JPS5910586A

JPS5910586A - オキサジアゾリルアルキルテオフイリン，その製法及びそれを含む薬剤組成物

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Publication number: JPS5910586A
Application number: JP58039338A
Authority: JP
Inventors: デジエ−・コルボニツツ; マ−リア・ソモル; ジエルジエリ−・ヘ−ヤ; イダ・スヴボダ; パ−ル・キス; チヤバ・ゲンツイ; エンドレ・パ−ロシユ; ガ−ボル・コヴア−チユ; ユ−デイト・クン; エミル・ミンケル; ヂユ−ラ・セベスチエ−ン; タマ−シユ・ス−チユ; シヤ−ンドル・ヴイラ−グ
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1982-03-12
Filing date: 1983-03-11
Publication date: 1984-01-20
Also published as: ES520860A0; NO830843L; SK278001B6; DK118083D0; ATE34575T1; ES8504195A1; DK161385B; FI830831L; PL240990A1; FI72320B; DK118083A; PL249225A1; FI830831A0; DK161385C; DD207377A5; US4565817A; NO159794B; SU1322981A3; NO159794C; GR78450B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式■ の新規な薬学的に活性な７−置換テオフィリン誘導体及
びその生理学的に許容される塩、並びにその製法に関す
る。

一般式■において。

Ａは、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜５アルキレン又は−ＣＨ
ｔ　−ＣＨ−ＣＨｔ−を表し。

ＨＲ，は、直鎖又は分岐鎖の０１〜１ｏアルキル、ハロゲ
ノアルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ５〜６シクロアル
キル、ビニル、２−エトキシエチル。

カルボニルアルキル又は式のアミノアルキルを表し。

（式中、Ｒは水素又はメチルを表し。

ｎは、０〜３であり。

Ｒ１は、水素又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖もし
くは分岐鎖のアルキルを表し。

Ｒ１３は、水素又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分岐鎖のアルキルを表し。

又はＦＬ！とＲ３が窒素原子とともに５〜６員環を形成して
もよく、該環が別の窒素もしくは酸素原子を有すること
は任意であり、それがメチル基で置換されていることも
任意である）；又はＲｏｌは、一般式Ｒ，，Ｒ，Ｃ，ｔｌｓ　のフェニル基
を表すことができ。

（式中ｅ　Ｒ４とＲ５は各々、水素、塩素、ヒドロキシ
、メトキシ、エトキシ、メチル又はアミノを表す）；又
はＲ１は、さらに、ヒドロキシを表すこともでき、この場
合一般式■の化合物は条件によって式１ａ又は弐１ｂの互変異性体の形で存在してもよい；又は。

Ｒ１は、すらに、ベンジル、２．２−ジフェニルエチル
又はテオフィリン−７−イル−メチルを表す。

本発明は一般式■の化合物の塩にも関し、それは必要な
らば次から選ばれる酸を使用して酸付加によって形成で
きる。即ち、無機酸９例えば、塩化水素、臭化水素、硫
酸、りん酸；又は有機酸。

例えば、カルボン酸及びスルホン酸で例えば酢酸。

コハク酸、グリコール酸、乳酸、酒石酸、くえん酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、ヒドロキシベン
ゾイル安息香酸、ニコチン酸、トリエンスルホン酸であ
る。あるいは、第４アンモニウム塩が、ハロゲン化アル
キル、硫酸アルキル。

りん酸アルキル、例えばヨウ化メチル、臭化メチルもし
くは硫酸メチルとともに形成される。

以下使用する”ハロゲノアルキル”の用語は。

１〜５個の炭素原子を含むハロゲノアルキル基。

例えばクロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル及
びクロロブチルを表す。カルボキシアルキルとヒドロキ
シアルキル基は、好ｔＬ＜は、１〜５個の炭素原子を有
する基を表す。

Ｒ１，とＲ８は、窒素原子と一緒に、ピペリジノ、ピペ
ラジノ、ピロリジノ、モルホリノ、Ｎ−メ千ルーピペラ
ジノから選ばれる基を形成することが好ましい。

一般式ｌの化合物のＡ基はキラル（ｃｈｉｒａｓ）中心
を有する。光学活性体もラセミ体も薬学的用途に使用で
きるので１本発明には光学活性のもの及びラセミ体の両
方が含まれる。

鎮咳用のコディン及びコディン類似の化合物の薬学的利
用は昔から知られている。これら化合物の活性は中枢的
である。即ちこれらは咳反射の減退によって作用する。

この中枢活性は特異的ではないので、コディンとその誘
導体にはいくつかの望ましくない副作用があり１例えば
呼吸が減退する。それで、ぜん息患者には使用は勧めら
れない。

最近、中枢神経系を通して作用しないような鎮咳剤が探
究されて来た。ある種のオキサジアゾールがこのグルー
プに属し、その最も有意義な代表がプレノキシジアジン
（Ｐｒｅｎｏｘｄｉａｚｉｎ　）　（ＨＵ−Ｐ８１５１
７４Ｂ）である。

テオフィリンとその種々の誘導体が気管支拡張と呼吸改
善活性を活し、そのためこれらの化合物がぜん息の治療
上重要な役割を果している。

薬学的研究の新しいすう勢によると、２つの好ましい活
性、囲ち鎮咳と気管支拡張の活性を、呼吸を減退しない
鎮咳剤を使用してひとつにすることが試みられている。

この研究は、これまで、２つの異なる活性を、２種の分
子の機械的な結合。

即ち塩や錯体の形成によって結合するような薬学的組成
物を生み出しただけである。このような組成物は９例え
ば、ＢＥ−ＰＳ（ベルギー特許明細書）８７４７７３及
び対応するＵＳ−ＰＳ（米国特許明細書）４１９７３０
０に開示されている。

さて本発明者らは１本発明による新規なテオフィリン誘
導体が優れた鎮咳、抗炎症、及び気管支拡張の活性を示
すことを見出した。置換の種類によって、グループのい
くつかの代表的なものが。

プレキシダジンやコディンよりも驚くほど強い鎮咳活性
を示し、同時に気管支収縮及びぜん息の抑制の活性を示
す。治病上の観点からすると、一般Ｑ＝物質投与（５０
■／Ｋｇ、筋肉内）後１時間。

モルモットに１５％クエン酸スプレーにより引起した咳
の緩和；対照に対する％で表す。

一般式１の化合物の絶対的活性はほとんどの場合の参考
物質のそれよりも良好であるが、その治咳活性も毒性も
それほど変化しないので、いずれも鎮咳活性及び毒性に
影響しないことを示している。本発明の化合物の最も重
要な部分は治療に利用するのに成功している。静脈内と
経口の毒性の比は１式■の化合物の消化系からの再吸収
がかなり良好であることを示す。これは、十二指腸内及
び経口の投与により得られる鎮咳投与量のカーブにより
証されている。

プレノキシジアジンと反対に９式１の化合物の大部分が
水溶性であることを強調しなければならない。

一般式■の化合物の特別のグループは＋　Ｒ１がアルキ
ル、アラルキル又はアリールを表す化合物である。これ
らの化合物は０価値ある長い持続性の鎮咳、抗ぜん息、
気管支拡張及び抗炎症の活性を有する。即ち１例えば、
７−（（５−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−
３−イル）−メチル〕−テオフィリンは表１に示した鎮
咳活性とは別に。

ウサギから分離した気管のすじ（ｔｒａｃｈｅａ　５ｔ
ｒｉａ）について行った生体外試験でも、　Ｋｏｎｚｅ
ｔｔと１（ｏｓｓｌｅｒ　（Ａｒｃｈ、　ｅｘｐ、Ｐａ
ｔｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１９５　。

７１　　（１９４０））　　にしたがってモルモットに
つき行った生体内試験でも、ヒスタミンにより誘発され
た気管支の収縮を低減する。持続活性は、テオフィリン
エチレンジアミンの場合よりもかなり長く、アセチルク
ロリン又はセロトニンに起因する収縮も予防する。この
活性はぜん息型の咳の緩和で顕著である。

上述の化合物の治療指数は鎮咳活性に基づいている。即
ち、マウスとラットについて測定した静脈内毒性は参考
のコディンよりも約５倍良好で。

プレノキシジアジンよりも１０倍良好である。この化合
物は麻酔した猫に行った試験によると呼吸容量（ｒｅｓ
ｐｉｒａｔｉｏｎ　ｖｏｌｕｍｅ）を増加させ、同時に
呼吸数を減らす。この作用は、呼吸系の病気の治療に好
ましい。このグループの有意義な治療活性は、主にタバ
コの煙により汚染された汚染空気に原因がある慢性ぜん
息の予防である。この作用は。

ラットに行った長期の試験で証明されている。

本発明の化合物の別の特別のグループは、Ｒｏの（Ｓｌ
ｉにアルキルアミノ基をもつ化合物である。これらの化
合物も重要な鎮咳、気管支拡張、特に抗炎症の特性をも
つ。７−（（５−２−ジエチルアミノ−エタン−１−イ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−メ
チルツーテオフィリンは、鎮咳と気管支拡張の作用とは
別に、抗炎症活性を示し、これはラット・ポー・カラゲ
ーニン・オデマｅテスト（ｒａｔ　ｐａｗ　ｃａｒｒａ
ｇｅｅｎｉｎ　ｏｅｄｅｍａｔ６ｓｔ　）で筋肉内投与
で試験される。この活性は。

呼吸系において、炎症が伴う鎮咳で重要である。

一般式■の化合物は本発明により次のように製造できる
。

（ａｌ　　一般式１ｃの化合物を製造するために、一般式ｎのアミドオキシム（式中１人は上述のとおり）を９一般
式■ （式中＋　　Ｒｅは、ＲＩ　と同じ又はＲＩに転化する
のに適する基であり、好ましくはビニル、２−アルコキ
シエチル、Ｃオキソアルキル、ハロゲノア３〜４ルキシ。０−トシルアルキル、又は０−メシルアルキル
）の酸と、及び／又はアシル化に適する式璽の酸の誘導
体と反応させ；必要ならばＲ，、をＲ８に転化する；又
は（ｂ）　　一般式■ （式中、Ａは前文で定義したとおり）のアミドオキシム
を、一般式ｉ＋Ｉ　　　　　　　　　　　　　／Ｉ／［’Ｌ、−Ｃ−
ＯＨの酸（式中、Ｒｏは上述のとおり）又はアシル化に適す
るその誘導体と反応させて、一般式ｎの化合物のアシル
化誘導体、即ち一般式■ （式中、ＡとＲ６は上述のとおり）の化合物を製造した後、一般式■の得られた化合物を分
離するか又は分離しないでｉ水の脱離の下で閉環させ；
必要ならばＲ６をＲ１に転化する；又は（ｃｌ　　一般式■ （式中、ＡとＲ６は上述のとおり、Ｘはハロゲン又はス
ルホン酸エステルを表す）の化合物を、有機溶媒及び／又は希釈剤、好ましくはジ
メチルホルムアミドもしくはアルコール（好ましくはエ
タノール、プロパツール）又は無機塩基好ましくはアル
カリ金属水酸化物（特に水酸化カリウム又は水酸化ナト
リウム）、アルカリ金属炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリ
ウム、炭酸力１）ラム）もしくは有機塩基好ましくはピ
リジンもしくはピペリジンの存在下でテオフィリンと反
応させるか；あるいは前記化合物を、溶液もしくはけん
濁液中、打抜しくはイソプロパツール中で加熱しながら
テオフィリンのアルカリ金属塩（好ましくはテオフィリ
ンナトリウム塩、テオフィリンカリウム塩）と反応させ
、必要ならば基Ｒ６をＲ。

へ転化する；又は（ｄｌ　　一般式Ｉの化合物の特定群、即ち一般式１ｄ
（式中Ｉ　　Ｒ１１は上述のとおり）を製造するために、一般式■ ６（式中Ｉ　　Ｒ，は上述のとおり）のオレフィンを、塩基性触媒、好ましくは第４アンモニ
ウム水酸化物（特にトリトン−Ｂ　（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｂ
））の存在下で加熱しながらテオフィリンと反応させ、
必要ならば基Ｒ６をＲ，へ転化する；又は（ｅｌ　　Ａ
の代りに式−Ｃ）Ｉｔ　−ＣＨ−ＣＨｔの基を有するＨ一般式■の化合物を製造するために、一般式■（式中ｅ
　　Ｒ６は上述のとおり）のエポキシドを、テオフィリンと、好ましくは塩基触媒
（好ましくはピリジン）の存在下でＭ機溶媒好ましくは
エタノール中で反応させ、必要ならばＲｏをＲ９１へ転
化する。

方法（ａｌは、一般式■のアミドオキシムを一般式Ｒｇ
ＣＯＯＲ７（ここで、Ｒ１，は上述のとおり、Ｒ１はア
ルキル、好ましくはメチル又は工千ル）のエステルと、
塩基打弦しくけアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属
の水酸化物（特に水酸化カリウム。

水酸化ナトリウム）又はアルカリ金属アルコキシド好ま
しくはナトリウムエチラートもしくはナトリウムメチラ
ートの存在下、極性もしくは非極性の溶媒及び／又は希
釈剤中において、好ましくは５０〜１５０℃、最も好蔗
しくは溶媒及び／又は希釈剤の沸点において加熱しなが
ら反応させることにより行うことが打抜しい。低沸点の
溶媒９例えばメタノールの場合には、好ましくは加圧下
で反応を進めてもよく、これによりその溶媒の沸点より
高い温度の利用が可能である。本発明の方法の有利な態
様としては、極性溶媒として０１〜４アルコール、Ｎ−
アルキル−酸アミド例えばジメチルホルムアミド、非極
性溶媒としてベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キ
シレンのヨウナ芳香族炭化水素が好ましい。これによっ
て、残存する水やアルコールは共沸蒸留に供される。

方法（ａｔの反応は１式■のアミドオキシムを式Ｉのカ
ルボン酸及び／又は酸無水物と、加熱下、有機溶媒の存
在下で反応させることによって進めてもよい。溶媒とし
ては、芳香族炭化水素を使用でき、溶媒がアシル１ヒす
る酸（ａｃｙｌａｔｉｎｇ　ａｃｉｄ）及び／又はそれ
自身酸無水物であると特に打抜しい。

アシル比及び閉場は５０〜１５０℃、好菫しくは９０〜
１１０℃で行うことが好ましい。

方法（ａ）の反応時間は９反応源度と圧だけでなく使用
する反応物の性質や溶媒にも依存し、０５〜２４時間と
変わり得る。

方法１ｂｌによる反応は、アシル化を、一般式（Ｒ，Ｃ
Ｏ）、０の酸無水物又は一般式ａ、ｃｏｘ（ここで、Ｘ
はハロゲンを表す〕の酸誘導体を用いて（特に酸塩化物
を用いて）、有機溶媒及び／又は希釈剤打弦しくけアセ
トン、ピリジン、ベンゼン。

トルエン、ジメチルホルムアミドの存在下で奸才しく行
うことができる。また、酸無水物を用いるアシル化の場
合９反応は、過剰の無水物、Ｃ２〜４アルキル基を有す
るジアルキルエーテル、フェニルアルキルエーテル、ジ
オキサン、１〜４個の炭素原子をもつ塩化炭化水素（好
ましくはジクロロメタン、クロロホルム）、又は適当な
酸の存在下で行われる。酸ハロゲン化物を用いるアシル
化の場合１反応は、酸結合剤（ａｃｉｄ　ｈｉｎｄｉｎ
ｇ　ａｇｅｎｔ　）としての無機又は有機の塩基の存在
下で行うのが打弦しい。無機酸結合剤としては、アルカ
リ金属及びアルカリ土類金属の炭酸塩（例えは炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム）、アルカリ金
属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム）が好ましく
、また有機酸結合剤としては、第６アミン、例えはピリ
ジン又はトリエチルアミンが好ましい。しかしまた、出
発物質であるアミドオキシムが、あるいはＲ６が塩基性
である場合には生成した一般式■のアシル銹導体が、酸
結合剤として働くことができるう方法（ｂｌにおけるオキサジアゾール環の閉環は。

極性溶媒、好ましくは有機酸、酸無水物、ピリジン、ジ
メチルホルムアミド、又は非極性溶媒及び／又は希釈剤
、好ましくは芳香族溶媒（例、トルエン）中において加
熱下で、あるいは全く溶媒なしで加熱分解によって行う
ことができる。この方法は９式■の化合物の閉環を、水
性、有機溶媒媒体中又は水性−有機溶媒媒体中、Ｉ）Ｈ
６〜８で加熱下であるいは加熱せずに行うことにより、
好ましく進めることができる。有機溶媒として、水溶性
化合物１例えばアセトン、ジオキサン、ｃ１〜３アルコ
ールを使用してもよい。閉環は一般式■の化合物の溶解
性の条件及びＲ６の種類に応じて２０〜１００℃の温度
で行うことができる。式■の水溶性化合物の場合、水溶
液中において８０〜１００’ｃ、ｐｉｉｓ６〜Ｚ４で行
うのが好ましい。閉環にとり最適の〆Ｉを確実にするた
めに、触媒量の弱塩基を存在させることが好ましく、こ
の目的のために強塩基との塩とＲ６に対応するカルボン
酸で形成された塩９例えばナトリウムもしくはカリウム
塩又は炭酸カリウム、又は第３アミン、例えばトリエチ
ルアミンを使用できる。

方法ｔａｌ及びｌｂｌの出発物質、即ち式■のテオフイ
リニルーアルキル力ルポキシアミドオキシムは。

それ自体周知である諸方法により製造でき、好ましくは
適当なテオフイリニルアルキルニトリルとヒドロキシア
ミンを、メタノール又はエタノール中で数時間加熱する
ことにより反応させて製造できる。

方法ｉｃｌで出発物質として働く一般式Ｖのオキサジア
ゾールは、それ自体は周知である諸方法により製造でき
、好ましくは対応する６−（ω−ヒドロキシアルキル）
−５−置換−１，２，４−オキサジアゾールをハロゲン
化チオニル、好ましくはチオニルクロリド、トシルクロ
リド、又はメシルクロリドと反応させることで製造でき
る（Ｊ、Ｃｈｅｍ。

Ｒ，ｅｓｅａｒｃｈ　（Ｍ）、１９７９．８０１）。

方法（ｄｉの出発物質として働く一般式■のオレフィン
はその自体公知の諸方法によって製造できる（　Ｊ、Ｃ
ｈｅｍ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｂ　（Ｍ）　、１９７９．８
０１　）。

方法（ｅｌの出発物質として働く一般式■のエポキシド
は、対応する３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）
−５−１ｉ１換−１，２，４−オキサジアゾールから、
それ自体公知の諸方法で水を脱離することにより製造で
きる。

本発明の一般式１ｃの化合物及び一般式■〔式中、Ｒ１
１はビニルを表す〕のＯ−アシル−アミドオキシムは、
一般式■のアミドオキシムと対応するアクリル酸誘導体
、好ましくはアクリル酸クロリドを、方法（ａｌ及び（
ｈｌに示した方法によって、好ましくはアセトン中で炭
酸ナトリウムの存在下で反応させることによって製造で
きる。

一般式ＩＣの化合物〔式中、Ｒｏは２−エトキシ−エチ
ル基を表す〕の化合物は、一般式Ｈのアミドオキシムか
ら、アクリル酸エチルを用いて、メタノール媒体中でナ
トリウムエチラートの存在下で加熱して製造できる。

一般式１ｃ及び■〔式中ｅ　Ｒ６はハロゲノアルキルを
表す〕の化合物は、対応するハロゲノアルカンカルボン
酸クロリドを一般式■のアミドオキシムと反応させるこ
とにより製造でき、好ましくはアセトン中アルカリ金属
炭酸塩の存在下で、冷却下のアシル化、必要ならば閉環
により製造できる。

一般式■の化合物の閉環は、これらの場合、好ましくは
トルエン溶液中及び／又はけん濁中において、又は熱分
解によって、好ましくは減圧下で行うことができる。

一般式Ｉｃの化合物及び一般式ＩＶ　Ｃ式中、Ｒ８はビ
ニル、２−エトキシ−エチル、ハロゲノアルキルであっ
て１〜４個の炭素原子を有するもの、〇−メシルーアル
キル、Ｏ−トシル−アルキルを表す〕の０−アシル−ア
ミドオキシムは、一般式１（Ｎｎ、、Ｒ３のアミンと反
応させることができ、一般式■〔式中、Ｒ８は（ＣＲ２
）ｔ　Ｎ　Ｒｔ　Ｒｓ又は（ＣＨＪ　ＮＲｔＲｓを表す
〕の化合物を生ずる。

アミ／化は、有機溶媒、好ましくはトルエン中。

５０〜１５０℃に加熱下で、５〜１００％過剰のアミン
を用いて行うことができる。アシル比、アミノ化、及び
閉環は、中間生成物を分離せずに一工程で行うことが打
弦しい。

隅がオキソアルキルを表す一般式１ｃのオキサジアゾー
ルは、一般式ｌのアミドオキシムから。

対応するオキソ−アルカンカルボン酸誘導体のアシル化
及び閉環によって得ることができる。オキソアルキル基
は一般式Ｒ８ＮＨ，−ここでＲ８は水素を除＜　Ｒｘを
表す−のアミンとの還元的縮合に供され、その結果第２
アミノアルキル基を有する一般式１の対応化合物を得る
ことができる。接触水添により、１．２．４−オキサジ
アゾール環は開かれるので、還元的縮合は有機溶媒中で
テトラヒドリドホウ酸ナトリウムを用いてアゾメチン結
合を還元することにより行う。

Ｒ４６が（ＣＨｔ）ｎ−ＮＨ＊　　（ｎは１〜４を表す
）を表す一般式１ｃのオキサジアゾールは、ハロゲン化
アルキル、硫酸アルキル又はりん酸アルキルによりアル
キル化でき、こうして一般式Ｉの化合物が得られ、この
ときＲ，１は（ＣＨｙ）ｎＮ　（Ｒｔ）ｔ　　又は−（
ＣＨｔ）ｎ−Ｎ　（口、）、Ｑ″″で、Ｑ−はアルキル
化剤に対応するアニオンを表す。第１アミノ基のメチル
化は、好ましくは、それ自体公知の方法によりギ酸中で
ホルムアルデヒドを用いて行うことができる。

本発明による一般式Ｉの新規化合物は、有効量の活性成
分を薬学的に許容できる有機もしくは無機の固体又は液
体の担体とともに含有する薬学的組成物に利用できる。

この薬学組成物は腸管（ｅｎｔｅｒａｌｌ）’　）又は
腸管外（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ　）に投与できる。

有利な投与単位は、シロップ、錠剤。

カプセル、座剤であって、有効成分を、増量剤例えばラ
クトース、デキストロース、サッカロースマンニトール
、ソルビトール、セルロース、ソの誘導体、グリセロー
ル、及び／又は滑剤例えはシリコンアース（５ｉｌｉｃ
ｏｎ　ｅａｒｔｈ　）　、　タルク、ステアリン酸、そ
の塩、ポリエチレングリコール；結合剤例えばケイ酸塩
、スターチ、その誘導体。

ゼラチン、メチルセルロース；充填剤（ｆｉｌｌｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ　）　　、発泡剤、染料、風味剤に混合し
て含有するものである。この生理学的に活性な新規化合
物は、腸管外（非紅口）投与可能な組成物９例えば注射
溶液又は注入溶液の形態に調製できる。

これらの薬学組成物は他の生理学的活性成分を含むこと
は任意であり、それ自体公知の方法１例えば混合、グラ
ヌユール化、糖衣錠化、溶解（ｄｉｓｓｎ−１ｕｔｉｏ
ｎ　）、　　凍結乾燥によって製造でき、これらは約０
，２〜１００％、好ましくは１〜５０％の有効成分を含
む。投与量は種々のツマフタ−１例えば投与経路９年令
、及び／又は患者の状態等に依存する。経口投与量は体
重７０　Ｋ９の人の場合１日約０．１〜２．Ｏｆである
。本発明の一層の詳細は次の諸実雄側に見出すことがで
きるが、これらの実施例は単に例示のためであって限定
するためのものではない。

Ａ　製造例実施例１ａ）２５．２３’の２−（テオフィリン−７−イル）−
アセトアミドオキシムを２５０　ｃｄｌの酢酸無水物中
で溶解する才で加熱し、その溶液を室温で一夜放置する
。２５０ｃｊのジエチルエーテルでこねて２７、６１　
（９４％）の２−（テオフィリン−７−イル）−〇−ア
セチルアセトアミドオキシムヲ得る。Ｍ、ｐ、ｚｏｔ℃
（エタノール）。

ｈ）２５．２５’の２−（テオフィリン−７−イル）ア
セトアミドオキシム（４ｏ　ｏ　ｅａの無水アセトント
１０．２７’のトリエチルアミン７８５Ｐの混合物中の
）に、７８．５７’のアセチルクロリドを撹拌しながら
加える。２３．ＩＰ（７８％）の２−（テオフィリン−
７−イル）−〇−アセチルーアセトアミドオキシムを得
る。ｍ、ｐ、　２０１　’Ｃ；。

ｃ）２．９４Ｊ’の２−（テオフィリン−７−イル）−
〇−アセチルーアセトアミドオキシムを２０ｆｆｌのピ
リジン中、水浴上で２時間加熱し、溶媒を減圧下で留去
する。残渣を水から晶出させ、２．５８！（９３％）の
７−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
６−イル）−メチル）−テオフィリンを得る。ｍ、ｐ、
１３５〜１３６℃閉環は、ピリジンの代りに無水酢酸、
酢酸又は無水酢酸−酢酸混合物を用いて行ってもよい。

ｄ）１５．１２Ｆの２−（テオフィリン−７−イル）−
アセトアミドオキシムを、水浴上で２時間。

１２０６４の酢酸と８−の無水酢酸の混合物とともに加
熱する。溶媒を留去し、ｉ６．ｏ６ｐ（９ｉ％）の７−
（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−メチル）−テオフィリンを得る。ｍ、ｐ、　１
３５℃（メタノール）ｅ）５．０４７’の２−（テオフ
ィリン−７−イル）−アセトアミドオキシム、２．１７
ＳＰのナトリウムメチラート、１０−のエチルアセテー
ト及び２００ｃｒｌのトルエンを、撹拌しながら、水使
用の冷却管を使用して２０時間加熱した後、さらに１０
−のエチルアセテートを混合物に５回に分けて加える。

溶媒を留去する。水から晶出後、４．ＩＪ’（７４％）
の７−　（（５−メチル−１，２，４−才キサジアゾー
ル−３−イル）−メチル）−テオフィリンを得る。　ｍ
、ｐ、１３５〜１３６℃ ｆ）５．［］４Ｊ’の２−（テオフィリン−７−イル）
−アセトアミドオキシム、２．１６７’のナトリウムメ
チラート及び１０−のエチルアセテートを、振とうしな
がら加圧下で、１５０−のメタノール中１００℃で８．
５時間加熱する。処理後、４．８７（８７％）の７−（
（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）−メチル）−テオフィリンを得る。ｍ、ｐ、１５５
−１３６°Ｇｇ）２０．２７’のテオフイ１１ンーナト
リウム、６０〇−のイソプロパツール及び１３．２１の
６−クロロメチル−５−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾールを撹拌しながら１０時間加熱する。処理後。

２０．５Ｊ’（７４，２％）の７−［：（５−メチル−
１゜２．４−オキサジアゾール−６−イル）−メチルク
ーテオフィリンを得ル。ｍ、ｐ、１３４〜１３５℃ｈ）
２．９４Ｊ’の２−（テオフィリン−７−イル）−〇−
アセチルーアセトアミドオキシムを２０−の酢酸と２時
間加熱する。２．６２７’（９４％）の７−［（５−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−メ
チルクーテオフィリンを得る。ｍ、ｐ。１６４〜１３５
℃ １）２９．４２Ｆの２−（テオフィリン−７−イル）−
〇−アセチルーアセトアミドオキシムを９７〜９９℃の
水４０〇−中で溶けるまで加熱した後。

−をトリエチルアミンで７に調節する。加熱を５．５時
間続け、溶液を冷却し、ｐＨを塩酸で１に調節する。そ
してその溶液を４Ｘ５０ｃＪのジクロロエタンで抽出す
る。溶媒を留去し、残渣を水から再結晶する。２４．５
７’の７−（（５−メチル−１゜２．４−オキサジアゾ
ール−６−イル）−メチル〕−テオフイリンヲ得る。ｍ
、ｐ、１３５〜１３６℃ｊ）先の諸実雄側で使用するア
ミドオキシムは次のように製造される。

１０．９６Ｐの７−ジアツーメチルーテオフイリン、７
．６４１！のヒドロキシアミン塩酸ｍ、５．９８１のナ
トリウムメチラート及び５０−のメタノールを水浴上で
５時間加熱する。９．８５Ｊ’（７８％）の２−（テオ
フィリン−７−イル）−アセトアミドオキシムを得る。

ｍ、ｐ、２２４℃　（水性エタノールから）。

ｋ）　　Ｏ−アセチル−アミドオキシムは次のように製
造される。

２５．４２Ｊ’の２−（テオフィリン−７−イル）−ア
セトアミドオキシム、１００−のジクロロエタン及び１
０８Ｐの無水酢酸を５０〜５５℃で３時間撹拌する。２
８．８７’の２−（テオフィリン−７−イル）−〇−ア
セチルーアセトアミドオキシムが得られ、これは次の使
用に直接適している。

ｍ、ｐ、　１９７〜１９８℃ 実施例２２５．２Ｆの２−（テオフィリン−７−イル）−アセト
アミドオキシムを４００−の無水アセトン中で、８．６
Ｐの炭酸水素ナトリウムと、４０−アセトンに溶かした
１１．３Ｆのクロロアセチルクロリドの溶液を用いてア
シル化する。２７．２１（８６％）の２−（テオフィリ
ン−７−イル）−〇−クロロアセチルーアセトアミドオ
キシムを得る。この生成物を真空中（１３３Ｐａ　）　
１−０５℃で約２０〜６０分恒量になるまで加熱する。

次にこの生成物をメタノールから再結晶する。１９１１
（６２％）の７−（（５−クロロメチル−１，２゜４−
オキサジアゾール−３−イル）−メチルツーテオフィリ
ンを得る。ｍ＊ｐ＋　１４６〜１４８℃実施例３ａ）５．０４Ｆの２−（テオフィリン−７−イル）−ア
セトアミドオキシム、２．１６７’のナトリウムメチラ
ート、６．３７！のジエチルアミノ酢酸エチルエステル
及び１００−９トルエンを１５時間加熱し、その熱い混
合物をろ過し、蒸発させた。残渣をシクロヘキサンから
再結晶する。５．４Ｐの７−〔（５−ジエチルアミノメ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−メ
チルツーテオフィリンを得る（８２％）。ｍ、ｐ、　６
８〜７０℃塩酸塩のｍ、ｐ、　２０６〜２１０℃ ｂ）９．０Ｐの７−（（５−クロロメチル−１，２゜４
−オキサジアゾール−５−イル）−メチルツーテオフィ
リン、６−のジエチルアミン及び５０ｍのトルエンを水
浴上で８時間撹拌しながら加熱する。混合物を減圧で蒸
発させ、残渣を水で洗浄し。

熱エタノール５Ｇｃｄに溶かし、活性炭で処理し。

塩酸に加えたエタノールで処理する。８．３１の７−〔
（５−ジエチルアミノメチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）−メチルツーテオフィリン・塩酸塩
を得る。ｍ、ｐ、２０７〜２１０℃ｃ）５．０４Ｊ’の
２−（テオフィリン−７−イル）−アセトアミドオキシ
ムを４０ａｌｌの無水ピリジンに溶かし、この溶液に６
．Ｏｐのジエチルアミノアセ□チルクロリドを撹拌と最
高２０℃の冷却をしながら滴下して加えた後、該混合物
を水浴上で２時間撹拌する。この混合物を蒸発させて乾
燥し、塩酸塩をエタノール中で生成させる。６．　Ｉ　
Ｐ　（８３，８％）の７−（（５−ジエチルアミノ−メ
チル−１，２゜４−オキサジアゾール−３−イル）−メ
チル〕−テオフィリン塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、２０８〜
２１０℃ｄ）実施例２にしたがって製造した。２０−の
トルエン中の３．２７Ｆの２−（テオフィリン−７−イ
ｔｖ）−０−クロロアセチル−アセトアミドオキシムの
けん濁液１乙　３ｃＩＩのジエチルアミンを滴下して加
え、その混合物を８時間加熱する。塩酸塩をエタノール
中で形成し、２．６Ｊｊ（７１％）の７−〔（５−ジエ
チルアミノメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−メチル〕−テオフィリン塩酸塩を得る。ｍ、
ｐ、　２０７〜２０９℃ｅ）５．０４ｊ’の２−（テオ
フィリン−７−イル）−アセトアミドオキシム、２．１
６Ｊ’のナトリウムメチラート、６．３７Ｆのジエチル
アミノ酢酸エチルエステル及び８０−のメタノールを、
加圧下の密閉系で、１００℃で１０時間撹拌する。５．
２１（８０％）の７−（（５−ジエチルアミノ−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル
ツーテオフィリンを得る。ｍ、ｐ、６９〜７０℃（シク
ロヘキサン）。

ｆ）３ｏ、９ｚの７−（（５−クロロメチル−１゜２．
４−オキサジアゾール−３−イル）−メチルツーテオフ
ィリンを３００ｃｄのジメチルホルムアミド中で１８．
５４のカリウムフタルアミドとともに撹拌しながら６時
間撹拌する。ジメチルホルムアミドを減圧下で留去し、
残渣を３００ｍ１のエタノールでこねり、５．２７’の
ヒドラジン水和物を加え。

その混合物を水浴上で２時間加熱し、水性濃塩酸で酸性
化し、混合物を沸とうさせて熱い時にｐ遇し、ろ液を蒸
発させる。メタノールから晶出後。

２４．７Ｆ（７４，２％）の７−（（５−アミノメチル
−１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−メチル
〕−テオフィリン塩酸塩を得る。

ｍ、ｐ、　２０４〜２０７℃ ｇ）３．３４ｐの７−（（５−アミノメチル−１゜２．
４−オキサジアゾール−３−イル）−メチルツーテオフ
ィリン塩酸塩、０．８７’のギ酸ナトリウムと３ｐｃｉ
の９０％ギ酸を水浴上で溶解するまで加熱し、冷却後４
，５ｃｔｎ”の６０％ギ酸溶液を加える。

この混合物を水浴上で８時間加熱し、蒸発させて乾燥す
る。残渣を１０ｃｔｎ３の１０％水酸化すＩ−ＩＩウム
溶液でこねり、有機層をクロロホルムで抽出する。塩酸
塩をエタノール中で生成させる。１．９５ｐ（５５％）
の７−　（（５−ジメチル−アミノメチル−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イル）−メチルツーテオフィ
リン塩酸塩を得る。

ｍ、ｐ、　２１１〜２１３℃ ｈ）３．３４７’の７−（（５−アミノメチル−１゜２
．４−オキサジアゾール−５−イル）−メチルツーテオ
フィリン塩酸塩、４．５Ｊ’の炭酸カリウムを８０国３
のジメチルホルムアミド中で２，２ｆのエチルプロミド
と７時間撹拌する。溶媒を減圧下で留去し、エタノール
に溶かした塩酸を塩生成に使用する。こうして２．２７
’（６２％）の７−（（５−ジエチルアミノメチル−１
，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−メチルツー
テオフィリン塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、２０７〜２０８℃
（エタノール）。

実施例４ａ）２５．２７の２−（テオフィリン−７−イル）−ア
セトアミドオキシム、２ＱＱｃｍ’のトルエン。

６．８Ｐのナトリウムエチラート、３４．６３’のβ−
ジエチルアミノプロピオン酸エチルエステルを。

水の冷却器付フラスコ内で撹拌しながら４時間加熱し、
その溶液をろ過する。塩を１１．６Ｆのマレイン酸で生
成させる。４０．５７’（８５％）の７−（（５−（２
−ジエチルアミノエタン−１−イル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−６−イル）−メチルクーテオフィリン
・マレエートを得る。

ｍ、ｐ、　１２７〜１２８℃ ｂ）５．０４ＪＦの２−（テオフィリン−７−イル）−
アセトアミドオキシム、２．１６７’のナトリウムメチ
ラート、６．４１のジエチルアミノプロピオン酸エチル
エステル及ヒ１００ｃＩｎ３ノトルエンヲ例（ａ）にし
たがって反応させる。６．３７’　（８７％）の７−Ｃ
（５−（２−ジエチルアミノエタン−１−イル）−１，
２，４−オキサジアゾール−６−イル）−メチルクーテ
オフィリンを得る。ｍ、ｐ、６９〜７０℃（シクロヘキ
サン）ｃ）４００−のアセトン、及び８．６ｆの炭酸水素ナト
リウムを混合し、その混合物に、４０−のアセトンに溶
かした９、ＩＪ’のアクリル酸クロリドを加える。２８
．ＩＪ’の２−（テオフィリン−７−イル）−〇−アク
ロイルーアセトアミドオキシムを得る。ｍ、ｐ、　１６
０〜１６５℃（メタノール）。

ｄ）６．１２Ｆの粗製２−（テオフィリン−７−イル）
−〇−アクロイルーアセトアミドオキシムを２５備３の
ジエチルアミノとともに、１１０℃の水浴上で還流させ
ながら６時間加熱する。原料成分を減圧下で留去し、残
渣をシクロヘキサンから晶出させる。５．８Ｆ（８０％
）の７−（（５−（２−ジエチルアミノエタン−１−イ
ル）−１゜２．４−オキサジアゾール−３−イル）−メ
チルクーテオフィリンを得る。ｍ、ｐ＝　７８〜８０℃
ｅ）１２．６７’の２−（テオフィリン−７−イル）−
アセトアミドオキシム、１０Ｆのエチルアクリ１７−　
ト、　　５．２ｏｎ”のジエチルアミン、３．４７’の
ナトリウムエチラート及び２００（１）３のエタノール
を加圧下１００℃で撹拌しながら１５時間加熱する。

５．８Ｐのマレイン酸塩を生成させる。１４．５７’（
６１％）の７−（（５−（２−ジエチルアミノ−エタン
−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）−メチルクーテオフィリン・マレエートを得る。ｍ
、ｐ、　１２６〜１２８℃ｒ）１２．６１の２−（テオ
フィリン−７−イル）−アセトアミドオキシム、１０Ｆ
のエチルアクリレート、２２０ｍ”のエタノール及び６
．４１のナト１１ウムエチラートを、撹拌しながら１５
時間加熱するっ１６７’（９５％）の粗１ｉ！７−（（
５−（２−エトキシエチル）−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）−メチルクーテオフィリンを得る。

この生成物を２０ａ１１”のジエチルアミンと。

１１０℃の油浴上で撹拌しながら８時間加熱する。

次に、その混合物を減圧下で蒸発させ、水でこねて洗浄
し、熱エタノール中で５．８Ｐのマレイン酸と塩を生成
させる。１６．２１（６８％）の７−（（５−（２−ジ
エチルアミノ−エタン−１−イル）１，２．４−才キサ
ジアゾール−３−イル）−メチルターテオフィリン・マ
レエートを得る。

ｍ、ｐ、　１２５〜１２８℃ ｇ）５．０４ｙの２−（テオフィリン−７−イル）−ア
セトアミド、４．８７’のヒドロアクリル酸エチルエス
テル、２．１（Ｓ／のナトリウムエチラート及び１０１
００Ｃのメタノールを加圧下１００℃で１２時間加熱す
る。溶媒を留去し、残渣を水から晶出させる。５．３７
’（８７％）の７−（（５−（２−ヒドロキシエチル）
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル
ターテオフィリンを得る。ｍ、ｐ、　１４５℃。この粗
製のヒドロキシエチル化合物を２０傭８のチオニルクロ
リド及び２０Ｃ’ｆｆ＋３のベンゼンと２時間加熱する
。溶媒を留去し、得られた７−（（５−（２−クロロエ
チル）−１，２゜４−オキサジアゾール−６−イル）−
メチルクーテオフィリンを、　５　Ｑ６ｎ’のジメチル
ホルムアミド中で、６個３のジエチルアミン及び５１の
炭酸カリウムと、１００℃で１０時間激しく撹拌する。

４．４Ｆ（６１％）の７−（：（５−（２−ジエチルア
ミノエ千ル）−Ｉ　、２．４−オキサジアゾール−６−
イル）−メチルターテオフィリンを得る。

ｍ、ｐ、６５〜６８℃（シクロヘキサン）。

実施例５５．０４７’の２−（テオフィリン−７−イル）−アセ
トアミドオキシム、５．７６１のレブリン酸エチルエス
テル、１．１２Ｊ’の水酸化カリウム及び１００ｃｍ３
のトルエンを２水の冷却器付フラスコで１．８時間沸騰
させた。トルエンを蒸発させた。

５．３７’（８３％）の７−　（（５−（ブタン−６−
オン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−メチルターテオフィリンを得る。

ｍ、ｐ、　１３５〜１４０℃（エタノール）。

実施例６前の実施例に従って製造した７−（（５−（ブタン−３
−オン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−メチルターテオフィリンを８０Ｃ＃＋３の
ベンゼン中で６（１）３のイソプロピルアミンと、加圧
下８０℃で４時間加熱する。この混合物を蒸発させ、残
渣を８０６ｎ”のメタノールに溶かし、０．８７’のテ
トラヒドリドホウ酸ナトリウムで還元する。２．ＤＪ’
（５３％）の７４（５−（３−イソプロピルアミノ−ブ
タン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−メチルターテオフィリンを得ル。ｍ、ｐ、　
　５５〜６１　℃ 実施例７２５．２ｐの２−（テオフィリン−７−イル）−アセト
アミドオキシム、２００Ｃｍ”のトルエン及ヒ６．８Ｆ
のナトリウムエチラート及び３７．４　Ｊ’のγ−ジエ
チルアミン酪酸エチルエステルを、実施例４ａにしたが
って反応させ、５８１（７７％）の７−（（５−（３−
ジエチルアミノーブロノξンー１−イル）−１，２，４
−才キサジアゾール−６−イル）−メチルターテオフィ
リン・マレエートを得る。ｍ、９．１１９〜１２１℃ 実施例８２５．２７’の２−（テオフィリン−７−イル）−アセ
トアミドオキシム、２．００ｃｒｎ３のトルエン。

６．８３’のナトリウムエチラート及び４０．２Ｆ（７
）δ−ジエチルーアミノバレリアン酸エチルエステルを
、実施例４ａにしたがって反応させ、４０．９７’（８
１％）の７−（（５−（４−ジエチルアミンブタニル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−メチル
ターテオフィリン・マレエートを得る。ｍ、ｐ、　１５
０〜１６２℃。

実施例９ａ）１３．３７’のβ−（テ、オフイリン−７−イル）
−プロピオン酸アミドオキシムを４Ｑｃｍ”の無水酢酸
に溶かし、この溶液を１時間加熱する。５．１Ｐ（８８
％）の７−（（２−（５−メチル−１，２゜４−オキサ
ジアゾール−６−イル）−エタン−１−イル〕−テオフ
ィリンを得る。ｍ、ｐ、　　１１５〜１１６℃（エチル
アセテート）つｂ）２．６７’のβ−（テオフィリン−７−イル）−プ
ロピオン酸アミドオキシム、０．６８Ｆのナトリウムエ
チラート、　Ｉ　Ｑｍ”のエチルアセテート及び６昨−
のエタノールを、加圧下１１０℃１２時間加熱する。こ
うして２．２Ｊ’（７６％）の７−〔（２−（５−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−エタ
ン−１−イル’Ｊ−テオフィリンを得る。ｍ、ｐ、　１
１３〜１１５℃（エタノール）。

ｃ）２．２Ｊ’の６−ピニルー５−メチル−１，２゜４
−オキサジアゾール、５Ｑｃｍ３のジメチルポルムアミ
ド及び０．２ｍ３のトリトンＢ　（Ｔｒｉｔｏｎ　−Ｂ
　）触媒を、５．６Ｐテオフイリンと１時間沸騰させる
。

溶媒を留去し、残渣をエタノールから晶出する。

４．２Ｆ（７２％）の７−（２−（５−メチル−１，２
，４−才キサジアゾール−３−イル）−エタン−１−イ
ルクーテオフィリンを得る。

ｍ、ｐ、　１１２〜１１４℃。

ｄ）２．９２Ｆの３−（２−クロロエチル）−５−メチ
ル−１，２，４−オキサジアゾール、５Ｑｃｍ”のイソ
プロピルアルコール及び４．０１のテオフィリン・ナト
リウムを８時間加熱する。５，３Ｐ（９１％）の７−（
２−（５−メチル−１，２゜４−オキサジアゾール−３
−イル）−エタン−１−イルクーテオフィリンを得る。

ｍ、ｐ、１１３〜１１４℃（水）。

実施例１０ａ）３９．１９Ｊ’の金属ナトリウムを５００Ｃｆｎ３
のメタノールに溶かし、その溶液を１１８．４Ｆのヒド
ロキシアミン塩酸塩を１ｏｏｏｃＷｔ’の熱いメタノー
ルに含む溶液に加える。この溶液をろ過し、ろ液をＤＢ
−ＰＳ　１　０６４０６６　に開示のように製造された
７−（２−ヒドロキシ−６−ジアノプロパン−１−イル
）−テオフィリン１１２．６１に加え。

その混合物を３０時間加熱する。１２５．ＯＪ’（９３
％）の５−（テオフィリン−７−イル）−２−ヒドロキ
シプロピオン酸アミドオキシム水和物を得る。ｍ、ｐ、
　２００〜２０２℃。（実験式＝ＣＩＩＨｓ８ＮｅＯラ
　）ｂ）６．２８７１の前の実施例にしたがって製造したア
ミドオキシム、１．３８７’のナトリウムエチラート、
３０（１）３のエチルアセテート及び１００ｃｆｎ３の
エタノール撹拌しながら１２時間沸騰させる。５．７Ｐ
（８９％）の７−〔２−ヒドロキシ−６−（５−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−プロパ
ン−１−イルクーテオフィリンを得る。ｍ、ｐ、　１４
８〜１５０℃（エタノール）。

ｃ）１．４７’の３−（２，３−エポキシ−プロピル）
−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールと１．８
１のテオフィリンを、２０Ｃｎｌ’のイソプロ・パノー
ルとＱ、ｉ　ｃｍ’のピリジンの混合物中で撹拌しなが
ら８時間沸騰させる。２．７５．１’（８６％）の７−
〔２−ヒドロキシ−６−（５−メチル−１，２゜４−オ
キサジアゾール−６−イル）−プロパン−１−イルクー
テオフィリンを得る。

実施例１１前の実施例のパー）ａ）により製造したアミドオキシム
１２．５６Ｆ、１４．８０ｐのβ−ピペリジノプロピオ
ン酸エチルエステル、２．１６Ｐのナトリウムメチラー
ト及び２０（Ｃ１１１”のトルエンを５時間沸騰させ、
その混合物を蒸発し、残渣をベンゼンとエーテルの１：
１混合物で処理する。１１．７Ｆ（７１％）の７−〔２
−ヒドロキシ−３−（５−（２−ピペリジノ−エタン−
１−イル）−１゜２．４−オキサジアゾール−３−イル
）−プロパン−１−イルクーテオフィリンを得る。

ｍ、ｐ、　ｉ　ｉ　ｏ〜１１１℃。そのマレエートのｍ
、ｐ。

は１７９〜１８０℃。

実施例１２ａ）５７．９７’の７−（３−クロロ−プロパン−１−
イル）−テオフィリン、１２．２９Ｊ’のナトリウムシ
アニド、２．ＯＪ’のヨウ化ナトリウム及び４００６ｎ
”のジメチルホルムアミドを、９０℃で６時間撹拌する
。４９．ＩＪ’（８８％）のｒ−（テオフィリン−７−
イル）−ブチロニトリルを得る。

ｍ、ｐ、１４６〜１５０℃。

ｂ）実施ｆｆ１Ｊ１ｊ）に開示のように行ってもよく。

実施例１２ａ）のニトリルから、ｒ−（テオフィリン−
７−イル）−酪酸アミドオキシムを、ヒドロキシアミン
との反応により析出させる。生成物は１９０℃で着色す
る。収率：９４％。

ｃ）７．２９ｐのｒ−（テオフィリン−７−イル）−酪
酸アミドオキシム、９．０１７’のβ−ジエチルアミノ
−プロピオン酸エチルエステル、１．４７’のナトリウ
ムメチラート及び８０（７）３のトルエンを２時間加熱
する。生成物をマレイン酸と反応させ。

１０．４５７’（８０％）の７−（３−（５−（２−ジ
エチル−アミノエタン−１−イル）−１，２゜４−オキ
サジアゾール−３−イル）−プロパン−１−イル〕−テ
オフィリン・マレニートラ得ル。

ｍ、ｐ−１３４〜１３６℃ 実施例１３ａ）３．８５７’の２−（４−クロロブタン−１−イル
オキシ）ピラン、４．０４７’のテオフィリン・ナトリ
ウム、０．０１７’のヨウ化ナトリウム及び１５ｃｍ５
のジメチルホルムアミドを撹拌しながら１１０℃で２時
間加熱する。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水でこねり
、クロロホルムで抽出する。クロロホルムを留去し、残
渣である黄色油（６，１９Ｊ’）を３０儒３の９６％エ
タノール及び２ＰのＤＯＷＢＸ５０Ｗ合成樹脂と、撹拌
しながら８時間加熱する。

溶液をろ過し、ろ液を蒸発し、エチルアセテートから再
結晶させる。４．２Ｆ（８５％）の４−（テオフィリン
−７−イル）−ブタノール−１を得ｂ）２．５２Ｐのテ
オフイリニルーブタノール（実施例ａ）により製造のも
の）　ｒ　３　Ｑｃｍ”のベンゼン及びＱ、　９　ｃｒ
ｓ３のチオニルクロリドを１時間加熱する。

溶媒を留去し、残渣の油状物を結晶化させ、２．６１Ｆ
（９６％）の１−クロロ−４−（テオフィリン−７−イ
ル）−ブタンを得る。ｍ、ｐ、９１〜９６℃っＣ）実施
例ｂ）によるテオフィリン−クロロ−ブタン２．７　／
、　　０．５１１のシアン化ナトリウム。

ｏ、ｏｉｐのヨウ化ナトリウム及び１Ｑｃｍ”のジメチ
ルホルムアミドを９５℃で５時間加熱する。こうして、
１．９９（７３％）のδ−（テオフィリン−７−イル）
−バレロニトリルを得る。ｍ、ｐ、１１８〜１２０℃（
エチルアセテート）。

ｄ）実施例１２ｂ）にしたがって行ってもよく。

ニトリルをヒドロキシアミンと反応させることにより、
δ−（テオフィリン−７−イル）−バレリアン酸アミド
オキシムを得ル。　　ｍ−１３，１５９〜１６２℃つｅ）ＩＯ，ＯＦのδ−（テオフィリン−７−イル）−バ
レリアン酸アミドオキシム、２．３７のナトリウムエチ
ラート、３０（７）３のエチルアセテート及び３０（１
）３のエタノールを、撹拌しながら８時間沸騰させる。

８．ＩＪ’（７５％）の７−〔４−（５−メチル−１，
２，４−才キサジアゾール−３−イル）−ブタンー１−
イル〕−テオフィリンを得る。

ｍ、ｐ、　１３１〜１３２’Ｃ（エタノール）。

ｆ）４．ＯＪ’のδ−（テオフィリン−７−イル）−バ
レリアン酸アミドオキシム、５．０３／のβ−ピペリジ
ノーブロピオン醗エチルエステル、０．５１！のナトリ
ウムメチラート、及び７Ｑｃｍ３のトルエンを加熱し、
塩を１．５８　／のマレイン酸と形成する。５．１５Ｊ
’（９１％）の７−（４−（５−（２−ピペリジノ−エ
タン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）−ブタン−１−イル）−テオフィリン・マレニ
ー１４得６゜ｍ、ｐ、　１４１５〜１４７℃。

実施例１４ａ）１６．８７’のテオフィリン・ナトリウム、１Ｚ２
ｆの２−　（５−クロロペンタン−１−イル−オキシ）
−ピラン、０．５Ｊ’のヨウ化ナトリτ゛７ム及び３０
Ｃ−のジメチルホルムアミドを、実施例１３ａ）にした
がって反応さ・せ、１３．５Ｊ’（６１％）の５−（テ
オフィリン−７−イル）−ペンタノール−１を得る。ｍ
、ｐ、　　１１３〜１１５℃。

ｈ）１ｓ、１ｐの５−（テオフィリン−７−イル）−ペ
ンタノール−１，６０３’のベンゼン、６．８（１）３
のチオニルクロリド及び０．２Ｃ−のピリジンを実施例
１３ｂ）にしたがって反応させ、１１．５７（９３％）
の１−クロロ−５−（テオフィリン−７−イル）−ペン
タノール。ｍ、ｐ、　７８〜８０℃。

ｃ）１０．ＯＪ’の１−クロロ−５−（テオフィリン−
７−イル）−ペンタン、２．４４１のシアン死力１１ウ
ム及び４０（至）３のジメチルホルムアミドを、実施例
１３ｃ）にしたがって反応させ、７．９２１（７６，５
％）の７−（５−シアノ−ペンクン−１−イル）−テオ
フィリンを得る。　ｍ、ｐ、　８６〜８８℃。

ｄ）この二）　ＩＪルを実施例１２ｈ）にしたがって５
．５Ｆのヒドロキシルアミンと反応させ、５．２７（８
５％）のε−（テオフィリン−７−イル）−ヘキサン酸
アミドオキシムヲ得ル。ｍ、ｐ、　１７１〜１７４℃。

ｅ）３．０８Ｊ’のε−（テオフィリン−７−イル）−
ヘキサン酸アミドオキシムを、１０（１）３の無水酢酸
におだやかな加熱をしながら溶かし１次にその混合物を
水浴上で６時間加熱する。冷却後、１０備３のジエチル
エーテルを析出した結晶体に加え。

吸引によりろ過し、エーテルで洗浄するう２．９５ｐ（
９６％）の７−（（５−メチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−ペンタン−１−イル〕−テオフ
ィリンを得るウ　ｍ、ｐ、　１６０〜１６２℃。

実施例１５９４２Ｆの３−（テオフィリン−７−イル）−２−ヒド
ロキシプロピオン酸アミドオキシムを。

１、３８１の金属ナトリウムを含む１５０ｍ’のエタノ
ール溶液へ加え、その混合物を水浴上で１２時間加熱し
、蒸発させる。こうして、８．５Ｆ（７４％）の７−（
２−ヒドロキシ−３−（５−フェニル−１１，２，４−
オキサジアゾール−６−イル）−ブロノぞノー１−イル
）−テオフィリンを得る。

ｍ、ｐ、　１７９〜１８０℃（エタノール）。

実施例１６５．０４ｐの２−（テオフィリン−７−イル）−アセト
アミドオキシム、２．１６Ｐのナトリウムメチラート、
／１．７２Ｊ’のジエチル炭酸塩及び１ｏ。

ｃｍ３のトルエンを加熱して２時間沸騰させ１次にその
混合物を蒸発させ、残渣を水から晶出させる。

４．３７’（８２％）の７−ＣＣ５−ヒドロキシ−１゜
２．４−オキサジアゾール−６−イル）−メチルクーテ
オフィリンを得ル。ｍ、ｐ、２０６〜２０７℃。

表■ 次表（実施例１７〜８５）は、実施例１〜１６にしたが
って製造した新規化合物を、Ａ鎖、置換基Ｒ１，方法＋
　ｍ、ｐ−及び必要な場合は酸生成成分を示して表す。

鶏例　　Ａ　　　　　　　Ｒ，方法　　　ｍ、ｐ、’０
１７　　　　ＣＨ，Ｃｌ−１，ＣＨＲ実施例１．ｆ、　
　１２９−１３０１８　　　　Ｃ１１，−（ＣＩ−１，
）、ＣＨ，ｌ　　１．ｆ、　　１２６−１２７１９　　
　　ＣＨ，−ＣＩ（ＣＩ−１，）、　　　　　ダ　１．
ｔ、　　１２５−１２６２０　　　　ＣＨ２−（ＣＨ２
）２ＣＨ３１１，ｆ、　　１２８−１３０２１　　　　
ＣＩ、　　　　　−ＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，）、　　　＃　
　１．ｆ、　　１’２４−１２５２２　　　　ＣＨ，−
Ｃ（ＣＨＲ）３＃　　１．ｆ、　　１３０−１３２２３
　　　　ＣＨ，−（ＣＩ、）４ＣＨ，＃　　１．ｆ、１
１２−１１４２４　　　　　　　Ｃ：Ｈｔ　　　　　　
　　　−（（Ｊ１２）＠ＣＨ３”　、ｆ、　　　１０３
１０５実施例　　　Ａ　　　　　　　　　Ｒ，、方法　
　　　ｍ、ｐ、”Ｃ３７ＣＨ２ｐ−ＣＡ−ＣａＨ４１３
，ａ、１８１−１８３３８　　　　ＣＨ２０−８Ｏ−Ｃ
６１−１４＃　　３．ａ、　　２０１−２０２３９　　
　　（ＣＨ））２　　　　Ｃ）Ｊ１ＣＨ３’　　１．ｆ
、１１３−１１４４０　　　　（Ｃｕｔ）＊　　　　（
ＣＨ，）、ＣＩ、　　　　　ｙ　　１．ｆ、１０ｔ５−
１０８実施例　　　Ａ　　　　　　　　　Ｒ＋　　　　
　方法　　　　ｍ、ｐ、　℃４２　　　　（ＣＨ，）、
　　　　　ＣＨ，Ｃｔ　　　　　＃　　２　　１３４−
１３８４３　　　　（ＣＩ４ｘ）ｔ　　　　　（ＣＨｔ
）ｔｃｔ’　　４．ｇ、　　１４０−１４３４４　　　
　（（Ｊｈ）ｔ　　　　　（ＣＨｔ）ｓＣ／　　　　　
＃　　４．り、　１２４−１２７４５　　　　（Ｃ１ｌ
、）、　　　　ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，＃　　１．ｆ、　　
１２９−１３０″（ゾマレエーｉ）実施例　　　Ａ　　　　　　　　　Ｒ，方法　　　　ｍ
、ｐ、℃５５　　　　（ＣＨｙ）ｔ　　　　　　ＣＨｌ
５　　　　　　ｚ　　６．ｎ、　　１８３−１８５５６
　　　（ＣＨｔ）＊　　　　ｐ−ＣトＣ＋Ｈｔ　　　’
　　３．ａ、　　１９０−１９１５７　　　　（ＣＨ２
）１　　　　ｏ−ＨＯ−Ｃ，Ｈ，ｔ　　３．ａ、　　２
０２−２０５５８　　　　（ＣＨ２）ｔ　　　　　　−
０１−Ｉ　　　　　　Ｆ　　１．ｂ、　　２０５−２０
６５９　　　　（ＣＨｔ）３　　　　　ＣＨ３’　　１
．ｄ、　１２０−１２２６１　　　　　　（ＣＨ９）Ｉ
ｔ　　　　　　　（ｃｔ橿ｔ）ｔ（Ｊ　　　　　　　　
〃　　４．ｇ、　　　１１１−１１２実施例　　　Ａ　
　　　　　　　　Ｒ，、方法　　　　ｍ、ｐ、Ｔ；６７
　　　　（ＣＨｙ）ｓ　　　　　　　Ｏｉｆ　　　　　
　　　１６．２１２−２１４６Ｂ　　　　（ＣＨｙ）ｓ
　　　　　　Ｃ６１（ｓ　　　　　　　５．ａ、１７６
−１７８））７１　　ＣＨＩＣＨ（ＯＨ）ＣＨｔ　　　　ｃＨ，ｃｎ
、　　　　　　　１　、ｆ、　　１４６−１４８７２　
　ＣＨｔＣＨ（ＯＨ）ＣＪ］ｔ　　　　（（’、Ｈｔ％
ＣＨｓ　　　　　１．ｆ、１４０−１４１実施例　　　
Ａ　　　　　　　　　Ｒ，方法　　　　ｍ、ｐ、℃７８
　　ＣＨＩＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２０−ＨＯ−Ｃ６Ｈ４＃　
　３．ａ、２０６−２０７７９　　ＣＨ，ＣＩ（ＯＨ）
ＣＨ，ＯＨＩ　　１（Ｓ、　　２００−２０３８０　　
　　ＣＨ，ＣＨｌ−Ｃ６Ｈ６ｔ　　３．ａ、１４２−１
４５８１　　　（ＣＨｌ）ｔＣＨ２−Ｃ６Ｈ５’　　３
．ａ、１３６−１３８８２　　　（ＣＨｙ）、　　　　
ＣＨＩ−ＣＨ（ＣｅＨｌｌ）ｔ　　　ν　３．ａ、　１
８１−１８２８３　　　ＣＣＨｔ）ｓ　　　　ＣＨｔＣ
Ｈ（ＣｓＨｓ）＊　　　　’　　３．ａ、　１３４−１
３５８４　　ＣＨＩＣＨ（０１１）ＣＨ，ＣＨＩ−Ｃ６
Ｈｇ　　　　　＃　　３．ａ、　１４６−１４８８５　
　　（ＣＨ２）ｓ　　　　　ＣＨｌ−Ｃ６Ｈ５５，ａ、
９６−９８実施例８６５．０４Ｊ’の２−（テオフイ１１ンー７−イル）−ア
セトアミドオキシムと１．０８５’のナトリウムメチラ
ートｆ＋　　６０”３のジメチルホルム了ミドにけん濁
させた後、５．１３３’のテオフィリン−７−イル−ア
セチルクロリドを含む２５ｃｍ３のジメチルホルム了ミ
ドの溶液を、１５分で鉦下して加える。

その混合物を１時間加熱し、少量の活性炭を加えた後、
熱い間にろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を１
．０　ＯＣＲ”の０．１Ｎ炭酸水素す）　＋１ウム溶液
に熱いうちに溶かし、冷却後結晶を吸引によりろ過し、
水で洗浄し、５０％水性エタノールから晶出させる。こ
うして、６．６Ｆの６−（テオフイ１１ンー７−イルー
メチル）−５−（・アオフイリンー７−イルーメチル）
−１，２，４−オキサジアゾールを得る。　ｍ、ｐ、　
２７１〜２７２℃。

Ｂ、薬学的組成物実施例８７ａ）錠剤コーンスターチ　　　　　　　　　　　１５０．ＤＪ’
りん酸カルシウム　　　　　　　　　　２　［１９，Ｏ
Ｐステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１．０Ｐ４
４０、ＤＪ’ 混合した成分をそれ自体公知の方法によってグラニユー
ル化し、４４０■の錠剤１０００個を圧縮成形した。各
錠剤は１００■の有効成分を含む。

ｈ）注射液蒸　留　水　　　　　　合せて　ｉ　ｏ　ｏ　ｏ、　ｏ
ｃｍ３有効成分を蒸留水に溶かし、それ自体公知の方法
により処理する。各々２００■の有効成分を含む、１傭
３の注射薬びん１０００個を製造する。

Ｃ）デボ−糖衣錠（Ｄｅｐｏｔ　ｄｒａｇｅ″ｅｓ）カ
ルボキシメチルセルロース　　　　　５０［１，０！ス
テアリン酸　　　　　　　　　　２０．Ｏｊ’セルロー
スアセテートフタレート　　　　３０．ＯＪ’５００、
ＯＪｌ有効成分、カルボキシメチルセルロース及びスｆＴＩＩ
ン酸を混合し、２００Ｃｆｎ３のエチルアセテート−エ
タノールに溶かしたセルロースアセテートフタレートの
溶液を用いてグラニユール化し、砂糖を含有する５％ポ
リビニルピロリドン水水溶液被被覆た糖衣錠をそれ自体
公知の方法によって圧縮成形するついずれの糖衣錠も１
５０■の有効成分をきむ。

特許出願人　キノイン・ジョージセル・ニーシュ・ヴエ
ジエーセティ・テルメーケク・ジャーク・エルチー代理人　弁理士　松　井　政　広（外１名）ハンガリー
国ドウナケシ・ヴアーチ・エム・ウツツア２１０発　明　者　パール・キスハンガリー国ブダペスト・ヴエチーシュ・ウツツア８２０発　明　者　チャバ・ゲンツイハンガリー国ブダペスト・リスニュアイ・ウツツア５０発　明　者　エントレ・パー西シュハンガリー国ブダペスト・パサレーテイ・ウツツア１１４／アー０発　明　者　ガーボル・コヴアーチュハンガリー国ブ
ダペスト・ローナ・バルク４０発　明　者　ニーディト・クンハンガリー国ブダペスト・ヂエネシュ・ウツツア１７＠発明者　　エミル・ミンケルハンガリー国セゲドウ・ソモチュイ・ウツツア６ ■発明　　者　ヂューラ・セベスチェーンハンガリー国
ブダペスト・サルライ・イムレ・ウツツア２９　、’ア＠ｌ！　　間者　　タマーシュ・スーチュハンガリー国
ブダペスト・チアロガーニュ・ウツツア５３０発　明　者　シャーンドル・ヴイラーグハンガリー国
ブダペスト・サライ・イムレ・ウツツア２９／’アー手続補正書昭和５８年４月１２日特許庁長官　若杉和夫　殿１、事件の表示昭和５８　　年特　許　　願第０３９３３８す３、　補
正をする者事件との関係　特許出願人住　　所ノッガリー国、ブダ勺ト４．トー・ウッツア１
−５氏　　名（名称）キノイン争ジョージセル・ニーシ
ュ・ヴエジェーセテイ番テルメーケクφジャーラ・エル
・う２−４、代理人５、　補正命令の日付　自発

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式１の化合物及びその生理学的に許容される付
加塩：Ｈｓここで。Ａは、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜、アルキレン又は−ＣＨ
，−ＣＨ−ＣＨ，−を表し。ＨＲ１は、直鎖又は分岐鎖のＣ１〜１ｏアルキル、ノ〜ロ
ゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、０５〜６シクロア
ルキル、ビニル、２−エトキシエチルカルボニルアルキ
ル又は式のアミノアルキルヲ表シ。（式中、Ｒは、水素又はメチルを表し。ｎは、０〜３であり。Ｒ１は、水素又は直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し
。Ｒ３は、水素又は直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し
、又はＲ，とＲｓが窒素原子とともに５〜６員環を形成しても
よく、該環が別の窒素もしくは酸素原子を有することは
任意であり、それがメチル基で置換されていることも任
意である）；又はＲ１ハ、一般式Ｒ，，Ｒ，Ｃ，Ｈ，のフェニル基番表す
ことができ。（式中、Ｒ４とａＳは各々、水素、塩素、ヒドロキシ、
メトキシ、エトキシ、メチル又はアミンを表す）；又はＲ７は、さらに、ヒドロキシを表すこともでき、この場
合一般式■の化合物は条件によって式１ａ又は弐１ｂの互変異性体の形で存在してもよい；又は。ＲＩハ、すらに、ベンジル、２，２−ジフェニルエチル
又はテオフィリン−７−イル−メチルを２、特許請求の
範囲第１項記載の化合物又はその付加塩であって。人が、Ｃ０〜３アルキレン又は−〇）（、−ＣＨ−ＣＨ
，をＨ表し。Ｒ１は、０１〜４アルキル又は式（式中＊　　”　ｙ　Ｒ’ｔ　Ｒ１及びＲ３は特許請求
の範囲第１項に示したとおりであるか、又はヒドロキシ
フェニルもしくはヒドロキシである）の基を表すもの。３、特許請求の範囲第１項記載の化合物であって。下記の群に属するものニア−（（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）メチルクーテオフィリン。７−（（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−メチルクーテオフィリン。７−（（５−（プロパン−２−イル）−１，２゜４−オ
キサジアゾール−６−イル）−メチルクーテオフィリン
。７−１：（５−（ブタン−１−イル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−６−イル）−メチルクーテオフィリン
。７−（（５−（２−メチル−プロパン−１−イル）−１
，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−メチルクー
テオフィリン。７−（（５−（１，１−ジメチル−エタン−１−イル）
−１，２，４−オキサジアゾール−ろ−イル）−メチル
クーテオフィリン。７−（（５−（ペンタン−１−イル）　−１＃　２−４
−オキサジアゾール−６−イル）−メチルクーテオフィ
リン。７−（（５−（デカン−１−イル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−６−イル）−メチルクーテオフィリン。７−（（５−シクロペンタニル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−メチルクーテオフィリン。７−ＣＣ５−シクロへキサニル−１，２，４−オキ什ジ
アゾール−６−イル）−メチルクーテオフィリン。７−（（５−（１−ヒドロキシ−エタン−１−イル）−
１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−メチルク
ーテオフィリン。７−（（５−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−６−イル）−メチルクーテオフィリン。７−（（５−（３−クロロプロパン−１−イル）−１，
２，４−オキサジアゾール−６−イル）−メチルクーテ
オフィリン。７−（（５−（ブタン−６−オン−１−イル）−１，２
，４−オキサジアゾール−３−イル）−メチルクーテオ
フィリン。７−（（５−（２−クロロエチル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）−メチルクーテオフィリン。７−（（５−（２−エトキシ−エタン−１−イル）＝１
．２．４−オキサジアゾール−６−イル）−メチルクー
テオフィリン。７−（（５−イソプロピルアミノメチル−１，２゜４−
オキサジアゾール−３−イル）−メチル〕−テオフイリ
ン。７−（（５−ジエチルアミノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−６−イル）−メチルクーテオフィリン。７−〔（５−ピペリジノメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−メチルクーテオフィリン。７−〔（５−アミノメチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−メチルクーテオフィリン。７−４（５−ジメチルアミノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）−メチルクーテオフィリン。７−（（５−（２−イソプロピルアミノ−エタン−１−
イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−
メチルクーテオフィリン。７−Ｃ（５−（２−ピペリジノ−エタン−１−イル）−
１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−メチルク
ーテオフィリン。７−ＣＣ５−Ｃ２−ホルホリノーエタンー１−イル）−
１，２，４−オキ廿ジアゾール−６−イル）−メチルク
ーテオフィリン。７−［：（５−（２−ジエチルアミノ−エタン−１−イ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−メ
チルクーテオフィリン。７−（（５−（２−（Ｎ−メ千ルーピペラジノ）−エタ
ンー１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−６−
イル）−メチルクーテオフィリン。７−（（５−（２−ピロリジノ−エタン−１−イル）−
１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−メチルク
ーテオフィリン。７−（（５−（３−ピペリジノ−プロパン−１−イル）
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル
クーテオフィリン。７−（（５−（５−ジエチルアミソーブ１コパンー１−
イル）−１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−
メチルクーテオフィリン。７−（（５−（３−イソプロピルアミノ−ブタン−１−
イル）−１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−
メチルクーテオフィリン。７−（（５−（４−ジエチルアミノ−ブタン−１−イル
）−１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−メチ
ルクーテオフィリン。７−（（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
−６−イル）−メチルクーテオフィリン。７−［（５−（４−クロロフェニル）−１，２゜４−オ
キサジアゾール−３−イル）−メチルクーチオブイリン
。７−（（５−（２−ヒドロキシフェニル）−１゜２．４
−オキサジアゾール−３−イル）−メチルクーテオフィ
リン。７−（（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジアゾー
ル−６−イル）−メチルクーテオフィリン。７−（（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−５−イル）−エタン−１−イルクーテオフィリン
。７−（２−（５−エチル−１，２，４−オキ廿ジアゾー
ル−６−イル）−エタン−１−イルクーテオフィリン。７−（２−（５−（ペンタン−１−イル）−１゜２．４
−オキサジアゾール−３−イル）−エタン−１−イルク
ーテオフィリン。７−（２−（５−シクロへキサニル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−エタン−１−イル〕−テオ
フィリン。７−（２−（５−（２−クロロエチル）−１，２゜４−
オキサジアゾール−３−イル）−エタン−１−イルクー
テオフィリン。７−（２−（５−クロロメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−６−イル）−エタン−１−イルクーテオフィ
リン。７−（２−（５−（３−クロロ−プロパン−１−イル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−エタン
−１−イルクーテオフィリン。７−［２−（５−（１−ヒドロキシエタン−１−イル）
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−エタン
−１−イル〕−テオフィ＋１ン。７−〔（５−ジエチルアミノメチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−６−イル）−エタン−１−イルシーテオ
フィリン。７−（（２−（５−（２−イソプロピルアミノ−エタン
−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）−エタン−１−イルシーテオフィリン。７−（：（５−（２−ピロリジノ−エタン−１−イル）
−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−エタン
−１−イルシーテオフィリン。７−（：２−（５−（２−ピペリジノ−エタン−１−イ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−エ
タン−１−イルシーテオフィリン。７−（２−（５−（２−ホルホリノーエタンー１−イル
）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−エタ
ン−１−イルシーテオフィリン。７−（２−（５−（２−ジエチルアミノ−エタン−１−
イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−
エタン−１−イルシーテオフィリン。７−（２−（５−（２−（Ｎ−メチル−ピペラジノ）−
エタン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−エタン−１−イルシーテオフィリン。７−（２−（５−（３−ピペリジノ−プロパン−１−イ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−エ
タン−１−イルシーテオフィリン。７−（２−（５−（３−ジエチルアミノ−プロパン−１
−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）
−エタン−１−イル〕−テオフイリへ７−（２−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−６−イル）−エタン−１−イルシーテオフィリン
。７−（２−（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジア
ゾール−６−イル）−エタン−１−イルシーテオフィリ
ン。７−（２−（５−（４−クロロフェニル）−１゜２．４
−オキサジアゾール−３−イル）−エタン−１−イルシ
ーテオフィリン。７−［：２−（５−（２−ヒドロキシフェニル）−１，
２，４−オキサジアゾール−６−イル）−エタン−１−
イルシーテオフィリン。７−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）−プロパン−１−イルシーテオフィリン
。７−［：３−（５−シクロへキシル−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）−プロパン−１−イル〕−テ
オフィリン。７−［：３−（５−（２−クロロエチル）−１，２゜４
−オキサジアゾール−６−イル）−プロパン−１−イル
シーテオフィリン。７−（３−（５−（２−ピペリジノ−エタン−１−イル
）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−プロ
パン−１−イルシーテオフィリン。７−Ｃ５−Ｃ５−＜２−ジエチルアミノ−エタン−１−
イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−
プロパン−１−イルシーテオフィリン。７−［−（５−（２−ホルホリノーエタンー１−イル）
−１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−プロパ
ン−１−イルシーテオフィリン。７−［：３−（５−（２−イソプロピルアミノ−エタン
−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−６−イ
ル）−プロパン−１−イルシーテオフィリン。７−（３−（５−（２−（Ｎ−メチル−ピペラジノ）−
エタン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）−プロパン−１−イルシーテオフィリン。７−（３−（５−（３−ピペリジノ−プロパン−１−イ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）−プ
ロパン−１−イルシーテオフィリン。７−（３−（５−ヒドロキシ−１，２，４−オキサジア
ゾール−３−イル）−プロパン−１−イルシーテオフィ
リン。７−（３−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−プロパン−１−イルシーテオフィリ
ン。７−４４−（５−メチル−１，，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−ブタン−１−イルツーテオフィリン
。７−〔４−（５−ピペリジノ−エタン−１−イル）−１
，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−ブタン−１
−イルツーテオフィリン。７−Ｃ４−＜５−Ｃ２−ジエチルアミノ−エタン−１−
イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−
ブタン−１−イルツーテオフィリン。７−（５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−６−イル）−ペンタン−１−イルツーテオフィリン
。７−（５−（５−（２−ジエチルアミノ−エタン−１−
イル）−１，２，４−オキサジアゾール−ろ−イル）−
ペンタン−１−イル〕−テオフイリへ７−〔２−ヒドロキシ−３−（５−メ千ルー１゜２．４
−オキサジアゾール−３−イル）−プロパン−１−イル
ツーテオフィリン。７−〔２−ヒドロキシ−３−（５−エチル−１゜２．４
−オキサジアゾール−６−イル）−プロパン−１−イル
ツーテオフィリン。７−〔２−ヒドロキシ−６−（５−シクロへキシル−１
，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−プロパン−
１−イルツーテオフィリン。７−〔２−ヒドロキシ−３−（５−ｎ−プロピル−１，
２，４−オキサジアゾール−６−イル）−プロパン−１
−イルツーテオフィリン。ゾール−３−イル）−プロパン−１−イルツーテオフィ
リン。７−〔２−ヒドロキシ−３−（５−（２−ピペリジノ−
エタン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−
６−イル）−プロパン−１−イルツーテオフィリン。７−〔２−ヒドロキシ−３−（５−（２−ホルホリノー
エタンー１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−プロパン−１−イルツーテオフィリン。７−〔２−ヒドロキシ−３−（５−（２−（Ｎ−メチル
−ピペラジノ）−エタン−１−イル）−ｉ。２．４−オキサジアゾール−３−イル）−プロパン−１
−イルツーテオフィリン。７−〔２−ヒドロキシ−３−（５−（２−イソプロピリ
アミノ−エタン−１−イル）−１，２，４−オキサジア
ゾール−６−イル）−プロパン−１−イルツーテオフィ
リン。７−〔２−ヒドロキシ−３−（５−フェニル−１゜２．
４−オキサジアゾール−６−イル）−プロパン−１−イ
ルツーテオフィリン。７−〔２−ヒドロキシ−５−（５−（２−ヒドロキシフ
ェニル）−１，２，４−オキ叶ジアゾール−６−イル）
−プロパン−１−イルツーテオフィリン。７−〔２−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−１，２
，４−オキサジアゾール−６−イル）−プロパン−１−
イルツーテオフィリン。７−〔５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）−メチル〕−テオフィリン。７−４２−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−６−イル）−エタン−１−イルツーテオフィリン
。７−Ｃ２−（５−（２，２−ジフェニル−エタン−１−
イル）、−１，２，４−オキサジアゾール−６−イル）
−エタン−１−イルツーテオフィリン。７−〔５−（５−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−ブロノし−１−イルツーテオフィリ
ン。７−（３−（５−（２，２−ジフェニル−エタン−１−
イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−
プロパン−１−イル〕−テオフイ１１ン。及び７−（（５−（テオフィリン−７−イル−メチル）−１
，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−メチル〕−
テオフィリン。４、特許請求の範囲第１項記載の一般式■の化合物又は
その生理学的に許容される付加塩を有効成分として含む
桑学的組成物。５、一般式■の７−置換テオフィリン又はその生理学的
に許容される付加塩の製法であって。〔ここで。Ａは、直鎖又は分岐鎖の０１〜５アルキレン又は−ＣＩ
Ｉ、−ＣＨ−Ｃ）］、　を表し。 ■ ＨＲ，は、直鎖又は分岐鎖のＣ□〜１ｏアルキル、ハロゲ
ノアルキル、ヒドロキシアルキル、０５〜６シクロアル
キル、ビニル、２−エトキシエチル。カルボニルアルキル又は式のアミノアルキルを表し。（式中、Ｒは、水素又はメチルを表し。ｎは、０〜ろであり。Ｒ７は、水素又は直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し
。Ｒｓは、水素又は直鎖もしくは分岐鎖のアルキルを表し
、又はＲ２とＲ１３が窒素原子とともに５〜６員環を形成して
もよく、該環が別の窒素もしくは酸素原子を有すること
は任意であり、それがメチル基で置換されていることも
任意である）；又はＲ，は、一般式Ｒ，，Ｒ，、ｃ、　Ｒ３のフェニル基を
表すことができ。（式中ｒ　　Ｒ４と隅は各々、水素、塩素、ヒドロキシ
、メトキシ、エトキシ、メチル又はアミノを表す）；又
はＲ，は、さらに、ヒドロキシを表すこともでき、この場
合一般式Ｉの化合物は条件によって式ａ又は式１ｈの互変異性体の形で存在してもよい；又は。Ｒ＋　ハ、　サｔ；　ＩＣ、ベンジル、２，２−ジフェ
ニルエチル又はテオフィリン−７−イル−メチルを表ｒ
０〕ｌａｌ　　一般式１ｃの化合物を製造するために、一般式■ Ｈ３のアミドオキシム（式中、Ａは上述のとおり）を。一般式■ （式中＋　　Ｒ６はｒ　Ｒ１と同じ又はＲ１の生成に適
する基テアリ、好ましくはビニル、２−アルコキシエチ
ル、Ｃ３，＋＋４オキソアルキル、ハロゲノアルキル。０−）シルアルキル、又は０−メシルアルキル）の酸さ
、及び／又はアシル化に適する式■の酸の誘導体と反応
させ；必要ならはＲ８をＲ，に転化することからなり；
又はｆｈｌ　　一般式■ （式中、Ａは前文で定義したとおり）のアミドオキシム
を。一般式Ｉの酸（式中、Ｒθは上述のとおり）又はアシル化に適す
るその誘導体と反応させて、一般式■（式中、ＡとＲ６
は上述のとおり）を有する一般弐Ｈの化合物のアシル化誘導体を製造した
後、一般式■の得られた化合物を分離するか又は分離し
ないで；水の脱離の下で閉環させ：必要ならばＲ６をＲ
８に転化することがらなり；又は（ｃ）　　一般式Ｖ６（式中、ＡとＲ６は上述のとおり、Ｘはハロゲン又はス
ルホン酸エステルを表す）のオキサジアゾールを、塩基性触媒の存在下でテオフィ
リンと、又は塩基と形成されたテオフィリンの塩と反応
させ、必要ならば基Ｒ，６をＦＬ、へ転化することから
なり；又はｌｄｌ　　一般式■ Ｉ（６（式中、Ｒ６は上述のとおり）のオレフィンを、塩基性触媒の存在下でテオフィリンと
反応させて、一般式１ｄの化合物を製造し；必要ならば基Ｒ＾をＲ１へ転化する
ことからなり；又はｆｅｌ　　一般式■ ６（式中、Ｒ６は上述のとおり）のエポキシドをテオフィリンと反応させ、この場合Ａは
−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ，を表し；必要ならばＲ６ＨをＲ１へ転化することからなる前記製法。６、特許請求の範囲第５項記載の方法で、一般式（式中
。は前記第１項に示したとおりである）の化合物を製造する方法であって。（１）一般式■（式中ｒ　８６はビニル、２−エトキシ
−エチル、０１〜４ハロゲノアルキル（好マシくバクロ
ローもしくはブロモアルキル）、０−メシルアルキル、
又は〇−トシルアルキルを表す）の化合物、又は一般式
■（式中、Ａは第１項に定義のとおり）の中間生成物を
、一般式ＨＮＲｚ　Ｒ３（式中。Ｒ７とＲ３は第１項に定義のとおり）のアミンと反応さ
せることからなり；又は（１１）一般式Ｉ（式中＋　ａｌｌはＣ１〜４オキソア
ルキルを表す）の化合物、又は一般式■（式中、Ａは第
１項に示したとおり）の中間生成物を、一般式Ｒ，ＮＨ
，（ここで＋　Ｒ１１は水素を除いてＲ，、と同じ）の
アミンとの還元的縮合に供することからなり；又は［１ｉｉ１　一般式Ｉ（ここでＲ６は−（ＣＨｔ）ｎ−
ＮＨｔ　を表し、ｎは１〜４を表す）の化合物、又は一
般式■（ここでＡは第１項に定義のとおり）の化合物を
アルキル化することからなる前記方法。２、特許請求の範囲第１項の一般式ｌの化合物及び／又
はその生理学的に許容される付加塩及び他の任意的な生
理学的有効成分を９通常使用される担体及び／又は他の
賦形剤と混合することからなる薬学的組成物の製法。