HRP20040274A2 - Thiazole derivatives having cb<sub>1</sub>-antagon - Google Patents

Thiazole derivatives having cb<sub>1</sub>-antagon Download PDF

Info

Publication number
HRP20040274A2
HRP20040274A2 HR20040274A HRP20040274A HRP20040274A2 HR P20040274 A2 HRP20040274 A2 HR P20040274A2 HR 20040274 A HR20040274 A HR 20040274A HR P20040274 A HRP20040274 A HR P20040274A HR P20040274 A2 HRP20040274 A2 HR P20040274A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
group
unbranched
branched
whose
alkyl
Prior art date
Application number
HR20040274A
Other languages
English (en)
Inventor
Josephus
Cornelis
Arnoldus
Herman
Jessica
Andrew
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals B.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals B.V. filed Critical Solvay Pharmaceuticals B.V.
Publication of HRP20040274A2 publication Critical patent/HRP20040274A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Description

Izum se odnosi na grupu tiazolskih derivata, metode priprave ovih spojeva, i na farmaceutske pripravke koji sadržavaju jedan ili više ovih spojeva kao aktivni sastojak.
Gore spomenuti tiazolski derivati su snažni kanabinoidni (CB1) receptorski antagonisti, CB1 receptorski agonisti ili CB1 djelomični receptorski agonisti, koristan za tritiranje psihijatrijskih i neuroloških poremećaja i ostalih bolesti koje uključuju kanabinoidnu CB1 neurotransmisiju.
4,5 diariltiazolski derivati su opisani u EP 388909 i EP 377457 kao inhibitori 5-lipoksigenaze za tretiranje tromboze, hipertenzije, alergije, i upala. Sve strukture za primjer imaju dva fenil prstena koji su p-supstituirani s metoksi, fluoro, metiltio, ili metilsulfinil skupinom. WO 9603392 opisuje sulfonilaril-ariltiazole za upale i bol, artritis ili temperaturu kao poremećaj povezan s upalom. JP 05345772 se odnosi na 4,5 diariltiazole kao inhibitore acetil kolinesteraze, a JP 04154773 opisuje da 4,5 diariltiazoli imaju analgetički, protuupalni i antipiretički učinak.
Iznenađujuće, otkriveno je da derivati 4,5-diariltiazola iz formule (I), za pro-lijekove iz toga i soli otud
[image]
u čemu je:
- R predstavlja atom vodika ili supstituent X iz grupe razgranatih ili nerazgranatih C1-3-alkila ili alkoksi, hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluometoksi, nitro, amino, mono- ili dialkil (C1-2)-amino, mono- ili dialkil (C1-2)-amido, razgranati ili nerazgranati (C1-3)-alkoksikarbonil, trifluorometilsulfonil, sulfamoil, razgranati ili nerazgranati alkil(C1-3)sulfonil, karboksil, cijano, karbamoil, razgranati ili nerazgranati dialkil(C1-3) aminosulfonil, razgranati ili nerazgranati monoalkil(C1-3) aminosulfonil i acetil skupina,
- R1 je vodikov atom ili predstavlja 1-4 suptituente X, pri čemu X ima gore navedeno značenje,
- R2 predstavlja fenil, tienil, pridil ili pirimidinil skupinu, čije skupine mogu biti supstituirane s 1-4 supstituenata X, pri čemu X ima gore navedeno značenje ili R2 predstavlja naftil,
- R3 predstavlja vodikov atom ili razgranati ili nerazgranati C1-10 alkil ili cikloalkil-alkil skupinu ili fenil, benzil ili fenetil skupinu čiji aromatski prstenovi mogu biti supstituirani s 1-5 supstituenata Z koji mogu biti isti ili različiti, iz grupe razgranatih ili nerazgranatih C1-3-alkila ili alkoksi, hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoksi, nitro, amino, mono- ili dialkil(C1-2)-amino, mono- ili dialkil(C1-2)-amido, razgranati ili nerazgranati (C1-3)-alkilsulfonil, dimetilsulfamido, razgranati ili nerazgranati C1-3-alkoksikarbonil, karboksil, trifluorometilsulfonil, cijano, karbamoil, sulfamoil, i acetil, ili R3 predstavlja piridil ili tienil skupinu,
- R4 predstavlja razgranati ili nerazgranati C1-10 alkil ili cikloalkil-alkil skupinu, razgranati ili nerazgranati C1-10 alkoksi, C3-8 cikloalkil, C5-10 bicikloalkil, C6-10 tricikloalkil, razgranati ili nerazgranati C3-10 alkenil, C5-8 cikloalkenil, čije skupine mogu sadržavati jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čije skupine mogu biti supstituirane s hidroksi skupinom, 1-3 metil skupinama, etil skupinom ili 1-3 fluorova atoma, ili R4 predstavlja fenil, benzil ili fenetil skupinu čiji aromatski prstenovi mogu biti supstituirani s 1-5 supstituenata Z, pri čemu Z ima gore navedeno značenje, ili R4 predstavlja piridil ili tienil skupinu, ili R4 predstavlja skupinu NR5R6 pri čemu R5 i R6 zajedno s dušikovim atomom na koji su spojeni čine zasićeni ili nezasićeni, monocikličku ili bicikličku, heterocikličku skupinu koja ima 4 do 10 atoma u prstenu, čija heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čija heterociklička skupina može biti supstituirana s razgranatom ili nerazgranatom C1-3 alkil, hidroksi ili trifluorometil skupinom ili fluorovim atomom, ili
- R3 i R4 - zajedno s dušikovim atomom na koji su spojeni – čine zasićenu ili nezasićenu, monocikličku ili bicikličku, heterocikličku skupinu koja ima 4 do 10 atoma u prstenu, čija heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čija heterociklička skupina može biti supstituirana sa zasićenom ili nezasićenom C1-3 alkil, hidroksi, ili trifluorometil skupinom ili fluorovim atomom,
su snažni antagonist, agonisti ili dijelomični agonisti kanabinoidnog CB1 receptora.
Pro-lijek je aktivni spoj, koji kada je apsorbiran prelazi u aktivni oblik (Medical Chemisty: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.D. King, p. 216).
Zbog snažne CB1 receptorske aktivnosti spojevi prema izumu su prikladni za uporabu u tretiranju psihijatrijskih poremećaja kao što su psihoze, tjeskoba, depresija, nedostatak pozornosti, poremećaji pamćenja, kognitivni poremećaji, poremećaji teka, pretilost, ovisnost, požuda, ovisnost o lijekovima i neuroloških poremećaja kao što su neurodegenerativni poremećaji, demencija, distonija, grčevi mišića, tremor, epilepsija, multipla skleroza, traumatske ozljede mozga, kap, Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, Huntington-ova bolest, Tourette-ov sindrom, cerebralna ishemija, celebralna apopleksija, kraniocelebralna trauma, ozljeda leđne moždine, neuroinflamatorni poremećaji, plaque skleroza, virusni encefalitis, poremećaji vezani za demielinizaciju, kao i za tretiranje bolnih poremećaja, uključujući neuropatske poremećaje boli, i ostale bolesti koje uključuju kanabinoidnu neurotransmisiju, uključujući tretiranje septičkog šoka, glaukoma, raka, dijabetesa, povraćanja, iziritiranog želuca, astme, respiratornih bolesti, gastrointestinalnih poremećaja, gastričkog ulkusa, diareje i kardiovaskularnih poremećaja.
