, fluor-, klóratom,
    B jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amely képletekben R5 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, ós
    R8 jelentése aminocsoport,
    R1 jelentése ciklopropilcsoport,
    R2 jelentése adott esetben metoxi- vagy 2-meloxi-etoxi-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzil-, 2-oxo-propil-, etoxi-karbonil-metil- vagy 2(311 )-benzoxazolon-3-il-metil-csoport vagy farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű vegyüietet - a képletben Λ, B és R1 jelentése a fenti - egy (V) általános képletű alkohollal - a képletben R2 jelentése a fenti - reagáltatunk erős sav jelenlétében, vagy
  2. 5 b) egy (VI) általános' képletű kinolin-karbonsav-észtert - a képletben A, R1 és R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom - (VIII) általános képletű aminnal - képletben B jelentése
  3. 10 a fenti - reagáltatunk, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, vagy c) egy (IX) általános képletű karbonsav-sót - képletben A, B és R1 jelentése a fenti és
  4. 15 M* jelentése Na*, K*, 1/2 Ca2* vagy Ag* egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben R2 jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatunk.
  5. 20 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű kinolin-karbonsav-észtert vagy savaddlciós sóját - a képletekben R1, R2 és R3
  6. 25 jelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal éa/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU862413A 1985-06-07 1986-06-06 Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same HU195954B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3520295 1985-06-07
DE19853525108 DE3525108A1 (de) 1985-06-07 1985-07-13 Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41736A HUT41736A (en) 1987-05-28
HU195954B true HU195954B (en) 1988-08-29

Family

ID=25832894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862413A HU195954B (en) 1985-06-07 1986-06-06 Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0205029A3 (hu)
KR (1) KR870000329A (hu)
CN (1) CN86103954A (hu)
AU (1) AU5760786A (hu)
DE (1) DE3525108A1 (hu)
DK (1) DK266486A (hu)
ES (4) ES8800197A1 (hu)
FI (1) FI862399A (hu)
GR (1) GR861475B (hu)
HU (1) HU195954B (hu)
IL (1) IL79025A0 (hu)
NO (1) NO862042L (hu)
PT (1) PT82719B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7378522B2 (en) 2001-02-21 2008-05-27 Zentaris Ag Quinoline, isoquinoline and phthalazine derivatives as antagonists of the gonadotropin-releasing hormone

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
IE58742B1 (en) * 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
DE3508816A1 (de) * 1985-01-10 1986-07-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 6,7-disubstituierte 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridin-3-carbonsaeuren
AU585995B2 (en) * 1985-06-20 1989-06-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Optically active pyridobenzoxazine derivatives and intermediates thereof
DE3525335A1 (de) * 1985-07-16 1987-01-22 Bayer Ag Embonate von chinoloncarbonsaeuren und ihren derivaten
EP0230053A3 (en) * 1986-01-17 1988-03-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
FR2594439B1 (fr) * 1986-02-19 1989-04-21 Vetoquinol Sa Nouveaux derives ester, thioester et amide de quinolone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4889857A (en) * 1987-10-12 1989-12-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Quinolonecarboxylic acid compounds and pharmaceutical use thereof
JPH0228178A (ja) * 1988-04-23 1990-01-30 Toyama Chem Co Ltd 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
DE60101724T2 (de) 2001-03-30 2004-12-02 Dar Al Dawa Development, And Investment Co. Chinolin-4-on Derivate und deren Verwendung als Antibiotika
CN101648960B (zh) * 2009-09-04 2011-08-10 诚达药业股份有限公司 氧氟沙星的制备方法
CN109422726B (zh) * 2017-09-04 2022-10-28 华东理工大学 CD47/SIRPα的阻断剂及其应用
CN109942488A (zh) * 2019-04-04 2019-06-28 山东省联合农药工业有限公司 一种喹啉羧酸酯类化合物及其制备方法与用途
CN110551124B (zh) * 2019-06-14 2021-01-08 山东省联合农药工业有限公司 一种喹诺酮类化合物或其农药学上可接受的盐及其制备方法与用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
JPS5649382A (en) * 1979-09-28 1981-05-02 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 6-fluoro-7-cyclic amino-1,8-naphthylidine derivative and its salt
JPS5762259A (en) * 1980-09-05 1982-04-15 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Preparation of substituted quinolinecarboxylic acid derivative
IL74244A (en) * 1984-02-17 1988-06-30 Warner Lambert Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS60228479A (ja) * 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
IT1213173B (it) * 1984-06-04 1989-12-14 Chiesi Farma Spa Composti ad attivita'antibatterica, procedimento per laloro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
JPS6191183A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0181521A1 (en) * 1984-10-19 1986-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
DE3608745A1 (de) * 1985-07-24 1987-01-29 Bayer Ag Bakterizide zubereitungen zur anwendung auf dem gebiet der veterinaermedizin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7378522B2 (en) 2001-02-21 2008-05-27 Zentaris Ag Quinoline, isoquinoline and phthalazine derivatives as antagonists of the gonadotropin-releasing hormone

Also Published As

Publication number Publication date
ES8900048A1 (es) 1988-11-16
HUT41736A (en) 1987-05-28
ES557550A0 (es) 1988-09-01
PT82719B (de) 1988-05-03
DK266486A (da) 1986-12-08
EP0205029A2 (de) 1986-12-17
GR861475B (en) 1986-10-07
FI862399A0 (fi) 1986-06-05
ES8800197A1 (es) 1987-11-01
CN86103954A (zh) 1987-01-28
DK266486D0 (da) 1986-06-06
EP0205029A3 (de) 1988-06-15
AU5760786A (en) 1986-12-11
PT82719A (de) 1986-07-01
ES555839A0 (es) 1987-11-01
DE3525108A1 (de) 1986-12-11
ES557548A0 (es) 1989-04-01
IL79025A0 (en) 1986-09-30
NO862042L (no) 1986-12-08
ES8802613A1 (es) 1988-09-01
FI862399A (fi) 1986-12-08
ES8900215A1 (es) 1989-04-01
KR870000329A (ko) 1987-02-17
ES557549A0 (es) 1988-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR920005112B1 (ko) 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법
US4556658A (en) 7-Amino-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acids and antibacterial agents containing these compounds
HU195954B (en) Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same
EP0140116B1 (en) A 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl-quinoline-3-carboxylic acid derivative and the method for preparing the same
US4705788A (en) Novel antibacterial 7-amino-1(substituted cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
JPS6113717B2 (hu)
KR920000759B1 (ko) 7-(3-아릴-1-피페라지닐)- 및 7-(3-시클로헥실-1-피페라지닐)-3-퀴놀론 카르복실산의 제조방법
FI77855C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat.
HU184817B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
JPH0323549B2 (hu)
NO881121L (no) 5-substituerte kinolon- og naftyridonkarboksylsyrederivater.
EP0208210A1 (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
SK5394A3 (en) Quinolonecarboxilic acid naphtyridonecarboxilic acid derivatives
KR910006635B1 (ko) 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법
US4559342A (en) Quinolone acids and antibacterial agents containing these compounds
HU196411B (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
EP0178388A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
IE61624B1 (en) Tricyclic compounds
US5468861A (en) 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and alkyl esters thereof
JPS61282362A (ja) キノロンカルボン酸エステル
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
JPH0366688A (ja) １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン化合物
KR920008164B1 (ko) 항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법
JPH02138278A (ja) キノロンカルボン酸化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee