Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych teofiliny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza prosta albo rozgaleziona grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla albo grupe o wzorze -CH2-CH(OH)-CH2-Ri oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa lub hydroksyalkilowa o 1—10 atomach kazda, grupe cykloalkilowa o 5 lub 6 atomach wegla, grupe wi¬ nylowa, 2-etoksyetylowa lub karbonyloalkilowa albo grupe aminoalkilowa o wzorze ogólnym 8, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, n oznacza liczbe 0, 1, 2, lub 3, a R2 i R3 ozna¬ czaja atom wodoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla albo R2 i R3 razem z atomem azotu tworza piecio- lub szescio-czlono- wy pierscien ewentualnie zawierajacy dalszy atom azotu albo tlenu ewentualnie podstawiony grupa metylowa albo Ri oznacza dalej podstawiona grupe fenylowa o wzorze ogólnym R4R5C6H3, w którym R4 i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, chloru, grupe hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, me¬ tylowa lub aminowa albo Ri oznacza grupe*hydro¬ ksylowa i wtedy zwiazek o wzorze ogólnym 1 wystepuje, zaleznie od warunków, w postaci tauto- merów o wzorze la i Ib, albo Ri oznacza dalej grupe benzylowa, 2,2-difenyloetylowa lub teofinyl- 74-metylowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli. Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja czyn¬ nosc farmakologiczna. 15 20 25 30 Przedmiotem wynalazku jest nastepnie sposób wytwarzania soli zwiazków o wzorze ogólnym 1, zwlaszcza soli addycyjnych tych zwiazków z kwa¬ sami. Do wytwarzania soli stosuje sie ewentualnie kwasy nieorganiczne takie jak kwas chlorowodoro¬ wy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy lub kwa¬ sy organiczne takie, jak kwas octowy, bursztyno¬ wy, glikolowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, as¬ korbinowy, maleinowy, benzoesowy, hydroksyben- zoilobenzoesowy, nikotynowy albo toluenosulfono- wy. Do soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 naleza nastepnie czwartorzedowe sole amoniowe utworzo¬ ne z nizszymi halogenkami-, siarczanami-, fosfora- nami-alkilowym, zwlaszcza z jodkiem-, bromkiem- lub siarczanem metylu. Jako grupe chlorowcoalki¬ lowa rozumie sie tu grupe chlorowcoalkilowa o 1—5 atomach wegla, zwlaszcza grupe chlorome- tylowa, chloroetylowa, chloropropylowa i chloro- butylowa. Grupy karbonyloalkilowe i hydroksyalki- lowe zawieraja 2—5 zwlaszcza 1—5 atomów wegla.Jesli podstawniki R2 i R3 razem z atomem azotu tworza pierscien, to chodzi zwlaszcza o grupy pipe- rydynowa, piperazynowa, pirolidynowa, norfolino- wa, N-metylopiperazynowa.Czesc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zawiera centrum asymetrii. Zwiazki takie moga byc stosowane do celów farmaceutycz¬ nych zarówno w postaci racemicznej, jak równiez w' optycznie czynnej. Wiadomo, ze w lecznictwie stosowano od wielu lat jako srodek; wyksztusny 138 550* 138 550 4 kodeine i zwiazki kodeinopodobne. Zwiazki te dzialaja przez centralny uklad nerwowy powstrzy¬ mujac odruch kaszlowy. Poniewaz dzialanie cen¬ tralne nie jest specyficzne dlatego kodeina i nie¬ które zwiazki pochodne wykazuja szereg niepoza¬ danych dzialan ubocznych, miedzy innymi utrud¬ niaja same oddech. Z tego powodu ich stosowanie w wielu przypadkach zwlaszcza przy schorzeniach astmatycznych jest przeciwwskazane. Dlatego daze¬ niem ostatnich lat bylo znalezienie srodka wy- ksztusnego nie dzialajacego przez centralny uklad nerwowy i nie utrudniajacy oddychania. Do tych nowych srodków wyksztusnych naleza takze pewne 1,2,4-oksadiazole, których przedstawicielem o zna¬ czacym dzialaniu w lecznictwie jest „Prenoxdiazin" (pat. wegierski nr 151 748).Wiadomo równiez, ze teofilina i wiele jej pochod¬ nych posiadaja cenne wlasciwosci rozszerzania oskrzeli i ulatwiania oddechu. Zwiazki te odgry¬ waja w leczeniu astmy istotna role. Dazeniem obecnego okresu jest znalezienie takiego srodka wyksztusnego nie utrudniajacego oddychania, który bedzie laczyl dwa korzystne dzialania a mianowicie usmierzajace kaszel i poszerzajace oskrzela. W wy¬ niku tych badan udalo sie jedynie otrzymac taki srodek- wyksztusnyr w którym polaczono obydwa dzialania na drodze mechanicznego zmieszania dwóch zwiazków róznego typu wzglednie wytwo¬ rzenia kompleksu. Tego typu rozwiazania opisano na przyklad w belgijskim opisie patentowym nr 874 773 wzglednie jego odpowiedniku St. Zjedno¬ czonych US-PS nr 4197 300.( Stwierdzono, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pochodne teofiliny o wzorze ogólnym 1 wykazuja doskonale wlasciwosci usmierzajace ka¬ szel, hamujace stan zapalny i rozszerzajace oskrze¬ la. W zaleznosci od podstawników wielu przedsta¬ wicieli tej grupy zwiazków, wykazuje znacznie sil¬ niejsze dzialanie usmierzajace kaszel niz Prenoxdia- zina i kodeina.Dzialanie to jest zwiazane ze znacznym, odnosnie czasu trwania, przewyzszajacym dzialanie broncho- spazmolityczne i hamujace astme, dzialaniem teofi¬ liny. Nieoczekiwanym okazal sie równiez fakt, ze obok dobrych wlasciwosci terapeutycznych, tok¬ sycznosc zwiazków o wzorze ogólnym 1 wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku stanowi tylko czastke toksycznosci Prenoxdiazyny, wzglednie ko¬ deiny.. Na podstawie tych jednoznacznych dzialan far¬ maceutycznych, zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac w leczeniu ludzi, zwlaszcza w schorze¬ niach narzadów oddychania np. w celu rozszerza¬ nia oskrzeli, leczeniu astmy wzglednie jej zapo¬ bieganiu, jako srodek wyksztusny i dalej jako srodek hamujacy zapalenie. W tabeli 1 przedsta¬ wiono dzialanie usmierzajace kaszel i toksycznosc niektórych charakterystycznych przedstawicieli gru¬ py zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku w porównaniu ze znanymi srodkami Pre- noxidazyne i kodeine. W tabeli 1 Q = dzialanie usmierzajace kaszel u swinek morskich wyrazone w procentach zwierzat kontrolowanych, u których wywolano kaszel rozpylonym 15tyo kwasem cytry¬ nowym. W godzine po podaniu zwiazków badanych (50 mg/kg domiesniowo).Tabela 1 A | CH2 1 CH2 CHs | CH2 1 CH2 | CH2 (CH2)a (CHsfc (CHjfe (CHafc CH2CH- ( (OH)CH2 1 Prenoxi- dazyna Kodeina Ri CH3 (CH2)2CH3 (CH2)2N- (C2H5)2 wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 8 (CH2)2NH-i- -C3H7 (CH^N- (C2H5)2 wzór 8 wzór 9 Q,% 54,31 51,15 56,66 "54,15 53,40 54,50 ~48,56 54,66 51,48 47,66 48,60 44,50 50,00 Tok¬ sycz¬ nosc dozyl¬ nie 416 390 215 240 ~230~ 224 ~217~~ 200 237 220 215 1 34 54 LD50 u mysz mg/kg doustnie 1430 1 1400 ~~1405~1 1550" 1 T530_ | 1670 1 2600 J 1750 2250 1900 1 1800 920 — Z tabeli 1 wynika wyraznie, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, które najczesciej maja zdecydowanie ^ lepsze dzialanie, posiadaja znacznie korzystniejszy wskaznik terapeutyczny, ponadto dlugosc lancucha bocznego A i zmiana podstawników/ Ri nie powo¬ duja znaczacych zmian ani w dzialaniu usmierza¬ jacym kaszel ani w toksycznosci. Wieksza czesc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku moze byc korzystnie stosowana w leczeniu.Stosunek toksycznosci przy podaniu dozylnym i do¬ ustnym wskazuje, ze zwiazki o wzorze 1 sa bardzo dobrze absorbowane w ukladzie trawiennym. Po- twierdza to takze krzywa: dawka — dzialanie usmie¬ rzajace kaszel przy podaniu wewnatrzdwunastni- czym i doustnym. Nalezy równiez podkreslic, ze wieksza czesc zwiazków o wzorze 1 w porównaniu z Prenoxidazyna, rozpuszcza sie dobrze w wodzie.Grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, w których Ri oznacza grupe alkilowa, aryloalkilowa lub arylowa wykazuje doskonale, dlugotrwale dzialanie przeciwkaszlowe i przeciw- -astmatyczne zwlaszcza poszerzaja oskrzela i ha- M muja stany zapalne. Tak 7-[(5-metylo-l,2,4-oksadia- zol-3-ylo)-metylo]teofilina zmniejsza znacznie skurcz oskrzeli u swinek morskich wywolany histamina zarówno w tescie in vitro na izolowanym prazku tchawicy królika, jak równiez w tescie in vivo me- 60 toda Konzett i Rdsslera (Arch. Exp. Path. Phar- makol. 195(1940,71) i przez znacznie dluzszy czas niz teofilinoetylenodwuamina i wykazuje takze znaczna aktywnosc w hamowaniu skurczu wywo¬ lanego acetylocholina lub serotamina, co ma duze u znaczenie przy stosowaniu leku przeciw astmatycz-5 13S550 I. hemu kaszlowi. Na podstawie dzialania usmierzaja¬ cego kaszel wzglednie toksycznosci mierzonej u mysz i szczurów przy podaniu dozylnym stwier¬ dzona, ze wskaznik terapeutyczny wymienionych zwiazków jest okolo pieciokrotnie korzystniejszy niz substancji porównawczej kodeiny i wiecej niz dziesieciokrotnie niz Prenoxidazyny. Jak wykazuja doswiadczenia przeprowadzone na uspionych ko¬ tach, zwiazek ten podwyzsza pojemnosc oddechowa i zmniejsza jednoczesnie czestosc oddechu co jest szczególnie korzystne przy leczeniu dróg oddecho¬ wych. Doskonale dzialanie terapeutyczne wymie¬ nionej grupy zwiazków polega na tym, ze zwiazki hamuja takze pojawienie sie chronicznej astmy spowodowanej zabrudzonym powietrzem, przede wszystkim powietrzem zawierajacym dym z papie¬ rosów, jak wykazaly doswiadczenia przeprowadza¬ ne od dluzszego czasu na szczurach.Inna grupa zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym RL oznacza grupe aminoalkilowa wykazuja obok doskonalego dzialania usmierzajacego kaszel i poszerzajacego oskrzela jeszcze silne dzialanie przeciwzapalne, 7-[<5-(2-dietyloaminoetyl-l)-l,2,4- -oksadiazol-3^ilo)-metyla}-teofilina wykazuje obok pokazanego w tabeli dzialania usmierzajacego ka¬ szel, doskonale dzialanie hamujace zapalenie pra¬ wie tak silne jak Indometacyna co wykazala próba obrzeku karageninowego lapy szczura. Ma to duze znaczenie w leczeniu schorzen dróg oddechowych, w których wystepuja razem kaszel i zapalenie.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie wedlug wynalazku w ten sposób, ze: a) amidoksymy o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogólnym 3, w którym R« ma znaczenia takie same jak Ri albo oznacza grupe dajaca sie przeprowadzic w grupe Ri, a zwlaszcza R% oznacza grupe winylowa, 2-etoksyetylowa, okso- alkilowa o 3 lub 4 atomach wegla, grupe 0-tosylo- alkilowa, O-mesyloalkilowa lub grupe chlorowco- alkilowa, i/albo z dzialajaca acylujaco pochodna kwasu o Wzorze ogólnym 3, przy czym otrzymuje sie bezposrednio zwiazek o wzorze ogólnym lc i ewentualnie grupe Ra przeprowadza sie w grupe Ri albo amidoksymy ó wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z kwasami o wzorze ogólnym 3 albo z dzialajacymi acylujaco pochodnymi kwasów o wzorze ogólnym 3 do acylowej pochodnej o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym A i R6 maja wyzej po¬ dane znaczenie, i zwiazek o wzorze ogólnym 4, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, poddaje sie cyklizacji z wydzieleniem wody i ewentualnie z grupy R6 tworzy sie grupe Ri.Sposobem wedlug wynalazku amidoksym o wzo¬ rze ogólnym 2 poddaje sie reakcji korzystnie z estrem o wzorze R6COOR7, w którym R6 ma wy¬ zej podane znaczenie, a R7 oznacza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa lub etylowa, w obec¬ nosci zasady, korzystnie wodorotlenku metalu alka¬ licznego lub metalu ziem alkalicznych, zwlaszcza wodorotlenku potasu lub sodu, albo alkanolanu metalu alkalicznego, zwlaszcza metanolanu sodu lub etanolami sodu, i w obecnosci polarnego lub niepó- larnego organicznego rozpuszczalnika i/albo roz¬ cienczalnika, przy ogrzewaniu, przewaznie w tem¬ peraturze 50—i50bC, a zwlaszcza w temperaturze wrzenia uzytego rozpuszczalnika. W przypadku niskowrzacych rozpuszczalników, na przyklad me¬ tanolu, reakcje prowadzi sie ewentualnie takze pod 5 zwiekszonym cisnieniem, co. umozliwia temperature reakcji przekraczajaca temperature wrzenia; roz¬ puszczalnika.Jako polarne rozpuszczalniki ko.rzys.tDue sa, alko¬ hole a 1—4 atomach wegla, N-alkUoamiply kwaso¬ we, np. dimetyloformamid, a jako. niepolafne; roz¬ puszczalniki korzystnie stosuje sie aromatyczne weglowodory, np. benzen, chlorobenzen, toluen lub ksylen. Utworzona podczas reakcji wode mazna od¬ destylowac azeotropowo z. tymi rozpuszczalnikami.Poza tym korzystnie wedlug wariantu a) sposobu amidoksym o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z kwasem karhoksylowym o wzorze ogólnym 3, i/alho z bezwodnikiem tego kwasu przy ogrzewaniu w obecnosci rozpuszczalnika organicznego. Jako rozpuszczalniki stosowane sa aromatyczne weglo¬ wodory. Szczególnie korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie nadmiar srodka acyLujaoego. Acylowanie i zamkniecie pierscienia prowadzi sie w tempera¬ turze 5Q—150°C, zwlaszcza. ao^UO^C.Czas prowadzenia reakcji zalezy od substan wyjsciowych oraz od rozpuszczalnika i waha sie w granicach 0,5—24 godzin.Wedlug wariantu h) sposobu wedlug wynalazku reakcje acylowania prowadzi sie korzystnie bez¬ wodnikiem kwasowym o wzorze ogólnym (R^COkO albo halogenkiem kwasowym o wzorze ogólnym ReCOX, w którym X oznacza atom chlorowca* ko¬ rzystnie chlorkami kwasowymi w obecnosci roz¬ puszczalnika organicznego. Jako rozpuszczalniki stosuje sie