Afinitet spojeva iz izuma za kanabinoidne CB1 receptore određena je korištenjem membranskih pripravaka «Chinese hamster ovary (CHO)» ćelija u kojima je humani kanabinoidni CB1 receptor čvrsto doveden u vezu s [3H]CP-55,940 kao radioligandom. Nakon inkubacije svježe pripremljenog pripravka stanične membrane s [3H]-ligandom, sa ili bez dodatka spojeva iz izuma, izvedeno je odvajanje vezanog i slobodnog liganda filtracijom pomoću filtera sa staklenim vlaknima. Radioaktivnost na filteru je mjerena tekućinskim scintilacijskim brojačem.
Antagonistička, agonistička ili dijelomična agonistička aktivnost, na kanabinoidnim CB1 receptorima, spojeva iz izuma određena je funkcionalnom studijom koristeći CHO ćelije u kojima su humani kanabinoidni CB1 receptori jasno izraženi. Adenil ciklaza je stimulirana forskolinom i mjerena određivanjem količine akumuliranog cikličkog AMP-a. Prateća aktivacija CB1 receptora agonistima CB1 receptora (npr. CP-55,940 ili (R)-WIN-55,212-2) može prigušiti forskolinom induciranu akumulaciju cAMP-a na koncentracijski ovisan način. Ovaj CB1 receptorski-posredovan odziv može biti antagoniziran s CB1 receptorskim antagonistima ili dijelomičnim agonistima kao što su spojevi iz izuma.
Agonistička ili dijelomična agonistička aktivnost spojeva iz izuma na kanabinoidnom receptoru, može biti određena prema objavljenim metodama, poput procjene in vivo kanabimimetičkih učinaka (Wiley, J.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013).
Antagonisti kanabinoidnog receptora mogu se ponašati kao inverzni agonisti (Landsman, R.S. et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1-R2).
Izum se odnosi na racemate, smjese dijastereomera i individualne stereoizomere s formulom (I).
Spojevi iz izuma mogu biti dovedeni u oblik prikladan za uporabu korištenjem uobičajenih procesa koji koriste pomoćne tvari i/ili tekuće ili čvrste materijale nositelje.
Prikladna sinteza za spojeve prema prisutnom izumu je slijedeća:
Sinteza, put A
Korak 1 puta A
Hidroliza estera spoja s formulom (II) u čemu R7 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkil skupinu (C1-4) ili benzil skupinu.
[image]
Ova reakcija daje spoj s formulom (III)
[image]
u čemu R, R1 i R2 imaju značenje opisano u prethodnom tekstu.
Spojevi iz izuma s formulom (II), u čemu R7 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu alkil skupinu (C1-4) ili benzil skupinu, mogu biti dobiveni prema metodama opisanim u, na primjer:
a) Organic Reactions, Vol. VI, (1951), p. 367-409, Ed. R. Adams, John Wiley and Sons Inc., New York
b) J. S. Carter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9, 1167-1170
c) T. T. Sakai et al., Bioorg. Med. Chem. (1999), 7, 1559-1566
d) A. Tanaka et al., J. Med. Chem. (1994), 37, 1189-1199
e) J. J. Talley et al., WO 9603392: Che. Abstr. 125, 33628
f) V. Cecchetti et al., Bioorg. Med. Chem. (1994), 2, 799-806
Korak 2 puta A
Reakcija spoja s formulom (III) sa spojem s formulom R3R4NH u čemu R3 i R4 imaju značenje opisano u prethodnom tekstu preko metoda aktiviranja i sprezanja poput formiranja aktivnog estera, ili u prisutnosti takozvanog sprezajućeg reagensa, kao što su na primjer, DCC, HBTU,BOP, CIP (2-kloro-1,3-dimetilimidazolin heksafluorofosfat), PyAOP (7-azabenzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij heksafluorofosfat) i slični. (Za više informacija u metodama aktiviranja i sprezanja vidjeti: a) M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al., Tetrahedron Lett. (1994), 35, 3315-3318; c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856).
Ova reakcija daje željeni tiazol derivat s formulom (I).
Alternativno, spoj s formulom (III) je reagirao s takozvanim halogenirajućim agensom kakav je na primjer tionil klorid (SOCl2). Ova reakcija daje odgovarajući karbonil klorid (IV).
[image]
Reakcija spoja s formulom (IV) sa spojem s formulom R3R4NH, u čemu R3 i R4 imaju značenje kako je opisano u prethodnom tekstu, daje tiazolski derivat s formulom (I). Ova se reakcija najbolje izvodi u prisutnosti arganske baze kakva je na primjer diizopropiletilamin (DIPEA) ili trietilamin.
Alternativno, spoj s formulom (II) je reagirao u takozvanoj amidacijskoj reakciji sa spojem s formulom R3R4NH, u čemu R3 i R4 imaju značenje kako je opisano u prethodnom tekstu, te je dao tiazolski derivat s formulom (I). Takve amidacijske reakcije mogu biti promovirane korištenjem trimetilaluminija Al(CH3)3 (za dodatne informacije o konverziji estera u amide posredstvom aluminija vidjeti: J. I. Levin, E. Turos, S. M. Weinreb, Synth Commun. (1982), 12, 989-993.)
Alternativno, spoj s formulom R3R4NH može reagirati s jakom bazom kao što je litijev diizopropilamid (LDA), litijev heksametildisilazid (LiHMDS), kalijev heksametildisilazid (KHMDS), ili natrijev heksametildisilazid (NaHMDS) i slični i dati in situ spoj s formulom R3R4NLi, R3R4NK ili R3R4NNa, istim redom, koji onda može reagirati sa spojem s formulom (II) te dati tiazolski derivat s formulom (I).
Alternativno, spoj s formulom (I) u kojem R3 i R4 predstavljaju atom vodika, može reagirati s jakom bazom, poput LDA, LiHMDS, NaH i slično, a nakon toga reagirati sa spojem L-R4 u kojem L predstavlja takozvanu napuštajuću skupinu poput Br, Cl, I, i sličnih, a R4 predstavlja razgranatu ili nerazgranatu C1-10 alkil skupinu, cikloalkil –alkil skupinu ili razgranatu ili nerazgranatu C3-10 alkenil skupinu, čije skupine mogu sadržavati jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čije skupine mogu biti supstituirane 1-3 metilne skupine, etilnom skupinom ili 1-3 fluorova atoma.
Primjeri
Primjer 1
Dio A: U bezvodnom dietil eteru (500 ml), u atmosferi dušika, suspendiran je magnezij (3,04 grama, 0,125 mol) i dodan je kristal joda. Otopina 4-klorobenzil klorida (20,12 grama, 0,125 mola) u bezvodnom dietil eteru (100 ml), polako je dodavana da bi se održao osjetljivi refluks. Nakon hlađenja dobivene smjese na sobnu temperaturu, polako je dodana otopina 2,4 diklorobenzonitrila (17,2 grama, 0,10 mola) u toluenu (100 ml). Temperatura je povišena na 135 °C a dietil eter je uklonjen destilacijom, dodan je toluen i dobivena smjesa je izložena refluksu dodatna dva sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, polako je dodana otopina HCl (1N, 400 ml), uz miješanje i hlađenje. Dobivena smjesa je dvaput ekstrahirana dietil eterom, sušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana u vakuumu. Flash kromatografija (diklormetan) daje 2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)etanon kao žuto ulje (19,96 grama, 67% iskorištenja). kristalizacija iz cikloheksana daje čisti 2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)etanon. Točka taljenja: 65-66 °C. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,02-7,45 (m, 7H), 4,22 (s, 2H).
Dio B: U otopinu 2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)etanona (2,82 grama, 9,42 mola) u benzenu (25 ml) , dodan je brom (0,48 ml, 1,49 grama, 9,31 mola) te je dobivena otopina miješana pri sobnoj temperaturi kroz dva sata. Dodan je diklormetan a dobivena otopina isprana s vodenom otopinom NaHCO3. Organski sloj je sušen iznad MgSO4, filtriran i uparen u vakuumu da bi dao 3,55 grama (kvantitativno iskorištenje) 2-bromo-2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)etanon u obliku žutog ulja (čistoće ~ 95 % prema HPLC analizi).1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,00-7,50 (m, 7H), 6,16 (s, 1H).
Na sličan način je pripravljen:
2-bromo-1-(4-klorfenil)-2-(2,4-diklorfenil)etanon.1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d,J = 8 Hz, 2H), 7,23-7,62 (m, 5H), 6,77 (s, 1H).
Dio C: 2-bromo-2-(4-klorfenil)-1-(2,4-diklorfenil)etanon (9,83 grama, 26,0 mmol) i etil tiooksamat (5,28 grama, 39,6 mmol), otopljeno je u apsolutnom etanolu (50 ml). Dobivena crvena otopina je grijana na temperaturi refluksa kroz 4 sata. Nakon uparavanja u vakuumu, sirovi crveni materijal (14 grama) je suspendiran u smjesi diklormetana i metil-terc-butil etera. Nastala krutina je uklonjena filtracijom. Dobiveni filtrat je pročišćen kromatografijom u koloni (eluent: diklormetan: Rf ~ 0,4) da bi dao etil-5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilat kao žuto ulje (5,21 gram, 48 % iskorištenja) koje je polako prelazilo u čvrsto stanje. Točka taljenja 117-118 °C. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,53 (d,J = 2 Hz, 1H), 7,40 (dt, J = 8Hz, J = 2Hz, 2H), 7,22-7,35 (m, 4H), 4,52 (q,J = 7 Hz, 2H), 1,45 (t,J = 7 Hz, 3H).
Na sličan način je pripravljen:
Etil-4-(4-klorfenil)-5-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilat.
Dio D: Etil-5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilat (1,00 grama, 2,42 mmola) dodan je u 1-aminopiperidin (10 ml) a dobivena je otopina grijana pri 50 °C uz miješanje kroz 4 sata. Dodan je diklormetan te je dobivena otopina isprana dvaput s vodom, sušena iznad MgSO4, filtrirana, a većina diklormetana je uklonjena evaporacijom u vakuumu. Dodan je diizopropil eter a nastali talog je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentriran u vakuumu, i pročišćen flash kromatografijom (etil acetat: petrol eter (40-60) = 1:3 (v/v)) da bi se dobio 5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(1-piperidinil)tiazol-2-karboksamid (330 mg, 29 % iskorištenje) u obliku bijele pjene. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (s,1H), 7,47 (t, J = 2Hz, 1H), 7,24-7,32 (m, 4H), 7,13 (dt, J = 8 Hz, J = 2Hz, 2H), 2,85-2,93 (m, 4h), 1,40-1,82 (m, 6H).
Na sličan način je pripravljen:
4-(4-klorfenil)-5-(2,4-diklorfenil)-N-(1-piperidinil)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja: 190-191 °C. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,03 (s, 1h), 7,51 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 6H), 2,90-2,97 (m, 4H), 1,75-1,84 (m, 4H), 1,44-1,52 (m, 2H).
5-(4-klorfenil)-N-cikloheptil-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksamid.
Točka taljenja: 159-161 °C.
5-(4-klorfenil)-N-ciklopentil-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksamid.
Točka taljenja: 111-113 °C.
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)tiazol-2-karboksamid.
Točka taljenja: 109 °C.
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(2-metilcikloheksil)tiazol-2-karboksamid.
Točka taljenja: 134-147 °C.
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(4-fluorobenzil)tiazol-2-karboksamid.
Točka taljenja: 142-144 °C.
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(trans-4-metilcikloheksil)tiazol-2-karboksamid.
Točka taljenja: 165-166 °C.
5-(4-klorfenil)-N-(cis-4-metilcikloheksil)-4-(2,4-diklorfenil) tiazol-2-karboksamid.
Točka taljenja: 72 °C.
Primjer 2
Dio A: Etil-5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilat (4,10 grama, 9,93 mmola) je suspendiran u metanolu (75 ml). Dodana je otopina KOH (1,98 grama, 30 mmola) u vodi (75 ml) a zatim je dobivena smjesa grijana pri temperaturi refluksa kroz 2 sata. Dobivena žuta otopina je ostavljena da postigne sobnu temperaturu, izlivena u vodu i zakiseljena 1N vodenom otopinom HCl da bi se dobio bijeli talog. Ovaj je talog prikupljen filtracijom i dvaput ispran vodom. Sušenje u vakuumu daje 5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilnu kiselinu kao bijelu čvrstu tvar (2,59 grama, 68 % iskorištenje). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 9,25 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,28-7,52 (m, 6H).
Na sličan način je pripravljena:
4-(4-klorfenil)-5-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilna kiselina.
Dio B: 5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilna kiselina (1,00 grama, 2,6 mmola) je suspendirana u bezvodnom acetonitrilu (20 ml) u atmosferi dušika pri sobnoj temperaturi. Diizopropiletilamin (DIPEA) (1,36 ml, 7,8 mmola), O-benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametiluronij heksafluorofosfat (HBTU) (1,08 grama, 2,85 mmola) i O-terc-butilhidroksilamin.HCl (0,35 grama, 25,1 mmol) su sukcesivno dodani te je dobivena smjesa miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Dobivena smjesa je koncentrirana u vakuumu te joj je dodan diklormetan. Dobivena je otopina sukcesivno isprana s vodom i otopinom soli, osušena iznad MgSO4, filtrirana i evaporirana u vakuumu. Flash kromatografija koja je uslijedila (etil acetat: petrol eter (40-60) = 1:3 (v/v)) daje N-(t-butoksi)-5-(4-klorfenil)-4-(2,4 diklorfenil)tiazol-2-karboksamid (0,60 gram, 51 % iskorištenja) u obilku bijele pjene. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,20 (s, 1H), 7,47 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 4H), 7,14 (dt, J = 8Hz, J = 2Hz, 2H), 1,36 (s, 9H).
Na sličan način su pripravljeni:
N-(t-butoksi)-4-(4-klorfenil)-5-(2,4 diklorfenil)tiazol-2-karboksamid. . 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,23 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 8Hz, J = 2Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(n-pentil)tiazol-2-karboksamid. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,46 (s, 1H), 7,21-7,31 (m, 5H), 7,14 (dt, J = 8Hz, J =2Hz, 2H), 3,42-3,48 (m, 2H), 1,59-1,67 (m, 2H), 1,30-1,40 (m, 4H), 0,90 (t, j = 7Hz, 3H).
5-(4-klorfenil)-N-cikloheksil-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksamid. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,46 (s, 1H), 7,24-7,35 (m, 4H), 7,05-7,17 (m, 3H), 3,90-4,00 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 2H), 1,72-1,82 (m, 2H), 1,14-1,70 (m, 6H).
Primjer 3
Dio A: U 4-brombenzaldehid (25 grama, 0,135 mol) je sukcesivno dodana 2,4-diklorfeniloctena kiselina (27,7 grama, 0,135 mola), acetaldehid (100 ml) i trietilamin (19 ml, 0,136 mola) te je rezultirajuća smjesa grijana pri temperaturi refluksa kroz 90 min. Reakcijska smjesa je ohlađena i polako je dodana voda (100 ml). Dobivena smjesa je ostavljena da postigne sobnu temperaturu a onda je dodan etil acetat. Etil acetatni sloj je dvaput ispran vodom, sušen iznad MgSO4, filtriran i koncentriran u vakuumu. Dobiveno ulje je kristaliziralo iz diizopropil etera da bi dalo 3-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)akrilnu kiselinu u obliku bijele čvrste tvari (26,55 grama, 53 % iskorištenje).
Dio B: 3-(4-bromfenil)-2-(2,4-diklorfenil)akrilna kiselina (26,55 grama, 71 mmola) je otopljena u bezvodnom toluenu (130 ml) a dobivena otopina ohlađena na 0 °C. trietilamin (7,40 grama, 73 mmola) i difenilfosforil azid (19,8 grama, 72 mmola) je sukcesivno dodano a dobivena smjesa je miješana pri 0 °C kroz 20 minuta a zatim 150 minuta pri sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa je izlivena u vodu i tri puta ekstrahirana s dietil eterom. Prikupljeni organski slojevi su sušeni iznad MgSO4 a dietil eter je uklonjen u vakuumu. Dobiveni toluenski sloj je polako dodan u toluen (150 ml) pri refluksu. Nakon 90 minuta je dodan t-Butanol te je grijanje na temperaturi refluksa nastavljeno 1 sat, nakon čega je oprezno dodana klorovodična kiselina (5 ml). Nakon miješanja dobivene otopine preko noći pri 90 °C, ostavljena je da postigne sobnu temperaturu, dvaput isprana s vodom, osušena iznad MgSO4, filtrirana i uparena u vakuumu i dala žuto ulje. Ovo je ulje kristalizirano iz n-heksana i dalo 2-(4-bromfenil)-1-(2,4-diklorfenil)etanon (14,72 grama, 60 % iskorištenje). Točka taljenja: 69-70 °C.
Dio C: U otopinu 2-(4-bromfenil)-1-(2,4-diklorfenil)etanona (5,00 grama, 15 mmola) u benzenu (50 ml) kap po kap je dodan brom (0,75 ml, 15 mmol), te je dobivena otopina miješana kroz 4 sata pri sobnoj temperaturi i koncentrirana u vakuumu. Dodan je diklormetan i dobivena otopina je isprana otopinom soli, sušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana u vakuumu da bi dala 2-brom-2-(4-bromfenil)-1-(2,4-diklorfenil)etanon u obliku ulja (5,96 grama, 94 % iskorištenja).
Dio D: Otopina koja je sadržavala 2-brom-2-(4-bromfenil)-1-(2,4-diklorfenil)etanon (5,96 grama, 14 mmola) i etil tiooksamat (2,80 grama, 21 mmola) u etanolu (30 ml), grijana je na temperaturi refluksa kroz četiri sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, istaloženi kristalinični materijal je uklonjen filtracijom. Filtrat je koncentriran u vakuumu a dobiveni je materijal (7,65 grama narančastog ulja) pročišćen flash kromatografijom (etil acetat/petrol eter = 1/3 (v/v)), a nakon toga kristalizirao iz diizopropil etera da bi se dobio etil 5-(4-bromfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilat (2,11 grama, 33 % iskorištenje). Točka taljenja: 129-130 °C.
Dio E: Miješana otopina koja sadrži etil 5-(4-bromfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilat (1,00 grama, 2,2 mmola) i 1-aminopiperidin (10 ml), grijana je preko noći na 50 °C. Dobivena smjesa je ostavljena da postigne sobnu temperaturu, dodan je diklormetan te je dobivena otopina dvaput oprana s vodom, sušena iznad MgSO4, filtrirana i koncentrirana u vakuumu da bi dala ulje. Pročišćavanje ovog ulja flash kromatografijom (etil acetat/petrol eter = 1/3 (v/v)) dalo je 5-(4-bromfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(1-piperidinil)tiazol-2-karboksamid (870 mg, 78 % iskorištenje). Točka taljenja: 171-173 °C.
Na sličan način je pripremljeno:
4-(2,4-diklorfenil)-N-(1-piperidinil)-5-(4-(trifluormetil)fenil)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja:181-183 °C.
N-Cikloheksil-4-(2,4-diklorfenil)-5-(4-(trifluormetil)fenil)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja:140-142 °C.
4-(2,4-diklorfenil)-N-(egzo-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-(4-(trifluormetil)fenil)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja:184-185 °C.
4-(2,4-diklorfenil)-N-(4-morfolinil)-5-(4-(trifluormetil)fenil)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja:95 °C.
Primjer 4
Dio A: Etil 5-(4-bromfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilat (1,80 grama, 3,94 mmola) je otopljeno u metanolu (20 ml) te je dodana otopina KOH (0,65 grama (85 %), 9,85 mmola) u vodi (20 ml). Dobivena je otopina grijana na temperaturi refluksa kroz 1 sat, izlivena u vodu pa zakiseljena s klorovodičnom kiselinom (1N otopina). Nastali istaloženi materijal je prikupljen filtracijom i osušen u vakuumu pri sobnoj temperaturi da bi dao kvantitativno iskorištenje 5-(4-bromfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilne kiseline. Točka taljenja: 94-95 °C.
Dio B: 5-(4-bromfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilna kiselina (0,50 grama, 1,17 mmol) i diizopropiletilamin (DIPEA) (1,02 ml, 5,85 mmola) otopljeni su u diklormetanu (5 ml) i ohlađeni na 0 °C. 7-aza-1-hidroksibenzotriazol (HOAt) (0,11 grama, 0,81 mmol) i 2-klor-1,3-dimetilimidazolin heksafluorofosfat (CIP) (0,50 grama, 1,76 mmola) su dodani nakon čega je dodan n-pentilamin (0,15 grama, 1,76 mmol) te je dobivena smjesa miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Pročišćavanje flash kromatografijom (diklormetan) daje 5-(4-bromfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(n-pentil)tiazol-2-karboksamid kao amorfnu čvrstu tvar (0,28 grama, 48 % iskorištenje).
Na sličan način su pripravljeni:
5-(4-bromfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(heksahidro(1H)azepin-1-il) tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja: 206-207 °C.
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(morfolin-4-il)tiazol-2-karboksamid. Amorfna čvrsta tvar.
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(pirolidin-1-il) tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja: 179-181 °C.
Primjer 5
Dio A: U otopinu 5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilne kiseline (0,50 grama, 1,30 mmola) u diklormetanu (10 ml) sukcesivno je dodan 1-aminoheksahidro(1H)azepin (0,15 grama, 1,30 mmola), 7-aza-1-hidroksibenzotriazol (0,18 grama, 1,30 mmola), 7-azabenzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonij heksafluorofosfat (PyAOP) (0,68 grama, 1,30 mmola) i diizopropiletilamin (0,34 ml, 1,95 mmola) te je dobivena otopina miješana 1 sat pri sobnoj temperaturi. Koncentriranje u vakuumu je dalo sirovo ulje (2,01 grama) koje je pročišćeno flash kromatografijom (etil acetat/petrol eter = 1/3 (v/v)) da bi se dobilo 5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(heksahidro(1H)azepin-1-il)tiazol-2-karboksamid (0,350 grama, 56 % iskorištenje). Točka taljenja: 185-186 °C (nakon rekristalizacije iz diizopropiletera).
Na sličan način su pripravljeni:
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(heksahidrociklopenta-[c]pirol-2(1H)-il)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja: 173-174 °C.
N-benzil-5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-metil-tiazol-2-karboksamid.Točka taljenja: 141-144 °C.
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(4-(trifluormetil)benzil)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja: 174-176 °C.
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(egzo-biciklo[2.2.1]hept-2-il)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja: 194-195 °C.
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(endo-biciklo[2.2.1]hept-2-il)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja: 181-183 °C.
4-(2,5-diklorfenil)-N-(egzo-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-(fenil)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja: 170 °C.
N-(cikloheksil)-4-(2,5-diklorfenil)-5-(fenil)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja: 75 °C.
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja: 85 °C
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(5,5,5-trifluoropentil)tiazol-2-karboksamid. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,47 (br s, 1H), 7,24-7,31 (m, 5H), 7,14 (dt,J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 3,49 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 1,62-1,77 (m, 4H).
