FI72320C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-substituerade teofyllinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-substituerade teofyllinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72320C FI72320C FI830831A FI830831A FI72320C FI 72320 C FI72320 C FI 72320C FI 830831 A FI830831 A FI 830831A FI 830831 A FI830831 A FI 830831A FI 72320 C FI72320 C FI 72320C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- methyl
- theophylline
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 72320
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-subs-tituoitujen teofyliiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais-5 ten 7-substituoitujen teofylliinijohdannaisten ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistamiseksi,
7N —O
O A J
H C jl ' \N__ 10 ύί
—N
O N
ch3 15 jossa kaavassa A on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeniryhmä tai -CH -CH-CH -, R.. on suoraketjuinen 2 % 2 -L·
OH
tai haarautunut C^_^Q-alkyyliryhmä, halogeenialkyyli, hyd-roksyylialkyyli, Cc ,,-sykloalkyyli, vinyyli, 2-etoksi-etyy-
D —D
20 li, karbonyylialkyyli tai aminoalkyyli, jonka kaava on ^R2 -(CH ) -CH-N , jossa R on vety tai metyyli, n on 0-3, 2 Π | R R3 R3 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryh-25 mä, R3 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyy-liryhmä tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa 5-6 jäsenisen renkaan, joka voi sisältää happiatomin tai toisen mahdollisesti metyylillä substituoidun typpiatomin; tai R^ on fenyyliryhmä, jonka kaava on 30 R^R^C^H3, jossa R^ ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, klooria, hydroksia, metoksia, etoksia, metyyliä tai aminoa, tai R^ on hydroksi, jossa tapauksessa kaavan I yhdiste voi olla tautomeerisessä muodossa, jonka kaava on
Jo 72 32 o H C Π i\ Ia ΤΙ 0Η Ν 0 tl CH, 5 5 ° tai Ν_0 ι · ^ 1 10 H^c "1 ιΓ^^Η 0 CH3 15 tai R on bentsyyli, 2,2-difenyylietyyli tai teofyllin-7-yyli-metyyli.
Näillä yhdisteillä on erinomainen yskää lievittävä, tulehduksenvastainen ja keuhkoputkea laajentava vaikutus .
20 Sopivia fysiologisesti hyväksyttäviä additiosuoloja ovat ne, jotka on muodostettu käyttäen happoja, kuten epäorgaanisia happoja, esim. kloorivetyhappoa, bromivetyhap-poa, rikkihappoa tai fosforihappoa, tai orgaanisia happoja, esim. karboksyylihappoja tai sulfonihappoja, kuten 25 etikkahappoa, sukkiinihappoa, glykolihappoa, maitohappoa, viinihappoa, sitruunahappoa, askorbiinihappoa, maleiini-happoa, bentsoehappoa, hydroksibentsoyylibentsoehappoa, nikotiinihappoa tai tolueenisulfonihappoa. Kvaternääri-siä ammoniumsuoloja voidaan muodostaa alkyylihalogeni-30 deilla, alkyylisulfaateilla tai alkyylifosfaateilla, kuten metyylijodidilla, metyylibromidilla tai metyylisul-faatilla.
Termi "halogeenialkyyli" tarkoittaa halogeenialkyy-liryhmää, joka sisältää 1-5 hiiliatomia, kuten kloorime-35 tyyliä, kloorietyyliä, klooriporpyyliä ja klooributyyliä. Karboksialkyyli- ja hydroksialkyyliryhmät ovat edullisesti ryhmiä, jotka sisältävä 1-5 hiiliatomia.
72320 R2 ja muodostavat edullisesti yhdessä typpiato-min kanssa esim. piperidiini-, piperatsiini-, pyrroli-diini-, morfoliini-, N-metyyli-piperatsiiniryhmän.
Eräät kaavan I mukaisista yhdisteistä sisältävät 5 kiraalisen keskuksen. Sekä optisesti aktiivisia että ra-seemisia muotoja voidaan käyttää farmaseuttisiin tarkoituksiin ja siten yhdisteryhmä käsittää sekä optisesti aktiiviset että raseemiset yhdisteet.
Kodeiinin ja kodeiinin kaltaisten yhdisteiden far-10 maseuttinen hyväksikäyttö yskän lievittämiseen on ollut jo kauan tunnettua. Näiden yhdisteiden vaikutus kohdistuu keskushermostoon, ts. ne toimivat tukahduttamalla yskimis-refleksin. Koska tämä vaikutus ei ole spesifinen, kodeiinilla ja sen johdannaisilla on useita ei-toivottuja si-15 vuvaikutuksia, esim. hengitys vaikeutuu ja sen tähden niiden käyttöä ei suositella astmaattisille potilaille. Viime aikoina on tutkittu sellaisia yskää lievittäviä aineita, jotka eivät vaikuta keskushermostojärjestelmän kautta eivätkä siten estä hengittämistä. Tähän ryhmään 20 kuuluu tiettyjä oksadiatsoleja, joista eräs merkittävin edustaja on prenoksidiatsiini (HU-patentti 151748).
On tunnettua, että teoflylliinillä ja sen eri johdannaisilla on keuhkoputkea laajentava ja hengitystä parantava vaikutus ja sen tähden näillä yhdisteillä on tär-25 keä osa astman hoidossa.
Farmakologisen tutkimuksen erään uuden suuntauksen mukaan nämä kaksi edullista vaikutusta, ts. yskää lievittävä vaikutus ja keuhkoputkea laajentava vaikutus, yritetään yhdistää käyttäen yskää lievittäviä aineita, 30 jotka eivät vaikeuta hengitystä. Tästä tutkimuksesta on tähän asti ollut tuloksena ainoastaan sellaisia farmaseuttisia yhdistelmiä, joissa nämä kaksi erilaista vaikutusta yhdistyvät yhdistämällä mekaanisesti kaksi erilaista mo-lekyylityyppiä, ts. muodostamalla suoloja ja komplekseja.
35 Tällaisia yhdistelmiä on kuvattu esim. BE-patentissa 874 773 ja vastaavassa US-patentissa 4 197 300.
4 72320
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla uusilla teofylliinijohdannaisilla on erinomainen yskää lievittävä, tulehduksenvastainen ja keuhkoputkea laajentava vaikutus. Substituenttityypin mukaan monilla tämän ryh-5 män edustajilla on yllättävästi voimakkaampi yskää lievittävä vaikutus kuin prenoksidiatsiinilla ja kodeiinilla ja siten niillä on samanaikaisesti keuhkoputken kouristusta laukaiseva ja astmaa estävä vaikutus. Terapeuttiselta kannalta on erittäin edullista ja yllättävää, että kaavan 10 I mukaiset yhdisteet ovat huomattavasti vähemmän myrkyllisiä kuin prenoksidiatsiini ja kodeiini.
Edellä mainittujen arvokkaiden ominaisuuksien perusteella kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää ih-misterapiassa ja ennen kaikkea hengitystien sairauksien 15 hoitoon, yskän lievitykseen ja keuhkoputken laajentamiseen, astman hoitoon ja sen ehkäisyyn ja tulehdustilojen hoitoon.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä additiosuoloja voidaan valmistaa si-20 ten, että
a) amidioksiimi, jonka kaava on ^ NOH O A-C
H C K \h
2S YT 1 /IU
25 J-N
N
jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-30 maan hapon kanssa, jonka kaava on
O
R -C-OH /111/ 6 35 jossa Rc tarkoittaa samaa kuin R tai R on ryhmää, jo- o 16 ka sopii R^rn muodostamiseen, edullisesti vinyyli, 2-alkok-
II
5 72320 sietyyli, C^_^-oksoalkyyli, halogeenialkyyli, O-tosyyli-alkyyli tai O-mesyylialkyyli, ja/tai asylointiin sopivan kaavan III mukaisen hapon johdannaisen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 5 O A-/*-3
0 N
10 ch3 ja haluttaessa ryhmä Rg muutetaan ryhmäksi R^, tai b) amidioksiimi, jonka kaava on
NOH
15 O, h.-oX' h3c - F jLJ 7117 o w iH3 20 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on
O
25 R -C-OH /111/
O
jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen asylointiin sopivan johdannaisen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
30 N-O-C-R
H C O A-^C O
vV NH2 xXj 35 CH3 72320 jossa A ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu kaavan IV mukainen yhdiste eristämisen jälkeen tai ilman eristämistä syklisoidaan eliminoimalla H^O, ja haluttaessa ryhmä muutetaan ryhmäksi R,, tai 5 c) oksadiatsoli, jonka kaava on N -0 x-A-( m N-\ 10 6 jossa A ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on
O
halogeeni tai sulfonihappoesteri, saatetaan reagoimaan teofylliinin kanssa emäksisen katalyytin läsnäollessa tai teofylliinin suolan kanssa, joka on muodostettu emäk-15 sen kanssa, ja haluttaessa ryhmä R,, muutetaan ryhmäksi
O
R^, tai d) olefiini, jonka kaava on N _0 20 ch2=ch— ( /VI/ n^r R6 jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan teofylliinin kanssa emäksisen katalyytin läsnäolles-25 sa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
NO
'll (CH2 T\
30 N^RS
^Λΐ/1-N
CH3 ja haluttaessa ryhmä R, muutetaan ryhmäksi R.. tai O 1 e) epoksidi, jonka kaava on
35 ii-O
CH -CH-CH.—( /VII/ X0 N—v R6 7 72320 jossa R, tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-
O
maan teofylliinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on -CH -CH-CH , ja haluttaessa 2 i 2
OH
5 ryhmä R,. muutetaan ryhmäksi R. ; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi additiosuolaksi.
Menetelmävaihtoehdo a) suoritetaan edullisesti saattamalla kaavan II mukainen amidioksiimi reagoimaan 10 esterin kanssa, jonka kaava on R^COOR^, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja R^ on alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli, emäksen, edullisesti alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidin, erityisesti kaliumhydrok-sidin, natriumhydroksidin tai alkalialkoksidin, edulli-15 sesti natriumetylaatin tai natriummetylaatin läsnäollessa ja polaarisessa tai ei-polaarisessa orgaanisessa liuot-timessa ja/tai laimennusaineessa, kuumentaen, edullisesti 50-150°C:ssa, edullisimmin liuottimena ja/tai laimennus-aineen kiehumapisteessa. Liuottimien tapauksessa, joilla 20 on alempi kiehumapiste, esim. metanolin ollessa kysymyksessä reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan paineen alaisena tehden siten mahdolliseksi käyttää lämpötilaa, joka on korkeampi kuin liuottimen kiehumapiste. Erään edullisen suoristusmuodon mukaan käytetään polaarisena 25 liuottimena C^_^-alkoholia, N-alkyyli-happoamidia, kuten dimetyyliformamidia, ei-polaarisena liuottimena esim. aromaattista hiilivetyä, kuten bentseeniä, klooribentsee-niä, tolueenia tai ksyleeniä, joiden avulla poistuva vesi ja alkoholi voidaan saattaa aseotrooppiseen tislauk-30 seen.
Menetelmävaihtoehdon a) reaktio voidaan myös suorittaa saattamalla kaavan II mukainen amidioksiimi reagoimaan kaavan III mukaisen karboksyylihapon ja/tai happoan-hydridin kanssa kuumentamalla orgaanisen liuottimen läs-35 näollessa. Liuottimena käytetään aromaattisia hiilivetyjä ja on erityisen edullista, jos itse asyloiva happo ja/tai happoanhydridi toimii liuottimena. Asylointi ja sykli- 8 72320 sointi suoritetaan edullisesti 50-150°C:ssa, edullisesti 90-110°C:ssa.
Reaktioaika menetelmävaihtoehdossa a) riippuu käyt-tettävästä reagoivasta aineesta ja liuottimesta sekä 5 myös reaktiolämpötilasta ja paineesta ja se voi vaihdella 0,5 tunnista 24 tuntiin.
Menetelmävaihtoehto b) voidaan edullisesti suorittaa asyloimalla erityisesti happoanhydridillä, jonka kaava on (R^CO^O, tai happo johdannaisella, jonka 10 kaava on R^COX, jossa X on halogeeni, edullisimmin hap-poklorideilla orgaanisen liuottimen ja/tai laimennusai-neen, edullisesti asetonin, pyridiinin, bentseenin, to-lueenin, dimetyyliformamidin läsnäollessa tai tapauksessa, jossa asylointi tapahtuu happoanhydridillä, reaktio saa-15 tetaan tapahtumaan käyttäen ylimäärin anhydridiä, dial-kyylieetteriä, joka sisältää C2_^-alkyyliryhmiä, fenyy-lialkyylieetteriä, dioksaania, kloorattua hiilivetyä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, edullisesti dikloorietaa-nia tai kloroformia, tai sopivaa happoa. Kun asylointi 20 tapahtuu happohalogenideilla, reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan happoa sitovana aineena toimivan epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa. Sopivia epäorgaanisia happoa sitovia aineita ovat alkali-ja maa-alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaat-25 ti, kaliumkarbonaatti, kalsiumkarbonaatti ja alkali- vetykarbonaatit, kuten natriumvetykarbonaatti, ja sopivia orgaanisia happoa sitovia aineita ovat tertiääriset amiinit, edullisesti pyridiini ja trietyyliamiini, mutta myös lähtöaineena käytettävä amidioksiimi ja kaavan IV 30 mukainen asyylijohdannainen ryhmän Rg ollessa emäksinen voivat toimia happoa sitovina aineina.
Menetelmävaihtoehdossa b) oksadiatsolirengas voidaan muodostaa polaarisessa liuottimessa, edullisesti orgaanisessa hapossa, happoanhydridissä, pyridiinissä, dimetyy-35 liformamidissa tai ei-polaarisessa liuottimessa ja/tai laimennusaineessa, edullisesti aromaattisissa liuottimis-sa, kuten tolueenissa, kuumentamalla tai ilman liuotinta 9 72320 pyrolyysillä. Tämä menetelmävaihtoehdo voidaan edullisesti suorittaa syklisoimalla kaavan IV mukainen yhdiste vesipitoisessa, orgaanisessa liuotinväliaineessa pH-arvossa 6-8, kuumentaen tai kuumentamatta. Orgaanisina 5 liuottimina käytetään vesiliukoisia yhdisteitä, kuten asetonia, dioksaania tai Cj^-alkohole ja. Syklisointi voidaan suorittaa riippuen kaavan IV mukaisen yhdisteen liukoisuudesta ja ryhmästä lämpötila-alueella 20-100°C.
b
Kun kaavan IV mukainen yhdiste on vesiliukoinen, konden-10 saatio suoritetaan edullisesti vesipitoisessa liuotti- messa 80-100°C:ssa pH:ssa 6,6-7,4. Optimaalisen pH:n takaamiseksi syklisointireaktiossa käytetään edullisesti katalyyttisiä määriä heikkoa emästä, kuten suolaa, joka on muodostettu vahvalla emäksellä ja ryhmää R vastaavalla 15 karboksyylihapolla, esim. natrium- tai kaliumsuolaa, tai voidaan käyttää natriumkarbonaattia, kaliumkarbonaattia tai tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia.
Menetelmävaihtoehdoissa a) ja b) lähtöaineina käytettäviä teofylliini-alkyyli-karboksiamidioksiimeja, joilla 20 on kaava II, voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin ja edullisesti saattamalla sopiva teofyllinyyli-alkyyli-nitriili ja hydroksyyliamiini reagoimaan keskenään kuumentamalla niitä useita tunteja metanolissa tai etanolissa .
25 Kaavan V mukaisia oksadiatsoleja, jotka toimivat lähtöaineina menetelmävaihtoehdossa c), voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin ja edullisesti saattamalla vastaava 3-(O-hydroksialkyyli)-5-substituoitu 1,2,4-oksa-diatsoli reagoimaan tionyylihalogenidin, edullisesti tio-30 nyylikloridin, tai tosyylikloridin tai mesyylikloridin kanssa (J. Chem. Research. (M), 1979, 801).
Kaavan VI mukaisia olefiineja, jotka toimivat lähtöaineina menetelmävaihtoehdossa d), voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin (J. Chem. Research. (M) 1979, 35 801) .
Menetelmävaihtoehdossa e) lähtöaineina käytettäviä kaavan VII mukaisia epoksideja, voidaan valmistaa vas- 10 72320 taavista 3-(2,3-dihydrbksi-propyyli)-5-substituoiduista 1,2,4-oksadiatsoleista poistamalla vettä sinänsä tunnetuin menetelmin.
Uusia kaavan Ie mukaisia yhdisteitä ja kaavan IV 5 mukaisia O-asyyli-amidioksiimeja, jossa Rg on vinyyli voidaan valmistaa saattamalla kaavan II mukainen amidiok-siimi reagoimaan vastaavan akryylihappojohdannaisen, edullisesti akryylihappokloridin, kanssa edellä menetelmä-vaihtoehtojen a) ja b) yhteydessä kuvatulla tavalla edul-10 lisesti asetonissa olevan natriumkarbonantin läsnäollessa.
Kaavan Ia mukaisia yhdisteitä, joissa R, on 2-etok-
O
sietyyliryhmä, voidaan valmistaa kaavan II mukaisista ami-dioksiimeista ja etyyliakrylaatista metanoliväliaineessa olevan natriumetylaatin läsnäollessa kuumentaen.
15 Kaavojen Ie ja IV mukaisia yhdisteitä, joissa R, Ό on halogeenialkyyli, voidaan valmistaa asyloimalla saattamalla vastaava halogeenialkaani-karboksyylihappokloridi reagoimaan kaavan II mukaisen amidioksiimien kanssa edullisesti asetonissa aikaiikarbonaatin läsnäollessa jääh-20 dyttäen ja haluttaessa syklisoimalla. Kaavan IV mukaisten yhdisteiden syklisointi voidaan suorittaa näissä tapauksissa edullisesti tolueeniliuoksessa ja/tai suspensiossa tai pyrolyysillä, edullisesti alennettua painetta käyttäen.
Kaavan Ie mukaisia yhdisteitä ja kaavan IV mukai- 25 siä O-asyyli-amidioksiimeja, joissa R^ on vinyyli, 2-etok- 6 si-etyyli, halogeenialkyyli, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, O-mesyyli-alkyyli, O-tosyyli-alkyyli, voidaan saattaa reagoimaan amiinien kanssa, joiden kaava on HNR^R^/ jolloin saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on 30 (CH„) 0NR0R, tai (CH0) NR_R. .
2. Δ Δ 6 2n2J
Aminointi voidaan suorittaa amiinin 50-100-%:isella ylimäärällä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti toluee-nissa kuumentamalla 50-150°C:ssa. On edullista suorittaa asylointi, aminointi ja syklisointi yhdessä vaiheessa eris-35 tämättä välituotetta.
Kaavan Ie mukaisia oksadiatsoleja,joissa Rg on okso-alkyyli, saadaan yleisen kaavan II mukaisista amidioksii-
II
11 72320 meistä asyloimalla ja syklisoimalla vastaavat okso-alkaa-ni-karboksyylihappojohdannaiset. Oksoalkyyliryhmä kon-densoidaan pelkistävästi amiinin kanssa, jonka kaava on RgNH^, jossa Rg on R^f paitsi vety, jolloin saadaan vas-5 taavia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa sekundäärinen aminoalkyyliryhmä. Koska katalyyttissä hydrauksessa 1,2,4-oksadiatsoli-rengas avautuu, pelkistävä kondensaa-tio suoritetaan edullisesti orgaanisessa liuottimessa, minkä jälkeen atsometiinisidos pelkistetään natriumtet-10 rahydroboraatilla.
Kaavan Ia mukaisia oksadiatsoleja, jossa R, on
O
(CH^Jj^-NH^ ja n on 1-4, voidaan alkyloida alkyylihalo-genideilla, alkyylisulfaateilla tai alkyylifosfaateilla ja siten saadaan yleisen kaavan I yhdisteitä, joissa R1 15 on nN 2 ” (CH2) n_N+ ^R2^ 3® ' i°^oin Q on ai” kylointiainetta vastaava anioni. Primäärisen aminoryhmän metylointi voidaan edullisesti suorittaa sinänsä tunnetulla menetelmällä formaldehydillä muurahaishapossa.
Seuraavassa taulukossa on esitetty kaavan I mukais-20 ten yhdisteiden yskää lievittävää vaikutusta ja myrkyllisyyttä kuvaavat arvot. Vertailuyhdisteinä käytettiin pre-noksidiatsiinia ja kodeiinia.
Taulukko 1 AIR. Yskän Myrkyllisyys hii- estämi- rillä mg/kg nen LD,.- i.v. p.o.
Q % 50 CH2 CHg 54,31 416 1430 CH2 /CH2/2 CHg 51,15 390 1400 CH2 /CH2/2N/C2H5/2 56,66 215 1405 30 CH2 /ch2/2 ^ 54,15 240 1550 CH0 /CH / J \ 55,40 230 1530 2 2 2 yj 35 CH2 /CH2/2 n~JICH354,50 224 1670 CB2/2 /CIi2/2 / o 48'56 217 2600 12 72320
Taulukko 1 (jatkoa) A 1 R1 Yskän Myrkyllisyys hii- estämi- rillä mg/kg nen Ld,. i.v. p.o.
Q % bU
5 /CH2/2 /CH2/2NHi*Pr 54,66 200 1750 /CH2/3 /ch2/2n/C2H5/2 51,48 237 2250 /CH2/3 /CH2/2 N\ y° 47'66 220 1900 10 CH2CH/OH/CH2 /CH2/2 ^ ^CH348,60 215 1800
Prenoksidiatsiini (vertailu) 44,50 34 920
Kodeiini (vertailu) 50,00 54 15 Q = yskän lievitys, joka aiheutettu 15-%:isen sit ruunahapon suihkeella marsuille yksi tunti sen jälkeen kun on annettu testiaineita (50 mg/kg, lihaksensisäisesti) ilmaistuna prosenteissa kontrollin suhteen.
Taulukko I osoittaa, että kaavan I mukaisten yhdis-20 teiden absoluuttinen vaikutus on useimmissa tapauksissa parempi kuin vertailuyhdisteiden absoluuttinen vaikutus, mutta niiden terapeuttinen indeksi on paljon edullisempi. Taulukko osoittaa myös, ettei ketjupituus A eikä liioin substituentti vaikuta yskää lievittävään vaikutukseen 25 tai myrkyllisyyteen. Laskimonsisäinen ja oraalinen myrkyllisyys osoittavat, että kaavan I mukaisten yhdisteiden resorptio ruoansulatusjärjestelmässä on melko hyvä. Tämä on todistettu yskänlievitys-annoskäyrillä, jotka on saatu antamalla pohjukaissuolen kautta ja suun kautta.
30 On korostettava, että toisin kuin prenoksidiatsiini suurin osa kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat vesiliukoisia .
Kaavan I mukaisten yhdisteiden erikoisryhmän muodostavat ne yhdisteet, joissa R1 on alkyyli, aralkyyli 35 tai aryyli. Näillä yhdisteillä on arvokas, kauan kestävä yskää lievittävä, astmanvastainen, keuhkoputkea laajentava ja tulehduksenvastainen vaikutus. Siten esimerkiksi 7-/35- ti 13 72320 metyyli-1,2.4-oksadiatsol-3-yyli)metyvli7teofvlliini, paitsi että sillä on taulukossa I osoitettu yskää lievittävä vaikutus, vähentää keuhkoputken kouristusta, joka on aiheutettu histamiinilla sekä in vitro -testissä 5 mitattuna kaniinista eristetyllä henkitorvijuovalla että in vivo -testissä mitattuna marsussa Konzetfin ja Rossler'in mukaisesti ZÄrch. exp. Path. Pharmacol. 195, 71 (194017. Kestovaikutus on huomattavasti pitempi kuin teofylliinietyleenidiamiinin tapauksessa ja se estää 10 myös kouristukset, jotka on aiheutettu asetyylikoliinil- la tai serotoniinilla. Tämä vaikutus on merkittävä astmaat-tisen yskän lievityksessä.
Edellä mainittujen yhdisteiden terapeuttinen indeksi on yskää lievittävän vaikutuksen tai laskimonsisäisen 15 myrkyllisyyden, mitattuna hiirissä, perusteella n. viisi kertaa parempi kuin kodeiinilla ja yli 10 kertaa parempi kuin prenoksidiatsiinilla. Yhdisteet lisäävät hengitys-tilavuutta ja vähentävät samanaikaisesti hengityskertojen lukumäärää kokeiden mukaan, jotka on suoritettu nukutetuil-20 la kissoilla, jolloin tämä vaikutus on edullinen hengitystien sairauksien hoitoon. Tämän ryhmän eräs merkittävä terapeuttinen vaikutus on saastuneen ilman, joka on saastunut pääasiallisesti tupakan savusta, aiheuttaman kroonisen astman estäminen. Tämä vaikutus on todistettu kauan 25 kestäneellä kokeella, joka suoritettiin rotilla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden toisen erikoisryhmän muodostavat yhdisteet, joissa on alkyyliaminoryhmä R^:n paikalla. Myös näillä yhdisteillä on arvokkaita yskää lievittäviä, keuhkoputkea laajentavia ja erityisesti 30 tulehduksenvastaisia ominaisuuksia. (2-dietyyli- amino-etan-l-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7metyyli)teo-fylliinillä on paitsi yskää lievittävää ja keuhkoputkea laajentavaa vaikutusta, voimakas (verrattavissa indometa-siiniiin) tulehduksenvastainen vaikutus testattuna anta-35 maila yhdistettä lihaksensisäisesti rotan käpälään karra- geenipöhö-testissä. Tämä vaikutus on tärkeä sellaisen yskän lievityksessä, johon liittyy hengitystien tulehdus.
14 72320
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät tehokkaan määrän aktiivista aineosaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten tai epäorgaanisten, kiinteiden 5 tai nestemäisten kantajien kanssa. Näitä farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa suolensisäisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta. Edullisia annosmuotoja ovat siirapit, tabletit, kapselit ja peräpuikot, jotka sisältävät vaikuttavan aineosan sekoitettuna laimennus-10 aineen, kuten laktoosin, dekstroosin, sakkaroosin, man-nitolin, sorbitolin, selluloosan ja sen johdannaisten, glyserolin ja/tai voiteluaineiden, kuten piimään, talk-kin steariinihapon ja sen suolojen, polyeteeniglykolin, sideaineiden, kuten silikaattien, tärkkelyksen ja sen 15 johdannaisten, gelatiinin, metyyliselluloosan, täyteaineiden, vaahtoamisaineiden, väriaineiden, mausteainei-den kanssa. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta annettavien koostumusten muotoon, kuten injektioliuoksiksi tai infuusio-20 liuoksiksi. Näitä farmaseuttisia koostumuksia, jotka voivat sisältää muita farmakologisesti vaikuttavia aineosia, voidaan valmistaa sinänsä tunnetuin menetelmin, esim. sekoittamalla, rakeistamalla, lääkerakeiden valmistusmenetelmillä, liuottamalla tai lyofilisoimalla, 25 ja ne sisältävät n. 0,2-100 %, edullisesti 1-50 % vaikuttavaa aineosaa. Annos riippuu monista eri tekijöistä, kuten antotiestä, potilaan iästä ja/tai tilasta jne. Suun kautta annettava annos on n. 0,1-2,0 g päivää kohti henkilöille, joiden paino on n. 70 kg. Seuraavat esi-30 merkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 a) 25,2 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia 3 kuumennetaan 250 cm :ssä etikkahapon anhydridiä liukenemiseen asti ja liuoksen annetaan seistä huoneen lämpöti- 3 35 lassa yli yön. Hiertämisen jälkeen 250 cm :llä dietyyli- eetteriä saadaan 27,6 g (94 %) 2-(teofyllin-7-yyli)-0- asetyyli-asetamidioksiimia. Sp. 201°C (etanoli).
'5 72320 b) 25,2 g:aan 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia seoksessa, jossa on 400 ml abs. asetonia ja 10,2 g trietyy-liamiinia, lisätään sekoittaen 78,5 g asetyylikloridia. Saadaan 23,1 g (78 %) 2-(teofyllin-7-yyli)-O-asetyyli-asetami- 5 dioksiimia. Sp. 201°C.
c) 2,94 g 2-(teofyllin-7-yyli)-O-asetyyli-asetamidi-oksiimia kuumennetaan vesihauteella kaksi tuntia 20 mlrssa pyridiiniä ja liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään vedestä ja siten saadaan 2,58 g (93 %) 1 0 7-/"(5-metyyli-1 , 2,4-oksadiatsol-2-yyli) metyyli/teofylliiniä .
Sp. 135-136°C.
Renkaansulkeminen voidaan suorittaa etikkahapon an-hydridillä, etikkahapolla tai etikkahapon anhydridin ja etikkahapon seoksella pyridiinin asemesta.
