HU181703B

HU181703B - Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents

Info

Publication number: HU181703B
Application number: HU801141A
Authority: HU
Inventors: Jozsef Szejtli; Kalmanne Bolla; Istvanne Stadler
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1980-05-09
Filing date: 1980-05-09
Publication date: 1983-11-28
Also published as: CH661517A5; AT374684B; DE3118218A1; FR2484252A1; FR2484252B1; BE888736A; JPS574914A; ATA204781A

Description

Eljárás vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó vitaminok, szteroidok, lokálanesztetikumok, prosztanoidok, nem szteroid gyulladásgátlók vizes oldatainak előállítására

A találmány tárgya eljárás vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó vitaminok, szteroidok, lokálanesztetikumok, prosztanoidok, nem szteroid gyulladásgátlók vizes oldatainak előállítására, és adott esetben hatástartamuk befolyásolására. 5

A biológiai aktivitással rendelkező szerves vegyületek nagy része vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódik. Ez sok esetben nem is teszi lehetővé a vegyület injekciós készítményben való felhaszná- io lását. Abban az esetben, ha a vegyületnek savas vagy bázikus csoportja, például karboxil-, szulfonsav-, primer, szekunder vagy tercier aminocsoportja van, a vízoldhatóvá tételre a sóképzés kínál többé-kevésbé elfogadható megoldást. A nehézséget a sóképzésre 15 felhasznált csoport nem kielégítően nagy savassága, illetve bázicitása, illetve az ionos formába került aktív molekula nem kellő stabilitása okozza legtöbbször. Az előbbi a vizes oldatnak a kívánatos semleges kémhatástól eltérő kémhatásában, míg az utóbbi 20 a nem kielégítő tárolásállóságban nyilvánul meg. Gyakran megváltozik, méghozzá nem a kívánatos irányban a hatóanyagnak a szövetekben való transzport sebessége is. Utóbbi például a lokálanesztetikumok esetében azt jelenti, hogy a kívánatos hatástar- 25 tam eléréshez vagy a hatóanyagot kell túladagolni, ami a mellékhatások erősödését idézheti elő, vagy járulékos anyagokkal, így például érösszehúzókkal kell a hatóanyag nem kívánatos elvándorlását megakadályozni. Ez természetesen újabb mellékha- 30 fásokat okozhat. Sok olyan biológiai aktivitással ren delkező vegyület van, amely nem rendelkezik a fenti sóképző csoportok egyikével sem. Ilyenek például a szteroidok. Ezek vízoldhatóvá tételét úgy kísérlik meg megoldani, hogy kétbázisú savakkal észterezik, majd a szabad karboxilcsoportot az ismert módon sóvá alakítják. A fenti módon vízoldhatóvá nem tehető hatóanyagokat, például a zsíroldható vitaminokat, olajos oldataik alakjában alkalmazzák. Köztudott azonban, hogy az olajos injekciók beadási helyén kóros szövetelváltozások léphetnek fel.

A fentiek alapján megállapítható, hogy a vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó biológiai aktivitással rendelkező szerves vegyületek vizes oldatainak előállítására mind a mai napig nem ismeretes általánosan alkalmazható megoldás.

A gyógyászat terén régóta fennáll annak az igénye, hogy a zsíroldható hatóanyagokból vizes oldat formájú készítményeket lehessen készíteni. Vizes oldatokból jobb a felszívódás, elmaradnak az olajos hordozó által kiváltott mellékhatások.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a fentieknek mindenben megfelelő vizes oldatot lehet készíteni a vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó, biológiai aktivitással rendelkező szerves vegyületekből, ha azokat 1 móljukra számolva 1-8 mól 14 átlagos szubsztitúciós fokú dimetil-0-ciklodextrint tartalmazó vizes oldatban oldjuk.

-1181703

Ismert jelenség, hogy ha a vizes cikloedextrin-oldatban olyan anyagot oldunk, amelynek molekulái legalább részben apolárosak, és átmérőjük, vagy valamely oldalláncúk átmérője nem nagyobb, mint a dklodextrin üreg átmérője, akkor a vízben rosszul hidratálódó apoláros molekularész arra törekszik, hogy az ugyancsak apoláros ciklodextrin üregbe helyeződjék bele.

Az ily módon létrejött zárványkomplexekre többnyire jellemző az, hogy vízoldhatóságuk lényegesen kisebb, mint a ciklodextriné volt [Chemische Berichte, 90, 2561.-2573. (1957)]. Mivel a (3-dklodextrin vízoldhatósága szobahőmérsékleten mindössze 1,8 g/100 ml, a β-ciklodextrin vizes oldatából kicsapódik a kristályos szerkezetű zárványkomplex. Általában az ilyen zárványkomplexek vízoldhatósága olyan rossz, hogy injekciós készítmény nem is állítható elő belőlük.

A ciklodextrinek per os alkalmazása nem jár toxikus jelenségekkel, de intraperitoneális, intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injektálásuk vesekárosodást eredményezhet bizonyos esetekben [Amer. J. Pathol, 83, 367. (1976)].

Találmányunk alapját az a felismerés képezi, hogy a parciálisán metilezett (3-ciklodextrin a szubsztituálatlan (3-ciklodextrinnél csaknem két nagyságrenddel jobban oldódik vízben, és eközben a szubsztituálatlan (3-ciklodextrinhez hasonlóan zárványkomplex-képző sajátságokkal rendelkezik.

A találmány szerinti megoldással a legkülönfélébb vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó, biológiai aktivitással rendelkező szerves vegyület vizes oldatba vihető. így vizes oldatot készíthetünk a különböző zsírban oldódó vitaminokból, mint például az A-, a D-, az E- és a K-vitaminokból, a különféle szteránvázas hatónyagokból, mint például a hidrokortizonból, az 1,2-dehidro-hidrokortizonból, a bázis formájában vizoldhatatlan lokálanesztetikumokból, mint például a 2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamidból, vagy a 2-[(dimetil-amino)-metil]-l-etil-ciklohexanol-benzoátból, a vizoldhatatlan prosztanoidokból, mint például a PGF₂a-ból, a prosztaciklinből, a különféle egyéb farmakonokból. mint például az indometacinból [l-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-indol-3-il-ecetsavból], vagy az acetil-szalicilsavból. Az oldatba vihető hatóanyagokat kémiai szempontból nem korlátozza csak az, hogy rendelkezniük kell egy olyan apoláros molekula résszel, amelynek a mérete lehetővé teszi a ciklodextrin üregbe való beépülést.

Az oldásra felhasználható 14 átlagos szubsztitúciós fokú dimetil-0-ciklodextrin meghatározáson minden olyan metilezett (3-ciklodextrint értünk, amelyben gyűrűnként átlagban 14 metilcsoport van. Ez lehet egynemű molekulákból álló, homogén anyag, amelyet a metilezési reakcióban nyert anyagkeverék frakcionálásával állíthatunk elő, de lehet egy olyan molekula keverék is, amely különböző mértékben metilezett ciklodextrin gyűrűkből áll úgy, hogy az átlagos szubsztitúciós fok 14 legyen. A metilcsoportok elhelyezkedhetnek egyenletes eloszlásban, azaz glükóz egységenként 2-2 metilcsoport, de úgy is, hogy a gyűrű metilezetlen, 1, 2 és 3 metilcsoporttal metilezett glükóz egységekből álljon. A továbbiakban, ha mást nem adunk meg, akkor a „di2 metil-dklodextrin” meghatározás olyan 14 átlagos szubsztitúciós fokú dimetil-0-ciklodextrint jelent, amelyben a metilcsoportok eloszlása nem egyenletes. Ilyen dimetil-ciklodextrint a (3-ciklodextrin metile_s zésével lehet előállítani.

A találmány szerinti oldatba vitel előnyösen úgy történik, hogy a dimetil-ciklodextrint alkalmasan megválasztott vízben, vagy például fiziológiás konyhasó- vagy szőlőcukor-oldatban feloldjuk, majd az θ oldatot kívánt esetben (például akkor, ha a biológiai aktivitással rendelkező anyag érzékeny az oxidációra) oxigénmentesítjük, és keverés közben oldjuk benne az oldatba vinni kívánt anyagot. Az oldás történhet szobahőmérsékleten, vagy enyhén meg₅ emelt hőmérsékleten, például 35-50 °C-on. Magasabb hőmérsékletek általában nem előnyösek, mert ott az oldékonyság nem kielégítő. A hőmérséklet emelésével a dimetil-ciklodextrin és komplexei oldékonysága általában csökken. Az oldékonyságcsökθ kenés azonban reverzibilis, és az oldatból kivált kristályos csapadék az oldat lehűtésekor visszaoldódik. Ez a jelenség gyakran megfigyelhető az injekciós készítmények hősterilezésénél, azonban káros hatása nincs.

A találmány szerinti eljárással készített vizes oldatok enterális, parenterális és topikális alkalmazásra szánt készítményekké formulázhatók. Az előbbiek előnyös képviselői például a kanalas orvosságok, cseppek. Parenterálisak az infúziós és injekciós olda0 tok. Topikális alkalmazásra a borogató és lemosó folyadékok és a gyógypakolások szolgálnak.

Ezen gyógyászati készítmények előállítása az ilyen készítmények előállításánál szokásosan alkal5 mázott töltő, hígító, stabilizáló, adott esetben íz és illat javító, pH és ozmózis nyomás beállító adalékok felhasználásával történik.

Meglepő módon a találmány szerint készített oldatok bizonyos esetekben a hatóanyag hatásának θ időtartamát megnövelik. Ez különösen a lokálanesztetikumok esetében igen jelentős, mert így elkerülhető a sok mellékhatást kiváltó adrenalin alkalmazása.

A találmány további részleteit a kiviteli példák ⁵ szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül.

1. példa g heptakisz(2,6-di-O-metil)^-ciklodextrint 22°C-on 100 ml vízben oldunk, majd keverés közben ezen a hőmérsékleten addig adagolunk hozzá kisebb részletekben feloldani kívánt vízben nem oldható, vagy csak korlátozottan oldható, biológiai aktivitású szerves vegyületet, amíg az maradéktalanul feloldódik. Az utolsó, már fel nem oldódó adag után a keverést még 2 órán át folytatjuk. Ezután az oldatot megszűrjük és spektrofotometriásán meghatározzuk az oldatban levő biológiai aktivitással rendelkező anyag mennyiségét. Kontrollként vízzel is elvégezzük az oldási kísérletet. Az I. táblázat tartalmazza a mért oldékonyság értékeket g/100 ml dimenzióban, valamint az oldékonyság növekedésére jellemző Sj/Sj hányadost.

-2181703

I. táblázat
	Oldékonyság
Vizsgált vegyület		dime-		5
neve	vízben	til-CD oldatban	Sj/Sj
	g/100 ml	g/100 ml
	Sr	s₂		10

indometadn	0,0078	0,159	20,4
digoxin	0,0272	2,22	81,6
lanatozid C	0,018	0,908	50,4
nortesztoszteron	0,031	1,47	47,4
hidrokortizon	0,036	2,3	56,4	15
metilszekodion androszt-4-én-3,17-	0,0057	0,45	79,0
-dión	0,0082	1,3	158,5
ösztron Reichstein-S-17-	0,003	0,475	158,33	20
-acetát	0,0111	1,9	171,17
metil-tesztoszteron	0,0071	1,37	193
Reichstein-S	0,006	1,7	283
progeszteron	0,0016	1,30	812,5
prolac	0,001	1,025	1025	25
monac 16a-metil-Reich-	0,0008	0,91	1137,5
stein-S	0,0011	1,37	1245,5
				30

A prolac a 30,17a,21-triacetoxi-5-pregnen-20-on, a monac pedig a 30,17a,21-trihidroxi-5-pregnen-20-οη-21-acetát neve.

2. példa 3$

Nitrogén atmoszférában, fénytől védve, 40°C-ra termosztált 10 ml desztillált vízben 20 mg dimetil-ciklodextrint oldunk állandó keverés közben. Néhány perc alatt tiszta oldatot kapunk. Ekkor két 40 részletben 1,0 mg D₃-vitamin kristályt szórunk az oldatba. Az oldódás 3,5—4 óra alatt végbemegy.

Azonos koncentrációjú etanolos D₃-vitamin-oldatot készítünk, és az oldatokat 2900 lux fényerővel

4—600 nm-es hullámhosszú fénnyel 34 napon át be- 45 sugározzuk. A minták D₃-vitamin-tartalmát spektrofotometriásán méijük. A kapott eredményeket a II. táblázat tartalmazza.

II. táblázat	50
Idő	100 gg/ml koncentrációjú D₃-vitamin-oldat
l^naPJ	96%-os etanolban	0,2%-os dimetil-CD-oldatban	55
0	100%	100%
2	77,2%	97,0%
6	65,3%	85,3%	' 60
9	45,8%	83,5%
11	33,2%	80,2%
15	10,0%	75,0%
20	0,0%	48,8%
34	0,0%	48,2%	65

A táblázatban feltüntetett adatok (hatóanyag-tartalom a kiindulási mennyiség %-ában) azt mutatják, hogy a dimetil-dklodextrin jelentős mértékben megnöveli a D₃-vitamin fényállóságát.

3. példa

A 2. példában megadott körülmények között 10 ml desztillált vízben 2,0 g dimetil-ciklodextrint oldunk, majd öt részletben összesen 100 mg kristályos D₃-vitamint adagolunk az oldatba úgy, hogy mindig megvárjuk az előző adag teljes feloldódását. Tiszta oldatot kapunk. Az oldat átlátszó edényben szórt fényben tárolva 6 hónap múlva eredeti hatóanyag-tartalmának még 85%-át tartalmazza.

A kapott oldatot 40 °C-on, vákuumban szárazra pároljuk. Film szerű maradékot kapunk, amelyet pontunk. A por stabilis D₃-vitamin-tartalmú preparátum, amely 5—500 ml vízben átlátszó oldat képződése közben oldódik.

4. példa

Mindenben a 3. példában megadottak szerint járunk el, de dimetil-ciklodextrinként heptakisz(2,6-di-0-metil)- 0-cikloedextrint használunk. A kapott oldatot 60 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten kiszűrjük a kristályosán kivált D₃-vitamin-dimetil-dklodextrin zárványkomplexet. A kristályokat melegen szárítjuk.

Röntgen diffraktométerrel felvettük a kapott kristályok és a heptakisz(2,6-di-O-metil)-0-dklodext· rin diagramját. A kapott eredményeket a III. táblázat tartalmazza.

III. táblázat

Jellemző reflexiós sávok (2 Θ° szögértékek)

heptakisz(2,6-di-O-metii)-0-ciklodextrin	zárványkomplex	D₃ -vitamin
8,4	8,7	5,1
10,0	9,4	5,3
10,2	10,1	6,7
12,3	10,3	8,8
13,5	12,4	13,9
17,1	16,9	15,7
18,4	19,1	15,9
19,3	19,6	16,4
20,7	20,2	18,3
29,8	20,4 és 21,4	22,0

összehasonlításul megadjuk a D₃-vitamin sávjai t is.

5. példa

253,2 mg (0,194 mmól) heptakisz(2,6-di-Ö-metil)-0-ciklodextrint 1,8 ml vízben oldunk, majd az oldathoz 28 mg (0,076 mmól) PGI₂ -etilészter 2 ml dietil

-3181703 éteres oldatát adagoljuk 30°C-on keverés közben. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd a szokásos módon fagyasztva szárítjuk. 254 mg amorf fehér port kapunk. A vízben ötször jobban oldódik, mint a PGI₂ -etilészter β-ciklodextrinnel képezett zárványkomplexe. A port ampullába forrasztjuk, és hűvös helyen tároljuk. Hatóanyag-tartalom vesztesége 2 hónap után kisebb, mint 5%. A komplex hatóanyag-tartalmának meghatározása úgy történik, hogy tris-pufferes oldatát nátrium-kloriddal telítjük, majd dietüéterrel extraháljuk. Az extrahált PGI₂-etilésztert szililezés után gázkromatográfiásán mérjük. A komplex PGI₂ -etilészter-tartalma: 10,0%.

A komplex trombocitaaggregáció gátló koncentrációja a Born-féle tesztben 300 ng/ml. Ezt az aktivitását feloldás után 2 órán át megtartja, így a PGI₂-etilésztert jelentős mértékben stabilizálja. Igen jelentős, hogy a komplexképzésre felhasznált heptakisz(2,6-di-O-metil)-/3-ciklodextrin nem rendelkezik a 0-ciklodextrín parenterálisan kimutatott vese károsító hatásával.

6. példa ml fiziológiás konyhasó-oldatban 0,3 g dimetil•ciklodextrint oldunk. Az oldatot 35 °C-ra termosztáljuk, és feloldunk benne 5,2 mg részletekben adagolt K₃-vitamint. A kapott oldatot sterilre szüljük, és ampullázzuk.

A készítményt injekcióként lehet használni.

7. példa ml desztillált vízben 0,05 g heptakisz(2,6-di-O-meíil)(?-ciklodextrint oldunk, majd az oldathoz nitrogén atmoszférában, fénytől védve 1,72 mg retinol-acetátot (A-vitamin-acetát), 25 Mg D₃ -vitamint és 4,0 mg dl-a-tokoferol-acetátot (E-vitamin-acetát) adunk. Tiszta oldatot kapunk, amelyet perorális cseppekként alkalmazhatunk.

A fenti oldatból 2 mg aneurin-klorid-hidroklorid (Bj -vitamin só), 0,8 mg riboflavin-5'-foszforsav-észter-nátrium-só (B₂-vitamin só), 30 mg nikotinamid (B₃ -vitamin), 4 mg piridoxin-hidroklorid (Be -vitamin-hidroklorid), 100 mg C-vitamin és 10 mg pantheol (a Bs-vitamin redukált, alkoholos formája) hozzáadásával polivitamin készítményt állítunk elő. Napi adagja: 3 x 5-10 csepp per os.

9. példa

A 8. példában megadott módon 2 ml 10 súlyszázalékos heptakisz(2,6-di-O-metil)-0-ciklodext5 rin-oldatban 30 °C-on 3,44 mg retinol-acetátot, majd 5,0 mg dl-a-tokoferol-acetátot oldunk keverés közben. A kapott oldatot vákuumban 35 °C-on szárazra pároljuk, a kapott filmet pontjuk és ampullázzuk. A készítmény a szokásosan használt infúziós oldatok 10 bármelyikének 10 ml-ében gyorsan, tisztán oldódik. Ilyen oldatok kiegészítésére használható.

10. példa

100 ml desztillált vízben keverés közben 25 °C-on 15 g heptakisz(2,6-di-O-metil)-0-ciklodextrint oldunk, majd az oldathoz 1,5 g elporított lidokain-bázist [2 -(dietil-amino)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetami20 dót] adunk. Átlátszó, stabilis oldatot kapunk, amely korlátlanul tárolható. Vízzel hígítva nem válik ki belőle a hatóanyag.

11. példa ml fiziológiás konyhasó-oldatban 15 g heptaldsz(2,6-di-O-metil)-0-ciklodextrint oldunk. Az oldatot 30°C-ra termosztáljuk, és keverés közben 1,0 g 30 lidokain-bázist adunk hozzá. Oldódás után az oldatot fiziológiás konyhasó-oldattal 100 ml-re egészítjük ki. („A” készítmény.)

Fiziológiás konyhasó-oldattal lidokain-hidrokloridból olyan oldatot készítünk, amelynek lOOml-e 35 1,0 g, hidroklorid-só formában levő lidokain-bázist tartalmaz. („B” készítmény.)

Az „A” és „B” készítményből fiziológiás konyhasó-oldattal való hígítással állítjuk elő a 0,25, 0,50 és 0,75 súlyszázalékos teszt-oldatokat.

⁴⁰ A teszt-oldatokkal az alábbi vizsgálatot végeztük el: nyulak egyik szemébe az „A” a másikba pedig a „B” készítményből előállított teszt-oldatot cseppentettük, és a szemeket vaddisznó-sörtével ingerelve vizsgáltuk a komeareflexet az idő függvényében. A ⁴⁵ 10 állatnál mért reflex-számok összegét az idő függvényében kétszer logaritmikus összefüggésben ábrázolva egyeneseket kapunk, amelyekből az 50%-os reflex kiváltásához tartozó idő értékek a jellemzőek. A IV. táblázatban „t_eff5o” alatt ezeket ⁵⁰ adjuk meg.

8. példa ml 10 súlyszázalékos heptakisz(2,6-di-O-metil)- ⁵⁵-0-ciklodextrin-oldatot nitrogén áramban, fénytől védve oxigén mentesítünk, majd keverés közben több részletben összesen 34,4 mg retinol-acetátot oldunk fel benne. Az oldás szobahőmérsékleten mintegy 3 órát vesz igénybe. Az oldatot ezt követően ⁶⁰nitrogén atmoszférában hősterilezzük. (A felmelegítés hatására kiváló zárványkomplex visszahűtéskor ismét oldatba megy.) A kapott oldat injekciós készítményként, vagy cseppenként alkalmazható. Napi adagja 15-30 csepp.

IV. táblázat

Koncentráció %-ban	„B” ,A” készítmény készítmény	%-os teffso változás
te ff só értékek perc (’) másodperc (”)-ben
0,25	4’54”	6’36”	+34,69
0,50	11’45”	18,40”	+58,85
0,75	12’10”	24’40”	+102,73

A táblázat adataiból jól látható, hogy a találmány szerint készített oldat azonos hatóanyag-tartalom mellett jelentősen hosszabb hatástartammal rendelkezik.

12. példa

A 11, példa szerint előállított „A” és „B” készítményt 350-400 g-os tengerimalacokon intrakután bőrpróbával is megvizsgáltuk. Ehhez az állatokat a kísérlet előtti napon a hátukon szőrtelenítettük. Ugyanazon állat hátán a gerinc jobb és bal oldalán elöl és hátul az „A”, illetve a „B” készítmény hígításával előállított oldatot (0,1 ml) injektáltuk intrakután, majd a bőrt standard tűszúrásokkal ingereltük. A normális reakciót (az állat sikítása) a szubkután kialakuló lidokain-depó területén kívül szúrva ellenőriztük. Meghatároztuk azokat az időket, amelyeknél a különböző állatok az injekció területén szúrva nem jeleztek fájdalmat. Az eredményeket ugyancsak kétszer logaritmikus léptékben ábrázolva grafikusan meghatároztuk az 50%-os reflexióhoz tartozó idő értékeket. Az eredményeket az V. táblázat tartalmazza.

V. táblázat

Koncentráció %-ban	»B” ,A” készítmény készítmény t® ff so értékek perc (’) másodperc (”)-ben	%-os teff 50 változás
0,50	19’55”	31Ό0”	+55,64
0,75	28’10”	46’45”	+65,97
1,00	38Ό0”	60’00”	+57,89

A táblázat adatai jól mutatják a hatástartam megnyúlását.

13. példa

A 11. példa szerint előállított „A” és ,JB” készítményt patkányokon vezetéses anesztezis esetén vizsgáltuk. Az állatoknak a farok tövétől 1 cm-ie a jobb és a bal oldali idegtörzs mellé 0,15-0,15 ml oldatot fecskendeztünk be. Az ingerlés 90 V, 100 Hz frekvenciával történt. Az állatok a fájdalmat erőteljes farokelrántással és visítással jelezték. A VI. táblázat a mért anesztezis időket tünteti fel percben.

VI. táblázat

Koncent- „B” „A” Az aneszráció készítmény készítmény tézis idő %-ban ------------------------megnyúlása anesztezis idők %-ban percben

0,50	76	146	+ 92,10
0,75	117	215	+ 83,76
1,00	222	464	+109,0

A találmány szerint készült oldatoknál 90—100%-os hatástartam növekedést tapasztaltunk.

14. példa ml desztillált vízben 9g dimetil-ciklodextrint oldunk, majd a kapott oldathoz 0,33 g bupivakain bázist [ l-butil-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin-karboxamid] adunk. Stabilis, tiszta oldatot kapunk. Az oldat injekciós készítménnyé egészíthető ki.

15. példa

150mg/ml dimetil-ciklodextrint és 4,5 mg/ml bupivakain bázist tartalmazó injekciós oldatot készítünk, és sterilezzük. („C” készítmény.) önkénteseknek az alkar bőre alá 0,2 ml „C” készítményt, kereskedelmi bupivakain-hidroklorid injekciót, kereskedelmi (2%-os) lidokain-hidroklorid injekciót és fiziológiás konyhasó-oldatot injektálunk be. A beadástól számított 270 percen belül 30 percenként tűszúrásokkal vizsgáljuk a fájdalomérzet jelentkezését. A vizsgált idő alatt fájdalommentességet a „C” készítménynél a vizsgálatok alkalmával 66%-ban jeleztek; ez a szám a fiziológiás konyhasó-oldatot kapottaknál 20%, a bupivakain-hidrokloridot és a lidokain-hidrokloridot kapottaknál egyaránt 38% volt.

16. példa ml 10 súlyszázalékos heptakisz(2,6-di-O-metil)-0-ciklodextrin-oldatban 30 mg hidrokortizont oldunk. Az oldatot sterilezzük. Injekciós készítményt kapunk.

17. példa ml desztillált vízben feloldunk 100 mg heptakisz(2,6-di-O-metil)-0-ciklodextrint, majd 30°C-on, lassan adagolva feloldunk az oldatban 25 mg prednisolont. A hősterilezést inért gázban végezzük. Stabil injekciós oldatot kapunk.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó vitaminok, szteroidok, lokálanesztetikumok, prosztanoidok, nem szteroid gyulladásgátlók vizes oldatainak és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy azokat 1 móljukra számolva 1-8 mól 14 átlagos szubsztitúdós fokú dimetil-0-ciklodextrmt tartalmazó vizes oldatban oldjuk és kívánt esetben önmagában ismert formulázási segédanyagok hozzáadásával gyógyászati készítménnyé készítjük ki.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 14 átlagos szubsztitúdós fokú dimetil-0-dklodextrinként heptakisz(2,6-di-O-metil)-0-dklodextrint alkalmazunk.
3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja zsírban oldódó vitaminok vizes oldatainak előállítására, azzal jellemezve, hogy vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó, biológiai aktivitással rendelkező szerves vegyületként zsírban oldódó vitaminokat alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, vizes A-vitamin-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy vitaminként A-vitamint alkalmazunk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, vizes B-vitamin-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy vitaminként egy B-vitamint alkalmazunk.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes D-vitamin-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy vitaminként egy D-vit amint alkalmazunk.
7. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes K-vitamin-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy vitaminként egy K-vitamint alkalmazunk.
8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes szteroid-hormon-oldatok előállítására, azzal jellemezve, hogy vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó, biológiai aktivitással rendelkező szerves vegyületekként szteroid-hormonokat alkalmazunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes (30,50)-3-(/0-2,6-didezoxi-0-D-ribo-hexopiranozil-(l * 4)-0-2,6-didezoxi-/3-D-ribo-hexopiranozil-(l -* 4)-2,6-didezoxi-0-D-ribo-hexopiranozil/-oxi]14-hidroxi-kard-20/22/-enolid-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként (30,50)- 3-[ /0-2,6-didezoxi-0-D-ribo-hexopiranozil-(l-*4)- O-2,6-didezoxi-0-D-ribo-hexopiranozil-(l-*4)-2,6- didezoxi-0-D-ribo-hexopiranozil/-oxi]-14-hidr· oxi-kard-20/22/-enolidot alkalmzunk.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes (30,50,120)-3-[/O-0-D-glükopiranozil.(l->-4)-O-3-O-acetil-2,6-didezoxi-0-D-ribo- hexopiranozil-(l^-4)-O-2,6-didezoxi -0-D-ribo- hexopiranozil-(l-*4)-2,6-didezoxi-0-D-ribo- hexopiranozil/-oxij-12,14-dihidroxi-kard-20/22/-enolid-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként (30,50,120)-3-(/0 -0-D-glükopiranozil-( 1 ^4)-0-3-0-acetil-2,6- didezoxi-0-D-ribo-héxopiranozil- (1~*·4)-0- 2,6 - d i dezoxi-0-D-ribo-hexopiranozil-( 1 ·*4)- 2,6-didezoxi-0-D-ribo-hexopiranozil/-oxi]- 12,14-dihidroxi-kard-20(22)-enolidot alkalmazunk.
11. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, vizes /170/-17-hidroxi-ösztr-4-en-3-on-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként /170/-17-hidroxi-ösztr-4-en-3-ont alkalmazunk.
12. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes ll,17,21-trihidroxi-pregn-4-en-3,20-dion-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként 11,17,21-trihidroxi-pregn-4-én-3,20-diont alkalmazunk.
13. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes metilszekodion-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként metilszekodiont alkalmazunk.
14. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, vizes androszt-4-en-3,17-dion-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként androszt-4-en-3-17-diont alkalmazunk.
15. A 8 igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes /170/-ösztra-l,3,5/lO/-trien/3,17/ diol-3-benzoát-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként /170/-ösztra-l,3,5/lO/-trien3,17-diol-3-benzoátot alkalmazunk.
16. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes 17,21-dihidroxi-pregn4-en-3,20-dion-17-acetát-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként 17,21 -dihidroxi-pregn-4-en-3,20-dion-17-acetátot alkalmazunk.
17. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, vizes 17,21-dihidroxi-pregn-4-en-3,20-dion-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként 17,21-dihidroxi-pregn4-en-3,20-diont alkalmazunk.
18. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes 170-hidroxi-17-metil-androszt-4-en-3-on•oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként 170-hidroxi-17 -metil-androszt-4-en-3-ont alkalmazunk.
19. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes pregn-4-en-3,20-dion-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként pregn-4-en-3,20-diont alkalmazunk.
20. A 8. igénypont szerinti eljárás ^cnganatosítási módja vizes 30,17a,21-triacetoxi-pregn-5-en-2O-on-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként 30,17a,21-triacetoxi-pregn-5-en-2O-ont alkalmazunk.
21. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes 30,17a,21-trihidroxi-pregn-5-en- 20-on-21-acetát-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként 30,17a,21-trihidroxi-pregn- 5-en-20-on-21-acetátot alkalmazunk.
22. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes 17a,21-dihidroxi-16a-metil-pregn- 4-en-3,20-dion-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy szteroid-hormonként 17a,21 -dihidroxi-16a-metilpregn- 4-en-3,20-diont alkalmazunk.
23. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja prosztanoidok vizes oldatának előállítására, azzal jellemezve, hogy vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó, biológiai aktivitással rendelkező szerves vegyületként valamely prosztanoidot alkalmazunk.
24. A 23. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes PGI₂ -etilészter-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy prosztanoidként PGI2-etilésztert alkalmazunk.
25. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, vizes lokálanesztetikum-oldatok előállítására, azzal jellemezve, hogy vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó, biológiai aktivitással rendelkező szerves vegyületként egy lokálanesztetikumot alkalmazunk.
26. A 25. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes 2-(dietil-amino)-N-(2,6-dimetil-fenil)acetamid-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy lokálanesztetikumként 2-(dietil-amino)-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamidot alkalmazunk.

18170. ’Ί
27. A 25. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes l-butil-N-/2,6-dimetil-fenil/-2-piperidinkarboxamid-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy lokálanesztetikumként l-butil-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-piperidin- karboxamidot alkalmazunk.
28. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja vizes l-(p-klórbenzoil)-2-metil-5-

-metoxi- indol-3-il-ecetsav-oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy vízben nem, vagy csak korlátozottan oldódó, biológiai aktivitással rendelkező szerves vegyületként l-(p-klóibenzoil)-2-metil-5-metoxi5 -indol-3-il-ecetsavat alkalmazunk.