FI86731B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-/(2-amino-4-tiazolyl)-2-(substituerad imino) acetylamino/-2-karboxi-3-(substituerad propenyl)-8-oxo-4-tia-1- azabicyklo/4.2.0/okt-2-enderivat i syn-form. - Google Patents

Description

1 86731

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-[(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(substituoitu imino)asetyyliamino]-2-kar-boksi-3-(substituoitu propenyyli)-8-okso-4-tia-l-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eenijohdannaisten syn-muodon valmistami-5 seksi FR-patenttijulkaisussa nro 2 559 486, jätetty 13.2.1984, on kuvattu l-detia-2-tia-kefalosporiinihapon uusia johdannaisia sekä niiden suoloja, niiden valmistus-10 menetelmä ja niiden sovellutuksia lääkkeinä.

Yllä mainitussa patenttijulkaisussa kuvattujen yhdisteiden yleiskaava on „ *4 Λ (0)n, ÄX, co2a jossa R on joko radikaali Ra-C-NH-, jossa Ra on orgaaninen 20 (!)

Ri radikaali, tai radikaali N-CH=N- , jossa samanlaiset tai Rj 25 erilaiset Ri ja Rj tarkoittavat vetyatomia tai alifaattis-ta tai aromaattista hiilivetyradikaalia, heterosyklistä radikaalia, tai Ri ja Rj muodostavat mahdollisesti substi-tuoidun syklisen radikaalin typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, tai radikaalia Rb-NH-, jossa Rb on mah-30 dollisesti substituoitu karbosyklinen tai heterosyklinen aryyliradikaali,

Rx on, joko: a) radikaali -Z-R2, jossa R2 on mahdollisesti substituoitu tai heteroatomin sisältävä alkyyli-, alkenyyli-35 tai alkynyyliradikaali ja Z on mahdollisesti hapetettu rikkiatomi, seleeni, happi tai -NH-, 2 86731 b) radikaali Za-R3, jossa R3 on mahdollisesti subs-tituoitu karbosyklinen tai heterosyklinen aryyliradikaali tai mahdollisesti substituoitu kvaternäärinen ammonium ja Za on metyleeniradikaali, rikki, seleeni, happi tai -NH, 5 tai Za edustaa yksinkertaista sidosta, tai Za edustaa -CH2-S- radikaalia, c) 2-8 hiiliatomia sisältävää mahdollisesti subs-tituoitua tai heteroatomin sisältävää alkyyli-, alkenyy-li- tai alkynyyliradikaalia, 10 d) halogeeniatomia, nitriiliradikaalia, atsidoa, tiosyanaattia tai isotiosyanaattia, e) atsidometyyliradikaalia, amino- tai mono- tai disubstituoitua aminometyyliä, tiosyanaattimetyyliä, iso-tiosyanaattimetyyliä tai karbamyylioksimetyyliä, 15 R4 edustaa vetyatomia tai metoksiradikaalia, A edustaa vetyatomia, alkalimetalliekvivalenttia, maa-alkalimetallia kuten magnesiumia, ammoniumia tai aminoitua orgaanista emästä tai A edustaa esteriryhmää tai C02A edustaa C02*-ryhmää, ja n2 edustaa kokonaislukua 0, 1 tai 2.

20 Yllä olevaa yleiskaavaa vastaavat tuotteet voivat esiintyä raseemisena tai optisesti aktiivisena muotona.

Nyt on löydetty ryhmä yhdisteitä, joilla on erityisen mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 25 käyttökelpoisten 7-[(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(substituoitu imino)asetyyliamino]-2-karboksi-3-(substituoitu propenyyli)-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-johdannaisten syn-muodon valmistamiseksi, joiden kaava on (IA) 30 NH.

A

S

-C0NH

Τ' w% (I*> N 1 sl 7 -1"

\ A- Λ k 3A

35 0 O |

' CC^A

3 86731 jossa A on vetyatomi, alkalimetalliekvivalentti, maa-alkalime-talliekvivalentti, magnesiumekvivalentti, ammoniumekviva-lentti, aminoitu orgaaninen emäsekvivalentti tai esteri-5 ryhmä, kuten t-butyyliryhmä, tai C02A merkitsee C02‘-ryhmää R' on enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli-radikaali, joka voi olla substituoitu halogeeniatomeilla tai karbok-silla, tai R' on enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkenyy-liradikaali, 10 ZA on yksinkertainen sidos, rikkiatomi tai happiatomi; ja A) kun ZA on yksinkertainen sidos, R' 3A on tienopyridinium-, tiatsolopyridinium-, imid-atsopyridinium-, syklohekseenopyridinium-, tetrahydrokino-linium-, isokinolinium-, trimetyyliammonium-, diatsabisyk- 15 lo-oktyyli-, tetrasolyyli- tai imidatsolyyliryhmä, jotka voivat olla substituoituja C^-alkyylillä tai aminolla, B) kun ΖΛ on rikkiatomi,

Rf 3A on pyridinium-, tiatsolopyridinyyli-, triatso-lyyli-, tetrasolyyli-, tiadiatsolyyli-, purinyyli- tai 20 tiatsolopyridinyyliryhmä, jotka voivat olla substituoituja C^-alkyylillä, trifluorimetyylillä tai tiometyylillä, tai R’3a on

25 /N ^ N—N .N — N N—N

, -( i , 4s5-f-CH2 C=0 I c=o c=o ^ H3CTNo> “3C®^

30 HO

JM-N

-(' Voh 35 tai Λ -f < °

Cl 4 86731 ja C) kun ZA on happiatomi, R'3a on asetyyli-, karbonyyli- tai karbamoyyliryhmä, sekä niiden suolojen valmistamiseksi epäorgaanis-5 ten ja orgaanisten happojen kanssa.

Kaikilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä on kefee-miytimestä johtuen antibioottinen aktiivisuus.

FI-patenttihakemuksessa 85 0583 on kuvattu yhdisteitä, jotka sisältävät 2-tiakefeemiytimen. Keksinnön mu-10 kaiset yhdisteet ovat kuitenkin aktiivisempia kuin mainitusta FI-julkaisusta tunnetut yhdisteet.

DE-hakemusjulkaisussa 3 404 615 ( = GB 2 134 522) on kuvattu kefalosporiinijohdannaisia, jotka sisältävät 3-asemassa propenyyliketjun. Nämä yhdisteet sisältävät myös 15 rikkiatomin 1-asemassa, kun sen sijaan keksinnön mukaiset yhdisteet sisältävät rikkiatomin 2-asemassa.

Kaavan (IA) mukaisten tuotteiden joukosta, jossa ZA edustaa rikkiatomia tai happea ja R'3A edustaa kvaternää-ristä ammoniumia, ovat edullisia ne tuotteet, joissa ZA ei 20 ole suoraan sitoutunut typpiatomiin.

Kaavan (IA) mukaiset tuotteet voivat esiintyä rasee-misena tai optisesti aktiivisena muotona.

A:n arvojen joukosta mainittakoon natrium-, kalium-, litium-, kalsium-, magnesium-, ammonium- tai orgaa-25 ninen emäsekvivalentti. Orgaanisista emäksistä mainittakoon metyyliamiini, propyyliamiini, trimetyyliamiini, di-etyyliamiini, trietyyliamiini, N,N-dimetyylietanoliamiini, tris(hydroksimetyyli)aminometaani, etanoliamiini, pyridii-ni, pikoliini, disykloheksyyliamiini, morfOliini, bentsyy-30 liamiini, prokaiini, lysiini, arginiini, histidiini ja N-metyyliglukamiini.

Muista helposti poistettavissa olevista esteriryh-mäjäännöksistä, jotka voivat edustaa A:ta, mainittakoon ryhmät metoksimetyyli, etoksimetyyli, isopropyloksimetyy-35 li, a-metoksietyyli, a-etoksietyyli, metyylitiometyyli, 5 66731 etyylitiometyyli, isopropyylitiometyyli, pivalyyliok-simetyyli, asetoksiraetyyli, propionyylioksimetyyli, bu-tyryylioksimetyyli, isobutyryylioksimetyyli, valeroksime-tyyli, isovaleroksimetyyli, tert.-butyylikarbonyylioksime-5 tyyli, heksadekanyylioksimetyyli, propionyylioksietyyli, isovaleryylioksietyyli, 1-asetyylioksietyyli, 1-propionyy-lioksietyyli, 1-butyryylioksietyyli, 1-tert-butyylikar-bonyylioksietyyli, 1-asetyylioksipropyyli, 1-heksadekanyy-lioksietyyli, 1-propionyylioksipropyyli, 1-metoksikarbo-10 nyylioksietyyli, metoksikarbonyylioksimetyyli, 1-asetyy- lioksibutyyli, 1-asetyylioksiheksyyli, 1-asetyylioksihep-tyyli, ftalidyyli, 5,6-dimetoksiftalidyyli, tert.-butyyli-karbonyylimetyyli, allyyli, 2-klooriallyyli, metoksikarbo-nyylimetyyli, bentsyyli tai tert.-butyyli.

15 Lisäksi voidaan mainita muita esteriryhmäjäännök siä, jotka voivat edustaa A:ta, kuten ryhmät metoksietok-simetyyli, dimetyyliaminoetyyli, syanometyyli, tert-butyy-lioksikarbonymetyyli, 2,2-etyleenidioksimetyyli, syano-etyyli, 2,2-dimetoksietyyli, 2-kloorietoksimetyyli, 2-hyd-20 roksietoksietyyli, 2,3-epoksipropyyli, 3-dimetyyliamino, 2-hydroksipropyyli, 2-hydroksietyyli, 2-metyyliaminoetok-simetyyli, 2-aminoetoksimetyyli, 3-metoksi-2,4-tidiatsol- 5-yyli, 2-tetrahydropyranyyli, 2-metoksiprop-2-yyli, 1-hydroksiprop-2-yyli, isopropyyli, karbamyylimetyyli, kloo-25 rimetyyli, 2-kloorietyyli, asetyylimetyyli, 2-metyylitio- etyyli tai tiosyanaattometyyli.

Lisäksi voidaan mainita muista esteriryhmäjäännöksistä, jotka voivat edustaa A:ta, ryhmät 2-kloori-l-ase-tyylioksietyyli, 2-bromi-l-asetyylioksietyyli, 2-fluori-30 1-asetyylioksietyyli, 2-metoksi-l-asetyylioksietyyli, 2- metyyli-l-asetyylioksipropyyli, 2-asetyylioksiprop-2-yyli, 1-metoksiasetyylioksietyyli, 1-asetyylikarbonyylioksi-etyyli, 1-hydroksiasetyylioksietyyli, 1-formyylikarbanoyy-lioksietyyli, 1-(2-tienyyli)karbonyylioksietyyli, l-(2-35 furyyli)karbonyylioksietyyli, 1-(5-nitro-2-furyyli)karbo- 6 S 6 7 31 nyylioksietyyli, l-(2-pyrrolyyli)karbonyylioksietyyli, 1-(propionyylioksikarbonyylioksi)etyyl±,l-(propyloksikarbo-nyylioksi)etyyli, 1-(isopropyylioksikarbonyylioksi)-etyyli, l-(metoksietoksikarbonyylioksi)etyyli, l-(allyylioksi-5 karbonyylioksi)etyyli,l-(2,3-epoksi)propyylioksikarbonyy- lioksietyyli,l-(2-furyyli)metyylioksikarbonyyli-oksietyy-li, l-(fluoro)etyylioksikarbonyylioksietyyli, l(metoksi-karbonyylioksi)propyyli, (2-metoksikarbonyylioksi)prop-2-yyli, (metoksikarbonyylioksi)kloorimetyyli, l-(metoksikar-10 bonyylioksi)2-kloorietyyli, 1-(metoksikarbonyylioksi)2- metoksietyyli tai 1-(metoksikarbonyylioksi)l-allyyli.

A voi myöskin edustaa ryhmää: 15 ογ -ch2-o CH3 20 Kaavan (IA) mukaiset tuotteet voivat myös esiintyä orgaanisten happojen tai mineraalihappojen suolojen muodossa.

Happoja, jotka muodostavat suolan kaavan (I) mukaisten tuotteiden aminoryhmän tai aminoryhmien tai kva-25 ternäärisen ammoniumryhmän kanssa, voivat olla muun muassa etikkahappo, trifluorietikkahappo, maleiinihappo, viini-happo, metaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-to-lueenisulfonihappo, trifluorimetaanisulfonihappo, muurahaishappo, fosforihappo, rikkihappo, suolahappo, bromive-30 tyhappo tai jodivetyhappo.

A:n arvoista voidaan erityisesti mainita seuraavan kaavan mukaiset esteriryhmät:

-CH-O-C-D

35 A h 7 66751 jossa B edustaa vetyatomia tai 1-5 hiiliatomia käsittävää lineaarista tai haarautunutta alkyyliradikaalia, mahdollisesti substituoituna, ja D edustaa 1-15 hiiliatomia, ja erityisesti 1-5 hiiliatomia käsittävää alkyyliradikaalia 5 tai lineaarista tai haarautunutta alkoksiradikaalia, mahdollisesti substituoituina, ja vielä erityisemmin esteri-ryhmät, joissa B edustaa vetyatomia tai metyyliradikaalia tai etyyliradikaalia ja D edustaa metyyliradikaalia, etyy-liradikaalia, metoksiradikaalia tai etoksiradikaalia.

10 A:n arvoista voidaan lisäksi mainita radikaali -CH2-(j:=CHRy Rx jossa Rx on vety, alkyyli, erityisesti metyyli tai etyyli, halogeeni, erityisesti kloori, ja Ry on vety, 15 halogeeni tai aryyli, erityisesti fenyyli, mahdollisesti substituoituina metyylillä, nietoksilla tai halogeenilla, tai Ry on alkyyli, mahdollisesti substituoituna alkoksil-la, alkoksikarbonyylillä tai halogeenilla.

A:n arvoista voidaan lisäksi mainita radikaali 20 Lc-j CH2”C=C jossa Rx on edellä määritetty ja alc2 R* ^alc2 ja alc2, identtiset tai erilaiset, edustavat alkyyliradikaalia, joka käsittää 1-4 hiiliatomia.

25 Edellämainituista kaavan (IA) mukaisista tuotteis ta ovat edullisia ne tuotteet, joissa R' edustaa metyyli-radikaalia tai isopropyyliradikaalia, mahdollisesti substituoituna karboksiradikaalilla, difluorimetyyliradikaalia tai trifluorimetyyliradikaalia, tai allyyliradikaalia, 30 sekä tuotteet, joissa ZA edustaa yksinkertaista sidosta ja R'3ä edustaa pyridiiniradikaalia mahdollisesti substituoituna.

Edullisista tuotteista mainittakoon ne, jotka ovat alla esitetty esimerkeissä, sekä erityisesti seuraavat 35 tuotteet: 8 b 6 7 31 (6S)(7S)-7-[3-[7-[[( 2-amino-4-tiatsolyyli ) 2 - [ Z - (tr i fluorinne toksi )imino]asetyyli]amino]2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-3-yyli]2-(E)-propenyyli]tie-no- [2, 3-b]pyridiniumin sisäinen suola; 5 Syn-(6S)(7S)-5-[3-[7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli) (metoksi-imino) asetyyli] amino] -2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyk-lo[4.2.0]-okt-2-eeni-3-yyli]2-(E)-propenyyli]2-metyyli-tiatsolo[4,5-c]pyridiniumin sisäinen suola; (6S)(7S)-7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli)2-(Z)-(metoksi-10 imino)asetyyli]amino]2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyk- lo[4.2.0]-okt-2-eeni-3-yyli]propeeni-2-(E)-yyli]tieno-[2,3-b]pyridiniumin sisäinen suola;

Syn-(6S)(7S)-7-[[(2-amino-4-tiatsolyyli) (metoksi-imino)-asetyyli]amino]-3-[[3-(1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)tio]1-(E)-15 propenyyli]8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2- karboksyylihapon sisäinen suola; Z-(6S)(7S)-5-[3-[7-[[( 2-amino-4-tiatsolyyli ) (dif luorime-toksi)imino]-asetyyli]amino]2-karboksi-8-okso-4-tia-l-at-sabisyklo[4.2.0]-okt-2-eeni-3-yyli]2-(E)-propenyyli]2-me-20 tyylitiatsolo[4,5-c]pyridiniumin sisäinen suola.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on (X') 25 NHC(C6H5)3 ✓4s.

S

Il N-S

N I A (X') 30 \0 0^ ΝγΛ^'\^ΟΗ

\i C02A

jossa R' ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 35 reagoimaan ryhmän R'3A sisältävän yhdisteen, kuten haloge- nidin tai anhydridin kanssa, minkä jälkeen arainon suoja- ryhmä poistetaan sellaisen kaavan (IA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Z on happiatomi eli jonka kaava on (XI'A) 9 86731 5

NH

A

’-L ^CONH

J

10 \ 0^Ν/^^ν-0Η·3Λ iXI·*’ "V co2a tai 15 b) yhdiste (X') saatetaan reagoimaan hydroksiryhmän aktivointiaineen, kuten trifluorimetyylisulfonihapon anhydridin kanssa, ja sen jälkeen ryhmän R'3A sisältävän yhdisteen, kuten halogenidin tai anhydridin kanssa, minkä jälkeen aminon suojaryhmä poistetaan sellaisen kaavan (IA) 20 mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Z on yksinkertainen sidos eli jonka kaava on (XI'B) NH„ Λ

25 S N

V^zJ^^CONH

j V-f^S (χι'Β)

x0 0^ 3A

co2a 30 tai c) yhdiste (X' ) saatetaan reagoimaan hydroksiryhmän aktivoivan yhdisteen, kuten trifluorimetyylisulfonihapon anhydridin kanssa ja sen jälkeen kaavan HS-R'3A mukaisen 35 yhdisteen tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa.

10 86731 minkä jälkeen aminon suojaryhmä poistetaan sellaisen kaavan (IA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Z on rikki-atomi eli jonka kaava on (Xl'c) 5 NH« Λ

S

—^^,C0NH

10 \ BXv/»·» ,xi'c)

O 0 | ^ V/ JA

\· co2a 15 Kaavan X' mukaisten tuotteiden muuttaminen kaavan XI'A mukaisiksi tuotteiksi suoritetaan klassisilla menetelmillä.

Käytetty ryhmän R'3A johdannainen voi esimerkiksi olla mahdollisesti substituoidun karbosyklisen tai hetero-20 syklisen aryyliradikaalin halogenidijohdannainen. Tällöin käytetään edullisesti fluoridia, kun R3A edustaa esimerkiksi asetyyliradikaalia tai karbamoyyliradikaalia. Toimitaan edullisesti reaktiivisen johdannaisen, kuten anhydri-din tai halogenidin, läsnäollessa.

25 Kaavan X’ mukaisten tuotteiden muuttaminen kaavan XI'B mukaisiksi tuotteiksi suoritetaan edullisesti seuraa-vissa olosuhteissa: muodostetaan hydroksyyliradikaalin aktivoitu johdannainen esimerkiksi sulfonihappojohdannaisen, kuten trifluorimetyylisulfonihapon anhydridin, vai-30 kutuksesta. Toimitaan matalassa lämpötilassa tai huoneenlämpötilassa.

Kun R3a ei edusta kvaternääristä ammoniumia, toimitaan edullisesti emäksen läsnäollessa.

Kaavan X mukaisten tuotteiden muuttaminen kaavan 35 XI'c mukaisiksi tuotteiksi suoritetaan samankaltaisissa olosuhteissa.

il B 6 7 31

Muodostetaan ensin hydroksyyliryhmän aktivoitu johdannainen ylläesitetyissä olosuhteissa, erityisesti tri-fluorimetyylisulfonihapon anhydridistä. Kaavan HZR3A mukaisen tuotteen reaktio suoritetaan edullisesti orgaani-5 sen emäksen, kuten 2,6-dimetyylipyridiinin, ja liukoisen jodidilähteen läsnäollessa. Tällöin toimitaan edullisesti tetra-alkyyliammoniumjodidin läsnäollessa.

Kaavojen XI'A, XI'B ja XI 'c mukaiset tuotteet muodostavat kaavan IA mukaiset tuotteet, kun ne eivät sisällä 10 yhtään suojaryhmää ja kun A ei edusta helposti poistettavaa esteriä, joita halutaan poistaa.

Muissa tapauksissa yhden tai useamman hydrolysoin-tiaineen, hydrogenolyysiaineen tai tiourean vaikutus kaavojen XI'A, XI'B tai XI'c mukaisiin tuotteisiin on tarkoi-15 tettu eliminoimaan suojaryhmä tai -ryhmät, jotka voivat sisältyä eri tuotteisiin.

Kussakin tapauksessa käytettävien reagenssien luonne on hyvin tunnettu alan asiantuntijalle. Esimerkkejä tämänkaltaisista reaktioista annetaan myöhemmin kokeelli-20 sessa osassa.

Alla annetaan ei-rajoittava luettelo aineista, joita voidaan käyttää eliminoimaan eri ryhmät.

Suojaryhmän tai suojaryhmien eliminointi voidaan aikaansaada hydrolyysilla, tämän ollessa hapan tai emäksi-25 nen, tai käyttämällä hydratsiinia.

Edullisesti käytetään hapanta hydrolyysia eliminoimaan mahdollisesti substituoidut alkoksiryhmät ja syklo-karbonyyliryhmät, kuten tert.-pentyylioksikarbonyyli tai tert-butyylioksikarbonyyli, mahdollisesti substituoidut 30 aralkoksikarbonyyliryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli, trityyliryhmä, bentshydryyliryhmä, tert.-butyyliryhmä tai 4-metoksibentsyyliryhmä.

Edullisesti käytetty happo voidaan valita kloorive-tyhapon, bentseenisulfonihapon tai para-tolueenisulfoniha-35 pon, muurahaishapon tai trifluorietikkahapon muodostamasta I2 86 731 ryhmästä. Voidaan kuitenkin käyttää myös muita mineraali-happoja tai orgaanisia happoja.

Emäksistä hydrolyysiä käytetään edullisesti eliminoimaan asyyliryhmät, kuten trifluoriasetyyli.

5 Edullisesti käytetty emäs on mineraaliemäs, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi. Voidaan myöskin käyttää magnesiumoksidia, bariumoksidia tai alkalimetallikarbo-naattia tai hapanta alkalimetallikarbonaattia, kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia tai hapanta natrium- tai ka-10 liumkarbonaattia tai muita emäksiä.

Voidaan myöskin käyttää natrium- tai kaliumasetaat- tia.

Hydratsiinihydrolyysia käytetään edullisesti eliminoimaan ftalyylin tyyppiset ryhmät.

15 Joitakin ryhmiä voidaan myöskin eliminoida sinkki- etikkahappo-systeemillä (trikloorietyyliryhmälle), bents-hydryylibentsyylioksikarbonyyliryhmät eliminoidaan edullisesti vedyllä katalysaattorin läsnäollessa.

Klooriasetyyliryhmä eliminoidaan tiourean vaikutuk-20 sella neutraalissa tai happamassa ympäristössä, julkaisussa MASAKI J.A.C.S., 90, 4508, (1968) esitetyn kaltaisella reaktiolla.

Voidaan myöskin käyttää muita suojauksen poistomenetelmiä, jotka ovat kirjallisuudessa tunnettuja.

25 Edullisten ryhmien joukossa mainittakoon formyy- li-, asetyyli-, etoksikarbonyyli-, mesyyli-, trifluoriasetyyli-, klooriasetyyli- ja trityyliryhmät. Erityisen edullisia ovat radikaalit trityyli ja klooriasetyyli.

Käytetty happo on edullisesti trifluorietikkahappo. 30 Tuotteiden suolan muodostus voidaan suorittaa ta vanomaisilla menetelmillä.

Suolanmuodostus voidaan esimerkiksi suorittaa vaikuttamalla tuotteeseen happomuodossa tai solvaattina, esimerkiksi etanoliliuoksena tai hapon hydraattina mineraali-35 emäksellä, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi11a, natrium- tai kaliumkarbonaatilla, tai happamalla natrium- tai 13 8 6 7 31 kaliumkarbonaatilla. Voidaan myöskin käyttää happamia mineraali suoloja, kuten trinatriumfosfaattia. Voidaan myös käyttää orgaanisten happojen suoloja.

Orgaanisten happojen suoloina mainittakoon esimer-5 kiksi 1-18, edullisesti 2-10 hiiliatomia käsittävien lineaaristen tai haarautuneiden tyydytettyjen tai tyydyttämättömien alifaattisten karboksyylihappojen natriumsuolat. Nämä alifaattiset radikaalit voivat sisältää yhden tai useamman heteroatomin, kuten hapen tai rikin, tai voivat 10 olla substituoituja aryyliradikaalilla, kuten esimerkiksi fenyylillä, tienyylillä, furyylillä, tai yhdellä tai useammalla hydroksyyliradikaalilla tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, kuten fluorilla, kloorilla tai bromilla, edullisesti kloorilla, yhdellä tai useammalla 15 alemmalla alkoksikarboksyyli- tai -karbonyyliradikaalilla, edullisesti metoksikarbonyylillä, etoksikarbonyylillä tai propyylioksikarbonyyli, tai yhdellä tai useammalla aryyli-oksiradikaalilla, edullisesti fenoksilla.

Lisäksi orgaanisena happona voidaan käyttää tar-20 peeksi liukenevia aromaattisia happoja, kuten esimerkiksi edullisesti alemmilla alkyyliradikaaleilla substituoituja bentsoehappoj a.

Esimerkkeinä tämänkaltaisista orgaanisista hapoista mainittakoon: muurahaishappo, etikkahappo, akryylihap-25 po, voihappo, adipiinihappo, isobutyyrihappo, n-kaproiini- happo, isokaproiinihappo, klooripropionihappo, krotonihap-po, fenyylietikkahappo, 2-tienyylietikkahappo, 3-tienyyli-etikkahappo, 4-etyylifenyylietikkahappo, glutaarihappo, adipiinihapon monoetyyliesteri, heksaanihappo, heptaahap-30 po, dekaanihappo, öljyhappo, steariinihappo, palmitiini- happo, 3-hydroksipropionihappo, 3-metoksipropionihappo, 4-kloorivoihappo, 4-fenyylivoihappo, 3-fenoksivoihappo, 4-etyylibentsoehappo ja 1-propyylibentsoehappo.

Edullisesti käytetään myös natriumsuoloina natrium-35 asetaattia, natrium-2-etyyliheksanoaattia tai natriumdi- etyyliasetaattia.

i4 8 6 7 31

Suolanmuodostus voidaan myöskin suorittaa orgaanisen emäksen vaikutuksesta, kuten trietyyliamiinilla, di-etyyliamiinilla, trimetyyliamiinilla, propyyliamiinilla, N,N-dimetyyli-etanoliamiinilla, tris(hydroksimetyyli)ami-5 nometaanilla, metyyliamiinilla, etanoliamiinilla, pyridii- nillä, pikoliinilla, disykloheksyyliamiinilla, morfolii-nilla ja bentsyyliamiinilla.

Se voidaan myöskin suorittaa arginiinilla, lysii-nillä, prokaiinilla, histidiinillä tai N-metyyliglukamii-10 nilla.

Tämä suolanmuodostus suoritetaan edullisesti liuot-timessa tai liuotinseoksessa, kuten vedessä, etyylieette-rissä, metanolissa, etanolissa tai asetonissa.

Suolat saadaan amorfisessa tai kiteisessä muodossa 15 käytettyjen reaktio-olosuhteiden mukaisesti.

Kiteiset suolat valmistetaan edullisesti saatta malla vapaat hapot reagoimaan jonkin yllä mainitun ali-faattisen karboksyylihapon suolan kanssa, edullisesti nat-riumasetaatin kanssa.

20 Tuotteiden muuttaminen suolaksi mineraalihappojen tai orgaanisten happojen avulla suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa.

Lähtöaineiden valmistus on kuvattu FR-patenttijulkaisussa 2 559 486.

25 Yleiskaavan (I) mukaiset tuotteet, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, omaavat erittäin hyvän antibioottisen aktiivisuuden gram(+)-bakteereja, kuten stafylokokkeja, ja erityisesti penisilliiniresis-tenttejä stafylokokkeja vastaan. Niiden teho gram(-)bak-30 teereja, erityisesti koliformi-bakteereja, klebsiella-, salmonella- ja proteus-bakteereja vastaan, on erityisen huomattava.

Tämänkaltaiset ominaisuudet mahdollistavat yllämainittujen tuotteiden käytön lääkkeinä, hoidettaessa herk-35 kien mikrobien aiheuttamia tautitiloja, ja erityisesti is 8 6 7 31 stafylokokkien aiheuttamissa tautitiloissa, kuten stafylokokkien aiheuttamassa sepsiksessä, malignissa stafylokokki-infektiossa kasvoissa tai iholla, märkäisessä ihotulehduksessa, septisissä tai märkivissä haavoissa, pernarutos-5 sa, ajotulehduksessa, ruusussa, akuutissa primäärissä tai influenssan jälkeisessä stafylokokki-infektiossa, katarri-keuhkokuumeessa, ja märkivässä keuhkokuumeessa.

Näitä tuotteita voidaan myöskin käyttää lääkkeinä koli-infektioissa ja vastaavissa, proteus-, klebsiella- ja 10 salmonella-infektioissa sekä muissa gram(-)-bakteerien ai heuttamissa tiloissa.

Kaavan IA mukaisia yhdisteitä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää valmistettaessa farmaseuttisia koostumuksia, joissa yhdisteet 15 ovat aktiivisina aineina.

Nämä koostumukset voidaan antaa suun kautta, reak-taalisesti, parenteraalisesti, lihaksen sisäisesti tai paikallisesti iholle tai limakalvoille.

Erityisesti ne kaavan (I) mukaiset tuotteet, joissa 20 A edustaa poistettavissa olevaa esteriryhmää, kuten pro-pionyylioksimetyyliä, voidaan antaa suun kautta.

Ne voivat olla kiinteässä muodossa tai liuoksena, ja esiintyä farmaseuttisesti tavallisesti käytettyinä muotoina, kuten tavallisina tai kuorrutettuina tabletteina, 25 pillereinä, rakeina, peräpuikkoina, ruiskeina, salvoina, voiteina, geeleinä; ne valmistetaan tavanomaisia menetelmiä käyttäen. Aktiivinen tai aktiiviset aineet voidaan sisällyttää niihin käyttäen farmaseuttisissa koostumuksissa tavanomaisesti käytettyjä sideaineita, kuten talkkia, 30 arabikumia, laktoosia, tärkkelystä, magnesiumstearaattia, kaakaovoita, vesipohjaisia tai ei-vesipohjaisia väliaineita, eläin- tai kasviperäisiä rasvoja, erilaisia kostutus-aineita, dispergointiaineita tai emugaattoreita ja säilöntäaineita .

35 Nämä tuotteet voivat erityisesti esiintyä jauheen muodossa, joka voidaan suoraan liuottaa sopivaan väliai- 16 Η ίι 7 3 1 neeseen, esimerkiksi pyrogeenivapaaseen steriiliin veteen.

Annettava annos voi vaihdella hoidettavan tilan, hoidettavan yksilön, antomuodon ja käytettävän tuotteen mukaisesti. Se voi muodostua esimerkiksi 0,500 - 1 g kolme 5 kertaa päivässä lihaksensisäisesti annettuna käyttäen esi merkkien 1 tai 2 tuotteita.

Kaavan (I) mukaisia tuotteita voidaan myöskin käyttää kirurgisten instrumenttien desinfiointiin.

Farmakologinen tutkimus keksinnön mukaisista tuot- 10 teista

In vitro aktiivisuus, laimennusmenetelmä vesipohjaisessa väliaineessa

Valmistetaan sarja putkia, joihin laitetaan yhtäläinen määrä steriiliä kasvualustaa. Jokaiseen putkeen 15 jaetaan kasvumäärä tutkittavaa tuotetta, jonka jälkeen jokainen putki inokuloidaan bakteerikannalla. Inkuboidaan 24 tuntia tai 48 tuntia 37 °C:ssa, jonka jälkeen kasvu arvioidaan läpivalaistuksella, joka mahdollistaa pienimmän inhiboivan konsentraation (PIK) pg/cm3:ssa.

lv 86731

Saatiin seuraavat tulokset:

I I l I

. Esim.3 tuote Esim. 10 b I I ' tuote '

I Kannat I I I

| | 24 H : 48 H | 24 H : 48 H | | Staphylococcus aureus SG 511 | 0,08 : 0,15 | 0,08 : 0,15 | 10 | Staphylococcus aureus 285 | 0,15 : 0,3 | 0,08 : 0,15 | | Staphylococcus aureus 54146 | 0,15 : 0,15 | 0,15 : 0,3 | | Streptococcus pyogenes A 561 | <1 0,01 :40,01 | 4 0,01 :40,01 | | Streptococcus pyogenes 77 A | -$· 0,01 :40,01 | 40,01 : ^ 0,01 | I Escherichia Coli 1894 | 4 0,01 : ^ 0,01 | 4 0,01 :4 0,01 | 15 I " " 078 I 4 0,01 :40,01 140,01 :40,01 | | " " TEM | 4 0,01 : 0,04 | 0,04 : 0,08 | | " " 1507 E | 4 0,01 :40,01 | 40,01 :40,01 | | " " OCO | 4 0,01 : 0,02 | 0,02 : 0,04 | | " " DC2 | N<0,01 :40,01 140,01 :4 0,01 | 20 | Salmonella typhimurium MZ 11 | 4 0,01 : 40,01 | 0,04 : 0,04 | | Klebsiella pneumoniae 52145 | 0,04 : 0,04 | 0,04 : 0,04 | | Klebsiella aerogenes 1522 E | 0,08 : 0,08 | 0,15 : 0,15 | | Enterobacter cloacae 1321 E | 4 0/01 :4 0,01 | 0,02 : 0,02 | | Proteus mirabilis A 235 | 0,02 : 0,02 | 0,04 : 0,04 | 25 I Proteus vulgaris A 232 | 0,08 : 0,3 | 0,08 : 0,08 | is 86731

I > I , , I

. I Esim. 30 tuote .Esim. 19 .

I > ' tuote ' I Kannat I_________________ι________________i

5 I I 24 H : 48 H I 24 H : 48 H I

I_I_:_1_:_I

I Staphylococcus aureus SG 511 | 0,3 : 0,3 | 0,6 : 0,6 | | Staphylococcus aureus 285 | 0,3 : 0,3 | 0,6 : 0,6 | | Staphylococcus aureus 54146 | 0,3 : 0,6 | 0,6 : 1,2 | 10 I Streptococcus pyogenes A 561 | 0,01 :^0,01 1^.0,01 : v<0,01 | | Streptococcus pyogenes 77 A | ^ 0,01 :^0,01 | ^0,01 :^0,01 | | Escherichia Coli 1894 | ^ 0,01 :^0,01 1^0,01 :^0,01 | | " ” 078 | ^ 0,01 :^0,01 | 0,04 : 0,04 | | " " TEN | 0,02 : 0,02 | 0,15 : 0,15 | 15 I " " 1507 E | N< 0,01 :x<0,01 | ^0,01 : N<0,01 | | " " DC0 | 0,04 : 0,04 | 0,15 : 0,15 | | " " DC2 | N< 0,01 : ^ 0,01 | <.0,01 :^0,01 | j Salmonella typhimurium MZ 11 | 0,02 : 0,02 | 0,15 : 0,15 | | Klebsiella pneumoniae 52145 | 0,02 : 0,02 | 0,3 : 0,3 | 20 | Klebsiella aerogenes 1522 E | 0,04 : 0,04 | 0,3 : 0,3 | | Enterobacter cloacae 1321 E | ^ 0,01 :0,01 j 0,04 : 0,08 | | Proteus mirabilis A 235 | 0,02 : 0,04 | 0,08 : 0,08 | | Proteus vulgaris A 232 | 0,02 : 0,04 | 0,04 : 0,04 | |_|_:_j_:_| i9 86 731

Viite-esimerkki A:

Syn, cis-raseeminen 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido] -8-okso-4-tia-3-metoksimetyyli- 1- atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 5 Vaihe A: metoksiasetaldehydi

Keitetään palautusjäähdyttäen 100 cm3 metoksiasetal-dehydin dimetyyliketaalia, 100 cm3 vettä ja 3,2 cm3 väkevää kloorivetyhappoa, jonka jälkeen suoritetaan useampia frak-tiointitislauksia ja saadaan 8,7 g haluttua tuotetta.

10 Vaihe B: Tert.-butyylin 2-kloori-3-metoksimetyyli- oksiraani karboksylaatti Jäähdytetään -20 °C:seen seos, joka sisältää 2,106 g metoksiasetaldehydiä, 3,8 cm3 tert.-butyylidikloo-riasetaattia ja 25 cm3 tetrahydrofuraania. Lisätään 15 min 15 kuluttua 29 cm3 kaliumtert.-butylaattia tetrahydrof uraanissa (0,9 M/l) ja annetaan reagoida 1 tunti 20 min. Lisätään 25 cm3 eetteriä ja 24 cm3 vettä ja uutetaan eetterillä. Pestään orgaaninen faasi natriumkloridilla kyllästetyllä vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi alipainees-20 sa. Saatu jäännös kromatografoidaan piidioksidilla, eluoi- daan metyleenikloridilla ja saadaan 1,44 g haluttua tuotetta.

Vaihe C: 1,1-dimetyylietyylin 7-[2—(2-trityyliami-notiatsol-4-yyli )-2-metoksi-imino-asetamido]-8-okso-2-hyd-25 roksi-3-metoksimetyyli-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]oktaani- 2- karboksylaatti

Sekoitetaan 1,38 g 1,1-dimetyylietyylin 2-kloori- 3- metoksimetyyli-oksiraani-karboksylaattia, 2,736 g 4-mer-kaptometyyli-3-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli )-2-metok- 30 si-imino-asetamido]2-okso-l-atsetidiinia (cis, syn-rasee- minen), joka on valmistettu BE-patenttijulkaisun 894 795 mukaisella menetelmällä, ja 12 cm3 dimetyyliformamidia. 10 minuutin jälkeen lisätään 458 g litiumkarbonaattia ja sekoitetaan 2 tuntia 50 min. Kaadetaan reaktioseos 100 35 cm3:iin vettä ja 60 cm3:iin etyyliasetaattia. Uutetaan 2o 8 6 7 31 etyyliasetaatilla, pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa. Otetaan jäännös uudelleen eetteriin ja saadaan 3,058 g haluttua tuotetta.

5 Analyysi: C30H41O7N5S2: 743,91

Laskettu: C % 61,35, H % 5,56, N % 9,41, S % 8,62 Löydetty: 61,1 5,7 8,9 8,4

Vaihde D: 1,1-dimetyylietyylin 7-[2-(2-trityyli- aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-8-okso-3-10 metoksimetyyli-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar- boksylaatti

Saatetaan suspensioon 4,44 g difosforitetrajodidia 35 cm3:ssa pyridiiniä, ravistellaan 5 min ja lisätään kerrallaan 3,058 g 1,1-dimetyylietyylin 7-[2—(2-trityyliami-15 notiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido] -8-okso-2-hyd- roksi-3-metoksimetyyli-4-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]oktaani-2-karboksylaattia ja sekoitetaan 2 tuntia 40 min. Tislataan pyridiini, otetaan jäännös 50 cm3:iin etyyliasetaattia, suodatetaan, lisätään 50 cm3 IN kloorivetyhappoa suo-20 dokseen, sekoitetaan voimakkaasti ja dekantoidaan orgaani nen faasi, pestään vedellä ja konsentroidaan kuivaksi alipaineessa. Jäännös kromatografoidaan piidioksidilla mety-leenikloridi-etyyliasetaattiseoksella (85:15). Konsentroidaan mielenkiintoiset fraktiot kuivaksi, kiteytetään eta-25 nolissa ja saadaan 703 mg haluttua tuotetta.

Analyysi: C38H3906N5S2: 725,89

Laskettu: C % 62,88, H % 5,41, N % 9,65, S % 8,83 Löydetty: 62,7 5,4 9,6 8,8

Vaihe E: Syn, cis-raseeminen 7—[—(2-aminotiatsol- 30 4-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido]-8-okso-4-tia-3-metoksi- metyyli-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo Liuotetaan 246 mg 1,1-dimetyylietyylin 7-[2-(2-tri-tyyliamino-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido] -8-okso-3-metoksi-metyyli-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-35 eeni-2-karboksylaattia 1 cm3:iin trifluorietikkahappoa ja 2i 86731 jätetään reagoimaan 50 min. huoneenlämmössä. Lisätään 12 cm3 isopropyylieetteriä, suodatetaan muodostunut saostuma ja saadaan 176 mg raakaa trifluoriasetaattia, joka liuotetaan etanoliin. Lisätään 2 tippaa pyridiiniä, anne-5 taan kiteytyä 1 tunti ja saadaan 88 mg haluttua tuotetta. Analyysi: C15H1706N5S2: 427,46

Laskettu: C % 42,15, H % 4,01, N % 16,38, S % 15,00 Löydetty: 42,2 4,0 16,2 15,0

Viite-esimerkki B: 10 Syn, cis-raseeminen 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)- 2-metoksi-imino-asetamido]-8-okso-3- [ (1-metyyli-lH-tetrat-sol-5-yyli)-tio-metyyli]-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo

Vaihe A: 2-(1,1-dimetyylietyyli)dimetyyli-oksisi- 15 lyyli/etanoli 20 °C:ssa sekoitetaan typen alla: 18 g tert.-butyylidimetyylisilyylikloridia, 150 cm3 dikloorimetaania, 17,5 cm3 dimetyyliformamidia, 20 33,6 etyleeniglykolia.

Täydellisen liukenemisen jälkeen lisätään 5 min. aikana 20,1 cm3 trietyyliamiinia, jonka jälkeen lisätään 1,8 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä. 2 tunnin 45 min sekoituksen jälkeen, kaadetaan liuos 120 cm3:iin vettä ja neut-25 raloidaan 1 N kloorivetyhapolla (noin 40 cm3), jotta saadaan pH 3. Dekantoidaan, uutetaan jälleen vesifaasi 20 cm3:11a pentaania, jonka jälkeen pestään orgaaninen faasi 60 cm3:11a vettä ja uutetaan jälleen 20 cm3:11a pentaania. Orgaaninen faasi kuivataan ja tislataan alipaineessa. Vä-30 kevöimistislauksen jälkeen, eristetään 13,9 g haluttua tuotetta.

Eb 16 mm/Hg = 82 °-86 °C.

Vaihe B: 2-[(1,1-dimetyylietyyli)dimetyyli-oksisi-lyyli]asetaldehydi 35 Liuotetaan sekoittaen typpikehässä 4,71 cm3 oksa- lyylikloridia 120 cm3:een dikloorimetaania. Jäähdytetään 22 86731 -70 °C:seen ja lisätään 12 minrssa pitäen lämpötilaa -65 °C:ssa, 8 cm3 dimetyylisulfoksidia ja 26 cm3 dikloorimetaa-nia sisältävää liuosta. 10 min reaktion jälkeen tässä lämpötilassa, lisätään 12 min:ssa -65 °C:ssa seuraavaa 5 liuosta, joka sisältää 8,81 g vaiheessa A saatua 2-(1,1-dimetyylietyyli)dimetyyli-oksisilyyli/etanolia, 50 cm3 di-kloorimetaania ja 8,86 cm3 pyridiiniä. 15 min reaktion jälkeen tässä lämpötilassa lisätään 8 min:ssa -65 °C:ssa 35 cm3 trietyyliamiinia. +13 °C:ssa neutraloidaan IN kloo-10 rivetyhapolla, jotta saadaan pH 4. Dekantoidaan, uutetaan jälleen 50 cm3:11a dikloorimetaania, kuivataan orgaaninen faasi ja tislataan alipaineessa. Raakatuote kromatografoi-daan piidioksidilla eluoiden dikloorimetaanilla. Eristetään lopuksi 7,95 g haluttua tuotetta.

15 Vaihe C: 1,1-dimetyylietyylin 2-kloori-3-(tert.- butyyli-dimetyyli-oksisilyyli-metyyli)oksiraani-karboksy-laatti

Toimitaan kuten viite-esimerkin A vaiheessa B sillä varotoimenpiteellä, että lisätään samanaikaisesti kalium-20 tert.-butylaattiliuosta ja 7,95 g B-vaiheessa saatua alde-hydia -20 °C:ssa, 1,1-dimetyylietyylidiklooriasetaatti-liuokseen, ja saadaan piidioksidikromatografian jälkeen (eluointiaine: heksaani-dikloorimetaani 6:4) 9,4 g halut tua tuotetta.

25 Vaihe D: 1,1-dimetyylietyylin 7-[2-(2-trityyliami- notiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-8-okso-2-hyd-roksi-3-[ (1,1-dimetyylietyyli )-dimetyyli-oksisilyyli-me-tyyli]-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]oktaani-2-karboksylaatti Toimitaan kuten C-vaiheessa viite-esimerkissä A 16 30 tunnin reaktioajalla. Piidioksidikromatografian ja dikloo- rimetaani-etyyliasetaatti(75:25)-eluoinnin jälkeen, eristetään 8,31 g:sta cis, syn-raseemista 4-merkaptometyyli 3-[2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-aseta-mido]-2-okso-l-atsetidiinia ja yllä saadusta tuotteesta 35 9,09 g syklistä tuotetta.

23 86731

Vaihe E: 1,1-dimetyylietyylin 7-[2-(2-trityyliami-notiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-8-okso-3-[ (1,1-dimetyylietyyli )-dimetyyli-oksisilyyli-metyyli] -4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti 5 Toimitaan kuten viite-esimerkin A D-vaiheessa.

Reaktioaika vähennetään 55 min:ksi. Reaktioliuos kaadetaan 2 N:11a kloorivetyhapolla pH-arvoon 1,4 hapotettuun veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Lähtien 9,09 g:sta yllä-saatua tuotetta eristetään kromatografian jälkeen 4 g ha-10 luttua tuotetta.

UV-spektri etanolissa tait.: 233 nm Ej : 364 tait.: 265 nm E* : 173 15 maks.: 302 nm E* : 229 £ = 18900

Vaihe F: 1,1-dimetyylietyylin 7-[2-(2-trityyliami- no-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-8-okso-3-hydroksimetyyli-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti 20 Suspendoidaan 2,595 g E-vaiheessa saatua silyyli- johdannaista 30 cm3:iin asetonia ja 4,7 cm3:aan IN kloori-vetyhappoa. Liuos muuttuu vähitellen läpinäkyväksi ja 3 tunnin sekoituksen jälkeen lisätään 7,7 cm3 bikarbonaatilla kyllästettyä vettä ja tislataan asetoni erilleen alipai-25 neessa. Lisätään 20 cm3 dikloorimetaania, sekoitetaan, de-kantoidaan, uutetaan jälleen ja kuivataan orgaaninen faasi ja tislataan alipaineessa. Kumimainen jäännös liuotetaan 5,5 cm3:iin etyyliasetaattia, johon lisätään 43 cm3 eetteriä. 3 tunnin 15 min sekoituksen jälkeen suodatetaan muo-30 dostuneet kiteet, huuhdellaan ja kuivataan. Täten eriste tään 2,232 g haluttua tuotetta.

Valhe G: 1,1-dimetyylietyylin 7—[2—(2-trityyliami-no-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-8-okso-3-kloorimetyyli-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-35 boksylaatti 24 8 6 7 31

Liuotetaan 623 cm3 F-vaiheessa saatua alkoholia 8 cm3:iin dikloorimetaania 834 mg:in kanssa tosyylikloridia ja lisätään 20 min:ssa liuos, joka sisältää 534 mg 4-dime-tyyli-amino-pyridiiniä ja 5 cm3 dikloorimetaania. 1 tun-5 nin sekoituksen jälkeen lisätään 2,2 cm3 IN kloorivetyhap-poa, sekoitetaan, dekantoidaan ja kuivataan orgaaninen faasi. Tislauksen jälkeen alipaineessa jäännös kromatogra-foidaan piidioksidilla eluoiden dikloorimetaani-etyyliase-taatilla (9:1). Haluttu tuote kiteytyy eetterissä, tällöin 10 saadaan 245 mg.

UV-spektri EtOH:ssa tait.: 224 nm e[ : 441 £ =38200 tait.: 264 nm E* : 179 15 tait.: 271 nm E\ : 164 maks.: 306 nm Ej : 222 £, =19200

Vaihe H: 1,1-dimetyylietyylin 7-[2-(2-trityyliami-no-tiatsol-4-yyli )-2-metoksi-imino-asetamido]-8-okso-3-tl-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli]-8-okso-4-tia-20 l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti.

Liuotetaan 301 mg G-vaiheessa saatua tuotetta ja 114 mg natrium-1-metyyli-5-merkapto-1,2,3,4-tetratsolia 3 cm3:iin dimetyyliformamidia. 1 tunnin 40 min sekoituksen jälkeen kaadetaan liuos 30 cm3:iin vettä ja uutetaan etyy-25 liasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan ja tislataan alipaineessa. Saatu pihka liuotetaan etyyliasetaattiin (2 cm3) ja lisätään eetteriä juuri liukoisuusrajalle. Suodatetaan saadut kiteet 45 min jälkeen, huuhdellaan eetterillä, kuivataan ja saadaan kahdessa erässä 283 mg halut-30 tua johdannaista.

Vaihe I: 7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi- imino-asetamido] -8-okso-3-[(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yyli)-tiometyyli]-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 35 Toimitaan kuten esimerkin 1 E-vaiheessa, mutta raa- katuote liuotetaan bikarbonaattiveteen ja säädetään pH- 25 86731 arvoon 4, ja suodatetaan kun suuri osa vedestä on tislattu pois. 371 g:sta H-vaiheen tuotetta eristetään 61 mg haluttua tuotetta.

UV-spektri 5 1) EtOH:ssa max: 302nm e\ : 295 £ = 15100 2) EtOH/HCl:ssa N/10 tait.: 273nm E\ : 304 maks.: 285nill E\ : 318 £ =16300 10 tait.: 292nm E\ : 312 £ =16000 tait.: 309nra e\ : 245 ¢,=12500

Valmistetaan vastaavat optisesti aktiiviset tuotteet ja erityisesti syn-(6S) (7S)-l,l-dimetyylietyyli-7-[2 — ( 2-aminotiatsol-4-yyli ) -2-metoksi-imino-asetamido] -8-15 okso-3-hydroksimetyyli-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2- eeni-2-karboksylaatti toimimalla kuten viite-esimerkissä A lähtöaineena cis, syn-(3S)(4S)-4-merkaptometyyli-3-[2-(2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-2-okso-l-atsetidiini kuten FR-patenttihakemuksessa 20 2 538 389 on esitetty.

Saadulla tuotteella on seuraavat fysikaaliskemial-liset ominaisuudet: F = 180 °C.

UV: 1) etanolissa: tait.: 222 nm E* = 444 tait.: 237 nm E* = 352 25 maks.: 302 nm E* = 223; £= 15900 2) etanolissa ja 0,1 N HCl:ssa tait.: 221 nm E* = 464 tait.: 263 nm E* = 204 tait.: 285 nm E* = 294 30 maks.: 293 nm E^ = 340; £= 22000 tait.: 300 nm E\ = 299 tait.: 310 nm E* = 230

Viite-esimerkki C: (6S)(7S)-7[[(2-trifenyylimetyyliamino-tiatsol-4-35 yyli )-2-( Z )-metoksi-imino )asetyyli] amino] -2- [ (1,1-dimetyy- 26 86 731 li-etyyli) -oksikarbonyyli-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okten-3-yyli-l-metyyli]trifenyyli-fosfoniumkloridi

Liuotetaan 2,182 g 1,1-dimetyylietyylin (6S, 7S)- 7[-2-(2-trilyyliamino-tiatsol-4-yyli) - 2-metoksi-imino-5 asetamido]-8-okso-3-kloorimetyyli-4-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksylaattia, joka on valmistettu kuten viite-esimerkin G-vaiheessa, sekä 1,679 g trifenyy-lifosfiinia 24 cm3:iin tetrahydrofuraania, lisätään 14,1 g piidioksidia, tislataan tetrahydrofuraani alipaineessa 2 10 tuntia, jäähdytetään, sekoitetaan 26 tuntia 20 °C:ssa, kro-matografoidaan piidioksidilla (eluointiaine dikloorimetaa-ni-metanoli 9:1) ja saadaan 1,89 g etsittyä tuotetta. Esimerkki 1 (6S)(7S)-syn-7-[3-[-7-[[2-amino-4-tiatsolyyli)(me-15 toksi-imino)asetyyli]amino]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l- atsabisyklo[4.2.0] okt-2-en-3-yyli] propen-2- (E) -yyli]tieno-[2,3-b]pyridiini-trifluorimetaani-sulfonaatti

Vaihe A: 1,1-dimetyylietyylin (6S)(7S)-7-[[-2-(2- trifenyyli-metyyliamino-tiatsol-4-yyli] -2-( Z )-metoksi-imi-20 no-asetyyli]amino-3- [3- [ (1,1-dimetyyli-etyyli )dimetyylisi- lyyli]oksi]propen-1-yyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0] okt-2-eeni-2-karboksylaatti

Sekoitetaan 1,89 g 1,1-dimetyylietyylin 7-[[2-(2-trifenyylimetyyliamino-tiatsol-4-yyli]-2-(Z)-metoksi-imi-25 no-asetyyli]amino]-3-metyyli-trifenyyli-fosfoninium]-8- okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaat-tia, 30 cm3 dikloorimetaania, 0,68 cm3 2-[1,1-dimetyyli-etyyli-dimetyylisilyyli-oksi]asetaldehydia, 0,53 cm3 trie-tyyliamiinia, sekoitetaan +20 °C:ssa 14 tuntia, kromatogra-30 foidaan liuos piidioksidilla eluoimalla dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seoksella (9/1) ja eristetään saatu tuote, joka sisältää isomeerien E (2/3) ja Z (1/3) seoksen.

NMR-spektri (CDC13) 35 0,90 - 0,92 ppm SitBu; 1,50 - 1,52 ppm C02tBu; 2,95 - 3,11 27 8 6 7 31 ppm CH2S; 4,05 ppm OCH3; 4,31 - 4,37 ppm CH2 4,11 ppm H6 ; 5,4 - 5,5 ppm H7 5,75 - 5,87 ppm ja 6,11 - 6,24 ppm Z (1/3); 6,17 - 6,34 ppm ja 6,97 - 7,16 ppm E (2/3); 6,50 - 6,56 ppm H5 tiatsolyyli syn; 7,34 ppm 03.

5 Valhe B: 1,1-dimetyylietyylin 7-[[-2-(2-trifenyyli- metyyliamino-tiatsol-4-yyli] -2-( Z )-metoksi-iminoasetyyli] -amino]-3-[(3-hydroksi-propen-l-(E)-yyli)]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti ja 1,1-di-metyylietyylin 7-[[-2-(2-trifenyylimetyyliamino-tiatsol-10 4-yyli]-2-(Z)-metoksi-iminoasetyyli]amino]-3-[3-hydroksi-propen-1- ( Z )-yyli] - 8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti

Liuotetaan 1,305 g esimerkin 1 A-vaiheessa saatua tuotetta 15 cm3:iin asetonia, lisätään 2 cm3 IN kloorivety-15 happoliuosta, sekoitetaan 2 tuntia ja 30 min, konsentroidaan kuivaksi tislaamalla alipaineessa, lisätään bikarbo-naattivettä, uutetaan dikloorimetaanilla, konsentroidaan kuivaksi tislaamalla alipaineessa, kromatografoidaan jäännös piidioksidilla eluoiden dikloorimetaanin ja etyyliase-20 taatin seoksella (1/1) ja eristetään: toivotun tuotteen 536 mg isomeeri E:tä ja, 369 mg isomeeri Z:taa.

(E)-isomeria-kontrollit.

25 IR-spektrit (kloroformi) 3607 cm'1 OH; 3405 cm*1 amidi NH; 1684 cm'1 C=0; 1515 cm'1 amidi II; 1772 cm'1 laktaami C=0; 1595 cm'1 1544 cm'1; 1527 cm'1: aromaattinen tiätsoli, konjugoitu systeemi; 1700 cm'1 tert.-butyyli esteri; 1370 cm'1; CH3; 1154 cm'1 C-O-C; 30 28 cm'1 OMe; 1049 cm'1 C=N-0R.

UV-spektri: etanoli

Maks. 231 nm E{ = 479 £ =32200 tait. 258 nm Ej = 290; tait. 264 nm Ej = 264; 35 tait. 270 nm Ej = 240;

Maks. 320 nm Ej = 245; £ =18100 28 8 6731 NMR-spektri (CDC13) 1,51 ppm tBu; 3,05 ppm CH2S; 4,02 ppm OCH3; 4,28 ppm CH2OH; 5.84 ppm: H7; 6,24 - 6,41 ja 6,97 - 7,13 ppm H etyleeni; AEJ = 15 Hz; 7,29 ppm 03; 6,53 ppm H5 tiatsoli "syn".

5 Z-isomeria-kontrolli

Ir-spektri (kloroformi ) 3605 cm'1 OH; 3405 cm'1 amidi NH; 1685 cm"1 C=0; 1505 cm'1 amidi II; 1773 cm'1 β-laktaami C=0; 1704 cm'1 tert-butyyli-esteri; 1368 cm'1 Me; 1154 cm"1 C-0-C; aromaattinen tiatso-10 li, konjugoitu systeemi; 2820 cm'1 C=N-0Me; 1050 cm'1 C=N-0R.

UV-spektri: (etanoli) käännöspiste 230 nm E| = 411; tait. 260 nm e\ = 220; käännöspiste 265 nm E| = 198; tait. 271 nm e\ = 176; 15 Maks. 308 nm E{ = 194 = 14300 NMR-spektri (CDC13) 1,49 ppm tBu; 3,06 ppm S-CH2; 4,04 ppm OMe; 4,27 ppm CH20H; 5.84 ppm H7; 5,85 - 5,98 ppm ja 6,21 - 6,34 ppm H etyleeni; ΔΖJ = 11 Hz; 6,56 ppm H5 tiatsoli syn; 7,29 ppm 03.

20 Vaihe C: (6S)(7S)-7-[-3-[-7-[[-2-(2-trifenyylime- tyyli-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-metoksi-imino)asetyyli]-amino]-2-[[-1,1-dimetyylietyyli]oksi]karbonyyli]8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli]propen-2-(E)-yyli]tieno[2,3-b]-pyridinium-trifluorimetaanisulfonaatti 25 Liuotetaan 22 mg esimerkin 1 B-vaiheessa saatua E-isomeeria 4,8 cm3:iin dikloorimetaania, lisätään 3 cm3 liuosta, joka sisältää 536 mg tieno[2,3-b]pyridiiniä 10 cm3:ssa metyleeniklooria, jäähdytetään -70 °C:seen, lisätään pisara kerrallaan 2,7 cm3 trifluorimetaanisulfonihap-30 poanhydridiliuosta, joka sisältää 10 cm3:ssä 0,42 cm3 mety-leenikloridia, lämmitetään hitaasti +20 °C:seen, konsentroidaan kuivaksi tislaamalla alipaineessa, lisätään etyyliasetaattia, pestään vedellä, joka sisältää 0,7 cm3 IN kloorivetyhappoa, dekantoidaan, pestään vedellä, uutetaan 35 etyyliasetaatilla, konsentroidaan kuivaksi tislaamalla 29 86 731 alipaineessa, kromatografoidaan jäännös piidioksidilla eluoiden dikloorimetaanimetanoliseoksella (92/8) ja eristetään 236 mg haluttua yhdistettä (E-isomeeriä).

Vaihe C': (6S)(7S)-7-[-3-[-7-[[-2-(2-trifenyyli-5 metyyli-aminotiatsol-4-yyli )-2-( Z )-metoksi-imino)asetyy-li]amino]-2-[[1,ldimetyylietyyli]oksi]karbonyyli]-8-okso- 4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli]propen-2-(Z)-yyli]tieno[2,3-b]pyridinium-trifluorimetaanisulfonaatti Liuotetaan 145 mg esimerkin 1 B-vaiheessa saatua 10 Z-isomeeriä 5 cm3: iin dikloorimetaania, lisätään 120 1 tie-no-[2,3-b]pyridiiniä, jäähdytetään -70 °C:seen, lisätään tippa kerrallaan 1,76 cm3 trifluorimetaanisulfonianhydridi-liuosta metyleenikloridissa, joka sisältää 0,42 cm3 anhyd-ridiä 10 cm3:ssä metyleenikloridia, lämmitetään hitaasti 15 +20 °C:seen, kromatografoidaan liuos piidioksidilla eluoi den dikloorimetaani-metanoliseoksella (92/8) ja eristetään 157 mg haluttua yhdistettä (E-isomeeriä).

Vaihe D: (6S)(7S)-syn-7-[-3-[-7-[[-2-amino-tiat- sol-4-yyli)metoksi-imino)asetyyli]amino]-2-karboksi-8-ok-20 so-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli]propen-2-( E )- yyli]tieno[2,3-b]pyridinium-trifluorimetaanisulfonaatti

Sekoitetaan 221 mg esimerkin 1 C-vaiheessa saatua isomeeriä (E) 2,5 mg:iin 33-% muurahaishappoa (vesiliuos), kuumennetaan 65 °C:seen 55 min, jäähdytetään, laimennetaan 25 vedellä, suodatetaan, pestään eetterillä, konsentroidaan vesifaasi kuivaksi tislaamalla alipaineessa, lisätään vettä, sentrifugoidaan, kuivataan ja saadaan 93 mg haluttua tuotetta.

IR-spektri (nujol) 30 1760 cm"1 β-laktaami C; 1660 cm"1; 1550 ja 1535 cm"1 aro-

N

0 maattinen + amidi II + tiatsoli + konjugoitu systeemi; 1030 cm*1 CF3SO3 UV-spektri (etanoli) 35 Maks. 238 nm E} = 625 £ = 44200

Maks. 307 nm E1 = 251 £, = 17700 30 86 7 31 Käännöspiste 318 nm E3 = 232 Käännöspiste 338 nm E3 = 166 NMR-spektri (DMSO) 3,83 ppm: OCH3; 5,55 - 6,44 ppm CH2N*; 107: iH etyleeni; 5 6,81 ppm: H5 tiatsoli; 7,23 ppm NH2; 7,84 - 9,24 ppm aro maattinen.

Z-isomeeri hydrolysoidaan muurahaishappohydrolyy-silla täydellisesti E-isomeeriksi (isomerisaatio).

Esimerkki 2: (6S)(7S)-syn-[7-[[-2-(2-amino-tiat-10 sol-4-yyli )-2-(Z)-metoksi-imino)asetyyli]amino]—3—[[—3- [1-metyyli-1H,1,2,3,4-tetratsol-5-yyli-tio]propen-(E) -yyli] -8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-kar-boksyy1ihappo

Vaihe A: 1,1-dimetyylietyylin [7-[[2-(2-trifenyyli-15 metyyliamino-tiatsol-4-yyli ) - 2-( Z ) -metoksi-imino)asetyy- li]amino] -3 - [ [-3-( 1-metyyli-lH-l, 2,3,4-tetratsol-5-yyli-tio]propen-(E)-yyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]-okt-2-eeni-2-karboksylaatti

Sekoitetaan 37 mg 1,1-dimetyylietyylin [7-[[2-(2-20 trifenyyli-metyyliamino-tiatsol-4-yyli ) -2- (Z ) -metoksi-imino )asetyyli]amino]-3-[[(3-hydroksi)]propen-(E)-yyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaat-tia, 24 mg ammoniumtetrabutyyli-iodidia, 0,8 cm3 metyleeni-kloridia, 23 μΐ lutidiinia, jäähdytetään -70 °C:seen, li-25 sätään tippa kerrallaan 0,25 cm3 trikloorimetaanisulfonian-hydridiliuosta, jossa on 0,42 cm3 anhydridiä 10 cm3:ssa metyleenikloridia, lisätään 14 mg 1-metyyli-5-merkapto- 1,2,3,4-tetratsolin natriumsuolaa ja 0,5 cm3 dimetyylifor-mamidia, sekoitetaan 20 °C:ssa, konsentroidaan kuivaksi, 30 kromatografoidaan jäännös piidioksidilla eluoiden metylee-nikloridin ja etyyliasetaatin seoksella (9/1) ja eristetään haluttu tuote.

Vaihe B: [7-[[-2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-(Z)- metoksi-imino-asetyyli]amino]-3-[[-3-[-1-metyyli-1H,-35 1,2,3,4-tetratsol-5-yyli-tio]propen-(E)-yyli]-8-okso-4- tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 31 ft 6 7 31

Sekoitetaan 329 mg esimerkin 2 A-vaiheessa saatua yhdistettä 9,6 cm3:iin 33-% muurahaishapon vesiliuosta, kuumennetaan 1 tunti 15 min +65 °C:ssa, jäähdytetään, laimennetaan vedellä, suodatetaan, konsentroidaan kuivaksi 5 tislaamalla alipaineessa, otetaan jäännös veteen, eliminoidaan liukenematon muoto suodatuksella, konsentroidaan kuivaksi ja eristetään 142 mg haluttua tuotetta.

IR-spektri (nujol) 3410 cm'1; 3300 cm'1; 3210 cm'1 OH/NH absorptio 1775 cm'1; 10 1770 cm β-laktaami C; 1665 cm'1 muut karbonyylit; 0 1626 cm'1 aromaattinen konjugoitu systeemi NH2 UV-spektri: (etanoli, 0,1N HC1)

Maks. 239 nm E\ = 390 £ = 21000; 15 Maks. 266 nm E\ = 414 £ = 22300; Käännöspiste 280 nm E1 = 390;

Maks. 329 nm E1 = 304 £ = 16300 NMR-spektri (DMSO)

3,86 ja 3,94 ppm NCH3 ja OMe 20 4,03-4,10 ppm =C-CH2S

5,56 - 5,73 ppm H H7 β-laktaami (cis)

H

6,07 - 6,39 ppm etyleeni ΔΕ 25 CH^

H

6,88- 7,05 ppm

H

30 6,84 ppm H5 tiatsoli syn 7,2 ppm : NH2

9,17 - 9,27 ppm NHCO

Esimerkki 3: (6S)(7S)-syn-7-[-3-[-7-[-2-(2-amino- tiatsol-4-yyli)2-metoksi-imino)asetamido]-2-karboksi-8-35 okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli ] propen-2- (E)-yyli]-tieno[2,3-b]pyridinium sisäinen suola 32 86 7 31

Liuotetaan 281 mg esimerkin 1 C-vaiheessa saatua tuotetta 3,17 cm3 66 %-muurahaishappoa ja kuumennetaan 65 °C:ssa 2 tuntia. Laimennetaan 3,2 cm3:11a vettä, suodatetaan ja konsentroidaan suodos kuivaksi alipaineessa. Liuo-5 tetaan jäännös 1,3 cm3:iin IM trietyyliamiinikarbonaatti-vesiliuosta ja 1,3 cm3:iin asetonitriiliä, kromatografoi-daan piidioksidilla (eluointiaine: vesi-asetonitriili 9/1 ja 85/15). Saadaan 77 mg haluttua tuotetta.

NMR-spektri (DMSO) 10 3,83 ppm (s) : 0CH3 5,49 ppm : H7 β-laktaami cis 5,88 - 7,48 ppm : H etyleeni 6,80 ppm (s) : H5 tiatsoli syn IR-spektri (nujol) 15 NH/OH β-laktaami C=0 : 1760 cm'1 amidi C=0 : 1665 cm'1 NH2 def, aromaattinen, COO", amidi II tiatsoli : 1635 cm'1, 1600 cm'1, 1558 cm'1, 1540 cm'1, 20 C=N OR 1035 cm'1

Esimerkki 4: Syn-(6S 7S) 7-[-2-(2-amino-tiatsol- 4-yyli) -2- (metoksi-imino )asetamido] -3- [ (3-asetoksi )—1 — (E) — propenyyli] -8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy1i tri fluoriasetaa11i 25 Vaihe A: 1,1-dimetyylietyylin 7-[-2-(2-trityyliami- notiatsol-4-yyli)-2-(Z)-metoksi-imino-asetamido]-3-[(3-asetoksi)propen-l-(E)-yyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti

Sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämmössä 300 mg esimer-30 kin 1 B-vaiheessa saatua E-isomeeria, 1,5 cm3 pyridiiniä ja 0,75 cm3 asetanhydridia. Lisätään 20 cm3 vettä ja 10 cm3 IN kloorivetyhappoa ja uutetaan metyleenikloridilla. Saadaan 395 mg raakatuotetta, joka kromatografoidaan piidioksidilla eluoiden metyleenikloridi-etyyliasetaattiseoksella 35 (6/4). Saadaan 255 mg haluttua tuotetta. F ^ 170 °C

33 86 731

Vaihe B: Syn-(6S),(7S)-7-[-2-(2-aminotiatsol-4- yyli )-2-( metoksi-imino)asetamido] -3 - [ ( 3-asetoksi )-1-(E)-propenyyli] -8-okso-4-tia-1-at sabi syklo [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksitrifluoroasetaatti 5 Sekoitetaan 55 min huoneenlämmössä 210 mg yllä saa tua tuotetta ja 1,05 cm3 10 % trifluorietikkahappoa. Lisätään 5 cm3 eetteriä ja sekoitetaan vielä 1 tunti, sentri-fugoidaan ja saadaan 133 mg haluttua tuotetta.

NMR-spektri (DMSO) 10 6,92 ppm ;H5 tiatsoli 9,27 - 9,37 ppm :H amidi 5,63 - 5,68 ppm :H7 4,02 - 4,08 ppm :H6 6,22 - 6,3 ja 7,09 - 6,93 ppm :H etyleeni 15 2,07 ppm :H asetyyli IR-spektri (nujol)

Absorptio OH/NH β-laktaami C=0 : 1767 cm"1, 1740 cm'1, 1698 cm'1, 1667 cm'1, 1640 cm'1 20 Vahva absorptio : 1140 cm'1, 1250 cm'1 UV-spektri

1) EtOH

maks. 236 nm E1 = 387 6 = 23100 tait. 260 nm Ej = 256 25 maks. 320 nm Ej = 320 £ = 15500 2) EtOH + 0,1 N HC1 maks. 238 nm Ej = 291 £ = 17300 maks. 266 nm E1 = 331 £ = 19700 tait. 283 nm Ej = 289 30 maks. 324 nm E} = 234 t = 13900

Esimerkki 5: Syn-(6S 7S)-3-[-7-[-2-(2-amino-tiät-sol-4-yyli)-2-metoksi-imino)asetamido]-2-karboksi-8-okso- 4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli] -2-( Z )-propenyy-li-trimetyyliammonium-trifluorimetaanisulfonaatti ja (E)-35 propenyyli-isomeeri 34 86 731

Vaihe A: Syn-(6S)(7S)-3-[-7-[-2-(2-trityyliamino- tiatsol-4-yyli )-2-metoksi-imino-asetamido] -2- [ (1,1-dime-tyylletoksi)karbonyyli]-8-okso-4-tia-1-atsabisyklo- [4.2.0] okt - 2 -en-3 -yyli ] propen- 2 - (E) -yy 1 i - tr imetyy 1 iammo -5 nium-trifluorimetaanisulfonaatti ja propen-2-(Z)-yyli-iso-meeri

Liuotetaan 282 mg tert.-butyyli-7-[-2-(2-trityyli-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido] -3- [ -3-hyd-roksi 1-(E+Z)-propenyyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- 10 [4.2.0]okt-2-eeni karboksylaattia 3 cm3:iin metyleeniklori- dia. Jäähdytetään -70 °C:seen ja lisätään 1,6 cm3 liuosta, jossa on 1,53 mmol trimetyyliamiinia trifluorimetaanisul-fonihappoanhydridia ja sekoitetaan -70 °C:ssa 30 min. Lisätään 7 cm3 metyleenikloridia ja 5 cm3 0,1N kloorivetyhap-15 poa. Kuumennetaan liuos, eristetään orgaaninen faasi, kuivataan ja kromatografoidaan piidioksidilla. Eluoiden mety-leenikloridimetanoliseoksella (95/5) saadaan halutut tuotteet 108 mg Z-isomeeria (30 %), 117 mg E-isomeeria (33 %) ja 53 mg E:n ja Z:n seosta.

20 Vaihe B: Syn-(6S)(7S)-3-[-7-[-2-(2-aminotiatsol-4- yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli]-2-(Z)-propenyyli-trimetyyliammoniumtrifluorimetaanisulfonaatti ja 2-(E)-propenyyli-isomeeri.

25 Liuotetaan 108 mg saatua tuotetta (Z-isomeeria) 2 cm3:iin 66 %-muurahaishappoa ja sekoitetaan 2 tuntia 65 °C:ssa. Jäähdytetään ja laimennetaan 2 cm3:11a vettä. Pestään reaktioseos eetterillä ja metyleenikloridilla. Haihdutetaan vesifaasi. Otetaan jäännös 3 kertaa 5 cm3:iin ase-30 tonitriilia ja 1 cm3:iin metanolia. Lisätään jäännökseen 5 cm3 metyleenikloridia, sekoitetaan 1 tunti, sentrifugoi-daan ja saadaan 55 mg haluttua tuotetta.

NRM-spektri (DMSO) 3,06 ppm (s): N® (CH3)3 35 3,86 ppm (s): OCH3 35 86731 ~ 4,10 ppm (m): CHz-l4^ 3.02 - 3,27 ppm:S-CH2 6.72 ppm: -@>=CH-CH2 ΔΖ 6,81 ppm: H5 tiatsoll syn

5 9,3 ppm : NHCO

UV-spektri

1) EtOH

maks. 231 nm Ej = 336 £ =21200 maks. 302 nm Ej = 202 £ =12700 10 2) EtOH + 0,1 N HC1 maks. 232 nm E* = 257 £. =16200 maks. 261 nm E* = 250 £, =15800 maks. 284 nm Ej = 237 £ =14900 tait. 310 nm Ej = 179 15 Lähdettäessä A-vaiheessa saadusta E-isomeerista, toimitaan kuten yllä ja saadaan 56 mg haluttua tuotetta. NMR-spektri (DMSO) 3.02 ppm : N^Me)3 3,87 ppm (s) : OMe3 20 4,11 ppm : 0Η2-ίΦ 5,61 - 5,78 ppm: H7 cis 6.73 ppm : H5 tiatsoli syn 5,94 - 6,22 ppmΊ

V H etyleeni ΔΕ 25 7,11 - 7,28 ppm J

UV-spektri 1) EtOH

maks. 235 nm Ej = 381 £ = 24000 maks. 325 nm E3 = 244 £ = 15400 30 2) EtOH + 0,1 N HC1 tait. 245 nm E3 = 299 maks. 263 nm E\ = 318 £ = 20100 maks. 332 nm Ej = 212 £ = 13400

Esimerkki 6: Syn-(6S)(7S)-3-[[-3-[[-7-(2-aminotiat-35 sol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-2-karboksi-8-okso- 36 86 731 4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli ] -2- (E) -propenyy-li]oksikarbonyyli]-1-metyyli-pyridiniumin sisäinen suola Vaihe A: (6S)(7S)-1,1-dimetyylietyylin 7-[-2-(2- trityyliaminotiatsol-4-yyli )-2-( Z )-(metoksi-imino)asetami-5 do] - 3-[-3-(nikotinyylioksi)-1-(E)-propenyyli]-8-okso-4- tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti

Palautuskeitetään 1,5 g nikotiinihappoa 1,8 cm3:ssa tionyylikloridia 1 tunti 30 min. Otetaan tolueeniin, haihdutetaan, trituroidaan jäännös eetterissä, kuivataan ja 10 saadaan 2,12 g nikotinyylikloridihydrokloridia. Liuotetaan 258 mg esimerkin 1 B-vaiheessa saatua E-isomeeria 1 cm3:iin pyridiiniä ja lisätään 93 mg (0,525 mM) juuri valmistettua nikotinyylikloridihydrokloridia ja sekoitetaan 2 tuntia normaalipaineessa. Laimennetaan 10 cm3:11a metylee-15 nikloridia, pestään IN kloorivetyhapolla ja natriumbikar-bonaattiliuoksella. Kuivataan, haihdutetaan, kromatogra-foidaan jäännös piidioksidilla, eluoidaan metyleeniklori-diasetoniseoksella (9/1) ja saadaan 232 mg haluttua tuotetta.

20 Vaihe B: (6S)(7S)-AE-3-3-[-7-[-2-(2-trityyliamino- tiatsol-4-yyli-2-( Z )-metoksi-imino-asetamido] -2-( 1,1-dime-tyylietoksikarbonyyli ) -8-okso-4-tia-1-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-en-3-yyli]-1-(E)-propenyylioksikarbonyyli-l-metyylipyridinium-j odidi 25 Liuotetaan 225 mg yllä saatua tuotetta 1 cm3:iin dimetyylisulfoksidia, lisätään 0,168 cm3 metyylijodidia ja sekoitetaan 5 tuntia. Haihdutetaan dimetyylisulfoksidi alipaineessa 40 °C:ssa, kromatografoidaan jäännös piidioksidilla (eluointiaine: metyleenikloridi-metanoli 92/8) ja 30 saadaan 187 mg haluttua tuotetta.

