Przedmiotem wynalazku jest nastepnie sposób wytwarzania soli zwiazków o wzorze ogólnym 1, zwlaszcza soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami* Do wytwarzania soli stosuje sie ewen¬ tualnie kwasy nieorganiczne takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforo¬ wy lub kwasy organiczne takie jakf kwas octowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, benzoesowy, hydroksybenzoilobenzoesowy, nikotynowy albo toluenosulfonowy« Do soli zwiazków o wzorze ogólnym 1 naleza nastepnie czwartorzedowe sole amoniowe utworzone z nizszymi halogenkami-, siarczanami-, fosforanami-alkilowymi, zwlaszcza z jodkiea-bromkiem- lub siarczanem metylu* Jako grupe chlorowcoalkilowa rozumie sie tu gru¬ pe chlorowcoalkilowa o 1-5 atomach wegla, zwlaszcza grupe chlorometylowa, chloroetylowa,2 138 857 chloropropyiowa, chlorobutylowa. Grupy karbonyloalkilowe i tydroksyalkilowe zawieraja 2-5 zwlaszcza 1-5 atomów weglai Jesli podstawniki R2i R^razem z atomem azotu tworza pierscien, to chodzi zwlaszcza o grupy piperydynowa, piperazynowa, pirolidynowa, morfolinowa, N-metylo- piperazynowa. Czesc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku zawiera centrum asy¬ metrii. Zwiazki takie moga byc* stosowane do celów faruiaceutycznych zarówno w postaci race- micznej, jak równiez w optycznie czynnej.Wiadomo, ze w lecznictwie stosowano od wielu lat Jako srodek wyksztusny kodeine i zwiazki kodetoopodobne* Zwiazki te dzialaja przez centralny uklad nerwowy, powstrzymujac odruch kaszlowy* Poniewaz dzialanie centralne nie jest specyficzne, dlatego kodeina i nie¬ które zwiazki pochodne wykazuja szereg niepozadanych dzialan ubocznych, miedzy innymi utrud¬ niaja oddeclw Z tego powodu ich stosowanie w wielu przypadkach zwlaszcza przy schorzeniach astmatycznych jest przeciwwskazanei Dlatego dazeniem ostatnich lat bylo znalezienie srodka wyksztusnego nie dzialajacego przez centralny uklad nerwowy i nie utrudniajacego oddychanie.Do tych nowych srodków wyksztusnyeh naleza takze pewne 1,2,4-cksadiazole, których przedsta¬ wicielem o znaczacym dzialaniu w lecznictwie jest MPrenoxidiazinM (pat* wegierski nr 151 748)* Wiadomo równiez, ze teofilina i wiele jej pochodnych posiadaja centralne wlasciwosci rozsze¬ rzania oskrzeli i ulatwienia oddechu. Zwiazki te odgrywaja w leczeniu istotna role* Celem ostatnich badan jest wiec znalezienie takiego srodka wyksztusnego nie utrudniajacego oddy¬ chanie, który bedzie laczyl dwa korzystne dzialania a mianowicie usmierzajace kaszel i po¬ szerzajace oskrzela. W wyniku tych badan udalo sie jedynie otrzymac taki srodek wyksztusny, w którym polaczono obydwa dzialania na drodze mechanicznego zmieszania dwóch zwiazków rózne¬ go typu, wzglednie wytworzenia kompleksu. Tego typu rozwiazania opisano na przyklad w bel¬ gijskim opisie patentowym nr 874 773 wzglednie jego odpowiedniku Sti Zjedn. US-PS nr 4 197 300.Stwierdzono, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku pochodne teofiliny o wzorze ogól¬ nym 1 wykazuja doskonale wlasciwosci usmierzajace kaszel, hamujace stan zapalny i rozszerza¬ jace oskrzela* W zaleznosci od podstawników wielu przedstawicieli tej grupy zwiazków, wy¬ kazuje znacznie silniejsze dzialanie usmierzajace kaszel niz Prenoxdiazina i kodeina.Dzialanie to jest zwiazane ze znacznym, odnosnie czasu trwania, przewyzszajacym bron- chosposmolityczne i hamujace astme, dzialaniem teofiliny. Nieoczekiwanym okazal sie równiez fakt, ze obok dobrych wlasciwosci terapeutycznych, toksycznosc zwiazków o wzorze ogólnym 1, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowi tylko czastke toksycznosci Prenoxdiazyny wzglednie kodeiny.Na podstawie tych jednoznacznych dzialan farmaceutycznych mozna zwiazki o wzorze ogól¬ nym 1 stosowac w medycynie ludzkiej, zwlaszcza w schorzeniach narzadów oddychania, nji w ce¬ lu rozszerzenia oskrzeli, leczeniu astmy, wzglednie jej zapobieganiu, jako srodek wyksztusny i dalej jako srodek hamujacy napalenie. W tablicy 1 przedstawiono dzialanie usmierzajace kaszel 1 toksycznosc niektórych charakterystycznych przedstawicieli grupy zwiazków wytwarza- nych sposobem wedlug wynalazku w porównaniu ze znanymi srodkami Prenoxdiazyna i kodeina.W tablicy 1 Q » dzialanie usmierzajace kaszel u swinek morskich wyrazone w prpcentach zwie¬ rzat kontrolowanych, u których wywolano kaszel rozpylonym 15/S kwasem cytrynowym* W godzine po podaniu zwiazków badanych (50 mg/kg domiesniowo)i Z tablicy 1 wynika wyraznie, ze.zwiazki o wzorze ogólnym 1, które najczesciej maja zde¬ cydowanie lepsze dzialanie, posiadaja znacznie korzystniejszy wskaznik terapeutyczny, ponadto dlugosc lancucha bocznego A i zmiana podstawników R^ nie powoduja znaczacych zmian ani w dzialaniu usmierzajacym kaszel ani w toksycznoscia Wieksza czesc zwiazków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku moze byc korzystnie stosowane w leczeniu. Stosunek toksycznosci przy po¬ daniu dozylnym i doustnym wskazuje, ze zwiazki o wzorzei sa bardzo dobrze absorbowane w ukla¬ dzie trawiennym. Potwierdza to takze krzywa dawka - dzialanie usmierzajace kaszel przy poda¬ niu wewnatrzdwunastniczym i doustnym. Nalezy równiez podkreslic, ze wieksza czesc zwiazków o wzorze 1 w porównaniu z Prenoxdiazyna rozpuszcza sie dobrze w wodzie.138857 3 Tablica 1 A I CH2 I CIl2 I CH2 I CH2 CH2 I CH2 I (CH2)2 (CH2)2 i (CH2)2 j (CH2)3 I Cl-^CHCOHjCt^ Prenoxdiazyna Kodeina Ri CH3 (CH2)2CH3 (CH2)2N(C2H5)2 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 6 (CH2)2NH-i-C3Hj, (CH2)2N(C2H5)2 wzór 6 wzór 7 ' o7% 54,31 51*15 56,66 54,15 ! 55,40 54,50 48,56 j 54,66 51,48 47,66 48,60 44,50 50,00 I toksycznosc dozylnie 416 390 215 240 230 224 217 200 237 220 215 34 54 LDrQ u mysz mg/Kg do¬ ustnie 1430 1400 I 1405 I 1550 I I 1530 I 1670 I 2600 I 1750 I 2250 I I 1900 I [ 1800 I I 920 I I " I Grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, w których R^ oznacza grupe alki¬ lowa, aryloalkilowa lub arylowa wykazuje doskonale, dlugotrwale dzialanie przeciwkaszlowe i przeciw-astmatyczne, zwlaszcza poszerzaja oskrzele i hamuja stany zapalne* Tak 7-/75-metylo~ 1,2,4-oksadiazol-3-yW-metyloj-teofilina zmniejsza znacznie skurcz oskrzeli u swinek mor¬ skich wywolany histamina zarówno w tescie in vitro na izolowanym prazku tchawicy królika, jak równiez w tescie in vivo metoda Konzett i Rosslera (Aren. Expi Pathi Fharmakoli 195/1940, 71) i przez znacznie dluzszy czas niz teofilinoetylenodwuaraina i wykazuje takze znaczna aktyw¬ nosc w hamowaniu skurczu wywolaneg;o acetylocholina lub serotordna, co ma duze znaczenie przy stosowaniu leku przeciw astmatycznemu kaszlowi. Na podstawie dzialania usmierzajacego kaszel, wzglednie toksycznosci mierzonej u myszy i szczurów przy podaniu dozylnym stwierdzono, ze wskaznik terapeutyczny wymienionych zwiazków jest okolo pieciokrotnie korzystniejszy niz sub¬ stancji porównawczej kodeiny i wiecej niz dziesieciokrotnie niz Prenoxdiazynyi Jak wykazuja doswiadczenia przeprowadzone na uspionych kotach, zwiazek ten podwyzsza pojemnosc oddechowa i zmniejsza jednoczesnie czestosc oddechu co jest szczególnie korzystne przy leczeniu dróg oddechowych. Doskonale dzialanie terapeutyczne wymienionej grupy zwiazków polega na tym, ze zwiazki hamuja takze pojawienie sie chronicznej astmy spowodowanej zabrudzonym powietrzem, przede wszystkim powietrzem zawierajacym dym z papierosów, jak wykazaly doswiadczenia prze¬ prowadzane od dluzszego czasu na szczurach* ( Inna grupa zwiazków o wzorze ogólnym 1f w którym R^ oznacza grupe aminoalkilowa wyka¬ zuje obok doskonalego dzialania usmierzajacego kaszel i poszerzajacego oskrzela jeszcze silne dzialanie przeciwzapalne, 7-//5-/2-dietyloaminoetyl-1 /-1,214-oksadiazoX-3-ilo/-metylo/-teo- filina wykazuje obok pokazanego vr tablicy dziataaia usmierzajacego kaszel, doskonale dziala¬ nie hamujace zapalenie prawie tak silne jak Jhdometacyna co wykazala próba obrzeku karage- chlnowego,lapy szczura* Ma to duze znaczenie w leczaniu schorzen dróg oddechowych, w których wystepuja razec* kaszel i zapalenie*4 138 857 Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie wedlug wynalazku w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A i R maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z teofilina w obecnosci zasadowego katalizatora albo z sola teofiliny utworzona z zasada w organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i na* stepnie wydziela zadany produkt w postaci zasady albo soli* Sposobem wedlug wynalazku Jako rozpuszczalniki i/albo rozcienczalniki stosuje sie prze¬ waznie dimetyloformamid albo alkohol, korzystnie etanol lub lzopropanol, a jako srodki wia¬ zace kwas stosuje sie nieorganiczne zasady, korzystnie wodorotlenek metalu alkalicznego, zwlaszcza wodorotlenek potasu lub sodu, albo weglan metalu alkalicznego, np. weglan sodu lub potasu, albo organiczne zasady, zwlaszcza pirydyne albo piperydyne* Zwiazek wyjsciowy o wzo¬ rze ogólnym 2 poddaje sie korzystnie reakcji z sola alkaliczna teofiliny, zwlaszcza sola so¬ dowa lub potasowa teofiliny, w roztworze lub zawiesinie, bardzo korzystnie w izopropanolu przy ogrzewaniu* Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie w zasadzie z odpowiednich podstawionych w pozycji 5 3-/o? -hydroksyalkilo/-1,2,4-oksadiazoli z halogenkami tionylu, przewaznie chlorkiem tionylu, albo z chlorkiem tosylu wzglednie chlorkiem mesylu (J* Chem* Research/M/f 1979, 801).Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytworzone sposobem wedlug wynalazku stosuje sie korzystnie w postaci preparatów leczniczych, które korzystnie zawieraja jednorazowa dawke* Do sporza¬ dzenia preparatu stosuje sie uzywane w farmacji nieorganiczne i organiczne nosniki, srodki rozcienczajace i srodki pomocnicze* Preparaty lecznicze odpowiednie sa do podawania jelito¬ wego i pozajelitowego* Korzystnymi postaciami preparatów sa syrop, tabletki, kapsulki i czop¬ ki* Preparaty zawieraja substancje czynne razem z rozcienczalnikami, na przyklad takimi jak laktoza, dekstroza, sacharoza, mannit, sorbit, celuloza i jej pochodne, z gliceryna, z sub¬ stancjami poslizgowymi, np* takimi jak krzemionka, talk, kwas stearynowy i jego sole oraz gli¬ kol polietylenowy, ze srodkami wiazacymi jak: krzemianami, skrobia i jej pochodnymi, zelaty¬ na, metyloceluloza, napelniaczami, srodkami spieniajacymi, substancjami barwiacymi 1 smako¬ wymi* Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna preparowaó równiez na odpowiednie do podawania poza¬ jelitowego, coztwory do wstrzykiwania lub do wlewu* Preparaty lecznicze, zawierajace ewentu¬ alnie dalsze farmaceutycznie skuteczne substancje, wytwarza sie w zasadzie znanym sposobem, za pomoca zwyklych metod mieszania, granulowania, powlekania, rozpuszczania i liofilizacji* Zawieraja one okolo 0,2-100#, korzystnie okolo 1-50# substancji czynnej* Dozowanie zalezy od róznych czynników, na przyklad od sposobu podawania, wieku oraz stanu pacjenta itd* przy po¬ dawaniu doustnym dzienna dawka wynosi okolo 0,1-2,0 g przy ciezarze ciala okolo 70 kg* Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku* Przyklad I* Mieszanine zlozona z 20,2 g soli sodowej, teofiliny, 300 ml izopro¬ panolu i 13,2 g 3-chlorometylo-5-metylo-1,2,4-oksadiazolu utrzymuje sie w stanie wrzenia przy mieszaniu przez 10 godzin. Po przerobie mieszaniny reakcyjnej otrzymuje sie 20,5 gf czyli 74,2% wydajnosci teoretycznej, 7-//5-^etylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo/-metyloy-teofiliny.Przyklad Hi Mieszanine zlozona z 2,92 g 3-/2-chloroetylo/-5-metylo-1,2,4-oksa- diazolu, 50 ml izopropanolu i 4,0 g soli sodowej teofiliny utrzymuje sie przez 8 godzin w stanie wrzenia. Otrzymuje sie 5t3 g, czyli 91# wydajnosci teoretycznej 7-/ 2-/5-m«tylo-1,2,4- oksadiazol-3-ilo/-etylo-l/-teofiliny o temperaturze topnienia 113-114°C* V analogiczny sposób, stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe wytwarza sie nastepu¬ jace produkty: III« 7-//5-^aetylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo/metyloyteofiline, temperatura topnienia 135-136°C, IV* 7-//5-chlorometylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo/-raetylq/-teofiline o temperaturze topnienia 146-148°C, V* 7-//5-dietyloaminometylc-1,2,4-oksadiazol-3-ilo/-metylo7-teofiline, o temperaturze topnienia 206-210°C,138857 5 VI. chlorowodorek 7-// 5-dietyloaminoraetylo-1f2f4-oksadiazol-3-ilo/-metylQ/-teofiliny, o temperaturze topnienia 208-210°CJ Viii chlorowodorek 7-// 5»dietyloaminometylo-1f2f4-oksadiazol-3-ilo/-metylq/-teofiliny# o temperaturze topnienia 207-209°C, VIII. maleinian 7-//5-/2-dietyloaminometylo-l/-1 f2,4-oksadiazol-3-ilo/metylo/-teofilinyf o temperaturze topnienia 127-128°C, IX. 7-/5-/2-dietyloaminoetylo-1-/-1t2t4-oksadiazol-3-ilo/-metylq/-teofilinct o tem¬ peraturze topnienia 69-70°C (cykloheksan), X. 7«//3-/2-dietyloaminoetylo-l/-1t2t4-oksadiazol-3-ilo/-acetylo/-teofoline, o tem¬ peraturze topnienia 78-60°Cl XI. 7-//5-/2-dietyloarainometylo-l/-1f2f4-oksadiazol-3-ilo/-metylo7-teofilinef o tem¬ peraturze topnienia 126-128°C/ XII* maleinian 7-/5-/2-dietyloarainoacetylo-1/-1 f 2f 4-oksadiazol-3-ilo/-metylo/-teofili- nyt o temperaturze topnienia 125-128°C# Xliii 7-/y5-/2-hydroksyetylo/-1,2f4-oksadiazol-3-ilQ/-teofilina, o temperaturze top¬ nienia 145°C, XIV. 7-//5-buten-3-9n-1-ylo/-1f2f4-oksadiazol-3-ilo/-metylo/-teofilinef o temperaturze topnienia 135-1400C, XV. maleinian 7-/75-/3-dietyloaminopropylo-l/-1 f2f4-oksadiazol-3-ilo/-metylc/teofi- liny, o temperaturze topnienia 119-121°C, XVIi maleinian 7-/yW4-dietyloaminobutylo-l/~1 fZ94-oksadiazol-3-ilo/-metylq/-teofi- liny, o temperaturze topnienia 130-132°C, XVII. 7-/S-/5-nietylo-1f24-oksadiazrT-3-.ilo/-etylo-1i7-teofilinef o temperaturze topnie¬ nia 115-116°C (octan etylu)/ XVIIIi 7-/72-/5-aetylo-1?2f4-oksadiazol-3-ilo/-etylo-V-teofilinef o temperaturze topnie¬ nia 113-115°C (etanol), XIXi 7-/2-hydroksy-3-/5-metylo-1i2f4-oksadiazol-3-ilo/-propylo-1-/-teofilinc o tem¬ peraturze topnienia 1^8-150°C; XX. 7-/2-hydroksy-3-/5-/2-piperydynoetylo-l/-1f2f4-oksadiazol-3-ilo/-propylo-l7- teofiline, o temperaturze topnienia 110-111°C/ XXI. maleinian 7-//3-/5-/2-dietyloaminoetylo-l/-1f2t4-oksadiazol-3-ilo/-propylo-t7- teofiliny o temperaturze topnienia 134-136°C, XXIIi maleinian 7-A-/5-/2-piperydynoetylo-1 /-1 f2f4-oksadiazol-3-ilo/-butylo-l7-teofi- liny, o temperaturze topnienia 146-147°C; XXIIIi 7-/5-/5-inetylo-1,2f4-oksadiazol-3-ilo/-1-pentylq/-teofilinei o temperaturze to¬ pnienia 160-162°C, XXIV. 7-/2-hydroksy-3-/5-fenylo-1t2f4«-oksadiazol-3-,ilo/-propylq/-teofilinef o tempera¬ turze topnienia 179-180°C, XXV. 7-/75-Hydroksy-1f2f4-oksadiazol-3-ilo/-aetylQ7-teoriline o temperaturze topnie¬ nia 206-207°C;6 138 857 V analogiczny sposób wytwarza sie zwiazki przedstawione w tablicy 2# Tablica 2 I Przyklad 1 XXVI 1 XXVII 1 XXVIII 1 XXIX 1 xxx j XXXI 1 XXXII 1 XXXIII I XXXIV I xxxv I XXXVI 1 XXXVII 1 XXXVIII 1 XXXIX XL 1 XL1 1 XLII 1 XLIII 1 j XLIV I i XLV 1 | XLVI j 1 XLVII I j XLVIII 1 I XLIX 1 1 L 1 1 LI I I LII I 1 LI11 1 A 2 1 ™2 ! CH2 1 CH2 i m2 1 CH2 1 ^2 1 ^2 1 CH2 1 CH2 CHg CH2 CH2 CH2 CH2 CIi2 | CH2 CF2 1 I *1 3 -CHgCH^ -(CH2)2CH5 1 -(Cli/CH,)2 [ -(CH2)2CII^ I -(CHgCH/CH^ -C(CH3)3 -(CH2)4CH3 -(CH2)gCH3 cyklopentyl cykloheksyl -(CH2NHCH/C1I3)2 wzór 8 -(CH2)2NHCH(CH3)2 wzór 5 wzór 6 -(CH2)2N(C2H5)2 wzór 7 1 CK2 j wzór 9 1 CH2 1 C}12 1 CH2 1 CH2 1 (CHn)2 (CH2)2 (Cl^Jg (CHg^ (CH22 (cn2)2 wzór 10 -(CH2)3N(C2H5)2 p-a-c6H4 o-HO-CgH^ | CHgCHj I -(CI^^CHj | cykloheksyl I -CHgCl I (CH2)2C1 (CH^Cl I Temperatura I topnienia, C H \ 129-130 126-127 12S-126 I 128-130 I 124-125 130-132 | I 112-114 I 103-105 I 110-111 | 112-113 I 212-213 (chlorowodorek) 203-206 (chlorowodorek) 212-213 (chlorowodorek)I 96-98 j 108-112 5 chlorowodorek 212-213 78-80; maleinian: 127-128 87-89 I 203-204 (chlorowodorek)I 206-203 chlorowodorek 119-121 maleinian I 181-183 I 201-202 I 113-114 I 106-108 I 108-109 I 134-138 I 140*143 I 124-127 1^ 138 857 1 LIV 1 LV I LVI 1 LVII 1 LVIII I LIX 1 LX I LXI I LXII 1 LXIII 1 LXIV LXV LXVI } LXVII 1 LXVIII I LXIX I LXX 1 LXXI j j LXXII I LXXIII I I LXXIV 1 LXXV I LXXVI 1 J LXXVII 1 I LXXVIII i 1 LXXIX 1 I LXXX | ] LXXXI j 1 LXXXII 1 j LXXXIII I LXXXIV L i ¦ i 1 ¦j ~3 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH^ (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 (CH2)2 I (CK2)2 (CH2)2 (CH2)2 (ch2)2 ; (CH2)2 (CH2)3 (CH^ (CR^ (CH^ (CH2)3 (CH23 (ou2)3 (ch2)3 (CH24 (C»2)5 CH2CH(0H)CH2 j C^ai(OH)CH2 j Ci!2CH(01I)CH2 I Ct^CHtOHjC!^ j ch2ch/oh/ck2 j I 3 (CH/OH)CH3 CH2N(C2H5)2 I (CH2)2I1HCH(CH3)2 wzór 9 wzór 5 wzór 6 (CH2)2N(C2H5)2 wzór 7 wzór 10 (CH2)3N(c2n5)2 ! C6H5 p-C -C6H4 •-H0-C6H4 -OH Clij cykloheksyl (CH2)2C1 wzór 5 wzór 6 (CH2)2NHCH(CH3)2 wzór 7 I wzór 10 I -CH I ~C6H5 .(GH2)2N(C2l^)2 (CH2)2N(C2H5)2 CH2CH3 I (CH2)2CH3 i cykloheksyl I (Cll2)2W(C2H5) wzór 6 I 1 5 1 129-130 203-205 chlorowodorek 125-127 maleinian I 207-210 I I chlorowodorek I 204-205 chlorowodorek I 180 chlorowodorek I I 119-120 maleinian I 165 dimalelnian I 203-204 chlorowodorek I 200-201 chlorowodorek I I 183-185 I | 190-191 J I 202-205 I 205-206 I 120-122 I 97-98 I 111-112 I 158-159 maleinian I 134-136 maleinian I 128-130 maleinian J 171-172 dimaleinian I 203-205 chlorowodorek I 212-214 176-178 I 144-146 maleinian I 148-150 maleinian 1 145-148 | 140-141 I 133-135 I 143 maleinian J 156-159 maleinian8 138 857 I 1 LXXXV I LXXXVI I LXXXVII 1 LXXXVIII I LXXXIX 1 xc i HCI 1 XCII I XCIII 1 XCIV I 1 2 CH2CH(OH)CH2 CH2CH(0H)CH2 CI12CH(011)CI12 CH2CH(0H)CIi2 CHg (CH2)2 (CH2)2 (CH^ CHgCHtOH)^ (CH2)3 , ' 1 wzór 7 (ch2)2nhch(cu:5)2 -o-HO-C6H4 ! -OH CH2-C6H5 CH2C6I15 CH2CH(C6H5)2 CH2CH(C6H5)2 -CH2-C6H5 -CH2-C6H5 . A | 149-150 dimaleinian 207 chlorowodorek 206-207 I 200-203 I 142-145 136-138 181-182 I 134-135 146-148 96-98 I Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych teofiliny o wzorze ogólnym 1f w którym A ozna¬ cza prosta albo rozgaleziona grupe alkilenowa o 1-5 atomach wegla albo grupe o wzorze -CH2-CH(0H)-CH2-f R^ oznacza prosta albo rozgaleziona grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, hydroksyalkilowa o 1-10 atomach wegla kazda, grupe cykloalkilowa o 5 lub 6 atomach wegla, grupe 2-etoksyetylowa lub karbonyloalkilowa albo grupe aminoalkilowa o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe 0, 1, 2 lub 3, a R2 i FU oznaczaja atom wo¬ doru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, albo Rg i R* razem z ato¬ mem azotu tworza pierscien piperydynowy, morfolinowy, pirolidynowy albo piperazynowy, w któ¬ rych atom azotu ewentualnie podstawiony jest grupa metylowa, lub R1 oznacza dalej ewentual¬ nie podstawiona atomem chlorowca albo grupa hydroksylowa grupe fehylowa albo grupe hydroksy¬ lowa, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A i R, maja wyzej podane znaczenie, a X ozna¬ cza atom chlorowca, poddaje sie reakcji z teofilina w obecnosci zasadowego katalizatora albo z sola teofiliny wytworzona z zasada w organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i nastepnie wydziela zadany produkt w postaci zasady albo soli* 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych teofiliny o wzorze ogólnym 1, w którym A ozna¬ cza prosta albo rozgaleziona grupe alkilenowa o 1-5 atomach wegla albo grupe o wzorze -CH2-CH(0H)-CH2f R1 oznacza grupe benzylowa, 2,2-difenyloetyl-owa albo 7-feofilinylometylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A i R^maja wyzej podane znaczenie,a X oznacza atom chlo¬ rowca, poddaje sie reakcji z teofilina w obecnosci zasadowego katalizatora albo z sola teofi¬ liny wytworzona z zasada, w organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej i nastepnie wydziela zadany produkt w postaci zasady albo soli*138 857 N_0 U r 0 A-M" CH3 WZÓR 1 N-0 0 A-c' | i CH3 WZÓR la N-0 0 A-(/ i u i CH3 WZÓR Ib N-0 x-a-M WZÓR 2 -(CH2)n-CH-N R \3 WZÓR 3 -ICH2)2-N R3 W20R U138 857 (CH252N0 WZÓR 5 (CH2)2NI O WZÓR 6 (cny^ Kich WZÓR 7 WZÓR 8 (CH2)2N^J WZÓR 9 (CH2»3N0 WZÓR 10 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 130 zl PL PL PL