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(2-fluoroetil)tiazol-2-karboksamid. Amorfna čvrsta tvar. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,52-7,58 (m, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,24-7,32 (m,4H), 7,14 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 4,61 (dt, J = 47 Hz, J = 5 Hz, 2H), 3,72-3,84 (m, 2H).
5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(5-fluoropentil)tiazol-2-karboksamid. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,47 (br s, 1H), 7,24-7,30 (m, 5H), 7,14 (dt, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 2H), 4,45 (dt, J = 47 Hz, J = 6 Hz, 2H), 3,45-3,51 (m, 2H), 1,64-1,82 (m, 4H), 1,48-1,56 (m, 2H).
4-(2,5-diklorfenil)-N-(4-morfolinil)-5-(fenil)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja: 155-157 °C.
Primjer 6
Etil-5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilat (1,65 grama, 4,0 mmola) je otopljen u bezvodnom THF (25 ml), te je dodan anilin (0,37 ml, 4,0 mmol). Dobivena otopina je ohlađena na 0 °C pa je dodan natrijev heksametildisilazid (4,4 ml 1M otopine u THF). Reakcijska je smjesa mješana 2 sata. Dodana je voda pa je smjesa ekstahirana dvaput s etil acetatom. Miješani organski sloj je ispran solnom otopinom, sušen iznad MgSO4, filtriran i koncentriran u vakuumu. Talog je kristalizirao iz diizopropil etera i dao 5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-fenil-tiazol-2-karboksamid (1,42 g, 77 % iskorištenje). Točka taljenja: 167-168 °C.
Primjer 7
Dio A: Plinoviti NH3 je provođen kroz miješanu otopinu 5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksilata (1,65 grama, 4,0 mmol) u metanolu (25 ml) pri sobnoj temperaturi. Dodan je mali komadić metalnoga natrija. Nakon mješanja dobivene smjese kroz tri sata talog je prikupljen filtracijom, opran malom količinom metanola i osušen da bi dao 5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksamid (1,16 grama, 76 % iskorištenje), točke taljenja 195-198 °C. 1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7,48 (br s, 1H), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,05-7,20 (m, 3H) 5,55-5,65 (M, 1H).
Dio B: U hlađenu (0 °C) miješanu otopinu 5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)tiazol-2-karboksamida (1,16 grama, 3,02 mmola) u bezvodnom DMF (20 ml), dodan je NaH (0,13 grama 60 %-tne disperzije) u atmosferi dušika. Dobivena je smjesa miješana 1 sat pa je dodan suvišak 4,4,4-trifluoro-1-brombutana (0,7 ml). Dobivena otopina je miješana pri sobnoj temperaturi 1 sat, izlivena u led/vodu i ekstrahirana dvaput dietil eterom. Prikupljeni dietil eterski slojevi su dvaput isprani s vodom, sušeni iznad Na2SO4, filtrirani i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni (silikagel: eluent: diklormetan) da bi dao 5-(4-klorfenil)-4-(2,4-diklorfenil)-N-(4,4,4-trifluorobutil)tiazol-2-karboksamid. Točka taljenja: 99-101 °C.

Claims (10)

1. Spoj s formulom (I) [image] naznačen time da - R predstavlja atom vodika ili supstituent X iz grupe razgranatih ili nerazgranatih C1-3-alkila ili alkoksi, hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluometoksi, nitro, amino, mono- ili dialkil (C1-2)-amino, mono- ili dialkil (C1-2)-amido, razgranati ili nerazgranati (C1-3)-alkoksikarbonil, trifluorometilsulfonil, sulfamoil, razgranati ili nerazgranati alkil(C1-3)sulfonil, karboksil, cijano, karbamoil, razgranati ili nerazgranati dialkil(C1-3) aminosulfonil, razgranati ili nerazgranati monoalkil(C1-3) aminosulfonil i acetil skupina, - R1 je vodikov atom ili predstavlja 1-4 suptituente X, pri čemu X ima gore navedeno značenje, - R2 predstavlja fenil, tienil, pridil ili pirimidinil skupinu, čije skupine mogu biti supstituirane s 1-4 supstituenata X, pri čemu X ima gore navedeno značenje ili R2 predstavlja naftil, - R3 predstavlja vodikov atom ili razgranati ili nerazgranati C1-10 alkil ili cikloalkil-alkil skupinu ili fenil, benzil ili fenetil skupinu čiji aromatski prstenovi mogu biti supstituirani s 1-5 supstituenata Z koji mogu biti isti ili različiti, iz grupe razgranatih ili nerazgranatih C1-3-alkila ili alkoksi, hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoksi, nitro, amino, mono- ili dialkil(C1-2)-amino, mono- ili dialkil(C1-2)-amido, razgranati ili nerazgranati (C1-3)-alkilsulfonil, dimetilsulfamido, razgranati ili nerazgranati C1-3-alkoksikarbonil, karboksil, trifluorometilsulfonil, cijano, karbamoil, sulfamoil, i acetil, ili R3 predstavlja piridil ili tienil skupinu, - R4 predstavlja razgranati ili nerazgranati C1-10 alkil ili cikloalkil-alkil skupinu, razgranati ili nerazgranati C1-10 alkoksi, C3-8 cikloalkil, C5-10 bicikloalkil, C6-10 tricikloalkil, razgranati ili nerazgranati C3-10 alkenil, C5-8 cikloalkenil, čije skupine mogu sadržavati jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čije skupine mogu biti supstituirane s hidroksi skupinom, 1-3 metil skupinama, etil skupinom ili 1-3 fluorova atoma, ili R4 predstavlja fenil, benzil ili fenetil skupinu čiji aromatski prstenovi mogu biti supstituirani s 1-5 supstituenata Z, pri čemu Z ima gore navedeno značenje, ili R4 predstavlja piridil ili tienil skupinu, ili R4 predstavlja skupinu NR5R6 pri čemu R5 i R6 zajedno s dušikovim atomom na koji su spojeni čine zasićeni ili nezasićeni, monocikličku ili bicikličku, heterocikličku skupinu koja ima 4 do 10 atoma u prstenu, čija heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čija heterociklička skupina može biti supstituirana s razgranatom ili nerazgranatom C1-3 alkil, hidroksi ili trifluorometil skupinom ili fluorovim atomom, ili - R3 i R4 - zajedno s dušikovim atomom na koji su spojeni – čine zasićenu ili nezasićenu, monocikličku ili bicikličku, heterocikličku skupinu koja ima 4 do 10 atoma u prstenu, čija heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čija heterociklička skupina može biti supstituirana sa zasićenom ili nezasićenom C1-3 alkil, hidroksi, ili trifluorometil skupinom ili fluorovim atomom, i pro-lijekovi, stereoizomeri i soli otud.
2. Spoj s formulom (I) [image] naznačen time da - R predstavlja supstituent Y iz grupe razgranatih ili nerazgranatih C1-3-alkila ili alkoksi, hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluometoksi, nitro, amino, mono- ili dialkil (C1-2)-amino, mono- ili dialkil (C1-2)-amido, razgranati ili nerazgranati (C1-3)-alkoksikarbonil, karboksil, cijano, karbamoil i acetil, - R1 je vodikov atom ili predstavlja 1-4 suptituente Y, pri čemu Y ima gore navedeno značenje, - R2 predstavlja fenil, tienil, pridil ili pirimidinil skupinu, čije skupine mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata Y, pri čemu Y ima gore navedeno značenje ili R2 predstavlja naftil, - R3 predstavlja vodik, - R4 predstavlja razgranati ili nerazgranati C1-10 alkil ili cikloalkil-alkil skupinu, razgranati ili nerazgranati C1-10 alkoksi, C3-8 cikloalkil, C5-10 bicikloalkil, C6-10 tricikloalkil, razgranati ili nerazgranati C3-10 alkenil, C5-8 cikloalkenil, čije skupine mogu sadržavati jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čije skupine mogu biti supstituirane s hidroksi skupinom, 1-3 metil skupinama ili etil skupinom ili 1-3 fluorova atoma, ili R4 predstavlja fenil, benzil ili fenetil skupinu čiji aromatski prstenovi mogu biti supstituirani s 1-5 supstituenata Z, pri čemu Z ima gore navedeno značenje, ili R4 predstavlja benzil ili fenetil skupinu čiji aromatski prstenovi mogu biti supstituirani s 1-5 supstituenata Z koji mogu biti isti ili različiti, iz grupe razgranatih ili nerazgranatih C1-3-alkila ili alkoksi, hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoksi, nitro, amino, mono- ili dialkil(C1-2)-amino, mono- ili dialkil(C1-2)-amido, razgranati ili nerazgranati (C1-3)-alkilsulfonil, dimetilsulfamido, razgranati ili nerazgranati C1-3-alkoksikarbonil, karboksil, trifluorometilsulfonil, cijano, karbamoil, sulfamoil, i acetil, ili R4 predstavlja piridil ili tienil skupinu, ili R4 predstavlja skupinu NR5R6 u čemu je - R5 i R6 zajedno s dušikovim atomom na koji su spojeni čine zasićeni ili nezasićeni, monocikličku ili bicikličku, heterocikličku skupinu koja ima 4 do 10 atoma u prstenu, čija heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čija heterociklička skupina može biti supstituirana s razgranatom ili nerazgranatom C1-3 alkil, hidroksi ili trifluorometil skupinom ili fluorovim atomom i pro-lijekovi, stereoizomeri i soli otud.
3. Spoj s formulom (I) [image] naznačen time da - R predstavlja supstituent Y iz grupe razgranatih ili nerazgranatih C1-3-alkila ili alkoksi, hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluometoksi, nitro, amino, mono- ili dialkil (C1-2)-amino, mono- ili dialkil (C1-2)-amido, razgranati ili nerazgranati (C1-3)-alkoksikarbonil, karboksil, cijano, karbamoil i acetil, - R1 predstavlja jedan ili više suptituenata Y, pri čemu Y ima gore navedeno značenje, - R2 predstavlja fenil, tienil, pridil ili pirimidinil skupinu, čije skupine mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata Y, pri čemu Y ima gore navedeno značenje ili R2 predstavlja naftil, - R3 predstavlja vodik, - R4 predstavlja razgranati ili nerazgranati C1-10 alkil ili cikloalkil-alkil skupinu, razgranati ili nerazgranati C1-10 alkoksi, C3-8 cikloalkil, C5-10 bicikloalkil, C6-10 tricikloalkil, razgranati ili nerazgranati C3-10 alkenil, C5-8 cikloalkenil, čije skupine mogu sadržavati jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čije skupine mogu biti supstituirane s hidroksi skupinom, 1-3 metil skupinama ili etil skupinom ili 1-3 fluorova atoma, ili R4 predstavlja benzil ili fenetil skupinu čiji aromatski prstenovi mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata Z koji mogu biti isti ili različiti, iz grupe razgranatih ili nerazgranatih C1-3-alkila ili alkoksi, hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoksi, nitro, amino, mono- ili dialkil(C1-2)-amino, mono- ili dialkil(C1-2)-amido, razgranati ili nerazgranati (C1-3)-alkilsulfonil, dimetilsulfamido, razgranati ili nerazgranati C1-3-alkoksikarbonil, karboksil, trifluorometilsulfonil, cijano, karbamoil, sulfamoil, i acetil, ili R4 predstavlja piridil ili tienil skupinu, ili R4 predstavlja skupinu NR5R6 u čemu je - R5 i R6 zajedno s dušikovim atomom na koji su spojeni čine zasićenu ili nezasićenu, monocikličku ili bicikličku, heterocikličku skupinu koja ima 4 do 10 atoma u prstenu, čija heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čija heterociklička skupina može biti supstituirana s razgranatom ili nerazgranatom C1-3 alkil, hidroksi ili trifluorometil skupinom ili fluorovim atomom i pro-lijekovi, stereoizomeri i soli otud.
4. Spoj s formulom (I) [image] naznačen time da - R predstavlja atom halogena - R1 predstavlja jedan ili više supstituenata Y, pri čemu Y ima značenje dato u patentnom zahtijevu 2, - R2 predstavlja fenil, tienil, pridil ili pirimidinil skupinu, čije skupine mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata Y, pri čemu Y ima gore navedeno značenje ili R2 predstavlja naftil, - R3 predstavlja vodik, - R4 predstavlja razgranati ili nerazgranati C1-10 alkil ili cikloalkil-alkil skupinu, razgranati ili nerazgranati C1-10 alkoksi, C3-8 cikloalkil, C5-10 bicikloalkil, C6-10 tricikloalkil, razgranati ili nerazgranati C3-10 alkenil, C5-8 cikloalkenil, čije skupine mogu sadržavati jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čije skupine mogu biti supstituirane s hidroksi skupinom, 1-3 metil skupinama ili etil skupinom ili 1-3 fluorova atoma, ili R4 predstavlja benzil ili fenetil skupinu čiji aromatski prstenovi mogu biti supstituirani s jednim ili više supstituenata Z koji mogu biti isti ili različiti, iz grupe razgranatih ili nerazgranatih C1-3-alkila ili alkoksi, hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoksi, nitro, amino, mono- ili dialkil(C1-2)-amino, mono- ili dialkil(C1-2)-amido, razgranati ili nerazgranati (C1-3)-alkilsulfonil, dimetilsulfamido, razgranati ili nerazgranati C1-3-alkoksikarbonil, karboksil, trifluorometilsulfonil, cijano, karbamoil, sulfamoil, i acetil, ili R4 predstavlja piridil ili tienil skupinu, ili R4 predstavlja skupinu NR5R6 u čemu je - R5 i R6 zajedno s dušikovim atomom na koji su spojeni čine zasićenu ili nezasićenu, monocikličku ili bicikličku, heterocikličku skupinu koja ima 4 do 10 atoma u prstenu, čija heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čija heterociklička skupina može biti supstituirana s razgranatom ili nerazgranatom C1-3 alkil, hidroksi ili trifluorometil skupinom ili fluorovim atomom i pro-lijekovi, stereoizomeri i soli otud.
5. Spoj s formulom (I) [image] naznačen time da - R predstavlja atom halogena - R1 predstavlja jedan ili više supstituenata Y, pri čemu Y ima značenje dato u patentnom zahtijevu 2, - R2 predstavlja fenil, tienil, pridil ili pirimidinil skupinu, čije skupine mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata Y, pri čemu Y ima gore navedeno značenje ili R2 predstavlja naftil, - R3 predstavlja vodik - R4 predstavlja skupinu NR5R6 u čemu je, - R5 i R6 zajedno s dušikovim atomom na koji su spojeni čine zasićenu ili nezasićenu, monocikličku ili bicikličku, heterocikličku skupinu koja ima 4 do 10 atoma u prstenu, čija heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čija heterociklička skupina može biti supstituirana s razgranatom ili nerazgranatom C1-3 alkil, hidroksi ili trifluorometil skupinom ili fluorovim atomom i pro-lijekovi, stereoizomeri i soli otud.
6. Spoj s formulom (I) [image] naznačen time da - R predstavlja atom halogena, - R1 predstavlja jedan ili više halogenih atoma, - R2 predstavlja fenil, tienil, pridil ili pirimidinil skupinu, čije skupine mogu biti supstituirane s jednim ili više supstituenata Y, pri čemu Y ima značenje navedeno u patentnom zahtjevu 2, ili R2 predstavlja naftil, - R3 predstavlja vodik - R4 predstavlja skupinu NR5R6 u čemu je, - R5 i R6 zajedno s dušikovim atomom na koji su spojeni čine zasićenu ili nezasićenu, monocikličku ili bicikličku, heterocikličku skupinu koja ima 4 do 10 atoma u prstenu, čija heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čija heterociklička skupina može biti supstituirana s razgranatom ili nerazgranatom C1-3 alkil, hidroksi ili trifluorometil skupinom ili fluorovim atomom i pro-lijekovi, stereoizomeri i soli otud.
7. Uporaba spoja s formulom (I) [image] u čemu je - R predstavlja atom vodika ili supstituent X iz grupe razgranatih ili nerazgranatih C1-3-alkila ili alkoksi, hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluometoksi, nitro, amino, mono- ili dialkil (C1-2)-amino, mono- ili dialkil (C1-2)-amido, razgranati ili nerazgranati (C1-3)-alkoksikarbonil, trifluorometilsulfonil, sulfamoil, razgranati ili nerazgranati alkil(C1-3)sulfonil, karboksil, cijano, karbamoil, razgranati ili nerazgranati dialkil(C1-3) aminosulfonil, razgranati ili nerazgranati monoalkil(C1-3) aminosulfonil i acetil skupina, - R1 je vodikov atom ili predstavlja 1-4 suptituente X, pri čemu X ima gore navedeno značenje, - R2 predstavlja fenil, tienil, pridil ili pirimidinil skupinu, čije skupine mogu biti supstituirane s 1-4 supstituenata X, pri čemu X ima gore navedeno značenje ili R2 predstavlja naftil, - R3 predstavlja vodikov atom ili razgranati ili nerazgranati C1-10 alkil ili cikloalkil-alkil skupinu ili fenil, benzil ili fenetil skupinu čiji aromatski prstenovi mogu biti supstituirani s 1-5 supstituenata Z koji mogu biti isti ili različiti, iz grupe razgranatih ili nerazgranatih C1-3-alkila ili alkoksi, hidroksi, halogen, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoksi, nitro, amino, mono- ili dialkil(C1-2)-amino, mono- ili dialkil(C1-2)-amido, razgranati ili nerazgranati (C1-3)-alkilsulfonil, dimetilsulfamido, razgranati ili nerazgranati C1-3-alkoksikarbonil, karboksil, trifluorometilsulfonil, cijano, karbamoil, sulfamoil, i acetil, ili R3 predstavlja piridil ili tienil skupinu, - R4 predstavlja razgranati ili nerazgranati C1-10 alkil ili cikloalkil-alkil skupinu, razgranati ili nerazgranati C1-10 alkoksi, C3-8 cikloalkil, C5-10 bicikloalkil, C6-10 tricikloalkil, razgranati ili nerazgranati C3-10 alkenil, C5-8 cikloalkenil, čije skupine mogu sadržavati jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čije skupine mogu biti supstituirane s hidroksi skupinom, 1-3 metil skupinama, etil skupinom ili 1-3 fluorova atoma, ili R4 predstavlja fenil, benzil ili fenetil skupinu čiji aromatski prstenovi mogu biti supstituirani s 1-5 supstituenata Z, pri čemu Z ima gore navedeno značenje, ili R4 predstavlja piridil ili tienil skupinu, ili R4 predstavlja skupinu NR5R6 pri čemu - R5 i R6 zajedno s dušikovim atomom na koji su spojeni čine zasićeni ili nezasićeni, monocikličku ili bicikličku, heterocikličku skupinu koja ima 4 do 10 atoma u prstenu, čija heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čija heterociklička skupina može biti supstituirana s razgranatom ili nerazgranatom C1-3 alkil, hidroksi ili trifluorometil skupinom ili fluorovim atomom, ili - R3 i R4 - zajedno s dušikovim atomom na koji su spojeni – čine zasićenu ili nezasićenu, monocikličku ili bicikličku, heterocikličku skupinu koja ima 4 do 10 atoma u prstenu, čija heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma iz skupine (O, N, S) i čija heterociklička skupina može biti supstituirana sa zasićenom ili nezasićenom C1-3 alkil, hidroksi, ili trifluorometil skupinom ili fluorovim atomom, i pro-lijekovi, stereoizomeri i soli otud, naznačena time da služi za pripravljanje farmaceutskih pripravaka za tretiranje poremećaja koji uključuju CB1 kanabinoidnu neurotransmisiju kao što su psihoze, tjeskoba, depresija, nedostatak pozornosti, poremećaji pamćenja, kognitivni poremećaji, poremećaji teka, pretilost, ovisnost, požuda, ovisnost o lijekovima i neuroloških poremećaja kao što su neurodegenerativni poremećaji, demencija, distonija, grčevi mišića, tremor, epilepsija, multipla skleroza, traumatske ozljede mozga, kap, Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, Huntington-ova bolest, Tourette-ov sindrom, cerebralna ishemija, celebralna apopleksija, kraniocelebralna trauma, ozljeda leđne moždine, neuroinflamatorni poremećaji, plaque skleroza, virusni encefalitis, poremećaji vezani za demielinizaciju, kao i za tretiranje bolnih poremećaja, uključujući neuropatske poremećaje boli, i ostale bolesti koje uključuju kanabinoidnu neurotransmisiju, uključujući tretiranje septičkog šoka, glaukoma, raka, dijabetesa, povraćanja i iziritiranog želuca, astme, respiratornih bolesti, gastrointestinalnih poremećaja, gastričkog ulkusa, diareje i kardiovaskularnih poremećaja.
8. Farmaceutski pripravak naznačen time da sadrži barem jedan spoj naveden u jednom od patentnih zahtijeva 1-7 kao aktivnu komponentu.
9. Spoj s formulom (V) [image] naznačen time da R2 ima značenje kako je dato u patentnom zahtjevu 1 i R8 predstavlja hidroksi skupinu, razgranatu ili nerazgranatu alkoksi (C1-4) skupinu, benziloksi skupinu ili atom klora.
10. Upotreba spoja prema patentnim zahtjevima 1-7 naznačeno time da služi za pripravljanje farmaceutskih pripravaka za tretiranje poremećaja koji uključuju CB1 kanabinoidnu neurotransmisiju kao što su psihoze, tjeskoba, depresija, nedostatak pozornosti, poremećaji pamćenja, kognitivni poremećaji, poremećaji teka, pretilost, ovisnost, požuda, ovisnost o lijekovima i neuroloških poremećaja kao što su neurodegenerativni poremećaji, demencija, distonija, grčevi mišića, tremor, epilepsija, multipla skleroza, traumatske ozljede mozga, kap, Parkinson-ova bolest, Alzheimer-ova bolest, Huntington-ova bolest, Tourette-ov sindrom, cerebralna ishemija, celebralna apopleksija, kraniocelebralna trauma, ozljeda leđne moždine, neuroinflamatorni poremećaji, plaque skleroza, virusni encefalitis, poremećaji vezani za demielinizaciju, kao i za tretiranje bolnih poremećaja, uključujući neuropatske poremećaje boli, i ostale bolesti koje uključuju kanabinoidnu neurotransmisiju, uključujući tretiranje septičkog šoka, glaukoma, raka, dijabetesa, povraćanja i iziritiranog želuca, astme, respiratornih bolesti, gastrointestinalnih poremećaja, gastričkog ulkusa, diareje i kardiovaskularnih poremećaja.
HR20040274A 2002-03-18 2004-03-19 Thiazole derivatives having cb<sub>1</sub>-antagon HRP20040274A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02076481 2002-03-18
PCT/EP2003/050063 WO2003078413A1 (en) 2002-03-18 2003-03-17 Thiazole derivatives having cb1-antagonistic, agonistic or partial agonistic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040274A2 true HRP20040274A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=27838121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040274A HRP20040274A2 (en) 2002-03-18 2004-03-19 Thiazole derivatives having cb<sub>1</sub>-antagon

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7342032B2 (hr)
EP (1) EP1492779A1 (hr)
JP (2) JP2005529855A (hr)
KR (1) KR100942672B1 (hr)
CN (2) CN1592744A (hr)
AR (1) AR038966A1 (hr)
AU (1) AU2003219164B2 (hr)
BR (1) BR0306150A (hr)
CA (1) CA2462692C (hr)
HR (1) HRP20040274A2 (hr)
IL (2) IL160945A0 (hr)
MX (1) MXPA04004741A (hr)
NO (1) NO329617B1 (hr)
PL (1) PL371429A1 (hr)
RU (1) RU2301804C2 (hr)
UA (1) UA77280C2 (hr)
WO (1) WO2003078413A1 (hr)
ZA (1) ZA200404742B (hr)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
GB0230087D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0302672D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Astrazeneca Ab Pharmaceutical formulations
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7292333B2 (en) * 2003-06-24 2007-11-06 Corning Incorporated Optical interrogation system and method for 2-D sensor arrays
SA04250288B1 (ar) * 2003-09-19 2008-07-19 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في مشتقات ثيازول thiazole كمعدلات لمستقبل المكونات الكيميائية للقنب cannabinoid
FR2860792B1 (fr) * 2003-10-10 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2004283056A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
RU2361868C2 (ru) * 2003-12-08 2009-07-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные тиазола
CA2553970A1 (en) 2004-01-28 2005-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-benzodioxoles and their use as cb1 antagonists
FR2866340B1 (fr) * 2004-02-13 2006-11-24 Sanofi Synthelabo Derives d'oxazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
TWI335321B (en) * 2004-02-19 2011-01-01 Solvay Pharm Bv Imidazoline derivatives having cb1-antagonistic activity
RU2357958C2 (ru) * 2004-02-19 2009-06-10 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Производные имидазолина, обладающие cb1-антагонистической активностью
US7173044B2 (en) 2004-02-19 2007-02-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
US7919496B2 (en) 2004-09-20 2011-04-05 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes
MX2007003321A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
WO2006034338A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
EP2266569A3 (en) 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP1814551A2 (en) 2004-09-20 2007-08-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
JP4958785B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用
WO2006045799A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising cb1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type i, obesity and related conditions
KR100896353B1 (ko) 2004-11-09 2009-05-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 다이벤조슈베론 유도체
WO2006074445A2 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Alexandros Makriyannis Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
WO2006076569A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
FR2880890B1 (fr) 2005-01-19 2007-03-30 Sanofi Aventis Sa Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]sulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
KR20080027908A (ko) 2005-06-30 2008-03-28 프로시디온 리미티드 Ｇｐｃｒ 효능제
FR2894578B1 (fr) 2005-12-12 2008-02-01 Sanofi Aventis Sa Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique.
KR20090007606A (ko) * 2006-04-27 2009-01-19 솔베이 파머슈티컬스 게엠베하 ＣＢｘ 칸나비노이드 수용체 조절제들 및 칼륨 채널 조절제들을 포함하는 약학적 조성물들
US7763607B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
US20070254863A1 (en) * 2006-04-27 2007-11-01 Jochen Antel Use of CBx cannabinoid receptor modulators as potassium channel modulators
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
CL2008000018A1 (es) 2007-01-04 2008-08-01 Prosidion Ltd Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno y oxigeno, agonistas de gpcr; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento de la obesidad, diabetes, sindrome metabolico, hiperlipidemia, toleranci
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
EP2377863A1 (en) 2007-01-04 2011-10-19 Prosidion Limited Piperidine GPCR agonists
US20100048625A1 (en) 2007-01-04 2010-02-25 Matthew Colin Thor Fyfe Piperidine gpcr agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
DE102009038123A1 (de) 2009-08-17 2011-02-24 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte (Thiazolyl-carbonyl)imidazolidinone und ihre Verwendung
US8461965B2 (en) * 2010-01-13 2013-06-11 The Boeing Company Portable radio frequency identification (RFID) reader

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229386A (en) 1989-01-05 1993-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP3003148B2 (ja) 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
GB9204958D0 (en) * 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP1125932A3 (en) * 1994-07-27 2001-08-29 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
AU9648098A (en) * 1997-10-27 1999-05-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Adenosine a3 receptor antagonists
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2001114690A (ja) * 1999-08-06 2001-04-24 Takeda Chem Ind Ltd ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤
GB0005357D0 (en) * 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
SA04250288B1 (ar) 2003-09-19 2008-07-19 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في مشتقات ثيازول thiazole كمعدلات لمستقبل المكونات الكيميائية للقنب cannabinoid
US20050124660A1 (en) 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN101550114A (zh) 2009-10-07
CN1592744A (zh) 2005-03-09
EP1492779A1 (en) 2005-01-05
AR038966A1 (es) 2005-02-02
CA2462692A1 (en) 2003-09-25
CA2462692C (en) 2010-11-09
US20040266841A1 (en) 2004-12-30
JP2011105734A (ja) 2011-06-02
NO329617B1 (no) 2010-11-22
AU2003219164B2 (en) 2008-07-17
WO2003078413A1 (en) 2003-09-25
RU2301804C2 (ru) 2007-06-27
PL371429A1 (en) 2005-06-13
MXPA04004741A (es) 2004-08-02
IL160945A0 (en) 2004-08-31
UA77280C2 (en) 2006-11-15
KR20040106297A (ko) 2004-12-17
BR0306150A (pt) 2004-10-19
IL160945A (en) 2010-02-17
NO20044319L (no) 2004-10-12
ZA200404742B (en) 2005-08-29
RU2004114263A (ru) 2005-09-10
US7342032B2 (en) 2008-03-11
AU2003219164A1 (en) 2003-09-29
KR100942672B1 (ko) 2010-02-17
JP2005529855A (ja) 2005-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040274A2 (en) Thiazole derivatives having cb&lt;sub&gt;1&lt;/sub&gt;-antagon
JP4393869B2 (ja) Ｃｂ１作動活性、ｃｂ１部分作動活性またはｃｂ１−拮抗活性を有する１ｈ−イミダゾール誘導体
JP4136371B2 (ja) トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する化合物
JP6097829B2 (ja) オーファン核内受容体ＲＯＲγのための調整剤としてのカルボキサミドまたはスルホンアミド置換された窒素含有５員環ヘテロ環
CN105120860B (zh) 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
MXPA06002061A (es) Derivados de tiazol como moduladores del receptor cannabinoide.
JP7368365B2 (ja) Ｐ３００／ｃｂｐ ｈａｔ阻害剤及びそれらの使用の方法
US8338603B2 (en) TRPV1 antagonists
AU2015237788A1 (en) ROR-gamma modulators and uses thereof
JP2009523748A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
CA2589678A1 (en) Novel mch receptor antagonists
AU2007347428B2 (en) Substituted carboxamides
CA3067086A1 (en) Benzofuran amides and heteroaromatic analogues thereof for use in therapy
ES2220504T3 (es) Derivados del aminotiazol y su uso como ligandos receptores de crf.
TWI330181B (en) Thiazole derivatives having cb1-antagonistic, agonistic or partial agonistic activity
KR20060076780A (ko) 카나비노이드 수용체 조절자로서의 티아졸 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20110310

Year of fee payment: 9

OBST Application withdrawn