HU190377B - Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles - Google Patents

Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles Download PDF

Info

Publication number
HU190377B
HU190377B HU82762A HU76282A HU190377B HU 190377 B HU190377 B HU 190377B HU 82762 A HU82762 A HU 82762A HU 76282 A HU76282 A HU 76282A HU 190377 B HU190377 B HU 190377B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
theophylline
march
compound
Prior art date
Application number
HU82762A
Other languages
English (en)
Inventor
Dezsoe Korbonits
Tiborne Szomor
Gergely Heja
Gyoergyne Szvovoda
Pal Kiss
Csaba Goenczi
Endre Palosi
Gabor Kovacs
Judit Kun
Emil Minker
Sandor Virag
Gyula Sebestyen
Tamas Szuets
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU82762A priority Critical patent/HU190377B/hu
Priority to IL68093A priority patent/IL68093A0/xx
Priority to NO830843A priority patent/NO159794C/no
Priority to GR70757A priority patent/GR78450B/el
Priority to PL1983249225A priority patent/PL138857B1/pl
Priority to AT83102422T priority patent/ATE34575T1/de
Priority to DK118083A priority patent/DK161385C/da
Priority to DD83248727A priority patent/DD207377A5/de
Priority to SU833568848A priority patent/SU1322981A3/ru
Priority to SK1701-83A priority patent/SK278001B6/sk
Priority to US06/474,227 priority patent/US4565817A/en
Priority to FI830831A priority patent/FI72320C/fi
Priority to PL1983240990A priority patent/PL138550B1/pl
Priority to EP83102422A priority patent/EP0089028B1/de
Priority to JP58039338A priority patent/JPS5910586A/ja
Priority to DE8383102422T priority patent/DE3376749D1/de
Priority to ES520860A priority patent/ES8504195A1/es
Priority to SU833654725A priority patent/SU1344756A1/ru
Priority to SU843703572A priority patent/SU1297729A3/ru
Priority to ES534146A priority patent/ES8505999A1/es
Publication of HU190377B publication Critical patent/HU190377B/hu
Priority to BG98262A priority patent/BG60434B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Description

Az I általános képletű vegyületek kiemelkedő farmakológiai aktivitással rendelkeznek és így gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás a gyógyászatban előnyös hatású új, 7-es helyzetben helyettesített I általános képletű teofillin-származékok és fiziológiailag elviselhető savaddíciós és kvaterner ammónium sóik előállítására.
Az I általános képletben
A egyenes vagy elágazó 1-5 szénatomszámú alkiléncsoportot, vagy—CH2—CH—CH2— csoporOH tót jelenthet.
Rí jelentése 1-10 szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkil-, 1-5 szénatomszámú halogénalkil-, 1-5 szénatomszámú hidroxialkil-, 5-6 szénatomszámú cikloalkil-, 2-etoxi-etil-, 2-5 szénatomszámú /R2 oxoalkil-csoport, vagy —(CH2)n—CH—N | '^3
R általános képletű aminoalkil-csoport - ahol
R jelentése hidrogénatom, vagy metilcsoport, n jelentése 0-3, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkilcsoport lehet, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal közösen
5-6 tagú gyűrűt is képezhet, mely gyűrű adott esetben metilcsoporttal helyettesített második nitrogénatomot, vagy oxigénatomot is tartalmazhat, vagy
R, jelentése R4R5C6H3 általános képletű fenilcsoport - ahol R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom vagy hidroxilcsoport, vagy R, jelentése hidroxilcsoport - mely esetben az I általános képletű vegyület a körülményektől függően az I a vagy I b tautomer formákban létezhet -, vagy Rj jelentése benzil-, 2,2-difeniletil-, vagy teofillin-7-il-metil-csoport.
A találmány tárgyát képezik az I általános képletű vegyületek savaddíciós - és kvaterner ammóniumsói is. A savaddíciós sók szervetlen savakkal, előnyösen hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval vagy szerves savakkal, előnyösen karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, igen előnyösen ecetsavval, borostyánkősavval, glikolsawal, tejsavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, maleinsawal, benzoesawal, hidroxibenzoil-benzoesavval, nikotinsawal, toluolszulfonsavval, a kvaterner ammóniumsók 1-4 szénatomszámú alkilhalogenidekkel, alkilszulfátokkal, alkilfoszfátokkal, előnyösen metiljodiddal, metilbromiddal vagy metilszulfáttal állíthatók elő.
1-5 szénatomszámú halogénalkilcsoporton, előnyösen klórmetil-, klóretil-, klórpropil- vagy klórbutilcsoportot értünk.
R2 és R3 a nitrogénatommal közösen, előnyösen piperidino-, piperazino-, pirrolidino-, morfolino-, N-metil-piperazino-csoportot képez.
A találmányunk szerint előállított vegyületek egy csoportja királis centrumot tartalmaz.
Ismeretes, hogy köhögéscsillapításra a gyógyászatban számos éve legáltalánosabban a kodeint és a kodeinszerű vegyületeket használják. Ezek a vegyületek hatásukat centrálisán fejtik ki, a köhögési reflex depressziójával. Mivel ez a centrális hatás nem specifikus, a kodeinnek és rokonainak számos, nem kívánatos mellékhatása van, többek között magát a légzést is deprimálják, így használatuk számos esetben, elsősorban asztmásoknál ellenjavallt. Az újabb időkben olyan köhögéscsillapítók előállítására törekedtek, melyek nem a központi idegrendszeren keresztül hatnak és így a légzést nem gátolják. Ezek közé tartoznak bizonyos típusú
1,2,4-oxadiazolok is, melyeknek egyik legjelentősebb képviselője a gyógyászati gyakorlatban a Prenoxdiazin (151 748. sz. magyar szabadalmi leírás).
Az is ismeretes, hogy a teofillinnek és számos származékának előnyös hörgtágító, a légzést javító hatása van, ezért az asztma gyógyításában igen lényeges a szerepük.
A gyógyszerkutatásban legújabban arra törekednek, hogy a légzést nem deprimáló köhögéscsillapítók felhasználásával a két kedvező hatást - a köhögéscsillapítást és a hörgtágítást - valamilyen módon egyesítsék.
E törekvések idáig csak olyan gyógyszereket eredményeztek, melyekben a két hatás egyesítését két különböző típusú molekula mechanikus elegyítésével, só, illetve komplex képzéssel oldották meg. Ilyen törekvéseket ismertetnek például a 874 773. sz. belga, illetve a megfelelő 4 197 300 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.
Azt találtuk, hogy a találmányunk tárgyát képező I általános képletű teofillinek kitűnő köhögéscsillapítók, gyulladáscsökkentők és hörgtágítók; a helyettesítéstől függően a csoport számos képviselőjének köhögéscsillapító hatása meglepő módon a prenoxdiazin és a kodein hatásánál egyaránt erősebb, és ezzel egyidejűleg jelentős, a hatás időtartamát tekintve a teofillint felülmúló bronchospazmust oldó és az asztma kialakulását megakadályozó hatása is van. Igen meglepő és terápiás szempontból kedvező, hogy az I általános képletű vegyületek toxicitása mind a prenoxdiazin, mind a kodein toxicitásának csak egy kis tört részét képezi.
Ezeknek az egyedülállóan értékes gyógyászati hatásoknak az alapján az I általános képletű vegyületek kitűnően alkalmazhatók az embergyógyászatban, elsősorban légzőszervi megbetegedések kezelésére, köhögéscsillapításra, hörgtágításra, az asztma gyógyítására, illetve megelőzésére és gyulladáscsökkentésre.
190 377
Rí
Köhögésgátlás
Q%
Toxicitás
LDS0
i.v.
1. Táblázat
Egereken mg/kg
p.o.
—ch2—
—CH,— -(CH2);
—ch2— -(CH2);
—ch2— -<ch2);
—CH2— -(CH2):
—ch2— -(ch2):
—(CH2)2— -(CH2);
-(Ch2),- -(CH2);
-(CH2)- (CH2)2
-(CH2)- -(CH2);
- CH2CH(OH)CH2 — -(ch2);
—CH3 CH3
N(C2H5)2
Ό
O hZ NCH3 \ 0 NHi · Pr
N(C2H5)2 N '0
NCH,
Prenoxdiazin (összehasonlító) Kodein (összehasonlító)
54,31 416 1430
51,15 390 1400
56,66 215 1405
54,15 240 1550
55,40 230 1530
54,50 224 1670
48,56 217 2600
54,66 200 1750
51,48 237 2250
47,66 220 1900
48,60 215 1800
44,50 34 920
50,00 54 -
Q = 15%-os citromsav spray által provokált köhögés csillapítása tengerimalacokon az anyagok beadása után 1 órával (50 mg/kg, i.m.) a kontrolihoz viszonyított %-ban kifejezve.
Az I általános képletű vegyületek néhány jellemző képviselőjének és viszonyításként a prenoxdiazinnak és a kodeinnek a köhögéscsillapító, valamint 4θ toxicitási adatait az 1. táblázat tartalmazza. A táblázatból egyrészt kitűnik, hogy az I vegyületek abszolút hatása is a legtöbb esetben jobb, de főleg a terápiás indexe sokkal kedvezőbb, mint a referens anyagoké, másrészt az is látható, hogy az A oldal- 45 lánc hosszának és az R, helyettesítésnek a variálása nem okoz alapvető változást sem a köhögéscsillapító hatásban, sem a toxicitásban. A találmányunk tárgyát képező vegyületeknek így a legnagyobb része kedvezően felhasználható a terápiában. Az 50 i.v. és p.o. toxicitások aránya arra mutat, hogy az I általános képletű vegyületek felszívódása az emésztőrendszerből igen jó. Ezt bizonyítják az intraduodenális, valamint a per orális adagolással felvett köhögéscsillapító dózis-hatásgörbék is. 55
Hangsúlyozni kell azt is, hogy az I általános képletű vegyületek legnagyobb része a prenoxdiazinnal szemben vízben jól oldódnak.
A találmányunk tárgyát képező I általános képletű vegyületek azon speciális csoportjának képvi- θθ selői, melyeknél Rj jelentése alkil-, aralkil-, vagy arilcsoport, igen értékes tartós köhögéscsillapító, asztmaellenes, illetve bronchustágító és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. így a 7-[(5metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin az 1. táb- 65 lázatban feltüntetett köhögéscsillapító hatás mellett mind a nyúlból izolált trachea-csíkon mért in vitro teszten, mind a Konzett és Rössler szerint [Arch. exp. Path. Pharmakol. 195, 71(1940)] tengerimalacon mért in vivő teszten jelentős mértékben és a teofillin-etilén-diaminnál hosszabb ideig csökkenti a histamin által provokált bronchus görcsöt, jelentős hatása van az acetyl-cholin vagy serotonin által előidézett görcs kivédésében is, aminek az asztmás jellegű köhögéscsillapításban van jelentősége. A fenti vegyületnek a terápiás indexe a köhögéscsillapító hatás, illetve az egéren és patkányon mért i.v. toxicitás alapján kb. ötször kedvezőbb, mint a referens kodeiné, és több mint tízszer kedvezőbb, mint a prenoxdiaziné. A vegyület altatott macskákon végzett kísérletek szerint a légzési volument növeli, a légzésszámot ezzel egyidejűleg csökkenti, ami különösen előnyös légzőszervi megbetegedések kezelésénél. Jelentős terápiás hatása az I általános képletű vegyületek ezen csoportjának az, hogy ezek az anyagok a szennyezett levegő, elsősorban a dohányfüstöt tartalmazó levegő által provokált krónikus asztma kialakulását is gátolják, patkányokon huzamosabb idő alatt végzett vizsgálatok alapján.
A találmányunk tárgyát képező I általános képletű vegyületek egy másik speciális csoportjának képviselői - amelyeknél R, jelentése amino-alkil3
-3190 377 csoport - ugyancsak igen értékes köhögéscsillapító, hörgtágító és különösen erős gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. így a 7-[(5-[2-dietilamino-etán-1 -il]-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin a táblázatban feltüntetett kedvező köhögéscsillapító és a hörgtágító hatáson túlmenően i.m, adagolás esetén patkány láb carrageenin oedema teszten nagyon jelentős, az Indomethacinéval azonos erősségű gyulladáscsökkentő hatást mutat, aminek elsősorban valamely légzőszervi gyulladással együtt jelentkező köhögéscsillapitásban van szerepe.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy:
a) valamely II általános képletű amidoximot mely képletben A jelentése a fenti - valamely III általános képletű savval vagy acilezésre alkalmas származékával - mely képletben R6 jelentése a hidroxilcsoport kivételével R, jelentésével azonos illetve vinil-csoport - reagáltatunk, vagy
b) valamely II általános képletű amidoximot mely képletben A jelentése az a) eljárásnál megadott - valamely III általános képletű savval vagy acilezésre alkalmas származékával - mely képletben R6 jelentése a fent megadott - reagáltatunk, a kapott IV általános képletű vegyületet - mely képletben A és R6 jelentése az a) eljárásnál megadott
- izoláljuk és vízelvonással ciklizáljuk, vagy
c) valamely V általános képletű oxadiazolt mely képletben A és R6 jelentése a vinilcsoport kivételével fent megadott, X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter - csoport - valamely bázikus katalizátor jelenlétében teofillinnel vagy teofillinnek valamely bázissal képzett sójával reagáltatunk, vagy
d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése —(CH2)2 - csoport és Rj jelentése a fent megadott, valamely VI általános képletű olefint - mely képletben R6 jelentése a vinilcsoport kivételével a fent megadott - teofillinnel reagáltatunk valamely bázikus katalizátor, előnyösen benzil-trimetil-ammónium-hidroxid 40%-os metanolos oldata (Triton B) jelenlétében, vagy
e) olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése —CH2—CH—CH2— csoI
OH port és R, jelentése a fent megadott, valamely VII általános képletű epoxidot - mely képletben R6 jelentése a vinilcsoport kivételével a fent megadott
- teofillinnel reagáltatunk, előnyösen valamely bázikus katalizátor, igen előnyösen piridin jelenlétében, szerves oldószeres, előnyösen etilalkoholos közegben, vagy
f) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése —(CH2)n—CH—NR2R3 R mely képletben R, R2, R3, A és n jelentése a fent megadott - valamely R6 helyén 2-etoxi-etil, 1-5 szénatomszámú halogénalkil-, - előnyösen klórvagy brómalkil- - csoportot tartalmazó Ic általános képletű vegyületet, vagy IV általános képletű vegyületet - mely képletben A jelentése a fent megadott - valamely HNR2R3 általános képletű aminnal - mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott - reagáltatunk, és a kapott IV általános képletű vegyületet - mely képletben R6 jelentése —(CH2)n—CH—NR2R3 csoport, A, n, R, R2 és
R
R3 jelentése a fent megadott - ciklizáljuk, vagy
g) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése —(CH2)n—CH—NR2R3R csoport - mely képletben R, R2, R3, A és n jelentése a fent megadott valamely R6 helyén 2-5 szénatomszámú karbonilalkil-csoportot tartalmazó Ic általános képletű vegyületet, vagy IV általános képletű vegyületet - mely képletben A jelentése a fent megadott - valamely R8NH2 általános képletű aminnal - mely képletben R8 jelentése a hidrogénatom kivételével R2 jelentésével megegyező - reduktívan kondenzálunk, és a kapott IV általános képletű vegyületet - mely képletben R6 jelentése —(CH2)n—CH—NR2R3 csoport, A, n, R, R2 és
R
R3 jelentése a fent megadott - ciklizáljuk, vagy
h) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése —(CH2)n—CH — NR2R3 R mely képletben R, R2, R3, A és n jelentése a fent megadott - valamely R6 helyén —(CH2)n—NH2 csoportot tartalmazó Ic általános képletű vegyületet vagy IV általános képletű vegyületet - mely képletekben n jelentése 1-4, A jelentése a fent megadott - alkilezünk, és a kapott IV általános képletű vegyületet - mely képletben R6 jelentése — (CH2)n—CH—NR2R3, A, n, R, R2 és R3 jelenI
R tése a fent megadott - ciklizáljuk.
Az a) eljárásnál acilező szerként előnyösen R6COOR7 általános képletű észtert - mely képletben R6 jelentése a fent megadott, R7 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport - alkalmazhatunk. A reakciót valamely bázis, előnyösen alkálifém - vagy alkáliföldfémhidroxid, igen előnyösen káliumhidroxid vagy nátriumhidroxid, vagy alkálifém-alkoxid, előnyösen nátriummetilát vagy nátriumetilát és valamely poláros vagy apoláros szerves oldó- és/vagy hígítószer jelenlétében hajthatjuk végre. Poláros oldószerként 1-4 szénatomszámú alkoholokat, N-alkilsavamidokat, előnyösen dimetilformamidot, apoláros oldószerként aromás szénhidrogéneket, előnyösen benzolt, klórbenzolt, toluolt, xilolt alkalmazunk, mely a kilépő víz és alkohol azeotrópos desztillációját teszi lehetővé.
A reakciót melegítéssel, előnyösen 50-150° között, igen előnyösen az alkalmazott oldó- vagy hígítószer forráspontján végezzük. Alacsonyabb forráspontú oldószerek, például metanol felhasználása esetén a reakciót nyomás alatt is végrehajthatjuk, mely lehetővé teszi a forráspontnál magasabb hőmérséklet alkalmazását is.
Az a) eljárásnál acilezőszerként III képletű karbonsavat és/vagy savanhidridet is alkalmazhatunk
190 377 valamely szerves oldószer jelenlétében. Oldószerként előnyösek az aromás szénhidrogének, igen előnyös, ha oldószerként az acilező sav és/vagy savanhidrid feleslegét alkalmazzuk. A reakciót 50-150 °C, előnyösen 90-110 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az a) eljárásnál a reakcióidő az alkalmazott reagens és az oldószer minőségétől, valamint a reakció hőmérsékletétől és a nyomástól függően 0,5-24 óra között változhat.
A b) eljárásnál acilezőszerként (ReCO)2O általános képletű savanhidridet vagy R6COX általános képletű savszármazékot - mely képletben Re jelentése a fent megadott, X jelentése halogénatom alkalmazhatunk valamely szerves oldó- és/vagy hígítószer, előnyösen aceton, piridin, benzol, toluol, dimetil-formamid vagy savanhidrides acilezés esetében fölös anhidrid, 2-4 szénatomszámú alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-éter, fenil-alkil-éter, dioxán, 1-4 szénatomszámú klórozott szénhidrogének, előnyösen diklórmetán, diklóretán, kloroform vagy a megfelelő karbonsav jelenlétében. Savhalogenides acilezéseknél előnyös valamely szervetlen vagy szerves savmegkötöszert alkalmazni. Szervetlen savmegkötőszerként alkálifém - vagy alkáliföldfém-karbonátot, előnyösen nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, kalciumkarbonátot vagy alkálifém-hidrogénkarbonátot, előnyösen nátriumhidrogénkarbonátot, szerves savmegkötőszerként tercier amint, előnyösen piridint, trietilamint, vagy bázikus csoport jelenléte esetén a képződő IV általános képletű acilszármazékot alkalmazhatjuk.
A b) eljárásnál a kapott IV általános képletű vegyület - mely képletben A és R6 jelentése a fent megadott - ciklizálását valamely poláros oldószerben, előnyösen szerves savakban, savanhidridben, piridinben, dimetilformamidban vagy apoláros oldó- vagy higitószerben, előnyösen oldószerekben, igen előnyösen toluolban melegítve hajthatjuk végre. A reakció oldószer nélkül pirolízissel is megvalósítható.
A kapott IV általános képletű vegyület - mely képletben A és Re jelentése a fent megadott - ciklizálását vizes, szerves oldószeres vagy vizes-szerves oldószeres közegben pH6 és pH8 között is végrehajthatjuk melegítéssel vagy melegítés nélkül. Szerves oldószerként vízben oldódó vegyületeket, előnyösen acetont, dioxánt, 1-3 szénatomszámú alkoholokat alkalmazhatunk. A ciklizálást a IV általános képletű vegyület oldhatósági viszonyaitól és az R6 csoport minőségétől függően 20 °C és 100 °C között hajthatjuk végre. Vízben oldódó IV általános képletű vegyületek esetében előnyösen oly módon járunk el, hogy a kondenzációt vizes oldatban 80-100 ’C közötti hőmérsékleten pH 6,6-7,4 között végezzük. A ciklizálásnál előnyös az optimális pH biztosítására valamely gyenge bázis katalitikus mennyiségének a jelenléte. Erre acélra alkalmazható az R6 csoportnak megfelelő karbonsav erős bázissal képzett sója, előnyösen nátrium- vagy káliumsója vagy nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátrium-hidrogénkarbonát vagy tercier aminok, előnyösen trietilamin.
A c) eljárásnál a reakciót szerves oldó- és/vagy hígítószerben, előnyösen dimetilformamidban, alkoholban, igen előnyösen etilalkoholban, izopropilalkoholban hajthatjuk végre valamely szervetlen bázis, előnyösen alkálifém-hidroxid, igen előnyösen káliumhidroxid, nátriumhidroxid vagy alkálifém-karbonát, előnyösen nátriumkarbonát, káliumkarbonát vagy szerves bázis, előnyösen piridin vagy piperidin jelenlétében.
A c) eljárásnál a reakciót teofillin-alkálifémsóval, előnyösen teofillin-nátriummal vagy teofillin-káliummal, igen előnyösen izopropilalkoholban melegítéssel is végrehajthatjuk.
A d) eljárásban bázikus katalizátorként valamely kvatemer ammónium hidroxidot, előnyösen benzil-trimetil-ammónium-hidroxid 40 %-os metanolos oldatát (Triton B) alkalmazhatjuk.
Az e) eljárásnál a reakciót szerves oldószeres, előnyösen etilalkoholos közegben valamely bázíkus katalizátor, előnyösen piridin jelenlétében hajthatjuk végre.
Az f) eljárásokban az aminálást 5-100% amin felesleggel, szerves oldószerben, előnyösen toluolban, 50-150 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A g) eljárásnál a reakciót oldószeres közegben végzett kondenzációval, majd az azometin kötés nátríum-tetrahidroborátos redukciójával hajthatjuk végre, mivel az 1,2,4-oxadiazol gyűrű katalitikus hidrogénezésre felnyílik.
A h) eljárásnál az alkilezést alkilhalogenidekkel, alkilszulfátokkal vagy alkilfoszfátokkal, a metilezést előnyösen hangyasavban formaldehiddel hajthatjuk végre.
Az a) és b) eljárásnál kiindulásul szolgáló II általános képletű teofillinil-alkil-karbonsavamidoxidokat önmagában ismert módszerekkel, előnyösen a megfelelő teofillinil-alkil-nitrilek és hidroxilamin reakciójával állíthatjuk elő több órás metilalkoholos vagy etilalkoholos forralással.
A c) eljárásnál kiindulásul szolgáló V általános képletű oxadiazolokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, előnyösen a megfelelő 3-(<ö-hidroxialkil)-5-helyettesített-1,2,4-oxadiazolokból tionilhalogenidekkel, előnyösen tionilkloriddal, tozilkloriddal vagy mezilkloriddal (J. Chem. Research (M), 1979 801).
A d) eljárásnál kiindulási anyagul szolgáló VI képletű olefineket önmagában ismert módon állíthatjuk elő (J. Chem. Research (M), 1979. 801).
Az e) eljárásnál kiindulási anyagul szolgáló VII általános képletű epoxidokat önmagában ismert módon a megfelelő 3-(2,3-dihidroxipropil)-5szubsztituált-l,2,4-oxadiazolokból állíthatjuk elő víz elvonással.
A találmány szerint előállított I c) általános képletű vegyületek azon képviselőit, melyeknél Re jelentése 2-etoxi-etil-csoport, a II általános képletű amidoximokból etilakriláttal állíthatjuk elő nátriumetilát jelenlétében etanolos közegben melegítve.
A találmány szerint előállított Ic és IV általános képletű vegyületek azon képviselőit, melyeknél Re jelentése halogénalkil-csoport, a megfelelő halogén-alkán-karbonsavkloridok és a II általános képletű amidoximok reakciójával állíthatjuk elő, előnyösen acetonos közegben alkálikarbonát jelenlé5
-5190 377 tében, hűtés közben végzett acilezéssel, majd kívánt esetben ciklizálással. Ezekben az esetekben a IV általános képletű vegyületek ciklizálását előnyösen toluolos oldatban vagy szuszpenzióban, vagy pirolízissel, előnyösen csökkentett nyomás alkalmazásával végezhetjük el.
A találmányunkban szereplő I általános képletű új vegyületek gyógyszerkészítményekként kikészítve használhatók fel legelőnyösebben, melyek a hatásos mennyiséget tartalmazzák,( adott esetben szervetlen, vagy szerves szilárd, vagy folyékony gyógyszerészetileg használható hordozóanyagokkal együtt. A gyógyszerkészítmények enterális vagy parenterális úton adagolhatok. Előnyös készítési forma a szirup, a tabletta, kapszula, kúp, melyek a hatóanyagot hígítószerrcl, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és ezek származékaival, glicerinnel, és/vagy sikosító anyagokkal, mint például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval és sóival, polietilénglikollal, kötő anyagokkal, mint szilikátokkal, keményítővel és származékaival, zselatinnal, metil-cellulózzal, töltő anyagokkal, habosító keverékekkel, festékekkel, ízesítőszerekkel együtt tartalmazzák. A farmakológiailag hatásos új vegyületek parenterálisan adagolható készítményekként, injekció oldatok, infúzióoldatok formájában is használhatók. E gyógyszerkészítményeket, melyek szükség esetén további farmakológiailag hatásos anyagokat tartalmazhatnak, - önmagában ismert módon, például szokásos keverő, szemcsésítő, drazsírozó, oldó, vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő és mintegy 0,2-100%, különösen mintegy 1-50% hatóanyagot tartalmaznak. Az adagolás különböző tényezőktől, így az alkalmazás módjától, fajtától, kortól és/vagy az egyén állapotától függ. A napi dózis orális adagolásnál mintegy 0,1-2,0 g, körülbelül 70 kg testsúlyú egyének esetében. A következő példák a találmány ismertetésére szolgálnak, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a példákra szorítanánk.
A példákban a hőmérséklet értékeket minden esetben Celsius fokban ('C) adtuk meg.
Példák
A) Előállítási példák
1. példa
a) 25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot 250 cm3 ecetsavanhidridben szuszpendálunk és az elegyet keverjük, majd óvatosan oldódásig felmelegítjük (kb. 30-40°). Másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 250 cm3 dietiléterrel az elegyet eldörzsöljük és leszívatjuk, éterrel kimossuk. így
27,6 g (94%) 2-(teofillin-7-il)-0-acetil-acetamidoximot kapunk, o.p.: 198-200°. Etanolból kristályosítva az o.p. 201°-ra emelkedik.
b) 25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 400 cm3 száraz aceton és 10,2 g trietilamin elegyéhez keverés közben 78,5 g acetilkloridot csepegtetünk be, majd a szuszpenziót 12 órán keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 1:1 arányú vizes etanolból derítés közben kristályosítjuk. így 23,1 g (78%) 201°-on olvadó 2-(teofillin7-il)-0-acetil-acetamidoximot kapunk.
c) 2,94 g 2-(teofillin-7-il)-O-acetil-acetamidoximot 20 cm3 piridinben 98°-on melegítünk két órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot aktív szenes derítéssel vízből kristályosítva 2,58 g (93%) 135-136°-on olvadó 7[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk.
A gyürüzárást piridin helyett esetsavanhidriddel, ecetsavval, vagy ecetsavanhidrid-ecetsav elegyével hasonló körülmények között szintén el lehet végezni.
d) 15,12 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot 120 cm3 ecetsav és 8 cm3 ecetsavanhidrid elegyében keverés közben 98°-on melegítünk két órán át. A forró oldatot aktív szénnel derítve leszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot metanolból átkristályosítva 16,06 g (91%) 135°-on olvadó 7-[(5-metil-l,2,4-oxadiazol3-il)-metil]-teofillint kapunk.
e) 5,04 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot, 2,16 g nátriummetilátot, 10 cm3 etilacetátot és 200 cm3 toluolt keverés közben vízleválasztó feltét alkalmazásával forralunk 20 órán át úgy, hogy öt részletre elosztva még 10 cm3 etilacetátot adunk az elegyhez. Forrón szűrjük, lehűlés után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot vízből kristályosítva 4,1 g (74%) 135-136°-on olvadó
7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk.
f) 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot 2,16 g nátriummetilátot és 10 cm3 etilacetátot 150 cm3 metanolban nyomás alatt 100°-on melegítünk rázogatás mellett nyolc és fél órán keresztül. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízből kristályosítva 4,8 g (87%) 135-136°-on olvadó 7-((5-metill,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk.
g) 20,2 g teofillin-nátrium, 300 cm3 izopropilalkohol és 13,2 g 3-klórmetil-5-metil-l,2,4-oxadiazol elegyét keverés közben forraljuk tíz órán keresztül. Az elegyet derítéssel forrón szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és vízből a maradékot kristályosítva, 20,5 g (74,2%) 134-135°-on olvadó 7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]teofillint kapunk.
h) 2,94 g 2-(teofillin-7-il)-O-acetil-acetamidoximot 20 cm3 ecetsavval forralunk 2 órán keresztül. Csökkentett nyomáson az ecetsavat ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsölve leszívatjuk, így 2,62 g (94%) 134-135°-on olvadó 7-[(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. Vízből kristályosítva az o.p.: 135-136°-ra emelkedik.
i) 29,42 kg 2-(teofillin-7-il)-O-acetil-amidoximot 400 cm3 97-99°-os vízben oldódásig melegítünk, majd kb. 0,1 cm3 trietilaminnal a pH-t 7-re állítjuk. Keverés közben enyhe forrásban tartjuk az oldatot, a pH-t időnként ellenőrizzük; ha a pH 7 alá süllyed, 0,05 cm3 trietilamint adunk az elegyhez. Ezt az egész reakció folyamán 3—4-szer kell megismételni. A forralást 5,5 órán át folytatjuk, majd az oldatot lehűtjük és koncentrált sósav oldattal a pH-t 1-re állítjuk, majd az oldatot négyszer 50 cm3 diklóretánnal extraháljuk. A diklóretános oldatot vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk, az oldószert le-61
190 377 desztilláljuk és a maradékot aktív szenes derítés mellett kétszeres vízből átkristályositjuk. így 24,5 g 134 135°-on olvadó 7-[(5-metil-l,2,4-oxadiazol3-il)-metil]-teofillint kapunk. Vízből kristályosítva az o.p. 135-136°-ra emelkedik.
j) Az előzőekben felhasznált amidoximot az alábbiak szerint kiállítjuk elő:
10,96 g 7-ciánmetilteofillint, 7,64 kg hidroxilamin hidroklorid, 5,98 g nátriummetilát és 50 cm3 metanol elegyét 98°-on forraljuk öt órán át. Lehűtés után a kristályokat leszívatjuk, 50%-os vizes etanolból kristályosítjuk, így 9,85 g (78%) 224°-on olvadó (bomló) 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot kapunk.
k) Az előzőekben felhasznált O-acetil-amidoximot az alábbi szerint készítjük el:
25,42 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim 100 cm3 diklóretán és 10,8 g ecetsavanhidrid elegyét 50-55°on 3 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékleten másnapig állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, diklóretánnal savmentesre mossuk, így szárítás után 28,8 g 197-198°-on olvadó 2-(teofillin7-il)-O-acetil-acetamidoximot kapunk, mely gyűrűzáráshoz további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználható.
2. példa
25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot 400 cm3 vízmentes acetonban szuszpendálunk és 8,6 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása után állandó keverés és hűtés közben 11,3 g klóracetilklorid 40 cm3 acetonos oldatát csepegtetjük hozzá, majd további 15 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk (max. 30°), a maradékot vízzel eldörzsölve kristályosítjuk, leszívatjuk és exszikkátorban megszáritjuk, így 27,2 g (83%) 2-(teofillin-7-il)-O-klóracetil-acetamidoximot kapunk. Ezt a nyers klóracetilamidoximot 105°-on vákuumban (133 Pa nyomáson) súlyállandóságig melegítjük (kb. 20-60 perc) majd a terméket metanolból kristályosítjuk, így 19,1 g (62%) 146-148°-on olvadó
7-[(5-klórmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk.
A gyűrüzárást úgy is végrehajthatjuk, ha a klóracetilklorid becsöpögtetése és a 15 órás keverés után az elegyhez 40 cm3 10%-os vizes nátriumkarbonát oldatot adunk, majd az elegyet még 12 órán át keverjük, az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsölve leszívatjuk és metanolból kristályosítjuk, amikor 16,5 g (53%), 144-146°-on olvadó 7-[(5-klórmetil-1,2,4oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk.
3. példa
a) 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot, 2,16 g nátriummetilátot, 6,37 g dietilaminoecetsavetilésztert és 100 cm3 toluolt egy vízleválasztó feltéttel ellátott edényben keverés közben felforralunk. Körülbelül 80°-on az oldat kitisztul, de a színe sötétebb lesz. A forralás folyamán kidesztillált toluolt kalciumkloridos szárítás után (mely a képződő etanolt és vizet egyaránt megköti) folyamatosan viszszaadagoljuk a reakcióedénybe. 1,5 óra forralás után (a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük) a forró elegyet leszűrjük, a csapadékot forró toluollal alaposan kimossuk, az egyesített szüredéket bepároljuk csökkentett nyomáson, a maradékot ciklohexánból kristályosítva 68-70°-on olvadó 7-[(5-dietilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk, súlya 5,4 g (82%). A bázisból hússzoros etilacetátos oldatban sósavas etanollal képzett sósavas só 206-210°-on olvad.
b) 9,0 g 7-[(5-klórmetil-l,2,4-oxadiazoI-3-il)metilj-teofillint 6 cm3 dietilamint és 50 cm3 toluolt 98°-on keverés közben 8 órán át melegítünk, majd csökkentett nyomáson bepárolva a maradékot vízzel eldörzsölve a dietilamin hidrokloridot, illetve az el nem reagált dietilamint kimossuk. A visszamaradt ragacsos anyagot 50 cm3 etanolban forrón oldjuk, derítjük aktív szénnel és sósavas etanollal sói képezve 8,3 g 207-210°-on olvadó 7-[(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillinhidrokloridot kapunk.
c) 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim 40 cm3 vízmentes piridinnel képzett oldatához keverés és hűtés közben 3,0 g dietilaminoacetilkloridot csepegtetünk (max. 20°) majd 1 órán át szobahőmérsékleten, 2 órán át 98°-on keverjük az elegyet. Csökkentett nyomással szárazra pároljuk, a maradékot 10%-os vizes nátriumhidroxid oldattal eldörzsöljük, kloroformmal extraháljuk, megszárítjuk, ismét bepároljuk és etanolban sósavas sót képzünk, amikor 6,1 g (83,8%) 7-[(5-dietilaminometil-1,2,4oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin-hidrokloridot kapunk (o.p.: 208-210°).
d) A 2. példa szerint előállított 3,27 g 2-(teofillin7-il)-O-klóracetil-acetamidoxim 20 cm3 toluolos szuszpenziójához 3 cm3 dietilamint csepegtetünk, az elegyet 8 órán át keverés közben forraljuk, forrón leszűrjük, forró toluollal a csapadékot alaposan kimossuk, az egyesített szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, 20 cm3 etanolban felvesszük és sósavas etanollal sót képezve 2,6 g (71%) 7-[(5dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metíl]-teofillin-hidrokloridot kapunk (o.p.: 207-209°).
e) 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot, 2,16 g nátriummetilátot, 6,37 g dietilaminoecetsavetilésztert és 80 cm3 metanolt 100’-on zárt rendszerben nyomás alatt keverünk 10 órán keresztül. A lehűtött oldatot bepároljuk, a maradékot ciklohexánból kristályosítva 5,2 (80%) 69-70°-on olvadó 7-[(5dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk.
f) 30,9 g 7-[(5-klórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilj-teofillint 300 cm3 dimetilformamidban 18,5 g ftálimidkáliummal keverés közben forralunk 6 órán át. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 300 cm3 etanollal eldörzsöljük és 5,2 g hidrazinhidrátot adunk hozzá, majd 98°-on melegítjük 2 órán át keverés közben. Ezután hűtés közben tömény vizes sósavval erősen savanyítjuk, az elegyet felforraljuk és aktív szenezés után forrón szűrjük. A csapadékot (ftalilhidrazid) vízzel kimossuk és az egyesített szüredéket bepároljuk. Metanolból kristályosítva 24,7 g (74,2%) 7-[(5-71
190 377 aminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillinhidrokloridot kapunk. O.p.: 204-207°.
g) 3,34 g 7-[(5-aminometil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-teofillin-hidrokloridot, 0,8 g nátriumformiátot és 30 cm3 90%-os hangyasavat 98°-on oldódásig melegítünk, majd lehűtve 4,5 cm3 30%-os formaldehid oldatot adunk az elegyhez. 98°-on erőteljes habzás megindulásáig melegítjük, ezután 15 percig nem melegítjük az elegyet, majd 98°-on 8 órán át ismét melegítjük időnként összerázva. Csökkentett nyomáson szárazra párolunk, a maradékot 10 cm3 10%-os nátriumhidroxid oldattal eldörzsöljük, kloroformmal a szerves fázist kiextraháljuk, szárítás után a kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban felvesszük és sósavas etanollal sót képezve 1,95 g (55%) 21 l-213°-on olvadó 7-[(5-dimetilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillinhidrokloridot kapunk.
h) 3,34 g 7-[(5-aminometiI-l,2,4-oxadiazoI-3-iI)metilj-teofillin-hidrokloridot 4,5 g káliumkarbonátot 80 cm3 dimetilformamidban szobahőmérsékleten 2,2 g etilbromiddal 7 órán át keverünk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kloroformmal kiextraháljuk, a kloroformot ledesztilláljuk és a maradékból etilacetátban sósavas etanollal sót képzünk. így 2,2 g (62%) 7-[(5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]teofillin-hidrokloridot kapunk, mely etanolból kristályosítva 207-208°-on olvad.
4. példa
a) 25,2 g 2-(teofiIlin-7-il)-acetamidoxim, 200 cm3 toluol, 6,8 g nátriumetilát, 34,6 g β-dietilaminopropionsavetil-észter elegyét vízleválasztós lombikban keverés közben felforraljuk. 80 cm3 toluolos azeotrop kidesztillálása, kálciumkloridos szárítása és visszaadagolása után az elegyet még egy órát forraljuk, miközben az előző műveletet megismételjük, majd a forró oldatot aktív szenes derítés után leszűrjük, a csapadékot forró toluollal kimossuk, a szüredékhez 11,6 g maleinsav 150 cm3 etanollal képzett forró oldatát adjuk, lehűlés után az oldatot 24 órán át O’-on tartjuk. A kivált kristályokat etanolból kristályosítva 40,5 g (85%) 127-128°-on olvadó 7-[(5-[2-dietilamino-etán-1 -il]-1,2,4-oxadiazol3-il)-metil]-teofilIin-maleinátot kapunk.
b) 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 2,16 g nátriummetilát, 6,4 g dietilaminopropionsavetilészter és 100 cm3 toluol elegyét keverés közben az a) példa szerint reagáltatjuk (kétszer 30 cm3 azeotrópos toluolt szárítás után visszaadagolunk), az oldatot szenezés után megszűrjük, a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot ciklohexánból kristályosítva 6,3 g (87%) 69-70°-on olvadó 7-[(5-(2-dietiiamino-etán- 1-il)-1,2,4-oxadiazol3-il)-metil]-teofillint kapunk.
c) 25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 400 cm3 vízmentes aceton és 8,6 g nátriumhidrogénkarbonát elegyéhez keverés és hűtés közben 9,1 g akrilsavklorid 40 cm3 acetonos oldatát adjuk 30 perc alatt, majd az elegyet szobahőmérsékleten még 12 órán át keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson (max. 30°) ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsölve leszivatjuk és exszikkátorban megszárítva 28,1 g 2-(teofillin-7-il)-O-akroil-acetamidoximot kapunk, mely metanolból kristályosítva 160-165°-on olvad.
d) 6,12 g nyers 2-(teofillin-7-il)-O-akroil-acetamidoximot 25 cm3 dietilaminnal melegítünk visszacsepegő hűtővel 110°-os fürdőn 6 órán keresztül. A bázist ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, a maradékot ciklohexánból kristályosítva 5,8 g (80%) 78-80°-on olvadó 7-[(5-(2-dietilamino-etán1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk.
e) 12,6 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim 10 g etilakrilát 5,2 cm3 dietilamin, 3,4 g nátriumetilát és 200 cm3 etanol elegyét 15 órán át keverés közben nyomás alatt 100°-on melegítjük. Az elegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot forró etanolban oldjuk, derítjük, szűrjük és a szüredékhez 5,8 g maleinsavat adunk, a kivált kristályokat etanolból kristályosítva 14,5 g (61%) 7-[(5-(2-dietilamino-etán-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il) -metil]-teofillin-maleinátot kapunk (o.p.: 126— 128°).
f) 12,6 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot, 10 g etilakrilátot 220 cm3 etanolt és 3,4 g nátriumetilátot keverés közben forralunk 15 órán át, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva a maradékot vízzel eldörzsöljük és leszivatjuk, így 16,0 g (95%) nyers 7-[5-(2-etoxi-etil)l,2,4-oxadiazol-3-il]metil-teofillint kapunk, op.: 132-135°. Ezt a nyers etoxi-etil származékot 20 cm3 dietilaminnal keverés közben 8 órán át 110°-os olajfürdőn melegítjük, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, vízzel eldörzsölve kimossuk és forró etanolban 5,8 g maleinsavval sót képzünk, így 16,2 g (68%) 7-((5(2-dietilamino-etán-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-teofillint kapunk, op.: 125-128°.
g) 5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 4,8 g hidrakrilsavetilészter, 2,16 g nátriumetilát és 100 cm3 metanol elegyét keverés közben nyomás alatt 100°-on melegítjük 12 órán át. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot vízből kristályosítva 5,3 g (87%) 7-[(5-(2-hidroxi-etil)-l,2,4-oxadiazol-3-il)metilj-teofillint kapunk. (O.p.: 145°.)
A nyers hidroxi-etil vegyületet 20 cm3 tionilkloriddal és 20 cm3 benzollal 2 órán át forraljuk. Az oldószer ledésztillálása után a maradékot alaposan megszívatjuk, majd az így nyert 7-[(5-(2-klóretil)l,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint 50 cm3 dimetilformamidban 6 cm3 dietilamin és 5 g káliumkarbonát hozzáadása után erős keverés mellett 10 órán át 100°-on tartjuk. A forró elegyet aktív szenezés után szűrjük, csökkentett nyomáson a szüredéket bepároljuk, a maradékot ciklohexánból kristályosítva 4,4 g (61%) 7-[(5-(2-dietilaminoetil)-1,2,4oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk, o.p.: 6568°.
5. példa
5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 5,76 g levulinsavetilésztert, 1,12 g kálíumhidroxid és 100 cm3 toluol elegyét vízleválasztós lombikban keverés közben forraljuk, a ledesztillált toluolt kálciumkloridos szárítás után folyamatosan visszaadagoljuk,
1,8 óra forralás után az elegyet forrón leszűrjük, a
190 377 toluolos szüredéket bepároljuk, jól megszívatjuk, a maradékot és etanolból kristályosítva 5,3 g (83%)
135-140°-on olvadó 7-[(5-(bután-3-on-1-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk.
6. példa
3,32 g az előző példa szerint előállított 7-[(5-(bután-3-on-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metilJ-teofillint 80 cm3 benzolban 6 cm3 izopropilaminnal melegítünk nyomás alatt 80°-on rázogatás közben 4 órán át. A benzolt és a fölös amint ledesztilláljuk, a maradékot megszívatjuk és 80 cm3 metanolban oldva 25-30°-on 0,1 cm3 víz hozzáadása után 0,8 g nátriumtetrahidroboráttal részletekben reagáltatjuk keverés közben. Másnap a metanolt ledesztilláljuk, a visszamaradt bedermedő mézgát benzolból kristályosítva 2,0 g (53%) 55-61°-on olvadó
7-[(5-(3-izopropilamino-bután-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillint kapunk. Az etanolból képzett sósavas só 200°-on olvad.
7. példa
25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 200 cm3 toluol 6,8 g nátriumetilát és 37,4 g γ-dietilaminovajsavetilészter elegyét a 4. példa a) pontja szerint reagáltatva 38 g (77%) 119-12Γ-οη olvadó 7-[(5-(3dietilamino-propán-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin-maleinátot kapunk.
8. példa
25,2 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 200 cm3 toluol, 6,8 g nátriummetilát és 40,2 g δ-dietilaminovaleriánsavetilészter elegyét a 4. példa a) pontja szerint reagáltatva 40,9 (81%) 130-132°-on olvadó 7-[(5-(4-dietilamino-bután-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3il)-metil]-teofillin-maleinát képződik.
9. példa
a) 13,3 g p-(teofillin-7-il)-propinsavamidoximot 40 cm3 ecetsavanhidridben oldva 1 órán át forralunk. Jégre öntve kloroformmal extraháljuk, a kloroformot 10%-os nátriumkarbonát oldattal kimossuk, majd a szerves fázist bepárolva a maradékot etiiacetátból kristályosítva 5,1 g (88%) 115-116°-on olvadó 7-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-etán-lil]-teofillint kapunk.
b) 2,6 g P-(teofillin-7-il)-propionsavamidoximot 0,68 g nátriumetilátot, 10 cm3 etílacetátot és 30 cm3 etanolt nyomás alatt 110°-on melegítünk, 12 órán át időnként alaposan összerázva. Csökkentett nyomáson bepárolunk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, bepárolunk, etanolból kristályosítva 2,2 g (76%) 113-115°-on olvadó 7-[2-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)-etán-1 -il]-teofillint kapunk.
c) 2,2 g 3-vinil-5-metil-l,2,4-oxadiazolt 30 cm3 száraz dimetilformamidot, 0,2 cm3 benzil-trimetilammónium-hidroxid 40%-os metanolos oldatát (Triton-B katalizátort) 3,6 g száraz teofillinnel keverünk 10 percig, majd lassan felforraljuk az elegyet és 1 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot etanolból kristályosítva 4,2 g (72%) 112-114°-on olvadó 7-[2(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-etán-l-iIJ-teofillint kapunk.
d) 2,92 g 3-(2-klóretil)-5-metil-l,2,4-oxadiazolt 50 cm3 izopropilalkoholt és 4,0 g teofillin-nátriumot 8 órán át forralunk keverés közben, majd forrón szűrjük az elegyet, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízből kristályosítva 5,3 g (91%) 113-114°-on olvadó 7-[2-(5-metil1,2,4-oxadiazol-3-il)-etán-l-il]-teofillint kapunk.
10. példa
a) 39,19 g fém nátriumot részletekben feloldunk 500 cm3 metanolban, majd a nátriummetilát oldatot hozzáadjuk 118,4 g hidroxilamin hidroklorid 1000 cm3 metanollal forrón készített oldatához. A kivált nátriumkloridot másnap leszűrjük és 300 cm3 metanollal utánamossuk. A szüredéket 112,6 g « 7-(2-hidroxi-3-ciano-propán-1 -il)-teofillinhez (amit az 1.064.066. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint készítve nyerjük) öntjük, majd keverés közben 98°-on addig forraljuk, míg VRK szerint a kiindulási nitril már nem mutatható ki. Ez kb. 30 óra melegítést jelent. Lehűlés után még egy napig jégszekrényben hagyjuk állni az oldatot. így 125,0 g (93%) 200-202°-on olvadó 3(teofillin-7-il)-2-hidroxi-propionsavamidoximhidrátot kapunk.
(összegképlet: CnH^NgO,.)
b) 6,28 g az előző pont szerint készített amidoximot 1,38 g nátrium etilátot, 30 cm3 etílacetátot és 100 cm3 etanolt keverés közben forralunk 12 órán át. Bepárlás után a maradékhoz 50 cm3 vizet adunk, kloroformmal extraháljuk, szenes derítés után a kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük, majd szűrés után a kristályokat etanolból kristályosítva 5,7 g (89%) 148-150’-on olvadó 7-[2-hidroxi-3-(5-metil-1,2,4oxadiazol-3-il)-propán-1 -il]-teofillint kapunk.
c) 1,4 g 3-(2,3-epoxi-propil)-5-metiI-1,2,4oxadiazolt és 1,8 g teofillint 20 cm3 izopropilalkohol és 0,1 cm3 piridin oldatával keverés közben 8 órán át forralunk, majd a lehűlés után kivált kristályokat izopropilalkoholból átkristályosítjuk. így 2,75 g (86%) 7-[2-hidroxi-3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-propán-l-il]-teofillint kapunk.
11. példa
12,56 g az előző példa a) pontja szerint készített amidoximot 14,80 g β-piperidino-propionsavetilésztert, 2,16 g nátriummetilátot és 200 cm3 toluolt keverés közben egy vízleválasztó feltéttel ellátott lombikban forralunk. A kidesztilláló azeotrópos toluolt kálciumkloridos szárítás után visszaadagoljuk. 5 óra forralás után a lehűtött oldathoz 40 cm3 vizet adunk, elválasztás után a vizes részt toluollal extraháljuk, egyesített szerves fázist szárítás után
-9190 377 bepároljuk, a maradékot benzol ;éter (1.1) eleggyel kezelve 11,7 g(71%) llO-lll’-on olvadó 7-[2-hidroxi-3-(5-(2-piperidino-etán-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3il)-propán-l-il]-teofillint kapunk. Az etanolban ekvivalens maleinsawal képzett maleinát 179-180°-on olvad.
12. példa
a) 57,9 g 7-(3-klór-propán-l-il)-teofillin, 12,29 g nátrium cianid, 2,0 g nátriumjodid és 400 cm3 dimetilformamid elegyét 90°-on keverünk 3 órán át. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kétszer 200-200 cm3 etanollal forrón extraháljuk, az egyesített etanolos oldatból 49,1 g (88%) 146-l-50°-on olvadó y-(teofillin-7-il)-bútironitril kristályosodik ki analitikai tisztaságban.
b) 8,74 g fém nátriumból 160 cm3 metanolban nátriummetilátot készítünk, amihez 26,52 g hidroxilamínhidroklorid 160 cm3 metanolos forró oldatát öntjük. Másnap a kivált nátriumkloridot leszűrjük, 20 cm3 metanollal mossuk. A szűrlethez 47,1. g áz előző pont szerint készült nitrilt adunk, majd keverés közben 6 órán át forraljuk az elegyet. Lehűlésre 50,5 g (94%) 190°-nál színesedő Y-(teofillin-7il)-vajsavamidoxim válik ki.
c) 7,29 g y-(teofillin-7-il)-vajsavamidoxim, 9,01 g β-dietilaminopropionsavetilészter, 1,4 g nátriummetilát és 80 cm3 toluol elegyét keverés közben forraljuk vízleválasztó feltét alkalmazásával. A kidesztilláló azeotrópos toluolt kálciumkloriddal megszárítva visszaadagoljuk. Két óra forralás után a lehűtött elegyhez 20 cm3 vizet adunk, elválasztunk, a vizet toluollal extraháljuk, az egyesített toluolos fázist szárítás után bepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük és maleinsawal sót képzünk, így 10,45 g (80%) 134-l36°-on olvadó 7-[3(5-(2-dietilamino-etán-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)propán-1 -ilj-teofillin-maleinátot kapunk.
13. példa
a) 3,85 g 2-(4-klór-bután-l-il-oxi-)-pirán, 4,04 g teofillin-nátrium, 0,01 g nátriumjodid és 15 cm3 dimetilformamid elegyét keverés közben 110°-on két órán át melegítünk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, kloroformmal extraháljuk, a kloroformot ledesztilláljuk, a visszamaradt 6,19 g sárga olajat 30 cm3 96%-os etanollal és 2 g DOWEX 50 W (savas ioncserélő) műgyantával keverés közben 8 órát forraljuk, az oldatot megszűrjük és szüredéket bepároljuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk, fgy
4,2 g (85%) 114-116’-on olvadó 4-(teofillin-7-il)butanol-l-t kapunk.
b) 2,52 g az a) pont szerint készített teofillinilbutanol 30 cm3 benzol és 0,9 cm3 tionilklorid elegyét keverés közben 98°-on forralunk 1 órán keresztül. A kezdetben sűrű mézga kb. 15 perc forralás után kitisztul. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó olaj bekristályosodik: 2,61 g (96%), 91-93’-on olvadó l-klór-4-(teofillin-7-il)-bután.
c) 2,7 g a b) pont szerint készített teofillin-klór10 butánt 0,51 g nátriumcianid, 0,01 g nátriumjodid és 10 cm3 dimetilformamid elegyével 95°-on melegítünk keverés közben, 5 órán át. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 15 cm3 vízzel eldörzsöljük, kloroformmal extraháljuk, bepárlás után etilacetátból kristályosítva 1,9 g (73%) 118-120°-on olvadó Ő-(teofillin-7il)-valeronitrilt kapunk.
d) A 12. példa b) pontja szerint eljárva e nitrilből hidroxilaminnal 82%-os nyeredékkel kapjuk meg a 159-162°-on olvadó ő-(teofillin-7-il)-valeriánsavamidoximot.
e) 10,0 g 5-(teofillin-7-il)-valeriánsavamidoxim,
2,3 g nátriumetilát, 30 cm3 etilacetát és 30 cm3 etanol elegyét keverés közben 8 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsőlve diklórmetánnal extraháljuk, a maradékot etanolból kristályosítva 8,1 g (75%) 131-132°on olvadó 7-[4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-bután- l-il]-teofillint kapunk.
f) 4,0 g 5-(teofillin-7-il)-valeriánsavamidoxim, 5,03 g β-piperidino-propionsav-etilészter, 0,51 g nátriummetilát és 70 cm3 toluol elegyét vizleválasztó feltéttel keverés közben forralunk úgy, hogy a kidesztillált toluolt kalciumkloridos szárítás után folyamatosan visszaadagoljuk. 5 óra forralás után a lehűtött elegyhez 20 cm3 vizet adunk, a vizes fázist elválasztás után toluollal extraháljuk, a szerves fázist egyesítés után bepároljuk, a maradékhoz 1,58 g maleinsav 30 cm3 etanolos oldatát adjuk, igy 5,15 g (91%) 146-147°-on olvadó 7-[4-(5-(2-piperidinoetán-1 -il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bután-1 -ilj-teofillinmaleinátot kapunk.
14. példa
a) 16,8 g teofillin nátrium, 17,2 g 2-(5-klórpentán-l-iloxi)-pirán, 0,5 g nátriumjodid és 30 cm3 dimetilformamid reakciójával a 13. példa a) pontja szerint eljárva 13,5 g (61%) 113-115°-on olvadó
5-(teofillin-7-il)-pentanol- 1-t kapunk.
b) 13,1 g 5-(teofiHin-7-il)-pentanol-l, 60 cm3 benzol, 3,8 cm3 tionilklorid és 0,2 cm3 piridin reakciójával a 13. példa b) pontja szerint 11,5 g (93%) 78-80°-on olvadó l-klór-5-(teofillin-7-il)-pentánt kapunk.
c) 10,0 g 1 -klór-5-(teofillin-7-il)-pentán, 2,44 g káliumcianid és 40 cm3 dimetilformamid reakciójával a 13. példa c) pontja szerint eljárva 7,92 g (76,5%) 86-88°-on olvadó 7-(5-ciano-pentán-l-il)teofillint kapunk.
d) Ebből a nitrilből 5,5 g-ot hidroxilaminnal a
12. példa b) pontja szerint reagáltatva 5,2 g (85%) 171-174°-on olvadó e-(teofillin-7-il-)-hexánsavamidoximot kapunk.
e) 3,08 g e-(teofillin-7-il)-hexánsavamidoximot 10 cm3 ecetsavanhidridben enyhe melegítés közben feloldunk, majd 98°-on 3 órán át melegítjük az elegyet. Lehűtve 10 cm3 dietilétert adunk a kivált kristálymasszához, leszivatjuk és éterrel kimossuk, így 2,95 g (93%) 160-162°-on olvadó 7-[5-(5-metil1,2,4-oxadiazol-3-il)-pentán-1 -il]-teofillint kapunk.
-101
190 377
75. példa
9,42 g 3-(teofillin-7-il)-2-hidroxi-propionsavamidoximot 1,38 g fém nátriumnak 100 cm3 etanolban készített oldatába keverünk, majd hozzáadjuk 5
8,16 g metilbenzoát 50 cm3 etanolos oldatát. Keverés közben 12 órán át 98°-on melegítjük az elegyet, majd bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 50 cm3 vizet adunk, kloroformmal kirázzuk, szénnel derítünk, szűrünk, a kloroform ledesztillálása után a 10 maradékot etanolból kristályosítjuk, így 8,5 g (74%) 179-180°-on olvadó 7-[2-hídroxi-3-(5-fenil1,2,4-oxadiazol-3-il)-propán-1 -il]-teofillint kapunk.
16. példa
5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoxim, 2,16 g nátriummetilát, 4,72 g dietilkarbonát és 100 cm3 toluol elegyét egy vízleválasztó feltéttel ellátott lombikban keverés közben forraljuk úgy, hogy a ledesztilláló toluolt kalciumkloridos szárítás után folyamatosan visszaadagoljuk. Két óra forralás után az elegyet fonón szűrjük, a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízből kristályosítva 4,3 g (82%) 7-[(5-hidroxi-l,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]teofillint kapunk. Op.: 206-207 ’C
77. táblázat
Az alábbi 17 79. példákban táblázatosán szerepelnek az 116. példák analógiájára előállított új vegyületek. az A lánc, az R, helyettesítő, a módszer, az olvadáspont és az esetleges sóképző sav komponens megjelölésével.
Példa száma A R, Példa o.p. ’C
17. -ch2- —CH2CH3 l.f. példa 129-130
IS. ch2- — (CH2)2CH3 l.f. 126-127
19. -ch2- - CH(CH3)2 l.f. 125-126
21). -ch2- — (CH2)2CH3 l.f. 128-130
21. -ch2— — CH2CH(CH3)2 l.f. 124-125
) > -ch2- —C(CH3)3 l.f. 130-132
23. — CH,— —(CH2)+CH3 l.f. 112-114
24. -ch2- —(CH2),CH3 l.f. 103-105
25. -ch2- -o l.f. 110-111
26. -ch2- o l.f. 112-113
27. -ch2- —CH2NHCH(CH3)2 3.a. 212-213 (hidroklorid)
28. ch2 -ch2-n__) 3.a. 203-206 (hidroklorid)
29. ch2- —(CH2)2NHCH(C'H3)2 4.a. 212-213 (hidroklorid)
.70. C'H,— - (CH2)2-t<3> 4.b. 96-98
.71. CH,— -(CH2)2-N^O 4.b. 108-112; 217-218 (hidroklorid)
.72. — CH,— —(CH2)2N(C2Hs)2 4,b. 78-80; 127-128 (maiéinál)
.7.7. CH,— -(CH2)2-N^2^-CH3 4.b. 87-89
.74. C'H,— -(CH2)2-n^2 4.b. 203-204 (hidroklorid)
.75. — CH,— -(CH2)3-nQ 4.b. 206-208 (hidroklorid)
.76. -ch2- — (CH2)3N(C2H5)2 4.b. 119-121 (maleinát)
.77. —ch2— p-ci-c6h4 3.a. 181-183
.78. —ch2— o-HO-C6H4 3.a. 201-202
.79. -(CH2)2— —ch2ch3 l.f. 113-114
40. -<ch2)2— — (CH2)4CH3 l.f. 106-108
41. —(CH2)2— . 43 l.f. 108-109
42. —(Ch2)2— —CH2C1 2. 134-138
4.7. -(CH2)2- -(CH2)2C1 4-g. 140-143
44. - (CH2)2- -(CH2)3C1 4-g. 124-127
45. -(CH2)2- —CH(0H)CH3 l.f. 129-130
46. -(CH2)2- —CH2N(C2H5)2 3.a. 203-205 (hidroklorid)
47. -(CH2)2- —(CH2)2NHCH(CH3)2 4.a. 125-127 (maleinát)
-111
190 377
II. táblázat (folytatása)
Példa
száma 4 Rí Példa o.p. ’C
48. -(CH2)2- -(CH2)2nQ 4.a. 207-210 (hidroklorid)
49. -(CH2)2- -(CH2)2-n3 4.a. 204-205 (hidroklorid)
50. -(CH2)2- —(ch2)2n^Jo 4.a. 180 (hidroklorid)
51. -(CH2)2- - (CH2)2N(C2H5)2 4.a. 119-120 (maleinát)
52. -(CH2)2- -(Ch2)2nQnch3 4.a. 165 (di-maleinát)
53. -(CH2)2- - (CH2)3N^3 4.a. 203-204 (hidroklorid)
54. -(CH2)2- —(CH2)3N(C2H5)2 4.a. 200-201 (hidroklorid)
55. -(CH2)2- -c6h, 3.a. 183-185
56. -(CH2)2- p-ci-c6h4 3.a. 190-191
57. -(CH2)2- o-HO-C6H4 3.a. 202-205
58. -(CH2)2- OH 16. 205-206
59. -(CH2)3- CH3 l.d. 120-122
60. —(CH2)3—
61. —(CH2)3—
62. —(CH2)3—
63. —(CH2)3—
64. —(CH2)3—
65. — (CH2)3—
66. -(CH2);-o
-(CH2)2CI
-(CH2).:N<Q —(CHJ.N^O —(CH2)2NHCH(CH3)2
-(CH2)2nQn-CH3 — (CH2).sN^2}
l.r. 97-98
4.g. 111-112
12.c. 158 159 (maiéinál)
12.c. 134 136 (maleinát)
12.c. 128-130 (maleinát)
12.c. 171-172 (di-maleinát) 12.c. 203-205 (hidroklorid)
67. -(CH2)3- —OH
68. -(ch2)3- -c6h5
69. -(CH2)4 —(CH2)-N(C2H5)
70. -(CH2)5- - (CH2);N(C2H5)
71. — CH2CH(OH)CH2— —ch2ch3
72. —CH2CH(OH)CH2— -(Ch2)2 ch3
73. —CH2CH(OH)CH2— —o
74. —CH2CH(OH)CH2— -(ϋΗ^ΝβΗ,);
75. — CH2CH(OH)CH2— —(CH2)-N^~}o
76.
CH2CH(OH)CH216. 212-214
3.a. 176-178
13.f. 144-146 (maleinát)
13.f. 148-150 (maleinát) l.f 146-148 l.f. 140-141
I. f. 133-135
II. 143 (maleinát)
11. 156 159 (maleinát)
11. 149-150 (di-maleinát)
11. 207 (hidroklorid)
77.
CH2CH(OH)CH2— (CH2),NHCH(CH3)2
78. — CH2CH(OH)CH2— o-HO-C6H4
79. —CH2CH(0H)CH2— —OH
80. —ch2— -ch2- c6h5
81. -(ch2)2- -ch2-c6h5
82. —(CH2)2— —CH2- CH(C6H5)
83. — (CH2)3— —CH2CH(C6Hs)2
84. —CH2CH(OH)CH2— —ch2—c6h5
85. -(CH2)3- —ch2— C6Hs
3.a. 206-207 16. 200-203
3.a. 142-145
3.a. 136-138 3.a. 181-182
3.a. 134-135 3.a. 146-148
3.a. 96-98
86. példa szuszpendálunk, majd keverés közben 15 perc alatt hozzácsöpögtetjük 5,13 g teofillin-7-il-acetilklorid
5,04 g 2-(teofillin-7-il)-acetamidoximot és 1,08 g 25 cm3 dimetilformamidos oldatát. Az elegyet 1 nátriummetilátot 60 cm3 diihetilformamidban g5 órán át forraljuk, kevés aktív szén hozzáadása után
-121
190 377 forrón szűrjük, a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 cm3 0,1 n nátriumhidrogén-karbonát oldatban forrón oldjuk, majd lehűlés után a kristályokat leszivatjuk, vízzel mossuk és 50%-os vizes etanolból kristályosítjuk, így
6,6 g 271-272’-on olvadó 3-(teofillin-7-il-metil)-5(teofillin-7-il-metil)-1,2,4-oxadiazolt kapunk.
87. példa
Gyógyszerkészítmények
a) Tabletta
7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin 100,0 g
Kukoricakeményítő 130,0 g
Kalciumfoszfát 209,0 g
Magnéziumsztearát 1,0 g
440,0 g
Az összekevert alkatrészeket ismert módon granulálva 1000 db 440 mg-os tablettát sajtolunk, minden tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
b) Injekció
7-[(5-(2-dietilamino-etán- 1-il)-1,2,4-oxadiazol3-il)metil]-teofillin-maleinát 200,0 g
Desztillált víz ad 1000,0 cm3
A hatóanyagot a desztillált vízben feloldva, ismert módon kezelve és adagolva 1000 db 1 cm3-es injekciós ampullát készítünk, minden ampulla 200 mg hatóanyagot tartalmaz.
c) Depó drazsé
7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil]-teofillin 150,0 g
Karboxi-metil-cellulóz 300,0 g
Sztearinsav 20,0 g
Cellulóz-acetát-ftalát 30,0 g
500,0 g
A hatóanyagot, a karboxi-metil-cellulózt és a sztearinsavat elkeverve, majd granulálva a cellulózacetát-ftalát 200 cm3-es etilacetát-etanolos oldatával 500 mg-os magokat sajtolunk, melyeket szokásos módon cukor-tartalmú 5%-os vizes polivinilpirrolidon oldattal bevonunk. Minden drazsé 150 mg hatóanyagot tartalmaz.
88. példa
1,2 g 3-(teofillin-7-il-metil)-5-[2-(2-dietil-aminoetil)]-1,2,4-oxadiazolt 5 cm3 metiljodidban feloldunk, pár perc múlva kristályosodik. Szűrjük, éterrel mossuk. így 1,35 g 3-(teofillin-7-il-metil)-5-[2(2-dietil-amino-etil)]-1,2,4-oxadiazol-jódmetilátot kapunk. O.p.: 126-132 ’C.
89. példa
3,78 g 3-[3-(teofillin-7-il)-propán-l-il]-5-[2-(2dietil-aminoetil)]-l,2,4-oxadiazolt 15 cm3 metiljodidban elkeverünk, bepároljuk. A maradék éter alatt kristályosodik. Szűrjük, éterrel mossuk. így
4,98 g 3-[3-(teofillin-7-il)-propán-l-il]-5-[2-(2-dietilaminoetil)]-l,2,4,-oxadiazol-jódmetilátot kapunk. O.p.: 99-104’C.

Claims (43)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű teofillinil-alkiloxadiazol-származékok, továbbá azok fiziológiailag elviselhető savaddíciós és kvaterner ammónium sóinak előállítására, a képletben
    A egyenes vagy elágazó 1-5 szénatomszámú alkiléncsoportot, vagy —CH2CH—CH2— csoportot
    I
    OH jelenthet,
    R, jelentése 1-10 szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkil-, 1-5 szénatomszámú halogénalkil-, 1-5 szénatomszámú hidroxialkil-, 5-6 szénatomszámú cikloalkil-, 2-etoxi-etil-, 2-5 szénatomszámú ,/R2 oxoalkil-csoport, vagy—(CH2)nCHN általáI
    R nos képletű aminoalkil-csoport, - ahol
    R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, n jelentése 0-3, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú egyenes, vagy elágazó alkilcsoport lehet, vagy R2 és R3 a nitrogénatommal közösen
    5-6 tagú gyűrűt is képezhet, mely gyűrű kívánt esetben egy metilcsoporttal helyettesített második nitrogénatomot vagy oxigénatomot is tartalmazhat-, vagy
    R, jelentése R4R5C6H3 általános képletű fenilcsoport - mely esetben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klóratom vagy hidroxilcsoport vagy
    R, jelentése hidroxilcsoport, - mely esetben az I általános képletű vegyület a körülményektől függően az la vagy Ib tautomer formákban egyaránt létezhet -, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű amidoximot mely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott - valamely III általános képletű savval vagy acilezésre alkalmas származékával - mely képletben R6 jelentése a hidroxil-csoport kivételével R, jelentésével azonos, illetve vinil-csoport - reagáltatunk, vagy
    b) valamely II általános képletű amidoximot mely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott - valamely III általános képletű savval vagy acilezésre alkalmas származékával - mely képletben R6 jelentése az a) eljárásnál megadott - reagáltatunk, a kapott IV általános képletű vegyületet mely képletben A és R jelentése az a) eljárásnál megadott - izoláljuk és vízelvonással ciklizáljuk, vagy
    c) valamely V általános képletű oxadiazolt mely képletben A és Re jelentése a vinilcsoport kivételével az a) eljárásnál megadott, X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter-csoport - valamely bázikus katalizátor jelenlétében teofillinnel vagy teofillinnek valamely bázissal képzett sójával reagáltatunk, vagy
    d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése—(CH2)2-csoport és R, jelen13
    -13190 377 tése a tárgyi körben megadott, valamely VI általános képletű olefint - mely képletben R6 jelentése a vinilcsoport kivételével az a) eljárásnál megadott valamely bázikus katalizátor jelenlétében teofillinnel reagáltatunk, vagy
    e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése - CH2—CH—CH2 -csoport
    OH és R, jelentése a tárgyi körben megadott, valamely VII általános képletű epoxidot - mely képletben R6 jelentése a vinilcsoport kivételével az a) eljárásnál megadott - teofillinnel reagáltatunk, vagy
    0 olyan I általános képletű vegyületek előállítá/R2 sara, ahol R[ jelentése —(C.H2) —CH—N
    I 'Rs
    R csoport - mely képletben R, R2, R3, A és n jelentése a tárgyi körben megadott - valamely Rg helyén
  2. 2-etoxi-etil, 15 szénatomszámú halogénalkil- előnyösen klór- vagy brómalkil-csoportot tartalmazó Ic általános képletű vegyületet, vagy IV általános képletű vegyületet mely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott - valamely HNR2R3 általános képletű aminnal - mely képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk és a kapott IV általános képletű vegyületet - mely képletben R6 jelentése —(CH2)n—CH—N
    I R3
    R csoport, A, n, R, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - ciklizáljuk, vagy
    g) olyan I általános képletű vegyületek előállítá^R2 sára, ahol R, jelentése —(CH2)—CH—N
    I ^R3 R csoport - mely képletben R, R2, R3, A és n jelentése a tárgyi körben megadott -, valamely R6 helyén 2-5 szénatomszámú oxoalkil-csoportot tartalmazó Ic általános képletű vegyületet, vagy IV általános képletű vegyületet - mely képletekben A jelentése a tárgyi körben megadott - valamely RgNH2 általános képletű aminnal - mely képletben R„ jelentése hidrogénatom kivételével R2 jelentésével megegyező - reduktívan kondenzálunk, és a kapott IV általános képletű vegyületet - mely képletben R6 jelen/R2 tése—(CH2)n—CH—N csoport, A, n, R, R2
    R és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - ciklizáljuk, vagy
    h) olyan I általános képletű vegyületek elöállítá/R2 sára, ahol R, jelentése —(CH2)n—CH—N
    I ^R3
    R csoport - mely képletben R, R2, R3, A és n jelentése a tárgyi körben megadott - valamely R6 helyén (CH2)n —NH2 csoportot - ahol n jelentése 1-4 14 tartalmazó Ic általános képletű vegyületet, vagy IV általános képletű vegyületet - mely képletekben A jelentése a tárgyi körben megadott - alkilezünk, és a kapott IV általános képletű vegyületet - mely /R2 képletben Re jelentése —(CH2)n—CH—N
    I 'Rs
    R csoport, A, n, R, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - ciklizáljuk, és kívánt esetben valamely az a-h) eljárással kapott I általános képletű vegyületet - mely képletben A és Rj jelentése a tárgyi körben megadott - sójává alakítunk. (1982.03. 12.)
