PL166152B1 - Method of obtaining novel xantine derivatives - Google Patents
Method of obtaining novel xantine derivativesInfo
- Publication number
- PL166152B1 PL166152B1 PL90292006A PL29200690A PL166152B1 PL 166152 B1 PL166152 B1 PL 166152B1 PL 90292006 A PL90292006 A PL 90292006A PL 29200690 A PL29200690 A PL 29200690A PL 166152 B1 PL166152 B1 PL 166152B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- amino
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 abstract 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 abstract 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 5
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVEFQKRANVAQIZ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-(3-nitrophenyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCCC)C(=O)N1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 YVEFQKRANVAQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COCC(C)C ZYVYEJXMYBUCMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCBWJGREGVJNPN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 HCBWJGREGVJNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEEHIHGZHAYSGX-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-(4-chlorophenyl)-3-propylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCC)C(=O)C=C(N)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 LEEHIHGZHAYSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFKYTKSGHFVZJH-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3-phenyl-1-propyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(C)NC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 ZFKYTKSGHFVZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N arofylline Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000002515 guano Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Processing Of Stones Or Stones Resemblance Materials (AREA)
- Re-Forming, After-Treatment, Cutting And Transporting Of Glass Products (AREA)
- Container, Conveyance, Adherence, Positioning, Of Wafer (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantynowych o wzorze ogólnym 1, wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, użytecznych terapeutycznie pochodnych ksantynowych, mających zastosowanie do formułowania kompozycji farmaceutycznych.
Wiadomo, że cykliczny monofosforan adenozyny (AMP, cykliczny nukleotyd) jest ważnym mediatorem funkcji komórkowej i gdy wzrasta jego stężenie wewnątrzkomórkowe, np. poprzez stymulowanie cyklazą adenylanową, powoduje to rozluźnienie mięśni gładkich, pobudzenie serca oraz hamowanie komórek wydzielniczych.
Fosfodwuesterazy (PDE) są enzymami odpowiedzialnymi za rozpad cyklicznych nukleotydów i podobnych stymulatorów cyklaz nukleotydowych. Inhibitory PDE także podwyższają poziomy cyklicznych AMP i działają skutecznie jako środki rozszerzające oskrzela, środki rozszerzające naczynia, stymulatory serca itp.
Wiele pochodnych ksantyny, takich jak teofilina, zostało opisanych jako inhibitory PDE, chociaż brak selektywności wobec różnych typów PDE jest jedną z przyczyn występowania niepożądanych działań ubocznych, obserwowanych u ludzi w przypadku teofiliny.
Znanych jest obecnie co najmniej 7 różnych typów enzymów PDE. Hamowanie PDE III [hamowanie cyklicznego monofosforanu guanozyny, enzym o wysokim powinowactwie do cyklicznego monofosforanu adenozyny, patrz: Reevs i wsp., Biochem. J., 241, 535 (1987)] zwiększa wewnątrzkomórkowe stężenia cyklicznego monofosforanu adenozyny i wywołuje specyficzne pobudzanie serca. Z drugiej strony, selektywne hamowanie PDE IV (fosfodiesteraza cyklicznego AMP, Reevs i wsp., 1987) zwiększa stężenia wewnątrzkomórkowe cyklicznego monofosforanu adenozyny i wywołuje reakcje związane z tym zwiększeniem, ale nie wywołuje bezpośrednio pobudzania serca. Dlatego też, selektywne inhibitory PDE IV są użyteczne w leczeniu chorób, w których wywoływanie pobudzania serca nie jest wskazane (np. astma).
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że pochodne ksantyny zawierające podstawioną grupę fenylową w pozycji 3 oraz łańcuch o 3 - 6 atomach węgla w pozycji 1 silnie hamują IV-PDE, a o wiele słabiej enzym typu III. Z tego względu są one użyteczne w leczeniu chorób nie wykazując bezpośrednio stymulacji serca.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny o ogólnym wzorze 1
w którym R i oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy o 3 - 6 korzystnie 3 lub 4, atomach węgla, a R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub chlorowca albo grupę metylową, metoksylową, nitrową albo trójfluorometylową, albo R2 i r3 razem tworzą grupę metylenodwuoksylową albo etylenodwuoksylową, pod warunkiem, że R2 i R3 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru oraz ich dopuszczalnych farmakologicznie soli z zasadą metalu alkalicznego lub zawierającą azot zasadę organiczną, który polega na tym, a) nitrozuje się 6-amino-uracyl o ogólnym wzorze 2
w którym R1, r2 i R] mają wyżej podane znaczenie,
166 152
b) redukuje się otrzymany związek 6-amino-5-nitrozowy o ogólnym wzorze 3
wzór 3 o O w którym R , R i R mają wyżej podane znaczenie, i
c) otrzymaną 5,6-dwuaminę o ogólnym wzorze 4
wzór 4 w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z formamidem.
Korzystnymi związkami o wzorze ogólnym 1 są takie, w których R1 oznacza prosty łańcuch alkilowy lub takie, w których Ri oznacza grupę n- albo izopropylową, grupę n-, izo- albo III-rz.-butylową albo grupę heksylową, r2 i r3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub chlorowca, np. atom fluoru, chloru lub bromu, albo grupę metoksylową, lub r2 i r3 oznaczają razem grupę metylenodwuoksylową
Szczególnie interesującymi związkami są l-n-propylo-3-(4-chlorofenylo)ksantyna (R1 oznacza n-propyl, R2 oznacza chlor, Rr oznacza wodór), 1-n-propylo-3-(e,4-dwuchlorofenylo)ksantyna rR1 oz nac za n-propyl, R2 oznacza chlor, Rd oznacza chlor), 1-n-butylo-3-(3-nitrofenylo)ksantyny CR.1 oza acza n-by2yl, Rc a zhacz y wc^dcór, Rh oznacza grup3 nitrową), lrn-butylo-3-t3-ryetoksyfcnylo)ksantynf (R1 zznfzza n-outyl, R2 oznacza wodór, Rc oznacza grapę metolcsylową) i 1-c-llek-ylo-3-(3,4-metylenodwuoasyreπylo-ksaπ2yna (^ oznacza n-hea k.ryp y R2 ^0 o/wączaląrazem gra3- ir^tytenodteLsytewąP
WyiRayzazte ^cho^ychkuantyny y o^lnym wcrze 1 z odpowiedniego 6-aminouracylu o ogólny wzorzp 2 pozę/ nil.ΌSfcnic r^]^-y^^dcic^^ ^κ^Ιηίβ azptynem sodowym ^wracm mrówkowym, w nadmiarze Γοΐ'πκπη^ϋ, aorayslz'e w laπryercier/e orl -W0 do W reakcji tej naapleaw pow stad w mie(aanmw zeakcorcrj odoowienme foyhodoz Snkrozowa o ogólnym wz ntza e·
N3Stępnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się powoli środek redukujący, taki jak dwutionin sadowyi yz-ywstniz wte-mparcru,'z<j do 9°oC do ^(LC. Grapa .‘UniUgąow a utega wtedy reduacμ do odpowrednie) ηoenodnαj ^ó^wuamirdwnj o ogólnym wzorze < Zwiąf,ea ten ^dda^ się raakc-( z ί^ormamacPI^^l nwykte w teπme,'a(uoze od 170°C do ro0cC, i otraemeje sin ^djną ŁLseatywy o o^^m wzoraa 1, ytórą wworkębnia ntanaj zc znaay spos3R.
16(5152
Pod określeniem znany sposób rozumie się metody opisane w dalszej części lub stosowane albo opisane w literaturze.
W reakcji pochodnej 6-aminouracylowej o wzorze 2 z azotynem sodowym musi być stosowany nadmiar kwasu mrówkowego, wynoszący korzystnie co najmniej dwa mole kwasu na jeden mol pochodnej 6-aminouracylowej.
Chociaż związki o wzorach 3 i 4 powstające kolejno w procesie można wyodrębniać, to jednak wytwarzanie pochodnych ksantyny o ogólnym wzorze 1 prowadzi się korzystnie w jednym etapie, bez wyodrębniania przejściowych związków o wzorach 3 i 4.
Pochodne 6-aminouracylowe o ogólnym wzorze 2 można wytwarzać z odpowiedniego N,N’-dwupodstawionego mocznika znanymi sposobami, np. opisanymi przez V. Papescha i E.
F. Schroedera w J. Org. Chem., 16,1879 - 1890 (1951).
Pochodne ksantyny o ogólnym wzorze 1, wytwarzane opisanymi powyżej sposobami, można oczyszczać znanymi sposobami, np. drogą rekrystalizacji z organicznego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioksan lub octan etylu. Pochodne ksantyny o ogólnym wzorze 1 można przekształcać w dopuszczalne farmakologicznie sole z metalami alkalicznymi lub zawierającymi azot zasadami organicznymi. Sole takie otrzymuje się w reakcji związków o ogólnym wzorze 1 z wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub zawierającą azot zasadą organiczną, prowadząc reakcję w np. wodzie, metanolu lub etanolu, w temperaturze od 40°C do 100°C.
Stosowany do oznaczania mocy i selektywności hamowania PDE IV test jest oparty na obserwacjach opisanych w pracy Gristwooda i Owena zatytułowanej (Effects of rolipram on guinea-pig ventricles in vitro: Evidence of an unexpected synergism with SK and F 94120, Br. J. Pharmacol., 87, 9IP, 1985), z których wynika, że w izolowanych komorach serca świnek morskich selektywne inhibitory PDE III (np. SK and F 94120) wywołują dodatnią reakcję inotropową, natomiast selektywne inhibitory PDE IV (np. rolipram) nie dają tego efektu. Występuje jednak synergistyczne wzajemne oddziaływanie pomiędzy selektywnymi inhibitorami PDE III i PDE iV wobec komór serca świnek morskich. Wstępne traktowanie komory świnki morskiej inhibitora PDE III (np. amrinonem) uwrażliwia preparat na inhibitory PDE IV, które gdy następnie są podawane, wywołują dodatnią reakcję inotropową.
Test przeprowadzono w następujący sposób. Świnki morskie płci męskiej o ciężarze 400-600g zabijano, izolowano serca i odcinano z prawej komory dwa preparaty komorowe (około 1 cm x 1 mm). Preparaty te umieszczano w kąpieli dla organów zawierającej modyfikowany roztwór Krebsa-Henseleita o następującym składzie (mM): NaCl - 118, NaHCO3 - 25, glukoza -11, KCl - 5,4, CaCl2 - 2,5, NaH2P04 - 1,2 i MgCl2 - 0,8.
Bufor fizjologiczny utrzymywano w temperaturze 37°C i w sposób ciągły napowietrzano mieszaniną 95% O2 i 5% CO2 (objętość na objętość). Preparaty umieszczano pod napięciem spoczynkowym 1g i stymulowano elektrycznie dla wywołania skurczu przy 1 Hz, mierząc siłę skurczu za pomocą przetwornika siły izometrycznej. Preparaty równoważono w ciągu 60 minut, przemywając w tym czasie co 15 minut świeżym buforem.
Do kąpieli zawierającej jeden preparat dodawano następnie selektywny inhibitor PDE III (Np. amrimen) w ilości wywołującej 100% wzrost napięcia, w celu uwrażliwienia na inhibitory PDE IV. Drugą kąpiel pozostawiono bez dodawania (dla oznaczenia aktywności hamującej PDE III), i po upływie 10 minut dodawano testowane związki we wzrastających stężeniach, po czym odpowiedź dla obu preparatów mierzono jako procentowy wzrost napięcia. Obliczano stężenia wywołujące 50% wzrost (EC50).
166 152
Tabela 1
| Związek* | Nieuwrażliwione paski prawej komory świnki morskiej (EC50 gM) | Uwrażliwione paski prawej komory świnki morskiej (EC50 |iM) |
| Teofilina | 1 000 | 1516 |
| A | > 100 | 8,9 |
| B | >100 | 7 |
| 1 | > 100 | 1,6 |
| 2 | > 100 | 0,1 |
| 5 | > 100 | 0,9 |
| 9 | > 100 | 0,2 |
| 10 | > 100 | 0,4 |
| 12 | > 100 | 1,3 |
| 18 | >100 | 0,2 |
| 20 | > 100 | 0,3 |
| 21 | > 100 | 1,2 |
| 36 | > 100 | 1 |
* Struktury podano w tabeli 2
Związek A: 1-metylo-3-fenyloksantyna, znany związek.
Związek B: 1-propylo-3-fenylo-8-metyloksantyna, znany związek.
Jak widać z danych w tabeli 1, nowe pochodne ksantyny wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują większą aktywność i selektywność wobec PDEIV w stosunku do PDE III niż pochodna ksantyny, w której R1 i R3 są grupami metylowymi (czyli teofiliny) i są bardziej aktywne wobec PDE IV niż pochodne, w których r3 jest niepodstawioną grupą fenylową (związki A i B).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są środkami rozszerzającymi oskrzele i wyklują d/^^iiał^r^ie przeciwzapalne i prr^^t^c^ii^i^i^z.i^lt^niiowi i ssą tym samym w zwalczaniu chorób uczuleniowych i zapalnych, takich jak astma (choroba odwracalnie zamykająca drogi oddechowe).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują również działanie rozszerzające naczynia i tym samym są cenne w leczeniu anginy, choroby nadciśnieniowej, zastoinowej niewydolności serca i demencji po wielokrotnym zawale. Ponadto, omawiane związki są użyteczne w leczeniu takich innych przypadków, w których ocenia się, że hamowanie PDE IV może być korzystne, takich jak depresja, upośledzenie pojmowania, reumatyczne i inne choroby związane z zapaleniem, udar, odrzucanie heteroprzeszczepów oraz inne choroby związane z systemem immunologicznym.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają jako substancję czynną co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze 1 lub wspomnianą uprzednio dopuszczalną farmakologicznie sól tego związku, w połączeniu z dopuszczalnym w farmacji nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Korzystnie, kompozycje mają postać odpowiednią do podawania doustnego, w postaci aerozolu, doodbytniczego lub pozajelitowego.
Dopuszczalne w farmacji nośniki lub rozcieńczalniki, które stosuje się z aktywnym związkiem lub związkami albo solami tych związków do sporządzania kompozycji, są znanymi substancjami i ich wybór zależy między innymi od zamierzonej drogi podawania. Kompozycje są korzystnie przystosowane do podawania doustnego i mogą mieć postać tabletek, kapsułek, romboidalnych pastylek lub musujących granulek albo preparatów ciekłych, takich jak eliksiry, syropy lub zawiesiny. Wszystkie one zawierają jeden lub więcej związków wytwarzanych sposobem według wynalazku i można je sporządzać znanymi sposobami. Do rozcieńczalników, które można stosować do sporządzania kompozycji należą takie ciekłe i stałe rozcieńczalniki, które są zgodne z substancją czynną. Można też stosować barwniki i środki aromatyzujące. Tabletki lub kapsułki mogą zawierać 1 - 5- mg, korzystnie 5 - 30 mg substancji czynnej albo
166 152 równoważną ilość jej dopuszczalnej farmakologicznie soli. Można również sporządzać zawierające powyższe związki pastylki powlekane odpowiednimi naturalnymi lub syntetycznymi polimerami, znanymi w metodach otrzymywania preparatów o przedłużonym uwalnianiu, albo też związki razem z polimerami stosuje się do otrzymywania tabletek o takich samych właściwościach.
Ciekłe kompozycje do stosowania doustnego mogą mieć postać roztworów, zawiesin lub aerozol. Roztworami mogą być roztwory wodne lub wodno-alkoholowe rozpuszczalnego związku lub jego soli, w mieszaninie z np. sacharozą lub sorbitolem, które tworzą syrop. Zawiesiny mogą zawierać nierozpuszczalną lub mikrokapsułkowaną postać substancji czynnej wraz z wodą lub innymi dopuszczalnymi rozpuszczalnikami oraz z czynnikiem zawieszającym lub aromatyzującym. Kompozycje do podawania w postaci aerozolu mogą mieć postać roztworów, zawiesin lub zmikronizowanego proszku, umieszczonych w odpowiednim inhalatorze.
Kompozycje do iniekcji pozajelitowych można sporządzać z rozpuszczalnych związków lub ich soli, ewentualnie liofilizowanych, które rozpuszcza się w wodzie lub odpowiednim płynie do iniekcji.
W terapii ludzkiej, wielkość dawek pochodnej ksantyny zależy od pożądanego efektu i czasu trwania kuracji. Dawki dla dorosłych wynoszą generalnie od 1 mg do 100 mg dziennie. Zwykle, o dawkowaniu decyduje lekarz, biorąc pod uwagę wiek i ciężar ciała pacjenta.
Wynalazek jest ilustrowany następującymi przykładami.
Przykład I. Mieszaninę 28,Og (0,1 mola) 1-(4-chlorofenylo)-3-n-propylo-6-aminouracylu, 15,1 ml (0,4 mola) kwasu mrówkowego oraz 7g (0,1 mola) azotynu sodowego ogrzewano w ciągu 10 minut w 600 ml formamidu, w temperaturze 60°C. Temperaturę następnie podwyższono do 100°C i w ciągu 10 minut dodano 2,3g (0,013 mola) dwutionianu sodowego, po czym temperaturę mieszaniny podwyższono do 190°C. Po ogrzewaniu w ciągu 30 minut, mieszaninę ochłodzono i ekstrahowano chloroformem. Roztwór organiczny ekstrahowano 2 n roztworem wodnym wodorotlenku sodowego, przemyto eterem etylowym, zakwaszono 2 n kwasem solnym i ekstrahowano chloroformem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, suszono nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 19,5g 1-n-propylo-3-(4chlorofenylo)-ksantyny (64,3%), o temperaturze topnienia 233 - 234°C po rekrystalizacji z 90% etanolu.
Pochodne ksantyny o ogólnym wzorze 1, zestawione w tabeli 2, wytwarzano stosując postępowanie z przykładu I i odpowiedni 6-aminouracyl.
Tabela 2
R' ,2 wzór 1
166 152
| Numer związku | R1 | R2 | R3 | Temperatura topnienia, 0°C |
| 1 | nC3H7 | Cl | H | 233-234 |
| 2 | H | Cl | 196-198 | |
| 3 | Ił | F | H | 258-259 |
| 4 | II | H | F | 212-214 |
| 5 | ·’ | Br | H | 228-229 |
| 6 | II | ch3 | II | 227-229 |
| 7 | II | 11 | ch3 | 224-226 |
| 8 | II | OCH3 | H | 203-205 |
| 9 | II | H | OCH3 | 203-205 |
| 10 | II | NO2 | 224-228 | |
| 11 | cf3 | 159-161 | ||
| 12 | II | Cl | Cl | 231-232 |
| 13 | II | F | F | 231-232 |
| 14 | ·' | OCH3 | OCH3 | 248-249 |
| 15 | II | II | Cl | 266-268 |
| 16 | n-CąHę | Cl | H | 197-198 |
| 17 | H | Cl | 191-192 | |
| 18 | F | H | 246-248 | |
| 19 | II | H | F | 172-173 |
| 20 | OCH3 | H | 197-200 | |
| 21 | H | OCH3 | 189-190 | |
| 22 | NO2 | 177-180 | ||
| 23 | Cl | Cl | 206-208 | |
| 24 | II | H | CF3 | 167-168 |
| 25 | n-CsHi i | Cl | H | 180-183 |
| 26 | '* | II | Cl | 211-212 |
| 27 | nCćHi3 | Cl | H | 161-163 |
| 28 | II | Cl | 190-191 (d) | |
| 29 | 1C4H9 | II | H | 218-219 |
| 30 | II | II | Cl | 218-219 |
| 31 | ch2-ch=ch2 | It | H | 242-244 |
| 32 | CH2-OCH | II | II | 261-262 |
| 33 | I1-C3H7 | O-CH2-O | 225-227 | |
| 34 | I1-C4H9 | 214-216 | ||
| 35 | n-CsHi 1 | 1 | 218-219 | |
| 36 | 11-C6H13 | 167-169 | ||
| 37 | 1-C4H9 | 247-248 | ||
| 38 | 11-C3H7 | O-CH2CH2-O | 222-223 | |
| 39 | n-C4H9 | 180-18 |
166 152
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantynowych o wzorze ogólnym 1 wzór 1 w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, alkenylowy lub alkinylowy o 3 - 6 atomach, R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub chlorowca albo grupę metylową, metoksylową, nitrową lub trójfluorometylową, albo R2 i R3 razem tworzą grupę metylenodwuoksylową lub etylenodwuoksylową, pod warunkiem, że R2 i R3 jednocześnie mają inne znaczenie niż atom wodoru oraz ich dopuszczalnych farmakologicznie soli z zasadą metalu alkalicznego lub zawierającą azot zasadą organiczną, znamienny tym, żea) nitrozuje się 6-amino-uracyl o ogólnym wzorze 2 wzór 2 w którym R\ R2 i Ri mają wyżej podane znaczenie,b) redukuje się otrzymany związek 6-amino-5-nitrozowy o ogólnym wzorze 3 owzór 3 w którym Ri, iU i R3 mają wyżej podane znaczenie,166 152 i c) otrzymaną 5,6-dwuaminę o ogólnym wzorze 4 wzór 419 T w którym R, R iR mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z formamidem.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek 6-amino-nitrozowy i 5,6-dwuaminę wytwarza się in situ.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że 6-amino-uracyl o wzorze 2 poddaje się reakcji z azotynem sodowym i kwasem mrówkowym w nadmiarze formamidu i aby zredukować otrzymany związek 6-amino-5-nitrozowy do mieszaniny reakcyjnej dodaje się następnie dwutionian sodowy.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymaną ksantynę o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci soli z metalem alkalicznym lub zawierającą azot zasadą organiczną.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę n-propylową, izopropylową, n-butylową, izobutylową, Illrz.-butylową lub n-heksylową, a R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R2 i R3, takie same lub różne oznaczają atom wodoru lub fluoru, a R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę n-propylówą, r2 oznacza atom chloru, a R3oznacza atom wodoru, albo związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę n-propylową, a r2 i R3 oznaczają atomy chloru, albo związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę n-butylową, a R3 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupę nitrową, albo związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę n-butylową, r2 oznacza atom wodoru, a r3 oznacza grupę metoksylową, albo związek o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę n-heksylową, a R2 i R3 oznaczają grupę metylenodioksylową.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898929208A GB8929208D0 (en) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | New xanthine derivatives |
| PCT/GB1990/002027 WO1991009859A1 (en) | 1989-12-27 | 1990-12-27 | New xanthine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL166152B1 true PL166152B1 (en) | 1995-04-28 |
Family
ID=10668520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90292006A PL166152B1 (en) | 1989-12-27 | 1990-12-27 | Method of obtaining novel xantine derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223504A (pl) |
| EP (1) | EP0435811B1 (pl) |
| JP (1) | JPH089617B2 (pl) |
| KR (1) | KR970001528B1 (pl) |
| CN (1) | CN1029967C (pl) |
| AT (1) | ATE93860T1 (pl) |
| AU (1) | AU635104B2 (pl) |
| BR (1) | BR9007258A (pl) |
| CA (1) | CA2045478C (pl) |
| CZ (1) | CZ278328B6 (pl) |
| DE (1) | DE69003087T2 (pl) |
| DK (1) | DK0435811T3 (pl) |
| EG (1) | EG19436A (pl) |
| ES (1) | ES2058864T3 (pl) |
| FI (1) | FI96207C (pl) |
| GB (1) | GB8929208D0 (pl) |
| HU (2) | HU208825B (pl) |
| IE (1) | IE64065B1 (pl) |
| IL (1) | IL96708A (pl) |
| MX (1) | MX23884A (pl) |
| MY (1) | MY105303A (pl) |
| NO (1) | NO178111C (pl) |
| NZ (1) | NZ236517A (pl) |
| PL (1) | PL166152B1 (pl) |
| PT (1) | PT96332B (pl) |
| RU (1) | RU2073679C1 (pl) |
| SK (1) | SK278365B6 (pl) |
| UA (1) | UA32512C2 (pl) |
| WO (1) | WO1991009859A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9010240B (pl) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX9203323A (es) * | 1991-07-11 | 1994-07-29 | Hoechst Ag | El empleo de derivados de xantina para el tratamiento de lesiones secundarias de las celulas nerviosas y trastornos funcionales despues de traumas craneo-cerebrales. |
| US5521315A (en) * | 1993-01-12 | 1996-05-28 | Cell Therapeutics, Inc. | Olefin substituted long chain compounds |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| US5661153A (en) * | 1994-07-19 | 1997-08-26 | Japan Energy Corporation | 1-arylpyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof |
| CA2206804C (en) * | 1994-12-13 | 2002-03-19 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| JPH10508032A (ja) * | 1994-12-13 | 1998-08-04 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | アリールチオキサンチン類 |
| US6025361A (en) * | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
| US5821366A (en) * | 1995-05-19 | 1998-10-13 | Chiroscience Limited | Xanthines and their therapeutic use |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| WO1998019672A1 (en) * | 1996-11-01 | 1998-05-14 | Nitromed Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| USRE37234E1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-06-19 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiestrase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US5874437A (en) * | 1996-11-01 | 1999-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| US6331543B1 (en) * | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| GB9623859D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Chiroscience Ltd | Novel compounds |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| IL132407A0 (en) * | 1998-10-21 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Method for treating congestive heart failure |
| ES2228512T3 (es) * | 1999-05-04 | 2005-04-16 | Altana Pharma Ag | Combinacion sinergica que comprende roflumilast y un inhibidor de pde-3. |
| SK287231B6 (sk) | 1999-08-21 | 2010-04-07 | Nycomed Gmbh | Liečivo zahŕňajúce PDE inhibítor a agonistu beta2 adrenoreceptora |
| GB0005199D0 (en) * | 2000-03-04 | 2000-04-26 | Imp College Innovations Ltd | Modulation of histone deacetylase |
| EP1265861A2 (en) * | 2000-03-16 | 2002-12-18 | Inflazyme Pharmaceuticals, Ltd. | Benzylated pde4 inhibitors |
| JP4510383B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2010-07-21 | 田辺三菱製薬株式会社 | 軟骨疾患修復治療用組成物 |
| WO2002094321A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Compositions for promoting healing of bone fracture |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AU2004226353A1 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Laboratoires Serono Sa | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
| RU2395511C2 (ru) * | 2004-02-14 | 2010-07-27 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Новые соединения |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| AU2008261102B2 (en) | 2007-06-04 | 2013-11-28 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| KR102034748B1 (ko) | 2011-03-01 | 2019-10-21 | 시너지 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c 작용제의 제조 방법 |
| US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| HK1220611A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 用於治疗胃肠道病症的组成物 |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP3004138B1 (en) | 2013-06-05 | 2024-03-13 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| AR115689A1 (es) | 2018-07-05 | 2021-02-17 | Sumitomo Chemical Co | Compuestos de uracilo y su utilización |
| CN114340631A (zh) | 2019-05-21 | 2022-04-12 | 阿德利克斯股份有限公司 | 用于降低患者的血清磷酸盐的组合 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1245969B (de) * | 1967-08-03 | VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul | Verfahren zur Herstellung von Xanthinderivaten | |
| CH629788A5 (de) * | 1977-07-20 | 1982-05-14 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 5,6-diaminouracil. |
| SE416810C (sv) * | 1977-10-14 | 1982-07-19 | Draco Ab | Forfarande for framstellning av xantinderivat med antiallergisk aktivitet |
| GB8826595D0 (en) * | 1988-11-14 | 1988-12-21 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Active compounds |
-
1989
- 1989-12-27 GB GB898929208A patent/GB8929208D0/en active Pending
-
1990
- 1990-12-18 IL IL9670890A patent/IL96708A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 CZ CS906341A patent/CZ278328B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 SK SK6341-90A patent/SK278365B6/sk unknown
- 1990-12-18 NZ NZ236517A patent/NZ236517A/xx unknown
- 1990-12-19 AT AT90500126T patent/ATE93860T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 DK DK90500126.9T patent/DK0435811T3/da active
- 1990-12-19 ES ES90500126T patent/ES2058864T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 EP EP90500126A patent/EP0435811B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-19 ZA ZA9010240A patent/ZA9010240B/xx unknown
- 1990-12-19 DE DE90500126T patent/DE69003087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 IE IE463490A patent/IE64065B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 EG EG75090A patent/EG19436A/xx active
- 1990-12-21 MY MYPI90002243A patent/MY105303A/en unknown
- 1990-12-21 CN CN90110056A patent/CN1029967C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 MX MX2388490A patent/MX23884A/es unknown
- 1990-12-21 PT PT96332A patent/PT96332B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 KR KR1019910700878A patent/KR970001528B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-27 CA CA002045478A patent/CA2045478C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-27 HU HU912782A patent/HU208825B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 UA UA5001584A patent/UA32512C2/uk unknown
- 1990-12-27 US US07/743,388 patent/US5223504A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-27 JP JP3501868A patent/JPH089617B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-27 RU SU905001584A patent/RU2073679C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 BR BR909007258A patent/BR9007258A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-12-27 AU AU69768/91A patent/AU635104B2/en not_active Ceased
- 1990-12-27 WO PCT/GB1990/002027 patent/WO1991009859A1/en not_active Ceased
- 1990-12-27 PL PL90292006A patent/PL166152B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-08-19 NO NO913236A patent/NO178111C/no unknown
- 1991-08-26 FI FI914014A patent/FI96207C/fi active
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00698P patent/HU211573A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL166152B1 (en) | Method of obtaining novel xantine derivatives | |
| AU773504B2 (en) | Derivatives of pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-one | |
| EP1043324B1 (en) | Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient | |
| US4089959A (en) | Long-acting xanthine bronchodilators and antiallergy agents | |
| US4644001A (en) | 3-Alkylxanthines, composition and methods for the treatment of chronic obstructive-airway disease and cardiac disease | |
| US4120947A (en) | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases | |
| CA2257807C (en) | Improved methods for the synthesis of chemical compounds having pde-iv inhibitory activity | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US4804664A (en) | Method and pharmaceutical preparation for treating chronic obstructive airway disease and cardiac disease, and intermediates for the preparation of therapeutically active xanthine derivatives | |
| EP0203721A2 (en) | 8-Phenyl xanthines | |
| US5223503A (en) | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents | |
| HU180219B (en) | Process for producing substituted xantine derivatives and salts | |
| EP0806418A2 (en) | Novel pyrimidine compound and anti-rotavirus agent | |
| JPH05155887A (ja) | アゾール誘導体 | |
| GB1561005A (en) | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases | |
| US4808587A (en) | 5-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diones | |
| US6124287A (en) | Imidazo[1,2-a]quinoxalin-4-amines active as adenosine antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| SK114498A3 (en) | Imidazo triazolo pyrimidinone derivatives, method of preparing them and their use | |
| US5246932A (en) | Heterocyclic compounds | |
| US5380714A (en) | 2-furyl-triazalo [1,5-a]-[1,3,5]triazines and pyrazolo [2,3-a][1,3,5]triazines | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20071227 |