SU1297729A3

SU1297729A3 - Способ получени 7-замещенных производных теофиллина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1297729A3
Application number: SU843703572A
Authority: SU
Inventors: Карбонитш Деже; Сомор Мариа; Хейа Гергей; Свобода Ида; Кишш Пал; Генци Чаба; Палоши Эндре; Ковач Габор; Кун Юдит; Минкер Эмиль; Вираг Шандор; Шебештьен Дьюла; Сютш Тамаш
Original assignee: Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1982-03-12
Filing date: 1984-02-23
Publication date: 1987-03-15
Also published as: GR78450B; ATE34575T1; DD207377A5; DE3376749T2; DK161385B; FI830831A0; ES8505999A1; IL68093A0; ES534146A0; SK278001B6; PL138550B1; JPH0532395B2; EP0089028B1; SU1344756A1; HU190377B; NO159794C; EP0089028A1; JPS5910586A; PL138857B1; FI830831L

Abstract

Изобретение касаетс производных гетероциклических конденсированных соединений, в частности производных теофиллина I, замещенного в 7-м положении группой АХ, где А представл ет собой С, - Су-алкилен (пр мой или разветвленньтй) или (ОН)-СН-; Х-группа ,-0-N C-C-; R, - пр мой Или разветвленный С, -С,-алкил, который может быть замещен галоидом,ОН; Су-С -циклоалкил; 2-этоксиэтил; карбо- нил-С,-Сд-алкил; аминоалкил формугал -(CH i -CHj-N , при или 2; R и И или пр мой или разветвленный С гС -алкил, или RJ+ Н вместе с азотом образуют пиперидиновый, пир- ролидиновый или пиперазиновый цикл, в котором азот может быть замещен СИ ; или R, - ОН, бензил, фенил, не- или замещенный хлором или ОН-группой; 2,2-дифенш1этил, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают про- тивокашлевым действием. Дл вы влени активности среди соединений уча- занного класса были получены новые I. Их синтез ведут из теофиллина и соответствующего соединени галоген-АХ в присутствии основани или из щелочной соли теофиллина в среде инертного растворител при кипении. Испытани I показьшают, что они малотоксич- ны и имеют лучший эффект против кашл , чем кодеин. 2 табл. О

Description

,

Изобретение относитс к способу получени новых производных теофил-- лина, обладающих ценными фармакологи- ческга-ш свойствами.

Цель изобретени - способ получе- ни новых производных теофиллина,обладающих противокашлевым действием с меньшей токсичностью, чем извест- ныв производные с противокашлевыми свойствами,

Пример 1. Смесь из 20,2 г теофиллиннатри , 300 мл изопропанола и 13,2. г 3-хлорметил 5-метил--1,2,4 оксадиазола при перемешивании кип т т 10 ч. После обработки получают 20,5 г - (74,2%) 7(5 метил-1,2,4 оксадиазол З-рш)метил теофиллина, т.пл,135 136°С (метанол).

П р и м е р 2. Смесь из 2,92 г 3- (2-х.порэтил)-З-метил- , 2,4: оксади- азола, 50 мл изопропанола и 4,0 г теофиллиннатри кип т т 8 ч. Получают 5,3 г (91%) (5-метил 1,2,4-ок- садиазол-3-ил)-этан-1-ил теофиллина, который плавич с при 113 (вода).

14°С

Аналогичным образом из соответствующих исходных веп,еств получают следующие соединени :

7- (5-хлсрметил- 1 , 2 ,,4-оксадиазол- )метил теофшшин5Т.ш1. 146-- 148 С;

7- (5-дизт 1Х1аминометил 1,2,4-ок- садиазол-3-ил)метил теофиллин, т.пл. 68 - 70°С;

7- (5-диэтиламинометил 1 ,2,4--окса Диазол-3-ил)метшт теофиллкн-гидрохло РИД, т.пл. 208 - 210°С;

7- (5-| 2 диэтиламиноэтан- 1,2,4--оксадиазол--3-ил)метил теофил- лин малеипат, т.пл.127 - 128 С;

7- (5-- 2-диэтиламиноэтан-1-ил|-1, 2,4-оксадиазол 3 ил)метил теофиллин, т.пл, 69 - 70°С (циклогексан);

7-L 5-|2-диэтиламиноэтан-1 ил|-1, 2,4-оксадиазол-З-нл)метил теофиллин, т.шь 78 -

7-. (5- 2 диэтиламинозтан-1-ил -1, 2,4-оксадиазол-3 ил)метил1теофиллин- маленнат, т.пл. 126 -

7- (.5- бутан-3-он-1 -ил -1,2,4-ок- садиазол-3-ил)метил теофиллин, т.пл. 135 - 140°С (этанол);

7 t(5 З-диэтиламинопропан-1-ил}- 1,2,4 оксадиазол-3-ил)метил теофил- лин-малеинат, т.пл. 119-321С;

7-(5-{4-диэтиламинобутан-1-ил - 1,2,4-оксадиазол-3-ш1)метил теофиллин- малеинат, т.пл, 130 - 132 С;

5

0

5

30

40

j

Q

55

162 С

)2

7- 2- (5-метнл--1 ,2 ,4-оксадиазол--3- ил)этан-1-ил j теофиллин, т.пл . 115 - 116 С (этилацета);

7- 2(5-метил-,2,4-оксадиазол-З- ил)этан-1-ил теофиллин, т, пл. 113 - 1150 (этанол.);

7- 2-окси-З-(З-метил-1,2,4-оксади- азол-3-йл)пропан-1-ил теофиллин, т.пл. 148 -- (этанол);

. 7- 2-окси 3-(5- 2-пиперидиноэтан- 1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил)пропан- 1-ил теофиллин, т.пл. ПО -

(5--5 2--диэтиламиноэтан- -ил}- 1 ,2,4-оксадиазол--3 ил)пропан-1-ил те- офиллин-малеииат5 т.пл, 134 - 136 С;

7- 4- (5- метил 1, 2 ,4-оксадиазол-З- ил) бутан-1-ил теофиллин,т.пл. 131 - 132 С (этанол)5

7 -(4-1 2-пиперидин этан-1 -ил) -1,2,4- оксадиазол-3-ил)бутан-1-ил теофиллин- малеинат, т.пл. 46-147°С;

(5 метил-1 , 2,,4-оксадиазол- З-ил)пентан- ИЛIтеофиллин, т,пл.

7 2-окси-З-(5-фенил-,2,4-окса- д,иазол-3 ил ) пропан-1 -ил теофиллин, т,пл. 179 - (этанол);

7-(5-окси-1,2,4-оксадиазол-З-ил)- метил теофиллин, т.пл, 206 - 207 С.

Аналогичным образом получают соединени , представленные в табл,1 .

П р и м е р 3, Смесь 8,0 г безводного теофиллина 5 420 г-ш пропанола, 7,0 г карбоната кали и 13,2 г 3-(2- хлорметил)-5-метил-152,4 оксадиазола кип т т при помешивании в течение 16 ч. Растворитель отфильтровывают , остаток кристаллизуют из воды, получают 18,4 г 7-(5-метил-1,2,4-оксади- )метил теофиллина с т.пл, 133°- 135 С,

П р и м е р 4, Смесь IB,О г безводного теофиллина, .350 мл пропанола, 4,0 г гидроокиси натри и 15,6 г 3- (2-хлорэтил)-5-этил-1,2,4 оксадиазо- ла кип т т при помешивании в течение 12 ч. После упаривани остаток кристаллизуют из воды, получают 17,3 г 7- (5-этил-1,2,4-oкcaдиaзoл-3-ил- этилJ теофиллина с т.пл. 113 - 114 С.

Успокаивающее кашель действие и токсичность соединен1-ш, получаемых по предлага€ мому способу, в сравнении с известными средствами - преноксди- азином и кодеином - представлены в табл.2. Успокаивающее кашель действие продемонстрировано на морских свинках (кашель вызывали путем ийгал цни 15%-ной лимонной кислоты) спуст час после введени испытуемого соединени (50 мг/кг внутримышечно ) и выражено в процентах к контролю .

Как видно из табл.2, производные теофиллина, полученные предлагаемым способом, обладают низкой токсичностью и высоким противокашлевым действием (Q) .

Claims

Формула изобретени

Способ получени 7-замещенных производных теофиллина общей формулы

N-Oi

. I

сн

.N-m .

Г|

N

Ч

где А - пр мой или разветвленный С -С--алкилен или группа -СНг-СНСОЮ-СН -; R. - пр мой или разветвленный с,- С,й -алкип,

возможно замещенный галоидом или сигруппой, Cj.- Cg-циклоалкил, 2-эток- сиэтил, карбонилалкил, где алкил имеет 1 - А атома углерода, или амино- алкил формулы -(СН), -CH2-N R R,

Rj п IX,

разветвленный С,- С -алкил, или

и R, - водород или пр мой

RJ и Н вместе с общим атомом азота образуют пиперидиновый, пирролидино- вый или пиперазиновый цикл, где атом азота может быть замещен метилом, или R. - незамещенный или замещенньгй хлором или оксигруппой фенил, окси- группа, бензил, 2,2-дифенилэтил или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю- щ и и с, тем, что соединение общей формулы

N-4R,

где А и R( имеют указанные значени ; X - галоген,.

подвергают взаимодействию с теофил- . лином в присутствии основани или с щелочной солью теофиллина в органическом растворителе при температуре кипени реакционной смеси с последуто- щим выделением целевого продукта в виде основани или солей.

Приоритет по признакам:

21.01.83 при

R, - бензил, 2,2-дифенш1Этил, А - все значени ;

12.03.82 при всех других значени х.

- СН,СН,

- (СН)СН,

- СН(СН,)2

- (

- CHjCHCCH,)

- ссснр

- (CHj)CH,

- (CHj), СНз

Циклоамил

Таблица 1

130 127 126 130 125

132 114 105 111

.г .СН„

Циклогексил

- (СН,)2

сн.

-СН

.

сн - (снр шснсснрз

СН, -(с)

сн -(снЛ- О

CHj - (СЕ(

сн.

( -СН,

СН, - (CH,),NQ

СН, - (CH,),N

CHj- (CH),N (С

CHjP-CI-C H

CHjo-HO-CgH

(CH),

(СН)з- (CH)4CH

(CHj,)Циклогексил

(CH).-CHjCl

(CH)(CH,)C1

(CH)(CH2),C1 ,

(CH,)jСН(ОН)СНз

Продолжение табл.1

112 - 113

212 - 213 (гидрохлорид)

2d3 - 206 (гццрохлорид)

212 - 213

(гидрохлорид)

96 - 98

217 - 218; 212 - 213

(гидрохлорид)

78 - 80 (малеинат).; 127 - 128

87 - 89

203 - 204 (пвдрохлори

206 - 208

(гидрохлори

119 - 121 (малеинат)

181 - 183 201 - 202 ИЗ - 114

106 - 108 108-109

134 -138

140 -143

124 -127

129 -130

(СНр,CHjNCC Hj),

(СН)(СЕ NHCHCCH,)

(СН,),(CHp.NQ

(сн,),(CH,),N;

(СН,), (CH),N о

(СЕ,, (СгНгг)

( СНз

(CHj,),N

(CH.,),N (

CgHp

п - С1 - CgH

o-HO-CgH

-ОН

СН,

Циклогексил

(СН)С1

(СЕ(

(СН), (CH,),NQO (СЕ) (СЕ)тСЕ(СЕ

(СН)з (CH)i N- N СН,

203- 205 (гидрохлорид)

125 - 127 (малеинат)

207 - 210 (гидрохлорид)

204- 205 (гидрохлорид)

180

(гидрохлорид)

119 - 120

(малеинат)

165

(дималеинат)

203 - 204 (гидрохлорид)

200 - 201

( гидрохлорТнд)

183 - 185 190 - 191 202 - 205 205 - 206 120 - 122 97 - 98 111 - 112

158 - 159 (малеинат)

134 - 136 (малеинат)

128 - 130 (малеинат)

171 - 172

(дималеинат)

Таблица 2