    2. Eljárás az I általános képletű teofillinil-alkiloxadiazol-származékok, továbbá azok fiziológiailag elviselhető savaddíciós és kvaterner ammónium-sóinak előállítására a képletben
    A egyenes vagy elágazó 1-5 szénatomszámú alkiléncsoportot, vagy—CH2—CH—CH2 csoportot
    OH jelenthet.
    R, jelentése benzil-, 2,2-difeniletil- vagy teofillin7-il-metil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű amidoximot mely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott - valamely III általános képletű savval vagy acilezésre alkalmas származékával - mely képletben Re jelentése R, csoportéval azonos - reagáltatunk, vagy
    b) valamely II általános képletű amidoximot mely képletben A jelentése a tárgyi körben megadott - valamely III általános képletű savval vagy acilezésre alkalmas származékával - mely képletben Re jelentése R, csoportéval azonos - reagáltatunk, a kapott IV általános képletű vegyületet ahol A és R6 jelentése a 2. igénypont a) eljárásánál megadott - izoláljuk és vízelvonással ciklizáljuk, vagy
    c) valamely V általános képletű oxadiazolt mely képletben A és R6 jelentése a 2. igénypont a) eljárásnál megadott, X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter-csoport - valamely bázikus katalizátorjelenlétében teofillinnel vagy teofillinnek valamely bázissal képzett sójával reagáltatunk, vagy
    d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése —(CH2)2— csoport, R, jelentése a tárgyi körben megadott, valamely VI általános képletű olefint - mely képletben Re jelentése Rj csoportéval azonos - valamely bázikus katalizátor jelenlétében teofillinnel reagáltatunk, vagy
    e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése - CH2—CH—CH2— csoI
    OH port, R, jelentése a tárgyi körben megadott, valamely VII általános képletű epoxidot - mely képletben R6 jelentése R, csoportéval azonos - teofillinnel reagáltatunk, és kívánt esetben valamely az a-e) eljárással kapott I általános képletű vegyületet mely képletben A és Rj jelentése a tárgyi körben megadott - sójává alakítunk (1983. 01. 21.)
  3. 3. Az 1. igénypont a) eljárása azzal jellemezve, hogy a III általános képletű sav acilezésre alkalmas
    -141
    190 377 származékaként R6COOR7 általános képletű észtert - ahol
    Re jelentése az 1. igénypontban megadott, R7 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etílcsoport - vagy (RgCO)2O általános képletű savanhidridet - ahol Rg jelentése az 1. igénypontban megadott - alkalmazunk. (1982. 03.
    12.)
  4. 4. A 2. igénypont a) eljárása azzal jellemezve, hogy a III. általános képlet sav acilezésre alkalmas származékaként RgCOÖR7 általános képletű észtert - ahol
    Rg jelentése a 2. igénypontban megadott. R7 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport - vagy (RftCO)2O általános képletű savanhidridet - ahol Rg jelentése a 2. igénypontban megadott - alkalmazunk. (1983. 01. 21.)
  5. 5. Az I. igénypont a) eljárása azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely bázis, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, igen előnyösen nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid, vagy alkálifém-alkoxid, előnyösen nátriumetilát vagy nátriummetilát és valamely poláros vagy apoláros szerves oldó- vagy hígítószer jelenlétében hajtjuk végre. (1982. 03. 12.)
  6. 6. A 2. igénypont a) eljárása azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely bázis, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, igen előnyösen nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid, vagy alkálifém-alkoxid, előnyösen nátriumetilát vagy nátriummetilát és valamely poláros vagy apoláros szerves oldó- vagy hígítószer jelenlétében hajtjuk végre. (1983. 01. 21.)
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy poláros szerves oldószerként 1-4 szénatomszámú alkoholokat, előnyösen etilalkoholt, vagy N-alkilsavamidokat, előnyösen dimetilformamidot, apoláros oldószerként aromás szénhidrogéneket, előnyösen benzolt, toluolt, klórbenzolt vagy xilolt alkalmazunk. (1983. 03. 12.)
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy poláros szerves oldószerként 1-4 szénatomszámú alkoholokat, előnyösen etilalkoholt vagy N-alkilsavamidokat, előnyösen dimetilformamidot, apoláros oldószerként aromás szénhidrogéneket, előnyösen benzolt, toluolt, klórbenzolt vagy xilolt alkalmazunk. (1983. 01. 21.)
  9. 9. Az 1. igénypont a) eljárása azzal jellemezve, hogy a III. általános képletű karbonsavval és/vagy ugyanezen sav anhidridjével - mely képletben R6 jelentése az 1. igénypontban megadott - végzett acilezésnél oldó- vagy hígítószerként az acilezőszer feleslegét alkalmazzuk. (1982. 03. 12.)
  10. 10. A 2. igénypont a) eljárása azzal jellemezve, hogy a III. általános képletű karbonsavval és/vagy ugyanezen sav anhidridjével - mely képletben R6 jelentése a 2. igénypontban megadott - végzett acilezésnél oldó- vagy hígítószerként az acilezőszer feleslegét alkalmazzuk. (1983. 01. 21.)'
  11. 11. A 3. és 5. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót melegítéssel, előnyösen az oldó- vagy hígítószer forráspontján hajtjuk végre. (1982. 03. 12.)
  12. 12. A 4. és 6. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót melegítéssel, előnyösen az oldó- vagy hígítószer forráspontján hajtjuk végre. (1983. 01. 21.)
  13. 13. Az 1. igénypont b) eljárása azzal jellemezve, hogy az acilezést (ReCO)2O általános képletű savanhidriddel vagy RÖCOX általános képletű savszármazékkal - mely képletben R6 és X jelentése az 1. igénypontban megadott - előnyösen savhalogeniddel végezzük. (1982. 03. 12.)
  14. 14. A 2. igénypont b) eljárása azzal jellemezve, hogy az acilezést (R^COjjO általános képletű savanhidriddel vagy ReCOX általános képletű savszármazékkal - mely képletekben R6 és X jelentése a 2 igénypontban megadott -, előnyösen savhalogeniddel végezzük. (1983. 01. 21.)
  15. 15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely szerves oldó- vagy hígítószer, előnyösen aceton, piridin, benzol, toluol vagy dimetilformamid jelenlétében hajtjuk végre. (1982. 03. 12.)
  16. 16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely szerves oldó- vagy hígítószer, előnyösen aceton, piridin, benzol, toluol vagy dimetilformamid jelenlétében hajtjuk végre. (1983. 01. 21.)
  17. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savanhidrides acilezésnél szerves oldóvagy hígítószerként fölös anhidridet, 2-4 szénatomszámú alkilcsoportokat tartalmazó dialkilétert, fenil-alkil-étert, dioxánt, 1-4 szénatomszámú klórozott szénhidrogént, előnyösen diklórmetánt, diklóretánt, kloroformot vagy a megfelelő karbonsavat alkalmazunk. (1982. 03. 12.)
  18. 18. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savanhidrides acilezésnél szerves oldóvagy hígitószerként fölös anhidridet, 2-4 szénatomszámú alkilcsoportokat tartalmazó dialkilétert, fenil-alkil-étert, dioxánt, 1-4 szénatomszámú klórozott szénhidrogént, előnyösen diklórmetánt, diklóretánt, kloroformot vagy a megfelelő karbonsavat alkalmazunk. (1983. 01. 21.)
  19. 19. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savhalogenides acilezésnél kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves savmegkötöszert alkalmazunk. (1982. 03. 12.)
  20. 20. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savhalogenides acilezésnél kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves savmegkötőszert alkalmazunk. (1983. 01. 21.)
  21. 21. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen savmegkötőszerként alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot, előnyösen nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, kalciumkarbonátot vagy alkálifém-hidrogénkarbonátot, előnyösen nátrium-hidrogénkarbonátot, szerves savmegkötőszerként tercier amint, előnyösen piridint, trietilamint, vagy bázikus csoport jelenléte esetén a képződő IV általános képletű acilszármazékot - mely képletben A és R« jelentése a vinilcsoport kivételével az 1. igénypontban megadott alkalmazunk. (1982. 03. 12.)
  22. 22 A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen savmegkötőszerként alkálifém - vagy alkáliföldfém-karbonátot, előnyösen nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, kálciumkarbonátot, vagy alkálifém-hidrogénkarbonátot,
    -15190 377 előnyösen nátrium-hidrogénkarbonátot, szerves savmegkötőszerként tercier amint, előnyösen piridint, trietilamint vagy bázikus csoport jelenléte esetén a képződő IV általános képletű acilszármazékot
    - mely képletben A és jelentése a 2. igénypontban megadott - alkalmazunk. (1983. 01. 21.)
  23. 23. Az 1. igénypont b) eljárása azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyület - mely képletben A és Re jelentése az 1. igénypontban megadott
    - ciklizálását vizes, szerves oldószeres vagy vizes- 1 szerves oldószeres közegben pH 6 és pH 8 között, előnyösen pH 6,6 és pH 7,4 között hajtjuk végre. (1982. 03. 12.)
  24. 24. A 2. igénypont b) eljárása azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyület - mely képletben A és R6 jelentése a 2. igénypontban megadott ciklizálását vizes, szerves oldószeres vagy vizesszerves oldószeres közegben pH 6 és pH 8 között, előnyösen pH 6,6 és pH 7,4 között hajtjuk végre. (1983. 01. 21.) Zü
  25. 25. Az 1. igénypont b) eljárása azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyület - mely képletben A és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott
    - ciklizálását poláros oldószerben, előnyösen szerves savakban, savanhidridben, piridinben, dimetilformamidban vagy apoláros oldó- vagy hígítószerben, előnyösen toluolban hajtjuk végre. (1982. 03.
    12.)
  26. 26. A 2. igénypont b) eljárása azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyület - mely képlet- 30 ben A és R6 jelentése a 2. igénypontban megadott
    - ciklizálását poláros oldószerben, előnyösen szerves savakban, savanhidridben, piridinben, dimetilformamidban vagy apoláros oldó- vagy hígitószerben, előnyösen toluolban hajtjuk végre. (1983. 01. 35
    21.)
  27. 27. Az 1. igénypont b) eljárása azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyület - mely képletben A és Re jelentése az 1. igénypontban megadott
    - ciklizálását pirolízissel hajtjuk végre. (1982. 03. 40 12.)
  28. 28. A 2. igénypont b) eljárása azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyület - mely képletben A és R6 jelentése a 2. igénypontban megadott
    - ciklizálását pirolízissel hajtjuk végre. (1983. 01. 45
    21.)
  29. 29. Az 1. igénypont c) eljárása azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely szerves oldó- vagy hígítószerben, előnyösen dimetilformamidban, igen előnyösen etilalkoholban, vagy izopropilalkoholban 50 hajtjuk végre. (1982. 03. 12.)
  30. 30. A 2. igénypont c) eljárása azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely szerves oldó- vagy hígítószerben, előnyösen dimetilformamidban, igen előnyösen etilalkoholban, vagy izopropilalkoholban 55 hajtjuk végre. (1983. 01. 21.)
  31. 31. Az 1. igénypont c) eljárása azzal jellemezve, hogy bázisként szervetlen bázisokat, előnyösen nátrium-, vagy káliumhidroxidot, vagy nátrium-, vagy káliumkarbonátot, vagy szerves bázisokat, θο előnyösen piridint, vagy piperidint alkalmazhatunk. (1982. 03. 12.)
  32. 32. A 2. igénypont c) eljárása azzal jellemezve, hogy bázisként szervetlen bázisokat, előnyösen nátrium-, vagy káliumhidroxidot, vagy nátrium-, vagy káliumkarbonátot, vagy szerves bázisokat, előnyösen piridint, vagy piperidint alkalmazhatunk. (1983. 01. 21.)
  33. 33. Az 1. igénypont c) eljárása azzal jellemezve, hogy a reakciót teofillin-alkálifémsóval, előnyösen teofillinnátriummal hajtjuk végre, igen előnyösen izopropilalkoholban forralva. (1982. 03. 12.)
  34. 34. A 2. igénypont c) eljárása azzal jellemezve, hogy a reakciót teofillin-alkálifémsóval, előnyösen teofillinnátriummal hajtjuk végre, igen előnyösen izopropilalkoholban forralva. (1983. 01. 21.)
  35. 35. Az 1. igénypont d) eljárása azzal jellemezve, hogy katalizátorként valamely kvaterner ammóniumhidroxidot, előnyösen benzil-trimetil-ammóniumhidroxid 40%-os metanolos oldatát alkalmazzuk. (1982. 03. 12.)
  36. 36. A 2. igénypont d) eljárása azzal jellemezve, hogy katalizátorként valamely kvaterner ammóniumhidroxidot, előnyösen benzil-trimetil-ammóniumhidroxid 40%-os metanolos oldatát alkalmazzuk. (1983. 01. 21.)
  37. 37. Az 1. igénypont e) eljárása azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely bázikus katalizátor, előnyösen piridin jelenlétében hajtjuk végre. (1982. 03. 12.)
  38. 38. A 2. igénypont e) eljárása azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely bázikus katalizátor, előnyösen piridin jelenlétében hajtjuk végre. (1983.01.
    21.)
  39. 39. Az 1. igénypont f) eljárása azzal jellemezve, hogy az aminálást 5-100% amin felesleggel, szerves oldószerben, előnyösen toluolban, 150 °C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. (1982. 03. 12.)
  40. 40. Az 1. igénypont g) eljárása azzal jellemezve, hogy a reduktív aminálást szerves oldószerben komplex fémhidridekkel, előnyösen nátrium-tetrahidroboráttal hajtjuk végre. (1982. 03. 12.)
  41. 41. Az 1. igénypont h) eljárása azzal jellemezve, hogy az alkilezést alkilhalogenidekkel, alkilszulfáttal vagy alkilfoszfáttal, a metilezést előnyösen hangyasavban formaldehiddel hajtjuk végre. (1982. 03. 12.)
  42. 42. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet - mely képletben A és R, jelentése az 1. igénypontban megadott - és/vagy fiziológiailag elviselhető sóit a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé készítünk ki. (1982. 03. 12.)
  43. 43. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely 2. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet - mely képletben A és Rx jelentése a 2. igénypontban megadott - és/vagy fiziológiailag elviselhető sóit a szokásos hordozó- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé készítünk ki. (1983.01.21.)
HU82762A 1982-03-12 1982-03-12 Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles HU190377B (en)

Priority Applications (21)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU82762A HU190377B (en) 1982-03-12 1982-03-12 Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles
IL68093A IL68093A0 (en) 1982-03-12 1983-03-09 Theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NO830843A NO159794C (no) 1982-03-12 1983-03-10 Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk virksomme 7-substituerte theofyllinderivater.
GR70757A GR78450B (hu) 1982-03-12 1983-03-10
SK1701-83A SK278001B6 (en) 1982-03-12 1983-03-11 Theophyline derivatives, substituted in position 7 and method of their production
EP83102422A EP0089028B1 (de) 1982-03-12 1983-03-11 Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DK118083A DK161385C (da) 1982-03-12 1983-03-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af theophyllinylalkyloxadiazoler eller fysiologisk acceptable additionssalte deraf
DD83248727A DD207377A5 (de) 1982-03-12 1983-03-11 Verfahren zur herstellung von neuen theophyllin-derivaten
SU833568848A SU1322981A3 (ru) 1982-03-12 1983-03-11 Способ получени производных теофиллина или их кислотно-аддитивных фармакологически приемлемых солей (его варианты)
PL1983249225A PL138857B1 (en) 1982-03-12 1983-03-11 Process for preparing novel derivatives of theophylline
US06/474,227 US4565817A (en) 1982-03-12 1983-03-11 Theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
FI830831A FI72320C (fi) 1982-03-12 1983-03-11 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-substituerade teofyllinderivat.
PL1983240990A PL138550B1 (en) 1982-03-12 1983-03-11 Process for preparing novel derivatives of theophylline
AT83102422T ATE34575T1 (de) 1982-03-12 1983-03-11 Neue theophyllin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
JP58039338A JPS5910586A (ja) 1982-03-12 1983-03-11 オキサジアゾリルアルキルテオフイリン，その製法及びそれを含む薬剤組成物
DE8383102422T DE3376749D1 (en) 1982-03-12 1983-03-11 Theophyllin derivatives, and process for their preparation
ES520860A ES8504195A1 (es) 1982-03-12 1983-03-12 Procedimiento de preparar teofilinas 7-substituidas.
SU833654725A SU1344756A1 (ru) 1982-03-12 1983-10-19 Производные теофиллина или их соли,обладающие успокаивающим кашель действием
SU843703572A SU1297729A3 (ru) 1982-03-12 1984-02-23 Способ получени 7-замещенных производных теофиллина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
ES534146A ES8505999A1 (es) 1982-03-12 1984-06-29 Metodo de preparacion de teofilinas 7-substituidas
BG98262A BG60434B2 (bg) 1982-03-12 1993-12-02 Теофилинилалкилоксадиазоли,метод за получаванетоим и фармацевтични състави,които ги съдържат

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU82762A HU190377B (en) 1982-03-12 1982-03-12 Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190377B true HU190377B (en) 1986-08-28

Family

ID=10951220

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82762A HU190377B (en) 1982-03-12 1982-03-12 Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4565817A (hu)
EP (1) EP0089028B1 (hu)
JP (1) JPS5910586A (hu)
AT (1) ATE34575T1 (hu)
BG (1) BG60434B2 (hu)
DD (1) DD207377A5 (hu)
DE (1) DE3376749D1 (hu)
DK (1) DK161385C (hu)
ES (2) ES8504195A1 (hu)
FI (1) FI72320C (hu)
GR (1) GR78450B (hu)
HU (1) HU190377B (hu)
IL (1) IL68093A0 (hu)
NO (1) NO159794C (hu)
PL (2) PL138857B1 (hu)
SK (1) SK278001B6 (hu)
SU (3) SU1322981A3 (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU190377B (en) * 1982-03-12 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles
HU197574B (en) * 1986-10-09 1989-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances
LV5262A3 (lv) * 1986-10-09 1993-10-10 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Oksadiazolilalkilpurina atvasinajumi kam piemit pretklepus aktivitate
HU198933B (en) * 1987-11-02 1989-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new xanthine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU206884B (en) * 1990-11-22 1993-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5340813A (en) * 1992-11-09 1994-08-23 Cell Therapeutics, Inc. Substituted aminoalkyl xanthine compounds
US5817662A (en) * 1992-11-09 1998-10-06 Cell Therapeutics, Inc. Substituted amino alkyl compounds
AU6087894A (en) * 1993-01-14 1994-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Acetal or ketal substituted therapeutic compounds
US6103730A (en) * 1994-03-24 2000-08-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
US5801182A (en) * 1994-03-24 1998-09-01 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted compounds
US5807861A (en) * 1994-03-24 1998-09-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted xanthinyl compounds
US20070215201A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-20 Lawrence Curtin Photovoltaic cell with integral light transmitting waveguide in a ceramic sleeve
EP3184527B1 (en) * 2007-06-22 2020-01-29 Eli Lilly and Company 2,6-dioxo,-2,3-dihydro-1h-purine compounds useful for treating disorders related to the activity of the trpa1 channel
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1063323B (de) * 1957-06-29 1959-08-13 Willi Keil Zentrifugalgeblaese oder -pumpe
NL302339A (hu) * 1963-03-22
DE1620576A1 (de) * 1966-11-25 1970-02-26 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- und Theobrominverbindungen
DE1670497C3 (de) * 1967-06-06 1973-12-20 Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung
IT1156913B (it) * 1978-03-13 1987-02-04 Geymonat Sud Spa Composto ad attivita farmaceutica e procedimento per la sua preparazione
EP0011399A1 (en) * 1978-11-11 1980-05-28 FISONS plc N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IT1195267B (it) * 1980-04-15 1988-10-12 Abc Ist Biolog Chem Spa Derivati teofillinmetildiossolanici,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
HU190377B (en) * 1982-03-12 1986-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
PL138857B1 (en) 1986-11-29
BG60434B2 (bg) 1995-03-31
PL240990A1 (en) 1985-01-02
DK161385C (da) 1991-12-16
SK170183A3 (en) 1995-09-13
JPH0532395B2 (hu) 1993-05-14
DE3376749T2 (hu) 1988-06-30
ATE34575T1 (de) 1988-06-15
JPS5910586A (ja) 1984-01-20
SK278001B6 (en) 1995-09-13
PL138550B1 (en) 1986-10-31
DK161385B (da) 1991-07-01
FI72320B (fi) 1987-01-30
DE3376749D1 (en) 1988-06-30
NO830843L (no) 1983-09-13
ES534146A0 (es) 1985-07-01
SU1344756A1 (ru) 1987-10-15
DK118083D0 (da) 1983-03-11
FI830831L (fi) 1983-09-13
SU1297729A3 (ru) 1987-03-15
ES520860A0 (es) 1985-04-16
DD207377A5 (de) 1984-02-29
EP0089028A1 (de) 1983-09-21
GR78450B (hu) 1984-09-27
PL249225A1 (en) 1985-06-04
IL68093A0 (en) 1983-06-15
FI72320C (fi) 1987-05-11
ES8504195A1 (es) 1985-04-16
US4565817A (en) 1986-01-21
EP0089028B1 (de) 1988-05-25
FI830831A0 (fi) 1983-03-11
DK118083A (da) 1983-09-13
NO159794C (no) 1989-02-08
ES8505999A1 (es) 1985-07-01
SU1322981A3 (ru) 1987-07-07
NO159794B (no) 1988-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2401128T3 (es) Derivados de xantina como agonistas selectivos de HM74A
AU651353B2 (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
JPH0242079A (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその製造方法
HU190377B (en) Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles
CA2031328A1 (en) Xanthine derivatives, their production and use
RU2007404C1 (ru) Способ получения производных оксадиазолалкилпурина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей (его варианты)
US20040133002A1 (en) Pyrazole derivatives
US4216216A (en) Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils
JP2006512299A (ja) ピラゾール誘導体
US4994468A (en) Imidazoquinolone derivatives
LU82419A1 (fr) Pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees
SU793397A3 (ru) Способ получени производных пиперазина или их солей
JPH0559056A (ja) キサンチン誘導体
HU196170B (en) Process for preparing (/1,3-dioxi-1,3-propane-diil/-diimino)-bis-benzoic acid and its derivatives
EP0370821B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
KR810000804B1 (ko) 헥사하이드로 피리미딘 화합물의 제조방법
JPH0673008A (ja) アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体
JPH05262770A (ja) 化学的製法
JPH0616668A (ja) キサンチン誘導体
CZ282155B6 (cs) Nové theofylinové deriváty, substituované v poloze -7 a způsob jejich výroby i použití
JPS63258885A (ja) 新規チエノ↓−イミダゾ（２，１↓−ｂ）チアゾ↓−ル誘導体、その製造方法及びこれを含有する薬学的調製物
JPS61263977A (ja) ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体
JPH07316162A (ja) 三環式化合物
JPH0687864A (ja) ピリミドフルオキサン

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee