SK170183A3 - Theophyline derivatives, substituted in position 7 and method of their production - Google Patents
Theophyline derivatives, substituted in position 7 and method of their production Download PDFInfo
- Publication number
- SK170183A3 SK170183A3 SK1701-83A SK170183A SK170183A3 SK 170183 A3 SK170183 A3 SK 170183A3 SK 170183 A SK170183 A SK 170183A SK 170183 A3 SK170183 A3 SK 170183A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- theophylline
- methyl
- substituted
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
‘Teofylínové deriváty, substituované v polohe 7 ich prípravy a spôsob
Oblasť techniky
Vynález sa týka teofylínových derivátov, substituovaných v polohe 7 , ako aj spôsobu ich prípravy a použitia týchto látok a ich solí vo forme farmaceutických prípravkov.Látky sa vyznačujú potláčaním kašla, majú vyslovene protizápalový účinok a nevykazujú početné nežiadúce vedlajšie účinky, ktoré má kodeín.
Doterajší stav techniky
Proti kašlú sa ako je známe, používa dlhú dobu kodeín a zlúčeniny tohoto typu. Vyznačujú sa centrálnym účinkom na potlačovanie reflexov kašlania, ale tento účinok nie je špecifický, naviac je podávanie kodeínu spojené s nežiadúcimi a početnými vedlajšími účinkami, hlavne potlačovaním prejavov dýchania, takže u astmatikov je potrebné počítať s kontraindikáciou.
Vyvíjali sa preto nové prostriedky bez vedlajších nežiadúcich účinkov, kam patria i niektoré 1,2,4-oxadiazolové deriváty, viď hlavne prenoxdiazin (britský patentový spis 1053825, nemecký patentový spis B-1063323 s označením libexin a maďarský patentový spis 151948).
Úľavu pri kašlaní prináša, ako je niektoré jeho deriváty . V tomto smere roztoky, viď belgický patentový spis 874 773, v analogickom americkom patentovom spise 4 197 300 sú tiež popísané.
Z francúzskeho patentového spisu 2 480 286 sú ďalej známe
7-substituované deriváty teofylínu s dioxolánovým kruhom , teda cyklické acetály, ktoré možno pripravit z teofylín-7-yl-acetaldehydu .
Tieto zlúčeniny sa síce vyznačujú bronchodilatačným účinkom, ako aj potláčaním kašla, ale podobne ako centrálne pôsobiaci kodeín potencujú barbiturátovú narkózu, viď J.S.Franzone a spol., Il.Farmaco, Ed.Sc.36, zv.3, 201-219(1981).
známe i teofylín a sú známe i niektoré
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú uw. * teofylínové deriváty, substituované v polohe 7 všeobecného vzorca I
ako aj spôsob ich výroby a použitie týchto látok a ich solí vo forme farmaceutických prípravkov.
V uvedenom všeobecnom vzorci I znamená
A vždy priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca -CHj-CH-CI^I
OH
R1 znamená vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú, halogénalkylovú alebo hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú ^skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, 2-etoxyetylovú alebo karbonylalkylovú skupinu alebo aminoalkylovú skupinu všeobecného vzorca
R2 /
-(CH2)n-CH2-N \
kde znamená O,
R2 a R3
-31, 2 alebo 3 a znamenajú vodík, skupinu s 1 až 4 spolu s dusíkovým pyrolidínový alebo byt dusíkový atóm priamu alebo rozvetvenú alkylovú atómami uhlíka alebo tvorí R2 a R3 atómom piperidínový, morfolínový, piperazínový kruh, v ktorom môže substituovaný metylovou skupinou alebo
R1 znamená nesubstituovanú alebo halogénom alebo hydroxylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, ďalej benzylovú, teofylin-7-ylmetylovú skupinu.
skupinu alebo hydroxylovú 2,2-difenyletylovú alebo
Do rozsahu vynálezu patrí aj spôsob výroby takýchto zlúčenín, ako aj ich zodpovedajúce, fyziologicky vhodné a spôsobilé adičné soli s kyselinami.
Do rozsahu tohto vynálezu patria aj zodpovedajúce adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I. S výhodou ide o adičné soli s ľahko dostupnými kyselinami a je možné použit aj anorganické kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová alebo fosforečná alebo niektorú z organických kyselín, ako je kyselina octová, jantárová, glykolová, mliečna, vinná, citrónová, askorbová, maleínová, benzoová, hydroxybenzoylbenzoová, nikotínová alebo toluénsulfónová. Medzi soli zlúčenín všeobecného vzorca I je možné zahrnút aj kvartérne amóniové soli, pôsobením nižších alkylhalogenidov, alkylsulfátov a alkylfosfátov, s výhodou metyljodid, metylbromid alebo metylsulfát.
Halogénalkylovou skupinou skupina s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovej časti, s výhodou je to skupina chlormetylová, chlóretylová, chlórpropylová a chlórbutylová.
Karbonylalkylové skupiny obsahujú s výhodou 2 až 5 atómov o V uhlíka, hydroxya1kylove skupiny 1 až 5 atóm uhlíka.
V prípadoch, kedy substituenty R2 a R3 tvoria s atómom dusíka spoločný kruh, ide s výhodou o cyklus piperidínový, piperazínový, pyrolidínový, morfolínový a N-metylpiperazínový.
Ďalšou cennou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I sú látky, kde R1 znamená alebo obsahuje aminoalkylovú skupinu a tieto látky sa vyznačujú účinnosťou proti kašľu, rozširujú priedušky a ďalej majú výslovne protizápalový účinok.
Časť zlúčenín, získaných postupom podľa tohto vynálezu,
MA/ obsahuje centrum chirality. Tieto zlúčeniny je možné lekárske účely použiť ako racemáty alebo v opticky aktívnej čistej forme. Pod označením týchto zlúčenín je teda potrebné rozumieť tak racemáty, ako aj opticky aktívne zlúčeniny.
z «W , ,
Je známe, že dlhší sa používa proti kaslu kodeín a jemu podobné zlúčeniny alebo látky od kodeínu odvodené. Majú centrálny účinok a potlačujú kašľací reflex. 'pretože centrálny účinok nie je špecifický, má kodeín a príbuzné zlúčeniny rad nežiaducich vedľajších účinkov, predovšetkým sa znižuje intenzita dýchania, takže v mnohých prípadoch, predovšetkým u je ich použitie neprípustné. Z tohto dôvodu sú hľadané ďalšie činidlá proti kašľu, ktoré by nepôsobili cez centrálnu nervovú sústavu a nebrzdili dýchanie. Sem patria tiež niektoré
1,2,4-oxadiazolové deriváty, z ktorých najdôležitejší je zatiaľ Prenoxdiazín, opísaný v maďarskom patentovom spise č. 151 738.
Je tiež známe, že sa teofylín a rad jeho derivátov vyznačuje účinkom na rozšírenie priedušiek, čo umožňuje dýchanie. Takéto zlúčeniny hrajú dôležitú úlohu pri liečbe astmy.
V poslednej dobe sú hľadané zlúčeniny, po podaní ktorých by bolo možné utíšiť kašeľ bez potlačenia dýchania a súčasne rozšíriť priedušky a tak spojiť oba priaznivé účinky.
- ΓVýsledkom týchto snáh sú látky, ktoré je možné aplikovať proti kašlú, doteraz však bolo nutné dosahovať také účinky mechanickým zmiešaním dvoch látok rôzneho typu, z ktorých každá mala jeden z požadovaných účinkov. Takéto zmesi boli opísané napríklad v belgickom patentovom spise 874 773 a v americkom patentovom spise 4 197 300.
Teraz bolo zistené, že teofylínové deriváty všeobecného vzorca I tíšia kašel, rozširujú priedušky a pôsobia protizápalovo. V závislosti na type substituentov je v niektorých prípadoch účinok týchto látok na kaše! výraznejší než účinok Prenoxdiazínu a Kodeínu, pričom tento účinok je súčasne spojený so spasmolytickým účinkom na priedušky, ktorý je podobný účinku teofylínu, takže tieto látky je možné použiť aj v prípade astmy. Je tiež velmi prekvapujúce, že toxicita zlúčenín všeobecného vzorca I je len zlomkom toxicity Prenoxdiazínu alebo Kodeínu.
Vzhladom k výnimočne cenným farmaceutickým účinkom je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, vyrobené spôsobom podlá vynálezu používať v ·-, predovšetkým na liečbu ochorení dýchacích ciest, najmä na rozšírenie priedušiek, na liečbu astmy a na predchádzanie týchto stavov, ďalej ako účinnú látku proti kašlú a okrem toho aj ako protizápalovú účinnú látku.
Účinok zlúčenín, vyrobených spôsobom podlá vynálezu na kašel a toxicita niektorých typických zlúčenín, vyrobených spôsobom podlá vynálezu je uvedená v nasledujúcej tabulke I a súčasne na porovnanie sú uvedené tie isté údaje pre známe liečivá Prenoxdiazín a Kodeín. V tabuľke 1 znamená Q utišujúci účinok u morčiat, hodinu po podaní skúmanej látky, ktorá bola podaná v dávke 50mg/kg vnútrosvalovo, hodnota je vyjadrená v percentách
- éTabuľka 1
| A | R1 | Q v % | Toxicita i .v. | LD50 pre myš p.o. mg/kg |
| ch2 | ch3 | 54,31 | 416 | 1430 |
| ch2 | (ch2)2ch3 | 51,15 | 390 | 1400 |
| ch2 | (ch2)2n(c2h5)2 | 56,66 | 215 | 1405 |
| ch2 | <CH2>2N\ | 54,15 | 240 | 1550 |
| ch2 | /~\ (CH,)2N 0 \ / /-\ | 55,40 | 230 | 1530 |
| ch2 | (οη9)9νζ xnch3 2 2 \ y J | 54,50 | 224 | 1670 |
| (ch2)2 | (CH2)2N// \o \_v | 48,56 | 217 | 2600 |
| (ch2)2 | (CH2)2NH-i-C3H7 | 54,66 | 200 | 1750 |
| (ch2)2 | (ch2)2n(c2h5)2 | 51,48 | 237 | 2250 |
| (CH9)3 | / \ (CH,),N 0 | 47,66 | 220 | 1900 |
| Z J | \_/ /—\ (CH0)0N NCH-, | |||
| CH0CH(OH)CH-, | 48,60 | 215 | 1800 | |
| \_/ | ||||
| Prenoxdiazín | 44,50 | 34 | 920 | |
| Kodeín | 50,00 | 54 |
Z tabuľky 1 je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca I majú vo väčšine prípadov lepší účinok než známe látky, predovšetkým však majú ďaleko priaznivejší terapeutický index a okrem toho dĺžka bočného reťazca A a zmeny substituenta R1 nepôsobia nepriaznivo ani na účinok na kašeí ani na toxicitu týchto zlúčenín. Väčšinu týchto látok je možné s úspechom použiť na liečebné účely. Pomer medzi toxicitou pri vnútrožilovom podaní a pri perorálnom podaní ukazuje, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I v tráviacej sústave dobre vstrebávajú. Táto skutočnosť je zrejmá aj z kriviek účinnosti týchto látok, ktorá bola stanovená pri intraduodenálnom a perorálnom podaní.
Je tiež nutné zdôrazniť, že väčšina zlúčenín všeobecného y/ J vzorca I sa v porovnaní s Prenoxdiazínom dobre rozpusti vo vode.
histamínom, pričom pôsobí a okrem toho pôsobí aj
Tá skupina zlúčenín podlá vynálezu, v ktorých R znamená yč alkylový, arplkylový alebo arylový zvyšok predstavuje cenné látky, ktoré sú veími účinné tak proti kašíu, ako aj proti astme, rozširujú priedušky a ukĺudňujú zápal. Napríklad
7-[(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylín tak in vitro na izolovaných prúžkoch priedušnice králika, ako aj in vivo pri teste podía Konzetta a Róslera (Árch. exp. Path. Pharmacol. 195 (1940), 71) znižuje u morčiat kŕče priedušiek, vyvolané dlhšiu dobu než teofylínetyléndiamín proti kŕčom, ktoré boli vyvolané acetylcholínom, čo má veíký význam pri astmatickom kašli. Toxicita u myší a u potkanov pri vnútrožilovom podaní v porovnaní s účinkom proti kašíu znamená terapeutický index, ktorý je približne päťkrát priaznivejší než index kodeínu a viac než desaťkrát priaznivejší než index Prenoxdiazínu. Pri pokusoch na narkotizovaných mačkách zvyšuje táto zlúčenina dychový objem a súčasne znižuje dychovú frekvenciu, čo je výhodné pre všetky ochorenia dýchacích orgánov. Dobrý liečebný účinok tejto skupiny zlúčenín spočíva tiež v tom, že tieto látky majú priaznivý účinok aj v znečistenom ovzduší, predovšetkým v tabakovom dyme, ako je možné dokázať na potkanoch a ako bolo možné dokázať aj na chorých
-Ž s chronickou astmou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá tohto vynálezu je možné pripraviť tak, že sa pôsobí na amidoxím všeobecného vzorca II
NH.
NOH (II) CH3 kde symbol A vyššie definovaný význam kyselinou všeobecného vzorca III
R^-COOH kde R1 má význam už uvedený (III)
alebo '^takejto kyseliny a prípadne cyklizuje takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV sa
kde všeobecné symboly majú vyššie uvedené významy a potom sa získaná látka prevedie na zodpovedajúcu vhodnú sol alebo sa zo soli uvolní báza.
Postup podlá tohto vynálezu sa vykonáva v prostredí polárneho alebo nepolárneho organického rozpúšťadla a/alebo riedidla za vyššej teploty, s výhodou 50 až 150 ’C, zvlášť za varu použitého rozpúšťadla. Použitím nízkovriaceho rozpúšťadla, ako je napríklad metanol, je možné vykonávať reakciu pod tlakom, čím prebieha reakcia za vyššej teploty, než zodpovedá teplote varu použitého rozpúšťadla.
Z polárnych rozpúšťadiel sú výhodné alkoholy s 1 až 4 atómami uhlíka, (amidy^) N-alkylovankyselín, ako je napríklad dimetylformamidT^z' nepoiárnych rozpúšťadiel je možné uviesť napríklad benzén, toluén a xylény, prípadne . chlórbenzén. Vodu, ktorá vzniká v priebehu reakcie, je možné odstrániť azeotropným oddestilovaním spolu s vyššie uvedenými rozpúšťadlami.
Amidoxímy východiskovými kyselín, ktoré sú podlá vynálezu postupmi, s výhodou teofylínalkylkarboxylových látkami je možné získať známymi reakciou zodpovedajúcich teofylínalkylnitrilov s hydroxylamínom a to niekolkohodinovým varom v metanole alebo etanole.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné spracovávať do formy farmaceutických prostriedkov, ’ --·····.
Pri ich výrobe sa používajú bežné anorganické alebo organické nosiče, zahusťovadlá a pomocné látky. Tieto prostriedky sa hodia na enterálne alebo parenterálne podávanie. S výhodou sa zlúčeniny podlá tohto vynálezu spracovávajú do formy sirupov, tabliet, kapsulí a čípkov. Prostriedky potom obsahujú účinnú látku a nosič, napríklad laktózu, D-glukózu, sacharózu, mannitol, sorbitol, celulózu a jej deriváty, ďalej glycerol, kĺzne činidlá, napríklad hlinky, mastenec, kyselinu stearovú alebo jej soli, polyetylénglykol, ďalej spojivá, napríklad kremičitany, škroby a ich deriváty, želatínu, metylcelulózu, plnivá, penivé látky, farbivá a látky upravujúce, chuť výsledného prostriedku. Zlúčeniny, vyrobené postupom podlá tohto vynálezu, je možné podávať aj parenterálne vo forme napríklad injekčných alebo infúznych roztokov. Farmaceutické prostriedky s obsahom účinných látok podlá tohto vynálezu môžu obsahovať v prípade potreby ďalšie farmaceutický účinné látky a pripravujú sa bežnými postupmi miešaním, granulovaním, prípravou dražé, rozpustením alebo lyofilizáciou. Obsahujú zvyčajne 0,2 až 100 % , s výhodou 1 až 50 % účinnej látky. Dávka účinnej látky sa mení v závislosti na rôznych faktoroch, napríklad na spôsobe podávania, veku a stave chorého a podobne. Pri perorálnom podávaní sa denná dávka pohybuje v rozmedzí 0,1 až 2,0 g pri telesnej hmotnosti asi 70 kg.
Vynález je bližšie opísaný formou príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) 25,2 g 2-(teofylin-7-yl)acetamidoxímu v 250 ml anhydridu kyseliny octovej sa za rozpustí. Roztok sa nechá štát cez noc a nasledujúci deň sa zmieša s 250 ml dietyléteru. Týmto spôsobom sa získa 2-(teofylin-7-yl)-O-acetylacetamidoxím, ktorý má po prekryštalizovaní z etanolu teplotu topenia 201 ’C.
b) 25,2 g 2-(teofylín-7-yl)acetamidoxímu sa v zmesi 400 ml bezvodého acetónu a 10,2 g trietylamínu uvedie do reakcie za stáleho miešania so 78,5 g acetylchloridu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 78 % získa 23,1 g 2-(teofylin-7-yl)-O-acetylacetamidoxímu s teplotou topenia 201 ’C.
c) 2,94 g 2-(teofylin-7-yl)-O-acetylacetamidoxímu sa zohrieva v 20 ml pyridínu 2 hodiny na vodnom kúpeli. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje za zníženého tlaku a odparok sa nechá kryštalizovať z vody. Vo výťažku 93 % sa týmto spôsobom získa 2,58
7-[(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínu s teplotoufcopenia 135 až 136 ’C.
- i/ Vo έ>
je možné Vv pyridíne
v anhydride kyseliny octovej v zmesi týchto látok.
^kyseline octovej alebo aj
d) 15,12 g 2-(teofylín-7-yl)acetamidoxímu sa zohrieva v zmesi
120 ml kyseliny octovej a 8 ml anhydridu kyseliny octovej na vodnom kúpeli 2 hodiny. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa týmto spôsobom vo výťažku 91 % získa 16,06 g 7-[(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-metyl]teofylínu s teplotou topenia 135 °Cf po prekryštalizovaní z metanolu.
e) Zmes 5,04 g 2-(teofylin-7-yl)acetamidoxímu, 2,16 g /WitLoxicUis sodného, 10 ml etylacetátu a 200 ml toluénu sa za miešania.
hodín za súčasného odstraňovania vody. V priebehu sa k zmesi pridá ešte 10 ml etylacetátu >5 podieloch. Po odparení rozpúšťadla a kryštalizácii z vody sa týmto spôsobom vo výťažku 74 % získa 4,1 g 7-[(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-metyl ] teofylínu s teplotou topenia 135 °C až 136 ’C.
f) Zmes 5,04 g 2-(teofylin-7-yl)acetamidoxímu, 2,16 g nátriummetoxidu a 10 ml etylacetátu sa pod tlakom a za stáleho yu.
pretrepávania udržuje v 150 ml metanolu 8 hodín teplote 100 ’C. Po spracovaní reakčnej zmesi sa týmto spôsobom získa 4,8 g (87 %) 7-[(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-metyl]teofylínu s teplotou topenia 135 ’C až 136 ’C.
h) V prostredí 20 ml octovej kyseliny sa zohrieva 2,94^,
2-(teofylm-7-yl)-O-acetylacetamidoxímu 2 hodiny do varu. Vo výťažku 2,62 g (94 %) sa získa7-[(5-metyl-l,2,4-oxadi-azol-3-yl)-metyl]teofylínu s teplotou topenia 134 ’C až 135 ’C.
i) 29,42 g 2-(teofylľn-7-yl)-O-acetylacetamidoxímu sa rozpustí v 400 ml vody pri teplote 97 až 99 ’C a pH roztoku sa upraví trietylamínom na hodnotu 7. Roztok sa udržuje 5,5 hodiny pri uvedenej teplote a potom sa upraví kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Po extrakcii štyrikrát 50 ml dichlóretánu, oddestilovaní rozpúšťadla a prekryštalizovaní odparku z vody sa týmto spôsobom získa 24,5 g 7-[(5-metyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-metyl]teofylínu s teplotou topenia 135 C až 136 °C.
j) Amidoxím, ktorý bol použitý v jednotlivých príkladoch je možné získať nasledujúcim spôsobom:
10,96 g 7-kyái™etylteof_ylínu, 7,64 g hydroxylamínhyd-, rochloridu, 5,98 g a 50 ml metanolu sa 5 hodín na vodnom kúpeli. Týmto spôsobom sa vo výťažku 78 % získa
9,85 g 2-(teofylin-7-yl)acetamidoximu s teplotou topenia 224 °C^ po prekryštalizovaní zo zmesi vody a etanolu.
k) Východiskový O-acetylamidoxím je možné získať nasledujúcim spôsobom:
Zmes 25,42 g 2-(teofylin-7-yl)-acetamidoximu, 100 ml dichlóretánu a 10,8 g anhydridu kyseliny octovej sa mieša 3 hodiny pri teplote 50 až 55 °C. Po spracovaní zmesi sa získa
28,8 g 2-(teofylín-7-yl)-O-acetylacetamidoxímu s teplotou topenia 197 až 198 ’C, táto výsledná látka sa okamžite ďalej použije.
Príklad 2
25,2 g 2-(teofylľn-7-yl)-acetamidoximu sa v 400 ml bezvodého acetónu za prítomnosti 8,6 g uhličitanu sodného acyluje roztokom
11,3 g chlóracetylchloridu v 40 ml acetónu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 83 % získa 27 g 2-(teofylin-7-yl)-O-acetylacetamidoxímu. Tento produkt sa za zníženého tlaku 133 Pa suší pri teplote 105°C až do stálej hmotnosti, čo trvá 20 až 60 minút. Po prekryštalizovaní z metanolu sa týmto spôsobom vo výťažku 62 % získa 19,1 g 7-[(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-metyl]teofylínu s teplotou topenia 146 °C až 148 C.
Príklad 3
a) Zmes 5,04 g 2-(teofylin-7-yl)acetamidoximu, 2,16 g ,6,37 g etylesteru kyseliny dietylaminooctovej a 100 ml
- *3 íQ/j MMX toluénu sa 1,5 hodiny. \sa odparí a odparok sa nechá prekryštalizovať z cyklohexánu. Týmto spôsobom sa vo výtažku 82 % získa 5,4 g 7-[(5-dietylamino-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínu s teplotou topenia 68 ’C až 70 ’C. Hydrochlorid sa topí pri teplote 206 až 210 ’C.
b) Zmes 9,0 g 7-[(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-metylJ teofylínu, 6 ml dietylamínu a 50 ml toluénu sa mieša na vodnom kúpeli 8 hodín , sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa premyje vodou a potom sa za horúca rozpustí v 50 ml etanolu. Roztok sa vyčfrí aktívnym uhlím a potom sa zmieša s etanolom, ktorý obsahuje kyselinu chlorovodíkovú. Týmto spôsobom sa získa
8,3 g 7-[(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínhydrochloridu s teplotou topenia 207 ’C až 210 ’C.
c) K roztoku 5,04 g 2-(teofylŕn-7-yl)acetamidoximu v 40 ml bezvodého pyridínu sa za stáleho miešania a chladenia (teplota maximálne 20 ’C) po kvapkách pridá 3,0^.
dietylaminoacetylchloridu. Reakčná zmes sa mieša vo vodnom kúpeli hodinu.pri teplote miestnosti potom ešte 2 hodiny. Po\ . - odpar do sucha z odparku v etanole vytvorí hydrochlorid. Týmto spôsobom sa vo výťažku 83,8 % získa 6,1^.
7-[ (5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-metyl]teofylínhydrochloridu s teplotou topenia 208 C až 210 ’C.
d) K suspenzii 3,27 g 2-(teofylin-7-yl)-0-acetylacetamidoxľmu, získaného spôsobom podlá príkladu 2 v 20 ml toluénu sa po kvapkách pridajú 3 ml dietylamínu. Zmes sa 8 hodín. Potom sa etanolom s obsahom kyseliny chlorovodíkovej vytvorí 7-[(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínhydrochlorid s teplotou topenia 207 “C až 209 ’C. Výťažok je 2,6^(71 %).
e) Zmes 5,04 g 2-(teofylin-7-yl)acetamidoximu, 2,16 g , 6,37 g etylesteru kyseliny dietylaminooctovej a 80 ml metanolu sa mieša pri teplote 100 ’C v uzavretom systéme pod tlakom 10 hodín. Po spracovaní sa týmto spôsobom vo výťažku 80 % získa 5,2 g 7-[(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínu s teplotou topenia 69 °C až 70 °C(po prekryštalizovaní z cyklohexánu.
f) 30,9 g 7-Γ(5-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metylJteofylínu a 18,5 g ' sa varí v 300 ml dimetylformamidu za stáleho miešania 6 hodín. Dimetylformamid saoddestiluje za . 4/ -Μχ’Λλ Á zníženého tlaku, Vôdparokij sa 300 ml etanolu, zmieša sa s 5,2 g hydrazínhydrátu a potom sa zohrieva na vodnom kúpeli 2 hodiny. Potom sa zmes silno okyslí vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, povarí a za prefiltruje. Filtrát sa .<·
Po prekryštalizovaní z metanolu sa týmto spôsobom vo výťažku 74,2 % získa 24,7g 7-[(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínhydrochloridu s teplotou topenia 204 °C až 207 C.
g) 3,34 g 7-[(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínhydrochloridu, 0,8 g mravčanu sodného a 30 ml 90% kyseliny mravčej sa zohreje na vodnom kúpeli až do rozpustenia všetkých zložiek. Po ochladení sa pridá 4,5 ml 30% formamidu. Zmes_sa 4, Mx'cóen zohrieva 8 hodín na vodnom kúpeli, potom savodparokíj ml 10% hydroxidu sodného. Organický podiel sa extrahuje chloroformom. Pôsobením etanolu s obsahom kyseliny chlorovodíkovej sa týmto spôsobom vo výťažku 55 % získa 1,95 g 7-[(5-dimetylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínhydrochloridu s teplotou topenia 211 °C až 213 °C.
h) 3,34 g 7-[(5-aminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyljteofylínhydrochloridu a 4,5 h uhličitanu draselného sa mieša v 80 ml dimetylformamidu pri teplote miestnosti spolu s 2,2 g etylbromidu 7 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou za zníženého tlaku. Pridaním etanolu s obsahom kyseliny chlorovodíkovej sa týmto spôsobom vo výťažku 62 % získa 7-[(5-dietylaminometyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínhydrochlorid s teplotou topenia 207 °C až 208 ’C ,po prekryštalizovaní z etanolu.
Príklad
a) Zmes 25,2 g, 2-(teofylin-7-yl)acetamidoxímu, 200 ml toluénu,
-JAzZŕ’y i'cUa.
6,8 g a 34,6 g etylesteru kyseliny fJtllUlMýl β-dietylaminopropiónovej sa 4 hodiny za stáleho miešania a súčasného odstraňovania vody. Po filtrácii sa vytvorí sol pridaním 11,6 g kyseliny maleínovej. Týmto spôsobom sa vo výťažku -Ί-zZ^éz) - - · · % získa 40,5 g 7-[(5-(2-dietylamino< )-1,2,4-oxadiazol3-y1)metyl]teofylínmaleinátu s teplotou topenia 127 až 128 ’C.
z z /yxdbtox! clou rtôCLuAÁt·
b) Zmes 5,04 g 2-(teofylm-7-yl)acetamidoximu, 2,16 g , 6,4 g etylesteru kyseliny dietylaminopropiónovej a 100 ml toluénu sa uvedie do reakcie spôsobom podlá príkladu a). Týmto spôsobom sa vo výtažku 87 % získa 6,3g 7-[(5-(2-dietylaminoi )-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínu s teplotou topenia 69 až 70 ’^po prekryštalizovaní z cyklohexánu.
c) K zmesi 25,2 g 2-(teofylľn-7-yl)acetamidoxímu, 400 ml acetónu a 8,6 g hydrogénuhličitanu sodného sa pridá roztok 9,1 g chloridu kyseliny akrylovej v 40 ml acetónu. Týmto spôsobom sa získa 28,1 g 2-(teofylm-7-yl)-0- acetamidoxímu s teplotou topenia 160 až 165 “C po prekryštalizovaní z metanolu.
d) 6,12 g surového 2-(teofylin-7-yl)-O- acetamidoxímu sa zohrieva v 25 ml dietylamínu na teplotu 110 C 6 hodín. Po
OTO/hí ..-.--K oddestil za zníženého tlaku ^^parok^ (sg) nechá kryštalizovať z cyklohexánu, čím sa zo výtažku 80 % získa 5,8 g 7-[(5-(2-dietylamino _ .)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínu s teplotou topenia 78 až 80 ’C.
e) Zmes 12,6 g 2-(teofylin-7-yl)acetamidoxímu, lOg -devicu*.
etylakrylátu, 5,2 ml dietylamínu, 3,4 g a 200 ml riUuxAÁiz na teplotu 100 “C pod tlakom za stáleho miešania sol pridaním 5,8 g kyseliny získa 14,5 etanolu sa 15 hodín, maleínovej
Potom
Týmto sa vytvorí sa vo výťažku 61 )-1,2,4-oxadič fylínmaleinátu s teplotou topenia 126 až 128 ’C.
sposobom g 7-[(5-(2-dietylamino< )-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyljteof) Zmes 12,6 etylakrylátu, 280 ml stáleho miešania 15
2- (teofylín-7-yl )acetamidoxímu, lOg etanolu a 3,4 g ·. sa vari za hodín. Týmto spôsobom sa vo výťažku získa 95% 16,0 g 7-[(5-(2-etoxymetyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínu. K produktu sa pridá 20 ml dietylamínu a zmes sa udržuje 8 hodín za stáleho miešania na olejovom kúpeli pri teplote 110 ’C. Pc. odparí444 za zníženého tlaku ^odparok (sa) premyje vodou a potom sa vo vriacom etanole vytvorí sol pridaním 5,8 g kyseliny maleinovej. Týmto spôsobom sa vo výťažku 68 % získa 16,2 g 7-[(5-(2-dietylamino' )-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínmaleinátu s teplotou topenia 125 až 128 ’C.
g) Zmes 5,04 g 2-(teofylín-7-yl)acetamidoxímu, 4,8,
- occyt'cííc oc>0w-t ko g etylesteru kyseliny akrylovej, 2,16 g a 100 ml metanolu sa zohrieva za stáleho miešania pod tlakom 12 hodín na teplotu 100 ’C. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa odparok nechá kryštalizovať z vody. Týmto spôsobom sa vo výťažku 87 % získa 5,3 g 7-[(5-(2-hydroxyetyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylín s teplotou topenia 145 ’C. Surová zlúčenina sa v zmesi 20 ml tionylchloridu a 20 ml benzénu 2 hodiny. Po oddestilovaní rozpúšťadla sa získa 7-[(5-(2-chlóretyl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylín, ktorý sa po pridaní 50 ml dimetylformamidu, 6 ml dietylamínu a 5 g uhličitanu draselného za intenzívneho miešania zohrieva 10 hodín na teplotu 100 ’C. Týmto spôsobom sa vo výťažku 61 % získa 4,4 g 7-[(5-(2-dietylaminoetyl)~
1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]-teofylín s teplotou topenia 65 až ’C, po kryštalizácii z cyklohexánu.
Príklad
Zmes 5,04 g g etylesteru kyseliny a 100 ml toluénu sa
2-(teofylín-7-y1)acetamidoxímu, levulovej, 1,12
1,7 hodín varí
5,76 g hydroxidu draselného za stáleho miešania za súčasného odstraňovania vody. Týmto spôsobom vo výťažku 83 % sa h-exozíska 5,3 g 7—[(5—( .)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínu s teplotou topenia 135 až 140 ’C, po kryštalizovaní
- i?z etanolu.
Príklad 6
3-0X03,32 g 7—[(5—( v 1)-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínu, získaného spôsobom podlá predchádzajúceho príkladu sa zohrieva v 80 ml benzénu so 6 ml izopropylamínu pod tlakom na teplotu 80 C 4 hodiny. Po odpar&jjw ^-odparokjj|a) rozpustí v 80 ml metanolu a redukuje sa pôsobením 0,8 g tetrahydrogénboritanu sodného. Týmto spôsobom sa vo výťažku 53
-1 % získa 2,0 g 7-[ ( 5-( 3-izopropylamino. 7 r ’ )-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínu s teplotou topenia 55 až 61 °C.
Príklad 7
Zmes 25,2 g 2-(teofylín-7-yl)acetamidoxľmu, 200 ml toluénu,
6,8 g a 37,4 g etylesteru kyseliny
Z'-dietylaminomaslovej sa uvedie do reakcie spôsobom podlá príkladu 4a). Týmto spôsobom sa vo výťažku 77 % získa 38 g 7-[(5-( 3—dietylamino; _ )-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínmaleinátu s teplotou topenia 119 až 121 “C.
Príklad 8
Zmes 25,2 g 2-(teofylľn-7-yl)acetamidoxľmu, 200 ml toluénu,
6,8 g ’ ' a 40,2 g etylesteru kyseliny δ-dietylaminovalérovej sa uvedie do reakcie spôsobom, opísaným v príklade 4a). Týmto spôsobom sa vo výťažku 81 % získa 40,9 g 7-[(5-(4-dietylamino )-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofylínmaleinátu s teplotou topenia 130 až 132 °C.
Príklad 9
a) V 40 ml anhydridu kyseliny octovej sa rozpustí 13,3 g amidoxímu kyseliny β-(teofylľn-7-yl)propiónovej a reakčná zmes sa zohrieva hodinu do varu. Vo výťažku 5,1 g (88 %) sa získa
7-[2-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) ,]teofylínu s teplotou topenia 115 až 116 C^po kryštalizácii z etylacetátu.
b) Zmes 2,6 g amidoxímu kyseliny β-(teofylín-7-yl)propiónovej, 0,68 g nátriummetoxidu, 10 ml etylacetátu a 30 ml etanolu sa zohrieva pod tlakom na 110 °C 12 hodín. Vo výťažku 2.2 g (87 %) sa takto získa 7-[2-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) _]teofylínu s teplotou topenia 113 až 115 °C po kryštalizácii z etanolu
Príklad 10
a) Roztok 39,19 g kovového sodíka v 500 ml metanolu sa pridá k roztoku 118,4 g hydrochloridu hydroxy^mínu v 100 ml vriaceho metanolu, po filtrácii sa filtrát pridá k 112,6 g 7-(2-hydroxy-3kyano' , )^teofylínu, získaného postupom podlá nemeckého (záp.) patentového spisu 1 064 066. Zmes sa zohrieva 30 hodín a vo výťažku 125,0 g (93 %) sa izoluje amidoxím kyseliny
3-(teofylín-7-yl)-2-hydroxypropiónovej s teplotou topenia 200 až 202 °C.
b) 6,28 g amidoxímu, ako bol získaný podlá predchádzajúceho odstavca, sa zohrieva za stáleho miešania 12 hodín s 30 ml etylacetátu a 100 ml etanolu za prítomnosti 1,38 g nátriumetoxidu. Vo výťažku 5,7 g (89 %) sa takto získa 7-[2-hydroxy-3-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) ..jteofylín s teplotou topenia 148 až 150 C po kryštalizácii z etanolu.
Príklad 11
Zmes 12,56 g amidoxímu, získaného postupom podlá príkladu 10a, 14,80 g etylesteru kyseliny β-piperidínpropiónovej, 2,16 g nátriummetoxidu a 200 ml toluénu sa zohrieva 5 hodín do varu. Po odparení sa odparok zmieša so zmesou benzénu a éteru v pomere 1:1, čím sa vo výťažku 71 % získa 11,7 g 7-[2-hydroxy-3-(5-metyl1,2,4-oxadiazol-3-yi) ]-teofylin s teplotou topenia
110 až 111 C. Teplota topenia maleinátu je 179 až 180 °C.
Príklad 12
a) Zmes 57,9 g 7-(3-chlór - ’.)teofylínu, 12,29 g kyanidu sodného, 2,0 g jodidu sodného a 400 ml dimetylformamidu sa mieša 3 hodiny pri teplote 90 “C. Týmto spôsobom sa vo výťažku 88 % získa 49,1 g i*-(teofylín-7-yl) butyronitrilu s teplotou topenia 146 až 150 °C.
b) Z nitrilu, získaného spôsobom podľa príkladu 12a) sa spôsobom, opísaným v príklade lj) získa pôsobením hydroxylamínu vo výťažku 94 % amidoxím kyseliny -(teofylín-7-yl)maslovej, ktorý sa začína zafarbovať pri teplote 190 ’C.
c) Zmes 7,29 g amidoxímu kyseliny <T- (teofylin-7-yl )maslovej ,
9,01 g etylesteru kyseliny β-dietylaminopropiónovej, 1,4 g : ' 80 ml toluénu sa varí 2 hodiny. Pôsobením kyseliny maleínovej sa vo výťažku 80 % získa 10,45 _ - f- · · g 7-[ 3-( 5-( 2-dietylamino ... )-1,2,4-oxadiazol-3-yl)
’.] teofylínmaleinátu s teplotou topenia 134 až 136 ’C.
Príklad 13
-f-buíoxy f
a) Zmes 3.85 g 2-(4-chlór Jpyranu, 4,04
-ieítuAj' ooíl g ' , 0,01 g jodidu sodného a 15 ml dimetylformamidu sa zohrieva za stáleho miešania 2 hodiny na teplotu 110 C. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku,yodpar^kM sa vodáJk, zmes sa extrahuje chloroformom a z extraktu sa chloroform oddestiluje. Zvyšná olejovitá kvapalina s vysokou viskozitou sa varí v zmesi 30 ml 96 % etanolu a 2 g prostriedku Dowew 50 W za stáleho miešania 8 hodín. Potom sa roztok prefiltruje a filtrát sa odparí. Odparok . sa nechá prekryštalizovať z etylacetátu, čím sa vo výťažku 85 % získa 4,2 g 4-(teof ylin-7-yl) · _.
b) Zmes 2,52 g teofylíributanolu, získaného podľa prechádzajúceho odstavca, 30 ml benzénu a 0,9 ml tionylchloridu sa hodinu . Olejovitá kvapalina, ktorá zostáva po oddestilovan spôsobom sa yl)butánu s í rozpúšťadla vykryštalizuje v priebehu státia. Týmto vo výťažku 96 % získa 2,61 g l-chlór-4-(teofylin-7teplotou topenia 91 až 93 C.
c) Zmes 2,7 g teofylínchlórbutánu, získaného podía predchádzajúceho odstavca, 0,51 g kyanidu sodného, 0,01 g jodidu sodného a 10 ml dimetylformamidu sa zohrieva 5 hodín na teplotu ' C. Týmto spôsobom sa vo výťažku g δ-(teof ylm-7-yl)valVfinitrilu s teplotou ’C po prekryštalizovaní z etylacetátu.
% získa 1,9 topenia 118 až 120
d) Spôsobom podía vo príkladu 12b) sa získa výťažku 82 % z nitrilu pôsobením amidoxím kyseliny
C.
hydroxylamínu δ-(teofylín-7-yl)Valérovej s teplotou topenia 159 až 162
e) Zmes 10,0 g amidoxímu kyseliny δ-(teofylin-7-yl)Valérovej,
2,3 g etylátu sodíka, 30 ml etylacetátu a 30 ml etanolu sa varí za stáleho miešania 8 hodín. Týmto spôsobom sa^ vo^ výťažku 75 % získa 8,1 g 7-[4-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) -ľ ]teofylínu s teplotou topenia 131 až 132 “C^po kryštalizácii z etanolu.
f) Zmes 4,0 g amidoxímu kyseliny δ-(teofylľn-7-yl)Valérovej, 5,03 g etylesteru kyseliny β-piperidínpropiónovej, 0,51 g ' a 70 ml toluénu sa . - 1,58 g kyseliny maleínovej sa použije na prípravu soli. Týmto spôsobom sa vo výťažku 91 % získa 5,15 g 7-[4-(5-(2-piperidín ' . '.)1,2,4-oxadiazol-3-yl) ;L]-teofylínmaleinátu s teplotou topenia 146 až 147 ’C.
Príklad 14
a) Reakciou 16,8 g ; , 17,2 g 2-(5-chlór
Jpyránu a 0,5 g jodidu sodného v 30 ml dimetylformamidu spôsobom podlá príkladu 13a sa vo výťažku 61 % získa 13,5 g 5-(teofylin-7-yl)DentanolPlJs teplotou topenia 113 až 115 ’C.
b)
Spôsobom podlá príkladu 13b) sa uvedie do reakcie 13,1 g
5-(teofylin-7-yl )^pentanolu£l^ 3,8 ml tionylchloridu a 0,2 ml pyridínu v 60 ml benzénu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 93 % získa 11,5 g l-chlór-5-(teofylin-7-yl)pentánu s teplotou topenia 78 až 80 ’C.
c) Spôsobom podlá príkladu 13c) sa uvedie do reakcie 10,0 g l-chlór-5-(teofylľn-7-yl)pentánu a 2,44 g kyanidu draselného v 40 ml dimetylformamidu. Týmto spôsobom sa vo výťažku 76,5 % získa 7,93 g 7-(5-kyannentanŕl4 )teofylínu s teplotou topenia 86 až 88 “C. ---d) Z 5,5 g nitrilu, získaného spôsobom podlá predchádzajúceho stupňa sa spôsobom podlá príkladu 12g) vo výťažku 85 % získa 5,2 g amidoxímu kyseliny £, - (teofylin-7-yl)hexánovej s teplotou topenia 171 až 174 C.
e) 3,08 g amidoxímu kyseliny (teofylín-7-yl)hexánovej sa za mierneho zqhriatia rozpustí v 10 ml anhydridu kyseliny octovej. Roztok sa zohrieva 3 hodiny na vodnom kúpeli a potom sa ochladí. K získanej kryštalickej hmote sa pridá 10 ml dietyléteru. Produkt sa oddelí filtráciou za odsávania a premyje sa éterom. Týmto spôsobom sa vo výťažku 93 % získa 2,95g 7-[5-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl),
162°C.
Príklad 15
9,42 g amidoxímu kyseliny 3-(teofylín-7-yl)-2-hydroxypropiónovej sa zmieša s roztokom 1,38 g kovového sodíka alebo 150 ml etanolu a zmes sa sa pridaní 8,16 g metylbenzoátu zohrieva na vodnom kúpeli 12 hodín. Po odparení sa vo výťažku 74 % získa 8,5 g 7-[2-hydroxy-3-(5-fenyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)^ropan^l^ .]teofylínu s teplotou topenia 179 až 180 C po prekryštalizovaní z etanolu.
penta
'.] teofylínu s teplotou topenia 160 až
- 2V
Príklad 16 f tMlvád*
Zmes 5,04 g 2-(teofylm-7-yl)acetamidoxímu, 2,16 g :
a 4,72 g dietylkarbonátu v 100 ml toluénu sa varí 2 hodiny a potom sa zmes odparí. Odparok sa nechá kryštalizovať z vody, čím sa vo výťažku 82 % získa 4,3 g 7-[(5-hydroxy-l,2,4-oxadiazol3-yl)^ľopan<-l^ /pteofylínu s teplotou topenia 206 až 207 °C.
Analogickým spôsobom ako v predchádzajúcich príkladoch je možné získať aj zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabulke II:
Tabulka 2
| Príklad | A | R1 | Met. podlá príkladu | Teplota topenia | |
| ( | °C) | ||||
| 17 | ch2 | -ch2ch3 | 129 až | 130 | |
| 18 | ch2 | -(CH2)2 CH3 | 126 až | 127 | |
| 19 | ch2 | -ch(ch3)2 | 125 až | 126 | |
| 20 | ch2 | -(ch2)ch3 | 128 až | 130 | |
| 21 | ch2 | -ch2ch(ch3)2 | 124 až | 125 | |
| 22 | ch2 | -c(ch3)3 | 130 až | 132 | |
| 23 | ch2 | -(ch2)4ch3 | 112 až | 114 | |
| 24 | CH2 | -(ch2)9ch3 | 103 až | 105 | |
| 25 | ch2 | cyklopentyl | 110 až | 111 | |
| 26 | ch2 | cyklohexyl | 112 až | 113 | |
| 27 | ch9 | -ch9nhch(ch^). | -> 3a | 212 až | 213 |
(hydrochlorid)
| 28 | ch2 | -CH9-N ) vv | 203 až 206 (hydrochlorid) |
| 29 | ch2 | ~(CH2)2NHCHH3)2 | 212 až 213 (hydrochlorid) |
ch2
-(ch2)2-w až 98
\ ch2
-(ch9)9-n o vy ch2 ~(CH2N(C2H5)2
108 až 112 hydrochlorid
217 až 218 78 až 80 maleinát 127 až 128
CHCH9) /“X
-N
N-CH87 až 89 ch2
203 až 204 (hydrochlorid)
Tabuľka 2 - pokračovanie
Príklad A
RJ
Teplota topenia ( °C)
CH-(ch2)2-n
\
206 až 208 (hydrochlorid)
| 36 | ch2 | -(CH2)3N(C2H5)2 119 | až | 121 | maleinát | |
| 37 | ch2 | p-ci-c6h4 | 181 | až | 183 | |
| 38 | ch2 | o-HO-C6H4 | 201 | až | 202 | |
| 39 | (CHj)2 | CH2 CH3 | 113 | až | 114 | |
| 40 | (ch2)2 | -(ch2)4ch3 | 106 | až | 108 | |
| 41 | (ch2)2 | cyklohexyl | 108 | až | 109 | |
| 42 | (ch2)2 | -ch2ci | 134 | až | 138 | |
| 43 | (ch2)2 | (ch2)2ci | 140 | až | 143 | |
| 44 | (CH2>2 | (ch2)3ci | 124 | až | 127 | |
| 45 | (ch2)2 | ch(oh)ch3 | 129 | až | 130 | |
| 46 | <ch2)2 | CH2 n(c2H5)2 | 203 | až | 205 | hydrochlorid |
| 47 | (ch2)2 | (CH2)2NHCH(CH3)2 125 | až | 127 | maleinát | |
| 48 | <ch2>2 | (ch2)2n | 207 až 210 hydrochlorid |
(ch2)2 (ch2)2
204 až 205 hydrochlorid
180 hydrochlorid (CH2)2 (ch2)2n(c2h5)2
119 až 120 maleinát (CH2)2 (CHo)9N NCH\y 165 dimaleinát
Tabuľka 2 - pokračovanie
Príklad A
RJ
Teplota topenia ( ’C) (ch2)2 (ch2)3n
203 až 204 hydrochlorid
| 54 | (ch2)2 | (ch2)3m(c2h5)2 | 200 | až | 201 | hydrochlorid |
| 55 | (ch2)2 | C6H5 | 184 | až | 185 | |
| 56 | (ch2)2 | p-ci-c6h4 | 190 | až | 191 | |
| 57 | (ch2)2 | o-ho-c6h4 | 202 | až | 205 | |
| 58 | (ch2)2 | -OH | 205 | až | 206 | |
| 59 | (ch2)3 | ch3 | 120 | až | 122 | |
| 60 | (ch2)3 | cyklohexyl | 97 | až | 98 | |
| 61 | (ch2)3 | (ch2)2ci | 111 | až | 112 | |
| 62 | (ch2)3 | (CH2)V \ | 158 | až | 159 | maleinát |
| \_/ /“\ | ||||||
| 63 | (ch2)3 | (ch?)2n O | 134 | až | 136 | maleinát |
| Z J | V_/ | |||||
| 64 | (ch2)3 | (ch2)2nhch(ch3)2 | 128 | až | 130 | maleinát |
| 65 | (ch2)3 | <ch2 >2N^ ^-CH3 | 171 | až | 172 | dimaleinát |
(ch2)3 (ch2)3n
203 až 205 hydrochlorid (ch2)3 (ch2)3
-CH “C6H5
212 až 214
176 až 178
2^Tabulka 2 - pokračovanie
| Príklad | A | R1 | Teplota topenia | |
| ( | ’C) | |||
| 69 | (ch2)4 | (CH2)2N(C2H5)2 | 144 | až 146 maleinát |
| 70 | (ch2)5 | (CH2)2 n(C2H5>2 | 148 | až 150 maleinát |
| 71 | ch2ch(oh)ch2 | ch2ch3 | 146 | až 148 |
| 72 | CH2CH(OH)CH2 | (CH2)9CH3 cyklonexyl | 140 | až 141 |
| 73 | ch2ch(oh)ch2 | 133 | až 135 | |
| 74 | ch2ch(oh)ch2 | (ch2)2n(c2h5) | 143 | maleinát |
| 75 | ch2ch(oh)ch2 | (CH9 ) 0 | 156 | až 159 maleinát |
| 76 | ch2ch(oh)ch2 | (ch9)9í/ \ich7 v_/ | 149 | až 150 dimaleinát |
| 77 | ch2ch(oh)ch2 | (ch2)2nhch(ch3)2 | 207 | hydrochlorid |
| 78 | ch2ch(oh)ch2 | -o-HO-C6H4 | 206 | až 207 |
| 79 | ch2ch(oh)ch2 | -OH | 200 | až 203 |
| 80 | CH2 | CH2C6H5 | 142 | až 145 |
| 81 | (ch2)2 | ch2-c6h5 | 136 | až 138 |
| 82 | (ch2)2 | (ch2)?ch(c,h5)2 | 181 | až 182 |
| 83 | <CH2>3 | CH2CH(C6H5)2 | 134 | až 135 |
| 84 | CH2CH(OH)CH2 | -CH2-C6H5 | 146 | až 148 |
| 85 | (ch2)3 | -ch2-c6h5 | 96 | až 98 |
Príklad
-2^.5,04 g 2-(teofylm-7-yl )acetamidoxím a 1,08 g _ _ <5^. /ítíz-j.A. v 60 ml dimetylf ormamidu z Z a suspenzia sa za stáleho miešania v priebehu 15 minút zmieša s roztokom 5,13 g teofylín-7-ylacetylchloridu v 25 ml
Kí/ÓMXttá z , dimetylformamidu. Zmes sa hodinu , ’ potom sa vyčarí malým množstvom aktívneho uhlia, prefiltruje sa za horúca a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí za horúca v 100 ml roztoku hydrogénuhličitanu sodného s koncentráciou 0,1 N. Po ochladení sa kryštály oddelia, premyjú sa vodou a nechajú sa prekryštalizovať z 50% vodného etanolu. Týmto spôsobom sa získa 6,0 g 3-(teofylín-7-yl-metyl)-5-(teofylin-7-yl-metyl)-l,2,4oxadiazolu s teplotou topenia 271 až 272 C.
Farmaceutické prostriedky
a) Tablety zložka g
| 7-[(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl) metyl]teofilín | 100,0 |
| kukuričný škrob | 130,0 |
| fosforečnan vápenatý | 209,0 |
| stearan horečnatý | 1,0 |
| 440,0 | |
| Zložky sa granulujú známym spôsobom | a lisujú na 1000 tabliet |
| s hmotnosťou 440 mg. Každá tableta obsahuje 100 mg účinnej látky. | |
| b) Injekčné roztoky | |
| 200,0 g 7-[(5-(2-dietylamino | )-1,2,4-oxadiazol-3- |
yl)metyl]teofylínmaleinátu sa doplní destilovanou vodou na objem
- 2Ž1000 ml. Vodný roztok účinnej látky sa plní do 1000 ampuliek. Každá ampulka obsahuje v 1 ml injekčného roztoku 100 mg účinnej látky.
c) Dražé zložka g
7-[(5-mety1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)metyl]teofilín 150,0 karboxymetylcelulóza 300,0 kyselina stearová 20,0 acetátftalát celulózy 30,0
500,0
Účinná látka sa zmieša s karboxymetylcelulózou a kyselinou stearovou a zmes sa granuluje s roztokom acetátftalátu celulózy v 200 ml zmesi etylacetátu a etanolu. Z granulátu sa lisujú jadrá s hmotnosťou 500 mg, tieto jadrá sa potom známym spôsobom potahujú 5% vodným roztokom polyvinylpyrolidónu s obsahom cukru. Každé dražé obsahuje 150 mg účinnej látky.
Claims (9)
1. Teofylínové deriváty, substituované v polohe 7( všeobecného vzorca I
CH.
(I) kde
A znamená vždy priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupinu vzorca -CH2-CH-CH2OH r! znamená vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú, halogénalkylovú alebo hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, 2-etoxyetylovú alebo karbonylalkylovú skupinu alebo aminoalkylovú skupinu všeobecného vzorca
-(CH2)n-CH2-N
Rkde η
znamená Ο, 1, 2 alebo 3 a
R2 a R3 znamenajú vodík, skupinu s 1 až 4 spolu s dusíkovým pyrolidínový alebo byt dusíkový atóm priamu alebo rozvetvenú alkylovú atómami uhlíka alebo tvorí a R atómom piperidínový, morfolínový, piperazínový kruh, v ktorom môže substituovaný metylovou skupinou alebo
R1 znamená nesubstituovanú alebo halogénom alebo hydroxylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu, ďalej benzylovú, 2,2-difenyletylovú alebo teofylin-7-ylmetylovú skupinu, ako aj ich zodpovedajúce, fyziologicky adičné soli s kyselinami.
2. Teofylínové deriváty, substituované v polohe všeobecného vzorca I podlá nároku 1 kde
A má význam uvedený v nároku 1 a
R·1· znamená vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú, halogénalkylovú alebo hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka, 2-etoxyetylovú alebo karbonylalkylovú skupinu alebo aminoalkylovú skupinu všeobecného vzorca
-<CH2>n-CH2-N
Rkde n znamená O, 1, 2 alebo 3 a
R2 a R3 znamenajú vodík, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo tvorí R2 a R3 spolu s dusíkovým atómom piperidínový, morfolínový, pyrolidínový alebo piperazínový kruh, v ktorom môže byt dusíkový atóm substituovaný metylovou skupinou alebo
R1 znamená nesubstituovanú alebo halogénom alebo hydroxylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu, !
\7tÁ I ako aj ich zodpovedajúce, fyziologicky adičné soli s kyselinami.
3. Teofylínové deriváty, substituované v polohe 7 , všeobecného vzorca I podía nároku 1, kde
A má význam, uvedený v nároku 1 a
R1 znamená benzylovú, 2,2-difenyletylovú alebo teofylín-7-ylmetylovú skupinu, ako aj ich zodpovedajúce, fyziologicky adičné soli s kyselinami.
4. Spôsob výroby teofylínových derivátov, substituovaných v polohe 7 všeobecného vzorca I podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí na substituovaný amidoxím všeobecného vzorca II
- 31 -
ΝΟΗ
ΝΗ.
CH (II) kde
A má význam uvedený v nároku 1, kyselinou všeobecného vzorca III
R1-COOH (III) kde
R má význam už uvedený v nároku 1 alebo ~Vkyselín všeobecného vzorca a prípadne sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV
III
CH (IV)
- 3á kde všeobecné symboly majú vyššie uvedené významy, cyklizuje, potom sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevádza na zodpovedajúcu sol alebo sa zo svojej soli uvoľňuje.
5. Spôsob výroby teofylínových derivátov, substituovaných v polohe 7 všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde A má významy, ako v nároku 2, všeobecného vzorca II, uvedeného v nároku 4, boli uvedené v nároku la R1 má významy, uvedené vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí na amidoxím kde
A má význam uvedený v nároku 1, kyselinou všeobecného vzorca III
R1-COOH (III) kde
R1 má význam už uvedený v nároku 2 alebo '/takejto kyseliny a prípadne sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV, uvedeného v nároku 4, kde všeobecné symboly majú tu uvedené významy, cyklizuje a potom sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevádza na zodpovedajúcu sol alebo sa zo svojej soli uvoľňuje.
6. Spôsob výroby teofylínových derivátov, substituovaných v polohe 7 všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde A má boli uvedené v nároku la R1 má významy, uvedené vyznačujúci sa tým, že sa pôsobí na amidoxím významy, ako v nároku 3, všeobecného vzorca II, uvedeného v nároku 4, kde
V
A má význam uvedený v nároku 1, kyselinou všeobecného vzorca III
R1-COOH (III) kde
R1 má význam už uvedený v nároku 3 alebo Ytakejto kyseliny a prípadne sa takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV, uvedeného v nároku 4, kde všeobecné symboly majú tu uvedené významy, cyklizuje a potom sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca I prevádza na zodpovedajúcu sol alebo sa zo svojej soli uvolňuje.
7. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku
1 v zmesi s farmaceutický vhodnými nosičmi a pomocnými látkami.
8. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku
2 v zmesi s farmaceutický vhodnými nosičmi a pomocnými látkami.
9. Farmaceutické prípravky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku
3 v zmesi s farmaceutický vhodnými nosičmi a pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU82762A HU190377B (en) | 1982-03-12 | 1982-03-12 | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK278001B6 SK278001B6 (en) | 1995-09-13 |
| SK170183A3 true SK170183A3 (en) | 1995-09-13 |
Family
ID=10951220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1701-83A SK170183A3 (en) | 1982-03-12 | 1983-03-11 | Theophyline derivatives, substituted in position 7 and method of their production |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4565817A (sk) |
| EP (1) | EP0089028B1 (sk) |
| JP (1) | JPS5910586A (sk) |
| AT (1) | ATE34575T1 (sk) |
| BG (1) | BG60434B2 (sk) |
| DD (1) | DD207377A5 (sk) |
| DE (1) | DE3376749D1 (sk) |
| DK (1) | DK161385C (sk) |
| ES (2) | ES8504195A1 (sk) |
| FI (1) | FI72320C (sk) |
| GR (1) | GR78450B (sk) |
| HU (1) | HU190377B (sk) |
| IL (1) | IL68093A0 (sk) |
| NO (1) | NO159794C (sk) |
| PL (2) | PL138857B1 (sk) |
| SK (1) | SK170183A3 (sk) |
| SU (3) | SU1322981A3 (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190377B (en) * | 1982-03-12 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
| LV5262A3 (lv) * | 1986-10-09 | 1993-10-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Oksadiazolilalkilpurina atvasinajumi kam piemit pretklepus aktivitate |
| HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
| HU198933B (en) * | 1987-11-02 | 1989-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new xanthine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU206884B (en) * | 1990-11-22 | 1993-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5817662A (en) * | 1992-11-09 | 1998-10-06 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted amino alkyl compounds |
| US5340813A (en) * | 1992-11-09 | 1994-08-23 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted aminoalkyl xanthine compounds |
| AU6087894A (en) * | 1993-01-14 | 1994-08-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
| US6103730A (en) * | 1994-03-24 | 2000-08-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted compounds |
| US5807861A (en) * | 1994-03-24 | 1998-09-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted xanthinyl compounds |
| US5801182A (en) * | 1994-03-24 | 1998-09-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted compounds |
| US20070215201A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-20 | Lawrence Curtin | Photovoltaic cell with integral light transmitting waveguide in a ceramic sleeve |
| CN104825457B (zh) * | 2007-06-22 | 2019-11-19 | 伊莱利利公司 | 用于治疗病症的方法和组合物 |
| WO2009140517A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1063323B (de) * | 1957-06-29 | 1959-08-13 | Willi Keil | Zentrifugalgeblaese oder -pumpe |
| NL302339A (sk) * | 1963-03-22 | |||
| DE1620576A1 (de) * | 1966-11-25 | 1970-02-26 | Troponwerke Dinklage & Co | Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- und Theobrominverbindungen |
| DE1670497C3 (de) * | 1967-06-06 | 1973-12-20 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| IT1156913B (it) * | 1978-03-13 | 1987-02-04 | Geymonat Sud Spa | Composto ad attivita farmaceutica e procedimento per la sua preparazione |
| EP0011399A1 (en) * | 1978-11-11 | 1980-05-28 | FISONS plc | N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1195267B (it) * | 1980-04-15 | 1988-10-12 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetildiossolanici,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| HU190377B (en) * | 1982-03-12 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
-
1982
- 1982-03-12 HU HU82762A patent/HU190377B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-09 IL IL68093A patent/IL68093A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-10 NO NO830843A patent/NO159794C/no unknown
- 1983-03-10 GR GR70757A patent/GR78450B/el unknown
- 1983-03-11 PL PL1983249225A patent/PL138857B1/pl unknown
- 1983-03-11 JP JP58039338A patent/JPS5910586A/ja active Granted
- 1983-03-11 PL PL1983240990A patent/PL138550B1/pl unknown
- 1983-03-11 EP EP83102422A patent/EP0089028B1/de not_active Expired
- 1983-03-11 AT AT83102422T patent/ATE34575T1/de active
- 1983-03-11 SK SK1701-83A patent/SK170183A3/sk unknown
- 1983-03-11 DK DK118083A patent/DK161385C/da active
- 1983-03-11 DD DD83248727A patent/DD207377A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 FI FI830831A patent/FI72320C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 SU SU833568848A patent/SU1322981A3/ru active
- 1983-03-11 DE DE8383102422T patent/DE3376749D1/de not_active Expired
- 1983-03-11 US US06/474,227 patent/US4565817A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-12 ES ES520860A patent/ES8504195A1/es not_active Expired
- 1983-10-19 SU SU833654725A patent/SU1344756A1/ru active
-
1984
- 1984-02-23 SU SU843703572A patent/SU1297729A3/ru active
- 1984-06-29 ES ES534146A patent/ES8505999A1/es not_active Expired
-
1993
- 1993-12-02 BG BG98262A patent/BG60434B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| AU722480B2 (en) | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses | |
| SK170183A3 (en) | Theophyline derivatives, substituted in position 7 and method of their production | |
| CZ452390A3 (cs) | Estery thienylkarboxylových kyselin s aminoalkoholy, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| SU1602862A1 (ru) | Производные оксадиазолилалкилпурина, про вл ющие противокашлевую активность | |
| EP0289746B1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| US4221793A (en) | N,N'-Disubstituted piperazine derivative | |
| US5747521A (en) | N-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoleacetic acid ester, and pharmaceutical preparation containing the same | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| JPH0825997B2 (ja) | ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| US4430342A (en) | N-Acyl-3-[4-(benzoylalkyl)piperazin-1-yl]-sydnonimine compound, process for prodction thereof, and use thereof | |
| CS236097B1 (en) | Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation | |
| US4151291A (en) | Ethers of 7-hydroxy-coumarin useful as medicaments | |
| CZ282155B6 (cs) | Nové theofylinové deriváty, substituované v poloze -7 a způsob jejich výroby i použití | |
| US4732906A (en) | Dioxolobenzizoxazole derivatives | |
| JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| DK166386B (da) | Diastereoisomer a af 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)ester-5-methylester, den hoejredrejende optiske isomer heraf, fremgangsmaader til fremstilling af forbindelserne og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| US5602123A (en) | Therapeutic agent for myocardial ischemic damages or reperfusion | |
| US4115585A (en) | Esters of 1-(p-hydroxyphenyl)-2-(1'-methyl-2'-phenoxyethylamino)-1-propanol | |
| JP2825643B2 (ja) | 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品 | |
| KR810000688B1 (ko) | 2'-하이드록시-2-(5-이소옥사졸일메틸)-6,7-벤조몰판의 제조방법 | |
| JPH03145464A (ja) | 光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| KR860001949B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JP3000289B2 (ja) | 新規なジアゾシン誘導体 | |
| JPH05262770A (ja) | 化学的製法 |