15 d) 15,12 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia kuu mennetaan vesihauteella kaksi tuntia seoksen kanssa, jossa on 120 ml etikkahappoa ja 8 ml etikkahapon anhydridiä. Liuotin tislataan pois ja saadaan 16,06 g (91 %) 7-/"(5-metyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyyli/teofylliiniä. Sp. 135°C 20 (metanoli).
e) 5,04 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 2.16 g natriummetylaattia, 10 ml etyyliasetaattia ja 200 ml tolueenia kuumennetaan sekoittaen ja käyttäen vesilauhdutin-ta 20 tuntia ja seokseen lisätään vielä 10 ml etyyliasetaat- 25 tia viitenä annoksena. Liuotin tislataan pois. Kiteyttämisen jälkeen vedestä saadaan 4,1 g (74 %) 7-/'(5-metyyli-1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyyli/teofylliiniä. Sp. 135-136°C.
f) 5,04 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 2.16 g natriummetylaattia ja 10 ml etyyliasetaattia kuumen-30 netaan ravistaen ja paineen alaisena 150 ml:ssa metanolia 100°C:ssa 8,5 tuntia. Käsittelyn jälkeen saadaan 4,8 g (87 %) 7-/"(5-metyyli-1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli) metyyli/teofylliiniä. Sp. 135-136°C.
g) 20,2 g teofylliini-natriumia, 300 ml isopropyyli-35 alkoholia ja 13,2 g 3-kloorimetyyli-5-metyyli-1,2,4-oksadi- atsolia kuumennetaan sekoittaen 10 tuntia. Käsittelyn jälkeen 16 72320 saadaan 20,5 g (TA,2 %) 7-/'(5-metyyli-1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli) metyyli/teofylliiniä. Sp. 134-135°C.
h) 2,94 g 2-(teofyllin-7-yyli)-O-asetyyli-asetanidi-oksiimia kuumennetaan 20 ml:n kanssa etikkahappoa kaksi tun- 5 tia. Saadaan 2,62 g (94 %) 7-/(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsol- 3-yyli)metyyli/teofylliiniä. Sp. 134-135°C.
i) 29,42 g 2-(teofyllin-7-yyli)-O-asetyyli-asetamidi-oksiimia kuumennetaan 400 ml:ssa 97-99°C:steista vettä liukenemiseen asti, minkä jälkeen pH asetetaan arvoon 7 tri- 10 etyyliamiinilla. Kuumentamista jatketaan 5,5 tuntia ja liuos jäähdytetään ja pH asetetaan arvoon 1 kloorivetyhapolla ja liuosta uutetaan 4 x 50 ml :11a dikloorietaania. Liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen vedestä. Saadaan 24,5 g 7-/’(5-metyyli-1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli) metyyli/-15 teofylliiniä. Sp. 135-136°C.
j) Edellisissä esimerkeissä käytetty amidioksiimi valmistetaan seuraavasti: 10,96 g 7-syaani-metyyli-teofylliiniä, 7,64 g hydr-oksyyliamiini-hydrokloridia, 5,98 g natriummetylaattia ja 20 50 ml metanolia kuumennetaan vesihauteella viisi tuntia.
Saadaan 9,85 g (78 %) 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia. Sp. 224°C (vesipitoisesta etanolista).
k) O-asetyyli-amidioksiimi valmistetaan seuraavasti: 25,42 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 100 ml 25 dikloorietaania ja 10,8 g etikkahapon anhydridiä sekoitetaan 50-55°C:ssa kolme tuntia. Saadaan 28,8 g 2-(teofyllin-7-yyli)-O-asetyyli-asetamidioksiimia, joka on suoraan sopiva jatkokäyttöä varten. Sp. 197-198°C.
Esimerkki 2 30 25,2 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia asyloi- daan 400 ml:ssa vedetöntä asetonia 8,6 g:11a natriumvetykar-bonaattia ja liuoksella, jossa on 11,3 g klooriasetyyliklo-ridia 40 ml:ssa asetonia. Saadaan 27,2 g (83 %) 2-(teofyl-lin-7-yyli)-O-klooriasetyyli-asetamidioksiimia. Tämä tuote 35 kuumennetaan muuttumattomaan painoon 105°C:ssa tyhjössä (133 Pa:n paineessa) n. 20-60 minuutissa. Tuote kiteytetään lv 72320 sitten uudelleen metanolista. Saadaan 19,1 g (62 %) 7-/(5-kloorimetyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyyliyteofylliiniä. Sp. 146-148°C.
Esimerkki 3 5 a) 5,04 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 2,16 g natriummetylaattia, 6,37 g dietyyliaminoetikkahappo-etyyliesteriä ja 100 ml tolueenia kuumennetaan 1 ,5 tuntia ja kuuma seos suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista. Saadaan 5,4 g 7-/(5-dietyyliami-10 nometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyyli/teofylliiniä (82 %). Sp. 68-70°C.
Hydrokloridisuola sulaa 206-210°C:ssa.
b) 9,0 g 7-/(5-kloorimetyyli-1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyyliyteofylliiniä, 6 ml dietyyliamiinia ja 50 ml to- 15 lueenia kuumennetaan vesihauteella kahdeksan tuntia sekoittaen. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös pestään vedellä, liuotetaan 50 ml:aan kuumaa etanolia, käsitellään aktiivihiilellä ja käsitellään etanolilla kloorivety-hapossa. Saadaan 8,3 g 7-/( 5-dietyyliaminometyyli-1,2,4-ok-20 sadiatsol-3-yyli)metyyliyteofylliini-hydrokloridi-suolaa.
Sp. 207-210°C.
c) 5,04 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia liuotetaan 40 mlraan vedetöntä pyridiiniä ja liuokseen lisätään 3,0 g dietyyliaminoasetyylikloridia tiputtaen ja sekoittaen 25 ja jäähdyttäen korkeintaan 20°C:ssa, minkä jälkeen seosta sekoitetaan vesihauteella kaksi tuntia. Seos haihdutetaan kuiviin ja kloorivetyhapposuola muodostetaan etanolissa, jolloin saadaan 6,1 g (83,8 %) 7-/(5-dietyyliamino-metyyli-1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyyliyteofylliini-hydrokloridia 30 (sp. 208-210°C).
d) Suspensioon, jossa on 3,27 g 2-(teofyllin-7-yyli)- O-klooriasetyyli-asetamidioksiimia 20 ml:ssa tolueenia, valmistettu esimerkin 2 mukaisesti, lisätään tiputtaen 3 ml di-etyyliamiinia ja seosta kuumennetaan kahdeksan tuntia. Hyd- 35 rokloridisuola muodostetaan etanolissa ja saadaan 2,6 g (71 %) 7-/(5-dietyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-metyyliyteofylliini-hydrokloridia (sp. 207-209°C).
18 72320 e) 5,04 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 2,16 g natriummetylaattia, 6,37 g dietyyliaminoetikkahappo-etyyliesteriä ja 80 ml metanolia sekoitetaan 10 tuntia 100°C:ssa suljetussa paineenalaisessa systeemissä. Saadaan 5 5,2 g (80 %) 7-/’(5-dietyyliaminometyyli-1,2,4-oksadiatsol- 3-yyli)metyyli/teofylliiniä, sp. 69-70°C (sykloheksaani).
f) 30,9 g 7-/'(5-kloorimetyyli-1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyyli/teofylliiniä kuumennetaan 300 ml:ssa dimetyyli-formamidia 18,5 g:n kanssa kaliumftaaliamidia sekoittaen 10 kuusi tuntia. Dimetyyliformamidi tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännöstä hierretään 300 ml :11a etanolia ja lisätään 5,2 g hydratsiinihydraattia, seosta kuumennetaan vesihauteella kaksi tuntia, tehdään happameksi väkevällä vesipitoisella kloorivetyhapolla, seosta keitetään ja suoda-15 tetaan kuumana ja suodos haihdutetaan. Kiteyttämisen jälkeen metanolista saadaan 24,7 g (74,2 %) 7-/’(5-aminometyyli-1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyyli/teofylliini-hydrokloridia, sp. 204-207°C.
g) 3,34 g 7-/*(5-aminometyyli-1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-20 metyyli/teofylliini-hydrokloridia, 0,8 g natriumformiaattia ja 30 ml 90-%:ista muurahaishappoa kuumennetaan vesihauteella liukenemiseen asti ja jäähdyttämisen jälkeen lisätään 4,5 ml 30-%:ista muurahaishappoliuosta. S-osta kuumennetaan vesihauteella kahdeksan tuntia ja haihdutetaan kuiviin.
25 Jäännöstä hierretään 10 ml :11a 10-%:ista natriumhydroksidi-liuosta, orgaaninen kerros uutetaan kloroformilla. Hydroklo-ridisuola muodostetaan etanolissa. Saadaan 1,95 g (55 %) 7-/’(5-dimetyyliaminometyyli-1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyy-li/teofylliini-hydrokloridia. Sp. 211-213°C.
30 h) 3,34 g 7-/"( 5-aminometyyli-1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli)- metyyli7teofylliini-hydrokloridia ja 4,5 g kaliumkarbonaattia sekoitetaan 80 ml:ssa dimetyyliformamidia 2,2 g:n kanssa etyylibromidia seitsemän tuntia. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa ja suolanmuodostusta varten käytetään 35 kloorivetyhappoa etanolissa. Täten saadaan 2,2 g (62 %) 7 - /” (5 - d ie t y y 1 iamino -me ty y 1 i -1 ,2,4 -ok s a d ia t so 1 - 3 -y y 1 i) me t y y -liyteofylliini-hydrokloridia. Sp. 207-208°C (etanoli).
11 19 72320
Esimerkki 4 a) 25,2 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 200 ml tolueenia, 6,8 g natr iumetylaatt ia, 34,6 g /3-dietyy-liamino-propionihappo-etyyliesteriä kuumennetaan pullossa, 5 joka on varustettu vesilauhduttimella, sekoituksenalaisena neljä tuntia ja liuos suodatetaan. Suola muodostetaan 11,6 g:lla maleiinihappoa. Saadaan 40,5 g (85 %) 7-//5-(2-dietyyliamino-etan-1-yyli) -1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli7metyyli} -teofylliini-maleinaattia. Sp. 127-128°C.
10 b) 5,04 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 2,16 g natriummetylaattia, 6,4 g dietyyliaminopropionihappo-etyyliesteriä ja 100 ml tolueenia saatetaan reagoimaan esimerkin a) mukaisesti. Saadaan 6,3 g (87 %) 7-{fS-(2-dietyy-liamino-etan-1-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7metyyli}teo-15 fylliiniä. Sp. 69-70°C (sykloheksaani).
c) 25,2 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 400 ml asetonia ja 8,6 g natriumvetykarbonaattia sekoitetaan ja tähän seokseen lisätään liuos, jossa on 9,1 g akryy-lihappokloridia 40 ml:ssa asetonia. Saadaan 28,1 g 2-(teo- 20 fyllin-7-yyli)-O-akroyyli-asetamidioksiimia. sp. 160-165°C (metanoli).
d) 6,12 g raakaa 2-(teofyllin-7-yyli)-O-akroyyli-asetamidioksiimia kuumennetaan 25 ml:n kanssa dietyyliamii-nia palautusjäähdyttäen 110°C:steisella vesihauteella kuusi 25 tuntia. Perusosa tislataan pois alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään sykloheksaanista. Saadaan 5,8 g (80 %) 7- {[5-(2-dietyyliamino-etan-1-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli/metyyli}teofylliiniä. Sp. 78-80°C.
e) Seosta, jossa on 12,6 g 2-(teofyllin-7-yyli)aset-30 amidioksiimia, 10 g etyyliakrylaattia, 5,2 ml dietyyliamii- nia, 3,4 g natriumetylaattia ja 200 ml etanolia, kuumennetaan 15 tuntia paineen alaisena sekoittaen 100°C:ssa 5,8 g:n kanssa maleiinihappoa. Saadaan 14,5 g (61 %) 7-//S-(2-di-etyyliamino-etan-1-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli/metyyli}-35 teofylliini-maleinaattia. Sp. 126-128°C.
20 72320 f) 12,6 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 10 g etyyliakrylaattia, 220 ml etanolia ja 3,4 g natriumetylaat-tia kuumennetaan sekoittaen 15 tuntia. Saadaan 16 g (95 %) raakaa 7- f/5-(2-etoksi-etyyli) -1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli/me- 5 tyylitteofeylliiniä. Tätä tuotetta kuumennetaan 20 ml:n kanssa dietyyliamiinia sekoittaen kahdeksan tuntia 110°C:steisel-la öljyhauteella. Seos haihdutetaan sitten alennetussa paineessa, pestään hiertämällä vedellä ja suola muodostetaan 5.8 g:11a maleiinihappoa kuumassa etanolissa. Saadaan 16,2 g 10 (68 %) 7- [{S-(2-dietyyliamino-etan-1-yyli)-1,2,4-oksadiatsol- 3-yyliJmetyyli5teofylliini-maleinaattia. Sp. 125-128°C.
g) 5,04 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 4.8 g hydroakryylihappoetyyliesteriä, 2,16 g natriumetylaat-tia ja 100 ml metanolia kuumennetaan paineen alaisena 100°C:ssa 15 12 tuntia. Liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään ve destä. Saadaan 5,3 g (87 %) 7-{/5-(2-hydroksi-etyyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli/metyyli}teofylliiniä, sp. 145°C. Raakaa hydroksietyyliyhdistettä kuumennetaan 20 ml:n kanssa tionyy-likloridia ja 20 ml:n kanssa bentseeniä kaksi tuntia. Liuo-20 tin tislataan pois ja saatua 7-f/‘5-(2-kloorietyyli)-1,2,4- oksadiatsol-3-yyli.7metyyli$ teofylliiniä sekoitetaan 50 ml:ssa dimetyyliformamidia 6 ml:n kanssa dietyyliamiinia ja 5 g:n kanssa kaliumkarbonaattia voimakkaasti 10 tuntia 100°C:ssa. Saadaan 4,4 g (61 %) 7- f/"5-(2-dietyyli-aminoetyyli)-1,2,4-25 oksadiatsol-3-yyli7metyyli}teofylliiniä. Sp. 65-68°C (syk-loheksaani).
Esimerkki 5 5,04 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 5,76 g levuliinihappoetyyliesteriä, 1,12 g kaiiumhydroksidia ja 30 100 ml tolueenia keitetään pullossa, joka on varustettu ve- silauhduttimella, 1,8 tuntia ja tolueeni haihdutetaan. Saadaan 5,3 g (83 %) 7-ff5-(butan-3-on-1-yyli)-1,2,4-oksadiat-sol-3-yyli7metyyli$teofylliiniä. Sp. 135-140°C (etanoli).
Esimerkki 6 35 3,23 g 7-{/’5-(butan-3-on-1-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3- yyli7metyyli}teofylliiniä, joka on valmistettu edellisen esimerkin mukaisesti, kuumennetaan 80 ml:ssa bentseeniä i 21 72320 6 ml:n kanssa isopropyyliamiinia paineen alaisena 80°C:ssa neljä tuntia. Seos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 80 ml:aan metanolia ja pelkistetään 0,8 g:lla natriumtetra-hydroboraattia. Saadaan 2,0 g (53 %) 7-£/5-(3-isopropyyli-5 amino-butan-1-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7metyyliJteofyl-liiniä. Sp. 55-61°C. HCl-suolan sp. 200°C.
Esimerkki 7 25,2 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 200 ml tolueenia ja 6,8 g natriumetylaattia sekä 37,4 g V-dietyyli- 10 amino-voihappoetyyliesteriä saatetaan reagoimaan esimerkin 4a mukaisesti ja siten saadaan 38 g (77 %) 7-£/5-(3-dietyy-liamino-propan-1-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli/metyyli^ teo-fylliini-maleinaattia. Sp. 119-121°C.
Esimerkki 8 15 25,2 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 200 ml tolueenia, 6,8 g natriumetylaattia ja 40,2 gJ^-dietyyliami-novaleriaanahappoetyyliesteriä saatetaan reagoimaan esimerkin 4a mukaisesti ja saadaan 40,9 g (81 %) 7-£/5-(4-dietyy-liamino-butan-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli/metyyli$teofyl- 20 liini-maleinaattia, sp. 130-132°C.
Esimerkki 9 a) 13,3 g /3~(teofyllin-7-yyli)propionihappo-amidiok-siimia liuotetaan 40 ml:aan etikkahapon anhydridiä ja liuosta kuumennetaan yksi tunti. Saadaan 5,1 g (88 %) 7-/2-(5- 25 metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)etan-1-yyli/teofylliiniä, sp. 115-116°C (etyyliasetaatti).
b) 2,6 g/3-(teofyllin-7-yyli)propionihappo-amidiok-siimia, 0,68 g natriumetylaattia, 10 ml etyyliasetaattia ja 30 ml etanolia kuumennetaan 110°C:ssa paineen alaisena 12 30 tuntia. Täten saadaan 2,2 g (76 %) 7-/2-(5-metyyli-1 , 2,4-oksadiatsol-3-yyli)etan-1-yyli/teofylliiniä. Sp. 113-115°C (etanoli).
c) 2,2 g 3-vinyyli-5-metyyli-1,2,4-oksadiatsolia, 30 ml dimetyyliformamidia ja 0,2 ml Triton-B-katalyyttiä 35 keitetään 3,6 g:n kanssa teofylliiniä yksi tunti. Liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään etanolista. Saadaan 22 7 2 3 2 0 4,2 g (72 %) 7-/2-(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)etan- 1-yyli/teofylliiniä. Sp. 112-114°C.
d) 2,92 g 3-(2-kloorietyyli)-5-metyyli-1,2,4-oksa-diatsolia, 50 ml isopropyylialkoholia ja 4,0 g teofylliini-5 natriumia kuumennetaan kahdeksan tuntia. Saadaan 5,3 g (91 %) 7-/2-(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)etan-1-yyli7~ teofylliiniä, sp. 113-114°C (vesi).
Esimerkki 10 a) 39,19 g metallista natriumia liuotetaan 500 ml:aan 10 metanolia ja liuos lisätään liuokseen, jossa on 118,4 g hydr- oksyyliamiini-hydrokloridia 1 000 ml:ssa kuumaa metanolia. Liuos suodatetaan ja suodos lisätään 112,6 g:aan 7-(2-hydr-oksi-3-syaanipropan-1-vvli)teofvlliiniä (valmistettu DE-patenttijulkaisun 1 064 066 mukaisesti) ja seosta kuu-15 mennetaan 30 tuntia. Saadaan 125,0 g (93 %) 3-(teofyllin-7-yyli)-2-hydroksi-propionihappo-amidioksiimi-hydraattia. Sp. 200-202°C (kokemusperäinen kaava: C^H^gN^O^) .
b) 6,28 g amidioksiimia, joka oli valmistettu edellisen esimerkin mukaisesti, 1,38 g natriumetylaattia, 30 ml 20 etyyliasetaattia ja 100 ml etanolia keitetään sekoittaen 12 tuntia. Saadaan 5,7 g (89 %) 7-/'2-hydroksi-3-(5-metyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)propan-1-yyli/teofylliiniä, sp. 148-150°C (etanoli).
c) 1,4 g 3-(2,3-epoksi-propyyli)-5-metyyli-1,2,4-ok-25 sadiatsolia ja 1,8 g teofylliiniä keitetään sekoittaen seoksessa, jossa on 20 ml isopropyylialkoholia ja 0,1 ml pyri-diiniä, kahdeksan tuntia. Saadaan 2,75 g (86 %) 7-/"2-hydr-oksi-3-(5-metyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)propan-1-yyli/-teofylliiniä.
30 Esimerkki 11 12,56 g edellisen esimerkin a)-kohdan mukaisesti valmistettua amidioksiimia, 14,80 g/3~piperidiini-propionihappo-etyyliesteriä, 2,16 g natriummetylaattia ja 200 ml tolueenia keitetään viisi tuntia, seos haihdutetaan ja jäännöstä käsi-35 tellään bentseenin ja eetterin 1:1-seoksella. Saadaan 11,7 g (71 %) 7-{2-hydroksi-3-/^-(2-piperidiini-etan-1-yyli)-1,2,4- li 23 72320 oksadiatsol-3-yyli/propan-1-yyli}teofylliiniä, sp. 110-111°C. Maleinaatti sulaa 179-180°C:ssa.
Esimerkki 12 a) 57,9 g 7-(3-kloori-propan-1-yyli)teofylliiniä, 5 12,29 g natriumsyanidia, 2,0 g natriumjodidia ja 400 ml di- metyyliformamidia sekoitetaan 90°C:ssa kolme tuntia. Saadaan 49.1 g (88 %) Ύ- (teofyllin-7-yyli)butyronitriiliä. Sp. 14 6 — 150°C.
b) Jatketaan kuten esimerkissä 1j) esitettiin ja esi-10 merkin 12a) mukaisesta nitriilistä saostetaan (teofyllin-7- yyli)voihappo-amidioksiimi reaktiolla hydroksyyliamiinin kanssa. Tuote muuttuu värilliseksi 190°C:ssa. Saalis 94 %.
c) 7,29 g V“ (teofyllin-7-yyli)voihappo-amidioksiimia, 9.01 g '/'-dietyyliamino-propionihappo-etyyliesteriä, 1,4 g 15 natriummetylaattia ja 80 ml tolueenia kuumennetaan kaksi tuntia. Tuote saatetaan reagoimaan maleiinihapon kanssa ja saadaan 10,45 g (80 %) 7- 3-/5-(2-dietyyliamino-etan-1-yyli)- 1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli/propan-1-yyli teofylliini-malei-naattia, sp. 134-136°C.
20 Esimerkki 13 a) 3,85 g 2-(4-kloori-butan-1-yyli-oksi)-pyraania, 4,04 g teofylliini-natriumia, 0,01 g natriumjodidia ja 15 ml dimetyyliformamidia kuumennetaan sekoittaen kaksi tuntia 110°C:ssa. Liuotin tislataan pois alennetussa paineessa, 25 jäännöstä hierretään vedellä ja uutetaan kloroformilla. Kloroformi tislataan pois ja jäljelle jäänyttä keltaista öljyä (6,19 g) kuumennetaan 30 ml:n kanssa 96-%:ista etanolia ja 2 g:n kanssa DOWEX 50 W tekohartsia sekoittaen kahdeksan tuntia. Liuos suodatetaan ja suodos haihdutetaan ja kiteyte- 30 tään uudelleen etyyliasetaatista. Saadaan 4,2 g (85 %) 4-(teofyllin-7-yyli)butanol-1, sp. 114-116°C.
b) 2,52 g teofyllinyyli-butanolia, joka oli valmistettu esimerkin a) mukaisesti, 30 ml bentseeniä ja 0,9 ml tionyylikloridia kuumennetaan yksi tunti. Liuotin tislataan 35 pois ja jäämäöljy kiteytyy ja antaa siten 2,61 g (96 %) l-kloori-4-(teofyllin-7-yyli)butaania, sp. 91-93°C.
24 72320 c) 2,7 g esimerkin b) mukaista teofylliini-kloori-butaania, 0,51 g natriumsyanidia, 0,01 g natriumjodidia ja 10 ml dimetyyliformamidia kuumennetaan 95°C:ssa viisi tuntia. Siten saadaan 1-9 g (73 %) 6- (teofyllin-7-yyli)valero- 5 nitriiliä, sp. 118-120°C (etyyliasetaatti).
d) Jatketaan esimerkin 12b) mukaisesti ja saattamalla nitriili reagoimaan hydroksyyliamiinin kanssa saadaan 6-(teofyllin-7-yyli)valeriaanahappo-amidioksiimi, sp. 159-162°C.
10 e) 10,0 g 6-(teofyllin-7-yyli)valeriaanahappo-amidi- oksiimia, 2,3 g natriumetylaattia, 30 ml etyyliasetaattia ja 30 ml etanolia keitetään kahdeksan tuntia sekoittaen. Saadaan 8,1 g (75 %) 7-/"4-(5-metyyli-1 ,2,4-oksadiatsol-3-yyli) -butan-1 -yyli_7teofylliiniä, sp. 131-132°C (etanoli).
15 f) 4,0 g S~(teofyllin-7-yyli)valeriaanahappo-amidi- oksiimia, 5,03 g/3-piperidiini-propionihappo-etyyliesteriä, 0,51 g natriummetylaattia ja 70 ml tolueenia kuumennetaan ja muodostetaan suola 1,58 g:11a maleiinihappoa. Saadaan 5,15 g (91 %) 7-{4-/5- (2-piperidiini-etan-1-yyli)-1 ,2,4-ok- 20 sadiatsol-3-yyli/butan-1-yylijteofylliini-maleinaattia, sp. 146-147°C.
Esimerkki 14 a) 16,8 g teofylliini-natriumia, 17,2 g 2-(5-kloori-pentan-1-yyli-oksi)pyraania, 0,5 g natriumjodidia ja 30 ml 25 dimetyyliformamidia saatetaan reagoimaan esimerkin 13a) mukaisesti ja saadaan 13,5 g (61 %) 5-(teofyllin-7-yyli)pen-tanoli-1, sp. 113-115°C.
b) 13,1 g 5-(teofyllin-7-yyli)pentanol-1, 60 ml bent-seeniä, 3,8 ml tionyylikloridia ja 0,2 ml pyridiiniä saa- 30 tetaan reagoimaan esimerkin 13b) mukaisesti ja saadaan 11,5 g (93 %) 1-kloori-5-(teofyllin-7-yyli)pentaania, sp. 78-80°C.
c) 10,0 g 1-kloori-5-(teofyllin-7-yyli)pentaania, 2,44 g kaliumsyanidia ja 40 ml dimetyyliformamidia saate- 35 taan reagoimaan esimerkin 13c) mukaisesti ja saadaan 7,92 g (76,5 %) 7-(5-syaani-pentan-1-yyli)teofylliiniä, sp. 86-88°C.
d) Tämä nitriili saatetaan reagoimaan 5,5 g:n kanssa hydroksyyliamiinia esimerkin 12b) mukaisesti ja siten saa- li 25 7 2 3 2 0 daan 5,2 g (85 %) -(teofyllin-7-yyli)heksaanihappo-amidi- oksiimia, sp. 171-174°C.
e) 3,08 g -(teofyllin-7-yyli)heksaanihappo-amidiok-siimia liuotetaan 10 ml:aan etikkahapon anhydridiä lieväs-5 ti lämmittäen ja seosta kuumennetaan sitten vesihauteella kolme tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 10 ml dietyy-lieetteriä saostuneeseen kidemassaan, se imusuodatetaan ja pestään eetterillä. Saadaan 2,95 g (93 %) 7-/5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)penta-l-yyli7teofylliiniä, sp. 160-162°C. 10 Esimerkki 15 9,42 g 3-(teofyllin-7-yyli)-2-hydroksi-propionihappo-amidioksiimia lisätään liuokseen, jossa on 1,33 g metallista natriumia 150 ml:ssa etanolia ja seosta kuumennetaan vesihauteella 12 tuntia ja haihdutetaan. Täten saadaan 8,5 g (74 %) 15 7-^2-hydroksi-3-(5-fenyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)propan- 1-yyli7teofylliiniä, sp. 179-180°C (etanoli).
Esimerkki 16 5,04 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia, 2,16 g natriummetylaattia, 4,72 g dietyylikarbonaattia ja 100 ml 20 tolueenia kuumennetaan kaksi tuntia kiehuvana, seos haihdutetaan sitten ja jäännös kiteytetään vedestä. Saadaan 4,3 g (82 %) 7-/5-hydroksi-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)metyyli7teo- fylliiniä. Sp. 206-207°C.
Esimerkeissä 1-16 kuvatuilla menetelmillä valmistet-25 tiin taulukossa II esitetyt kaavan I mukaiset yhdisteet.
Taulukko II
Esimerkin nro A Menetelmä Sp. °C
17 CH2 CH2CH3 Esim. l.f. 129-130 18 CH2 -/CH2/2CH3 Esim. l.f. 126-127 30 19 CH2 -CH/CH3/2 Esim. l.f. 125-126 20 CH2 -/CH2/2CH3 Esim. l.f. 128-130 21 CH2 -CH2CH/CH3/2 Esim. l.f. 124-125 22 CH2 -C/CH3/3 Esim. l.f. 130-132 23 CH2 -/CH2/4CH3 Esim. l.f. 112-114 35 24 CH2 -/CH2/gCH3 Esim. l.f. 103-105 25 CH2 —<^j Esim. l.f. 110-111 26 72320
Esimerkin A R1 Menetelmä Sp. °C
nro 26 CH2 -Q Esim. l.f. 112-113 27 CH2 CH2NHCH/CH5/2 " 3.a. 212-213 (hydrokloridi) 5 28 CH2 -CH2-N~~\ " 3. a. 203-208 (hydrokloridi) 29 CH2 -/CH2/2NHCH/CH3/2 " a. 212-213 (hydrokloridi) 30 CH2 -/CHp/p-N^^ Esim. 4.b. 96-98 31 CHp -/CHp/p-l/ O Esim. 4.b. 108-112; ^ ^ 217-218 (hydrokloridi) 10 52 CHp -/CHp/pN/CpH./p Esim. 4.b. 78-80; * p 127-128 (maleinaatti) 55 CH2 -/0Η2/2-Ν^Λτ-0Η3 " 4.b. 87-89 3 4 CHp /CHp/p-N I " 4.b. 203-204 '— (hydrokloridi) 35 CHp /CHpA-/~~\ " 4. b. 206-208 2 ''—' (hydrokloridi) 15 36 CH2 /CH2/3N/C2H3/2 " 4.b. 119-121 (maleinaatti) 37 CH2 P-C1-C6H4 Esim. 3-a. 181-183 38 CH2 o-HO-C Esim. 3-a. 201-202 39 /CH2/2 CH2CH3 Esim. l.f. 113-114 40 /CH2/2 /CH2/4CH3 Esim. l.f. 106-108 20 41 /CH2/2 Esim. l.f. 108-109 42 /CH2/2 CHpCl Esim. 2 13^-138 43 /CH2/2 /CH2/2C1 Esim. 4.g. 140-143 44 /CH2/2 /CH2/3C1 Esim. 4.g. 124-127
45 /CH-/-5 CH/0H/CH- Esim. l.f. 129-13C
II
27 72 320
Esimerkin A R1 Menetelmä Sp. °C
nro 46 /°H2/2 CH2N/C2H5/2 Es im. 3 «a. 203-205 (hydrokloridi) 5 47 /CE2/2 /ch2/2 hhch(ch3)2 „ 125_127 (maleinaatti) 48 /CH2/2 /CR2/2tT~j " 4. a. 207-210 ^—' (hydrokloridi) 49 /Clip/p /ΟΒ,/ρ-ΖΛ ” 4. a. 204-205 N'—' (hydrokloridi) 10 50 /CH2/2 /CHp/pN 5 " 4.a. 160 v—/ (hydrokloridi) 51 /CHp/p /CHp/pN/CpH-/p " 4.a. 119-120 ^ ^ - (maleinaatti) 52 /CHp/p /CHp/pN NCR " 4.a. 165 ^ ^ 2 (di-maleinaatti) 53 /CHp/ p /ΟΗρ/,Ν^Λ " 4. a. 203-204 ^ 2 ^—' (hydrokloridi) 54 /CHp/ p /CHpAN/CpH’/p " 4. a. 200-201 2 2 (hydrokloridi) 55 /CK2/2 CgH^ Esim. 3. a. 183-185 20 56 /CH2/2 p-Cl-C6H4 Esim. 3-a. 190-191 57 /CHp/2 o-HO-C6H4 Esim. 3-a. 202-205 56 /CH2/2 -0Η " 2°5-206 59 /CH-/, CH, " l.d. 120-122 25 y , 60 /CH2/5 o " l.f. 97-98 61 /CH2/2 /CH2/2C1 " 4. g. 111-112 62 /CH2/5 /CH2/2lQ " 12. c. 158-159 (maleinaatti) 30 63 /CH273 /CHp/pN D " 12.c. 134-136 ^ f (maleinaatti) 64 /CH2/5 /CH2/2NHCH/CH5/2 " 12.c. 128-130 (maleinaatti) 65 /CH2/5 /CHp/pN Nt-CH3 " 12. c. 171-172 ' ' (di-maleinaatti) 66 /CHp/2 /CHp/,r/ \ ’’ 12.c. 203-205 '—' (hydrokloridi) 28 72320
Esim. A R1 Menetelmä Sp. °C
nro 67 /0H2/j OH Esim. 16. 212—214 68 /CH2/5 C6H5 - 3,a. 176-178 5 69 /CH^ /CH2/2N/C2H5/2 - 13. f. 144-146 (maleinaatti) 70 /ch2/5 /ch2/2n/c2h5/2 " 13. f. 1*8-150 (maleinaatti) 71 CH2CK/0H/CH2 CH2CH3 Esim. l.f. ' 146-1*8 10 72 CH2CH/0H/CH2 /CH2/2CH3 " l.f. 140-141 75 CH2CH/0H/CH2 * " l.f. 135-155 74 CH2CH/0E/CH2 /CH2/2N/C2H5/2 Esim. 11. 1*5 (maleinaatti) 15 75 CHpCH/0H/CH? /CHp/plT^0 " 11. 156-159 N—' (maleinaatti) 76 CH2CH/0H/CH2 /0Η2/2γΠNCHz " 11. 149-150 '—( ' (di-maleinaatti) 77 CHpCH/0H/CH« /CHp/pNHCH/CH,/p ” 11. 207 20 * > (hydrokloridi) 78 CE2CH/0H/CH2 o-H0-C6H4 Esim. 5- a. 206-207 79 ch2ch/oh/ch2 oh " 16. 200-205 80 CK2 CH2-C6H5 ’’ 5. a. 142-145 25 81 /CK2/2 CH2"C6H5 " 3.a. 156-158 82 /CH2/2 CH2-CH/C6H5/2 " 5.a. 181-182 85 /082/5 CH2CH/C6H5/2 " 5.a. I54-I55 84 CHp0H/0H/CHp CHp-CgH,- " 5. a. 146-148 < 30 d d ? 85 /CH2/3 CH2"C6H5 " 3,a‘ 96-98
II
29 72320
Esimerkki 86 5,04 g 2-(teofyllin-7-yyli)asetamidioksiimia ja 1,08 g natriummetylaattia suspendoidaan 60 ml:aan dime-tyyliformamidia, minkä jälkeen lisätään tipoittain 15 5 minuutissa liuos, jossa on 5,13 g teofyllin-6-yyli-asetyy-likloridia 25 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan yksi tunti ja sen jälkeen kun on lisätty pieni määrä aktiivihiiltä, se suodatetaan kuumana ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 10 100 ml:aan 0,1 N natriumvetykarbonaattiliuosta kuumana ja jäähdyttämisen jälkeen kiteet imusuodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään 50-%:isesta vesipitoisesta etanolista. Täten saadaan 6,6 g 3-/"( teofyllin-7-yyli-metyy-li) - 5- (teofyllin-7-yyli) metyyl_i7~l, 2,4-oksadiatsolia, 15 sp. 271-272°C.
Claims (14)
- 72320 30 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 7-substituoitujen teofylliinijohdannaisten ja 5 niiden fysiologisesti hyväksyttävien additiosuolojen valmistamiseksi, /N -O fi ^ 10. i JJ_1! 1 O^N ^ έπ3 jossa kaavassa A on suoraketjuinen tai haarautunut 15 alkyleeniryhmä tai -CH -CH-CH -, R on suoraketjuinen tai L· | ^ J- OH haarautunut C3_^Q-alkyyliryhmä, halogeenialkyyli, hydroksi- alkyyli, C3_g-sykloalkyyli, vinyyli, 2-etoksietyyli, kar- bonyylialkyyli tai aminoalkyyli, jonka kaava on
- 20 R_ ^ 2 -(CH ) -CH-N , jossa n on 0-3, R on vety tai metyyli, C, Π | R R3 R2 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, R3 on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä 25 tai R^ ja R3 muodostavat yhdessä typpiatornin kanssa 5-6 jäsenisen renkaan, joka voi sisältää happiatomin tai toisen mahdollisesti metyylillä substituoitudun typpiatomin; tai R^ on fenyyliryhmä, jonka kaava on R4Rj.C6H3, jossa R^ ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, klooria, hyd-30 roksia, metoksia, etoksia, metyyliä tai aminoa, tai R^ on hydroksi, jossa tapauksessa kaavan I mukainen yhdiste voi olla tautomeerisessä muodossa, jonka kaava /1 /ia/
- 35 H,C 8 * \ ^ CH3 II 31 72320 tai /N—O O A J E*c v^sY^ «ΛΛ-3·0 in3 tai on bentsyyli, 2,2-difenyylietyyli tai teofyllin-7-10 yyli-metyyli, tunnettu siitä, että a) amidioksiimi,jonka kaava on N0H H3C\A/‘N^NH2 /11/ /jQ o ^ n «3 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan regoimaan 20 hapon kanssa, jonka kaava on O R.-C-OH /111/ 6 25 jossa Rg tarkoittaa samaa kuin R^ tai Rg on ryhmä, joka sopii R^:n muodostamiseen, edullisesti vinyyli, 2-alkoksi-etyyli, C^^-oksoalkyyli, halogeenialkyyli, O-tosyylialkyy-li tai O-mesyylialkyyli, ja/tai asylointiin sopivan kaavan III mukaisen hapon johdannaisen kanssa, jolloin saadaan 30 yhdiste, jonka kaava on yN—O H3Cx 1 ' \n=[ /IC/
- 35 WN^ ^ 0^ >-N N ch3 32 7 2 3 2 0 ja haluttaessa ryhmä R- muutetaan ryhmäksi R., tai o 1 b) amidioksiimi, jonka kaava on NOH
- 5. A-C /ii/ J-N O N ch3 10 jossa A tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on O R,-C-OH /111/ o 15 jossa R, tarkoittaa samaa kuin edellä, tai sen asylointiin O sopivan johdannaisen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on _ N-O-C-R, 20 „ 6 Η3ε\[}Α^ύ^ΧΝΗ2 /IV/ O^N
- 25 CH3 jossa A ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jäi-keen saatu kaavan IV mukainen yhdiste eristämisen jälkeen tai ilman eristämistä syklisoidaan eliminoimalla ^0, ja haluttaessa ryhmä R^ muutetaan ryhmäksi R^, tai 30 c) oksadiatsoli, jonka kaava on /V/ X-A-( \ M- II *6 35 33 7 2 3 2 0 jossa A ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai sulfonihappoesteri, saatetaan reagoimaan teofyl-liinin kanssa emäksisen katalyytin läsnäollessa tai teo-fylliinin suolan kanssa, joka on muodostettu emäksen kanssa, 5 ja haluttaessa ryhmä R,, muutetaan ryhmäksi R., , tai d) olefiini, jonka kaava on N-C CH =CH —f 2 \ /VI/ 'n 10 6 jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan teofylliinin kanssa emäksisen katalyytin läsnäollessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 15 (—0 < *6 0-^N^-N 20 , ch3 ja haluttaessa ryhmä R,. muutetaan ryhmäksi R. , tai Ό 1 e) epoksidi, jonka kaava on 25 /-? ch2-ch-ch2 -// /VII/
- 0 N=\p R6 jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 30 teofylliinin kanssa, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on -CH -CH-CH , ja haluttaessa ryhmä R,_ muu- 2 | 2 6 OH tetaan ryhmäksi R^; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi additio- 35 suolaksi. 34 72320 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 7-substituerade teofyllinderivat med formeln I 5 och fysiologiskt godtagbara additionssalter därav, O Α-/Ί ν\^γ4Α
- 10. JU) ^ O N CH3 i vilken formel A är en rakkedjad eller förgrenad alkylengrupp eller -CH_-CH-CH--, R. är en rakkedjad eller ^1 ώ X
- 15 OH förgrenad C^_^^-alkylgrupp, halogenalkyl, hydroxialkyl, Cj-_g-cykloalkyl, vinyl, 2-etoxietyl, karbonylalkyl eller aminoalkyl med formeln / 2 20 -(CH_) -CH-N , där n är 0-3, R är väte eller metyl, R~ ; \ R R3 är väte eller en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp, R^ är väte eller en rakkedjad eller förgrenad alkylgrupp, eller R2 och R^ bildar tillsammans med kväveatomen en 5-6-ledad 25 ring, vilken kan innehälla en syreatom eller ytterligare en eventuellt med metyl substituerad kväveatom? eller R^ är en fenylgrupp med formeln R.R-C^H., där R. och Rc 4. b J 4 j betecknar oberoende av varandra väte, klor, hydroxi, metoxi, etoxi, metyl eller amino, eller är hydroxi, i vilket fall 30 föreningen med formeln I kan föreligga i tautomer form med formeln >N -Q O Α-Λ
- 35 H3C n~^oh /Ia/ οΑΛ-ίΙ i„3 35 72320 eller ,Ν—O ° A-(
- 5 HjCsrV o N ' CH3 eller är bensyl, 2,2-difenyletyl eller teofyllin-7-yl-10 metyl, kännetecknat därav, att a) en amidoxim med formeln .NOH H~C H A_C-3 \ m ''NH, l! JX\ έκ3 där A betecknar samma sora ovan, omsätts med en syra med 20 formeln O R -C-OH /111/ O 25 där R^ betecknar samma som R. eller R^, är en grupp som är 6 1 o lämplig för bildande av R^, företrädesvis vinyl, 2-alkoxi-etyl, C3_(j-oxoalkyl, halogenalkyl, O-tosylalkyl eller 0-mesylalkyl, och/eller med ett för acylering lämpligt derivat av syran med formeln III, varvid erhälles en förening med 30 formeln ,Ν _0 O Λ-f H3CX 1 \N = „ ,(¾ N 0^ N ch3 36 72320 och, om sä önskas, omvandlas gruppen R^ till en grupp R^, eller b) en amidoxim med formeln c NOH
