JPH10510532A

JPH10510532A - 製薬懸濁剤のための懸濁化剤としてのシクロデキストリン

Info

Publication number: JPH10510532A
Application number: JP8518965A
Authority: JP
Inventors: ジェー．ガイ、ヤコブ
Original assignee: ファーモスコーポレイション
Priority date: 1994-11-30
Filing date: 1995-11-28
Publication date: 1998-10-13
Also published as: AU715895B2; EP0794783A1; ATE240104T1; DE69530785D1; AU4288396A; EP0794783B1; CA2206348A1; EP0794783A4; WO1996016659A1; DE69530785T2; US5576311A

Abstract

(57)【要約】本発明は薬物の安定な水性懸濁剤に関し、同懸濁剤は薬物の可溶化又は錯体形成を必要とせずして治療投与に適するものである。懸濁剤はシクロデキストリン型懸濁化剤により安定化される。これらの懸濁化剤を使用するコルチコステロイドの安定した懸濁剤は、眼、耳又は鼻の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】製薬懸濁剤のための懸濁化剤としてのシクロデキストリン発明の分野本発明は、眼及び耳鼻咽喉の炎症の治療、又は薬物を懸濁剤として適用する必要のあるその他の症状の治療に使用される水難溶性薬物の安定した水性懸濁剤に関する。発明の背景眼、経口、耳、鼻及び呼吸器に対する局所適用のために、種々の薬物が懸濁剤の剤形にて調製されている。懸濁剤としての水不溶性薬物を製剤化した処方物は、懸濁された物質の凝集によって生じる二次的なケーキの形成によりしばしば阻害される。高分子化合物（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及びデキストラン）は、そのような懸濁剤を安定させるために一般に使用されている。そのような薬物を調製するための別の試みとしては、エマルジョン、リポソーム及びシクロデキストリン等のビヒクルによって処方物における薬物の可溶性を高めることがある。しかしながら、前述の適用にこれらの方法を用いた場合、薬物によっては、その治療濃度において十分に安定化もしくは可溶化されない場合がある。一般に、水難溶性薬物又は水不溶性薬物の可溶化、あるいは水中にて不安定な薬物の可溶化に種々のシクロデキストリンが、包接錯体の形にて使用されている。本発明は、粒状の水不溶性薬物の水性懸濁剤の生成を安定化及び促進するための修飾されたシクロデキストリンの全く新規な使用法に関する。シクロデキストリンは、環状オリゴ糖である。最も一般的なシクロデキストリンは、６つのグルコース残基からなる環状構造のα−シクロデキストリン、７つのグルコース残基からなる環状構造のβ−シクロデキストリン及び８つのグルコース単位からなる環状構造のγ−シクロデキストリンである。シクロデキストリンの環の内側の空洞は疎水性であり、一方、環の外側は親水性である。この双方の特性を合わせ持つことにより天然のシクロデキストリンの研究、特に製薬に関連する研究が多くの研究者によりなされ、種々の包接錯体が報告されている。β −シクロデキストリンはその空洞の大きさから特に注目されているが、水に対する可溶性が比較的低いここと（２５℃において約１．８ｗ／ｖ％）及び腎毒性を伴うことから、製薬の分野における利用が制限されてきた。天然のシクロデキストリンの特性を修飾する試みの結果、ヘプタキス（２，６ −ジ−Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、ヘプタキス（２，３，６−トリ −Ｏ−メチル）−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン−エピクロロヒドリン重合体等が開発された。製薬研究におけるシクロデキストリン及びそれらの使用に関する総合的な概説は、制御型薬物送達（Controlled Drug Delivery）、第Ｉ巻、１２５〜１４８頁に記載のピタ（Pitha）他の論文（エス．ディー．ブルック（S.D.Bruck）編集、フロリダ州、ボカラトン（Boca Raton）に所在のシー・アール・シープレス（CRC Press）社発刊、１９８３年）を参照されたい。更に詳細な最近の概説としては、治療薬物キャリアシステムにおけるＣＲＣ臨床概説、３（１）巻、１〜４０頁（１９８７年）におけるウエカマ他の論文（１９８７年）、ファーマシューティカル・サイエンシス（Pharmaceutical Sciences）（１９８７年）のトピックスにおけるウエカマの論文、ファーマシューティカル・サイエンシス（１９８７年）のトピックスにおけるウエカマの論文（ディー．ディー．ブライマー（ D.D.Breimer）及びピー．スパイサー（P.Speiser）編集、エルシビアー・サイエンス・パブリッシャーズ・ビー．ヴィー．（生物医学部門）、１９８７年、１８１〜１９４頁）及びパギントン（Pagington）による論文（イギリスの化学（Che mistry in Britain）、５月号、１９８７年、４５５〜４５８頁）を参照されたい。 α−、β−又はγ−シクロデキストリンの包接錯体、あるいはそれらと各種薬物との混合物は多くの研究者によって記載され、その利点の多くは複合体であることに起因する。米国特許第４，０２４，２２３号、第４，２２８，１６０号、第４，２３２，００９号、第４，３５１，８４６号、第４，３５２，７９３号、第４，３８３，９９２号、第４，４０７，７９５号及び第４，４２４，２０９号を参照されたい。コルチコステロイド類のような局所ステロイドは、眼の抗炎症治療、特に眼瞼結膜又は球結膜、角膜及び前眼部の炎症症状の治療に一般に使用されている。ステロイド類の一般的な治療適用には、アレルギー性結膜炎、しゅさ性座瘡、点状表層角膜炎及び虹彩炎、毛様体炎が含まれる。ステロイド類はまた、化学的又は熱性の火傷、あるいは異物の侵入による角膜損傷に関連する炎症を改善するためにも使用される。そのような症状は、眼の手術、損傷、アレルギーもしくは感染によって引き起こされ、かつ深刻な不快感の原因となる。これら治療上の有効性にも関わらず、コルチコステロイド類の局所眼科適用では種々の合併症を併発し、これらの合併症としては、後嚢下白内障形成、眼内圧の上昇、二次的眼感染、角膜損傷治癒の遅延、ブドウ膜炎、瞳孔散大、一過性の眼球不快感及び眼瞼下垂が挙げられる。コルチコステロイド類の局所眼科適用によって多くの全身性合併症も引き起こされる。これらの合併症としては、副腎不全、クッシング症候群、消化性潰瘍、骨粗しょう症、高血圧、筋脱力又は筋萎縮、成長阻害、糖尿病、感染促進、気分の変調及び創傷治癒の遅延が挙げられる。眼の炎症治療に使用される局所ステロイド類は、ソフトドラッグが基になっている。従来技術にて周知のように、ソフトドラッグは、最大の治療効果を提供するとともに、副作用を最小に抑えるようにデザインされている。一つの試みとして、「ソフトドラッグ」の合成は、公知の活性薬物の公知の不活性代謝物を構造的に修飾することによって、インビボにおいて予測され得る一段階の変換によって不活性代謝物に変えられる活性代謝物を合成することにより達成された（米国特許第４，９９６，３３５号及び第４，７１０，４９５号に開示された「ソフト」ステロイド類を参照）。従って、「ソフトドラッグ」は、治療効果を提供した後、予測されうるインビボの代謝によって無毒な誘導体となることを特徴とする生物学的に活性な化学物質である。眼科及びその他に適用されるコルチコステロイド水性懸濁剤のような水不溶性薬物の製薬組成物は、懸濁されるステロイド類のｐＨ、浸透圧及び粒子径のような生理学的適合性による制約を満たす必要がある。更に、これらの組成物は、保存効果、及び長期間にわたり懸濁が容易であるという要件を満たす必要がある。コルチコステロイド類の治療用懸濁剤は、通常、ＰＶＰ及びＰＶＡのような高分子化合物が、０．１〜１０％の濃度範囲を有する懸濁化剤として加えられている。米国特許第２，８６１，９２０号を参照されたい。ＰＶＰ、ＰＶＡ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストランのような高分子化合物並びにポリソルベート８０、ポリソルベート２０及びチロキサポールのような界面活性剤も、眼、鼻及び耳に適用されるコルチコステロイド懸濁剤の安定化に使用されている。これらの懸濁剤の安定化に使用される高分子化合物及び界面活性剤の量は、正確に決定される必要がある。例えば、高分子化合物の過剰量は、懸濁剤に加えられた保存剤の抗菌効果を妨げる可能性がある。更に、これらの懸濁剤の眼及び鼻への薬剤適用は、緩衝液であるか、もしくは緩衝能力は有さないが所定のｐＨを有する必要がある。これらの懸濁剤はまた、等張であるべきである。眼科の適用及びその他に使用されるコルチコステロイド類の水性懸濁剤の処方は、ステロイド粒子の凝集によって妨げられる。ロテプレドノールエタボナート（loteprednol etabonate）（「ＬＥ」）、ベクメタゾン（bechmethasone）、ベタメタゾン、フルオシノロン、フルオロメタロン（fluoromethalone）、プレドニゾロンのような「ソフト」ステロイドを単独で使用すること、又は、例えばベタキサロール（betaxalol）、アテノロール、リボバノロール（livobanolol）、ピネネフリン（epinenephrin）、ジピバリール（dipivalyl）、オキソノロール、アセタジルミド系（acetazilumide-base）、メタザロミド（methazalomide）、トブラマイシン、ゲンタマイシン、ピロキシカム、インドメタシン、ナプロセン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、ジクロフェナック酸のような他の治療薬と併用する場合、この凝集は特に問題となる。ＬＥは、眼における抗炎症活性を有するソフトコルチコステロイドである。このコルチコステロイドは、活性薬物プレドニゾロンの公知の不活性代謝物を基にしている。ＬＥは、１７β位に結合した２０−ケト基を持たないプレドニゾロンの類似化合物である。代わりに、１７β位は、代謝的に不安定なエステル機能に占有されている。生物学的な系において、ＬＥは、グルココルチコイドレセプターと結合しない不活性なカルボン酸代謝物（ＰＪ−９１）に加水分解される。ＬＥはまた、白内症及び眼内圧の上昇を引き起こすステロイドのリスクを軽減させることによってすぐれた安全性を提供する。血液及び／もしくは肝臓に存在する酵素に対するＬＥの不安定性はまた、全身性副作用の可能性をも軽減する。コルチコステロイド類のようなソフトステロイドは、眼内圧の上昇を誘導することなく炎症を治療する可能性を有する。加えて、これらのステロイドは、コルチコステロイドと眼の水晶体タンパク質との相互作用に起因する白内症を引き起こす傾向を低減する。ＬＥは、その親化合物、主には酢酸プレドニゾロンと同様の有効性を提供することによって他のコルチコステロイド類に比べてずぐれた治療上の効能を与える。しかしながら、ＬＥの安定な水性懸濁剤は、受け入れられる緩衝系又はイオン性等張化剤によっては得られない。驚くべきことに、０．９％塩化ナトリウム、０．１％ＥＤＴＡ、又はリン酸緩衝液を含んだ水溶液のような一般の等張化剤は、たとえ濃度が１ｍＭであっても、ＬＥのようなコルチコステロイド類の水性懸濁剤に使用することはできない。従って、コルチコステロイド類のような「ソフト」ドラッグの治療上の有効量を有しながらも、従来技術の懸濁剤に存在する凝集という問題を回避するような水性懸濁剤が求められている。発明の概要水不溶性又は難溶性薬物の新規な懸濁剤を以下に提供する。これらの懸濁剤は、水性溶媒中に含まれる、１０ミクロン以下の粒子径を有する水不溶性又は難溶性薬物の治療有効濃度の成分（Ａ）、及び非晶質シクロデキストリンの成分（Ｂ）を含み、成分（Ａ）の成分（Ｂ）に対するモル比は、約１：０．５〜１：２０であり、約１：０．５〜１：６であることが好ましい。成分（Ａ）は、濃度約０．１〜３重量％のインドメタシンのような非ステロイド抗炎症薬の治療量、濃度約０．１〜２重量％のミコナゾールのような抗真菌薬（antimicotic）の治療量、濃度約０．１〜４重量％のフェニトインのような抗てんかん薬の治療量、濃度約０．５〜５重量％のメブヒドロリンのような抗ヒスタミン薬の治療量、又はメブヒドロリンのような抗ヒスタミン薬の治療量であることも可能である。成分（Ａ）はまた、ＬＥ、ベクメタゾン、ベタメタゾン、フルオシノロン、フルオロメタロン、プレドニゾロンのような局所に作用するステロイドの治療量であることも可能であり、ＬＥが好ましく、その濃度は０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５％の懸濁剤であるとよい。成分（Ｂ）は、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン（ＨＰＣＤ）、ベータシクロデキストリン（ＢＣＤ）及びヒドロキシエチルシクロデキストリン（ＨＥＣＤ）のような非晶質シクロデキストリンが可能であり、ＨＰＣＤが好ましい。成分（Ｂ）のシクロデキストリン類は、驚くべきことに、眼又は腸内に適用する、平均粒子径が１０μｍ以下である水不溶性薬物の懸濁剤を維持するための効果的な懸濁化剤として使用され得る。本発明の別の態様において、水性溶媒中に上述の成分（Ａ）及び成分（Ｂ）を含んだ眼、耳鼻咽喉、又は抗炎症に使用される水性懸濁剤は、更に非イオン系界面活性剤の成分（Ｃ）を混合することも可能である。本発明の懸濁化剤は、更に、等張性を与えるための等張化剤の成分（Ｄ）、及び微生物の成長をほぼ阻止するための少なくとも一つの保存剤の成分（Ｅ）を含むことも可能である。成分（Ｄ）は、懸濁剤の重量の約２〜２．８％量であるグリセロールが好ましい。本発明はまた、据え置き、すなわち放置期間を経た後においても、所望の際、直ちに薬物の懸濁剤として適用可能な状態が維持される水不溶性薬物の安定した水性懸濁剤を提供する。更に、これらの懸濁化剤を使用した薬物の懸濁剤は、その適用において不快感を生じることもない。また驚くべくことに、本発明の懸濁剤において、成分（Ａ）の２％以下が成分（Ｂ）によって可溶化される。本明細書にて定義される安定した懸濁剤とは、最低１年間、通常は約２〜３年間、粒子を懸濁された状態に維持するものを指す。好ましい態様において、ＬＥの安定した水性懸濁剤、即ち少なくとも１年間、通常は２〜３年間安定である懸濁剤が、ＬＥの濃度が約０．５〜１％で、かつシクロデキストリン、好ましくはＨＰＣＤと界面活性剤であるチロキサポールを含んだものとして提供される。塩化ベンザルコニウム及びジソディウムエデンテート（disodium edentate）（ＥＤＴＡ）のような受容された保存剤が懸濁剤に含まれ得る。界面活性剤を使用するにも関わらず、懸濁化剤としてのシクロデキストリンの使用は、驚くべきことに、保存剤の効果を中和させる界面活性剤の使用を最小限にして懸濁剤に対する効果的な安定性を提供する。そのような懸濁剤において、約５％以下のシクロデキストリンが、薬物を安定した状態に懸濁するために使用される。本発明の簡単な概要をこれまでに述べたが、明細書及び限定されない例を参照してその詳細が以下に記載される。特定しない限りにおいて、全ての％は重量％であり、全ての温度は摂氏温度である。発明の詳細な説明眼、又は耳鼻咽喉に適用される成分（Ａ）の薬物を含む治療用水性懸濁剤は、無菌調製によって製造された。本発明の懸濁剤は、成分（Ａ）の薬物、成分（Ｂ）の懸濁化剤、及び好ましくは精製水である水性溶媒を混合することにより調製される。界面活性剤の成分（Ｃ），等張とするための溶剤の成分（Ｄ）及び保存剤の成分（Ｅ）をこの水性溶媒中に適宜加えることが可能である。本発明の懸濁剤に使用される全ての物質の純度は９８％以上である。成分（Ａ）は、通常、懸濁剤中の最終濃度が、懸濁剤の重量に対して約０．１〜１０％、好ましくは約０．５〜５％、最も好ましくは約０．１〜２％となるように加えられる。成分（Ａ）の成分（Ｂ）に対するモル比は、通常４：１〜１：１００の範囲、好ましくは約２：１〜１：２０の範囲、より好ましくは約２：１〜１：６の範囲である。成分（Ｂ）は、メチルシクロデキストリン、グルコシルシクロデキストリン、マルトシルシクロデキストリン、上述のシクロデキストリンの多重誘導型（mult iple derivative forms）、ＢＣＤ及びＨＥＣＤのようなシクロデキストリンであり、ＨＰＣＤが特に好ましい。成分（Ｃ）は、眼もしくは耳鼻咽喉の適用が許可されている界面活性剤である。有効な界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、及びチロキサボール（いずれも米国デラウエア州ウィルミングトンに所在のアイ・シー・アイ・アメリカ社（ICI Americas）から入手可能）が含まれるが、これらに限定されるものではない。使用され得る界面活性剤の濃度は、併用する保存剤の抗菌効果を中和する、もしくは刺激性を引き起こす濃度より小さく制限されている。成分（Ｄ）は、等張性を与えるための、懸濁剤の重量の約２〜２．８％、好ましくは約２．２〜２．６％の濃度のグリセロールのようなジオールであり得る。従って、懸濁剤は、薬物（成分Ａ）、所定の界面活性剤（成分Ｃ）を含んだ所定の懸濁化剤（成分Ｂ）、等張性調整用のグリセロール及び保存剤を水性溶媒中にて完全に混合することによって調製され得る（「方法１」として以下に記載される）。成分（Ｂ）のシクロデキストリン及び成分（Ｃ）の界面活性剤は水に易溶性であり、薬物と相互に作用するのに十分な水酸基を有し、かつ懸濁剤の粘性に緩やかな効果を与える。眼科用剤に保存剤を含むことが、多くの国における衛生規制において要求される。しかしながら、従来技術の眼科用剤に使用されてきた周知の保存剤の多くは、本発明の調製に使用することが不可能である。その理由は、これらの保存剤が眼科の使用において安全とは考えられない、あるいは懸濁剤に加えられた界面活性剤と反応して、保存剤の殺菌活性を減ずるような複合体を形成する可能性があるからである。本発明の懸濁剤に使用された成分（Ｅ）の保存剤は、保存剤が微生物汚染から懸濁剤を防止可能な程度にて、かつ界面活性剤と反応しないような量に選択される。保存剤は、必要に応じて、微生物の成長を阻止するのに十分な最小濃度にて使用される。本発明の懸濁剤には、種々の保存剤が使用され得る。好ましい実施形態において、塩化ベンザルコニウムが安全な保存剤として使用され得る。他の可能な保存剤としては、ベンジルアルコール、メチルパラベン類、プロピルパラベン類、塩化ベンゼトニウム、チメロサール（濃度０．０１〜０．２％）及びクロロブタノール（濃度０．０１〜０．２％）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。懸濁剤に標準的な抗菌活性を与えるとともに、成分（Ａ）〜（Ｄ）の酸化を防止するような保存剤（又は、複数の保存剤の併用）が使用されることが好ましい。保存剤は、通常、懸濁剤の重量に対して０．００１〜０．０２％の濃度、好ましくは０．００５〜０．０１５％の濃度となるように加えられる。本発明の懸濁剤は、例えば緑内障を治療する薬物、抗炎症薬、抗菌薬、抗ガン薬、抗真菌薬及び抗ウィルス薬のような付随的な薬物を含むことも可能である。抗緑内障薬の例としては、チモロール系、ベタキサロール、アテノロール、リボバノロール、エピネネフリン、ジピバリール、オキソノロール、アセタジルミド系及びメタザロミドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。抗炎症薬の例としては、コルチゾン及びデキサメタゾンのようなステロイド類及びピロキシカム、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾン、イブプロフェエン及びジクロフェナック酸のような非ステロイド類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。使用され得る付随的な治療薬としては、トブラマイシンが挙げられるが、これに限定されるものではない。成分（Ａ）の薬物は、通常、約０．１〜３０μｍの粒子径、好ましくは０．８〜１０μｍ、最も好ましくは２〜５μｍの粒子径を有する。この範囲の大きさのＬＥは、フランス国アブリレに所在するシプシ社のような供給元より入手可能である。本発明の安定な水性懸濁剤は、広い範囲のｐＨ値にわたって調製可能である。シクロデキストリンを使用する安定なＬＥ懸濁剤の調製には、約３〜９のｐＨ、好ましくは約４〜８のｐＨ、最も好ましくは約４．５〜７．５のｐＨが使用される。広い範囲の重量％のシクロデキストリン懸濁化剤及び広い範囲の重量％である界面活性剤が本発明に従う安定な懸濁剤を提供するために使用され得る。ＬＥ：シクロデキストリン懸濁化剤の有効なモル比は、約４：１〜１：１００の間、好ましくは約２：１〜１：１０の間にて変更可能である。一般的に、例１〜７の水性懸濁剤を調製するために方法１が使用される。これらの懸濁剤は、微粒子化された成分（Ａ）のソフトドラッグ、成分（Ｂ）のシクロデキストリン懸濁化剤及び成分（Ｃ）の界面活性剤を混合して調製される。グリセロールのような成分（Ｄ）の等張化剤は、等張性調整用に加えられ、ベンザルコニウム及びＥＤＴＡのような保存剤の成分（Ｄ）も使用され得る。これ以上詳述しなくても、当業者は以上の記載を用いて、本発明を十分に使用することが可能であると考えられる。従って、以下に述べる好ましい特殊な実施例は、単に例示のみの目的であって、開示の残りの部分についていかなる方法においても限定されるものではないと解釈されるべきである。例１〜７において、それらの組成物は、上述の方法１を用いて、表１に示した成分割合において製造される。時間に対する粒子安定性の評価１０μｍ以下の平均粒子径を有するコルチコステロイド類の懸濁剤のサンプルについて、加速安定試験及び「リアルタイム」試験を用いて、安定性に対する試験が実施された。ＬＥのような薬物の安定な懸濁剤を提供するシクロデキストリンの可能性が、三つの方法によって評価された。第一の方法（方法Ａ）は、コールターＬＳ１３０装置を用いて粒子径を測定することを必要とする。ＬＥのような薬物が１０ミクロン以下の粒子径に微細化された場合、懸濁剤の安定性の指標は大きな凝集体が形成されないことであり、すなわち１０μｍ以下の平均粒子径が維持されることである。この状態は、シクロデキストリンを使用したＬＥ懸濁剤において観察される。ＬＥのような薬物の懸濁剤の安定性を評価する第二の試み（方法Ｂ）は、これら懸濁剤のサンプルを５０００Ｇにて２分間遠心分離して、薬物のペレットを得ることである。得られたペレットを振とうして懸濁するのに要する時間が安定性の基準となる。方法Ｂによって得られた結果は、商品として入手可能なフルオロメトロン及びメブヒドロリン懸濁剤の沈殿した粒子を同方法にて処理した場合、懸濁させるためには３０秒よりも長く振とうする必要があることを示している。しかしながら、シクロデキストリンが存在する場合、驚くべきことに、この方法にて設定されたフルオロメトロン及びメブヒドロリン粒子の懸濁剤は、約５秒間手動にて振とうするのみで容易に得られた。ＬＥのような薬物懸濁剤の安定性を評価するための第三の試み（方法Ｃ）は、サンプル中の粒子を自然に放置、沈殿させ、その粒子の再懸濁に要する振とう回数を測定することである。方法Ｃから得られた結果を表２に示す。方法Ｃにより得られた結果は、驚くべきことに、シクロデキストリンの懸濁化剤を含むＬＥ粒子の沈殿した懸濁剤を再懸濁するには数回振とうするのみでよく、これに対して、市販されている懸濁剤中の粒子を懸濁するには５０回以上振とうする必要があることを示している。ＬＥのＨＰＬＣ測定シクロデキストリンによるＬＥのような薬物の安定性を評価するために、室温にて一週間、ＬＥと種々の濃度のシクロデキストリンとを水中にて連続的に混合させた。得られた懸濁剤のサンプル及びＬＥの溶解したフラクションは、５０００Ｇの遠心分離で処理される前及び後に、それぞれ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分析された（方法Ｄとして以下に記載する）。ＬＥの濃度は、周知の技術を用いて、ＬＥのピーク曲線の下方の面積より計算された。シクロデキストリンによるＬＥの可溶化の程度を表３に示す。表３の結果は、０．０１ｍｇ／ｍｌ以下のＬＥがシクロデキストリンによって溶解することを示している。上述のサンプルの懸濁剤中のＬＥの濃度測定は、方法ＣのＨＰＬＣ法を用いて行われた。結果を表４に示す。表４に示されるように、懸濁剤のＬＥ濃度は、有意には変わらなかった。従って、シクロデキストリンはＬＥのような薬物懸濁剤を安定化させる一方で、ＬＥの可溶化を最小限に抑える。請求の範囲は、発明の思想及び請求の範囲から逸脱せず、かつ例示の目的にて開示された本発明の好ましい実施例に対して、全ての変更及び修正を含むように意図されていることを理解されたい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年２月２６日【補正内容】請求の範囲１．水性溶媒と、前記水性溶媒中には殆ど溶解しない粒子状にて存在する治療濃度の薬物の成分（Ａ）と、非晶質シクロデキストリンからなる懸濁化剤の成分（Ｂ）とを含む薬物の安定な懸濁剤であって、前記薬物は、前記シクロデキストリンと可溶性の包接錯体を形成することなく水性溶媒中に懸濁状態にて保持される薬物の安定な懸濁剤。２．成分（Ａ）の成分（Ｂ）に対するモル比が約４：１〜１：１００である請求項１に記載の懸濁剤。３．成分（Ａ）が溶液の重量に対して約０．０５〜５％の量にて存在する局所に作用する「ソフト」ステロイドであり、かつ成分（Ｂ）がヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン及びヒドロキシエチルシクロデキストリンからなる群より選択される請求項１に記載の懸濁剤。４．前記成分（Ａ）がロテプレドノールエタボナートであり、前記成分（Ｂ）がヒドロキシプロピルシクロデキストリンである請求項３に記載の懸濁剤。５．前記成分（Ａ）は、溶液の重量に対して約０．１〜３％の濃度の非ステロイド抗炎症薬である請求項１に記載の懸濁剤。６．前記抗炎症薬がインドメタシンである請求項５に記載の懸濁剤。７．前記成分（Ａ）は、溶液の重量に対して約０．５〜５重量％の濃度の抗真菌薬である請求項１に記載の懸濁剤。８．前記抗真菌薬がミコナゾールである請求項７に記載の懸濁剤。９．前記成分（Ａ）は、溶液の重量に対して約０．１〜４重量％の濃度の抗てんかん薬である請求項１に記載の懸濁剤。１０．前記抗てんかん薬がフェニトインである請求項９に記載の懸濁剤。１１．前記成分（Ａ）は、溶液の重量に対して約０．５〜５重量％の濃度の抗ヒスタミン薬である請求項１に記載の懸濁剤。１２．前記抗ヒスタミン薬がメブヒドロリンである請求項１１に記載の懸濁剤。１３．等張性を与える等張化剤を更に含む請求項１に記載の懸濁剤。１４．前記等張化剤がグリセロールである請求項１３に記載の組成物。１５．前記懸濁剤中に微生物の成長を阻止する目的にて少なくとも一つの保存剤を更に含む請求項１に記載の懸濁剤。１６．前記保存剤が塩化ベンザルコニウム及びジソディウムエデンテート（diso dium edentate）からなる群より選択される請求項１５に記載の組成物。１７．成分（Ａ）の２％以下が成分（Ｂ）に可溶化する請求項１に記載の懸濁剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/435 Ａ６１Ｋ 31/435 31/57 31/57 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．水に不溶性又は難溶性薬物の懸濁剤であって、水性溶媒中に含まれ、水に不溶性又は難溶性の治療濃度の薬物の成分（Ａ）と、非品質シクロデキストリンの成分（Ｂ）とを含む懸濁剤。２．成分（Ａ）の成分（Ｂ）に対するモル比が約４：１〜１：１００である請求項１に記載の懸濁剤。３．前記モル比が約２：１〜１：２０である請求項２に記載の懸濁剤。４．前記モル比が約２：１〜１：６である請求項３に記載の懸濁剤。５．前記成分（Ａ）が局所にて活性を示す「ソフト」ステロイドであり、前記成分（Ｂ）がヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン及びヒドロキシエチルシクロデキストリンからなる群より選択される請求項１に記載の懸濁剤。６．前記成分（Ａ）がロテプレドノールエタボナートであり、前記成分（Ｂ）がヒドロキシプロピルシクロデキストリンである請求項５に記載の懸濁剤。７．前記成分（Ａ）の濃度は、溶液の重量に対して約０．０５〜５％である請求項１に記載の懸濁剤。８．前記成分（Ａ）は、溶液の重量に対して０．１〜３％の濃度の非ステロイド抗炎症薬である請求項１に記載の懸濁剤。９．前記抗炎症薬がインドメタシンである請求項８に記載の懸濁剤。１０．前記成分（Ａ）は、溶液の重量に対して約０．５〜５重量％の濃度の抗真菌薬である請求項１に記載の懸濁剤。１１．前記抗真菌薬がミコナゾールである請求項１０に記載の懸濁剤。１２．前記成分（Ａ）は、溶液の重量に対して約０．１〜４重量％の濃度の抗てんかん薬である請求項１に記載の懸濁剤。１３．前記抗てんかん薬がフェニトインである請求項１２に記載の懸濁剤。１４．前記成分（Ａ）は、溶液の重量に対して約０．５〜５重量％の濃度の抗ヒスタミン薬である請求項１に記載の懸濁剤。１５．前記抗ヒスタミン薬がメブヒドロリンである請求項１４に記載の懸濁剤。１６．界面活性剤及び等張とするための等張化剤を更に含む請求項１に記載の懸濁剤。１７．前記懸濁剤において微生物の成長を阻止するための少なくとも一つの保存剤を更に含む請求項１に記載の懸濁剤。１８．前記成分（Ａ）の約２％以下の濃度が成分（Ｂ）により可溶化される請求項１に記載の懸濁剤。１９．眼又は耳鼻咽喉の抗炎症に適用される組成物であって、水性溶媒中に、（Ａ）コルチコステロイド及び（Ｂ）シクロデキストリンを含み、（Ａ）の（Ｂ）に対するモル比が約４：１〜１：１００である組成物。２０．等張化剤を更に含む請求項１９に記載の組成物。２１．前記等張化剤がグリセロールである請求項２０に記載の組成物。２２．前記組成物は微生物の形成を阻止するための保存剤を更に含む請求項１９に記載の組成物。２３．前記保存剤は、塩化ベンザルコニウム及びジソディウムエデンテートからなる群より選択される請求項２２に記載の組成物。２４．前記コルチコステロイドがロテプレドノールエタボナートである請求項１９に記載の組成物。２５．前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン及びヒドロキシエチルシクロデキストリンからなる群より選択される請求項１９に記載の組成物。２６．非イオン性界面活性剤を更に含む請求項２３に記載の組成物。２７．前記シクロデキストリンがヒドロキシプロピルシクロデキストリンである請求項２４に記載の組成物。