korzystnie aceton, pirydyne* benzen, toluen, dimetyloformamid albo w przypadku bez¬ wodników kwasowych nadmiar ich, poza tym etery dialkilowe o 2—4 atomach wegla w kazdej czesci alkilowej, etery fenylowoalkilowe, dioksan, chloro¬ wane weglowodory o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza dichlorometan, dichloroetan lub chloroform* Przy acylowaniu halogenkiem kwasowym korzystne jest dodanie srodka wiazacego kwas. Jako nieorganiczne srodki wiazace kwas okazaly sie. bardzo korzystne weglany metali alkalicznych i metali ziem alka¬ licznych, jak weglan sodu, weglan potasu i weglan wapnia, poza tym wodoroweglany metali alkalicz¬ nych, np. wodoroweglan sodu, a jako organiczne srodki wiazace kwas okazaly sie bardzo korzystne aminy trzeciorzedowe, np. pirydyna lub trieiyloami- na, jednak jako srodek wiazacy kwas moze sluzyc tez uzyty do reakcji amidoksym, jak równiez, gdy wystepuje zasadowa grupa Rc, powstajaca acylo- wana pochodna, o wzorze ogólnym 4.Zamkniecie pierscienia w wariancie b) sposobu wedlug wynalazku, czyli utworzenie pierscienia oksadiazolu, prowadzi sie albo w obecnosci polar¬ nego rozpuszczalnika, zwlaszcza organicznych kwa¬ sów, bezwodników kwasowych, pirydyny, dimety¬ loformamidu, , lub niepolarnego rozpuszczalnika i/albo rozcienczalnika, jak aromatycznego rozpusz¬ czalnika, bardzo korzystnie toluenu, przy ogrzewa¬ niu, albo pirolitycznie bez rozpuszczalnika. Zamk¬ niecie pierscienia zwiazku o wzorze ogólnym 4 pro¬ wadzi sie ewentualnie tak£e w zawierajacym wode 15 20 25 30 II 40 45 50 55 607 138 550 8 rozpuszczalniku organicznym przy wartosci pH 6—8, ewentualnie przy ogrzewaniu. Jako rozpuszczalniki organiczne wchodza w rachube rozpuszczalniki mieszajace sie z woda, np. aceton, dioksan lub al¬ kohole o 1—3 atomach wegla. Zaleznie od rozpusz¬ czalnosci zwiazku o wzorze ogólnym 4 i od gru¬ py R6, zamkniecie pierscienia prowadzi sie w tem¬ peraturze 20—100°C. Rozpuszczalne w wodzie zwiazki o wzorze ogólnym 4 kondensuje sie ko¬ rzystnie w zawierajacym wode rozpuszczalniku organicznym przy pH 6,6—7,4 i w temperaturze 80—100°C. Dla optymalnego ustawienia wartosci pH moze byc korzystna obecnosc slabej zasady w kata¬ litycznej ilosci. Jako taka zasade stosuje sie ko¬ rzystnie utworzona z silna zasada sól kwasu kar- boksylowcgo odpowiadajacego grupie R6, przewaz¬ nie sól sodowa lub potasowa,, albo weglan sodu, weglan potasu, wodoroweglan sodu albo trzeciorze¬ dowe aminy, szczególnie korzystnie trietyloamine.Wymagane dla wariantów a) i b) sposobu wyna¬ lazku amidoksymy kwasu teofilinyloalkilokarboksy- lówego otrzymuje sie w zasadzie znanym sposo¬ bem, korzystnie przez reakcje odpowiednich teofi- linyloalkilonitrylów i hydroksyloaminy przez wie¬ logodzinne utrzymywanie we wrzeniu w metanolu lub etanolu.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki ó wzorze ogólnym lc oraz O-acyloamidoksymy o. wzorze ogólnym 4, w których R6 oznacza grupe winylowa, mozna wytworzyc z amidoksymów i od¬ powiednich pochodnych kwasu akrylowego, zwlasz¬ cza Chlorku kwasu akrylowego, przewaznie w ace¬ tonie i w obecnosci weglanu sodu.Zwiazki o wzorze ogólnym lc, w którym R6 ozna¬ cza grupe 2-etoksyetylowa, mozna wytworzyc z amidoksymów o wzorze ogólnym 2 przez reakcje z akrylanem etylu w srodowisku etanolowym i w obecnosci etanolu sodu, w podwyzszonej tempera¬ turze.Te zwiazki o wzorach ogólnych lc i 4, w któ¬ rych R6 oznacza grupe chlorowcoalkilowa, mozna wytworzyc przez reakcje chlorków odpowiednich kwasów chlorowco-alkanokarboksylowych z ami- doksymami o wzorze ogólnym 2. Acylowanie pro¬ wadzi sie korzystnie przy chlodzeniu w acetonie, w obecnosci weglanu metalu alkalicznego. Zamk¬ niecie pierscienia acylowanego zwiazku do zwiazku o wzorze lc prowadzi sie korzystnie w toluenie albo droga pirolizy.Oksadiazole o wzorze ogólnym lc oraz O-acylo¬ amidoksymy o wzorze ogólnym 4, w których R6 Oznacza grupe winylowa, 2-etoksyetylowa, grupe chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe Ormesyloalkilowa lub 0-tosyloalkilowa, mozna pod¬ dac reakcji z aminami o wzorze NHR2R3 do zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza grupe -(CH2)2NR2R3 (wzór 6), wzglednie - NR2R3 (wzór 5).Aminowanie prowadzi sie korzystnie z nadmia¬ rem aminy wynoszacym 5—100%, w rozpuszczal¬ niku organicznym, korzystnie w toluenie, przy ogrzewaniu do temperatury 50—150°C. Bardzo ko¬ rzystne jest prowadzenie acylowania, aminowania i zamkniecia pierscienia bez miedzyoperacyjnego 'wyodrebniania produktów.Te oksadiazole o wzorze ogólnym lc, w którym R6 oznacza grupe oksoalkilowa, otrzymuje sie przez acylowanie amidoksymów o wzorze ogólnym 2 od¬ powiednimi pochodnymi kwasów oksoalkanokarbo- ksylowych i zamkniecie pierscienia. Grupa oksoal¬ kilowa moze takze reagowac z aminami o wzorze ogólnym R8NH2, w którym R8 ma wszystkie zna¬ czenia R2 z wyjatkiem wodoru, przez redukcyjna kondensacje w bardzo korzystny sposób do odpo¬ wiedniej drugorzedowej grupy aminoalkilowej. Po¬ niewaz przy katalitycznym wodorowaniu otwo¬ rzylby sie pierscien 1,2,4-oksadiazolu, redukcyjna kondensacje prowadzi sie korzystnie przez redukcje zwiazku azometynowego tetrahydroboranem sodu w rozpuszczalniku.Te zwiazku o wzorze ogólnym lc, w którym R6 oznacza grupe o wzorze -(CH2)n NH2, przy czym n oznacza liczbe 1—4, alkiluje sie halogenkami alki¬ lowymi, siarczanami alkilowymi albo fosforanami al- kilów do zwiazków o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe o wzorze -(CH2)n (R2)2 albo -(CH2)n -N(R2)3Q~, przy czym Q_ oznacza anion od¬ powiadajacy srodkowi alkilujacemu. Metylowanie pierwszorzedowej grupy aminowej prowadzi sie ko¬ rzystnie formaldehydem w kwasie mrówkowym.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie w postaci preparatów leczniczych, które korzystnie zawieraja jednorazowa dawke. Do sporzadzenia preparatu stosuje sie uzywane w farmacji nieorga¬ niczne i organiczne nosniki, srodki rozcienczajace i srodki pomocnicze. Preparaty lecznicze odpowied¬ nie sa do podawania jelitowego i pozajelitowego.Korzystnymi postaciami preparatów sa syrop, tabletki, kapsulki i czopki. Preparaty zawieraja substancje czynne razem z rozcienczalnikami, na przyklad takimi jak laktoza, dekstroza, sucharoza, mannit, sorbit, celuloza i jej pochodne, z gliceryna, Z substancjami poslizgowymi, np. takimi jak krze¬ mionka, talk, kwas stearynowy i jego sole oraz glikol polietylenowy, ze srodkami wiazacymi jak krzemianami, skrobia i jej pochodnymi, zelatyna, metyloceluloza, napelniaczami, srodkami spieniaja¬ cymi, substancjami barwiacymi i smakowymi.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna preparowac równiez na odpowiednie do podawania pozajelito¬ wego roztwory do wstrzykiwania lub do wlewu.Preparaty lecznicze, zawierajace ewentualnie dalsze farmaceutycznie skuteczne substancje, wy¬ twarza sie w zasadzie znanym sposobem, za po¬ moca zwyklych metod mieszania, granulowania, powlekania, rozpuszczania i liofilizacji. Zawieraja one okolo 0,2—100%, korzystnie okolo 1—50% sub¬ stancji czynnej. Dozowanie zalezy od róznych czyn¬ ników, na przyklad od sposobu podawania, wieku oraz stanu pacjenta itd. Przy podawaniu doustnym dzienna dawka wynosi okolo 0,1—2,0 g przy cie¬ zarze ciala okolo 70 kg.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. a) 25,2 g 2-(7-teofilinylo)-aceta- midoksymu rozpuszcza sie przy ogrzewaniu w 250 ml bezwodnika kwasu octowego. Roztwór po¬ zostawia sie przez noc, a nastepnego dnia zadaje go 250 ml eteru dwuetylowego. Otrzymuje sie 27,6 g» 138 550 Id Czyli 94% wydajnosci teoretycznej, Z-(7-teoiilinylo)- -O-acetyloacetamidoksymu o temperaturze topnienia 201°C (z etanolu). b) 25,2 g 2-(7-teofilinylo)-acetamidoksymu pod¬ daje sie reakcji przy mieszaniu z 78,5 g chlorku acetylu w mieszaninie zlozonej z 400 ml bezwod¬ nego acetonu i 10,2 g trietyloaminy. Otrzymuje sie 23,1 g, czyli 78% wydajnosci teoretycznej, 2-(7-teofi- Iinylo)-0-acetyloacetamidoksymu o temperaturze topnienia 201°C. c) 2,94 g 2-(7-teofilinylo)-0-acetyloacetamidoksy- mu w 20 ml pirydyny ogrzewa sie przez 2 godziny na lazni wodnej, po czym oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc krystalizuje z wody. Tak otrzymuje sie 2,58 g, czyli 93% wydajnosci teoretycznej, 7-[(5-metylo- -l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o tempera¬ turze topnienia 135—136°C. Zamkniecie pierscienia mozna zamiast w pirydynie prowadzic tez w bez¬ wodniku kwasu octowego, w kwasie octowym lub w ich mieszaninie. d) 15,12 g 2-(7-teofilinylo)-acetamidoksymu ogrze¬ wa sie w mieszaninie zlozonej ze 120 ml kwasu octowego i 8 ml bezwodnika kwasu octowego na lazni wodnej przez 2 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 16,06 g, czyli 91% wydajnosci teoretycznej, 7-[(5-metylo-l,2,4-oksadia- zol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o temperaturze topnie¬ nia 135°C (z metanolu). e) Mieszanine zlozona z 5,04 g 2-(7-teofilinylo)- -acetamidoksymu, 2,16 g metanolami sodu, 10 ml octanu etylu i 200 ml toluenu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia przez 20 godzin przy mieszaniu i zasto¬ sowaniu oddzielacza wody. W tym czasie do mie¬ szaniny dodaje sie jeszcze w 5 porcjach lacznie 10 ml octanu etylu. Po odparowaniu rozpuszczal¬ nika i krystalizacji z wody otrzymuje sie 4,1 g czyli 74% wydajnosci teoretycznej 7-[(5-metylo- -l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-met£lo]-teofiliny o tempera¬ turze topnienia 135—136°C. f) Mieszanine skladajaca sie z 5,04 g 2-(7-teofili- nylo)-acetamidoksymu, 2,16 g metanolanu sodu i 10 ml octanu etylu i 150 ml metanolu utrzymuje sie pod cisnieniem przez 8 godzin w temperaturze 100°C, przy ciaglym wytrzasaniu. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie 4,8 g, czyli 87% wydajnosci teoretycznej 7-[(5-metylo-l,2,4-oksa- diazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o temperaturze top¬ nienia 135—136°C. g) 2,94 g 2-(7-teofilinylo)-0-acetyloacetamidoksy- mu w 20 ml kwasu octowego utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia przez 2 godziny. Otrzymuje sie 2,62 g, czyli 94% wydajnosci teoretycznej, 7-[(5-metylo- -l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o tempera¬ turze topnienia 134^135°C. h) 29,42 g 2-(7-teofilinylo)-0-acetyloacetamidoksy- mu rozpuszcza sie w 400 ml wody o temperaturze 97—99°C i wstawia pH roztworu przy uzyciu triety¬ loaminy na wartosci 7. Roztwór utrzymuje sie w wymienionej temperaturze przez 5,5 godziny, po czym kwasem solnym wstawia wartosci pH 1.Nastepnie ekstrahuje sie 4 razy dichloroetanem, stosujac kazdorazowo 50 ml, oddestylowuje roz¬ puszczalnik i pozostalosc przekrystalizowuje z wody.Tak otrzymuje sie 24,5 g 7-[(5-metylo-l,2,4-oksadia- zol-3-iio)-metyio]-teofiiiny o temperaturze topnie¬ nia 135—136°C. j) Stosowany w powyzszych przykladach aniido- ksym wytwarza sie w nastepujacy sposób: s 10,96 g 7-cyjanometyloteofiliny, 7,64 g chlorowo¬ dorku hydroksyloaminy, 5,98 g metanolanu sodu i 50 ml metanolu ogrzewa sie na lazni wodnej do wrzenia w ciagu 5 godzin. Otrzymuje sie 9,85 g, czyli 78% wydajnosci teoretycznej, it 2-(7-teofilinylo)-acetamidoksymu, który topnieje w temperaturze 224°C (z uwodnionego etanolu). k) Stosowany jako substancja wyjsciowa 0-acety- loamidoksym wytwarza sie, jak nastepuje: Mieszanine zlozona z 25,42 g 2-(7-teofilinylo)-ace- u tamidoksymu, 100 ml dichloroetanu i 10,8 g bez¬ wodnika kwasu octowego miesza sie przez 3 go¬ dziny w temperaturze 50—55°C. Po przerobie otrzy¬ muje sie 28,8 g 2-(7-teofilinylo)-0-acetyloacetamido- ksymu, który topnieje w temperaturze 197—198°C 20 i natychmiast mozna go przerabiac dalej.Przyklad II. 25,2 g 2-(7-teofilinylo)-acetami- doksymu w 400 ml bezwodnego acetonu w obec¬ nosci 8,6 g wodoroweglanu sodu acyluje sie roz¬ tworem 11,3 g chlorku chloroacetylu w 40 ml ace- 25 tonu. Otrzymuje sie 27 g, czyli 83% wydajnosci teoretycznej, 2-(7-teofilinylo)-0-chloroacetyloaceta- midoksymu. Produkt suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem (133 Pa) w temperaturze 105°C do stale¬ go ciezaru, co trwa okolo 20—60 minut. Po prze- so krystalizowaniu z metanolu otrzymuje sie 19,1 g czyli 62% wydajnosci teoretycznej, 7-[(5-chlorome- tylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o tem¬ peraturze topnienia 146—148°C.Przyklad III. a) Mieszanine zlozona z 5,04 g 35 2-(7-teofilynylo)-acetamidoksymu, 2,16 g metano¬ lanu sodu, 6,37 g estru etylowego kwasu dietyloami- nooctowego i 100 ml toluenu utrzymuje sie w sta¬ nie wrzenia przez 15 godzin. Wrzaca mieszanine zageszcza sie i pozostalosc przekrystalizowuje 40 z cykloheksanu. Otrzymuje sie 5,4 g, czyli 82% wy¬ dajnosci teoretycznej, 7-[(5-dietyloaminometylo- -l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o tempera¬ turze topnienia 68—70°C. Chlorowodorek topnieje w temperaturze 206—210°C. ^ b) Mieszanine skladajaca sie z 9,0 g 7-[(5-chloro- metylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny, 6 ml dietyloaminy i 50 ml toluenu miesza sie przez 8 godzin na lazni wodnej, po czym zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przemywa sie 50 woda i potem rozpuszcza w 50 ml goracego eta¬ nolu. Roztwór klaruje sie aktywowanym weglem i zadaje roztworem chlorowodoru w etanolu. Otrzy¬ muje sie 8,3 g chlorowodorku 7-[(5-dietyloamino- metylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o |§ temperaturze topnienia 207—210°C. c) Do roztworu 5,04 g 2-(7-teofilinylo)-acetamido- ksymu w 40 ml bezwodnej pirydyny wkrapla sie przy mieszaniu i chlodzeniu (maksimum 20°C) 3,0 g chlorku dietyloaminoacetylu. Calosc miesza 60 sie przez godzine w temperaturze pokojowej i po¬ tem przez 2 godziny na lazni wodnej. Mieszanine odparowuje sie do sucha i z pozostalosci tworzy sie w etanolu chlorowodorek. Otrzymuje sie 6,1 g, co stanowi 83,8% wydajnosci teoretycznej, chlorowo- 65 dorku 7-[(5-dietyloaminometylo-l,2,4-oksadiazol-3-138 550 11 12 -ilo)-metylo]-teofiliny o temperaturze topnienia 208—210°C. d) Do zawiesiny 3,27 g wytworzonego wedlug przykladu II 2-(7-teofilinylo)-0-chloroacetyloaceta- midoksymu w 20 ml toluenu wkrapla sie 3 ml di- etyloaminy. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia przez 8 godzin. Za pomoca roztworu chlo¬ rowodoru w etanolu tworzy sie chlorowodorek 7-[(5-dietyloaminometylo - l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-me- tylo]-teofiliny, który topnieje w temperaturze 207— —209°C. Wydajnosc 2,6 g, co stanowi 71% wydaj¬ nosci teoretycznej. e) Mieszanine skladajaca sie z 5,04 g 2-(7-teofili- nylo)-acetamidoksymu, 2,16 g metanolami sodu, 6,37 g estru etylowego kwasu dietyloaminooetowego i 80 ml metanolu miesza sie przez 10 godzin w tem¬ peraturze 100°C w ukladzie zamknietym pod cisnie¬ niem. Po przerobieniu otrzymuje sie 5,2 g, czyli 80% wydajnosci teoretycznej 7-[(5-dietyloaminome- tylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o tem¬ peraturze topnienia 69—70°C (z cykloheksanu). f) 30,9 g 7-[(5-chlorometylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)- metylo]-teofiliny i 18.5 g ftalimidku potasu w 300 ml dimetyloformamidu utrzymuje sie przez 6 godzin we wrzeniu, przy ciaglym mieszaniu. Di¬ metyloformamid oddestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, pozostalosc rozciera z 300 ml eta¬ nolu, zadaje 5,2 g wódziami hydrazyny i ogrzewa przez 2 godziny na lazni wodnej. Nastepnie miesza¬ nine zakwasza sie silnie wodnym kwasem solnym, ogrzewa do wrzenia i wrzaca saczy. Przesacz za- teza sie. Przez krystalizacje z metanolu otrzymuje sie 24,7 g, czyli 74,2% wydajnosci teoretycznej, chlorowodorku 7-[(5-aminometylo-l,2,4-oksadiazol- -3-ilo)-metylo]-teofiliny o temperaturze topnienia 204^-207°C. g) 3,34 g chlorowodorku 7-[(5-aminometylo-l,2,4- -oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny, 0,8 g mrówcza¬ nu sodu i 30 ml 90% kwasu mrówkowego ogrzewa sie na lazni wodnej, az wszystko stopi sie. Po ochlodzeniu dodaje sie 4,5 ml 30% formaldehydu.Mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej przez 8 go¬ dzin, po czym zateza do sucha i pozostalosc rozciera z 10 ml 10% lugu sodowego. Organiczna substancje ekstrahuje sie chloroformem. Przy uzyciu roztworu chlorowodoru w etanolu otrzymuje sie 1,95 g, czyli 55% wydajnosci teoretycznej, chlorowodorku 7-[(5- -dimetylo~minometylo - l,2,4-oksadiazol-3-ilo)- mety- lo]-teofiliny o temperaturze topnienia 211—213°C. h) 3,34 g chlorowodorku 7-[(5-aminometylo-l,2,4- -oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny i 4,5 g weglanu potasu w 80 ml dimetyloformamidu zadaje sie w temperaturze pokojowej 2,2 g bromku etylu i mie¬ sza przez 7 godzin, po czym oddestylowuje rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Przy uzyciu roztworu chlorowodoru w etanolu otrzymuje sie 2,2 g ,czyli 62% wydajnosci teoretycznej, chloro¬ wodorku 7-[(5-dietyloaminometylo-l,2,4-oksadiazol- -3-ilo)-metylo]-teofiliny o temperaturze topnienia 207—208°C.Przyklad IV. a) Mieszanine zlozona z 25,2 g 2-(7-teofilinylo)-acetamidoksymu, 200 ml toluenu, 6,8 g metanolami sodu i 34,6 g estru etylowego kwasu /?-dietyloaminopropionowego utrzymuje sie przez 4 godziny w stanie wrzenia przy ciaglym mieszaniu w kolbie zaopatrzonej w oddzielacz wody.Po przesaczeniu dodaje sie 11,6 g kwasu maleino¬ wego i tak tworzy sie sól. Otrzymuje sie 40,5 g 5 czyli 85% wydajnosci teoretycznej, maleinianu 7-[(5-(2-dietyloaminoetylo-l)- 1,2,4-oksadiazol - 3-ilo)- -metyloj-teofiliny o temperaturze topnienia 127— —128°C. b) Mieszanine zlozona z 5,04 g 2-(7-teofilinylo)- 10 -acetamidoksymu, 2,16 g metanolanu sodu, 6,4 g estru etylowego kwasu dietyloaminopropionowego i 100 ml toluenu poddaje sie reakcji wedlug przy¬ kladu IVa. Otrzymuje sie 6,3 g, co stanowi 87% wydajnosci teoretycznej, 7-[(5-(2-dietyloaminoetylo- ii -l)-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o tempe¬ raturze topnienia 69—70°C (cykloheksan). c) Do mieszaniny zlozonej z 25,2 g 2-(7-teofiliny- lo)-acetamidoksymu, 400 ml acetonu i 8,6 g wodoro- 20 weglanu sodu dodaje sie roztwór 9,1 g chlorku kwasu akrylowego w 40 ml acetonu. Otrzymuje sie 28,1 g 2-(7-teofilinylo)-0-akryloiloacetamidoksy- mu o temperaturze topnienia 160—165°C (metanol). d) 6,12 g surowego 2-(7-teofilinylo)-0-akryloiloace- 23 tamidoksymu ogrzewa sie z 25 ml dietyloaminy przez 6 godzin na lazni o temperaturze 110°C. Za¬ sade oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc krystalizuje z cykloheksanu.Otrzymuje sie 5,8 g, czyli 80% wydajnosci teore- M tycznej, 7-[(5-(2-dietyloaminoetylo-/l/l,2,4-oksadia- zol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o temperaturze topnienia 78—80°C. e) Mieszanine skladajaca sie z 12,6 g 2-(7-teofili- nylo)-acetamidoksymu, 10 g akrylanu etylu, 5,2 ml 35 dietyloaminy, 3,4 g etanolanu sodu i 200 ml etanolu utrzymuje sie w temperaturze 100°C w stanie wrze¬ nia pod cisnieniem i przy ciaglym mieszaniu w ciagu 15 godzin. Nastepnie tworzy sie sól przez do¬ danie 5,8 g kwasu maleinowego. Otrzymuje sie 40 14,5 g, czyli 61% wydajnosci teoretycznej, male¬ inianu 7-[(5-(2-dietyloaminoetylo-l)-l,2,4-oksadiazol- -3-ilo)-metylo]-teofiliny o temperaturze topnienia 126—128°C. f) Mieszanine skladajaca sie z 12,6 g 2-(7-teofili- tt nylo)-acetamidoksymu, 10 g akrylanu etylu, 280 ml etanolu i 3,4 g etanolanu sodu utrzymuje sie przy mieszaniu w stanie wrzenia przez 15 godzin. Otrzy¬ muje sie 16,0 g, czyli 95% wydajnosci teoretycznej, surowej 7-[(5-(2-etoksyetylo)-l,2,4-oksadiazol-3-?lo)- 50 -metylo]-teofiliny. Produkt przenosi sie do 20 ml dietyloaminy i przy mieszaniu przez 8 godzin utrzy¬ muje na lazni olejowej o temperaturze 110°C. Nas¬ tepnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc przemywa woda przez roztarcie i we 55 wrzacym etanolu tworzy sól z 5,8 g kwasu maleino¬ wego. Otrzymuje sie 16,2 g czyli 68% wydajnosci teoretycznej, maleinianu 7-[(5-(2-dietyloaminoetylo- -l)-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o tempe¬ raturze topnienia 125—128°C. 60 g) Mieszanine zlozona z 5,04 g 2-(7-teofilinylo)- -acetamidoksymu, 4,8 g estru etylowego kwasu hydrakrylowego, 2,16 g etanolanu sodu i 100 ml metanolu utrzymuje sie przy mieszaniu i pod cis¬ nieniem w temperaturze 100°C przez 12 godzin. Po p5 oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc krysta-13 138 550 14 lizuje z wody. Otrzymuje sie 5,3 g, czyli 87% wy¬ dajnosci teoretycznej, 7-[(5-(2-hydroksyetylo)-l,2,4- -oksadiazol-3-ilo)metylo]-teofiliny o temperaturze topnienia 145°C. Surowy zwiazek utrzymuje sie w stanie wrzenia przez 2 godziny w mieszaninie zlo¬ zonej z 20 ml chlorku tionylu i 20 ml benzenu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostaje 7-[(5-(2- -chloroetylo)-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofilina, która po dodaniu 50 ml dimetyloformamidu, 6 ml dietyloaminy i 5 g weglanu potasu utrzymuje sie przy intensywnym mieszaniu przez 10 godzin w temperaturze 100°C. Otrzymuje sie 4,4 g, czyli 61% wydajnosci teoretycznej, 7-[(5-(2-dietyloaminoetylo)- -l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny, która top¬ nieje w temperaturze 65—68°C (cykloheksan).Przyklad V. Mieszanine skladajaca sie z 5,04 g 2-(7-teofilinylo)-acetamidoksymu, 5,76 g estru etylowego kwasu lewulinowego, 1,12 g wodo¬ rotlenku potasu i 100 ml toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia przy mieszaniu przez 1,8 godziny w kolbie zaopatrzonej w oddzielacz wody. Otrzy¬ muje sie 5,3 g, co stanowi 83% wydajnosci teore¬ tycznej, 7-[(5-butan-3-on-l-ylo)-l,2,4-oksadiazol-3- -ilo)-metylo]-teofiliny o temperaturze topnienia 135—140°C.Przyklad VI. 3,32 g wytworzonej wedlug przykladu V 7-[(5-(butan-3-on-l-ylo)-l,2,4-oksadia- zol-3-ilo)-metylo]-teofiliny w 80 ml benzenu z 6 ml izopropyloaminy ogrzewa sie pod cisnieniem do temperatury 80°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 4 godziny. Pozostalosc po zatezeniu rozpuszcza sie w 80 ml metanolu i redukuje 0,8 g tetrahydro- boranem sodu. Otrzymuje sie 2,0 g, czyli 53% wy¬ dajnosci teoretycznej, 7-[(5-(3-izopropyloaminobuty- lo-l)-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o tem¬ peraturze topnienia 55—61°C.Przyklad VII. Mieszanine skladajaca sie z 25,2 g 2-(7-teofilinylo)-acetamidoksymu, 200 ml toluenu, 6,8 g metanolanu sodu i 37,4 g estru ety¬ lowego kwasu y-dietyloaminomaslowego poddaje sie reakcji wedlug przykladu IVa. Otrzymuje sie 38 g, czyli 77% wydajnosci teoretycznej, maleinianu 7-[(5- -(3-dietyloaminopropylo-l/-l,2,4 - oksadiazol - 3 - ilo)- -metylo]-teofiliny o temperaturze topnienia 119-— —121°C.Przyklad VIII. Mieszanine zlozona z 25,2 g 2-(7-teofilinylo)-acetamidoksymu, 200 ml toluenu, 6,8 g metanolanu sodu i 40,2 g estru etylowego kwasu <5-dietyloaminowalerianowego poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie IV a. Otrzy¬ muje sie 40,9 g, czyli 81% wydajnosci teoretycznej, maleinianu 7-[(5-(4-dietyloaminobutylo-l)-l,2,4-oksa- diazol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o temperaturze top¬ nienia 130—132°C.Przyklad IX. a) 13,3 g amidoksymu kwasu /?-(7-teofilinylo)-propionowego rozpuszcza sie w 40 ml bezwodnika kwasu octowego i przez godzine utrzymuje w stanie wrzenia. Otrzymuje sie 5,1 g czyli 88% wydajnosci teoretycznej. 7-[2-(5-metylo- -l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-etylo-l]-teofiliny o tempera¬ turze topnienia 115—116°C (octan etylu). b) Mieszanine zlozona z 2,6 g amidoksymu kwasu /?-(7-teofilinylo)-propionowego. 0,68 g etanolanu sodu, 10 ml octanu etylu i 30 ml etanolu ogrzewa sie pod cisnieniem do temperatury 110°C i utrzy¬ muje w tej temperaturze przez 12 godzin. Otrzy¬ muje sie 2,28 g, czyli 78% wydajnosci teoretycznej, 7-[(2-(5-metylo-l,2,4 - oksadiazol-3-ilo)-etylo-l]-teofi- 5 liny o temperaturze topnienia 113—115°C (etanol).Przyklad X. a) Roztwór 39,19 g metalicznego sodu w 500 ml metanolu dodaje sie do roztworu 118,4 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 1000 ml wrzacego metanolu. Po przesaczeniu przesacz do- 10 daje sie do 112,6 g 7-(2-hydroksy-3-cyjanopropylo- -l)-teofiliny, wytworzonej wedlug DE-PS 1 064 066.Mieszanine ogrzewa sie przez 30 godzin. Otrzymuje sie 125,0 g, czyli 93% wydajnosci teoretycznej, ami¬ doksymu kwasu 3-(7-teofilinylo)-2-hydroksypropio- 15 nowego o temperaturze topnienia 200—202°C. b) 6,28 g wytworzonego wedlug powyzszego punktu amidoksymu razem z 1,38 g etanolanu sodu, 30 ml octanu etylu i 100 ml etanolu utrzymuje sie przy mieszaniu przez 12 godzin w stanie wrzenia. ii Otrzymuje sie 5,7 g 89% wydajnosci teoretycznej, 7-[2-hydroksy-3 -(5-metylo-l,2,4 - oksadiazol - 3 - ilo)- -propylo-lj-teofiliny o temperaturze topnienia 148— —150°C.Przyklad XI. Mieszanine zlozona z 12,56 g 25 wytworzonego wedlug przykladu Xa amidoksymu, 14,80 g estru etylowego kwasu ^-piperydynopropio- nowego, 2,16 g metanolanu sodu i 200 ml toluenu utrzymuje sie przez 5 godzin w stanie wrzenia. Po odparowaniu pozostalosci traktuje sie mieszanine 30 zlozona z benzenu i eteru w stosunku 1:1. Otrzy¬ muje sie 11,7 g, czyli 71% wydajnosci teoretycznej. 7-[2-hydroksy-3-(5-(2 - piperydynoetylo) - 1,2,4 - oksa- diazol-3-ilo)-propylo-l]-teofiliny o temperaturze top¬ nienia 110—111°C: temperatura topnienia maleinia- 35 nu 179—180°C.Przyklad XII. a) Mieszanine zlozona z 57,9 g 7-(3-chloropropylo-l)-teofiliny, 12,29 g cyjanku sodu, 2,0 g jodku sodu i 400 ml dimetyloformamidu mie¬ sza sie przez 3 godziny w temperaturze 90°C. Otrzy- 40 muje sie 49,1 g, czyli 88% wydajnosci teoretycznej, y-(7-teofilinylo)-butyronitrylu o temperaturze top¬ nienia 146—150°C. b) Z wytworzonego wedlug przykladu XII a) nitrylu, podobnie jak w przykladzie Ij), z hydro- 45 ksyloamina otrzymuje sie z wydajnoscia 94% ami- doksym kwasu y-(7-teofilinylo)-maslowego, który w temperaturze 190°C zaczyna zabarwiac sie. c) Mieszanine zlozona z 7,29 g amidoksymu kwa¬ su y-(7-teofilinylo)-maslowego, 9,01 g estru etylo- so wego kwasu /?-dietyloaminopropionowego, 1,4 g metanolanu sodu i 80 ml toluenu utrzymuje sie przez 2 godziny w stanie wrzenia. Z kwasem ma- leinowym otrzymuje sie 10,45 g, czyli 80% wydaj¬ nosci teoretycznej, maleinianu 7-[(3-(5-(2-dietylo- 55 aminoetylo-l)-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-propylo-l] -teo- filiny o temperaturze topnienia 134—136°C.Przyklad XIII. a) Mieszanine zlozona z 3,85 g 2-(4-chloro-l-butyloksy)-piranu, 4,04 g soli sodowej teofiliny, 0,01 g jodku sodu i 15 ml dimetyloforma- 60 midu utrzymuje sie przy mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 110°C. Rozpuszczalnik oddestylo- wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozciera z woda, ekstrahuje chloroformem i z eks¬ traktu oddestylowuje chloroform. Pozostaly gesty 65 olej przenosi sie do mieszaniny zlozonej z 30 ml15 138 550 16 &6% etanolu i 2 g Dowex 50W i Utrzymuje w sta¬ nie wrzenia przy mieszaniu przez 8 godzin. Roztwór saczy sie i przesacz zateza. Pozostalosc przekrysta- lizowuje sie z octanu etylu. Otrzymuje sie 4,2 g, czyli 85% wydajnosci teoretycznej, 4-(7-teofilinylo)- -1-butanolu. b) Mieszanine zlozona z 2,52 g wytworzonego wedlug przykladu XIIIa) teofilinylobutanolu, 30 ml benzenu i 0,9 ml chlorku tionylu utrzymuje sie przez godzine w stanie wrzenia. Pozostaly po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika olej krystalizuje przy staniu. Otrzymuje sie 2,61 g, czyli 96% wydajnosci teoretycznej, l-chloro-4-(7-teofilinylo)-butanu o tem¬ peraturze topnienia 91—93°C. c) Mieszanine zlozona z 2,7 g wytworzonego wedlug przykladu XIIIb) teofilinochlorobutanu, 0,51 g cyjanku sodu, 0,01 g jodku sodu i 10 ml di¬ metyloformamidu utrzymuje sie przez 5 godzin w temperaturze 95°C. Otrzymuje sie 1,9 g, czyli 73% wydajnosci teoretycznej, <5-(7-teofilinylo)-waleroni- trylu o temperaturze topnienia 118—120°C (octan etylu). d) W sposób opisany w przykladzie XIIb), z nitry¬ lu i hydroksyloaminy wytwarza sie z wydajnoscia 82% amidoksym kwasu <5-(7-teofilinylo)-waleriano- wego o temperaturze topnienia 159—162°C. e) Mieszanine zlozona z 10,0 g amidoksymu kwa¬ su d-(7-teofilinylo)-walerianowego, 2,3 g etanolanu sodu, 30 ml octanu etylu i 30 ml etanolu utrzymuje sie przy mieszaniu przez 8 godzin w stanie wrzenia.Otrzymuje sie 8,1 g, czyli 75% wydajnosci teore¬ tycznej, 7-[4-(5-metylo-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-buty- lo-l]-teofiliny o temperaturze topnienia 131—132°C (etanol). f) Mieszanine skladajaca sie z 4,0 g amidoksymu kwasu <5-(7-teofilinylo)-walerianowego, 5,03 g estru etylowego kwasu, ^-piperydynopropionowego, 0,51 g metanolanu sodu i 70 ml toluenu utrzymuje sie we wrzeniu. Z 1,58 g kwasu maleinowego tworzy sie sól. Otrzymuje sie 5,15 g, czyli 91% wydajnosci teoretycznej, maleinianu 7-[4-(5-(2-piperydynoetylo- -l)-l,2,4-oksadiazol-3-ilo)-butylo-l]teofiliny o tem¬ peraturze topnienia 146—147°C.Przyklad XIV. a) Przez reakcje 16,8 g soli sodowej teofiliny, 17,2 g 2-(5-chloro-l-pentyloksy)- -piranu i 0,5 g jodku sodu w 30 ml dimetyloforma¬ midu w sposób opisany w przykladzie XIIIa) otrzy¬ muje sie 13,5 g, czyli 61% wydajnosci teoretycznej, 5-(7-teofilinylo)-l-pentanolu o temperaturze topnie¬ nia 113—115°C. 10 ii 20 90 35 40 50 Tabel b) W sposób opisany w przykladzie XIIIb) pod¬ daje sie reakcji 13,1 g 5-(7-teofilinylo)-l-pentanolu, 3,8 ml chlorku tionylu i 0,2 ml pirydyny w 60 ml benzenu. Otrzymuje sie 11,5 g, czyli 93% wydaj¬ nosci teoretycznej, l-chloro-5-(7-teofilinylo)-pen- tanu o temperaturze topnienia 78—80°C. c) W sposób opisany w przykladzie XIIIc) pod¬ daje sie reakcji 10,0 g 1-chloro-5-(7-teofilinylo)-pen- tanu i 2,44 g cyjanku potasu w 40 ml dimetylo¬ formamidu. Otrzymuje sie 7,93 g, czyli 76,5% wy¬ dajnosci teoretycznej, 7-(5-cyjano-l-pentylo)-teofi- liny o temperaturze topnienia 86—88°C. d) Z wytworzonego wedlug c) nitrylu (5,5 g), w sposób opisany w przykladzie XIIb) wytwarza sie z wydajnoscia 5,2 g, czyli 85% wydajnosci teore¬ tycznej, amidoksym kwasu e-(7-teofilinylo)-heksa- nowego o temperaturze topnienia 171—174°C. e) 3,08 g amidoksymu kwasu £-(7-teofilinylo)- -heksanowego rozpuszcza sie przy slabym ogrze¬ waniu w 10 ml bezwodnika kwasu octowego. Roz¬ twór ten ogrzewa sie przez 3 godziny na lazni wodnej, a potem ochladza. Do wydzielonej masy krystalicznej dodaje sie 10 ml eteru dwuetylowego.Produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa eterem. Otrzymuje sie 2,95 g, czyli 93% wydajnosci teoretycznej, 7-[5-(5-metylo-l,2,4- -oksadiazol-3-ilo)-l-pentylo]-teofiliny o temperatu¬ rze topnienia 160—162°C.Przyklad XV. 9,42 g amidoksymu kwasu 3-(7-teofilinylo)-2-hydroksypropionowego dodaje sie przy mieszaniu do roztworu 1,38 g metalicznego sodu w 150 ml etanolu i mieszanine, po dodaniu 8,16 g benzoesanu metylu, ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 12 godzin. Po zatezeniu otrzymuje sie 8,5 g, czyli 74% wydajnosci teoretycznej, 7-[2- -hydroksy-3-(5-fenylo-l,2,4 - oksadiazol-3-ilo)- propy- lo]-teofiliny o temperaturze topnienia 179—180°C (etanol).Przyklad XVI. Mieszanine zlozona z 5,04 g 2-(7-teofilinylo)-acetamidoksymu, 2,16 g metanolanu sodu i 4,72 g weglanu etylu w 100 ml toluenu utrzymuje sie przez 2 godziny we wrzeniu, po czym zateza. Pozostalosc po zatezeniu krystalizuje z wody. Otrzymuje sie 4,3 g, co stanowi 82% wy¬ dajnosci teoretycznej, 7-[(5-hydroksy-l,2,4-oksadia- zol-3-ilo)-metylo]-teofiliny o temperaturze topnie¬ nia 206—207°C.W analogiczny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tabeli II. a 2 Przyklad | 1 XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII A 2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 Ri 3 -CH2CH$ -(CH^CH, -CH(CH3)2 -(CH2)2CH3 -CH2CH(CH3)2 -C(CH3)3 -(CH2)4CH, Metoda wedlug przykladu 4 If) If) If) If) Temperatura topnienia °C 5 129—130 126—127 125—126 128—130 If) | 124^125 If) 130—132 | If) UA-1U 1138 550 c. d. tabeli 2 j i i ^ | XXIV | xxv | XXVI XXVII XXVIII XXIX | xxx XXXI XXXII | XXXIII | XXXIV xxxv XXXVI | XXXVII | XXXVIII | XXXIX | XL | XLI | XLII | XLIII | XLIV | XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI ! LVII LVIII LIX LX 1 LXI | | CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CHa CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)i 1 3 | -(CH2)9CH5 1 Cyklopentyl 1 Cykloheksyl -CH2NHCH(CH3)2 wzór 10 (CH2)2NHCH(CH3)2 wzór 7 wzór 8 1 ^CH^NfOsHsk wzór 9 wzór 11 wzór 12 -(CH2)3N(C2H5)2 p-Cl-CeHi o-HO-C6H4 CH2CH3 -(CH2)4CH8 Cykloheksyl -CHzCl (CH2)2C1 (CH2)3C1 (CH/OH)CHa CH2N(C2H5)2 (CH2)2NHCH(CH3)2 wzór 11 wzór 7 wzór 8 (CH2)2N(C2H5)2 wzór 9 wzór 12 (CH2)3N(C2H5)2 CeHp p-Cb-C6H4 o-HO-C6H4 -OH CH3 Cykloheksyl (CH^Cl , [ 4 - 10 If) If) Ilia) Ilia) IVa) IVb) IVb) IVb) IVb) IVb) IVb) IVb) Ula) Ula) If) If) If) II IVg) IVg) If) Ula) IVa) IVa) IVa) IVa) IVa) IVa) IVa) IVa) Ilia) Ilia) Ilia) Ib) Id) If) IV 1 5 | 103—105 HO UJ. 1U HO 212—213 (chlorowodorek) i 203—206 (chlorowodorek) 212—213 1 (chlorowodorek) 96—98 1 10Q—112, (chlorowodo¬ rek 212—213) | 78—80, (maleiniam 127—128) : j 87—89 .: | 203—204 (chlorowodorek) 206—208 (chlorowodorek) J 119—121 j (maleinian) 1 181—183 , [ 201—202 | 11SW14 j 106—108 1 102—109 | 134^138 140—143 j 124^127 | 120—130 1 203—205 chlorowodorek 1 125—127 maleinian . 207—210 I chlorowodorek 2041—205 chlorowodorek 180 1 chlorowodorek 119—120 maleinian 165 dimaleinian 203—204 chlorowodorek 200—201 chlorowodorek 183—185 | 190—191 | 202—205 | 205—206 | 120—122 | 97—98 | 111—112 019 138 550 20 C. d. tabeli 2 1 i LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX lxx: LXXI LXXII LXXIII LXXIV LXXV LXXVI LXXVII LXXVIII LXXIX LXXX LXXXI LXXXII LXXXIII LXXXIV LXXXV 1 2 (CH2)3 (CH^)3 (€H2)3 (CH2)8 (CHa)* (CH2)3 (CH2)S (CH2), ' (GH2)5 CH2CH CH2CH(OH)CH2 CH2CH(OH)CH2 GH2GH(OH)CH2 CH2CH(OH)CH2 CH2CH(OH)CH2 CH2CH(OH)CH2 CH2CH(0H)CH2 CH2CH(OH)CH2 CHc (CH^ , (CHA ;.GHJ3 CH2CH(OH)CH2 (CH2)3 1 3 wzór 7 wzór 8 (CH2)2NHCH(CH3)2 wzór 9 wzór 12 -OH -C6H5 (CH2)2N(C2H5)2 (CH2)2N(C2H5)2 CH2CH3 (CH2)2CH3 cykloheksyl (CH2)2N/C2H5 wzór 8 wzór 9 (CH2)2NHCH(CH3)2 -o-HO-C6H4 -OH CH2-CeH5 CH2-C6H5 CH2CH(CeH5)2 CH2CH(C6H5)2 -CH2-CeH5 -CH2-CgH5 4 XIIg) XIIc) Xllc) XIIc) XIIc) XVI Ula) XHIf) XIIIf) If) If) If) X XI XI XI Ilia) XVI Ula) Ilia) Ilia) Ilia) Ilia) Ula) 5 158—159 maleinian 134^136 maleinian 128—130 maleinian 171—172 dimaleinian 203—205 chlorowodorek 212—214 176—178 144^146 maleinian ,148—150 maleinian 146—148 140—141 133—135 143 maleinian 156—159 maleinian 149—150 dimaleinian 207 chlorowodorek 206—207 200—203 142—145 136—138 181—182 134^—135 146—148 | 96—98 Przyklad LXXXVI. 5,04 g 2-(7-teofilinylo)- -acetamidoksymu i 1,08 g metanolanu sodu roz¬ prasza sie w 60 ml dimetyloformamidu i zawiesine zadaje sie przy mieszaniu w ciagu 15 minut roz¬ tworem 5,13 g chlorku 7-teofilinyloacetylu w 25 ml dimetyloformamidu. Mieszanine utrzymuje sie przez godzine w stanie wrzenia, klaruje mala iloscia ak¬ tywowanego wegla, saczy na goraco i przesacz za- teza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ puszcza sie na goraco w 100 ml 0,1 N roztworu wo¬ doroweglanu sodu. Po ochlodzeniu oddziela sie krysztaly, przemywa je woda i przekrystalizowuje z 50% uwodnionego etanolu. Otrzymuje sie 6,6 g 3-(7-teofilinylo-metylo)-5-(7 - teofilinylometylo)-l,2,4- -oksadiazolu o temperaturze topnienia 271—272°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych teofi- liny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza prosta albo rozgaleziona grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla albo grupe o wzorze -CH2-CH(OH)- 45 50 55 60 65 -CH2-, Ri oznacza prosta albo rozgaleziona grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, hydroksyalkilowa o 1—10 atomach wegla kazda, grupe cykloalkilowa o 5 lub 6 atomach wegla, grupe winylowa, 2-eto- ksyetylowa lub karbonyloalkilowa albo grupe ami- noalkilowa o wzorze ogólnym 5, w którym R ozna¬ cza atom wodoru albo grupe metylowa, n oznacza liczbe 0,1,2 lub 3, a R2 i R3 oznaczaja atom wo¬ doru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—1 atomach wegla albo R2 i R3 razem z atomem azotu tworza piecio- lub szescioczlonowy pierscien ewen¬ tualnie zawierajacy dalszy atom azotu albo tlenu ewentualnie podstawiony grupa metylowa, lub Ri oznacza dalej podstawiona grupe fenylowa o wzorze ogólnym R4R5C6H3, w którym R4 i R5 oznaczaja nie¬ zaleznie jeden od drugiego atom wodoru, chloru, grupe hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, me¬ tylowa lub aminowa albo Ri oznacza grupe hydro¬ ksylowa i wtedy zwiazek o ogólnym wzorze 1 wystepuje, zaleznie od warunków, w postaci tau- tomerów o wzorze la i Ib, albo Rj oznacza dalej138 550 21 22 grupe benzylowa, 2,2-difenyloetylowa iub teofinyl- -7-metylowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze amidoksym o wzorze ogólnym 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwa¬ sem o wzorze ogólnym 3, w którym R6 ma takie same znaczenie jak Ri albo oznacza grupy dajace sie przeprowadzic w grupy podstawnika Ri, zwla¬ szcza grupe winylowa, 2-etoksyetylowa, oksoalki- lowa o 3—4 atomach* wegla, 0-tolueno-4-sulfonylo- -alkilowa, metylosulfonyloalkilowa, albo chlorowco- alkilowa lub acylujaco dzialajaca pochodna kwasu o wzorze ogólnym 3 bezposrednio przeprowadzajac zwiazek o wzorze ogólnym lc i ewentualnie pod¬ stawnik R6 przeprowadza w Ri — albo amidoksym o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze ogólnym 3 lub jego acylujaco dzialajaca pochodna, otrzymujac acylowana pochodna o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym A i R6 maja wyzej po¬ dane znaczenie i zwiazek o wzorze ogólnym 4, ewentualnie po jego wyodrebnieniu cyklizuje sie z oderwaniem wody i ewentualnie podstawnik R6 przeprowadza sie w Ri. 10 20 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze ogólnym 6 wzglednie 5, A i n maja znaczenie podane w zastrz. 1, przez przeprowadzenie podstawnika R6 w Ri, zwiazek o wzorze ogólnym lc albo 4, w któ¬ rych R6 oznacza grupe winylowa, 2-etoksyetylowa, chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla zwlaszcza chloru- lub bromoalkilowa lub o-metylosulfonylo- alkilowa albo 0-tolueno-4-sulfonyloalkilowa i A ma znaczenie podane wyzej poddaje sie reakcji z amina o wzorze HNR2R3, w którym znaczenia podstawni¬ ków R2 i R3 sa takie same jak w zastrz. 1 albo zwiazek o wzorze lc albo 4, w których R6 oznacza grupe oksoalkilowa o 1—4 atomach wegla, A ma znaczenie podane wyzej poddaje sie redukcyjnej kondensacji z amina o wzorze ogólnym R2NH8, w którym R8 posiada, z wyjatkiem atomu wodoru, wszystkie znaczenia podstawnika R2, albo zwiazek o wzorze ogólnym lc lub 4, w których R6 oznacza grupe o wzorze -(CH2)n-NH2 a n oznacza liczby 1, 2, 3 lub 4 i A ma znaczenie podane wyzej alki¬ luje sie.N-0 CH-: WZÓR 1 0 A-( N-0 H3CV^ N=%H ,A 0^ N N WZGR 1a N-0 H I J N-L 0 H3C-N-iYr% H H3C N-0 O A-<' l I • CH3 H WZÓR lc m j? NOH H3C O A-C CH3 CH-: WZÓR 2 WZCfR 1b 0 R6-C -OH WZÓR 3138 550 ,N-0-C-Rc * i, 6 O A-C HNV 2 u I . / CH3 O WZÓR U R- /l -(CHJ -CH-N R K- WZÓR 5 (CH2)2N^ WZÓR 7 -CH, rO R- (CH2)2N O WZÓR 10 (CH2)2-N, ^ WZÓR 8 (ch2)2nJ WZÓR 6 !CH2)2N NCH3 WZÓR 11 WZÓR S (CKJ0N OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 856 (85+15) 3.87 Cena 100 zl WZÓR 12 PL PL PL