- 0 A_c·^ HaC ιΓ“ ^ AI/ 10 ίϋ3 där A betecknar sarnma som ovan, omsätts med en syra med formeln 0
- 15 Rg-C-OH /111/ där R, betecknar sarnma som ovan, eller med ett för acylering 6 lampiigt derivat därav, varvid erhälles en förening med formeln 20 N-O-C-R^ AC^ 5 H3Cx^L> ^NH2 /IV/
- 25 N ch3 där A och R_ betecknar samma som ovan varefter den erhällna O föreningen med formeln IV efter isolering eller utan iso-lering cykliseras genom eliminering av H^O, och, om sä 30 önskas, omvandlas gruppen R^ tili en grupp R^, eller c) en oxadiazol med formeln X-A_/1 v-k *6 il
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU82762A HU190377B (en) | 1982-03-12 | 1982-03-12 | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
| HU76283 | 1983-01-21 | ||
| HU76282 | 1983-01-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830831A0 FI830831A0 (fi) | 1983-03-11 |
| FI830831L FI830831L (fi) | 1983-09-13 |
| FI72320B FI72320B (fi) | 1987-01-30 |
| FI72320C true FI72320C (fi) | 1987-05-11 |
Family
ID=10951220
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830831A FI72320C (fi) | 1982-03-12 | 1983-03-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-substituerade teofyllinderivat. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4565817A (fi) |
| EP (1) | EP0089028B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5910586A (fi) |
| AT (1) | ATE34575T1 (fi) |
| BG (1) | BG60434B2 (fi) |
| DD (1) | DD207377A5 (fi) |
| DE (1) | DE3376749D1 (fi) |
| DK (1) | DK161385C (fi) |
| ES (2) | ES520860A0 (fi) |
| FI (1) | FI72320C (fi) |
| GR (1) | GR78450B (fi) |
| HU (1) | HU190377B (fi) |
| IL (1) | IL68093A0 (fi) |
| NO (1) | NO159794C (fi) |
| PL (2) | PL138550B1 (fi) |
| SK (1) | SK278001B6 (fi) |
| SU (3) | SU1322981A3 (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU190377B (en) * | 1982-03-12 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
| LV5262A3 (lv) * | 1986-10-09 | 1993-10-10 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Oksadiazolilalkilpurina atvasinajumi kam piemit pretklepus aktivitate |
| HU197574B (en) * | 1986-10-09 | 1989-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for production of derivatives of 3,7-dihydro-3-methil-7-//1,2,4-oxadiasole/-3-il/alkylenil/-1h-purin-2,6-dion and medical compositions containing these substances |
| HU198933B (en) * | 1987-11-02 | 1989-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new xanthine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
| HU206884B (en) * | 1990-11-22 | 1993-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing purin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5340813A (en) * | 1992-11-09 | 1994-08-23 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted aminoalkyl xanthine compounds |
| US5817662A (en) * | 1992-11-09 | 1998-10-06 | Cell Therapeutics, Inc. | Substituted amino alkyl compounds |
| AU6087894A (en) * | 1993-01-14 | 1994-08-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Acetal or ketal substituted therapeutic compounds |
| US6103730A (en) * | 1994-03-24 | 2000-08-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted compounds |
| US5807861A (en) * | 1994-03-24 | 1998-09-15 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted xanthinyl compounds |
| US5801182A (en) * | 1994-03-24 | 1998-09-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Amine substituted compounds |
| US20070215201A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-20 | Lawrence Curtin | Photovoltaic cell with integral light transmitting waveguide in a ceramic sleeve |
| US8163761B2 (en) * | 2007-06-22 | 2012-04-24 | Hydra Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treating disorders |
| WO2009140517A1 (en) | 2008-05-14 | 2009-11-19 | Hydra Biosciences, Inc. | Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1063323B (de) * | 1957-06-29 | 1959-08-13 | Willi Keil | Zentrifugalgeblaese oder -pumpe |
| NL132134C (fi) * | 1963-03-22 | |||
| DE1620576A1 (de) * | 1966-11-25 | 1970-02-26 | Troponwerke Dinklage & Co | Verfahren zur Herstellung von Theophyllin- und Theobrominverbindungen |
| DE1670497C3 (de) * | 1967-06-06 | 1973-12-20 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest | Isochinohnderivate und Verfahren zu deren Herstellung |
| IT1156913B (it) * | 1978-03-13 | 1987-02-04 | Geymonat Sud Spa | Composto ad attivita farmaceutica e procedimento per la sua preparazione |
| EP0011399A1 (en) * | 1978-11-11 | 1980-05-28 | FISONS plc | N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IT1195267B (it) * | 1980-04-15 | 1988-10-12 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetildiossolanici,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| HU190377B (en) * | 1982-03-12 | 1986-08-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing theophyllinyl-alkyl-oxadiazoles |
-
1982
- 1982-03-12 HU HU82762A patent/HU190377B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-03-09 IL IL68093A patent/IL68093A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-10 NO NO830843A patent/NO159794C/no unknown
- 1983-03-10 GR GR70757A patent/GR78450B/el unknown
- 1983-03-11 PL PL1983240990A patent/PL138550B1/pl unknown
- 1983-03-11 FI FI830831A patent/FI72320C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 DE DE8383102422T patent/DE3376749D1/de not_active Expired
- 1983-03-11 PL PL1983249225A patent/PL138857B1/pl unknown
- 1983-03-11 US US06/474,227 patent/US4565817A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-11 DD DD83248727A patent/DD207377A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 DK DK118083A patent/DK161385C/da active
- 1983-03-11 EP EP83102422A patent/EP0089028B1/de not_active Expired
- 1983-03-11 JP JP58039338A patent/JPS5910586A/ja active Granted
- 1983-03-11 AT AT83102422T patent/ATE34575T1/de active
- 1983-03-11 SU SU833568848A patent/SU1322981A3/ru active
- 1983-03-11 SK SK1701-83A patent/SK278001B6/sk unknown
- 1983-03-12 ES ES520860A patent/ES520860A0/es active Granted
- 1983-10-19 SU SU833654725A patent/SU1344756A1/ru active
-
1984
- 1984-02-23 SU SU843703572A patent/SU1297729A3/ru active
- 1984-06-29 ES ES534146A patent/ES534146A0/es active Granted
-
1993
- 1993-12-02 BG BG098262A patent/BG60434B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72320C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-substituerade teofyllinderivat. | |
| AU679049B2 (en) | Antipsychotic benzimidazole derivatives | |
| AU669160B2 (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
| FI96688C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista 3-(2-substituoitu-3-okso-2,3-dihydropyridatsin-6-yyli)-2-fenyylipyratsolo/1,5-a/pyridiinejä | |
| AU671836B2 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists | |
| FI93012C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Mandour et al. | Synthesis and potential biological activity of some novel 3-(N-substituted indol-3-yl) methyleneamino-6-amino-4-aryl-pyrano (2, 3-c) pyrazole-5-carbonitriles and 3, 6-diamino-4-(N-substituted indol-3-yl) pyrano (2, 3-c) pyrazole-5-carbonitriles | |
| AU680320B2 (en) | Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| JPH04506222A (ja) | Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法 | |
| JPH0314563A (ja) | 新規４―フルオロ安息香酸誘導体 | |
| NZ225706A (en) | 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrido(3,4-b) indole derivatives and their preparation | |
| WO1999048888A1 (en) | Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives | |
| FI87215C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara oxadiazolalkylpurinderivat | |
| US4216216A (en) | Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils | |
| NZ239929A (en) | Heterocycle substituted alkylamines, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| FI57414B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av i 6-,7-,8- och/eller 9-staellning substituerade 4-(substituerad amino)-1,3-dimetyl-1h-pyrazolo(3,4b)kinoliner med antiviral verkan | |
| JPH0641095A (ja) | 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体 | |
| WO1999000388A1 (fr) | Nouveaux derives de naphthyridine ou leurs sels | |
| Suzuki et al. | New bronchodilators. 3. Imidazo [4, 5-c][1, 8] naphthyridin-4 (5H)-ones | |
| US5194440A (en) | Substituted cyclic sulphamide derivatives | |
| AU641836B2 (en) | New compounds having an aryltriazine structrue, a process for their preparation, and pharmaceutical compositions comprising them | |
| CS262417B2 (en) | Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| AU682889B2 (en) | Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists | |
| Suthakaran et al. | Synthesis and antimicrobial activity of 3-(2-(4z)-4-substituted benzylidene-4, 5-dihydro-5-oxo-2-phenyl imidazol-1-yl) ethyl)-6, 8-un/dibromo subtituted-2-substituted quinazoline-(3H)-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |