FI96207C - Menetelmä uusien ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI96207C FI96207C FI914014A FI914014A FI96207C FI 96207 C FI96207 C FI 96207C FI 914014 A FI914014 A FI 914014A FI 914014 A FI914014 A FI 914014A FI 96207 C FI96207 C FI 96207C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- xanthine
- amino
- compound
- butyl
- formula
- Prior art date
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 11
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- XETYMFRVMJNJAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-hexyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(N2C(=O)N(C(C=3NC=NC=32)=O)CCCCCC)=C1 XETYMFRVMJNJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N arofylline Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- HMURFOQVDLLLSF-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(3-methoxyphenyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCCC)C(=O)N1C1=CC=CC(OC)=C1 HMURFOQVDLLLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYBJIXAIHSFHLT-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C1=CC(=CC=C1)OC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C1=CC(=CC=C1)OC JYBJIXAIHSFHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- ZLJKRVRIRXHXBV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)(C)C1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] ZLJKRVRIRXHXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- XIUROWKZWPIAIB-UHFFFAOYSA-N sulfotep Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OP(=S)(OCC)OCC XIUROWKZWPIAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract description 2
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 abstract 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- YVEFQKRANVAQIZ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(3-nitrophenyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCCC)C(=O)N1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YVEFQKRANVAQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- WXSLOYPZKHFWII-UHFFFAOYSA-N propyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 WXSLOYPZKHFWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 2
- 235000010268 sodium methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004290 sodium methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010230 sodium propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004404 sodium propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical group COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBWJGREGVJNPN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 HCBWJGREGVJNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFNLQWUQYAOZRE-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZFNLQWUQYAOZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- LEEHIHGZHAYSGX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-(4-chlorophenyl)-3-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)C=C(N)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 LEEHIHGZHAYSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFKYTKSGHFVZJH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-phenyl-1-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical group C1=2N=C(C)NC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 ZFKYTKSGHFVZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- DCXTTWKRWFJITC-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C1=CC(=CC=C1)OC Chemical compound C(CCC)C1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C1=CC(=CC=C1)OC DCXTTWKRWFJITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPMZCXBNSQNQM-UHFFFAOYSA-N C(CCC)C1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(CCC)C1=NC=2N(C(NC(C2N1)=O)=O)C1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] XLPMZCXBNSQNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ODOFLIPCTHQZJF-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1)C1=NC=2NC(NC(C=2N1)=O)=O Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=C(C=CC=1)C1=NC=2NC(NC(C=2N1)=O)=O ODOFLIPCTHQZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000001300 stimulation of adenylate cyclase Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Processing Of Stones Or Stones Resemblance Materials (AREA)
- Re-Forming, After-Treatment, Cutting And Transporting Of Glass Products (AREA)
- Container, Conveyance, Adherence, Positioning, Of Wafer (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
96207
Menetelmä uusien ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käytet-5 tävien ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi.
On tunnettua, että syklinen adenosiinimonofosfaatti (AMP, syklinen nukleotidi) on tärkeä solun toiminnan välittäjäaine, ja kun sen solunsisäinen konsentraatio on kohonnut esimerkiksi 10 adenylaattisyklaasin stimulaation vaikutuksesta, aiheutuu siitä sileän lihaksen relaksointia, sydämen stimulaatiota ja eri-tyssolujen inhibointia.
Fosfodiesteraasit (PDE) ovat entsyymejä, jotka aiheuttavat 15 syklisten nukleotidien ja sen kaltaisten nukleotidisyklaasien stimulanttien tuhoutumisen, ja PDE:n estoaineet kohottavat myös syklisen AMP:n pitoisuuksia ja ovat tehokkaita keuhkoputkien laajentajia, verisuonten laajentajia, sydämen stimulantteja, ym.
20
Useita ksantiinijohdannaisia, kuten teofylliiniä on selostettu PDE:n estoaineina, mutta sen seiektiivisyyden puute eri PDE-tyyppien suhteen on yhtenä syynä siihen, että teofylliinillä on useita haitallisia sivuvaikutuksia ihmiselle.
25
Nykyään tiedetään olevan ainakin 7 eri tyyppiä PDE entsyymejä. PDE III:n inhibointi (syklisen guanosiinimonofosfaatin inhi-bointi, voimakkaan affiniteetin omaava syklinen adenosiinimo-nofosfaattientsyymi, ks. Reeves et ai., 1987, Biochem. J. 241, 30 535) kohottaa solunsisäisen syklisen adenosiinimonofosfaatin konsentraatioita ja aiheuttaa esimerkiksi spesifisen sydämen stimulaation. PDE IV:n selektiivinen inhibointi (syklinen AMP-fosfodiesteraasi, ks. Reeves et ai., 1987) kohottaa toisaalta solunsisäisiä syklisen adenosiinimonofosfaatin konsentraatioi-35 ta ja aiheuttaa vasteita, jotka liittyvät näihin kohoamisiin, mutta eivät aiheuta välittömästi sydämen stimulaatiota. Täten selektiivisiä PDE IV:n estoaineita voidaan käyttää sellaisten sairauksien hoitamiseen, joissa sydämen stimulaation aikaansaaminen ei sovellu (esimerkiksi astma).
2 96207
Nyt on yllättäen havaittu, että ksantiinijohdannaiset, joissa on substituoitu fenyyliryhmä asennossa 3 ja 3 - 6 hiiliatomin ketju asennossa 1, inhiboivat tehokkaasti PDE IV-tyyppiä ja ovat paljon heikompia III-tyypin entsyymin inhiboinnissa ja 5 tästä syystä niitä voidaan käyttää sairauden hoitoon ilman välittömästi aikaansaatua sydämen stimulaatiota.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut uudet ksantiinijohdannaiset ovat yhdisteitä, joiden yleinen 10 kaava on: vvs
N
0^\/ I
N
20 25 R3 R2 jossa R1 esittää suoran tai haarautuneen ketjun omaavaa alkyy-30 li-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmää, joka sisältää 3-6 (mieluummin 3 tai 4) hiiliatomia ja R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, esittävät kumpikin vetyä tai halogeenia tai metyyli-, metoksi-, nitro- tai trifluorimetyyliryh-mää, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä metyleenidioksi- tai ety-35 leenidioksiryhmän, sillä ehdolla että R2 ja R3 eivät molemmat merkitse vetyä, ja niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja aikaiimetalliemäksen tai typpeä sisältävän orgaanisen • emäksen kanssa. Menetelmässä annetaan 5,6-diamiinin, jonka yleinen kaava on: 3 96207
O
R‘ H
N^^S'SN--NH,
0**\ .NHj IV
V\.
R2 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, reagoida formamidin kanssa ja vapaavalintaisesti muodostaa 20 kaavan I mukaisen yhdisteen suola alkalimetalliemäksen tai typpeä sisältävän orgaanisen emäksen kanssa.
Parhaina pidettyjä yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on suoran ketjun omaava alkyyliryhmä tai ne, 25 joissa R1 on n- tai isopropyyli, n-, iso- tai tert-butyyliryhmä tai n.heksyyliryhmä, ja ne, joissa R2 ja R3, jotka voivat olla samat tai erilaiset, esittävät vetyä tai halogeenia, esimerkiksi F, Cl, tai Br, tai metoksiryhmää, tai R2 ja R3 yhdessä esittävät metyleenidioksiryhmää. Erittäin edullisia yhdisteitä 30 ovat: l-n.propyyli-3-(4-kloorifenyyli)-ksantiini, l-n.propyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-ksantiini, l-n.butyyli-3-(3-nitrofenyyli)-ksantiini, l-n.butyyli-3-(3-metoksifenyyli)-ksantiini ja 35 1-n.heksyyli-3-(3,4-metyleenidioksi-fenyyli)-ksantiini.
Yleisen kaavan I mukaisia ksantiinijohdannaisia voidaan vai- m mistaa vastaavasta 6-aminourasiilistä, jonka yleinen kaava on: • ·
II
96207 -Λ
! I J
Ν 10
15 I R
R2 (jossa R1, R2 ja R3 ovat samat kuin edellä on määritelty) , nit-rosoinnin avulla, mieluimmin natriumnitriitin ja muurahaisha-20 pon avulla ylimäärin käytetyssä formamidissa, mieluimmin lämpötilassa, joka on välillä 40°C - 80°C. Reaktiossa muodostuu ensiksi vastaavaa yleisen kaavan III mukaista 5-nitrosojohdannaista reaktioseoksessa: 0
25 R1 H
-NO
30 ^2 111
CX
1 R3 R2 40 (jossa R1, R2 ja R3 ovat samat kuin edellä on määritelty) . Pelkistävää ainetta, kuten natriumditioniittiä, lisätään sitten : hitaasti reaktioseokseen, mieluimmin lämpötilassa, joka on välillä 90°C - 120°C. Tämä pelkistää 5-nitrosoryhmän, jolloin 45 saadaan vastaavaa, yleisen kaavan IV mukaista 5,6-diaminojohdannaista, kuten edellä on kuvattu, joka reagoi sen jälkeen formamidin kanssa, tavallisesti lämpötilassa, joka on välillä 170°C - 190°C, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukaista kasan- 5 96207 tiinijohdannaista joka sitten eristetään per se tunnetulla tavalla.
Tässä patenttiselityksessä ja seuraavissa patenttivaatimuksis-5 sa käytetyllä termillä "per se tunnetut menetelmät" tarkoitetaan menetelmiä, joita on käytetty tähän asti tai joita on selostettu kirjallisuudessa.
Muurahaishappoa on käytettävä ylimäärin 6-aminourasiilijohdan-10 naisen II ja natriumnitriitin reaktiossa ja mieluimmin ainakin kaksi moolia muurahaishappoa per mooli 6-aminourasiilijohdan-naista.
Vaikka yhdisteet III ja IV, jotka muodostuvat välittömästi 15 toistensa jälkeen menetelmän aikana, voidaan eristää, suoritetaan yleisen kaavan I mukaisten ksantiinijohdannaisten valmistaminen mieluimmin yhdessä ainoassa vaiheessa eristämättä vä-liaineyhdisteitä III ja IV.
20 Yleisen kaavan II mukaisia 6-aminourasiilijohdannaisia voidaan valmistaa vastaavasta N,N'-disubstituoidusta ureasta per se tunnettujen menetelmien avulla, esimerkiksi V.Papesch ja E.F.Schroeder, J.Org.Chem., 16 1879-90 (1951).
25 Edellä selostetuilla menetelmillä saatuja, yleisen kaavan I
mukaisia ksantiinijohdannaisia voidaan puhdistaa noudattamalla per se tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi uudelleenkiteyttä-mällä orgaanisesta liuottimesta, kuten esimerkiksi metanolis-ta, etanolista, isopropanolista, tetrahydrofuraanista, diok-30 saanista tai etyyliasetaatista.
Yleisen kaavan I mukaisia ksantiinijohdannaisia voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi alkalimetallien tai typpeä sisältävien orgaanisten emästen kanssa, joiden suo-35 lat muodostetaan antamalla yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden reagoida alkalimetallihydroksidin tai typpeä sisältävän orgaanisen emäksen kanssa ja käyttäen esimerkiksi vettä, meta-nolia tai etanolia liuottimena lämpötilassa, joka on välillä 40° - 100°C.
6 96207
Testi, jota käytetään PDE IV:n inhibointikyvyn ja selektiivi-syyden selville saamiseksi, perustuu Gristwoodin ja Owenin ilmoittamiin havaintoihin (Rolipramin vaikutukset marsun sy-dänkammioihin in vitro: todistus odottamattomasta synergismis-5 tä SK & F 94120:n kanssa, Br.J.Pharmacol., 87, 91P., 1985), että eristetyissä marsun sydänkammioissa aikaansaavat selektiiviset PDE III:n estoaineet (esimerkiksi SK & F 94120) positiivisen inotrooppisen vasteen, kun taas selektiivisillä PDE IV:n estoaineilla (esimerkiksi rolipram) ei ole mitään vaiku-10 tusta. Kuitenkin marsun sydänkammiossa on synerginen yhteis vaikutus selektiivisen PDE III:n ja PDE IV:n estoaineiden välillä. Marsun sydänkammion esikäsittely PDE III:n estoaineen (esimerkiksi amrinonin) konsentraatiolla siis herkistää preparaatin PDE IV:n estoaineille, joiden antaminen sen jälkeen 15 aikaansaa positiivisen inotrooppisen vasteen.
Testimenetelmä on seuraava: 400 - 600 g painoisia urosmarsuja tapettiin, niiden sydämet poistettiin ja leikattiin 2 sydän-kammiopreparaattia (noin 1 cm x 1 mm) oikealta puolelta. Ne 20 pantiin sitten orgaanisiin liuoksiin, jotka sisälsivät muunneltua Krebs-Henseleit liuosta, jonka koostumus on seuraava (mM) : NaCl 118; NaHC03 2 5; glukoosi 11; KC1 5,4; CaCl2 2,5; NaH2P04 1,2 ja MgCl2 0,8.
25 Fysiologinen puskuriliuos pidettiin 37°C:ssa ja sitä tuuletettiin jatkuvasti käyttäen 95 tilavuus-% 02 / 5 tilavuus-% C02. Preparaatit pantiin 1 g pysyvään jännitykseen ja niitä stimuloitiin sähköisesti supistumaan 1 Hz:llä ja mitattiin supistusvoima käyttäen isometristä voiman siirtojärjestelmää. Pre-30 paraatit tasapainotettiin 60 min ajaksi, jolloin ne pestiin joka 15. minuutti tuoreella puskuriliuoksella.
Sitten lisättiin PDE III:n selektiivisen estoaineen (esimerkiksi amrinonin) konsentraatio (mikä aiheutti noin 100 % li-35 säyksen kehittyneeseen jännitykseen) yhden preparaatin elin-liuokseen sen herkistämiseksi PDE IV:n estoaineille. Toinen jätettiin käsittelemättä (jotta saataisiin selville PDE III:n estovaikutus) ja 10 min kuluttua lisättiin testattavia yhdisteitä elinliuoksiin kasvavissa konsentraatioissa ja molemmissa 7 96207 preparaateissa mitattiin vasteet kehittyneen jännityksen prosentuaalisina lisäyksinä. Laskettiin konsentraatiot, jotka aiheuttivat 50 % lisäyksen (ECS0) .
5 Taulukko 1
Marsun ei-herkistet- Marsun herkistettyjä oikean sydän- tyjä oikean sydän-
Yhdiste kammion liuskoja kammion liuskoja (ECjo/iM) (ΕΟ50μΜ) 10
Teofylliini 1000 1516 A > 100 8,9 B > 100 7 1 > 100 1,6 15 2 > 100 0,1 5 > 100 0,9 9 > 100 0,2 10 > 100 0,4 12 > 100 1,3 20 18 > 100 0,2 20 > 100 0,3 21 > 100 1,2 36 > 100 1 25
Katso rakenteita taulukossa 2.
Yhdiste A on l-metyyli-3-fenyyliksantiini, tunnettu yhdiste. Yhdiste B on l-propyyli-3-fenyyli-8-metyyliksantiini, tunnettu yhdiste.
30
Kuten taulukosta 1 voidaan nähdä, ovat esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saadut uudet ksantiinijohdannaiset aktiivisempia ja selektiivisempiä PDE IV:n suhteen verrattuina PDE III:een kuin ksantiinijohdannainen, jossa R1 ja R3 ovat 35 metyyliryhmiä (so. teofylliini) ja aktiivisempia PDE IV:n suhteen kuin johdannaiset, joissa R3 on substituoimaton fenyyli-ryhmä (yhdisteet A ja B).
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadut yhdisteet ovat 40 keuhkoputkia laajentavia ja niillä on tulehduksia ehkäiseviä ja antiallergisia ominaisuuksia ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää hoitamaan allergisia/tulehduksellisia sairauksia kuten astmaa (reversiibeli hengitysteitä tukkiva sairaus).
• 45 Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saaduilla yhdisteillä on myös verisuonia laajentava vaikutus ja ne ovat sen vuoksi 8 96207 arvokkaita angiinan, hypertension, sydämen verentungosta aiheuttavan vajaatoiminnan ja multi-infarktidementian hoidossa. Lisäksi voidaan yhdisteitä käyttää muiden sairaustilojen hoitoon, joissa PDE IV-tyypin inhiboinnin katsotaan olevan eduksi si, kuten depression, heikentyneen tajunnan, reumaattisten ja muiden tulehdussairauksien, halvauksen, vieraslajisiirteen hylkimisen ja muiden immuunisuuteen liittyvien sairauksien hoidossa.
10 Esillä olevan hakemuksen piiriin kuuluvat myös farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät vaikuttavana aineosana ainakin yhtä yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, kuten edellä on mainittu, yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimennusaineen 15 kanssa. Koostumukset tehdään mieluimmin muotoon, joka soveltuu annettavaksi oraalisesti, aerosolina, rektaalisesti tai paren-teraalisesti.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat tai laimennusaineet, 20 joita sekoitetaan vaikuttavan yhdisteen tai yhdisteiden tai tällaisten yhdisteiden suolojen kanssa koostumusten valmistamiseksi, ovat per se tunnettuja, ja lääkeaineen nykyään käytettävät kantimet ovat riippuvaisia mm. koostumusten suunnitellusta antotavasta. Koostumukset soveltuvat mieluimmin an-25 nettaviksi suun kautta. Tässä tapauksessa voivat oraalisesti annettavat koostumukset olla tablettien, kapseleiden, vinoneliöiden tai poregranuloiden tai nestevalmisteiden muodossa, kuten eliksiirit, lääkesiirapit tai suspensiot, jotka kaikki sisältävät yhtä tai useampaa keksinnön mukaista yhdistettä, ja 30 tällaisia valmisteita voidaan tehdä tekniikasta ennestään tunnetulla tavalla.
Laimennusaineita, joita voidaan käyttää koostumusten valmistamisessa, ovat ne nestemäiset ja kiinteät laimennusaineet, 35 jotka soveltuvat yhteen vaikuttavan aineosan kanssa, mikäli 9 96207 halutaan, väriä ja aromia antavien aineiden kanssa. Tabletit tai kapselit voivat sopivasti sisältää 1 - 50 mg ja mieluimmin 5 - 30 mg vaikuttavaa aineosaa tai ekvivalenttisen määrän sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa. Yhdis-5 teitä on mahdollista panna myös pelletteihin, jotka on päällystetty sopivilla luonnollisilla tai synteettisillä, tekniikasta tunnetuilla polymeereillä hitaasti vapautumiso-minaisuuksien aikaansaamiseksi, tai niitä voidaan panna polymeerien kanssa tablettien muotoon samojen ominaisuuksien 10 aikaansaamiseksi.
Oraalisesti käytettäviksi soveltuvat nestekoostumukset voivat olla liuosten, suspensioiden tai aerosolien muodossa. Liuokset voivat olla liukenevan yhdisteen tai sen suolan 15 vesi- tai vesi-alkoholiliuoksia esimerkiksi sakkaroosin tai sorbitolin kanssa lääkesiirapin muodostamista varten. Suspensiot voivat sisältää keksinnön mukaisen vaikuttavan aineen liukenemattoman tai mikrokapseloidun muodon yhdistettynä veteen tai muihin hyväksyttäviin liuottimiin yhdessä 20 suspendoimisaineen tai aromia antavan aineen kanssa.
Oraalisesti aerosoleina annettavat koostumukset voivat olla liuosten, suspensioiden tai mikronisoidun jauheen muodossa sopivassa sumuttimessa.
25
Parenteraalisena ruiskeena annettavat koostumukset voidaan valmistaa liukoisista yhdisteistä tai suoloista, jotka on mahdollisesti voitu pakastekuivata ja jotka on voitu liuottaa veteen tai johonkin sopivaan parenteraaliseen ruiskutus-30 nesteeseen.
Ihmisten hoidossa ovat ksantiinijohdannaisten annokset riippuvaisia hoidon halutusta vaikutuksesta ja sen kestoajasta; aikuisten annokset ovat tavallisesti välillä 1 mg 35 - 100 mg päivässä. Lääkäri tavallisesti ratkaisee annostuk sen ottamalla huomioon hoidettavan potilaan iän ja painon.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
10 96207
Esimerkki 1
Seosta, jossa oli l-(4-kloorifenyyli)-3-n.propyyli-6-amino-urasiiliä (28,0 g; 0,1 moolia), muurahaishappoa (15,1 ml; 5 0,4 moolia) ja natriumnitriittiä (7 g; 0,1 moolia) formami- dissa (600 ml), kuumennettiin 60°C;ssa 10 min ajan. Lämpötila nostettiin sitten 100°C;een ja lisättiin natriumdi-tioniittiä (2,3 g; 0,013 moolia) 10 min kuluessa. Lisäämisen jälkeen nostettiin lämpötila 190°C;een, pidettiin siinä 10 30 min ajan ja sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen liuos uutettiin 2N natriumhydroksidin vesiliuoksella, pestiin dietyylieetterin kanssa, tehtiin happamaksi 2N kloorivetyhapon vesiliuoksen kanssa ja uutettiin kloroformilla. Orgaaniset uutteet pesis tiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin l-n.propyyli-3-(4-kloorifenyy-li)-ksantiinia (19,5 g; tuotos 64,3 %). Uudelleenkiteytet-tynä 90 % etanolista on sulamispiste 233-234°C.
20 Taulukossa 2 olevat yleisen kaavan I mukaiset ksantiinijohdannaiset valmistettiin tässä esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaan, mutta sopivasti substituoimalla reagoiva aine 6-aminourasiili.
25 TAULUKKO 2 n « Λ 11 Λ
3° 0 JjC
f?·
35 Yhdiste N:o R1 R2 R3 S.p.°C
1 nC3H7 Cl H 233-234 2 " H Cl 196-198 3 " F H 258-259 11 96207
Taulukko 2 (jatkoa)
Yhdiste N:o R1 R2 R3 S.p.°C
4 " H F 213-214 5 » Br H 228-229 56 " CH3 H 227-229 7 " " CH3 224-226 8 " OCH3 H 203-205 9 " H OCH3 203-205 10 " " N02 224-228 10 11 " " CF3 159-161 12 " Cl Cl 231-232 13 " F F 231-232 14 " OCH3 OCH3 248-249 15 " " Cl 266-268 15 16 n.C4H9 Cl H 197-198 17 " H Cl 191-192 18 " F H 246-248 19 " H F 172-173 20 " OCH3 H 197-200 20 21 » H OCH3 189-190 22 " " N02 177-180 23 " Cl Cl 206-208 24 " H CF3 167-168 25 n.CsHn Cl H 180-183 25 26 " " Cl 211-212 27 n.C6H13 " H 161-163 28 " " Cl 190-l91(d) 29 i.C4H9 " H 218-219 30 " " Cl 218-219 30 31 CH2-CH=CH2 " H 242-244 32 CH2-C=CH " " 261-262 33 n.C3H7 0-CH2-0 225-227 34 n.C4H9 0-CH2-0 214-216 35 n.C5Hi;L " 218-219 35 36 n.C6H13 " 167-169 37 i.C4H9 M 247-248 38 n.C3H7 0-CH2CH2-0 222-223 39 n.C4H9 " 180-18 12 96207
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön mukaisia farmaseuttisia koostumuksia.
5 ESIMERKKI 2
Valmistettiin 100,000 kapselia, joista kukin sisälsi 20 mg l-n.propyyli-3-(4-kloori- tai 3,4-dikloorifenyyli)-ksan-tiinia (vaikuttava aineosa) seuraavan valmistuskaavan mukaan: 10 l-n.propyyli-3-(4-kloori- tai 3,4-dikloorifenyyli)- ksantiinia 2 kg laktoosi-monohydraattia 11,7 kg maissitärkkelystä 1 kg kolloidista piidioksidia 0,1 kg 15
Menettelytapa
Edellä olevat aineosat seulottiin 60 mesh seulan läpi, sen jälkeen ne sekotettiin sopivassa sekotinlaitteessa ja täytettiin 100,000 gelatiinikapseliin.
20 ESIMERKKI 3 1000 suspensiopulloa (tilavuus 150 ml), joista kukin sisälsi 150 mg l-n.butyyli-3-(3-nitrofenyyli)-ksantiinia, valmistettiin seuraavalla tavalla: 25 l-n.butyyli-3-(3-nitrofenyyli-ksantiinia 150 g mikrokiteistä selluloosaa 1,500 g natrium-karboksimetyyliselluloosaa 900 g 70-% sorbitolin vesiliuosta 33,000 g 30 glyseriiniä 4,500 g polysorbaatti 80:tä 400 g natrium-metyyli-p.hydroksibentsoaattia 240 g : natrium-propyyli-p.hydroksibentsoaattia 60 g vaahtoamista ehkäisevää silikonia 150 g 35 natriumsakkariinia 300 g aromiaineita q.s.
vettä,josta suolat on poistettu, q.s. 150 1 « 13 96207
Menettelytapa
Liuokseen, jossa oli natrium-metyyli-p.hydroksibentsoaattia, natrium-propyyli-p.hydroksibentsoaattia ja natriumsakkarii-nia 30 litrassa vettä, josta suolat on poistettu, lisättiin 5 märkänä jauhettu natrium-karboksimetyyliselluloosan suspensio glyseriinissä. Kun oli sekotettu 1 h ajan, lisättiin mikrokiteisen selluloosan suspensio 60 litrassa vettä, josta suolat on poistettu ja sen jälkeen sorbitoliliuos, poly-sorbaatti 80, l-n.butyyli-3-(3-nitrofenyyli)-ksantiini ja 10 aromiaineet peräkkäin sekottaen. Seoksen tilavuus säädettiin 125 litraksi vedellä, josta suolat on poistettu ja jauhettiin kolloidimyllyssä. Lisättiin vaahtoamista ehkäisevä silikoni ja suspension tilavuutta säädettiin vedellä, josta suolat on poistettu ja täytettiin 150 ml pulloihin käyttäen 15 sopivaa täyttölaitetta.
ESIMERKKI 4
Valmistettiin 20,000 pulloa (tilavuus 150 ml) liuosta, kukin pullo sisälsi 150 mg l-n.butyyli-3-(3-metoksifenyyli)-ksan-20 tiinia, seuravalla tavalla: l-n.butyyli-3-(3-metoksifenyyli)-ksantiinia 3 kg etanolia 45 kg 70 % sorbitolin vesiliuosta 1,050 kg 25 natriumsakkariinia 3 kg natrium-karboksimetyyliselluloosaa 60 kg aromiaineita q.s.
vettä, josta suolat on poistettu, q.s. 3.000 1 30 Menettelytapa
Lisättiin liuos, jossa oli natrium-karboksimetyyliselluloo-saa 1,000 litrassa vettä ja 5 kg etanolia toiseen liuokseen, jossa oli l-n.butyyli-3-(3-metoksifenyyli)-ksantiinia 40 kg:ssa etanolia ja 500 1 vettä lämpötilassa 50°C. Sen 35 jälkeen lisättiin sorbitoliliuos, natriumsakkariini ja aromiaineet ja seoksen tilavuus säädettiin 3,000 litraksi veden avulla, josta suolat on poistettu. Suodattamisen 96207 14 jälkeen liuos täytettiin 150 ml:n pulloihin käyttäen sopivaa täyttämislaitetta.
ESIMERKKI ,5 5 10,000 peräpuikkoa, joista kukin sisälsi 50 mg 1-n.heksyyli- 3-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-ksantiinia, valmistettiin seuraavalla tavalla: 1-n.heksyyli-3-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-ksantiinia 500 g 10 teobromiiniöljyä 19,500 g
Teobromiiniöljy sulatettiin ja vaikuttava aine suspendoitiin siihen. Seos kaadettiin sitten sopivaan peräpuikkomuottiin ja tehtiin 2,0 g peräpuikkoja.
15 ESIMERKKI 6
Valmistettiin 8,000 sumutinpulloa, joista kukin sisälsi 100 mg 1-n.heksyyli-3-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-ksantiinia (vaikuttavaa aineosaa), seuraavalla tavalla: 20 1-n.heksyyli-3-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-ksantiinia 800 g sorbitantrioleaattia 8 g vettä q.s. 160 1 25 typpeä q.s.7-8 kg/cm2 paineeksi.
Näistä aineosista valmistettua mikrokiteistä suspensiota täytettiin sumutinpulloihin 20 ml per pullo täyttökoneella typpipaineella 7-8 kg/cm2. Pullot varustettiin sopivalla 30 venttiilillä, joka vapauttaa 0,2 ml suspensiota jokaisella painalluksella (1 mg vaikuttavaa yhdistettä).
«
Claims (9)
- 96207 15 l. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa yhdistettä, jonka yleinen kaava on10 -N o i N “ ΓΊ20. R3 R2 jossa R1 esittää suoran tai haarautuneen ketjun omaavaa al-25 kyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliryhmää, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, ja R2 ja R3, jotka voivat olla samat tai erilaiset, esittävät kumpikin vetyä tai halogeenia tai metyyli-, metok-si-, nitro- tai trifluorimetyyliryhmää, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmän, 30 sillä edellytyksellä, että R2 ja R3 eivät molemmat merkitse vetyä; ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja alkali-metalliemäksen tai typpeä sisältävän orgaanisen emäksen kanssa, tunnettu siitä, että annetaan 5,6-diamiinin, jonka yleinen kaava on:35 O -NH2
- 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att 5,6-diaminen framställes genom reduktion av en 6-amino-5-nitrosoförening med den allmänna formeln:2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 5,6-diamiinia valmistetaan pelkistämällä 6-amino-5-nitrosoyhdistettä, jonka yleinen kaava on 10 0 ^n*'/^SS'Nj]-NO15 I NH2 III N 20 KA.25 R2
- 3. Förfarande enligt patentkrav 2 för framställning av 6-amino-5-nitro föreningen, kännetecknat av att man nitroserar en 6-amino-uracil med den allmänna formeln:25 O N I30. I oAv ii Λ 35 R340 R23. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa 6-amino-5-nitrosoyhdistettä, tunnettu siitä, että nitrosoidaan 6-aminourasiiliä, jonka yleinen kaava 30 on O Vs 35 II N «45 R3 R2
- 4. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-3, känneteck- ·* nat av att 6-amino-5-nitrosoföreningen och 5,6-diaminen bil- das in situ. 454. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, il i li t KIM Itiä . : 17 f ( 207 tunnettu siitä, että 6-amino-5-nitrosoyhdiste ja 5,6-diamii-ni muodostetaan in situ.4. I Λ 45 V\.50 R2 96207 16 jossa R1, R2 ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä on määritelty, reagoida formamidin kanssa ja vapaavalintaisesti muodostaa kaavan I mukaisen yhdisteen suola alkalimetalliemäksen tai typpeä sisältävän orgaanisen emäksen kanssa. 5
- 5. Förfarande enligt patentkrav 4, kännetecknat av att 6-amino-uracilen med formeln II omsättes med natriumnitrit och myrsyra i ett överskott av formamid och natriumditionit satt 20 96207 till reaktionsblandningen för att reducera den resulterande 6-amino-5-nitrosoföreningen.5 O N T--NO j Γ ---„ NH2 III15 I r320 R25. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu sii-5 tä, että annetaan kaavan II mukaisen 6-aminourasiilin rea- ' goida natriumnitriitin ja muurahaishapon kanssa formamidis- sa, jota on ylimäärin, ja reaktioseokseen lisätään natrium-ditioniittiä pelkistämään tuloksena oleva 6-amino-5-nitroso-yhdiste. 10
- 6. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-5, kanne- 5 tecknat av att den resulterande xantinen med den allmänna formeln I isoleras i form av ett sait med en alkalimetall eller en kvävehaltig organisk bas.6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuloksena oleva, yleisen kaavan I mukainen ksantiini eristetään alkalimetallin tai typpeä sisältävän orgaanisen emäksen kanssa muodostetun suolan muodossa. 15
- 7. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-6, känne- 10 tecknat av att R1 är en n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, iso-butyl-, tert-butyl- eller n-hexylgrupp.7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on n-propyyli-, isopropyyli-, n-bu-tyyli-, isobutyyli-, tert.butyyli- tai n-heksyyliryhmä.
- 8. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-7, känne-tecknat av att R2 och R3, vilka kan vara desamma eller oi ikä, 15 vardera representerar H, F, Cl, Br eller metoxi, eller R2 och R3 tillsammans representerar metylendioxi.8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R2 ja R3, jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat kumpikin H, F, Cl, Br tai metoksi tai R2 ja R3 esittävät yhdessä metyleenidioksia.9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 1-n-propyyli-3-(4-kloorifenyyli)-ksantiini, 1-n-propyyli-3-(3,4-dikloorifenyyli)-ksantiini, 30 l-n-butyyli-3-(3-nitrofenyyli)-ksantiini, l-n-butyyli-3-(3-metoksifenyyli)-ksantiini tai l-n-heksyyli-3-(3,4-metyleenidioksifenyyli)-ksantiini. 35 l. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln: « 5 18 f 6207 \ Αχ i N 10 ΓΊ Ys, R2 20 väri R1 representerar en rak eller grenkedjig alkyl-, alkenyl eller alkynylgrupp med 3-6 kolatomer, och R2 och R3, vilka kan vara desamma eller oiikä, vardera representerar väte eller halogen eller en metyl-, metoxi-, nitro- eller tri-25 fluonnetylgrupp, eller R2 och R3 tillsammans bildar en mety- lendioxi- eller etylendioxigrupp, med det förbehället att R2 och R3 ej bäda är väte; och farmakologiskt acceptabla salter därav med en alkalimetallbas eller en kvävehaltig organisk bas, kännetecknat av att man omsätter en 5,6-diamin med den 30 allmänna formeln: r;X n η--nh2 35 / -NH2 IV N 40 γ^Ί Νγ\,45. R3 R2 väri R1, R2 och R3 har de ovan angivna betydelserna, med form-amid, och valbart bildar ett sait av föreningen med formeln 50 I med enalkalimetallbas eller en kvavehalts organisk bas. 19 f. 207
- 9. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-6, känne-tecknat av att den framställda föreningen enligt formeln I 20 är l-n-propyl-3-(4-klorfenyl)-xantin, l-n-propyl-3-(3,4-diklorfenyl)-xantin, l-n-butyl-3-(3-nitrofenyl)-xantin, l-n-butyl-3-(3-metoxifenyl)-xantin eller 25 l-n-hexyl-3-(3,4-metylendioxifenyl)-xantin.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898929208A GB8929208D0 (en) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | New xanthine derivatives |
| GB8929208 | 1989-12-27 | ||
| GB9002027 | 1990-12-27 | ||
| PCT/GB1990/002027 WO1991009859A1 (en) | 1989-12-27 | 1990-12-27 | New xanthine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914014A0 FI914014A0 (fi) | 1991-08-26 |
| FI96207B FI96207B (fi) | 1996-02-15 |
| FI96207C true FI96207C (fi) | 1996-05-27 |
Family
ID=10668520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914014A FI96207C (fi) | 1989-12-27 | 1991-08-26 | Menetelmä uusien ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223504A (fi) |
| EP (1) | EP0435811B1 (fi) |
| JP (1) | JPH089617B2 (fi) |
| KR (1) | KR970001528B1 (fi) |
| CN (1) | CN1029967C (fi) |
| AT (1) | ATE93860T1 (fi) |
| AU (1) | AU635104B2 (fi) |
| BR (1) | BR9007258A (fi) |
| CA (1) | CA2045478C (fi) |
| CZ (1) | CZ278328B6 (fi) |
| DE (1) | DE69003087T2 (fi) |
| DK (1) | DK0435811T3 (fi) |
| EG (1) | EG19436A (fi) |
| ES (1) | ES2058864T3 (fi) |
| FI (1) | FI96207C (fi) |
| GB (1) | GB8929208D0 (fi) |
| HU (2) | HU208825B (fi) |
| IE (1) | IE64065B1 (fi) |
| IL (1) | IL96708A (fi) |
| MX (1) | MX23884A (fi) |
| MY (1) | MY105303A (fi) |
| NO (1) | NO178111C (fi) |
| NZ (1) | NZ236517A (fi) |
| PL (1) | PL166152B1 (fi) |
| PT (1) | PT96332B (fi) |
| RU (1) | RU2073679C1 (fi) |
| SK (1) | SK278365B6 (fi) |
| UA (1) | UA32512C2 (fi) |
| WO (1) | WO1991009859A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA9010240B (fi) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9203323A (es) * | 1991-07-11 | 1994-07-29 | Hoechst Ag | El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales. |
| US5521315A (en) * | 1993-01-12 | 1996-05-28 | Cell Therapeutics, Inc. | Olefin substituted long chain compounds |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5661153A (en) * | 1994-07-19 | 1997-08-26 | Japan Energy Corporation | 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
| US6025361A (en) * | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| JP2001523213A (ja) | 1994-12-13 | 2001-11-20 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | 三置換チオキサンチン類 |
| DE69531506T2 (de) * | 1994-12-13 | 2004-06-24 | Euroceltique S.A. | Arylthioxanthine |
| WO1996036638A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | Xanthines and their therapeutic use |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) * | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US5874437A (en) * | 1996-11-01 | 1999-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5958926A (en) | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| JP2001504457A (ja) * | 1996-11-01 | 2001-04-03 | ニトロメド インコーポレーテッド | ニトロソ化およびニトロシル化ホスホジエステラーゼ阻害剤化合物、組成物及びその使用法 |
| USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| GB9623859D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Chiroscience Ltd | Novel compounds |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| IL132407A0 (en) * | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Method for treating congestive heart failure |
| EP1176960B1 (en) * | 1999-05-04 | 2004-09-29 | ALTANA Pharma AG | Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor |
| CZ302882B6 (cs) | 1999-08-21 | 2012-01-04 | Nycomed Gmbh | Farmaceutický prostredek |
| GB0005199D0 (en) * | 2000-03-04 | 2000-04-26 | Imp College Innovations Ltd | Modulation of histone deacetylase |
| US6555572B2 (en) | 2000-03-16 | 2003-04-29 | Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. | Benzylated PDE4 inhibitors |
| JP4510384B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2010-07-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | 骨折治癒促進用組成物 |
| EP1389467B1 (en) * | 2001-05-23 | 2013-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Therapeutic composition for the regenerative treatment of cartilage diseases |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US7153824B2 (en) | 2003-04-01 | 2006-12-26 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| RU2395511C2 (ru) * | 2004-02-14 | 2010-07-27 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Новые соединения |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EA201391254A1 (ru) | 2011-03-01 | 2014-02-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Способ получения агонистов гуанилатциклазы c |
| JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| EP3492106B1 (en) | 2013-08-09 | 2021-02-17 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| AR115689A1 (es) | 2018-07-05 | 2021-02-17 | Sumitomo Chemical Co | Compuestos de uracilo y su utilización |
| EP3972599B1 (en) | 2019-05-21 | 2025-10-22 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1245969B (de) * | 1967-08-03 | VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul | Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten | |
| CH629788A5 (de) * | 1977-07-20 | 1982-05-14 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 5,6-diaminouracil. |
| SE416810C (sv) * | 1977-10-14 | 1982-07-19 | Draco Ab | Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet |
| GB8826595D0 (en) * | 1988-11-14 | 1988-12-21 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Active compounds |
-
1989
- 1989-12-27 GB GB898929208A patent/GB8929208D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-18 NZ NZ236517A patent/NZ236517A/xx unknown
- 1990-12-18 SK SK6341-90A patent/SK278365B6/sk unknown
- 1990-12-18 IL IL9670890A patent/IL96708A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 CZ CS906341A patent/CZ278328B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 DE DE90500126T patent/DE69003087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 ZA ZA9010240A patent/ZA9010240B/xx unknown
- 1990-12-19 DK DK90500126.9T patent/DK0435811T3/da active
- 1990-12-19 EP EP90500126A patent/EP0435811B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 AT AT90500126T patent/ATE93860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 ES ES90500126T patent/ES2058864T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-20 EG EG75090A patent/EG19436A/xx active
- 1990-12-20 IE IE463490A patent/IE64065B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 CN CN90110056A patent/CN1029967C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 MY MYPI90002243A patent/MY105303A/en unknown
- 1990-12-21 PT PT96332A patent/PT96332B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 MX MX2388490A patent/MX23884A/es unknown
- 1990-12-27 CA CA002045478A patent/CA2045478C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-27 KR KR1019910700878A patent/KR970001528B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-27 BR BR909007258A patent/BR9007258A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-12-27 RU SU905001584A patent/RU2073679C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 HU HU912782A patent/HU208825B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 UA UA5001584A patent/UA32512C2/uk unknown
- 1990-12-27 WO PCT/GB1990/002027 patent/WO1991009859A1/en not_active Ceased
- 1990-12-27 PL PL90292006A patent/PL166152B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 AU AU69768/91A patent/AU635104B2/en not_active Ceased
- 1990-12-27 US US07/743,388 patent/US5223504A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-27 JP JP3501868A patent/JPH089617B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-08-19 NO NO913236A patent/NO178111C/no unknown
- 1991-08-26 FI FI914014A patent/FI96207C/fi active
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00698P patent/HU211573A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96207C (fi) | Menetelmä uusien ksantiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0010531B1 (en) | 3-alkylxanthines, processes for their preparation and compositions for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| AU773504B2 (en) | Derivatives of pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-one | |
| US4804664A (en) | Method and pharmaceutical preparation for treating chronic obstructive airway disease and cardiac disease, and intermediates for the preparation of therapeutically active xanthine derivatives | |
| CA2257807C (en) | Improved methods for the synthesis of chemical compounds having pde-iv inhibitory activity | |
| KR20010032051A (ko) | 퓨린유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약 | |
| US5498623A (en) | 4(5) substituted imidazoles and their preparation and use | |
| US5223503A (en) | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents | |
| HU180219B (en) | Process for producing substituted xantine derivatives and salts | |
| EP0038784B1 (en) | 3,8-dialkylxanthines, processes for their preparation and compositions containing them | |
| WO1999062905A1 (en) | 8-phenylxanthine derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| DE3432985C2 (fi) | ||
| JPH05262770A (ja) | 化学的製法 | |
| US20110195976A1 (en) | Compounds derived from 2-(3-methylenedioxy)-benzoyl indol | |
| US3974164A (en) | Reserpic acid derivatives | |
| IE880529L (en) | New acetamides derived from¹2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranone, processes for¹preparing them and the pharmaceutical compositions which¹contain them | |
| NO137596B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive hydroksy-pyrimidinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ALMIRALL-PRODESFARMA, S.A. |