Vaihe C: (6S)(7S)-3-[[-3-[[-7-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli]-2-(E)-propenyyli]oksikarbonyyli] -1-metyyli-pyridiniumin sisäinen suola 35 Liuotetaan 187 mg B-vaiheessa saatua tuotetta 1 cm3:iin trifluorietikkahappoa ja jätetään huoneenlämpöön 37 86731 10 min. Seostetaan tuote 10 cm3:11a isopropyylieetteriä. Sentrifugoidaan, liuotetaan jäännös 5 cm3:iin kuumaa etanolia, konsentroidaan noin 1 cm3:ksi, liuotetaan jälleen tuote kuumentaen ja lisätään 0,05 cm3 pyridiiniä. Jäähdyte-5 tään, sekoitetaan 10 min, sentrifugoidaan, pestään etanolilla ja eetterillä ja saadaan 34 mg haluttua tuotetta. NMR-spektri (DMSO) 3,78 - 4,86 ppm (s) :0CH3 4.05 ppm (m) : H6 10 4,37 - 4,44 ppm : 1^0Η3 5.05 ppm : -CH20-5,66 ppm (m): H7 6,24 ppm (t,d) : =@-CH2 7,15 ppm (d) : -@=CH-CH2 15 6,82 ppm : H5 tiatsoli syn 7,23 ppm : NH2

8.06 - 9,57 ppm: H pyridiini ja vapaa H

Esimerkki 7: (6S)(7S)-l-[-3-[-7-[[-2-(aminotiatsol- 4-yyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-2-karboksi]-8-okso-4-20 tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli] -2-( Z )-propenyy-li]-1,4-diatsabisyklo-oktaani-trifluoriasetaatti-trifluo-rimetaanisulfonaatti

Vaihe A: 1,1-dimetyylietyylin 7-[-2-(2-trityyliami-notiatsol-4-yyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3-[-3-(1,4-25 diatsabisyklo-oktaani )-1- ( Z ) -propenyyli] -8-okso-4-tia-l- atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-karboksylaatti

Sekoitetaan 300 mg l,l-dimetyylietyyli-(6S)(7S)-7-[ [-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(metoksi-imino)-asetamido]-3-[-3-hydroksi-l-(Z)-propenyyli]-8-okso-4-tia-30 l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-karboksylaattia, 6 cm3mety-leenikloridia ja 179 mg 1,4-diatsabisyklo-oktaania. Jäähdytetään -70 °C:seen ja lisätään tippa kerrallaan 0,114 cm3 trifluorimetaanisulfonaattianhydridia sekoittaen 25 min tässä lämpötilassa. Jätetään -15 °C:seen 15 min:ksi, 35 sekoitetaan ja lisätään 20 cm3 vettä ja 6 cm3 0,1N kloori- 38 86731 vetyhappoa. Uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi ja saadaan 350 mg raakatuotetta, joka kromatografoidaan piidioksidilla, eluoiden metyleeni-kloridi-metanoliseoksella (9/1). Saadaan 240 mg haluttua 5 tuotetta.

Vaihe B: (6S)(7S)-l-[—3—[—7—[[-2-(-2-aminotiatsol- 4-yyli ) - 2-( metoksi-imino )asetamido] -2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli] - 2- ( Z ) -propenyy-li] 1,4-diatsabisyklo-oktaani-trif luoriasetaatti-trif luori-10 metaanisulfonaatti.

Sekoitetaan 60 min 190 mg yllä saatua tuotetta ja 1 cm3 10-%-trifluorietikkahappoa. Saostetaan 6 cm3:11a eetteriä, suodatetaan, kuivataan ja saadaan 146 mg haluttua tuotetta. F = 190 °C.

15 NMR-spektri (DMSO) 6,88 ppm :H5 tiatsoli 9,3 - 9,4 ppm :H amidi 5,58 - 5,73 ppm :H6 6,73 - 6,87 ppm 1 „ . . . _

' ' L :H etyleeni δ Z

20 5,86-6,11 ppm j

UV-spektri 1) EtOH

maks. 231 nm E} = 236 £ =18800 maks. 303 nm E3 = 150 £ =12000 25 2) EtOH + 0,IN HC1 maks. 233 nm E3 176 £ =14000 maks. 261 nm E3 = 177 £ =14000 tait. 283 nm Ej = 164 tait. 291 nm Ej = 157 30 tait. 311 nm E3 = 119

Esimerkki 8: Syn-(6S)(7S)-4-[-3-[-7-[-2-(2-amino- tiatsol-4-yyli ) -2-metoksi-imino )asetamido] -2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli] -2-( E )-pro-penyyli]-2-metyylitiatsolo[5,4-b]pyridiniumin sisäinen 35 suola 39 8 6 7 31

Vaihe A: Syn-(6S)(7S)-4-[[-7-[-2-(2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli-2-( Z )-metoksi-imino-asetamido] -2-( 1,1-dime-tyylietyylioksikarbonyyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-en-3-yyli]-2-(E)-propenyyli]-2-metyyli-tiat-5 solo[5,4-b]pyridinium) Jäähdytetään -70 °C:seen 350 mg esimerkin 1 B-vai-heessa saatua Z-isomeeria 10 cm3:ssa metyleenikloridia ja 356 mgrssa metyylitiatsolo[5,4-b]pyridiiniä. Lisätään 2,34 cm3 liuosta, joka sisältää 0,5 cm3 trifluorisulfonian-10 hydridia 10 cm3:ssa metyleenikloridia. Ravistellaan 5 min -70 °C:ssa typen alla ja annetaan lämpötilan nousta 20 °C:seen, laimennetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan ja kuivataan kuivaksi alipaineessa. Kromatogra-foidaan jäännös piidioksidilla (eluointiaine: metyleeni 15 kloridi-metanoli 9:1, ja metyleenikloridi-metanoli 92:8).

Saadaan 347 mg haluttua tuotetta.

Vaihe B: Syn-(6S)(7S)-4-[-3-[-7-[-2-(2-aminotiat- sol-4-yyli)-2-metoksi-imino)asetamido]-2-karboksi-8-okso- 4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli] -2- (E)-propenyy-20 li]-2-metyyli-tiatsolo[5,4-bJpyridiniumin sisäinen suola

Toimitaan kuten esimerkissä 3, lähtien 330 mg:sta yllä saatua tuotetta. Eluoidaan tislatulla vedellä, joka sisältää 5 % asetonitriiliä, sitten 10 % ja lopuksi 20 %. Haihdutetaan asetonitriili, otetaan jäännös 1 cm3:iin ase-25 töniä, eristetään ja huuhdellaan mahdollisimman vähäisellä asetonilla sentrifugoimalla ja saadaan 98 mg haluttua tuotetta .

NMR-spektri 3,84 ppm :0CH3 30 6,80 ppm :H5 tiatsoli 5,58 ppm :H7 β-laktaami cis 5,93 ja 7,41 ppm :H etyleeni ΔΕ

UV-spektri 1) EtOH

35 maks. 225 nm E3 = 598 € =34200 tait. 260 nm = 332 40 86731 tait.295 ran E\ = 306 maks. 304 ran E* 333 £ =19000 tait. 320 ran Ej = 256 2) EtOH + O,IN HC1 5 maks. 220 ran Ej 526 £ =30100 maks. 265 ran Ej 413 £ =23600 tait. 280 nm E| = 381 tait. 289 nm Ej = 357 tait. 299 ran Ej = 316 10 maks. 331 nm E} = 200 £ =11400

Esimerkki 9: Syn-(6S)(7S)-l-[-3-[-7-[-2-(2-amino- tiatsol-4-yyli )2-metoksi-imino-asetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli]-2-(E)-propenyyli]-5,6,7,8-tetrahydrokinoliniumin sisäinen suola 15 Vaihe A: Syn-(6S)(7S)-l-[-3-[-7-[-2-(2-aminotiat- sol-4-yyli )-2-metoksi-imino-asetamido] -2- (1,1-dimetyyli-etyloksikarbonyyli)-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli] -2-( E )-propenyyli] -5,6,7,8-tetrahydrokinoli-nium 20 Toimitaan kuten esimerkin 8 A-vaiheessa käyttäen 162 μΐ 2,3-syklohekseenopyridiiniä ja saadaan 73 mg haluttua tuotetta.

Vaihe B: Syn-(6S)(7S)-l-[-3-[-7-[-2-(2-aminotiat- sol-4-yyli)-2-metoksi-imino-asetamido]-2-karboksi-8-okso-25 4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli]-2-(E)-propenyy-li]-5,6,7,8-tetrahydrokinoliinin sisäinen suola

Liuotetaan 136 mg yllä saatua tuotetta 1,5 cm3:iin 66 % muurahaishappoa ja toimitaan kuten esimerkissä 3, jolloin saadaan 25 mg haluttua tuotetta.

30 NMR-spektri (DMSO) 3,84 ppm : 0CH3 5,46 ppm : H7 β-laktaami (cis) 6.8 ppm : H5 tiatsoli syn 7.09 ppm : H etyleeni ΔΕ 35 41 B 6 7 31

UV-spektri EtOH

maks. 232 nm E3 = 411 £ =22800 tait. 264 nm Ej = 290 tait. 274 nm eJ = 269 5 tait. 282 nm E* = 239 maks. 317 nm E* = 277 £ =15400

Esimerkki 10; Syn-(6S)(7S)-7-[-3-[-7-[-2-(2-amino-tiatsol-4-yyli)-2-difluorimetoksi-imino-asetamido]-2-kar-boksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli] -10 2-(E)-propenyyli]tieno-[2,3-b]pyridiniumin sisäinen suola

Toimitaan kuten esimerkissä 5 lähtien 2,527 g:sta 1.1- dimetyylietyylin 7-[-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-difluorimetoksi-imino-asetamido]-3-(3-hydrok-si- ( E + Z)-propen-l-yyli-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- 15 [4.2.0]okt-2-en-3-yyli-2-karboksylaattia, joka on valmis tettu tavanomaisilla menetelmillä ja 1,89 cm3 tieno-[2,3-b]pyridiiniä ja saadaan muurahaishappohydrolyysin jälkeen 813 mg haluttua tuotetta. [a]D = 132,5°±2° (c = 1 % seoksessa H20-CH3CN (1-1) 20 NMR-spektri (DMSO) 2,89 - 3,06 ppm: S-CH2 5,51 ppm : H7 β-laktaami (cis) 7,06 ppm : H5 tiatsoli syn 7,48 ppm : H etyleeni ΔΕ 25 UV-spektri etanoli - 0,1N HC1 maks. 240 nm E3 = 614 £ =36400 tait. 260 nm E* = 316 tait. 280 nm Ej = 296 tait. 300 nm E* = 258 30 maks. 329 E* = 238 £ =14100

Esimerkki 11: (6S)(7S)-4-[-3-[-7-[-2-(2-aminotiat-sol-4-yyli )-2-dif luorimetoksi-imino-asetamido] -2-karboksi- 8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli] -2- ( E) -propenyyli]tieno[3,2-b]pyridiniumin sisäinen suola 35 Toimitaan kuten esimerkissä 5 lähtien 300 mg:sta 1.2- dimetyyli-etyylin 7-[-2-(2-trityyliaminotiatsol-4- 42 86731 yyli )-2-( Z )-difluorimetoksi-imino-asetamido] -3- [ [ -3-hyd-roksi-(E)-propen-1-yyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-en-3-yyli]-2-karboksylaattia ja 210 mg:sta tieno[3,2-b]pyridiiniä. Muurahaishappokäsittelyn ja tri-5 fluorietikkahappokäsittelyn jälkeen saadaan 117 mg tuotet ta, joka otetaan 0,5 cm3:iin asetonitriiliä ja 0,5 cm3:iin trietyyliamiinikarbonaattla, kromatografoidaan piidioksidilla, eluoidaan ensin asetonitriiliseoksella, joka sisältää 5 % vettä, sitten 10 % ja lopuksi 15 %. Saadaan 43 mg 10 haluttua tuotetta.

UV-spektri EtOH - 0,1 N HC1 maks. 239 nm E3 = 569 = 33700 tait. 260 nm Ej = 274 maks. 290 nm Ej = 260 £- = 15400 15 maks. 327 nm E\ = 254 6- = 15100

Esimerkki 12: Syn-(6S)(7S)-7-[-3-[-7-[-2-(2-amino-tiatsol-4-yyli) -2-propenyylioksi-imino-asetamido] -2-kar-boksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0] okt-2-en-3-yyli] -2-(E)-propenyyli]-tieno[3,2-b]pyridiniumtrifluorimetaani-20 sulfonaatti

Toimitaan kuten esimerkissä 5 lähtien 160 mg:sta 1,1-dimetyylietyylin 7-[-2-(2-trityyliaminotiatsol-4-yyli )-2-( Z )-propenyylioksi-imino-asetamido] -3- [3-hydroksi-( E )-propenyyli)-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-25 en-3-yyli]-2-karboksylaattia ja 2,2 cm3:sta tienyylipyri- diiniliuosta (266 mg/5 cm3 CH2C12)· Muurahaishappohydrolyy-sin jälkeen saadaan 53 mg haluttua tuotetta.

NMR-spektri (DMSO) 6,80 ppm : H5 tiatsoli ^ 6,33 ppm H etyleeni trans 7,18 ppm 5,95 ppm : -CH=CH2 7,88 ppm : H3 "\ 8,27 ppm : H2 35 8,14 ppm : H6 y aromaattinen bisykli

9,08 ppm : H5 I

9,22 ppm : H7 I

« 86731 UV-spektri

1) EtOH

maks. 239 run E3 = 686 έ =50600 tait. 260 run Ej = 263 5 maks. 306 nm E3 = 264 έ =19500 2) EtOH + 0,1 N HC1 maks. 240 nm E3 = 612 έ- =45200 maks. 270 nm E3 = 363 £ =25500 talt. 280 nm e{ = 333 10 tait. 291 nm Ej = 288 tait. 301 nm E3 = 237 maks. 330 nm E3 = 218 & =16100

Esimerkki 13: Syn-(6S)(7S)-7-[[-2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-metoksi-imino-asetyyli]amino]-3-[-3-[-5-(metyy-15 li )-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli]tio] -1-(E)-propenyyli]-8-okso- 4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo Vaihe A: 1,1-dimetyyli-etyylin syn-(6S) (7S)-7-[ [ ( 2-trifenyylimetyyli-aminotiatsol-4-yyli)-2-(metoksi-imino)asetyyliamino] -3-[-3-[-5-(metyyli )-1,3,4, -tiadiat-20 sol-2-yyli ] tio] -1- (E ) -propenyyli ] -8-okso-4-tia-l-atsabi- syklo[4.2.0]okt-2-eeni-karboksylaatti Jäähdytetään -70 °C:seen 184,5 mg esimerkin 1 B-vai-heessa saatua E-isomeeriä 4 cm3:ssa metyleenikloridianhyd-ridiä, 120 mgtssa tetrabutyyliammoniumiodidia ja 116 25 piissä 2,6-lutidiinia. Lisätään tippa kerrallaan 620 μΐ trifluorimetaanisulfonianhydridia metyleenikloridissa (0,609 M/l). 10 min jälkeen -70 °C:ssa annetaan lämpötilan nousta 20 °c:seen haihdutetaan liuotin alipaineessa ja lisätään vähitellen sekoittaen 66,1 mg 5-metyyli-2-merkapto-30 1,3,4-tiadiatsolia, 2,5 cm3 dimetyyliformamidia ja 104 mg kaliumkarbonaattianhydridia. Sekoitetaan puoli tuntia 20-25 °C:ssa ja kaadetaan 10 cm3:iin IN kloorivetyhappoa ja uutetaan etyyliasetaatilla. Pestään 5-% natriumbikarbo-naattiliuoksella, sitten vedellä, kuivataan ja haihdute-35 taan kuivaksi alipaineessa. Kromatografoidaan jäännös pii- dioksidilla, eluoidaan etyyliasetaatti-metyleenikloridi- seoksella (15:85) ja saadaan talteen 147 mg haluttua tuo tetta.

44 86731

Vaihe B: Syn-(6S)(7S)-7-[[-2-(2-aminotiatsol-4- 5 yyli)-2-metoksi-imino-asetyyli]amino] —3 — [—3—[ — 5—(metyyli )- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli] tio] -l-( E )-propenyyli] -8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo

Sekoitetaan 20 min huoneenlämpötilassa 118 mg yllä-saatua tuotetta ja 2,3 cm3 trifluorietikkahappoa. Lisätään 10 tippa kerrallaan 25 cm3 anhydridieetteriä, sentrifugoidaan, otetaan sakka 5 cm3:iin eetteriä kaksi kertaa sentrifugoi-den joka kerralla kuivemmaksi alipaineessa. Otetaan tuote 1-5 cm3:iin etanolia ja 100 pl:iin pyridiinietanoliliuosta (1M/1), sentrifugoidaan, otetaan kaksi kertaa sakka 15 1 cm3:iin eetteriä sentrifugoiden joka kerta. Kuivaamisen jälkeen saadaan 52 mg haluttua tuotetta.

NMR-spektri (DMSO) 6,81 ppm :H5 tiatsoli 5,64 ppm :H7 20 4,01 ppm :H6 6,96 ja 6,19 ppm:H, etyleeni 7,23 ppm :H amino 3,85 ppm :H metoksi 2,68 ppm :H tiadiatsolin metyyli 25 UV-spektri EtOH - 0,1N HC1 käännöspiste 243 nm Ej = 430 maks. 267 nm E* = 580 € =29300 maks. 329 nm Ej = 340 <£ =18800 IR-spektri (nujol)

30 Yleisabsorptio NH/OH

β-laktaami: C=0 : 1759 cm-1 muut C=0 : 1660 cm'1 alue C=C; C=N 1 : 1630 cm'1 amidi II J : 1540 cm'1 35 45 86731

Esimerkki 14: (6S)(7S)-7-[-2-(2-aminotiatsol-4- yyli )-2-( Z )-(metoksi-imino)asetamido] —3— [ —3—(lH-tetratsol-1-yyli-l-(E)-propenyyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo-[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo ja (6S)(7S)-7-[2-(2-5 aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-metoksi-imino)asetamido]-3-[3- ( 2H-tetratsol-l-yyli)-1-( E)-propenyyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo

Vaihe A: 1,1-dimetyylietyylin 7-[[ (2-trityyliamino-tiatsol-4-yyli)-2-(Z)-metoksi-imino)asetamido]-3-[-3-(1H-10 tetratsol-l-yyli )-1-( E )-propenyyli] -8-okso-4-tia-l-atsabi- syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksylaatti ja 1,1-dimetyylietyylin 7-[[(2-trityyli-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z)-(me-toksi-imino)asetamido]-3-[-3-(2H-tetratsol-l-yyli)-1-( E)-propenyyli] -8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-15 2-karboksylaatti

Liuotetaan 230 mg esimerkin 1 B-vaiheessa saatua isomeeriä 149 mg:aan tetrabutyyliammoniumjodidia ja 0,143 cm3:iin 2,6-lutidiinia 5 cm3:ssa dikloorietaania. Jäähdytetään -70 °C:seen ja lisätään tippa kerrallaan 1,7 cm3 tri-20 fluorimetyylisulfonianhydridi-liuosta (0,42 cm3 anhydridiä 10 cm3 kohti CH2C12). Annetaan lämpötilan nousta 20 °C:seen, haihdutetaan liuotin ja lisätään 44 mg lH-tetratsolia, 131 mg kaliumkarbonaattia ja 3 cm3 dimetyyliformamidia.

1 tunnin ja 10 min sekoituksen jälkeen kaadetaan liuos ve-25 teen, joka sisältää 1,5 cm3 2N kloorivetyhappoa ja uutetaan etyyliasetaatilla. Pestään orgaaninen faasi vedellä, joka sisältää ylimäärin 0,2N tiosulfaattia, kuivataan, konsentroidaan kuivaksi piidioksidipylväässä, eluoidaan metylee-nikloridi-etyyliasetaatin seoksella, ensin (75:25), sitten 30 (50:50). Eristetään 90 mg toista isomeeriä (2-kohta) ja 99 mg toista isomeeriä (1-kohta).

Vaihe B: (6S)(7S)-7-[2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2- ( Z )-(metoksi-imino)asetamido] -3- [ -3-( lH-tetratsol-l-yyli )-l-(E)-propenyyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-35 eeni-2-karboksyylihappo 46 86731

Liuotetaan 99 mg isomeeriä (1-kohta) 1,2 cm3:iin 66 % muurahaishappoa. Kuumennetaan 65 °C:ssa 2 tuntia, jäähdytetään, laimennetaan 1,5 cm3:11a vettä, suodatetaan, konsentroidaan suodos kuivaksi, otetaan jäännös veteen, 5 suodatetaan, huuhdellaan vedellä, sitten eetterillä ja saadaan 49 mg haluttua tuotetta.

NMR-spektri (DMSO) 3.87 ppm :H OCH3 6,11 - 6,41 ja 10 6,84-7,0 ppm :H etyleeni ΔΕ 6,84 ppm :H5 tiatsoli syn 5,61 - 5,76 ppm :H7 β-laktaami cis UV-spektri EtOH + 0,1N HC1 maks. 238 nm Ei = 377 £ =18500 15 maks. 263 nm Ej = 419 =20600 tait. 280 nm Ej = 356 maks. 325 nm Ej = 299 £. =14700

Vaihe C: (6S)(7S)-7-[-2-(2-arainotiatsol-4-yyli)-2-( Z )-(metoksi-imino)asetamido] -3- [-3-( 2H-tetratsol-l-yyli )-20 1-(E)-propenyyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2,0]okt-2- eeni-2-karboksyy1ihappo

Toimitaan kuten B-vaiheessa lähtien 90 mg:sta isomeeriä (2-kohta) ja saadaan 31 mg haluttua tuotetta.

NRM-spektri (DMSO) 25 3,88 ppm :H 0CH3 6,11-6,44 ja 6,9 - 7,07 ppm :H etyleeni ΔΕ 6.87 ppm :H5 tiatsoli syn 5,7 ppm :H7 β-laktaami cis

30 UV-spektri EtOH

maks. 234 nm E3 = 470 £ =23400 tait. 260 nm E^ = 302 maks. 320 nm E3 = 303 £ =15100

Esimerkki 15: Syn-(6S)(7S)-7-[-2-(2-aminotiatsol- 35 4-yyli)-2-(Z)-(metoksi-imino)asetamido]-3-[-3-(2-metyyli- 47 86731 lH-imidatsol-1-yyli)-1-( E)-propenyyli]-8-okso-4-1ia-1-atsablsyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy1lhappo

Vaihe A: 1,1-dimetyylietyylin syn-(6S)(7S)-7-[-2- (2-trityyliaminotiatsol-4-yyli) -2- (Z) - (metoksi-imino)aset-5 amido]-3-[-3-(2-metyyli-imidatsol-l-yyli)-1-(E)-propenyy- li]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karbok-sylaatti

Toimitaan kuten esimerkin 13 A-vaiheessa lähtien 62 mg:sta 2-metyyli-imidatsolia ja saadaan 82 mg haluttua 10 tuotetta.

Vaihe B: Syn-(6S)(7S)-7-[-2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(Z )-(metoksi-imino)asetamido]-3-[-3-(2-metyyli-lH-imidatsol-l-yyli )1-(E )-propenyyli] -8-okso-4-tia-l-atsa-bisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 15 Kuumennetaan yllä saatua tuotetta ja 1 cm3 66-% muu rahaishappoa 3 tuntia 60-65 °C:ssa, haihdutetaan kuivaksi 30 °C:ssa alipaineessa, otetaan kaksi kertaa jäännös 5 cm3:iin vettä, haihdutetaan kuivaksi. Otetaan jäännös 7 cm3:iin eetteriä, sekoiteaan puoli tuntia, sentrifugoidaan 20 ja saadaan 41,5 mg haluttua tuotetta.

NMR-spektri (DMSO) 3,85 ppm : 0CH3 6,55 - 6,61 ppm (d-J =16) : H etyleeni ΔΕ 25 5,58-5,64 ppm (m) : H7 β-laktaami cis 7,13 ppm : H5 tiatsoli UV-spektri EtOH + 0,1N HC1 tait. 217 nm maks. 238 nm £. =17300 30 maks. 264 nm £ =19100 tait. 281 nm maks. 327 nm £ =13100

Esimerkki 16: Syn-(6S)(7S)-7-[-2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3-[[(5-tiometyyli)-35 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli] tio] -1- ( E) -propenyyli] -8-okso-4- tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 48 B 6 7 31

Toimitaan kuten esimerkissä 13 lähtien 2-merkapto- 5-tiometyyli-l,3,4-tiadiatsolista eluoiden kromatografiässä metyleenikloridi/etyyliasetaatilla (95:5) ja sitten (9:1). Funktionaalisten ryhmien deblokkauksen ja puhdis-5 tuksen jälkeen saadaan 69 mg haluttua tuotetta.

NMR-spektri (DMSO) 6.81 ppm :H5 tiatsoli syn 3.85 ppm :OCH3 5.64 ppm :H7 β-laktaami cis 10 6,18 ja 6,98 ppm :H etyleeni trans 2,74 ppm :S-CH3 UV-spektri 1) EtOH + (1 cm3 DMSO) maks. 298 nm Εί = 378 £ = 22100 15 tait. 320 nm e\ = 350 £ = 20500 2) EtOH - 0,1N HC1 maks. 280 nm E* = 469 £ = 27500 maks. 330 nm E3 = 310 £. = 18200

Esimerkki 17: Syn-(6S)(7S)-7-[-2-(2-aminotiatsol- 20 4-yyli )-2-(metoksi-imino)asetaraido] -3-[ [-3-( 5-metyylitio)- 1,3,4-tiadiatsol-2-yyli ] tio] -1- (E) -propenyyli]-8-okso-4-tia-1-atsabisyk1o[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy1ihappo

Toimitaan kuten esimerkissä 13 lähtien 184,5 mg:sta esimerkin 1 B-vaiheessa saatua E-isomeeriä käyttäen 25 66,6 mg 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tiadiatsolia dimetyyli- formamidissa. Eluoidaan piidioksidikromatografiässä mety-leenikloridietyyliasetaatilla (1:1). Vapautetaan trifluo-rietikkahapon blokkaamat funktionaaliset ryhmät ja saadaan 60,5 mg haluttua tuotetta.

30 NMR-spektri (DMSO) 6.82 ppm :H5 tiatsoli 3.86 ppm :0CH3 5.64 ppm :H7 β-laktaami cis 6,90 ppm (d-J-1,5) 35 6,15 ppm (d-+J =7,5 ja 15) :H etyleeni ΔΕ 49 86 731 UV-spektri

1) EtOH

maks. 287 nm E* = 411 £ =22800 tait. 282 nm E* = 309 5 maks. 322 nm E{ = 312 £ =17300 2) EtOH - 0,1N HC1 maks. 271 nm Ej 472 £ =26200 maks. 330 nm Ej = 285 =15800

Esimerkki 18: Syn-(6S)(7S)-7-[-2-(2-aminotiatsol- 10 4-yyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3-[[-3-(9H-purin-6- yyli)tio]-1-(E)-propenyyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy1ihappo

Toimitaan kuten esimerkissä 13 käyttäen 76 mg 6-merkaptopuriinia. Kromatografoidaan tuote piidioksidilla 15 eluoiden ensin metyleenikloridi-etyyliasetaatilla (75:25), sitten vain etyyliasetaatilla ja lopuksi metyylikloridi- metanoliseoksella (95:5). Poistetaan suojaukset ja saadaan 76 mg haluttua tuotetta.

NMR-spektri (DMSO) 20 6,82 ppm (s) :H5 tiatsoli 5,64 ppm :H7 β-laktaami cis 6,26 ppm ) „ . AT, y :H etyleeni ΔΕ 7,06 ppmj UV-spektri

25 1) EtOH 0 2 cm3 DMSO

maks. 240 nm E3 = 401 £ = 23000 maks. 292 nm Ei = 423 £ = 24300 maks. 320 nm Εϊ = 311 L· = 17800 tait. 257, 410 nm 30 2) EtOH - 0,IN HC1 tait. 240 nm Ej = 319 tait. 264 nm Ei = 375 maks. 287 nm = 475 £ = 27200 maks. 323 nm Εί = 286 £ = 16400 so 86731

Esimerkki 19: Syn-(6S)(7S)-7-[-2-(2-aminotiatsol- 4- yyli)-2-(metoksi-imino)asetamido] -3- [ [-3-( 1,3, 4-tiadiat-sol-2-yyli )tio] -l-(E)-propenyyli] -8-okso-4-tia-l-atsabi-syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 5 Toimitaan kuten esimerkissä 13 käyttäen 59,1 mg 5- merkapto-l,3,4-tiadiatsolia ja saadaan 47,1 mg haluttua tuotetta.

NMR-spektri (DMSO) 6,85 ppm : H5 tiatsoli 10 3,87 ppm : 0CH3 5,65 ppm : β-laktaami cis 6 f 01 ppm "V, . H etyleeni ΔΕ

7,06 ppm J

UV-spektri 15 EtOH - 0, IN HC1 tait. 241 nm Ej = 335 maks. 269 nm Ej = 425 £ =22900 maks. 329 nm E} = 278 £ =15000

Esimerkki 20: Syn-(6S)(7S)-7-[2-(2-aminotiatsol-4-20 yyli)-2-( metoksi-imino)asetamido]-3-[[-3-(1,2,3-triatsol- 5-yyli)tio]-1-(E)-propenyyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo- [4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo

Toimitaan kuten esimerkissä 13 lähtien 5-merkapto- 1,2,3-triatsolista käyttäen natriumtiolaattia ilman ka-25 liumkarbonaattilisäystä. Kromatografia suoritetaan eluoi-den metyleenikloridi-etyyliasetaattiseoksella (75:25). Suojausten poisto suoritetaan muurahaishapon avulla: 2 cm3 (66-%) 149 mg:lle suojattua tuotetta. Sekoitetaan 3 tuntia 60-65 °C:ssa, poistetaan muurahaishappo 30 °C:ssa alipai-30 neessa, otetaan 2 kertaa veteen ja haihdutetaan joka kerta. Trituroidaan jäännös eetteriin, sentrifugoidaan ja saadaan 89 mg tuotetta, joka liuotetaan 6 cm3:iin tetrahyd-rofuraania ja 1 cm3:iin metanolia. Lisätään tippa kerrallaan tätä liuosta 100 cm3:iin eetteriä ravistellen voimak-35 kaasti, sentrifugoidaan ja saadaan 69,5 mg haluttua tuotetta.

s1 86731 NMR-spektri (DMSO) 6.81 ppm (s) :H5 tiatsoli syn 3,85 ppm (s) :OCH3 5.63 ppm :H7 β-laktaami cis 5 6,76 ppm 1 :H etyleeni ΔΕ

6,08 ppm J

UV-spektri EtOH - N/10 Hcl maks. 240 nm E3 = 396 f- =20700 maks. 266 nm Ej = 416 £ =21700 10 tait. 282 nm E3 = 387 maks. 328 nm E3 = 320 t- =16700

Esimerkki 21; Syn-(6S)(7S)-7-[-2-(2-aminotiatsol- 4-yy1i)-2-(metoksi-imino)asetamido]—3—[—3—[[—4-metyy1i-5-trifluorimetyyli-4H-l,2,4-triatsol-3-yyli]tio]-1-(E)-pro-15 penyyli]-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo

Toimitaan kuten esimerkissä 13 käyttäen 90 mg 4-metyyli-5-trifluorimetyyli-4H-l,2,4-triätsoi-3-1ionia. Kromatografoidaan piidioksidilla, eluoidaan metyleeniklo-20 ridietyyliasetaatilla (75:25). 66-% muurahaishappokäsitte-lyn jälkeen saadaan 78 mg haluttua tuötetta.

NMR-spektri (DMSO) 3,67 ja 3,85 ppm : N-CH3 ja 0-CH3 5.64 ppm : H7 β-laktaami cis 25 6,2 ja 6,89 ppm : H etyleeni ΔΕ 6.81 ppm : H5 tiatsoli UV-spektri EtOH - 0,1N HC1 tait. 240 nm E* = 328 maks. 260 nm Ei = 345 £ =20900 30 tait. 280 nm e\ = 303 maks. 326 nm Ej = 215 £, =13000

Esimerkki 22: Syn-(6S)(7S)-7-[-2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3-[-3-[(tiatsolo-[5,4-b]pyridin-2-yyli )tio] -1 -(E)-propenyy 1 i] -8-okso-4-tia-35 l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyylihappo 52 86731

Toimitaan kuten esimerkissä 13 käyttäen 205 mg 2-merkapto-tiatsoli[5,4-b]pyridiiniä. Kromatografoidaan ja eluoidaan metyleenikloridi-asetoniseoksella (9:1). Suojausten poisto suoritetaan muurahaishapolla 150 mg:11a 5 saatua tuotetta ja saadaan 67 mg raakatuotetta. Kromatografoidaan piidioksidilla 45 mg viimeksi mainittua, eluoidaan etyyliasetaatilla, ja asetoni-etyyliasetyyli-vesi-seoksella (5:4:1). Saadaan 17 mg haluttua tuotetta.

NMR-spektri (DMSO) 10 6,79 ppm : H5 tiatsoli 3.84 ppm : 0CH3 5,54 ppm : H7 β-laktaami 5,98 ja 7,27 ppm : H-etyleeni IR-spektri (nujol)

15 Yleinen absorptio alueella OH/NH

^C=0 β-laktaami : 1754 cm'1 tait. : 1660 cm'1 maks. : 1650 cm'1

Alueella -C=C ,^C=N "Λ vahva abs.

20 aromaattinen C 1580 cm'1, 1620 cm'1, NH def. amidi II j 1535 cm'1 alueella -CH=CH- : 975 cm-1

Esimerkki 23: Syn-(6S)(7S)-7-[-2-(2-aminotiatsol- 4-yyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-3-[-3-[[-lH-l,2,4-25 triatsol-3-yyli]tio]-l-(E)-propenyyli]-8-okso-4-tia-l- atsabi syklo[4.2.0]okt-2-eeni-2-karboksyy1ihappo

Toimitaan kuten esimerkissä 21 käyttäen 50 mg 1H- 1,2,4-triatsoli-3-tionia, saadaan 62 mg haluttua tuotetta. NMR-spektri (DMSO) 30 5,56-5,71 ppm : H7 β-laktaami cis 6,04 - 6,4 ppm ia ] . „ etyleeni ΔΕ

6.84 - 7,02 ppm J

6.84 ppm :H5 tiatsoli syn

UV-spektri EtOH

35 maks. 234 nm Ej = 481 £ = 25100 maks. 320 nm E} = 323 £ = 16900 53 86731

Esimerkki 24: Syn-(6S)(7S)-2-[-3-7-[-2-(2-amino- tiatsol-4-yyli)-2-(metoksi-imino)asetamido]-2-karboksi-8-okso-4-tia-l-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yyli] -2- (E) -pro-penyyli]isokinoliniumin sisäinen suola 5 Toimitaan kuten esimerkissä 21 lähtien 148 mg:sta esimerkin 1 B-vaiheessa saatua E-isomeeriä. Trifluorime-taanisulfonianhydridilisäyksen ja liuottimen tislauksen jälkeen, lisätään 5 cm3 asetonitriiliä ja 52 μΐ isokino-liiniä. 1 tunnin ja 15 min kuluttua haihdutetaan asetonit-10 riili, liuotetaan jäännös etyyliasetaattiin, pestään vedellä, joka sisältää ylimäärin 0,2N natriumtiosulfaattia, pestään vedellä, kuivataan ja konsentroidaan kuivaksi. Kromatografoidaan jäännös piidioksidilla, eluoidaan mety-leenikloridi-metanoliseoksella (92:8) ja eristetään 83 mg 15 suojattua välituotetta. 66-% muurahaishappokäsittelyn ja liuottimen haihduttamisen jälkeen, otetaan saatu jäännös 1 cm3:iin asetonitriiliä ja 1 cm3:iin IM trietyyliamiini-liuosta ja kromatografoidaan piidioksidilla, eluoiden ensin vesi-asetonitriilillä (9:1) ja sitten (85:15). Saadaan 20 16,76 mg haluttua tuotetta.

NMR-spektri (DMSO) 3,83 ppm : 0CH3 5,45 ppm : H7 ja CH2-1^ 6,79 ppm : H5 tiatsoli 25 5,91 - 7,42 ppm : H etyleeni ΔΕ

UV-spektri EtOH

maks. 224 nm Εί = 951 L· =52400 tait. 232 nm E3 = 840 tait. 262 nm Εί = 296 30 tait. 277 nm E3 = 252 maks. 289 nm E3 = 226 £ =12400 maks. 323 nm E3 = 280 £. =15400

Esimerkit 25-39:

Alla esitetyissä taulukoissa esiintyvät tuotteet on 35 myöskin saatu keksinnön mukaisella menetelmällä.

54 8 6 7 31

L· . I I II I

Esim.

I n: o I R I I n2 I CO2A | 1-L~=t-1-1-1-1 51 IΛ. 1 11 1

I I \szJ COW- I I o I CO2H I

, I jj I 0 II I

I I No I II I

1 ! 1 ! ! ! “! -! ! —^ !

II II I

. 27 I I I " I CO Θ I

1 , j ©K.·» Ill III 11 1

15 I 1 I II I

1 28 1 2 3 » » CO.H

I I I I I 2 I

I I 1 1 1 1 1 11 11 1 20 I 29 ' " ^ ^ ' CO H '

1 I I I I 2 I

I I I «is«se® I I I

j I I II I

30 I " I I " I co ® I

95 I I I 0^^CH, I I 2 I

2

I I I II I

3

II I

III II I

I 1_I_I- I_I

55 86731 i i i i j i

| Esim. | R | R. I n, | CO,A I

n : o .

I I I I I I

, 31 I V^^CONH- I I Q I co2H I

I I w I fr0 I I I

5 I X 1 1 1

|l ίΗΗ @11 I

I I I II I

I I I w-n I I I

, I I I I I

I 32 I '· I & I ·· I co h I

1 I I Mil I

I I I »C Ϊ" I I I

I I I HO-<0)-C=0 , I I

I 1 (W_N

33 I .. I v^x'S-C^S-tHi I ., I CO H I

15 I I J'° I I I

1 I I 3 Ö )2> I I I

I I I H3c-fr° I I I

t I I 0 || I

I I I 5_*-* 1 1 1

20 I 34 I " I 5 c = 0 ! - I CO h I

I I ' I * *

I I I J Θ"-7 I I I

I© 1 1 ‘^-NgVs 1 1 1

2 5 i 35 I W,rMNH- I KAch I m I co ' I

I I X I II I

I I °N<^ I II I

ill II I

II II I

30 I I »X I m_n I I I

• 36 I Q COMH- I I " I C02H I

I I If I CKJ I 1 I

I I \ I II I

I CW| I I I

35 I I . 1

I_I_I_I_I

56 86731 i j i | j |

I R | R, I nj | C02A I

I_I_I_I I_I

I 37 I 54£1 I I I I

5 I I I I 0 | co2h I

I I I I I I

I | 2 CH3 I || I

III II I

II I <&> I I I

10 I 38 I " I I " I CO H I

• I I u^o£> I I I

l|| II I

III II 1 is li r*· I ii i

I I 5 ' N I JJ-"* I I I

I ' L=i .C3NH- I 'V-OH I " I CO H I

I ! ! I I I I

I I \ I ^ I I I

,, «3 , I , I

I_1_I I_I

Claims (10)

1. 57 86731 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-[(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(substituoitu imino)asetyyliami- 5 no]-2-karboksi-3-(substituoitu propenyyli)-8-okso-4-tia-1-atsabisyklo[4.2.0]okt-2-eenijohdannaisten syn-muodon valmistamiseksi, joiden kaava on (IA) NH0 10 Λ S CONH (Ia> v N|—rs o cr | 15 ^R1 C°2A jossa A on vetyatomi, alkalimetalliekvivalentti, maa-alkalime-talliekvivalentti, magnesiumekvivalentti, ammoniumekviva-20 lentti, aminoitu orgaaninen emäsekvivalentti tai esteri-ryhmä, kuten t-butyyliryhmä, tai C02A merkitsee C02"-ryhmää R' on enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli-radikaali, joka voi olla substituoitu halogeeniatomeilla tai karbok-silla, tai R* on enintään 6 hiiliatomia sisältävä alkenyy-25 liradikaali, ZA on yksinkertainen sidos, rikkiatomi tai happiatomi; ja A) kun ZA on yksinkertainen sidos, R'3a on tienopyridinium-, tiatsolopyridinium-, imid-atsopyridinium-, syklohekseenopyridinium-, tetrahydrokino-30 linium-, isokinolinium-, trimetyyliammonium-, diatsabisyk- lo-oktyyli-, tetratsolyyli- tai imidatsolyyliryhmä, jotka voivat olla substituoituja Cw-alkyylillä tai aminolla, B) kun ZA on rikkiatomi, r,3a on pyridinium-, tiatsolopyridinyyli-, triatso-35 lyyli-, tetratsolyyli-, tiadiatsolyyli-, purinyyli- tai 58 86731 tiatsolopyridinyyliryhmä, jotka voivat olla substituoituja C^-alkyylillä, trifluorimetyylillä tai tiometyylillä, tai R?3A On 5 ,N N—N N —N M—M A Ah' As^f-cii2 ><. JO L> * x λκ S I ^ N g I c = 0 I oo c=o A ch2 | _I O] C=0 H3C“n_'a^/0V) H3C'NO)
2. 10 NH 0 3-' - ho «3C-CC^ «00° 0 N-N
3. 15 VoH O A-ci ja
4. 20 C) kun ΖΛ on happiatomi, R'3r on asetyyli-, karbonyyli- tai karbamoyyliryhmä, sekä niiden suolojen valmistamiseksi epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että 25 a) yhdiste, jonka kaava on (X’) NHC(C6H5) 3 S'^N τη ^^ ^CONH T VO \ A- nvAA OH o o I ^R. C02A 35 59 8 6 7 31 Jossa R' ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan ryhmän R'3a sisältävän yhdisteen, kuten haloge-nidin tai anhydridin kanssa, minkä jälkeen aminon suoja-ryhmä poistetaan sellaisen kaavan (IA) mukaisen yhdisteen 5 saamiseksi, jossa Z on happiatomi eli jonka kaava on (XI'A) NH- A S 10 —(^^CONH \ o^A^V-°R’3A (XI'A> C02A 15 tai b) yhdiste (X' ) saatetaan reagoimaan hydroksiryhmän aktivoivan yhdisteen, kuten trifluorimetyylisulfonihapon anhydridin kanssa, ja sen jälkeen ryhmän R'3a sisältävän 20 yhdisteen, kuten halogenidin tai anhydridin kanssa, minkä jälkeen aminon suojaryhmä poistetaan sellaisen kaavan (IA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Z on yksinkertainen sidos eli jonka kaava on (XI’B)
5. 25 NH _ sa; ^VC0NHw^ N Π * 30 \ 0^Νγ^\χΚ’3Α C02A tai c) yhdiste (X' ) saatetaan reagoimaan hydroksiryhmän 35 aktivoivan yhdisteen, kuten trifluorimetyylisulfonihapon 60 86731 anhydridin kanssa ja sen jälkeen kaavan HS-R'3A mukaisen yhdisteen tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, minkä jälkeen aminon suojaryhmä poistetaan sellaisen kaavan (IA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Z on rikki-5 atomi eli jonka kaava on (XI'C) NH- A S —A^^conh /SR,3a (XI’c)
6. 0. I v \ l R- C02A ei 86731 Förfarande för framställning av terapeutiskt an vändbara 7-[(2-amino-4-tiazolyl)-2-(substituerad imino)-5 acetylamino]-2-karboxi-3-(substituterad propenyl)-8-oxo- 4-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-enderivat med formeln (IA) i syn-form, NH- I 2
7. 10 S '''N \-=-i^CONH i )—rs (ia) Nv , /1 ^ .Z^-R' \ Nn/W A 3A 0 o | \. CO _A
8. 15 R 2 där A är en väteatom, en alkalimetallekvivalent, en jord-alkalimetallekvivalent, en magnesiumekvivalent, en ammo-niumekvivalent, en aminerad organisk basekvivalent eller 20 en estergrupp, säsom en t-butylgrupp, eller C02A betecknar gruppen C02', R' är en alkylradikal med högst 6 kolatomer, som kan vara substituerad med halogenatomer eller karboxi, eller R' är en alkenylradikal,
9. 25 ZA är en enkelbindning, en svavelatom eller en syreatom, och dä A) ZA är en enkelbinding, är R'3a en tienopyridinium-, tiazolopyridinium-, imidazopyridinium-, cyklohexenopyridinium-, tetrahydroki-30 nolinium-, isokinolinium-, trimetylammonium-, diazabicyk-looktyl-, tetrazolyl- eller imidazolylgrupp, vilka kan vara substituerade med C1.4-alkyl eller amino, B) dä ZA är en svavelatom, är R'3a en pyridinium-, tiazolopyridinyl-, triazo-35 lyl-, tetrazolyl-, tiadiazolyl-, purinyl- eller tiazolopy- 62 86731 ridinylgrupp, vilka kan vara substituerade med C^-alkyl, trifluormetyl eller tiometyl, eller R'3A är N—N N—N F~~N\ F—^ C=0 I C=0 C=0 (°) P "Ί'ΗΞι> NH -' I HoC-CO I© H Cl NH J II 10 ho-h(^Vc=o 0 N-N —V-OH 1* 15 ( 0 >-ci och C) dä ZA är en syreatom, är R' 3A en acetyl-, karbonyl- eller karbamoylgrupp, samt salter därav med oorganiska och organiska syror, 20 kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (X') NHC(C6H5)3
10. 25 H/CONH ^ T vos (X,) \ J— -OH 0 o | co2a 30 där R' och A betecknar samma som ovan, omsätts med en fö-rening, som innehäller gruppen R'3A, säsom en halogenid eller anhydrid, varefter aminoskydsgruppen avlägsnas för framställning av en sädan förening med formeln (IA), där Z är en syreatom och som har formeln (XI'A) 63 86731 NH_ Λ S c .CONH v-r* \ 0^~NYi^\^0R'3A (XI'A> \> co2a 10 eller b) föreningen (X') omsätts med en förening, som aktiverar hydroxigruppen, säsom trifluormetylsulfonsyraan-hydrid, och därefter med en förening, som innehäller grup- 15 pen R'3A, sosom en halogenid eller anhydrid, varefter ami-noskyddsgruppen avlägnas för erhällande av en sädan förening med formeln (IÄ), där Z är en enkel bindning och som har formeln (XI’B) 20 ^'H2 Λ S ^-=-ί .CONH ΊΓ VO <xrB» co2A eller c) föreningen (X') omsätts med en förening, som 30 aktiverar hydroxigruppen, säsom trifluormetylsulfonsyraan- hydrid, och därefter med en förening, som har formeln HS-R'3a, eller med ett reaktionskapabelt derivat därav, varefter aminoskyddsgruppen avlägsnas för erhällande av en sä-dan förening med formeln (IA), där Z är en svavelatom och 35 som har formeln (XI'C) 64 86731 NH Λ S N Ί Cl qR, (χΐ'α> \ Jr- /SR 3Δ 0. j '"“ri C02A 10