FR2823764A1 - Nouveaux polynucleotides et polypeptides du gene ifn alpha-17 - Google Patents

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Abstract

Polynucléotide isolé comprenant :a) une séquence nucléotidique ayant au moins 90 % d'identité avec la séquence ID SEQ Ndegre 1 ou sa séquence codante, étant entendu que cette séquence nucléotidique comporte au moins l'un des polymorphismes de type SNP suivants :- g771 c, - 808insA, oub) une séquence nucléotidique complémentaire à une séquence nucléotidique sous a).

Description

revendications
La présente invention concerne de nouveaux polynucléotides comportant des polymorphismes de type SNP dans la séquence nucléotidique du gène IFNa-17 ainsi que de nouveaux polypeptides codés par ces
polynucléotides et leurs utilisations thérapeutiques.
ART ANTERIEUR
Le gène interféron alpha 17 (IFNc-17) est décrit dans les publications suivantes: - Olopade et al.: "Mapping of the shortest region of overlap of deletions of the short arm of chromosome 9 associated with human neoplasia"; Genomics;
14: 437-443; 1992.
- Lawn R. M. et al.; "DNA sequence of two closely linked human leukocyte
interferon genes"; Science 212 (4499), 1159-1162 (1981).
La séquence nucléotidique de ce gène est accessible sous le
numéro d'accès V00532 dans la base de données GenBank.
Les interférons alpha humains (IFNcc) sont connus pour leurs effets antiprolifératifs cellulaires et leurs implications dans les réponses anti
virales et anti-parasitaires.
Les IFNx sont aussi connus pour inhiber l'expression de plusieurs autres cytokines au niveau des cellules hématopoétiques souches, ainsi que
pour inhiber la prolifération cellulaire de certaines tumeurs.
Les IFNoc sont également connus pour réduire l'expression des récepteurs de l'EGF dans les carcinomes rénaux, pour inhiber l'expression de certains gènes mitochondriaux, pour inhiber la prolifération des fibroblastes, des monocytes et des Iymphocytes B. notamment in vitro et pour bloquer la synthèse des anticorps par les Iymphocyles B. Les IFNoc sont également connus pour induire l'expression d'antigènes spécifiques de tumeurs à la surface de cellules tumorales et également pour induire les gènes placés sous le contrôle de régions promotrices de type ISRE (Interferon-stimulated response element) en agissant
sur les facteurs de transcription spécifiques de ces ISRE.
11 a été observé par ailleurs une immunisation dirigée contre les INF chez des patients atteints de certaines formes de pathologies auto
immunes ou d'infections virales généralisées ainsi que dans certains cancers.
11 est connu que les IFNo sont impliqués dans différents dérèglements et/ou maladies humaines, tels que les différents cancers comme, par exemple, les carcinomes, les mélanomes, les Iymphomes, les myélomes, les tumeurs cancéreuses ou non, les leucémies et les cancers du foie, du cou, de la tête et des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies métaboliques telles que celles qui ne sont pas liées au système immunitaire comme, par exemple, I'obésité, les maladies infectieuses en particulier les infections virales comme les hépatites B et C et le SIDA, les pneumonies, les colites uicératives, les maladies du système nerveux central comme, par exemple, la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie et la dépression, le rejet de greffe de tissus ou d'organes, la cicatrisation de blessures, I'anémie en particulier chez les patients dialysés, les allergies, I'asthme, les scléroses multiples, I'ostéoporose, le psoriasis, I'arthrite rhumatode, la maladie de Crohn, les maladies et les désordres auto-immuns, les désordres gastro-intestinaux ou
encore les désordres liés aux traitements par chimiothérapie.
Les IFN sont particulièrement utilisés pour le traitement des hopatites chroniques B et C, des leucémies telles que la leucémie à tricholeucocytes et la leucémie myélode chronique, des myclomes multiples, des Iymphomes folliculaires, de tumeurs carcinodes, de mélanomes malins, de carcinomes rénaux métastasés ainsi que des tumeurs qui apparaissent à la suite d'un déficit immunitaire, tel que le sarcome de Kaposi dans le cas du SIDA. 11 est également connu que les IFNc sont aussi efficaces contre les tumeurs cancéreuses ou non. Les IFNa sont reconnus par la FDA (Food and Drug Administration) pour le traitement des verrues génitales ou vénériennes. Toutefois, les IFN présentent de nombreux effets secondaires lorsqu'ils sont employés dans des compositions pharmaceutiques, tels que des réactions d'hypersensibilité aiguë (urticaire, broncho-constriction, choc anaphylactique, etc.), des arythmies cardiaques, des hypotensions artérielles, des crises d'épilepsie, des troubles des fonctions thyrodiennes ou des
syndromes pseudo-grippaux (fièvres, sueurs, myalgies).
La demanderesse a trouvé de nouveaux polypeptides et nouveaux polynucléotides analogues à l'IFN-17, pouvant avoir une fonctionnalité
différente de l'IFN-17 naturel.
Ces nouveaux polypeptides et polynucléotides peuvent notamment être utilisés pour traiter ou prévenir les dérèglements ou maladies mentionnés précédemment et éviter tout ou partie des inconvénients qui leurs
sont liés.
L'INVENTION
L'invention a pour premier objet de nouveaux polynucléotides qui
diffèrent de la séquence nucléotidique du gène sauvage de référence de l'IFN-
17, en ce qu'ils comportent un ou plusieurs polymorphismes de type SNP
(Single Nucleotide Polymorphism) fonctionnels.
La séquence nucléotidique ID SEQ N 1 du gène IFNoc-17 humain sauvage de référence est composée de 1873 nucléotides. Cette séquence comporte une séquence codante de 570 nucléotides, du nucléotide 639 (codon
start) au nucléotide 1208 (codon stop).
La demanderesse a ainsi identifice deux polymorphismes de type SNP fonctionnel dans la séquence nucléotidique du gène sauvage de référence
de l'iFNoc-17.
Ces deux polymorphismes sont présentés ci-dessous: 1) Le nucléotide guanine (g) en position 771 de la séquence nucléotidique ID SEQ N 1 du gène sauvage de référence IFNoc-17 est muté en
cytosine (c).
Ce polymorphisme de type SNP est appelé ci-après g771c.
2) Un nucléotide adénine (a) est inséré en position 808 dans la
séquence nucléotidique ID SEQ N 1 du gène sauvage de référence IFNa-17.
Ce polymorphisme de type SNP est appelé ci-après 808insA.
Ces polymorphismes de type SNP fonctionnel (au sens de la présente invention) ont été chacun identifiés par la demanderesse sur la base du procédé de détermination décrit dans sa demande de brevet FR 00 22894, intitulée "Procédé de détermination d'un ou plusieurs polymorphisme(s) fonctionnel(s) dans la séquence nucléotidique d'un gène candidat fonctionnel présélectionné et ses applications" et déposée le 6 décembre 2000, citée ici à
titre de référence.
Le procédé décrit dans cette demande de brevet permet l'identification d'un (ou plusieurs) polymorphisme(s) de type SNP fonctionnel(s) préexistant(s) dans au moins un individu constitutif d'une population aléatoire d'individus. Dans le cadre de la présente invention, des fragments de la séquence nucléotidique du gène IFNoc-17, comprenant la séquence codante, ont été isolés chez des individus dans une population d'individus choisis de
manière aléatoire.
Un séquençage de ces fragments a ensuite été réalisé sur certains de ces échantillons présentant un profil hétéroduplex (différent de la séquence nucléotidique du gène sauvage de référence de l'lFNoc-17) après analyse par DHPLC ("Denaturing-High Performance Liquid Chromatography";
Chromatographie liquide haute performance en condition dénaturante).
On a alors comparé les fragments ainsi séquencés à la séquence nucléotidique du fragment du gène IFNu-17 sauvage de référence et identifié les polymorphismes de type SNP fonctionnels g771c et 808insA pouvant
provenir d'individus différents.
Ainsi ces deux polymorphismes de type SNP fonctionnels sont naturels et chacun d'entre eux, ensemble ou séparément, est présent chez
certains individus de la population mondiale.
Le gène IFNoc-17 sauvage de référence code pour une protéine immature de 189 acides aminés, correspondant à la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, qui sera convertit en protéine mature de 166 acides aminés, par
clivage du peptide signal qui comprend les 23 premiers acides aminés.
Chacun des polymorphismes de type SNP de l'invention g771c et 808insA, entranent des modifications de la protéine codée par la séquence
nucléotidique du gène IFNo:-17 au niveau de la séquence d'acides aminés.
Ces modifications dans la séquence d'acides aminés sont les suivantes: 1) Le polymorphisme de type SNP g771c entrane une mutation de l'acide aminé glycine (G) en position 45 dans la protéine immature du gène IFNoc-17, correspondant à la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, en
arginine (R) et en position 22 de la protéine mature correspondante.
Dans la description de la présente invention, on appellera
indifféremment G22R et G45R la mutation codée par ce polymorphisme de type SNP selon que l'on se réfère respectivement à la protéine mature ou à la
protéine immature.
2) Le polymorphisme de type SNP 808insA entrane une mutation de l'histidine (H) en position 57 dans la protéine immature codée par la séquence nucléotidique ID SEQ N 2 du gène IFNoc-17 en glutamine (Q), et en
position 34 de la protéine mature.
De plus, le décalage de la phase de lecture consécutive à l'insertion d'une adénine (a) en position 808 sur la séquence nucléotidique
entrane l'apparition d'un codon stop en position 58.
Le polymorphisme de type SNP 808insA entrane donc également
un arrêt de la traduction de la protéine juste après la glutamine 57.
La protéine immature ainsi codée est donc tronquée et ne
comporte que 57 acides aminés.
Ce polymorphisme est ainsi appelé ci-après H57Q frame 57.
Dans la description de la présente invention, on appellera
indifféremment H34Q frame 34 et H57Q frame 57 la mutation codée par ce polymorphisme de type SNP selon que l'on se réfère respectivement à la protéine mature ou à la protéine immature. La séquence d'acides aminés ID SEQ N 3 correspond à la protéine immature mutée (H57Q frame 57) codée par la séquence
nucléotidique ID SEQ N 1 comportant le polymorphisme de type SNP 808insA.
Chacun des polymorphismes de type SNP de l'invention entrane des modifications de la conformation spatiale des polypaptides conformes à l'invention par rapport au polypeptide codé par la séquence nucléotidique du
gène sauvage de référence IFN-17.
Ces modifications peuvent être observées par modélisation moléculaire bioinformatique, selon des méthodes bien connues de l'homme du métier mettant en _uvre, par exemple, les outils de modélisation de novo (par exemple, SEQFOLD/MSI), d'homologie (par exemple, MODELER/MSI), de minimisation des champs de force (par exemple, DISCOVER, DELPHI/MSI)
et/ou de dynamique moléculaire (par exemple, CFF/MSI).
Un exemple d'une telle modélisation est donné ci-après dans la
partie expérimentale.
La modélisation bio-informatique permet d'observer que la mutation G22R sur la protéine mutée mature entrane une modification et un déplacement de la boucle "AB" autour de la position 22 ce qui provoque la
disparition de ponts hydrogène.
On peut observer sur les Figures 1 et 2 que cette boucle "AB" est
dépliée et protubérante.
Le résidu G22 sur la protéine IFNx-17 naturel est très proche du résidu R144. Or ce résidu R144 est connu pour être impliqué dans la liaison de
l'interféron alpha-2 (IFNoc-2) à son récepteur.
La structure de l'lFNoc-2 étant très proche de celle de l'lFNoc-17, il est très probable que ce même résidu dans l'lFNx-17 soit impliqué dans la
liaison avec son récepteur.
Ainsi, la protéine mutée IFNoc-17 G22R possède une conformation tridimensionnelle très différente de la protéine IFN-17 naturel. La modélisation blo-informatique permet ainsi de prévoir que la présence de l'acide aminé arginine en position 22 entrane une modification significative de la structure et de la fonction de l'lFNoc-17 naturel, notamment au
niveau de la liaison l'IFN-17 à son récepteur.
Un génotypage des polynucléotides conformes à l'invention peut également être effectué de façon à déterminer la fréquence allélique de ces
polynucléotides dans une population.
La détermination de la fonctionnalité des polypeptides de
l'invention peut également être effectuée par un test de leur activité biologique.
A cet égard, on peut mesurer, par exemple, l'effet anti-prolifératif sur la lignée cellulaire de Daudi de polypeptides conformes à l'invention en
comparaison avec la protéine l'lFNoc-17 naturel.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation de polynucléotides et de polypeptides conformes à l'invention ainsi que de molécules thérapeutiques obtenues eVou identifiées à partir de ces polynucléotides et polypeptide, notamment pour la prévention et le traitement de certains dérèglements eVou
maladies humaines.
La Figure 1 représente la modélisation de la protéine codée conforme à l'invention comportant le polymorphisme de type SNP g771c et de
la protéine IFNcc-17 naturel.
La Figure 2 représente la modélisation de la partie inférieure de
chacune des protéines représentées sur la Figure 2.
Le ruban noir des Figures 1 et 2 représente la structure de la
protéine IFNoc-17 naturel.
Le raban blanc des Figures 1 et 2 représente la structure de la
protéine IFNoc-17 mutée (g771c).
La Figure 3 représente la mesure de l'effet anti-prolifératif
cellulaire de l'lFNo-17 naturel et de l'lFNcc-17 mutée (G45R).
Sur cette Figure, les abscisses correspondent au logarithme de la concentration protélque en picomolaires (pM) et les ordonnées correspondent au pourcentage de prolifération cellulaire. L'effet antiprolifératif de l'IFN-17 naturel est représenté par des carrés et l'effet anti-prolifératif de l'lFNoc-17 muté (G45R) est représenté par des losanges.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Définitions On entend par "séquence nucléotidique du gène sauvage de
référence", la séquence nucléotidique ID SEQ N 1 du gène IFNoc-17 humain.
Cette séquence est accessible dans la GenBank sous le numéro d'accès V00532 et décrite dans les publications suivantes: - Olopade et al.: "Mapping of the shortest region of overlap of deletions of the short arm of chromosome 9 associated with human neoplasia"; Genomics;
14: 437-443; 1992.
- Lawn R. M. et al.; "DNA sequence of two closely linkod human leukocyte
interferon genes"; Science 212 (4499),1159-1162 (1981).
On entend par " IFNoc-17 naturel" le polypeptide codé par la séquence nucléotidique du gène sauvage de référence. La protéine immature
de l'lFNoc-17 naturel correspond à la séquence peptidique ID SEQ N 2.
On entend par "polynucléotide", un polyribonucléotide ou un
polydésoxyribonucléotide qui peut être un ADN ou un ARN modifié ou non.
Le terme polynucléotide inclut, par exemple, un ADN simple brin ou double brin, un ADN composé d'un mélange d'une ou plusieurs région(s) simple brin et d'une ou plusieurs région(s) double brins, un ARN simple brin ou double brin et un ARN composé d'un mélange d'une ou plusieurs région(s) simple brin et d'une ou plusieurs région(s) double brins. Le terme polynucléotide peut aussi comprendre un ARN et/ou un ADN comprenant une ou plusieurs rég ions triple b rins. On entend également par polynucléotide les AD Ns et ARNs contenant une ou plusieurs bases modifiées de façon à avoir un squelette modifié pour la stabilité ou pour d'autres raisons. On entend par base modifiée,
par exemple, les bases inhabituelles telles que l'inosine.
On entend par "polypeptide", un poptide, un oligopoptide, un oligomère ou une protéine comprenant au moins deux acides aminés joints l'un à l'autre par une liaison peptidique normale ou modifiée, comme dans le cas
des peptides isostères, par exemple.
Un polypeptide peut être composé d'autres acides aminés que les 20 acides aminés codés par les gènes humains. Un polypeptide peut également être composé d'acides aminés modifiés par des processus naturels, tel que le processus de maturation post-traductionnel ou par des procédés chimiques, qui sont bien connus de l'homme du métier. De telles modifications sont bien détaillées dans la littérature. Ces modifications peuvent apparatre n'importe o dans le polypeptide: dans le squelette peptidique, dans la chane
d'acides aminés ou encore aux extrémités carboxy- ou amino-terminales.
Un polypeptide peut être ramifié suite à une ubiquitination ou être cyclique avec ou sans ramification. Ce type de modifications peut être le résultat de processus de post-translation naturel ou synthétique, qui sont bien
connus de l'homme du métier.
On entend, par exemple, par modifications d'un polypoptide, I'acétylation, I'acylation, I'ADP-riLosylation, I'amidation, la fixation covalente de flavine, la fixation covalente d'un hème, la fixation covalente d'un nucléotide ou d'un dérivé nucléotidique, la fixation covalente d'un lipide ou d'un dérivé lipidique, la fixation covalente d'un phosphatidylinositol, la réticulation covalente ou non-covalente, la cyclisation, la formation de pont disulfure, la déméthylation, la formation de cystéine, la formation de pyroglutamate, la formylation, la gamma-carboxylation, la glycosylation, la formation d'ancre au GPI, I'hydroxylation, I'iodisation, la méthylation, la myristoylation, I'oxydation, le processus protéolytique, la phosphorylation, la prénylation, la racémisation, la sénéloylation, la sulfetation, I'addition d'acides aminés telle que l'arginylation ou I'ubiquitination. De telles modifications sont bien détaillées dans la littérature: PROTEINS-STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E. Creighton, New York, 1993, POST-TRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, 1983, Seiffer et al. "Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors", Meth. Enzymol. (1990) 182:626-646 et Rattan et al. "Protein Synthesis: Post-translational Modifications and Aging", Ann NY Acad Sci
(1992) 663:48-62.
On entend par"polynucléotide isolé" ou "polypeptide isolé" un polynucléotide ou un polypeptide tel que défini précédemment qui est isolé du
corps humain ou autrement produit par un procédé technique.
On entend par"identité", la mesure d'identité d'une séquence
nucléotidique ou polypeptidique.
L'identité est un terme bien connu de l'homme du métier et de la littérature. Voir COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY, Lesk, A.M., Ed., Oxford University Press, New York, 1998; BIOCOMPUTING INFORMATICS AND GENOME PROJECT, Smith, D.W., Ed., Academic Press, New York,
1993; COMPUTER ANALYSIS OF SEQUENCE DATA, PART I, Griffin, A.M.
and Griffin H.G., Ed, Humana Press, New Jersey, 1994; et SEQUENCE
ANALYSIS IN MOLECULAR BIOLOGY, von Heinje, G., Academic Press, 1987.
Les méthodes communément employées pour déterminer l'identité et la similarité entre deux séquences sont également bien décrites dans la littérature. Voir GUIDE TO HUGE COMPUTER, Martin J. Bishop, Ed, Academic Press, San Diego, 1994, et Carillo H. and Lipton D., Siam J Applied
Math (1988) 48:1073.
Un polynucléotide ayant, par exemple, une identité d'au moins % avec la séquence nucléotidique ID SEQ N 1 est un polynucléotide qui comporte au plus 5 points de mutation sur 100 nucléotides, par rapport à ladite séquence. Ces points de mutation peuvent être une (ou plusieurs)
substitution(s), addition(s) et/ou délétion(s) d'un (ou plusieurs) nucléotide(s).
De même, un polypeptide ayant, par exemple, une identité d'au moins 95 % avec la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2 est un polypeptide qui comporte au plus 5 points de mutation sur 100 acides aminés, par rapport à
ladite séquence.
Ces points de mutation peuvent être une (ou plusieurs) substitution(s), addition(s) et/ou délétion(s) d'un (ou plusieurs) acide(s) aminé(s). Les polynucléotides et les polypeptides conformes à l'invention qui ne sont pas totalement identiques avec respectivement: - la séquence nucléotidique ID SEQ N 1 (comportant au moins l'un des polymorphismes de type SNP g771 c et 808insA), - la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2 (comportant le polymorphisme de type SNP G45R), et - la séquence d'acides aminés ID SEQ N 3 (comportant éventuellement le polymorphisme de type SNP G45R);
sont considérés comme des variants de ces séquences.
Habituellement un polynucléotide conforme à l'invention possède la même, ou pratiquement la même activité biologique que la séquence nucléotidique ID SEQ N 1 comportant au moins l'un des polymorphismes de
type SNP: g771 c et 808insA.
De même, habituellement un polypeptide conforme à l'invention possède la même, ou pratiquement la même activité biologique que: - la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2 (comportant le polymorphisme de type SNP: G45A) , et/ou - la séquence d'acides aminés ID SEQ N 3 (comportant éventuellement le
polymorphisme de type SNP: G45A).
Un variant, selon l'invention, peut être obtenu, par exemple, par
mutagenèse dirigée ou par synthèse directe.
On entend par "polymorphisme de type SNP", toute variation naturelle d'une base dans une séquence nucléotidique. Par extension, ce terme
s'applique à une mutation dans une séquence d'acides aminés.
On entend par "polymorphisme de type SNP fonctionnel", un polymorphisme de type SNP compris dans une séquence nucléotidique ou une
séquence d'acides aminés ayant une fonctionnalité.
On entend par "fonctionnalité", I'activité biologique d'un polypeptide ou d'un polynucléotide. La fonctionnalité d'un polypeptide ou d'un polynucléotide conforme à l'invention peut consister en une conservation, une augmentation, une diminution ou une suppression de l'activité biologique du polypeptide codé par la séquence nucléotidique du gène sauvage de référence ou de cette dernière
séquence nucléotidique.
La fonctionnalité d'un polypeptide ou d'un polynucléotide conforme à l'invention peut également consister en un changement de la nature de l'activité biologique du polypeptide codé par la séquence nucléotidique du gène
sauvage de référence ou de cette dernière séquence nucléotidique.
L'activité biologique peut, notamment, être liée à l'affinité ou à l'absence d'affinité d'un polypeptide conforme à l'invention vis-à-vis d'un récepteur. Plus particulièrement, les polynucléotides et les polypeptides conformes à l'invention comportant le polymorphisme de type SNP g771c (G45R) présentent une activité anti-proliférative cellulaire des cellules de Daudi
fortement inhibé par rapport à l'IFN-17 naturel.
Cette activité anti-proliférative cellulaire est habituellement de 5 à
fois inférieure à celle de la protéine IFNoc-17 naturel.
Cette activité peut notamment être mesurée conformément au test
de l'exemple 2 de la partie expérimentale, ci-après.
Polynucléotide La présente invention a pour premier objet un polynucléotide isolé comprenant: a) une séquence nucléotidique ayant au moins 90 % d'identité, préférentiellement au moins 95 % d'identité et plus préférentiellement au moins 99 % d'identité avec la séquence ID SEQ N 1 ou sa séquence codante (du nucléctide 639 au nucléotide 1208), étant entendu que cette séquence nucléotidique comporte au moins l'un des polymorphismes de type SNP suivants: - g771 c, - 808insA, ou b) une séquence nucléotidique complémentaire à une séquence nucléotidique
sous a).
Conformément à la présente invention, la séquence nucléotidique sous a) peut comporter soit le polymorphisme de type SNP g771 c, soit le polymorphisme de type SNP 808insA, soit les deux polymorphismes de type SNP
g771 c et 808insA.
Il est entendu, au sens de la présente invention, que la numérotation correspondant au positionnement des polymorphismes de type SNP g771c et
808insA est relative à la numérotation de la séquence nucléotidique ID SEQ N 1.
La présente invention concerne également un polynucléotide isolé comprenant: a) la séquence nucléotidique ID SEQ N 1 ou sa séquence codante, étant entendu que chacune de ces séquences comporte au moins l'un des polymorphismes de type SNP suivants: g771c, - 808insA, ou b) une séquence nucléotidique complémentaire à une séquence nucléotidique
sous a).
Prétérentiellement, le polynucléotide de l'invention consiste en la séquence ID SEQ N 1 ou sa séquence codante, étant entendu que chacune des séquences comporte au moins l'un des polymorphismes de type SNP suivants: - g771 c,
- 808insA.
Selon l'invention, la séquence nucléotidique sous a) du polynucléotide conforme à l'invention défini précédemment comporte
préférentiellement au moins le polymorphisme de type SNP g771 c.
La présente invention a aussi pour objet un polynucléotide isolé, codant pour un polypeptide comprenant une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24 et 189 de ladite séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, étant entendu que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b)
comporte le polymorphisme de type SNP: G45R.
Il est entendu, au sens de la présente invention, que la numérotation correspondant au positionnement du polymorphisme de type SNP G45R est
relative à la numérotation de la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2.
La présente invention a également pour objet un polynucléotide isolé codant pour un pour un polypeptide comprenant une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 3, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24
et 57 de ladite séquence d'acides aminés ID SEQ N 3.
Chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b) du polynucléotide défini précédemment peut également comporter le
polymorphisme de type SNP G45R.
Préférentiellement le polynucléotide conforme à l'invention est
composé d'une molécule d'ADN ou d'ARN.
Un polynucléotide conforme à l'invention peut être obtenu par les
méthodes standards de synthèse d'ADN ou d'ARN.
Un polynucléotide conforme à l'invention comportant le polymorphisme de type SNP g771c peut être obtenu par mutagenèse dirigée à partir de la séquence nucléotidique ID SEQ N 1 du gène IFNx-17 en modifiant
le nucléotide g par le nuciéotide c en position 771.
Un polynucléotide conforme à l'invention comportant le polymorphisme de type SNP 808insA peut être obtenu par mutagenèse dirigée à partir de la séquence nucléotidique ID SEQ N 1.du gène IFN-17 en insérant
une adénine (a) en position 808.
Les procédés de mutagenèse dirigée qui peuvent ainsi être mis en _uvre sont bien connus de l'homme du métier. On peut notamment évoquer la
publication de TA Kunkel en 1985 dans "Proc. Natl. Acad. Sci. USA" 82:488.
Un polynucléotide isolé conforme à l'invention peut également comprendre, par exemple, des séquences nucléotidiques codant pour des séquences d'acides aminés pre-, pro- ou pre-pro-protéine ou des séquences
d'acides aminés marqueurs, comme l'hexa-histidine peptide.
Un polynucléotide conforme à l'invention peut également être associé à des séquences nucléotidiques codant pour d'autres protéines ou fragments de protéines en vue d'obtenir des protéines de fusion ou à des fins
de purification. Un polynucléotide conforme à l'invention peut également comprendre des
séquences nucléotidiques comme les séquences 5' eVou 3' non-codantes, telles que, par exemple, des séquences transcrites ou non, des séquences traduites ou non, des séquences signal d'épissage, des séquences polyadénylées, des séquences de liaison avec des ribosomes ou encore des
séquences qui stabilisent l'ARNm.
On définit comme séquence nucléotidique complémentaire à la séquence nucléotidique un polynucléotide qui peut être hybridé avec cette
séquence nucléotidique, dans des conditions stringentes.
On entend généralement, mais pas nécessairement, par "conditions stringentes d'hybridation" les conditions chimiques qui permettent une hybridation lorsque les séquences nucléotidiques ont une identité d'au moins 90 %, de préférence supérieure ou égale à 95 %, encore plus
préférentiellement supérieure ou égale à 95 %.
Les conditions stringentes peuvent être obtenues selon les méthodes bien connues de l'homme du métier et, par exemple, par une incubation des polynucléotides, à 42 C, dans une solution comprenant 50 % de formemide, 5xSSC (150 Mm de NaCI7 15 mM de trisodium citrate), 50 Mm de sodium phosphate (pH = 7,6)7 5x Solution Denhardt, 10 % de dextran sulfate et 1lg d'ADN de sperme de saumon dénaturé, suivi d'un lavage des filtres à 0, 1x SSC, à 65 C. Dans le cadre de l'invention, lorsque les conditions stringentes d'hybridation permettent une hybridation des séquences nucléotidiques ayant une identité égale à 100 %, on considère que la séquence nucléotidique est strictement complémentaire à la séquence nucléotidique sous a), telle que
décrite plus haut.
Il est bien entendu au sens de la présente invention que la séquence nucléotidique complémentaire d'une séquence nucléotidique comportent l'un au moins des polymorphismes de type SNP conforme à
l'invention en anti-sens.
Ainsi, par exemple, si la séquence nucléotidique comporte le polymorphisme de type SNP g771 c, sa séquence nucléotidique
complémentaire comporte toujours le nucléotide g en position 771.
Identification, hvbridation eVou amplification d'un polvnucléotide comportant le polvmorphisme de tvpe SNP La présente invention a aussi pour objet l'utilisation de tout ou partie d'un polynucléotide défini précédemment, pour identifier, hybrider eVou amplifier tout ou partie d'un polynucléotide consistant en la séquence nucléotidique ID SEQ N 1 ou sa séquence codante (du nucléotide 639 au nucléotide 1208) étant entendu que chacune de ce séquences comporte au moins l'un des polymorphismes de type SNP suivants: - g771c,
- 808insA.
Génotvpane et détermination de la fréquence du polvmorphisme de type SNP La présente invention a également pour objet l'utilisation de tout ou partie d'un polynucléotide conforme à l'invention comme outil de génotypage. La présente invention a aussi pour objet un procédé de détermination de la fréquence du polymorphisme de type SNP d'un polynucléotide conforme à l'invention dans lequel on procède à un génotypage
chez un individu ou dans une population d'individus.
Au sens de l'invention, on définit le génotypage comme un procédé de détermination du génotype d'un individu ou d'une population d'individus. On entend par "population d'individus", un groupe d'individus déterminés de façon aléatoire ou non. Ces individus peuvent être des humains,
des animaux, des micro-organismes ou des plantes.
Les individus peuvent être choisis selon leur ethnie ou selon leur phénotype, notamment ceux qui sont atteints par les dérèglements et/ou maladies suivantes: les différents cancers comme, par exemple, les carcinomes, les mélanomes, les Iymphomes, les myélomes, les tumeurs cancéreuses ou non, les leucémies et les cancers du foie, du cou, de la tête et des reins, les maladies card iovasculaires, les maladies métaboliques tel les q ue celles qui ne sont pas liées au système immunitaire comme, par exemple, I'obésité, les maladies infectieuses en particulier les infections virales comme les hépatites B et C et le SiDA, les pneumonies, les colites uicératives, les maladies du système nerveux central comme, par exemple, la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie et la dépression, le rejet de greffe de tissus ou d'organes, la cicatrisation de blessures, I'anémie en particulier chez les patients dialysés, les allergies, I'asthme, les scléroses multiples, I'ostéoporose, le psoriasis, I'arthrite rhumatode, la maladie de Crohn, les maladies et les désordres auto-immuns, les verrues génitales ou vénériennes, les désordres gastro-intestinaux ou encore les désordres liés aux traitements par chimiothérapie. Le polymorphisme de type SNP fonctionnel conforme à l'invention
est préférentiellement génotypé dans une population d'individus.
Il existe de multiples technologies de pouvant être mises en _uvre pour génotyper des polymorphismes de type SNP génotypage (voir notamment Kwok Pharmacogenomics, 2000, vol 1, pp 95-100. "High throughput genotyping assay approaches"). Ces technologies sont basées sur l'un des quatre principes suivants: hybridation d'oligonucléotides spécifiques d'allèles, élongation d'un oligonucléotide par des didésoxynucléotides en présence ou non de désoxynucléotides, ligation d'oligonucléotides spécifiques
d'allèles ou clivage d'oligonucléotides spécifiques d'allèles.
Chacune de ces technologies peut être couplée à un système de détection comme, par exemple, la mesure de la fluorescence directe ou
polarisée, ou la spectrométrie de masse.
Le génotypage peut notamment être effectué par un miniséquençage avec des ddNTPs chauds (2 ddNTPs différents marqués par des fluorophores différents) et froids (2 ddNTPs non marqués), en liaison avec un lecteur de fluorescence polarisé. Le protocole de miniséquençage avec lecture de fluorescence polarisée (Technologie FP-TDI ou Fluorescence Polarization Template-direct Dye-Terminator Incorporation) est bien connu de
I'homme du métier.
Il peut être réalisé sur un produit obtenu après amplification par réaction de polymérisation en chane (PCR) de l'ADN de chaque individu. Ce produit PCR est choisi pour couvrir la région génique du polynucléotide contenant le polymorphisme de type SNP étudié. Après la dernière étape dans le thermocycleur de la PCR, la plaque est alors placée sur un lecteur de fluorescence polarisée pour la lecture des bases marquées en utilisant les filtres d'excitation et d'émission spécifique des fluorophores. Les valeurs
d'intensité des bases marquées sont reportées sur un graphe.
Les amorces respectivement sens et antisens pour l'amplification PCR, dans le cas du polymorphisme de type SNP de l'invention, peuvent facilement être choisis par l'homme du métier selon la position des
polymorphismes de type SNP conforme à l'invention.
Une analyse statistique de la fréquence de chaque allèle (fréquence allélique) codé par le gène comportant le SNP dans la population d'individus est alors effectuée, ce qui permet de déterminer l'importance de leur impact et leur répartition dans les différents sous-groupes et notamment, le cas
échéant, les diverses ethnies qui constituent cette population d'individus.
Les données de génotypage sont analysées pour estimer les fréquences de distributions des différents allèles observés dans les populations étudiées. Les calcuis de fréquences alléliques peuvent être réalisés à l'aide de logiciels tels SAS-suite (SAS) ou SPLUS (MathSoft). La comparaison des distributions alléliques du polymorphisme de type SNP de l'invention au travers des différentes ethnies de la population d'individus peut être réalisée au moyen
des logiciels ARLEQUIN et SAS-suite@.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un polynucléotide conforme à l'invention pour la recherche d'une variation dans la
séquence nucléotidique du gène IFNo-17 chez un individu.
Vecteur d'expression et cellule hôte La présente invention a aussi pour objet un vecteur recombinant
comprenant au moins un polynucléotide conforme à l'invention.
De nombreux systèmes d'expression peuvent être utilisés, comme, par exemple, les chromosomes, les épisomes, les virus dérivés. Plus particulièrement, les vecteurs recombinants utilisés peuvent être dérivés de plasm ides bactériens, de transposons, d'épisome de levure, d'éléments d'insertion, d'éléments chromosomiques de levures, de virus tels que les baculovirus, les papillonna virus comme SV40, les vaccinia virus, les
adénovirus, les fox pox virus, les pseudorabies virus, les rétrovirus.
Ces vecteurs recombinants peuvent également être des dérivés de cosmides ou de phagemides. La séquence nucléotidique peut être insérée dans le vecteur recombinant d'expression par les méthodes bien connues de I'homme du métier, telles que, par exemple, celles qui sont décrites dans
MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL (supra) Sambrook et al..
Le vecteur recombinant peut comprendre des séquences nucléotidiques de contrôle de la réqulation de l'expression du polynucléotide ainsi que des séquences nucléotidiques permettant l'expression et la transcription d'un polynucléotide de l'invention et la traduction d'un polypeptide de l'invention, ces séquences étant choisies en fonction des cellules hôtes
mises en ceuvre.
* Ainsi, par exemple, un signal de sécrétion approprié peut être intégré dans le vecteur recombinant pour que le polypeptide, codé par le polynucléotide de l'invention, soit dirigé vers la lumière du réticulum endoplasmique, vers l'espace périplasmique, sur la membrane ou vers
l'environnement extracellulaire.
La présente invention a aussi pour objet une cellule hôte
comprenant un vecteur recombinant conforme à l'invention.
L'introduction du vecteur recombinant dans une cellule hôte peut être effectuée selon les méthodes bien connues de l'homme du métier telles que celles décrites dans BASIC METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY, Davis et al., 1986 et MOLECULAR CLONING: A LABORATORY MANUAL, 20ô Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989, telles que la transfection par calcium phosphate, le transfection par DEAE dextran, la transvection, la microinjection, la transfection par lipides cationiques,
I'électroporation, la transbuction ou l'infection.
Les cellules hôtes peuvent être, par exemple, des cellules bactériennes telles que les cellules de streptocoque, de staphylocoque, d'E. coli ou de Bacillus subtilis, des cellules de champignons telles que les cellules de levure et les cellules d'Aspergillus, de Sfreptomyces, des cellules d'insectes telles que les cellules de Drosophilia S2 et de Spodoptera Sf9, des cellules animales, telles que les cellules CHO, COS, HeLa, C127, BHK, HEK 293 et des
cellules humaines du sujet à traiter ou encore des cellules végétales.
Les cellules hôtes peuvent être utilisées, par exemple, pour exprimer un polypeptide de l'invention ou en tant que produit actif dans des
compositions pharmaceutiques, comme on le verra ci-après.
Polypeptide La présente invention a également pour objet un polypoptide isolé comprenant une séquence d'acides aminés ayant au moins 90 % d'identité, préférentiellement au moins 95 % d'identité, plus préférentiellement au moins 99 % d'identité avec une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24 et 189 de ladite séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, étant entendu que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b)
comporte le polymorphisme de type SNP G45R.
Le polypeptide conforme l'invention peut également comprendre une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24 et 189 de la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, étant entendu que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b)
comporte le polymorphisme de type SNP G45R.
Le polypeptide conforme l'invention peut tout particulièrement consister en une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24 et 189 de la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, étant entendu que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b)
comporte le polymorphisme de type SNP G45R.
La présente invention a aussi pour objet un polypeptide isolé comprenant une séquence d'acides aminés ayant au moins 90 % d'identité, préférentiellement au moins 95 % d'identité, plus préférentiellement au moins 99 % d'identité avec une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 3, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24 et 57 de ladite séquence d'acides aminés ID SEQ N 3, étant entendu que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b)
comporte le polymorphisme de type SNP H57Q.
Le polypoptide conforme l'invention peut également comprendre une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 3, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre
24 et 57 de ladite séquence d'acides aminés ID SEQ N 3.
Le polypeptide conforme l'invention peut tout particulièrement consister en une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 3, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre
24 et 57 de ladite séquence d'acides aminés ID SEQ N 3.
Chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b) du polypeptide défini précédemment peut également comporter le polymorphisme de
type SNP G45R.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un polypeptide ci-dessus décrit, dans lequel une cellule hôte définie précédemment est cultivoe et ledit polypeptide est isolé du milieu de culture. Le polypeptide peut être purifié à partir des cellules hôtes, selon les méthodes bien connues de l'homme du métier telles que la précipitation à l'aide d'agents chaotropiques comme les sels, en particulier le sulfate d'ammonium, I'éthanol l'acétone ou l'acide trichloroacétique, I'extraction à l'acide; la chromatographie échangeuse d'ions; la chromatographie par phosphocellulose; la chromatographie par interaction hydrophobe; la chromatographie d'affinité; la chromatographie hydroxylapatite ou les chromatographies d'exclusion. On entend par"milieu de culture", le milieu dans lequel on purifie le polypeptide de l'invention. Ce milieu peut être constitué par le milieu extracellulaire eVou le Iysat cellulaire. Des techniques biens connues de l'homme du métier permettent également à ce dernier de redonner la conformation active au polypeptide, si la conformation dudit polypoptide a été
altérce lors de l'isolation ou de la purification.
Anticorps La présente invention a aussi pour objet un procédé d'obtention
d'un anticorps immunospécifique.
On entend par "anticorps", les anticorps monoclonaux, polyclonaux, chimériques, simple chane, humanisés ainsi que les fragments Fab, incluant les produits d'un Fab ou d'une banque d'expression d'immunoglobulines. Un anticorps immunospécifique peut être obtenu par immunisation
d'un animal avec un polypeptide conforme à l'invention.
L'invention concerne aussi un anticorps immunospécifique pour un
polypeptide conforme à l'invention, tel que défini précédemment.
Un polypeptide selon l'invention, un de ses fragments, un analogue, un de ses variants ou une cellule exprimant ce polypeptide peuvent
aussi étre utilisés pour produire des anticorps immunospécifiques.
Le terme "immunospécifique" signifie que l'anticorps possède une meilleure affinité pour le polypeptide de l'invention que pour d'autres
polypeptides connus de l'art antérieur.
Les anticorps immunospécifiques peuvent être obtenus par administration d'un polypeptide de l'invention, d'un de ses fragments, d'un analogue ou d'un fragment épitopique ou d'une cellule exprimant ce polynucléotide chez un mammifère, de préférence non humain, selon les
méthodes bien connues de l'homme du métier.
Pour la préparation d'anticorps monoclonaux, on peut utiliser des méthodes usuelles de production d'anticorps, à partir de lignées cellulaires,
telles que la technique des hybridomes (Kohier et al., Nature (1975) 256:495-
497), la technique des triomes, la technique des hybridomes de cellules B humaines (Kozbor et al., Immunology Today (1983) 4:72) et la technique des hybridomes EBV (Cole et al., MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER
THERAPY, pp. 77-96, Alan R. Liss, 1985).
Les techniques de production d'anticorps simple-chane telles que
décrites, par exemple, dans US N 4,946, 778 peuvent être également utilisées.
Des animaux transgéniques comme les souris, par exemple,
peuvent être également utilisés pour produire des anticorps humanisés.
Anents interagissant avec le polpeptide de l'invention La présente invention a également pour objet un procédé d'identification d'un agent activateur ou inhibiteur d'un polypeptide conforme à l'invention, comprenant: a) la mise en présence de cellules hôtes, telles que définies ci-dessus avec un agent à tester, et
b) la détermination de l'effet activateur, ou inhibiteur, généré par l'agent à tester.
Un polypoptide conforme à l'invention peut ainsi être employé pour un procédé de criblage de composés qui rentrent en interaction avec celui ci. Ces composés peuvent être des agents activateurs (agonistes) ou inhibiteurs (antagonistes) de l'activité intrinsèque d'un polypeptide selon l'invention. Ces composés peuvent également être des ligands ou des substrats d'un polypeptide de l'invention. Voir Coligan et al., Current Protocols in
Immunology 1 (2), Chapter 5 (1991).
En général, pour mettre en place un tel procédé, il est d'abord souhaitable de produire des cellules hôtes appropriées qui expriment un polypeptide conforme à l'invention. De telles cellules peuvent être, par exemple, des cellules de mammifères, de levures, d'insectes comme Drosophilia ou de bactéries comme E. coli. Ces cellules ou des extraits de membrane de ces cellules, sont
alors mises en présence des composés à tester.
On peut ainsi observer la capacité de liaison des composés à tester avec le polypeptide de l'invention, mais également l'inhibition ou
I'activation de la réponse fonctionnelle.
L'étape b) du procédé ci-dessus peut être mise en _uvre en utilisant un agent à tester marqué directement ou indirectement. Elle peut aussi comprendre un test de compétition, en utilisant un agent marqué ou non et un
agent compétiteur marqué.
On peut également déterminer si un agent à tester conduit à la génération d'un signal d'activation ou d'inhibition sur des cellules exprimant le polypeptide de l'invention, en utilisant des moyens de détection appropriés,
suivant le signal à détecter.
De tels agents activateurs ou inhibiteurs peuvent être des polynucléotides, et dans certains cas des oligonucléotides ou des polypeptides,
comme des protéines ou des anticorps, par exemple.
La présente invention a aussi pour objet une méthode pour l'identification d'un agent activé ou inLibé par un polypeptide conforme à l'invention, comprenant: a) la mise en présence de cellules hôtes obtenues comme décrit ci-dessus avec un agent à tester, et b) la déterm ination de l'effet activateur ou inNibiteur, généré par led it polypeptide
sur l'agent à tester.
Un agent activé ou inUibé par le polypeptide de l'invention est un agent qui répond, respectivement, par une activation ou une inhibition en présence de ce polypeptide. Les agents activés ou inhibés, directement ou indirectement, par le polypeptide de l'invention peuvent consister en des polypeptides comme, par exemple, des récepteurs membranaires ou nucléaires, des kinases et plus préférentiellement des tyrosines kinases, des
facteurs de transcription ou des polynucléotides.
Détection de maladies La présente invention a aussi pour objet un procédé de détection de l'expression eVou de l'activité d'un polypeptide conforme à l'invention, comprenant: a) la détection de la présence ou de l'absence d'un polynucléotide selon l'invention dans le génome du sujet, eVou b) la détection de la présence, de l'absence eVou d'une concentration
prédéterminée d'un polypoptide selon l'invention chez un sujet.
La détection d'un polynucléotide et d'un polypeptide de l'invention peut ainsi permettre de savoir si un sujet est atteint ou risque d'être atteint ou, au contraire, présente une résistance partielle au développement d'une maladie, d'une indisposition ou d'un dérèglement tels que définis précédemment, relatifs à l'expression eVou l'activité d'un polypeptide de l'invention. La concentration "normale" d'un polypeptide peut étre prédéterminée par l'homme du métier par des tests ou des essais conventionnels qui lui permettront d'identifier le seuil au-dessus ou en dessous duquel appara^t la sensibilité ou, au contraire, la résistance à la maladie,
I'indisposition ou le dérèglement évoqué ci-dessus.
Le polynucléotide à tester peut étre obtenu à partir d'échantillons biologiques du sujet à étudier, tels que des cellules, du sang, de l'urine, de la salive, ou à partir d'une biopsie ou d'une autopsie du sujet à étudier. L'ADN génomique peut être utilisé directement pour la détection ou après à une amplification par PCR, par exemple. L'ARN ou l'ADNc peuvent également être
utilisés de façon similaire.
Il est ensuite possible de comparer la séquence nucléotidique d'un polynucléotide conforme à l'invention avec la séquence nucléotidique détectée
dans le génome du sujet.
La comparaison des séquences nucléotidiques peut être effectuée par séquençage par des méthodes d'hybridation de l'ADN, par différence de mobilité des fragments d'ADN sur gel d'électrophorèse avec ou sans agents dénaturants ou par différence de températures de fusion. Voir Myers et al. , Science (1985) 230:1242. De telles modifications dans la structure de la séquence nucléotidique en un point précis peuvent également être révélées par des essais de protection aux nucléases, telles que l'ARNase et la nuclésse S1
ou encore par des agents chimiques de clivage. Voir Cotton et al., Proc. Nat.
Acad. Sci. USA (1985) 85:4397-4401. Des sondes oligonucléotidiques comprenant un fragment d'un polynucléotide de l'invention peuvent également
être utilisées pour conduire le criblage.
De nombreuses méthodes bien connues de l'homme du métier peuvent être utilisées pour déterminer l'expression d'un polynucléotide de l'invention et pour identifier la variabilité génétique de ce polynucléotide. Voir
Chee et al., Science (1996), Vol 274, pp 610-613.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un polynucléotide conforme à l'invention pour effectuer un diagnostic génétique d'une maladie ou d'une résistance à une maladie lice à la présence, chez un ou plusieurs individus de la population humaine, de l'allèle mutant codé par le
polymorphisme de type SNP fonctionnel conforme à l'invention.
Ces maladies peuvent être des dérèglements et/ou des maladies humaines, tels que les différents cancers comme, par exemple, les carcinomes, les mélanomes, les Iymphomes, les myélomes, les tumeurs cancéreuses ou non, les leucémies et les cancers du foie, du cou, de la tête et des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies métaboliques telles que celles qui ne sont pas liées au système immunitaire comme, par exemple, I'obésité, les maladies infectieuses en particulier virales comme les hépatites B et C et le SIDA, les pneumonies, les colites uicératives, les maladies du système nerveux central comme, par exemple, la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie et la dépression, le rejet de greffe de tissus ou d'organes, la cicatrisation de blessures, I'anémie en particulier chez les patients dialysés, les allergies, I'asthme, les scléroses multiples, I'ostéoporose, le psoriasis, I'arthrite rhumatode, la maladie de CroNn, les maladies et les désordrès auto-immuns, les verrues génitales ou vénériennes, les désordres gastro-intestinaux ou
encore les désordres liés aux traitements par chimiothérapie.
Préférentiellement, ces maladies peuvent être des hépatites chroniques B et C, des leucémies telles que la leucémie à tricholeucocytes et la leucémie myclorde chronique, des myélomes multiples, des Iymphomes folliculaires, des tumeurs carcinodes, des mélanomes malins, des carcinomes rénaux métestasés, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ainsi que des tumeurs qui apparaissent à la suite d'un déficit immunitaire, tel que le
sarcome de Kaposi dans le cas du SIDA.
De même, la présence, I'absence et/ou la concentration de polypeptide selon l'invention peuvent aider au diagnostic d'une maladie, une indisposition ou un dérèglement ou, au contraire, la résistance à une maladie, une indisposition ou un dérèglement chez un sujet en prélevant un échantillon
dérivé de ce sujet.
L'augmentation ou la diminution de l'expression du polypeptide peut être mesurée en quantifiant le niveau d'ARN codant pour ce polypeptide, suivant les méthodes bien connues de l'homme du métier, par exemple, par PCR, RT-PCR, protection à l'ARNase, Northern blot, et autres méthodes d'hybridation. 11 est également possible de déterminer la concentration en polypeptides de l'invention présents dans un échantillon biologique du sujet par des méthodes bien connues, par exemple, par radioimmunosssai, tests de
liaisons compétitives, Western blot et tests ELISA.
Médicaments et traitements des maladies La présente invention a aussi pour objet un médicament
renfermant, à titre de principe actif, un polypeptide conforme à l'invention.
L'invention concerne encore l'utilisation d'un polypeptide conforme à l'invention, pour la fabrication d'un médicament destinée à la prévention ou au traitement de différents dérèglements et/ou maladies humaines, tels que les différents cancers comme, par exemple, les carcinomes, les mélanomes, les Iymphomes, les myélomes, les tumeurs cancéreuses ou non, les leucémies et les cancers du foie, du cou, de la tête et des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies métaboliques telles que celles qui ne sont pas liées au système immunitaire comme, par exemple, I'obésité, les maladies infectieuses en particulier virales comme les hépatites B et C et le SIDA, les pneumonies, les colites uicératives, les maladies du système nerveux central comme, par exemple, la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie et la dépression, le rejet de greffe de tissus ou d'organes, la cicatrisation de blessures, I'anémie en particulier chez les patients dialysés, les allergies, I'asthme, les scléroses multiples, I'ostéoporose, le psoriasis, I'artUrite rhumatode, la maladie de Crohn, les maladies et les désordres auto-immuns, les verrues génitales ou vénériennes, les désordres gastro-intestinaux ou encore les désordres liés aux
traitements par chimiothérapie. Préférentiellement, un polypeptide conforme à l'invention peut être
utilisé pour la fabrication d'un médicament destinée à la prévention ou au traitement de différents dérèglements et/ou maladies humaines, tels que les hépatites chroniques B et C, les leucémies telles que la leucémie à tricholeucocytes et la leucémie myélode chronique, les myélomes multiples, les Iymphomes folliculaires, les tumeurs carcinodes, les mélanomes malins, les carcinomes rénaux métastasés, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ainsi que les tumeurs qui apparaissent à la suite d'un déficit
immunitaire, tel que le sarcome de Kaposi dans le cas du SIDA.
Certains des composés permettant d'obtenir le polypoptide conforme à l'invention ainsi que les composés obtenus ou identifiés par ou à partir de ce polypeptide peuvent également être utilisés pour le traitement
thérapeutique du corps humain, c'est-à-dire à titre de médicament.
C'est pourquoi la présente invention a aussi pour objet un médicament contenant, à titre de principe actif un polynucléotide conforme à I'invention, un vecteur recombinant défini précédemment, une cellule hôte définie précédemment, un anticorps défini précédemment et/ou un agent
activateur et/ou inhibiteur d'un polypeptide conforme à l'invention.
L'invention concerne encore l'utilisation d'un polynucléotide conforme à l'invention, d'un vecteur recombinant défini précédemment, d'une cellule hôte définie précédemment, d'un anticorps défini précédemment et/ou un agent activateur et/ou inhibiteur d'un polypeptide conforme à l'invention, pour la fabrication d'un médicament destinée à la prévention ou au traitement de différents dérèglements et/ou maladies humaines, tels que les différents cancers comme, par exemple, les carcinomes, les mélanomes, les Iymphomes, les myélomes, les tumeurs cancéreuses ou non, les leucémies et les cancers du foie, du cou, de la tête et des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies métaboliques telles que celles qui ne sont pas liées au système immunitaire comme, par exemple, I'obésité, les maladies infectieuses en particulier virales comme les hépatites B et C et le SIDA, les pneumonies, les colites ulcératives, les maladies du système nerveux central comme, par exemple, la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie et la dépression, le rejet de greffe de tissus ou d'organes, la cicatrisation de blessures, I'anémie en particulier chez les patients dialysés, les allergies, I'asthme, les scléroses multiples, I'ostéoporose, le psoriasis, I'arthrite rhumatode, la maladie de Crohn, les maladies et les désordres auto-immuns, les verrues génitales ou vénériennes, les désordres gastro-intestinaux ou encore les désordres liés aux
traitements par chimicthérapie.
Préférentiellement, un polynucléotide conforme à l'invention, un vecteur recombinant défini précédemment, une cellule hôte définie précédemment, un anticorps défini précédemment et/ou un agent activateur et/ou inhibiteur d'un polypeptide conforme à l'invention peuvent être utilisés pour la fabrication d'un médicament destinée à la prévention ou au traitement de différents dérèglements eVou maladies humaines, tels que les hépatites chroniques B et C, les leucémies telles que la leucémie à tricholeucocytes et la leucémie myélode chronique, les myélomes multiples, les Iymphomes folliculaires, les tumeurs carcinodes, les mélanomes malins, les carcinomes rénaux métestasés, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ainsi que les tumeurs qui apparaissent à la suite d'un déficit immunitaire, tel que le
sarcome de Kaposi dans le cas du SIDA.
Le dosage d'un polypeptide et des autres composés de l'invention, utiles en tant que principe actif peut grandement varier et dépend du choix du composé, de l'indication thérapeutique, du mode d'administration, de la nature
de la formulation, de la nature du sujet et du jugement du médecin.
Lorsqu'il est utilisé comme principe actif, un polypeptide conforme à l'invention peut être administré à des doses comprises entre 1 et 15 M Ul (Unité Internationale) par prise. La dose recommandée peut étre administrée par voie sous cutanée ou par voie intramusculaire, entre 1 à 5 fois par semaine,
et ce sur une période pouvant s'échelonner entre 1 et 12 mois.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique qui renferment au moins un composé précité, tel qu'un polypeptide conforme à I'invention, un polynucléotide conforme à l'invention, un vecteur recombinant défini précédemment, une cellule hôte définie précédemment, un anticorps défini précédemment et/ou un agent activateur eVou inhibiteur d'un polypeptide conforme à l'invention, à titre de principe actif, ainsi qu'un excipient
pharmaceutiquement acceptable.
Dans ces compositions pharmaceutiques, le principe actif est
avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les caramels, les suppositoires et de préférence les préparations injectables et les poudres pour inJectables. Ces formes pharmaceutiques peuvent être préparées selon les
méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, I'amidon, le dextrose, le glycérol, I'éthanol, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Le ou les principes actifs conforme à l'invention peuvent être employés seul ou en combinaison avec d'autres composés, tels que des composés thérapeutiques tels que d'autres IFNsoc, voire d'autres cytokines
comme les interleukines, par exemple.
Les différentes formulations des compositions pharmaceutiques
sont adaptées suivant le mode d'administration.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par
les différentes voies d'administration connues de l'homme du métier.
L'invention a également pour objet une composition de diagnostic qui renferment au moins un composé précité, tel qu'un polypeptide conforme à I'invention, un polynucléotide conforme à l'invention, un vecteur recombinant défini précédemment, une cellule hôte définie précédemment, un anticorps défini précédemment eVou un agent activateur eVou inhibiteur d'un polypoptide conforme à l'invention, à titre de principe actif, ainsi qu'un excipient approprié
pharmaceutiquement acceptable.
Les excipients appropriés utilisés dans la composition de
diagnostic sont généralement des tampons et des conservateurs.
La présente invention a également pour objet l'utilisation: a) d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un agent activateur défini précédemment eVou b) d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un polypaptide selon 1'invention, eVou c) d'un polynucléotide selon l'invention, eVou d) d'une cellule hôte du sujet à traiter, définie précédemment, pour préparer un médicament destiné à augmenter l'expression ou l'activité
chez un sujet, d'un polypeptide conforme à l'invention.
Ainsi, pour traiter un sujet qui a besoin d'une augmentation de l'expression ou de l'activité d'un polypeptide de l'invention, plusieurs méthodes
sont possibles.
Il est possible d'administrer au sujet une quantité thérapeutiquement efficace d'un polypeptide de l'invention et/ou d'un agent activateur eVou activé tels que définis précédemment, éventuellement en
combinaison, avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Il est également possible d'augmenter la production endogène d'un polypoptide de l'invention par administration au sujet d'un polynucléotide selon l'invention. Par exemple, ce polynucléotide peut être inséré dans un vecteur rétroviral d'expression. Un tel vecteur peut être isolé à partir de cellules ayant été infectées par un vecteur de plasmide rétroviral contenant de l'ARN codant pour le polypeptide de l'invention, de telle façon pour que les cellules transduites produisent des particules virales infectieuses contenant le gène d'intérêt. Voir Gene Therapy and other Molecular Genetic-based Therapeutic Approaches, Chapter 20, in Human Molecular Genetics, Strachan and Read,
BIOS Scientifics Publishers Ltd (1996).
Il est également possible d'administrer au sujet des cellules hôtes lui appartenant, ces cellules hôtes ayant été prélevées et modifiées, au préalable, de façon à exprimer le polypeptide de l'invention, comme décrit précédemment. La présente invention concerne également l'utilisation a) d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un agent inhibiteur défini précédemment, eVou b) d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un anticorps immunospécifique défini précédemment, eVou c) d'un polynucléotide permettant d'inhiber l'expression d'un polynucléotide conforme à l'invention, pour préparer un médicament destiné à diminuer l'expression ou l'activité, chez
un sujet, d'un polypeptide conforme à l'invention.
Ainsi, il est possible d'administrer au sujet une quantité thérapeutiquement efficace d'un agent inhibiteur eVou d'un anticorps tels que définis précédemment, éventuellement en combinaison, avec un excipient
pharmaceutiquement acceptable.
Ii est également possible de diminuer la production endogène d'un polypeptide de l'invention par administration au sujet d'un polynucléotide complémentaire conforme à l'invention permettant d'inhiber l'expression d'un
polynucléotide de l'invention.
PARTIE EXPERIMENTALE
Exemple 1: Modélisation d'une protéine codée par un polvnucléotide de séquence nucléotidique comportant le polvmorphisme de tvpe SNP q771c et de la protéine codée par la séquence nucléotidique du qène sauvage de référence Dans une première étape la structure tridimensionnelle de IFNa 17 a été construite à partir de celle de l'lFNa-2 dont la structure disponible dans la base de données PDB (code 1 ITF) et ce en utilisant le logiciel Modeler (MSI,
San Diago, CA).
Le fragment polypeptidique mature a ensuite été modifié de façon
à reproduire la mutation g771c.
Un millier d'étapes de minimisations moléculaires ont été conduites sur ce fragment muté en utilisant les programmes AMBER et
DISCOVER (MSI: Molecular Simulations Inc.).
Deux suites de calcuis de dynamiques moléculaires ont ensuite
été effectuées avec le même programme et les mêmes champs de forces.
Dans chaque cas, 50000 étapes ont été calculées à 300 K,
terminées par 300 étapes d'équilibration.
Le résultat de cette modélisation est visualisé sur les Figures 1 et 2. Exemple 2: Etude de la fonction biologique de l'IFN-17 G45R comparée à celle de l'IFNa-17 naturel 1) Clonage des IFNcc-17 naturel et muté (G45R) dans le vecteur d'expression eukarvote pPicZoc-topo: Les séquences nucléotidiques codant pour la protéine IFNoc-17,
naturelle et mutée sont amplifices par PCR.
Les amorces PCR permettant une telle amplification sont: - Amorce sens: TGTGATCTGCCTCAGACCCAC - Amorce antisens: TCMTCCTTCCTCCTTMTATTTTTTGC Les produits PCR sont insérés dans le vecteur d'expression eukaryote pPicZocTOPO sous le contrôle du promoteur hybride AOX1
inductible par le méthanol (TOPO_-cloning; Invitrogen Corp.).
Ce vecteur permet l'expression hétérologue de protéines
eucaryotes dans la levure Pichia pastoris.
Après vérification de la séquence nucléotidique de la région du vecteur codant pour les protéines recombinantes, le vecteur est linéarisé par l'enzyme de restriction Pme1, la souche de levure P. pastoris (Invitrogen) est
transformoe avec ces vecteurs d'expression recombinants.
2) Expression hétéroloque chez P. pastoris et purification des protéines IFNoc-17 naturel et muté G45R: Deux pré-cultures saturantes de 50 ml de milieu BMGY (2% Peptone, 1% extrait de levure, 1,34% YNB, 1% Glycérol, 100 mM phosphate de Potassium, 0,4 mg/Litre biotine pH 6,8) contenant un clone codant pour l'lFNoc 17 naturel ou celui codant pour l'lFNu-17 G45R, ont été réalisées pendant 24
heures à 30 C à une agitation de 200 rotations par minute (rpm).
Lorsque la culture atteint une densité cellulaire correspondant à une densité optique de 5,0 à 600 nm, celle-ci est utilisée pour ensemencer, au 1/5, 200 ml de milieu BMMY (2% Peptone, 1% extraite de levure, 1,34% YNB,
0,5% Méthanol, 100 mM phosphate de Potassium, 0,4 mg/Litre biotine pH 6,8) .
L'expression de la protéine est alors induite par le méthanol à une concentration finale de 0,5%, pendant 2 à 5 jours à 30 C, avec une agitation de
la culture à 200 rpm.
Grâce à la présence de la séquence peptide signal "facteur alpha" (alpha factor), en amont de la séquence codante, les protéines sont secrétées par les levures dans le milieu de culture. Le facteur alpha est naturellement
clivé lors de l'adressage.
La suspension de levure est clarifiée par centrifugation et le
surnageant renfermant la protéine est purifiée par HPLC.
Dans la première étape de purification, une gel filtration permet de
récupérer la protéine dans un tampon de 50 mM Tris-NaCI pH 8,0.
La présence de la protéine dans les fractions collectées est vérifiée, d'une part par électrophorèse de type SDS PAGE et d'autre part par
immuno-détection par un anticorps spécifique dirigé contre la protéine IFNoc-17.
A ce stade, la protéine d'intérêt est pure à hauteur de 80%.
La dernière étape de la purification consiste en une séparation des
protéines sur colonne de chromatographie d'échange d'ions.
Les fractions contenant la protéine de fusion sont injectées sur une colonne échangeuse d'anions (ResourceQ 6,0 mL, Pharmacia) préalablement équilibrée en tampon Tris 50 mM pH 8. L'élution des protéines est réalisée par le passage d'un gradient entre O et 1 M NaCI dans le tampon
Tris 50 mM pH 8.
La pureté de la protéine d'intérêt est estimée sur gel SDS/PAGE et les concentrations en protéine ont été mesurces par dosage BCA (acide
bicinchoninique et sulfate de cuivre, Sigma).
Les protéines IFN-17 naturel et IFNa-17 muté purifiées sont utilisés lors des tests fonctionnels qui consistent en une mesure de l'activité antiproliférative de ces deux formes de l'lFNoc-17 sur la croissance de la lignée
cellulaire de type Daudi.
3. Evaluation de la capacité de l'IFN-17 naturel et muté G45R à induire l'anti-prolifération des cellules de Iymphoblastes humains de la linnée cellulaire Daudi Burkitt's Ces tests sont effectués sur deux types d'lFNoc-17 différents à savoir: I'lFNoc-17 naturel et l'lFNoc-17 G45R. Des cellules (Iymphoblastes humains de la lignée cellulaire Daudi Burkitt's) préalablement cultivées dans du milieu RPMI 1640 (supplémenté avec 10% de Sérum de Veau F_tal et 2 mM de L-Glutamine) sont ensemencées en plaque 96 puits à la densité cellulaire de
4 104 cellules/ puits.
Pour chacun des IFNoc-17, des.concentrations finales de 0,003 pM
à 600 nM sont testées.
Huit cultures et donc mesures différentes sont faites en parallèle
pour les deux protéines et ceci pour chaque concentration.
Les cellules Daudi sont ensuite cultivées pendant 66 heures à 37 C sous 5% CO2 Après les 66 heures de croissance, I'effet anti-prolifératif de chaque IFNc-17 est estimé par le nombre de cellules vivantes présentant encore une activité des déshydrogénases mitochondriales. L'activité de ces déshydrogénases peut être détectée en présence de 12 mM de MTT (incubé 4 heures à 37 C), par le suivi de la densité optiq ue à 550 nm correspond ant à la
formation de cristaux de formazan issus du clivage du sel de tétrazollum MTT.
L'activité d'anti-prolifération de l'lFNa-17 naturel ou muté (G45R) est basée sur les mesures de l'IC 50, correspondant à la concentration en
IFNx-17 inhibant 50 % la croissance cellulaire.
Les résultats obtenus sont illustrés sur la Figure 3.
Les points de mesure pour chaque concentration de protéine IFNx-17 naturel et muté (G45R) représentés sur le graphe sont la moyenne pour chacune des quatre mesures prises sur les quatre cultures faites en
parallèle pour chacune des protéines et des concentrations.
Ce test permet d'observer que l'IC 50 de l'lFNoc-17 naturel est
égale à 0,3 pM, alors que l'IC 50 de l'lFNcx-17 muté G45R est égale à 1,5 pM.
Ainsi, I'activité anti-proliférative cellulaire est fortement inhibée (approximativement entre 5 à 12 fois moins) dans le cas de l'IFN-17 muté
G45R par rapport à l'lFNoc-17 naturel.

Claims (34)

REVENDICATIONS
1. Polynucléotide isolé comprenant: a) une séquence nucléotidique ayant au moins 90 % d'identité avec la séquence ID SEQ N 1 ou sa séquence codante, étant entendu que cette séquence nucléotidique comporte au moins l'un des polymorphismes de type SNP suivants: -g771c, - 808insA, ou b) une séquence nucléotidique complémentaire à une séquence nucléotidique
sous a).
2. Polyoucléotide isolé comprenant: a) la séquence nucléotidique ID SEQ N 1 ou sa séquence codante, étant entendu que chacune de ces séquences comporte au moins l'un des polymorphismes de type SNP suivants: - g771c, 808insA, ou b) une séquence nucléotidique complémentaire à une séquence nucléotidique
sous a).
3. Polynucléotide selon l'une quelconque des revendications 1 à 2,
caractérisé en ce qu'il consiste en la séquence ID SEQ N 1 ou sa séquence codante, étant entendu que chacune des séquences comporte au moins l'un des polymorphismes de type SNP suivants: -g771c,
- 808insA.
4. Polynucléotide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3,
caractérisé en ce que la séquence nucléotidique a) comporte le polymorphisme
de type SNP g771c.
5. Polynucléotide isolé, caractérisé en ce qu'il code pour un polypeptide comprenant une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24 et 189 de ladite séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, étant entendu que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b) comporte le polymorphisme de type SNP G45R.
6. Polynucléotide selon l'une quelconque des revendications 1 à 4,
caractérisé en ce qu'il code pour un polypeptide comprenant une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 3, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24 et 57 de ladite séquence d'acides aminés ID SEQ N 3, étant entendu que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b)
comporte le polymorphisme de type SNP H57Q.
7. Polynucléotide selon la revendication 6, caractérisé en ce que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b) comporte le
polymorphisme de type SNP G45R.
8. Polynucléotide selon l'une quelconque des revendications 1 à 7,
caractérisé en ce qu'il est composé d'une molécule d'ADN ou d'ARN.
9. Utilisation de tout ou partie d'un polynucléotide selon l'une
quelconque des revendications 1 à 8, pour identifier, hybrider eVou amplifier
tout ou partie d'un polynucléotide consistant en la séquence ID SEQ N 1 ou sa séquence codante, étant entendu que chacune de ces séquences comporte au moins l'un des polymorphismes de type SNP suivants: - g771c,
- 808insA.
10. Utilisation de tout ou partie d'un polynucléotide selon l'une
quelconque des revendications 1 à 8, comme outil de génotypage.
11. Procédé de détermination de la fréquence du polymorphisme
de type SNP d'un polynucléotide selon l'une quelconque des revendications 1 à
8, dans lequel on procède à un génotypage chez un individu ou dans une
population d'individus.
1 2. Procédé de détermination selon la revendication 11, dans
lequel le génotypage est effectué par miniséquençage.
13. Utilisation d'un polynucléotide selon l'une quelconque des
revendications 1 à 8, pour la recherche d'une variation de séquence dans la
séquence nucléotidique du gène IFN-17 chez un individu. 14. Vecteur recombinant comprenant un polynucléotide selon
l'une quelconque des revendications 1 à 8.
15. Cellule hôte comprenant un vecteur recombinant selon la
revendication 14.
16. Procédé de préparation d'un polypeptide, caractérisé en ce qu'une cellule hôte selon la revendication 15 est cultivée et ledit polypeptide est
isolé du milieu de culture.
17. Polypeptide isolé comprenant une séquence d'acides aminés ayant au moins 90 % d'identité avec une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24 et 189 de ladite séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, étant entendu que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b)
comporte le polymorphisme de type SNP G45R.
18. Polypeptide selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il comprend une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24 et 189 de la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, étant entendu que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b)
comporte le polymorphisme de type SNP G45R.
19. Polypeptide selon l'une quelconque des revendications 17 à
18, caractérisé en ce qu'il consiste en une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24 et 189 de la séquence d'acides aminés ID SEQ N 2, étant entendu que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b)
comporte le polymorphisme de type SNP G45R.
20. Polypeptide isolé comprenant une séquence d'acides aminés ayant au moins 90 % d'identité avec une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 3, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24 et 57 de ladite séquence d'acides aminés ID SEQ N 3, étant entendu que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et b)
comporte le polymorphisme de type SNP H57Q.
21. Polypeptide selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'il comprend une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 3, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris
entre 24 et 57 de ladite séquence d'acides aminés ID SEQ N 3.
22. Polypeptide selon l'une quelconque des revendications 20 à
21, caractérisé en ce qu'il consiste en une séquence d'acides aminés choisie dans le groupe constitué par: a) la séquence d'acides aminés ID SEQ N 3, et b) la séquence d'acides aminés comportant les acides aminés compris entre 24 et 57 de ladite séquence d'acides aminés ID SEQ N 3
23. Polypeptide selon l'une quelconque des revendications 20 à
22, caractérisé en ce que chacune des séquences d'acides aminés sous a) et
b) comporte le polymorphisme de type SNP G45R.
24. Procédé d'obtention d'un anticorps immunospécifique, caractérisé en ce qu'il est obtenu par immunisation d'un animal avec un
polypeptide selon l'une quelconque des revendications 17 à 23.
25. Anticorps immunospécifique pour un polypeptide selon l'une
quelconque des revendications 17 à 23.
26. Procédé d'identification d'un agent activateur ou inhibiteur d'un
polypeptide selon l'une quelconque des revendications 17 à 23, comprenant:
a) la mise en présence de cellules hôtes selon la revendication 15 avec un agent à tester, et b) la détermination de l'effet activateur ou inhibiteur généré par l'agent à tester. 27. Méthode pour l'identification d'un agent activé ou inhibé par un
polypeptide selon l'une quelconque des revendications 17 à 23, comprenant:
a) la mise en présence de cellules hôtes selon la revendication 15 avec un agent à tester, et b) la détermination de l'effet activateur ou inhibiteur généré par un polypeptide
sur l'agent à tester.
29. Procédé de détection de l'expression eVou de l'activité d'un
polypeptide selon l'une quelconque des revendications 17 à 23, comprenant:
a) la détection de la présence ou de l'absence d'un polynucléotide selon l'une
quelconque des revendications 1 à 8 dans le génome du sujet, eVou
b) la détection de la présence, de l'absence eVou d'une concentration
prédéterminée d'un polypeptide selon l'une quelconque des revendications 17
à 23, dans un échantillon biologique du sujet.
29. Médicament comprenant à titre de principe actif au moins un
polypeptide selon l'une quelconque des revendications 17 à 23.
30. Utilisation d'un polypeptide selon l'une quelconque des
revendications 17 à 23, pour la préparation d'un médicament destiné à la
prévention ou le traitement de l'une des maladies choisies dans le groupe constitué par les différents cancers comme les carcinomes, les mélanomes, les Iymphomes, les myélomes, les tumeurs cancéreuses ou non, les leucémies et les cancers du foie, du cou, de la tête et des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies métaboliques telles que celles qui ne sont pas liées au système immunitaire comme l'obésité, les maladies infectieuses en particulier virales comme les hépatites B et C et le SIDA, les pneumonies, les colites uicératives, les maladies du système nerveux central comme la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie et la dépression, le rejet de greffe de tissus ou d'organes, la cicatrisation de blessures, I'anémie en particulier chez les patients dialysés, les allergies, I'asthme, les scléroses multiples, I'ostéoporose, le psoriasis, I'arthrite rhumatode, la maladie de Crohn, les maladies et les désordres auto-immuns, les verrues génitales ou vénériennes, les désordres gastro-intestinaux ou encore les désordres liés aux traitements par chimiothérapie. 31. Utilisation d'un polypeptide selon l'une quelconque des
revendications 17 à 23, pour la préparation d'un médicament destiné à la
prévention ou le traitement de l'une des maladies choisies dans le groupe constitué par les hépatites chroniques B et C, les leucémies telles que la leucémie à tricholeucocytes et la leucémie myélode chronique, les myélomes multiples, des Iymphomes folliculaires, les tumeurs carcinodes, les mélanomes malins, les carcinomes rénaux métastesés, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ainsi que les tumeurs qui apparaissent à la suite d'un déficit
immunitaire, tel que le sarcome de Kaposi dans le cas du SIDA.
32. Médicament comprenant à titre de principe actif au moins un
polynucléotide selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, un vecteur
recombinant selon la revendication 14, une cellule hôte selon la revendication
eVou un anticorps selon la revendication 25.
33. Utilisation d'un polynucléotide selon l'une quelconque des
revendications 1 à 8, d'un vecteur recombinant selon la revendication 14, d'une
cellule hôte selon la revendication 15 et/ou d'un anticorps selon la revendication , pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou le traitement de l'une des maladies choisies dans le groupe constitué par les différents cancers comme les carcinomes, les mélanomes, les Iymphomes, les myélomes, les tumeurs cancéreuses ou non, les leucémies et les cancers du foie, du cou, de la tête et des reins, les maladies cardiovasculaires, les maladies métaboliques telles que celles qui ne sont pas liées au système immunitaire comme l'obésité, les maladies infectieuses en particulier virales comme les hépatites B et C et le SIDA, les pneumonies, les colites uicératives, les maladies du système nerveux central comme la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie et la dépression, le rejet de greffe de tissus ou d'organes, la cicatrisation de blessures, l'anémie en particulier chez les patients dialysés, les allergies, l'asthme, les scléroses multiples, l'ostéoporose, le psoriasis, l'arthrite rhumatode, la maladie de Crohn, les maladies et les désordres auto-immuns, les verrues génitales ou vénériennes, les désordres gastro-intestinaux ou
encore les désordres liés aux traitements par chimiothérapie.
34. Utilisation d'un polynucléotide selon l'une quelconque des
revendications 1 à 8, d'un vecteur recombinant selon la revendication 14, d'une
cellule hôte selon la revendication 15 et/ou d'un anticorps selon la revendication 25, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou le traitement de l'une des maladies choisies dans le groupe constitué par les hépatites chroniques B et C, les leucémies telles que la leucémie à tricholeucocytes et la leucémie myélode chronique, les myélomes multiples, des Iymphomes folliculaires, les tumeurs carcinodes, les mélanomes malins, les carcinomes rénaux métastasés, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson ainsi que les tumeurs qui apparaissent à la suite d'un déficit
immunitaire, tel que le sarcome de Kaposi dans le cas du SIDA.
35. Composition pharmaceutique renfermant à titre de principe
actif au moins un polypeptide selon l'une quelconque des revendications 17 à
23, un polynucléotide selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, un
vecteur recombinant selon la revendication 14, une cellule hôte selon la revendication 15 eVou un anticorps selon la revendication 25, ainsi qu'un
excipient pharmaceutiquement acceptable.
36. Composition de diagnostic renfermant à titre de principe actif
au moins un polypeptide selon l'une quelconque des revendications 17 à 23, un
polynucléotide selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, un vecteur
recombinant selon la revendication 14, une cellule hôte selon la revendication eVou un anticorps selon la revendication 25, ainsi qu'un excipient approprié
pharmaceutiquement acceptable.
37. Utilisation: a) d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un polypeptide selon l'une
quelconque des revendications 17 à 23, eVou
b) d'un polynucléotide selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, eVou
c) d'une cellule hôte selon la revendication 15, cette cellule provenant du sujet à traiter, pour préparer un médicament destiné à augmenter l'expression ou l'activité
chez un sujet, d'un polypeptide selon l'une quelconque des revendications 17 à
23. 38. Utilisation: a) d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un anticorps selon la revendication 25, eVou b) d'un polynucléotide permettant d'inUiber l'expression d'un polynucléotide selon
l'une quelconque des revendications 1 à 8,
pour préparer un médicament destiné à diminuer l'expression ou l'activité chez un sujet d'un polypeptide selon l'une quelconque des
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