CN86105905A

CN86105905A - 头孢菌素核衍生物的制备方法及其在药物方面的应用

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Publication number: CN86105905A
Application number: CN86105905.0A
Authority: CN
Inventors: 让·乔治·托伊舒; 阿兰·邦纳; 约瑟夫·阿斯佐迪
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1985-08-09
Filing date: 1986-08-09
Publication date: 1987-07-29
Anticipated expiration: 2001-08-09
Also published as: KR870002152A; FR2586020B2; PT83174B; MA20751A1; DK378986D0; IL79493A0; NO862986L; JPH0667945B2; PT83174A; CA1270826A; IL79493A; JPS6296494A; AU604641B2; NZ217167A; DK378986A; FI863247A0; ZA865910B; ATE74135T1; FI863247A; NO862986D0

Abstract

本发明的主题是制备具有通式(I)的1-去硫杂，2-硫代头孢菌素核衍生物的方法，式中R、R₄、R₁A和CO₂A如说明书所定义的。该产物具有极其显著的抗菌活性，适于作药物。

Description

在欧洲专利申请015329号中，描述了1-去硫杂-2-硫代头孢菌素酸（cephalosporanic acid）的新的衍生物及它们的盐，它们的制备方法以及作为药物的使用情况。

该专利中描述的产品符合通式（Ⅰ）：

其中R表示

（其中Ra表示有机基团），或基团

R_i和R_j可以相同或不同，表示一氢原子或一脂族的或芳族的烃基，或一个杂环基，或者R_i和R_j与它们所连接的氮原子共同组成一个可能有取代基的环基，R或者表示Rb-NH-，Rb表示一个可能被取代的碳环或杂环芳基，

R₁表示：

a）基团-Z-R₂，其中R₂是一可能被取代，或被杂原子插入的烷基、烯基或炔基，而Z表示-可能被氧化的硫原子、硒原子、氧原子或-NH-，

b）基团-Za-R₃，其中R₃表示一可能被取代的碳环或杂环芳基，或者一可能被取代的季铵基，Za表示一亚甲基、一个硫、硒或氧原子或者-NH-，或者Za表示一单键，或者Za表示一基团-CH₂-S-，

c）具有可能被取代或被杂原子插入的2-8个碳原子的烷基、烯基或炔基。

d）卤原子、腈、可能酯化或成盐的羧基、叠氮基、氰硫基或异氰硫基或者

e）叠氮甲基，氨基或单或双取代的甲胺基，氰硫基甲基，异氰硫基甲基，氨基甲酰氧甲基，脲亚氨基次甲基，可能被取代的芳基亚肼基次甲基，硝基甲基或者二或三卤代甲基，-CH₂-ONO₂，CH₂-

P（alk）₃或

（Oalk）₂，alk表示一含有1-4个碳原子的烷基。

R₄表示氢原子或甲氧基，COM表示-CO₂A其中A表示氢原子，碱金属，碱土金属，镁，铵或有机胺碱的等价物，或者A表示酯基，或-CO₂A表示一基团CO^- ₂，或者R₁和CO₂A与同它们连接的碳原子一起形成一残基

或者COM表示一可能取代的氨基甲酰基，n₂表示整数0，1或2，该专利还描述了式（Ⅰ）产物与无机或有机酸成的盐。

符合上述通式的产品可以外消旋的或光活性的形式存在。

本申请的主题是具有通式（Ⅰ）的产物

其中R表示基团

（其中Ra为有机基团）;或

，其中R_i和R_j可相同或不同，表示氢原子或者一个脂族的或芳族的烃基，杂环基，或者R_i和R_j与它们所连接的氮原子形成可能有取代基的环基;或Rb-NH-，其中Rb表示可能有取代基的碳环或杂环的芳基。

R₁A表示下面两基团之一

其中R′A和R′B（相同或不同）表示氢原子或1-4个碳原子的烷基。ZA表示单键或可能氧化的硫原子或氧原子，R₃A表示可能有取代基的碳环或杂环芳基或可能带取代基的季铵基或乙酰基，甲氨酰基，烷氧羰基，有1-4个碳原子的烷基或卤代烷基，腈或叠氮基。

R₄表示氢原子或甲氧基，

A表示氢原子，碱金属或碱土金属，镁，铵，或有机胺碱的等价物或者A表示酯基，或CO₂A表示CO·

n₂表示整数0，1或2，本申请的主题还包括式（Ⅰ）产品与无机或有机酸生成的盐。

式（Ⅰ）化合物（ZA表示硫原子或氧原子，R₃A表示季铵）当中，优先选用的产品应是其中ZA不直接连在氮原子上的。

式（Ⅰ）产品可以外消旋的或旋光体形式存在。

在R代表的意义中，第一类产品（即为本申请的主题）应是由它们当中的R表示具有下式的酰胺基的一些产物组成，

其中Ra表示有机基团。

在表示Ra的基团中，可列出下面一些：

1）Ar-（CH₂）n;

;Ar-CH₂O-;Ar-OCH₂-;Ar-S-CH₂-;Ar-CH₂-S-;

，

其中Ar表示可能为单一或多元取代的苯基或含有1-4个选自硫、氧和氮杂原子的5，6或7元环的芳香杂环基。

n表示0到4的整数，

R₅可表示下列基团之一：氨基，羟基，叠氮基，肼基，游离的或酯化的或成盐的羧基，游离的或成盐的磺氨基，卤素，烷基肼基，苯肼基，甲酰氧基。

在苯基或杂环基的取代基中，可以举出：卤原子和烷基，C_1-4烷氧基，C_1-4氨基烷基等基团，最好是氨甲基，羟基，硝基，氨基，三氟甲基或氰基。

在杂环芳基中，可以举出噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吗啉基和四唑基。

优先选用的是呋喃基，氨基噻唑基，卤代氨基噻唑基，氨基噻二唑基和氨基嘧啶基。

2）Ra也可以表示烷基，环烷基，烷氧基，链烯基或环烯基;上述每个基团都可以被一个或多个，如烷硫基或氰基烷硫基，巯基，硝基，氰基或氨基等基团而单一或多元取代。

3）Ra也可表示

Rc可与Ar具有同等意义，对Rc优选的基团中，可以特别举出2-氨基-4-噻唑基;2-氨基-5-硝基、5-氯、5-氟或5-溴噻唑基;5-氨基-1，2，4-噻二唑基、4-噻唑基、2-噻唑基或2-呋喃基;Rd可以表示氢原子，酰基芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，或烷基，环烷基，链烯基或环烯基，炔基，这些基团可能带取代基，可能被氧或硫原子插入其原子之间，可能被氧化，或者Rd可以表示可能带取代基的氨基甲酰基。

Rd上的取代基中，可以举出烷基卤代酰基，氰基，氨基甲酰基，硝基，氨基，羟基，巯基烷硫基，氧基，烷氧基或一个游离的、酯化的或成盐的羧基。

在Rd的基团中，可以举出氢，烷基，可能呈环状的烯烃，炔基，芳基，单环或多环的杂环芳基，特别是以下基团：

（见下页）

在表示Rd的基团中，最好用甲基，氢，乙基，烯丙基1-甲基-1-羧乙基，羧甲基或二氟甲基。

4）Ra也可以表示

Re可表示与Ar相同的基团，最好是非取代的苯基。

Rf可表示可能被取代的烷基或-N-CHR₉，其中R₉可表示与对Ra时所做相同规定的芳基。对Rf最好使用乙基，苯基或呋喃基。

5）Ra也可以表示

Rh可和Ar具有相同的意义;Rk可以是

其中RI可以是氢原子，烷基硫酰，-N＝CH-Rm，这里Rm与Ar的意义相同，特别是呋喃基;

Rk是可能被取代的芳基，例如，被羧基取代的咪唑基，Rk也可以表示被取代的氨基，例如，酰胺基，象N-甲基-苯甲酰胺基或呋喃甲酰基或可能有取代基的杂环取代的氨基;Rk也可表示可能被取代或稠合的芳基;Rk也可表示可能有取代基的芳烷基。

在这第一类产品中，优先选用其中Ra具有下面的意义的产品。

2）根据R代表的其它意义，组成了本发明的主题的第二类产品，尤其是其中R表示下述基团的一些产品，

其中R_i和R_j，可相同或不同，表示氢原子或具有1到8个碳原子的烷基，或者R_i和R_j与它们连结的氮原子一起构成一个可能带取代基的环胺。

最好是表示下列基团：

根据R表示的其他意义，组成了本发明的主题的第三类产品，尤其是这样一些产品，其中的R表示Rb-NH-，这里Rb表示可能有取代基的碳环或杂环芳基。

根据那些优选的意义可以举出下面一些基团：

其中Rp表示1-4个碳原子的烷基，最好是甲基乙基，可能是在碳链内插入了杂原子的异丙基，如甲氧基甲基，也可能被一个或多个卤原子取代的异丙基，如三氯乙氧基甲基或三氟乙氧基甲基;烷氧基如乙氧基。Rp也可表示芳烷基，如苯甲基或苯乙基，它们可能被烷基如甲基，烷氧基如甲氧基，氰基，卤素如氟所取代。Rp也可表示呋喃基，或可能被取代的苯基甲氧基甲基。

Rq可以表示氢原子或有1-4个碳原子的烷基如甲基，烷氧羰基如甲氧羰基或叔-丁氧羰基。

在R的优选的意义中，最好是下面的基团。

在R_3A表示的意义中，可举以下各基团为例：苯基，二苯基，萘基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，噻二唑基，噁二唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噁嗪基，三嗪基，噻二嗪基，噁二嗪基，四嗪基，咪唑啉基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噁唑基。

在各种芳基中，最好使用下面一些：噻唑-2-基，1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基，咪唑-2-基，1，3，4-三唑-5-基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，2，3-噻二唑-5-基，1H-四唑-5-基，吡啶-2-基，1，3，4-三嗪-2-基，1，3，5-三嗪-4-基，吡啶鎓，喹啉鎓，异喹啉鎓，环戊基吡啶鎓，三甲基铵。

R_3A可以被下述的一个或多个烷基取代：甲基，乙基，丙基，异丙基，线型或分支的丁基。烷基本身也可被芳基取代，例如，芳基，如苯基或噻吩基，芳氧基，如较低的苯氧基，烷氧基，如甲氧基，烷氧羰基，如乙氧羰基，卤素，如氯或溴，游离的或被护的羟基，游离的、酯化的或成盐的羧基，氨基，烷基氨基或二烷基氨基，酰胺基。

R_3A也可被一个或几个烷烯基取代，例如，乙烯基，烯丙基，丁烯基;炔基，如乙炔基或炔丙基，芳基，如苯基，甲苯基，卤素，如氯，溴，碘或氟，氨基或硝基，1-4碳原子的烷氧基，如甲氧基，烷硫基，如甲硫基，羟基，巯基，氨基，游离的、酯化的或成盐的羧基，或氨基甲酰基;R_3A也可被两个取代基取代而一起形成环形基团，如环戊基或环己基。

特别优选的一类R_3A取代基包括季铵离子，尤其是

符号

代表环的其余部分

R_3A也可代表一个非环的季铵基。

在R₁表示的意义中，最好是以下一些：

在A表示的意义中，可以举出钠，钾，锂，钙，镁，铵或有机碱的一种等价物。在有机碱中，可举出甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N，N-二甲基乙醇胺，三（羟甲基）氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二环己基胺，吗啉，苄胺，普鲁卡因，赖氨酸，精氨酸，组氨酸和N-甲基葡糖胺。

A可以代表的容易解离的酯基的其它残基中，可以举出：甲氧甲基，异丙氧甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲硫甲基，乙硫甲基，异丙基硫甲基，新戊酰氧甲基，乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基，异丁酰氧甲基，戊酰氧甲基，异戊酰氧甲基，叔-丁基羰氧甲基，十六酰氧甲基，丙酰氧乙基，异戊酰氧乙基，1-乙酰氧乙基，1-丙酰氧乙基，1-丁酰氧乙基，1-叔丁酰氧乙基，1-乙酰氧丙基，1-十六酰氧乙基，1-丙酰氧丙基，1-甲氧基羰氧乙基，甲氧基羰氧甲基，1-乙酰氧丁基，1-乙酰氧己基，1-乙酰氧庚基，2-苯并〔C〕呋喃酮基，5，6-二甲氧基-2-苯并〔C〕呋喃酮基，叔-丁基羰基甲基，烯丙基，2-氯烯丙基，甲氧基羰基甲基，苯甲基或叔-丁基。

还可以举出其它一些A可代表的酯基残基：甲氧基乙氧基甲基，二甲氨基乙基，氰甲基，叔-丁氧基羰基甲基，2，2-亚乙基二氧乙基，氰乙基，2，2-二甲氧基乙基，2-氯乙氧基甲基，2-羟基乙氧基乙基，2，3-环氧丙基，3-二甲氨基2-羟丙基，2-羟乙基，2-甲氨基乙氧基甲基，2-氨基乙氧基甲基，3-甲氧基-2，4-噻二唑-5-基，5-四氢吡喃基，2-甲氧基丙-2-基，1-羟丙-2-基，异丙基，氨基甲酰甲基，氯甲基，2-氯乙基，乙酰甲基，2-甲基硫乙基，氰硫甲基。

还可以举出其它一些A可代表的酯基残基：2-氯-1-乙酰氧乙基，2-溴-1-乙酰氧乙基，2-氟-1-乙酰氧乙基，2-甲氧基-1-乙酰氧乙基，2-甲基-1-乙酰氧丙基，2-乙酰氧丙-2-基，1-甲氧基乙酰氧乙基，1-乙酰基羰氧乙基，1-羟基乙酰氧乙基，1-甲酰基羰氧乙基，1-（2-噻吩基）羰氧乙基，1-（2-呋喃基）羰氧乙基，1-（5-硝基-2-呋喃基）羰氧乙基，1-（2-吡咯基）羰氧乙基，1-（丙酰氧基羰氧基）乙基，1-（丙氧基羰氧基）乙基，1-（异丙氧基羰基）乙基，1-（甲氧基乙氧基羰氧基）乙基，1-（烯丙氧基羰基）乙基，1-（2，3-环氧）丙氧基羰氧乙基，1-（2-呋喃基）甲氧基羰氧乙基，1-（2-氟）乙氧基羰氧乙基，1-（甲氧基羰氧基）丙基，（2-甲氧基羰氧基）丙-2-基，（甲氧基羰氧基）氯甲基，1-（甲氧基羰氧基）-2-氯乙基，1-（甲氧基羰氧基）-2-甲氧基乙基，1-（甲氧基羰氧基）-1-烯丙基。

式（Ⅰ）产品也可以其与有机酸或无机酸成的盐的形式存在。

能与式（Ⅰ）产品中的氨基（一个或多个）或季铵基成盐的酸中，尤其可以举出：乙酸，三氟乙酸，马来酸，酒石酸，甲基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，三氟甲磺酸，甲酸，磷酸，磺酸，盐酸，氢溴酸，氢碘酸。

在A代表的意义中，尤其可以举出具有下式的酯基：

其中B表示氢原子或者有1-5个碳原子的可能有取代基的线性或分支烷基，D表示有1-15个（尤其1-5个）碳原子的可能有取代基的线性或分支烷基或烷氧基，更重要的酯基是其中B表示氢原子或甲基或乙基，D表示甲基，乙基，甲氧基或乙氧基的。

在A表示的意义中，可以引出

其中Rx表示氢，烷基（尤其甲基和乙基），卤素（尤其是氯），而Ry表示氢，卤，芳基，特别是可能被甲基，甲氧基或卤素取代的苯基，Ry或表示可能被酰氧基，烷氧羰基或卤素取代的烷基。

A表示的意义中，还可举出

，其中Rx的意义上面已规定，而alk₁和alk₂，可以相同或不同，表示含1-4个碳原子的烷基。

在式（Ⅰ）产品中，本申请有些化合物更为符合其题目，它们符合下述结构式（Ⅰ_A）：

顺式异构体，

其中R′表示氢原子或烷基，烯基，炔基或环烷基（最多含6个碳原子，可能有取代基）或芳基，ZA具有上面指出的意义，R^′ _3A表示苯基，可能被取代的杂环芳基，或可能被取代的季铵基，或乙酰基或氨基甲酰基。

在上述式（Ⅰ_A）产品中，最好用这样的产品：其中R′表示氢原子或可能被羧基、氨基甲酰基、腈甲硫基或甲氧基取代的甲基或异丙基，二氟甲基或三氟甲基，苯基，环丁基，或可能被羧基取代的环丙基，可能被氯或溴原子取代的烷基;以及其中ZA表示一单键且R^′ _3A表示一可能被取代的吡啶鎓的产品。

在优先选用的产品中，可以举出在实例中进一步叙述的那些化合物，尤其是下述产品。7-/3-/7-//（2-氨基4-噻唑基）2-/Z（三氟甲氧基）亚氨基/乙酰基/氨基/2-羧基8-氧代4-硫杂1-氮杂二环/4.2.0/辛-2-烯-3-基/2-（E）-丙烯基/噻吩并/2，3-b/吡啶鎓（6S）（7S）的内盐;

5-/3-/7-//（2-氨基4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基/氨基/2-羧基8-氧代4-硫杂1-氮杂二环/4.2.0/辛-2-烯-3-基/2（E）-丙烯基/2-甲基噻唑并/4，5-C/吡啶鎓顺式（6S）（7S）的内盐;

7-/3-/7-//（2-氨基4-噻唑基）2-（Z）-（甲氧基亚氨基）乙酰基/氨基/2-羧基8-氧代-4-硫杂1-氮杂二环/4.2.0/辛-2-烯-3-基/丙烯-2-（E）-基/噻吩并/2，3-b/吡啶鎓（6S）（7S）的内盐;

7-//（2-氨基4-噻唑）（甲氧基亚氨基）乙酰/氨基/3-//3-（1，3，4-噻二唑-2-基）硫代/1-（E）-丙烯基/8-氧代4-硫杂1-氮杂二环/4.2.0/辛-2-烯-2-羧酸（顺式（6S）（7S）;

5-/3-/7//（2-氨基4-噻唑基）（二氟甲氧基）亚氨基/乙酰基/氨基/2-羧基8-氧代4-硫杂1-氮杂二环/4.2.0/辛-2-烯-3-基/2-（E）-丙烯基/2-甲基噻唑并/4，5-C/吡啶鎓（6S）（7S）Z的内盐。

如题目所述，本发明还包括上述式（Ⅰ）产品的制备方法，其特点是具有式（Ⅶ）的产品或被一卤化剂，或被一磺化剂，然后被三苯基膦，或被一具有式CP（OALK）₃的试剂（其中AlK表示具有1-4个碳原子的烷基）处理，于是得到式（Ⅷ_A）产品，或得到式（Ⅷ′A）的产品，

其中R₄和A的意义前已指明，R_A表示游离氨基或被一价或二价保护基保护的氨基，或R_A表示R，R的意义前已指明，

其中R_A，R₄和A的意义前已指明，X 表示阴离子基，

其中R_A，R₄，A和AlK具有前面的意义，

具有式（ⅧA）或式（Ⅷ′A）的产物，如果需要的话，先用强碱，再用具有式haL-R″A的卤代烷处理，hal表示卤原子，R″A具有和R′A相同的意义，但不表示氢原子，便得到式（Ⅷ_B）或（Ⅷ^′ _B）的产品：

其中R^′ _A的意义前已指明，具有式（Ⅷ_B）或（Ⅷ^′ _B）的产品表示全部的起始产品（ⅧA）和（Ⅷ^′ _A）以及和式hal-R^″ _A的衍生物反应后得到的衍生物。

式（Ⅷ_B）和（Ⅷ^′ _B）表示的产品再用化合物

处理，式中R^′ _B意义前已指明，GP表示羟基的保护基团，以便得到具有式（Ⅸ）的产品：

产品为异构体E和Z的混合物形式，或者单独的异构体E或Z的形式，对于式（Ⅸ）的产物可进行下述反应（不论次序如何）：

a）分离保护基GP;

b）当R_A表示一个被一价或二价保护基保护的氨基时，消除此保护基，并用式（Ⅳa）的酸、该酸的功能性衍生物、式（Ⅳb）的化合物或式（Ⅳc）的化合物对其处理，

Ra表示一有机基团，

其中R_i和R_j的意义前已指明，Xb表示一硫或氧原子;

其中Rb的意义前已指明，Xc表示一卤原子，

c）异构体E和Z的分离，以便得到式（Ⅹ）产品：

其中R^′ _B的意义前已指明，

对于式（Ⅹ）的产物，它可与R_3A的一个衍生物反应，以便得到式（ⅪA）产品：

或者与羟基的活化基团的衍生物作用，然后与R_3A的衍生物或活性衍生物反应，或与该基团的活性衍生物反应，以便得到具有式（Ⅺ_B）的产品：

或者与羟基的活化基团的衍生物反应，然后与化合物HS-R_3A反应，或与该化合物的活性衍生物反应，以便得到具有式（Ⅺ_C）的产品：

根据需要或要求，可使产品（Ⅺ_A），（Ⅺ_B）或（Ⅺ_C）进行下面的一步或几步反应，而不论先后次序如何：

a）通过水解，氢解或硫脲的作用，去掉所有或部分保护基，

b）羧基或磺基的酯化或与碱成盐，

c）氨基与酸成盐，

d）拆分分子以便得到旋光性产品，

e）异头胞烯环上第2位的硫原子的氧化。

优选的卤化试剂是溶于氯化的溶剂如二氯甲烷或溶于二甲基甲酰胺的亚硫酰氯。于是立即得到具有式（Ⅶ_a）的中间体：

也可使用其他卤化试剂，如五氯化磷，三氯氧磷或对甲苯磺酰氯。

磺化试剂可有，例如，三氟甲基磺酸酐。操作可以在碱，最好是2，6-二甲基吡啶或二甲基吡啶存在下进行。一般的方式下，磺化产物是不稳定的故不加分离。

三苯基膦或具有式P（OAIK）₃（AlK最好表示乙基）的试剂的作用在通常条件下进行。该作用最好在二氧化硅存在下对具有式（Ⅶ_a）的卤化产物进行;一般地是通过加热来迴流溶剂，如甲苯或氯仿的情况下完成的。由于磺化产物不稳定，所以如果磺化试剂与式（Ⅶ）产物反应，也最好同时进行三苯基膦或式P（OAIK）₃化合物的作用。

用以处理式（Ⅷ_A）和（Ⅷ^′ _A）化合物的强碱可从叔-丁醇钾，叔-丁醇锂，二异丙基氨基化锂，或双-三甲基硅烷基氨基化锂。

具有式hal-R″A的卤代烷最好是氯化物或溴化物。

式

化合物对于式（Ⅷ_B）或（Ⅷ^′ _B）化合物的作用最好是在氯化溶剂中进行（如二氯甲烷）。这一操作可在相对较弱的碱存在下进行，如三乙胺或DBU（1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕十一碳-7-烯），或DBN（1，5-二氮杂二环（4，3，0）壬-5-烯）。然后该操作在室温或通过加热使之完成。

操作时在强碱存在时同样都是可能的，如叔丁基锂或醇化物（如叔-丁醇锂）、双-三甲基硅烷基氨基化锂或二异丙基氨基化锂。然后操作在低温度下进行。例如可在-70℃到室温下进行反应。

GP表示的保护基可以是硅烷基，如三甲基硅烷基或叔-丁基-二甲基硅烷基。但是四氢吡喃基可以使用。

保护基GP的分离是在标准条件下进行的。例如，该操作可在酸存在下或由氢氟酸或氟化四丁铵所带的氟离子存在下进行。

如果式（Ⅸ）化合物（其中RA表示氨基）是通过优选的反应过程制得的，则式（Ⅸ）化合物可用式（Ⅳa）代表的化合物的官能衍生物进行处理。例如这一官能衍生物可以是卤化物，一对称的或混合的酸酐，一种酰胺或活化酯。

作为混合酸酐的例子，可以举出用氯甲酸异丁酯形成的酸酐以及用新戊酰氯形成的酸酐，以及如由对甲苯磺酰氯形成的羧基一磺基混合酸酐。作为活化酯的例子，可提出的有由2，4-二硝基苯酚形成的酯和由羟基苯并噻唑形成的酯。

作为卤化物的例子，可举出氯化物或溴化物。

同样还可以举出酰基叠氮或酰胺。

酸酐可以通过二取代的NN′碳化二亚胺（例如，N，N-二环己基碳化二亚胺）的作用由原位制备。

酰基化反应最好在有机溶剂（如二氯甲烷）中进行。但其他溶剂，如四氢呋喃，氯仿或二甲基甲酰胺也可使用。

当使用酰卤时，一般地说，反应中有氧卤酸分子释放出来时，反应最好是在有碱存在下进行，例如氢氧化钠，氢氧化钾，钠或钾的碳酸盐或酸式碳酸盐，醋酸钠，三乙胺，吡啶，吗啉或N-甲基吗啉。

反应温度一般是低于或等于室温。

进行该过程的较好方法是将式（Ⅳb）化合物转变为活性衍生物，如酰卤，酰卤的制备方法是使式（Ⅳb）化合物与卤化试剂反应，如光气，草酰氯，亚硫酰氯。也可以与硫酸二烷基酯（最好是硫酸二甲酯）制成复合物。

为此反应选择的条件对专门人员来说是已知的。例如，这种反应在法国专利2，073，338中有所描述。

在进行此反应的优选方法中，在式（Ⅳc）产品中使用的卤素是氯化物或氟化物。最好使用吡啶鎓衍生物。那么抗衡离子最好是碘离子，甲苯磺酸根，溴离子，或BF₄离子。

式（Ⅳc）化合物的制备以及该化合物与式（Ⅸ）化合物的反应的条件，例如，在Journal of Medicinal Chemistry1982年，25卷，第4期，457-469页中叙述过。

如果需要，随后的异构体E和Z的分离反应按照通常的技术进行。最好在硅胶上用色谱法分离。

将式（Ⅹ）产品转变为式（ⅪA）产品也是用标准方法进行的。

所使用的R₃A的衍生物例如可以是由羧基芳基或杂环芳基制得的可能有取代基的卤化物。当R₃A表示例如乙酰基或氨基甲酰基时，最好用氟化物。操作最好在活性衍生物存在下进行，例如酸酐或卤化物。

将式（Ⅹ）化合物转变为式（ⅪB）化合物的反应，最好按照下面的条件进行;例如通过磺酸衍生物（如三氟甲基磺酸酐）的作用制得羟基活性衍生物。操作在低温或室温下进行。

当R₃A不表示季铵时，最好在碱存在下进行操作。

式（Ⅹ）化合物转变为式（ⅪC）化合物是在相似的条件下进行的。

首先，按照前面指出的条件制备羟基的活性衍生物，特别是从三氟甲基磺酸酐开始。式HS-R₃产物的作用最好是在有机碱（如2，6-二甲基吡啶）和可溶性碘化物存在下完成。因此，操作最好在四烷基碘化铵存在下进行。

当它们不包含任何保护基且A在容易解离的酯基中不代表期望消除的那些基团时，式（ⅪA），（ⅪB）和（ⅪC）化合物便组成了式（ⅠA）产物。

另一种情况，一个或多个水解或氢解试剂或者硫脲对于式（ⅪA）（ⅪB），或（ⅪC）产物的作用，具有消除各种不同产物可能含有的一个或多个保护基的目的。

对于专门家来说，在所有这些情况下发生作用的试剂的性质是很了解的。在实验部分进一步给出这种反应的例子。

现在不详尽地列出用以消除各种基团的方法。

消除保护基可以通过水解，可用酸性，碱性或通过使用肼的水解。

最好通过酸性水解以消除可能取代的烷氧基和环烷氧基羰基（如叔-戊氧基羰基或叔-丁氧基羰基），可能取代的芳烷氧基羰基（如苄氧基羰基），和三苯甲基，二苯甲基，叔-丁基或4-甲氧基苯甲基。

优先使用的酸可以选自盐酸，苯磺酸或对甲苯磺酸，甲酸或三氟乙酸。但也可用其他的无机或有机酸。

碱性水解最好是用以消除酰基，如三氟乙酰基。

优先使用的碱有无机碱（如氢氧化钠或氢氧化钾）。也可使用氧化镁，氧化钡，或碱金属的碳酸盐或酸式碳酸盐，如钠或钾的碳酸盐或酸式碳酸盐，或者其它碱。

钠或钾的乙酸盐也可使用。

优先使用肼进行的水解是用以消除如邻苯二甲酰等基团。

某些基团也可用锌-乙酸体系消除（对三氯乙基）。二苯甲基和苯甲氧羰基最好在催化剂存在下用氢消除。

氯乙酰基则在中性或酸性介质中，按照MASAKI在J.A.C.S.，90卷，4508页，（1968）中叙述的反应类型，通过硫脲的作用进行消除。

文献中已知的其它去保护方法也可使用。

在优先选用的基团中，可以举出甲酰基，乙酰基，乙氧羰基，甲磺酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，三苯甲基。三苯甲基和氯乙酰基特别优先使用。

优先使用的酸是三氟乙酸。

产品的成盐可用通常的方法进行。

例如，通过使一种无机碱（如钠或钾的氢氧化物，钠或钾的碳酸盐或酸式碳酸盐）与一种以酸形式存在的产品或产品的溶剂化物（如乙醇溶剂化物）或该酸的水合物发生作用，便可实现成盐作用。也可以使用无机酸的盐（如磷酸三钠盐）实现成盐反应。也可制成有机酸盐。

作为有机酸的盐，例如可以提及，脂族羧酸钠盐（该酸可以是线性的或分支的，饱和的或不饱和的，具有1-18个碳原子，最好是2-10个碳原子）。这些脂基可以被一个或多个杂原子（如氧或硫）插在碳链内，或者被芳基取代（如苯基，噻吩基，呋喃基）;或者被一个或多个芳基取代（如苯基，噻吩基，呋喃基）;或者被一个或多个羟基取代，或者被一个或多个卤原子取代（如氟、氯或溴，最好是氯）;被一个或多个低碳羧基或烷氧羰基取代，（最好是甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基）;被一个或多个芳氧基，最好是苯氧基取代。

此外，作为有机酸，还可以使用有充分溶解度的芳族酸，例如苯甲酸，最好是带有低碳烷基取代基。

作为这种有机酸的例子，可以举出下面一些：甲酸，乙酸，丙烯酸，丁酸，己二酸，异丁酸，正-己酸，异己酸，氯丙酸，巴豆酸，苯乙酸，2-噻吩基乙酸，3-噻吩基乙酸，4-乙基苯乙酸，戊二酸，己二酸单乙酯，下面几种酸：己酸，庚酸，十碳酸，油酸，硬脂酸，软脂酸，3-羟基丙酸，3-甲氧基丙酸，3-甲硫基丁酸，4-氯丁酸，4-苯基丁酸，3-苯氧基丁酸，4-乙基苯甲酸，1-丙基苯甲酸。

但是，作为盐类，最好使用钠盐，乙酸钠，2-乙基己酸钠，或二乙基乙酸钠。

通过如下各碱之一的有机碱的作用可以成盐：三乙胺，二乙胺，三甲胺，丙胺，N，N-二甲基乙醇胺，三（羟甲基）氨基甲烷，甲胺，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二环己基胺，吗啉和苄胺。

成盐反应也可通过精胺酸，赖胺酸，普鲁卡因，组胺酸和N-甲基葡糖胺的作用来完成。

这种成盐反应最好在一种溶剂或溶剂混合物中进行，如水，乙醚，甲醇，乙醇或丙酮。

根据使用的反应条件，得到的盐可为无定形或结晶形。

要制得晶状盐，最好使游离酸和上面提到的一种脂族羧酸盐反应，最好用乙酸钠。

通过无机或有机酸使产品成盐的反应是在通常条件下进行的。

产品最终的酯化反应是在标准条件下进行的，一般地，使具有式（Ⅰ）的酸和具有下式的衍生物反应：

Z-Rs

其中Z表示一羟基或-卤原子（如氯，溴或碘），Rs表示被引入的酯基，上面已经不详尽的列出这些基团。在某些情况下，产品中的胺在移去其保护基以前是被保护的，对这样的产品进行酯化可能是有益的。

通过光活性羧酸或磺酸等有机酸，可将具有通式（ⅪA），（ⅪB）和（ⅪC）的化合物拆开，例如，这些酸有：酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，樟脑磺酸或谷氨酸。通过无机碱（如碳酸氢钠）或有机碱（如叔胺（三乙胺））可使拆开时得到的盐分解。此外，也可使用光学活性的碱。

式（ⅪA），（ⅪB）或（ⅪC）化合物的可能的氧化反应可通过氧，过氧化物，氢过氧化物，过酸或过氧化氢来实现。该反应可用光灵敏化。这些试剂可以和有机或无机酸混合。最好使用间-氯过苯甲酸。其反应条件对专门家来说是已知的。例如在法国专利2387234中提出了这些反应条件。

具有通式（Ⅰ）的产品以及它们在药物上可接受的盐对于革兰氏阳性细菌具有很好的抗菌性能，例如葡萄球菌，链球菌，以及特别是对青霉菌素有抗性的葡萄球菌。这些化合物对革兰氏阴性细菌，尤其对大肠杆菌，克雷白氏杆菌，沙门氏菌和变形杆菌的效果是明显的。

产品的这些性质使得它们适合于用作治疗敏感细菌感染的药物，用作治疗葡萄球菌感染的药物更显得合适，例如葡萄球菌引起的败血病，脸上或皮肤上的恶性葡萄球菌感染，脓性皮炎，脓毒性的或化脓的创伤，炭疽，蜂窝织炎，丹毒，流行性感冒急性初始或之后阶段的葡萄球菌病，支气管肺炎，肺化脓。

该产品也可以用作治疗大肠杆菌病和并发感染，由变形杆菌，克雷白氏杆菌和沙门氏菌造成的感染，以及由革兰氏阴性细菌引起的其他疾病的药物。

所以，如题目中所说的，本发明的化合物还可作为药物，尤其是作为抗菌药物使用，包括具有上述结构式（Ⅰ）的产品和它们与酸形成的可作药物使用的盐类。

本发明的化合物中作为药物，尤其作为抗菌药物的，有符合式（ⅠA）的产品：

顺式异构体，

其中R′表示氢原子或烷基，烯基或炔基或环烷基（最多有6个碳原子，可能有取代基），或芳基。ZA的意义前已指明，R′₃A表示一苯基，-（可能有取代的）杂环芳基，或-（可能有取代的）铵基，或-乙酰基或氨基甲酰基。

在这些产品当中，作为药物，特别是作为抗菌药物的，本发明具有前面提到的具有式（ⅠA）的产品，其中R′表示氢原子，或甲基或异丙基（可能被羧基，氨基甲酰基，腈，甲硫基，或甲氧基取代），二氟甲基或三氟甲基，苯基，环丁基或环丙基（可能被羧基取代），烯丙基（可能被氯或溴原子取代），ZA表示一单键，R′₃A表示可能被取代的吡啶鎓基。

特别是，本发明包括在题目中已经叙述的一些产品，可用作药物，尤其是用作抗菌药物。

本发明还扩展到药物制剂（其中至少含有一种上面限定的药物作为其活性要素）。

这些制剂可以通过口服，直肠的，非肠道的，肌内的用药途径，或者通过局部方式在皮肤或产生粘液处局部用药。

特别是具有式（Ⅰ）的产品（其中A表示一可断开的酯基，例如丙酰氧基甲基酯）可通过口服进入体内。

它们可以是固体或液体，并能以医药中通常使用的形式存在，如普通的或有糖衣的药片，胶囊，颗粒，栓剂，注射用制剂，软膏，乳剂，冻胶;这些制剂可按照通常的方法制备。活性要素可和这些药物制剂中通常使用的赋形剂混在一起，例如滑石，阿拉伯胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可油，含水或不含水的赋形剂，动物或植物脂肪物质，石蜡油衍生物，二元醇，各种润湿剂，分散剂或乳化剂和防腐剂。

特别是这些制剂可以粉末形式存在，这就可以临时将其溶解在合适的媒液中，例如在无热源的消毒水中。

引入机体的剂量根据治疗的病患，有关的病人，用药途径和所考虑的药物成分而改变。例如，用例1或2的产品，肌内用药，可用0.500克到1克，每日三次。

式（Ⅰ）产品也可用以对外科仪器消毒。

在式（ⅠA）产品的制备过程开始时使用的式（Ⅶ）化合物，可以按照法国专利2559486叙述的，前面又复述过的过程制得。

在参考实例中进一步介绍了这种制备方法的实例。

除了实例中进一步介绍的产品之外（这些实例只是说明，但不是限制本发明的内容），在本发明范围内可以得到的产品还有以下一些。

符合下面结构式的产品

其中R，R₁，A和n₂的意义如下表：

参考例A：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酰氨基〕-8-氧代-4-硫杂-3-甲氧基甲基-1-氮杂二环〔4，2，0〕-辛-2-烯-2-羧酸顺式，顺式外消旋。

阶段A：甲氧基乙醛。

将甲氧基乙醛的二甲基缩醛100毫升、水100毫升和浓盐酸3.2毫升一起回流，经几次分馏，得到8.7克预期的产品。

阶段B：2-氯-3-甲氧基甲基环氧乙烷羧酸1，1-二甲基乙酯。

将2.106克甲氧基乙醛，3.8毫升的二氯乙酸叔-丁酯和25毫升四氢呋喃的混合物冷到-20℃，于15分钟内，将0.9摩尔的叔-丁醇钾的四氢呋喃溶液29毫升加入上述混合物中，并使之保持接触1小时20分钟。加入25毫升乙醚和25毫升水，用乙醚萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并减压浓缩至干。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到1.44克预期的产品。

阶段C：7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酰氨基〕-8-氧代-2-羟基-3-甲氧基甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯。

将1.38克2-氯-3-甲氧基甲基环氧乙烷羧酸1，1-二甲基乙基酯，2.736克4-巯甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酰氨基〕2-氧代-1-氮杂环丁烷（顺式，顺式，外消旋，按照比利时专利894，795中叙述的方法制得）和12毫升二甲基甲酰胺混合一起，接触10分钟后，加入458毫克碳酸锂，搅动2小时50分钟。反应混合物倒入100毫升水和60毫升乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取后，有机相用水洗涤，干燥并减压浓缩至干，残余物用乙醚提出，得到3.058克预期的产品。

分析：C₃₈H₄₁O₇N₅S₂：743.91

计算值：C%61.35 H%5.56 N%9.41 S%8.62

实测值：61.1 5.7 8.9 8.4

阶段D：7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-甲氧基甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯。

将4.44克四碘化二磷悬浮在35毫升的吡啶中，搅拌5分钟后，一次加入3.058克7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-2-羟基-3-甲氧基甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯，搅动2小时40分钟，将吡啶蒸出，残余物用50毫升乙酸乙酯提取，过滤后，在滤液中加50毫升当量浓度的盐酸，剧烈搅动。将有机相滗析出来，水洗，干燥，减压浓缩至干，在硅胶上进行色谱法纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯（85-15）混合物洗脱。将感兴趣的级分浓缩至干，用甲醇重结晶，得到703毫克预期的产品。

分析：C₃₈H₃₉O₆N₅S₂：725.89

计算值：C%62.88 H%5.41 N%9.65 S%8.83

实测值：62.7 5.4 9.6 8.8

阶段E：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基-乙酰胺基〕-8-氧代-4-硫杂-3-甲氧基甲基-1-氮杂二环〔4，2，0〕-辛-2-烯-2-羧酸，顺式，顺式，外消旋。

将246毫克7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-甲氧基甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯溶于1毫升三氟乙酸，在室温下令其接触50分钟。加12毫升异丙醚，将生成的沉淀滤出，得到176毫克粗的三氟乙酸酯，将其溶于乙醇、加入2滴吡啶，结晶化1小时，得到88毫克预期的产品。

分析：C₁₅H₁₇O₆N₅S₂：427.46

计算值：C%42.15 H%4.01 N%16.38 S%15.00

实测值：42.2 4.0 16.2 15.0

参考实例B：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式，顺式，外消旋的。

阶段A：2〔1，1-二甲基乙基）二甲基硅烷氧基〕乙醇

在20℃和氮气下将

-18克叔-丁基甲基甲硅烷，

-150毫升二氯甲烷，

-17.5毫升二甲基甲酰胺，

-33.6毫升乙二醇，

混合在一起。

完全溶释以后，用5分钟时间加入20.1毫升三乙胺，再加入1.8克4-二甲基氨基吡啶。搅动2小时45分钟后，将溶液倒入120毫升水中并用当量浓度的盐酸（约40毫升）中和，以使PH达到了。倾析后，水相用20毫升戊烷再萃取，然后有机相用60毫升水洗涤，洗涤液再用20毫升戊烷萃取。有机相经干燥并减压蒸馏，然后，分离出13.9克的预期产品。在16毫米汞柱压力时，沸点82°-86℃。阶段B：2-〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷氧基〕乙醛。

在氮气保护和不断搅动下，将4.71毫升草酰氯溶于120毫升二氯甲烷中。溶液冷至-70℃，用12分钟时间（其间维持温度为-65℃），加入含有8毫升二甲亚砜和26毫升二氯甲烷的溶液。在此室温度下令其接触10分钟后，用12分钟时间和在-65℃下，加入溶液（其中含有8.81克阶段A中得到的2-〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅氧基〕乙醇和50毫升二氯甲烷以及8.86毫升吡啶）。令其在此温度下接触15分钟后，用8分钟时间在-65℃下，加入35毫升三乙胺。在+13℃，加入当量浓度的盐酸将PH调到4。滗析以后，用50毫升二氯甲烷再萃取，将有机相干燥并减压蒸馏，得到的粗产品在硅胶上用二氯甲烷洗提，进行色谱纯化，最后分离出7.95克预期的产品。

阶段C：2-氯-3-（叔-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基）环氧乙烷羧酸1，1-二甲基乙酯。

按照参考例A阶段B的方法进行操作，但在同时把叔-丁基钾溶液和7.95克阶段B中得到的醛在-20℃时引入到二氯乙酸1，1-二甲基乙酯溶液中去时，要很谨慎，并且在硅胶上色谱纯化后（己烷-二氯甲烷6-4为洗脱液），得到9.4克预期的产品。

阶段D：7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-2-羟基-3-〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷氧基甲基〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛烷-2-羧酸1，1-二甲基乙酯。

按照参考实例A阶段C方式操作，反应时间16小时。在硅胶上用二氯甲烷和乙酸乙酯（75-25）洗脱，色谱纯化后，从8.31克2-巯基甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷，顺式，顺式，和上面得到的产品开始，分离出9.09克环化产品。

阶段E：7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷氧基甲基〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯。

按照前面参考例A中阶段D进行操作，接触时间减到55分钟。反应混合物倒入水中，用2N盐酸酸化到PH为1.6，用乙酸乙酯萃取。从9.09克上面得到的产品开始，经色谱纯化后，分离出4克预期的产品。

紫外光谱-在乙醇中。

弯曲：233nm E¹ ₁：364

弯曲：265nm E¹ ₁：173

最大：302nm E¹ ₁：229 ε＝18.900

阶段F：7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-羟甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯。

将阶段E中得到的甲硅烷基衍生物2.595克悬浮在30毫升丙酮和4毫升当量浓度的盐酸中。溶液逐渐变清，搅动3小时后，加入7.7毫升饱和碳酸氢盐水溶液，减压蒸去丙酮，残余胶状物溶于5.5毫升乙酸乙酯，再加入43毫升乙醚。搅动3小时15分钟后，将生成的晶体滤出来，漂洗和干燥。用此方法分离出2.232克预期的产品。

阶段G：7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基-8-氧代-3-氯甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯。

将623毫克的阶段F中得到的醇溶于8毫升二氯甲烷（含有834毫克对甲苯磺酰氯），并且在20分钟时间内，加入溶液（含有534毫克的4-二甲基氨基吡啶和5毫升二氯甲烷）。搅动1小时后，边搅动边加入2.2毫升的当量浓度的盐酸，滗析以后，有机相经干燥并减压蒸馏。残余物在硅胶上用二氯甲烷-乙酸乙酯（9-1）洗脱，进行色谱纯化。预期的产品从乙醚中结晶析出，产量245毫克。

紫外光谱-在乙醇中

infl.224nm E¹ ₁：441 ε＝38，200

infl.264nm E¹ ₁：179

infl.271nm E¹ ₁：164

max.306nm E¹ ₁：222 ε＝19，200

阶段H：7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯。

将301毫克的阶段G产品和114毫克1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四唑钠盐溶于3毫升二甲基甲酰胺。搅动1小时40分钟后，溶液倒入30毫升水中，用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥并减压蒸馏，得到的胶状物溶于乙酸乙酯（2毫升），加入乙醚到溶解度极限。45分钟后将生成的晶体滤出，用乙醚漂洗，干燥，得到两批183毫克衍生物。

阶段Ⅰ：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基〕-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕-辛-2-烯-2-羧酸。

按照例1阶段E进行操作，但是粗产品溶于碳酸氢盐水溶液中并酸化到PH，在蒸掉大部分水后，过滤，从371毫克阶段H产品开始，分离出61毫克的预期产品。

紫外光谱

1）在乙醇中

max.302nm E¹ ₁：295 ε＝15，100

2）在乙醇/HCl 0.1N中

infl.273nm E¹ ₁：304

max.285nm E¹ ₁：318 ε＝16，300

infl.292nm E¹ ₁：312 ε＝16，000

infl.309nm E¹ ₁：245 ε＝12，500

制得了相应的光活性产品，特别是7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-羟甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯，顺式，（6S，7S），其制备过程同参考例A，起始化合物是3-巯甲基-3-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-氧代-1-氮杂环丁烷，顺式，顺式，（3S，4S），法国专利申请RF2，538，389对此化合物有介绍。

得到的这一产品的物理-化学性质如下：熔点180℃

紫外光谱：

1）在乙醇中：

infl.222nm E¹ ₁＝444

infl.237nm E¹ ₁＝352

max.302nm E¹ ₁＝223 ε＝15，900

2）在乙醇+HCl 0.1N中

infl.221nm E¹ ₁＝464

infl.263nm E¹ ₁＝204

infl.285nm E¹ ₁＝294

max.293nm E¹ ₁＝340 ε＝22，000

infl.300nm E¹ ₁＝299

infl.310nm E¹ ₁＝230

参考例C：7-〔/（2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰/氨基〕-2-〔（1，1-二甲基乙基）氧羰基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-3-基/甲基-三苯基-鏻（6S，7S）。

将参考例B阶段G中制得的7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-氯甲基-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯（6S，7S）2.182克和1.679克三苯膦溶于24毫升四氢呋喃中，加入14.1克二氧化硅，用2小时时间减压蒸去四氢呋喃，剩余物冷却，在20℃搅动26小时，然后在硅胶上，以二氯甲烷-甲醇（9/11）为洗脱剂，进行色谱纯化，得到1.89克预期的产品。

例1：7-〔3-〔7-〔/（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧基亚氨基）乙酰/氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-3-基〕丙烯-2（E）-基〕噻吩并〔2，3-b〕吡啶鎓的磺酸三氟甲盐（6S，7S），顺式。

阶段A：7-〔/2-（三苯基甲基氨基-噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酰/氨基〕-3-〔3-〔/（1，1-二甲基乙基）二甲基甲硅烷基/氧〕-丙烯-1-基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯（6S，7S）。

将1.89克7-〔/2-（三苯基甲基氨基-噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酰/氨基〕-3-〔甲基三苯基鏻〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯的盐酸盐，30毫升二氯甲烷，0.68毫升2-（1，1-二甲基乙基-二甲基甲硅烷氧基）乙醛，和0.53毫升三乙胺混合在一起，在+20℃搅动14小时。将溶液在硅胶上进行色谱纯化，洗脱液为二氯甲烷和乙酸乙酯混合物（9/1），分离出1.305克预期产品，它是异构体E（2/3）和Z（1/3）的混合物。

核磁共振谱（CDCl₃）

0.90-0.92ppm SitBu

1.50-1.53ppm CO₂tBu

2.95-3.11ppm CH₂S

4.05ppm OCH₃

4.31-4.37ppm CH₂O

4.11ppm H₆

5.4-5.5ppm H₇

5.75-5.87ppm和

Z（1/3）

6.11-6.24ppm

6.17-6.34ppm和

E（2/3）

6.97-7.16ppm

6.50-6.56ppm H₅噻唑，顺式

7.34ppm φ₃

阶段B：7-〔/2-（2-三苯基甲基氨基-噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰/氨基〕-3-〔3-羟基丙烯-1（E）-基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯和

7-〔/2-（2-三苯基甲基氨基-噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酰/氨基〕-3-〔3-羟基丙烯-1（Z）-基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯。

将例1阶段A得到的产品1.305克溶于15毫升丙酮中，加入2毫升盐酸标准水溶液，搅动2小时30分钟，然后减压蒸馏浓缩至干，加入碳酸氢盐水溶液后，用二氯甲烷萃取，减压蒸馏将萃取液浓缩至干，残余物用硅胶进行色谱纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯（1/1）混合物为洗脱液，于是得到预期产品的E异构体536毫克和Z异构体369毫克。

异构体E的核对

红外光谱（氯仿）

3607厘米^-1OH

3405厘米^-1酰胺 NM

1684厘米^-1C＝O

1515厘米^-1酰胺 Ⅱ

1772厘米^-1乳胺 C＝O

1595厘米^-1;1544厘米^-1;1527厘米^-1：芳族的，噻唑，共轭体系

1700厘米^-1叔丁酯

1370厘米^-1CH₃

1154厘米^-1C-O-C

2820厘米^-1OMe

1049厘米^-1C＝N-OR

紫外光谱：乙醇

max.231nm E¹ ₁＝497 ε＝32，200

infl.258nm E¹ ₁＝290

infl.264nm E¹ ₁＝264

infl.270nm E¹ ₁＝240

max.320nm E¹ ₁＝245 ε＝18，100

核磁共振谱（CDCl₃）

1.51 ppm tBu

3.05 ppm CH₂S

4.02 ppm OCH₃

4.28 ppm CH₂OH

5.48 ppm H₇

6.24-6.41和6.97-7.13ppm 亚乙基中的H，EJ＝15赫。

7.29 ppm₃

6.53 ppm H₅噻唑，顺式

核对异构体Z

红外光谱（氯仿）

3605 厘米^-1OH

3405 厘米^-1NH 酰胺

1685 厘米^-1C＝O

1505 厘米^-1酰胺 Ⅱ

1773 厘米^-1β 内酰胺 C＝O

1704 厘米^-1叔丁酯

1368 厘米^-1Me

1154 厘米^-1C-O-C

1585 厘米^-1，1573厘米^-1，1527厘米^-1，1493厘米^-1，

三苯甲基，芳族的，噻唑，共轭体系

2820 厘米^-1C＝N-OMe

1050 厘米^-1C＝N-OR

紫外光谱（乙醇）

infl.230nm E¹ ₁＝411

infl.260nm E¹ ₁＝220

infl.265nm E¹ ₁＝198

infl.271nm E¹ ₁＝176

max.308nm E¹ ₁＝194 ε＝14，300

核磁共振谱（CDCl₃）

1.49 ppm tBu

3.06 ppm S-CH₂

4.04 ppm OMe

4.27 ppm CH₂OH

5.48 ppm H₇

5.85 ppm-5.98ppm和6.21-6.34ppm 亚乙基的

H，△ZJ＝11赫兹

6.56 ppm H₅噻唑“顺式”

7.29 ppm φ₃

阶段C：7-〔3-〔7-〔/2-（2-三苯基甲基氨基-噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酰/氨基〕-2-〔/1，1-二甲基/氧羰基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕-辛-2-烯-3-基〕-丙烯-2（E）-基〕噻吩并〔2，3-b〕吡啶鎓的三氟甲基磺酸盐（6S，7S）。

将例1阶段B中得到的E异构体222毫克溶于4.8毫升二氯甲烷中，在其中加3毫升由536毫克噻吩并吡啶与10毫升二氯甲烷配制而成的溶液。将其冷至-70℃后，逐滴加入2.7毫升由0.43毫升三氟甲基磺酸酐和10毫升二氯甲烷配制而成的溶液。然后使其温度慢慢升到+20℃，通过减压蒸馏浓缩至干，然后用含有0.7毫升盐酸规度溶液的水洗涤，滗析，水洗，乙酸乙酯萃取，通过减压蒸馏将萃取物浓缩至干，残余物在硅胶上用混合溶剂二氯甲烷和甲醇（92/8）洗脱进行色谱纯化，分离出236毫克预期的产品（异构体E）。

阶段C′：7-〔3-〔7-〔/2-三苯基甲基氨基-噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酰/氨基〕-2-〔/1，1-二甲基乙基/氧羰基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-3-基〕丙烯-2（Z）-基〕噻吩并〔2，3-b〕吡啶鎓的三氟甲烷磺酸盐（6S，7S）。

将例1阶段B中得到的Z异构体145毫克溶于5毫升二氯甲烷中，在其中加入120微升噻吩并〔2，3-b〕吡啶，然后冷到-70℃。逐滴加入1.76毫升三氟甲基磺酸酐的二氯甲烷溶液（由0.42毫升酸酐和10毫升二氯甲烷配成），让温度慢慢升到+20℃，将溶液在硅胶上用二氯甲烷和甲醇（92/8）混合溶剂洗脱，进行色谱纯化，得到157毫克预期的化合物。

阶段D：7-〔3-〔7-〔/（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧基亚氨基）乙酰/氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-3-基〕丙烯-2（E）-基〕噻吩并〔2，3-b〕吡啶鎓盐三氯甲烷磺酸盐（6S，7S），顺式。

将在例1阶段C中得到的E异构体221毫克和2.5毫升33%的甲酸水溶液混合一起并加热到65℃，加热55分钟后冷却，用水稀释，过滤，乙醚洗涤，将水相减压蒸馏浓缩至干，加入水，分离并干燥后，得到93毫克的预期产品。

红外光谱（液体石蜡）

1760 厘米^-1内酰胺C＝O

1660 厘米^-1

1550和1535厘米¹芳族的+酰胺Ⅱ+噻唑+共轭体系

1030 厘米^-1CF₃SO₃

紫外光谱（乙醇）

max. 238nm E¹ ₁＝625 ε＝44，200

max. 307nm E¹ ₁＝251 ε＝17，700

infl. 318nm E¹ ₁＝232

infl. 338nm E¹ ₁＝166

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.83 ppm：OCH₃

5.55到6.44ppm：CH⁺ ₂

：1H亚乙基

6.81 ppm：H₅噻唑

7.23 ppm：NH₂

7.84到9.24ppm：芳族的

通过甲酸水解，异构体Z完全水解成异构体E（异物化作用）。例2：7-〔/2-（2-氨基噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酰/氨基〕-3-〔3-/（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）硫代/丙烯-（E）-基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸（6S，7S），顺式（syn）

阶段A：7-〔/2-（2-三苯甲基氨基-噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酰/氨基〕-3-〔3-/（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）硫代/丙烯-（E）-基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕-辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯。

将37毫克7-〔/2-（2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酰/氨基〕-3-〔3-羟基丙烯-1（E）-基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环-〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯，24毫克碘化四丁铵，0.8毫升二氯甲烷和23微升2，6-二甲基吡啶混合在一起并冷至-70℃。然后逐滴加入0.25毫升三氯甲烷磺酸酐溶液（将0.42毫升酸酐滴到10毫升二氯甲烷中配成），再加入14毫克1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四唑钠盐，然后加入0.5毫升二甲基甲酰胺。在20℃搅动并浓缩至干，残余物在硅胶上用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物（9/1）洗脱，进行色谱纯化，分离出预期的产品。

阶段B：7-〔/2-（2-氨基噻唑-4-基）-2（Z）-甲氧基亚氨基乙酰/-氨基〕-3-〔3-/（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）硫代/丙烯-（E）-基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸。

将329毫克例2阶段A中得到的化合物和9.6毫升33%的甲酸水溶液混合在一起，在+65℃加热1小时15分钟，然后冷却，用水稀释，过滤，并减压蒸馏浓缩至干。残余物在水中研磨，滤除形成的不溶物，浓缩至干后，分离出142毫克预期的产品。

〔α〕_D＝-99°（C＝0.8%二甲亚砜）。

红外光谱（液体石蜡）

3410 厘米^-1;3300 厘米^-1;3210 厘米^-1

吸收 OH/NH

1775 厘米^-1;1770厘米^-1β 内酰胺

1665 厘米^-1其他羰基;

1626 厘米^-1;

1556 厘米^-1芳族的共轭体系NH₂

紫外光谱（乙醇HCl 0.1N）

max 239nm E¹ ₁＝390 ε＝21，000

max 266nm E¹ ₁＝414 ε＝22，300

infl 280nm E¹ ₁＝390

max 329nm E¹ ₁＝304 ε＝16，300

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.86和3.94ppm NCH₃和OMe

4.03-4.10ppm ＝C-CH₂S

5.56到5.73ppm H₇β内酰胺（顺式）

6.07到6.39ppm 亚乙基△E

6.88到7.05ppm

6.84 ppm H₅噻唑顺式

7.22 ppm NH₂

9.17-9.27ppm NHCO

例3：7-〔3-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环（4，2，0）辛-2-烯-3-基〕丙烯-2-（E）-基〕噻吩并〔2，3-b〕吡啶鎓的内盐，顺式（6S，7S）。

将281毫克例1阶段C得到的产品溶于3.17毫升66%的甲酸溶液，溶液加热到65℃保持两小时，再用3.2毫升水稀释，过滤，将滤液减压浓缩至干，残物溶于1.3毫升1M的三乙胺碳酸盐的水溶液和1.3毫升乙腈中，在硅胶上进行色谱纯化（洗脱剂：水-乙腈9-1，然后为85-15），得到77毫克预期产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.83ppm（单峰）：OCH₃

5.49ppm：H₇β-乳胺，顺式

5.88-7.48ppm：H（亚乙基）

6.80ppm（单峰）：H₅噻唑

红外光谱（液体石蜡）

NH/OH 内酰胺C＝O：1760 厘米^-1

酰胺C＝O：1665 厘米^-1

NH₂芳香伯胺的COO^-，酰胺Ⅱ噻唑：

1635厘米^-1，1600厘米^-1

1558厘米^-1，1540厘米^-1

C＝NOR：1035厘米^-1

例4：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-乙酰氧基-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸的三氟乙酸盐，顺式（6S，7S）。

阶段A：7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔（3-乙酰氧基）丙烯-1（E）-基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯

将300毫克的例1B阶段得到的E异构体，1.5毫升吡啶和0.73毫升乙酸酐一起在室温搅动2小时。加入20毫升水和10毫升盐酸当量浓度溶液，再用二氯甲烷萃取。得到的395毫克粗产品在硅胶上用二氯甲烷和乙酸乙酯（6-4）混合溶液洗脱，进行色谱纯化后得到预期产品255毫克，熔点≈170℃。

阶段B：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-乙酰氧基-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，20〕辛-2-烯-2-羧酸的三氟乙酸盐，顺式（6S，7S）。

将210毫克上面得到的产品和1.05毫升含10%水的三氟乙酸在室温一起搅动55分钟，加5毫升乙醚，再搅动1小时，分离以后，得到133毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

6.92ppm：H₅噻唑

9.27-9.37ppm：H酰胺基

5.63到5.68ppm：H₇

4.02-4.08ppm：H₅

6.22到6.3和7.09到6.93ppm：H亚乙基

2.07ppm：H乙酰基

红外光谱（液体石蜡）

吸收区OH/NH内酰胺C＝O：1767厘米^-1，1740

厘米^-1，1698厘米^-1，

1667厘米^-1，1640

厘米^-1，

强吸收：1140厘米^-1，1250

厘米^-1

紫外光谱

1）乙醇

max 236nm E¹ ₁＝387 ε＝23，100

infl 260nm E¹ ₁＝256

max 320nm E¹ ₁＝260 ε＝15，500

2）乙醇+HCl 0.1N

max 238nm E¹ ₁＝291 ε＝17，300

max 266nm E¹ ₁＝331 ε＝19，700

infl 283nm E¹ ₁＝289

max 324nm E¹ ₁＝234 ε＝13900

例5：3-〔7-〔2-〔2-（氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2.0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（Z）-丙烯基三甲铵顺式（6S，7S）以及异构体（E）丙烯基的三氟甲基磺酸盐。

阶段A：3-〔7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-〔（1，1-二甲基乙氧基）羰基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-3-基〕丙烯-2-（E）-基-三甲基铵的三氟甲基磺酸盐〔顺式（6S，7S）〕及异构体（丙烯-2（Z）-基）。

将282毫克7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-3-〔3-羟基-1（E+Z）丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯溶于3毫升二氯甲烷中，冷却到-70℃，加入1.6毫升1.53毫微摩尔的三甲胺，逐滴加入0.094毫升的三氟甲基磺酸酐，在-70℃搅动30分钟。加入7毫升二氯甲烷和5毫升0.1N的盐酸，再使混合物的温度升上来，将有机相分离并干燥，在硅胶上进行色谱法纯化，二氯甲烷和甲醇（95-5）混合物为洗脱剂。得到的产品是108毫克的异构体Z（30%），117毫克的异构体E（33%）和53毫克E和Z的混合物。

阶段B：3-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4、2、0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（Z）-丙烯基三甲铵〔顺式（6S，7S）〕及2-（E）-丙烯基异构体的三氟甲基磺酸盐。

将108毫克的制得的异构体（Z）产品溶于2毫升含水66%的甲酸中，在65℃搅动2小时，然后冷却并用2毫升水稀释。反应混合物用乙醚洗涤，再用二氯甲烷洗涤。蒸除水相。残余物用5毫升乙腈和1毫升甲醇提取3次。加入5毫升二氯甲烷。搅动1小时并分离以后，得到55毫克的预期产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.06ppm（单峰）：N

（CH₃）₃

3.86ppm（单峰）：OCH₃

-4.10ppm（多重峰）：CH₂-N

3.02到3.27ppm：S-CH₂

6.72ppm：-CH＝CH-CH₂△Z

6.81ppm：H₅噻唑顺式

9.3ppm：NHCO

紫外光谱

1）乙醇

max 231 nm E¹ ₁＝336 ε＝21，200

max 302 nm E¹ ₁＝202 ε＝12，700

2）乙醇+HCl 0.1N

max 232 nm E¹ ₁＝257 ε＝16，200

max 261 nm E¹ ₁＝250 ε＝15，800

max 284 nm E¹ ₁＝237 ε＝14，900

infl 310 nm E¹ ₁＝179

从阶段A得到的（E）异物体开始，进行如上操作，得到56毫克的预期产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.02ppm：N

（Me）₃

3.87ppm：OMe₃

4.11ppm：CH₂-N

5.61到5.78ppm：H₇（顺式）

6.73ppm：H₅噻唑顺式

5.96到6.22ppm：

H 亚乙基 △F

7.11-7.28ppm：

紫外光谱

1）乙醇

max 235nm E¹ ₁＝381 ε＝24，000

max 325nm E¹ ₁＝244 ε＝15，400

2）乙醇+HCl 0.1N

infl 245nm E¹ ₁＝299

max 263nm E¹ ₁＝318 ε＝20，100

max 332nm E¹ ₁＝212 ε＝13，400

例6：3-〔3-〔7-〔（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（E）-丙烯基氧羰基〕-1-甲基吡啶鎓的内盐顺式（6S，7S）。

阶段A：7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔烟酰氧基）-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲乙酯，（6S，7S）。

加热使1.5克烟酸在1.8毫升亚硫酰氯中迴流1.5小时。用甲苯将反应混合物提出并蒸发以后，残余物用乙醚研磨，然后干燥，得到2.12克烟酰氯的盐酸盐。将258毫克的例1B阶段制得的E异物体溶解在1毫升吡啶中，将93毫克（0.525毫摩尔）新制得的烟酰氯盐酸盐加进去，在惰性气体保护下搅动2小时，用10毫升二氯甲烷稀释，用1N盐酸和碳酸氢钠溶液先后洗涤，干燥并蒸发以后，得到的残余物在硅胶上用色谱法纯化，用二氯甲烷和丙酮（9-1）混合溶剂洗脱，得到232毫克预期产品。

阶段B：碘化3-〔3-〔7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-（1，1-二甲基乙氧基羰基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-3-基〕-1（E）-丙烯基氧羰基-1-甲基吡啶鎓（6S，7S）E。

将225毫克的上阶段产品溶于1毫升二甲亚砜中，加入0.168毫升碘甲烷，所得混合物搅拌5小时，在40℃下减压蒸除二甲亚，残余物在硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷-甲醇（92-8）混合溶剂洗脱得到187毫克预期的产品。

阶段C：3-〔3-〔7-〔（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（E）-丙烯基氧羰基〕-1-甲基吡啶鎓的内盐，顺式（6S，7S）。

将B段得到的187毫克产品溶于1毫升三氟乙酸，令其在室温下放置10分钟。用10毫升异丙醚使产品沉淀。分离之后，剩余物溶于5毫升热乙醇中，然后浓缩到1毫升左右并加热使之再溶解，然后再加入0.05毫升吡啶。冷却，搅动10分钟，分离，用乙醇洗涤，再用乙醚洗涤，得到34毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.78-4.86ppm（单峰）：OCH₃

4.05 ppm（多峰）：H₆

4.37-4.44ppm：N⁺-CH₃

5.05 ppm：-CH₂O-

5.66 ppm：H₇

6.24 ppm（三重峰，双峰）：＝CH-CH₂

7.15 ppm（双峰）：-CH＝CH-CH₂

6.82 ppm：H₅噻唑顺式

7.23 ppm：NH₂

8.06到9.57ppm：H吡啶和流动氢原子

例7 1-〔3-〔7-（2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（Z）-丙烯基〕-1，4-二氮杂二环辛烷的三氟甲基磺酸盐。阶段A：7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-（1，4-二氮杂二环辛烷）-1-（Z）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环-〔4.2.0〕辛-2-烯-羧酸1，1-二甲基乙酯的三氟甲基磺酸盐（6S，7S）

将300毫克的7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-羟基-1-（Z）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环-〔4.2.0〕辛-2-烯-羧酸1，1-二甲基乙酯（6S，7S），6毫升二氯甲烷和179毫克1，4-二氮杂二环辛烷混合在一起然后冷却到-70℃在此温度下，用25分钟时间逐滴加入0.114毫升三氟甲基磺酸酐。在-15℃放置15分钟并搅拌以后，倒入20毫升水和6毫升0.1N盐酸。用二氯甲烷萃取，萃取物经干燥并浓缩至干，得到350毫克粗产品，再将其在硅胶上进行色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇（9-1）混合物洗脱，得到240毫克的预期产品。

阶段B：1-〔3-〔7-〔〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（Z）-丙烯基〕-1，4-二氮杂二环辛烷的三氟甲基磺酸盐。

将190毫克的上阶段产品和1毫升含水10%的三氟乙酸一起搅动60分钟。加入6毫升乙醚来生成沉淀，过滤和干燥以后，得到146毫克的预期产品，熔点＝190℃。

核磁共振谱（二甲亚砜）

6.88ppm：噻唑的H5

9.3-9.4ppm：酰胺基中的H。

5.58到5.73ppm：H6

6.73-6.87ppm 亚乙基中的H，△Z

5.86到6.11ppm

紫外光谱

1）乙醇

mad.231 nm E¹ ₁＝236 ε＝18，800

max.303 nm E¹ ₁＝150 ε＝12，000

2）乙醇+0.1NHCl

max.233 nm E¹ ₁＝176 ε＝14，000

max.261 nm E¹ ₁＝177 ε＝14，000

infl.283 nm E¹ ₁＝164

infl 291 nm E¹ ₁＝157

infl 311 nm E¹ ₁＝119

例8：4-〔3-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环-〔4，2，0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（E）-丙烯基〕-2-甲基噻唑并〔5，4-b〕吡啶鎓的内盐顺式（6S，7S）

阶段A：4-〔（7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）--2-（Z）-甲氧基亚氨基）乙酰亚氨基〕-2-〔1，1-二甲基乙氧基羰基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环-〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（E）-丙烯基〕-2-甲基噻唑并〔5，4-b〕-吡啶鎓的三氟甲基磺酸盐顺式（6S，7S）。

将例1B阶段制得的Z异构体350毫克（溶在10毫升二氯甲烷中）和356毫克甲基噻唑并吡啶冷至-70℃加入2.34毫升由0.5毫升的三氟甲基磺酸酐和10毫升二氯甲烷配制而成的溶液。在-70℃和氮气保护下将整个溶液搅动5分钟，使温度回升到20℃，用二氯甲烷稀释，水洗，干燥并减压蒸干，得到的残余物用硅胶进行色谱纯化，洗脱液为二氯甲烷-丙酮（9-1），然后是二氯甲烷-甲醇（92-8），于是得到347毫克的预计产品。

阶段B：4-〔3-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环-〔4.2.0〕-辛-2-烯-3-基〕-2-（E）-丙烯基〕-2-甲基噻唑并〔5，4-b〕吡啶鎓的内盐顺式（6S，7S）。

按照例3操作。以330毫克上阶段产品为原料。先后用含5%，10%和20%乙腈的蒸馏水依次洗脱。将乙腈蒸除，用1毫升丙酮取出，分离并用最少的丙酮通过离心方法漂洗，得到98毫克预计的产品

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.84 ppm：OCH₃

6.80 ppm：噻唑中的H₅

5.58 ppm：H₆内酰胺，顺式

5.93 and 7.41 ppm：亚乙基中的H

紫外光谱

1）EtOH

max. 225 nm E¹ ₁＝598 ε＝34，200

infl. 260 nm E¹ ₁＝332

infl. 295 nm E¹ ₁＝306

max. 304 nm E¹ ₁＝333 ε＝19，000

infl. 320 nm E¹ ₁＝256

2）EtOH+HCl 0.1N

max. 220 nm E¹ ₁＝526 ε＝30，100

max. 265 nm E¹ ₁＝413 ε＝23，600

infl. 280 nm E¹ ₁＝381

infl. 289 nm E¹ ₁＝357

infl. 299 nm E¹ ₁＝316

max. 331 nm E¹ ₁＝200 ε＝11，400

例9：1-〔3-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（E）-丙烯基〕-5，6，7，8-四氢喹啉鎓的内盐顺式（6S，7S）

阶段A：1-〔3-〔7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-（1，1-二甲基乙基氧羰基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（E）-丙烯基〕-5，6，7，8-四氢喹啉鎓的三氟甲基磺酸盐，顺式（6S，7S）。

按照例8A阶段的操作过程，用162微升2，3-环己烯并吡啶，得到73毫克的预期产品。

阶段B：1-〔3-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（E）丙烯基〕-5，6，7，8-四氢喹啉鎓的内盐。顺式（6S，7S）

将上边得到的产品136毫克溶于1.5毫升66%的甲酸中，按照例3的步骤继续操作，便得到25毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.84 ppm：OCH₃

5.46 ppm：H₇内酰胺（顺式）

6.8 ppm：噻唑（顺式）的H₅

7.09 ppm：亚乙基的H，△E

max. 232 nm E¹ ₁＝411 ε＝22，800

infl. 264 nm E¹ ₁＝290

infl. 274 nm E¹ ₁＝269

infl. 282 nm E¹ ₁＝239

max. 317 nm E¹ ₁-277 ε＝15，400

例10：7-〔3-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基）-2-（E）-丙烯基〕-噻吩并〔2，3-b〕吡啶鎓的内盐。顺式（6S，7S）

按照例5的步骤操作，原料为2.527克的7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-二氟甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-（3-羟基-（E+Z）-丙烯-1-基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕-2-羧酸1，1-二甲基乙酯（按照通常方法制备），和1.89毫升噻吩并〔2，3-b〕吡啶，用甲酸水解以后，得到813毫克预期的产品。

〔α〕_D＝132.5°±2°（c＝1%在1∶1的H₂O-CH₃CN混合物中）。

核磁共振谱（二甲亚砜）

2.89 到 3.06 ppm：S-CH₂

5.51 ppm：H₇β-内酰胺（顺式）

7.06 ppm：噻唑的H₅，顺式

7.48 ppm：亚乙基的H，△E

紫外光谱乙醇-HCl 0.1N

max. 240 nm E¹ ₁＝614 ε＝36，400

infl. 260 nm E¹ ₁＝316

infl. 280 nm E¹ ₁＝296

infl. 300 nm E¹ ₁＝258

max. 329 nm E¹ ₁＝238 ε＝14，100

例11：4-〔3-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（E）-丙烯基〕-噻吩并〔3，2-b〕吡啶鎓的内盐.（6S，7S）

按照例5的过程操作，原料为300毫克的7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（二氟甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-羟基-（E）-丙烯-1-基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基-2-羧酸1，1-二甲基乙基酯和210毫克的噻吩并〔3，2-b〕吡啶。用甲酸处理以后，用三氟乙酸处理，得到117毫克的产品，该产品用0.5毫升的乙腈和0.5毫升的三乙胺碳酸酯提出，再在硅胶上进行。色谱纯化，依次用含水量为5%，10%和15%的乙腈洗脱，得到43毫克的预期产品。

紫外光谱 EtOH-HCl 0.1N

max. 239 nm E¹ ₁＝569 ε＝33，700

infl. 260 nm E¹ ₁＝274

max. 290 nm E¹ ₁＝260 ε＝15，400

max. 327 nm E¹ ₁＝254 ε＝15，100

例12：7-〔3-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（丙烯基氧亚氨基）乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基〕-2-（E）-丙烯基〕-噻吩并〔2，3-b〕-吡啶鎓的三氟甲基磺酸盐，顺式，（6S，7R）。

按照例5的过程操作，原料为160毫克7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-丙烯基氧亚氨基乙酰氨基〕-3-（3-羟基-（E）-丙烯基）-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕-辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯和2.2毫升噻吩基吡啶溶液（266毫克/5毫升CH₂Cl₂）。用甲酸水解以后，得到53毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

6.80 ppm：H₅，噻唑

6.33 ppm：

H亚乙基，反式

7.18 ppm：

5.95 ppm：-CH＝CH₂

7.88 ppm：H₃）

8.27 ppm：H₂）

8.14 ppm：H₆）芳族二环

9.08 ppm：H₅）

9.22 ppm：H₇）

紫外光谱

1）EtOH

max. 239 nm E¹ ₁＝686 ε＝50，600

infl. 260 nm E¹ ₁＝263

max. 306 nm E¹ ₁＝264 ε＝19，500

infl. 322 nm E¹ ₁＝244

2）EtOH+HCl 0.1N

max. 240 nm E₁₁＝612 ε＝45，200

max. 270 nm E¹ ₁＝363 ε＝25，500

incl. 280 nm E¹ ₁＝333

incl. 291 nm E¹ ₁＝288

incl. 301 nm E¹ ₁＝237

max. 330 nm E¹ ₁＝218 ε＝16，100

例13：7-〔/2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰/氨基〕-3〔〔/5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基/硫代〕-1-（E）-丙烯基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式，（6S，7S）

阶段A：7-〔（2-三苯基甲基氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-3-〔3-〔/5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基/硫代〕-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0）-辛-2-烯-羧酸1，1-二甲基乙酯，顺式，（6S，7S）。

将184.5毫克的例1B阶段制得的E异物体溶在4毫升的无水二氯甲烷中，和120毫克碘化四丁铵及116微升2，6-二甲基吡啶冷至-70℃。逐滴加入620微升的三氟甲基磺酸酐的溶液（在二氯甲烷中，浓度为0.609摩尔/升）。在-70℃保持10分钟后，让其温度回到20℃，减压蒸除溶剂。在搅拌下，依次加入66.1毫克5-甲基-1，3，4-噻二唑，2.5毫升二甲基甲酰胺，和104毫克无水碳酸钾。混合物在20-25℃搅动半小时，然后倒在10毫升的2N的盐酸中并用乙酸乙酯萃取。萃取物先后用5%的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥并减压蒸发至干。残余物在硅胶上进行色谱分离，用乙酸乙酯和二氯甲烷（15-85）混合物洗脱，回收到147毫克预期的产品。

阶段B：7-〔/2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰/氨基〕-3〔〔/5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基/硫代〕-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式，（6S，7S）。

在室温下将118毫克上边制得的产品和2.3毫升三氟乙酸一起搅拌20分钟，逐滴加入25毫升的无水乙醚;将此混合物离心分离，残余物用5毫升乙醚溶解/，再离心分离，再用5毫升乙醚溶解残余物，减压下干燥，产品溶于1.5毫升乙醇和100微升的吡啶溶液（浓度为1摩尔/升，溶剂为乙醇）中，再离心分离两次，每次都用1毫升乙醚溶解残余物。干燥后，得到52毫克预计的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

6.81 ppm：噻唑的H₅

5.64 ppm：H₇

4.01 ppm：H₆

6.96 and 6.19 ppm：乙炔的H

7.23 ppm：氨基的H

3.85 ppm：甲氧基的H

2.68 ppm：噻二唑中甲基的H

紫外光谱 EtOH-HCl 0.1N

infl. 243 nm E¹ ₁＝430

max. 267 nm E¹ ₁＝580 ε＝29，300

max. 329 nm E¹ ₁＝340 ε＝18，800

红外光谱（石蜡油）

普通吸收 NH/OH

内酰胺 C＝O：1759cm^-1

其他 C＝O：1660cm^-1

区域 C＝C;C＝N：1630cm^-1

酰胺Ⅱ：1540cm^-1

例14：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-（1H-四唑-1-基）-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2.0〕辛-2-烯-2-羧酸（6S，7S）和7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-（2H-四唑-2-基）-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸（6S，7S）。

阶段A：7-〔2-（2-三苯甲基氨噻唑-4-基）-2-（Z）-（甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-3-〔3-（1H-四唑-1-基）-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环（4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯和7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-（2H-四唑-2-基）-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯。

将230毫克例1B阶段制得的异构体，149毫克四丁基铵盐和0.143毫升2，6-二甲基吡啶溶于5毫升二氯乙烷。溶液冷至-70℃，逐滴加入1.7毫升三氟甲基磺酸酐溶液（0.42毫升足量（q.s.）在10毫升二氯甲烷中），使温度回到20℃，蒸除溶剂。加入44毫克1H-四唑，131毫克碳酸钾和3毫升二甲基甲酰胺，搅动1小时10分钟后，将溶液倒入含有1.5毫升2N盐酸的水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用含有0.2N硫代硫酸盐（过量）的水洗涤，干燥并浓缩至干。残余物在硅胶上进行色谱纯化用混合溶剂二氯甲烷和乙酸乙酯（先是75-25，然后50-50）洗脱，得到90毫克“2位”异构体和99毫克“1位”异构体。

阶段B：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-（1H-四唑-1-基）-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸（6S，7S）。

将99毫克“1位”异构体溶于1.2毫升66%的甲酸中，溶液加热到65℃。保持2小时，然后冷却，用1.5毫升水稀释，过滤，滤液浓缩至干。残物用水研磨，过滤，用水漂洗，再用乙醚漂洗，得到49毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.87 ppm：H OCH₃

6.11 to 6.41 and 6.84 to 7.0 ppm：H，亚乙基 △E

6.84 ppm：H₅，噻唑的H顺式

5.61 to 5.76 ppm：H₇β-内酰胺，顺式

紫外光谱 EtOH+HCl 0.1N

max. 238 nm E¹ ₁＝377 ε＝18，500

max. 263 nm E¹ ₁＝419 ε＝20，600

infl. 280 nm E¹ ₁＝356

max. 325 nm E¹ ₁＝299 ε＝14，700

阶段C：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-（2H-四唑-2-基）-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，（6S，7S）。

按照B段的操作步骤，以90毫克“位2”异构体为原料，得到31毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.88 ppm：H of OCH₃

6.11 to 6.44 and 6.9-7.07 ppm

6.87 ppm：H₅，噻唑的H，顺式

5.7 ppm：H₇内酰胺，顺式

紫外光谱EtOH

max. 234 nm E¹ ₁＝470 ε＝23，400

infl. 260 nm E¹ ₁＝302

max. 320 nm E¹ ₁＝303 ε＝15，100

例15：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-（2-甲基-1H-咪唑-4-基）-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式，（6S，7S）。

阶段A：7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-（2-甲基咪唑-4-基）-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸1，1-二甲基乙酯，顺式，（6S，7S）。

根据例13A阶段的步骤，从62毫克2-甲基咪唑开始，得到82毫克预期的产品。

阶段B：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-（2-甲基-1H-咪唑-4-基）-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式（6S，7S）。

将80.5毫克上面制得的产品和1毫升66%的甲酸在60-65℃加热3小时，再减压蒸发至干。残余物用5毫升水连续提取两次，再蒸发至干。残余物用7毫升乙醚溶解，搅动半小时，再分离，得到41.5毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.85 ppm（s）：OCH₃

6.55-6.61 ppm（d-J＝16）：H，亚乙基 △E

5.58 到5.64 ppm（m）：H₇内酰胺，顺式

7.13 PPm：H₅，噻唑的H

紫外光谱 EtOH+HCl 0.1N

infl. 217 nm

max. 238 nm ＝17 300

max. 264 nm ＝19，100

infl. 281 nm

max. 327 nm ＝13，100

例16：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）-乙酰氨基〕-3-〔/（5-甲硫基-1，3，4-噻二唑-4-基）硫代/-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸顺式（6S，7S）。

按照例13的操作，使用2-巯基-5-甲硫基-1，3，4-噻二唑，以二氯甲烷和乙酸乙酯混合物（先后使用的配比为95-5和9-1）为色谱洗脱液，在官能团去除保护并纯化以后，得到69毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

6.81 ppm：H₅，噻唑的H，顺式

5.85 ppm：OCH₃

5.64 ppm：H₇，-内酰胺，顺式

6.18 and 6.98 ppm：H，亚乙基的H，反式

2.74 ppm：S-CH₃

紫外光谱

1）EtOH+（1cm³DMSO）

max. 298 nm E¹ ₁＝378 ε＝22，100

infl. 320 nm E¹ ₁＝350 ε＝20，500

2）EtOH-HCl 0.1N

max. 280 nm E¹ ₁＝469 ε＝27，500

max. 330 nm E¹ ₁＝310 ε＝18，200

例17：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-/（5-甲硫基-1，3，4-噻二唑-4-基）硫代/-11-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式，（6S，7S）。

按照例13操作步骤，从184.5毫克的例1B阶段得到的E异构体出发，利用66.6毫克2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑（溶于二甲基甲酰胺），硅胶上层析，以二氯甲烷和乙酸乙酯混合物（1-1）为洗脱液，用三氟乙酸使保护的官能团自由化，得到60.5毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

6.82 ppm：H₅，噻唑的H

3.86 ppm：OCH₃

5.64 ppm：H₇

6.90 ppm（d＝J＝1.5） H，亚乙基E

6.15 ppm（d+J＝7.5 and 15）

紫外光谱

1）EtOH

max. 287 nm E¹ ₁＝411 ε＝22，800

infl. 282 nm E¹ ₁＝309

max. 322 nm E¹ ₁＝312 ε＝17，300

2）EtOH-HCl 0.1N

max. 271 nm E¹ ₁＝472 ε＝26，200

max. 330 nm E¹ ₁＝285 ε＝15，800

例18：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-〔（9H-嘌呤-6-基）硫代〕-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式，（6S，7S）。

按照例13操作，使用76毫克6-巯基嘌呤。产品用硅胶进行色谱纯化，先用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物（75-25），然后单独用乙酸乙酯，最后用二氯甲烷和甲醇混合物（95-5）洗脱，在去除保护并纯化以后，得到76毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

6.82 ppm（S）：H₅，噻唑的H

5.64 ppm：H₇β-内酰胺顺式

6.26 ppm：

H亚乙基 △E

7.06 ppm;

紫外光谱

1）EtOH+2cm³DMSO

max. 240 nm E¹ ₁＝401 ε＝23，000

max. 292 nm E¹ ₁＝423 ε＝24，300

max. 320 nm E¹ ₁＝311 ε＝17，800

infl. 257.410 nm

2）EtOH-HCl 0.1N

infl. 240 nm E¹ ₁＝319

infl. 264 nm E¹ ₁＝375

max. 287 nm E¹ ₁＝475 ε＝27，200

max. 323 nm E¹ ₁＝311 ε＝16，400

例19：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-（1，3，4-噻二唑-2-基）硫代〕-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸顺式，（6S，7S）

按照例13的操作，使用59.1毫克5-巯基-1，3，4-噻二唑，得到47.1毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）：H₅，噻唑的H

6.85 ppm（s）：OCH₃

3.87 ppm（s）：β-内酰胺，顺式

3.65 ppm：

6.01 ppm（d-J＝15.5）

H，亚乙基，△E

7.06 ppm（d-J＝15.5 and 7）

紫外光谱

EtOH-HCl 0.1N

infl. 241 nm E¹ ₁

max. 269 nm E¹ ₁ε＝22，900

max. 329 nm E¹ ₁ε＝15，000

例20：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-〔（1，2，3-三唑-5-基）硫代〕-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-羧酸，顺式，（6S，7S）。

按照例13的操作过程，使用硫醇钠而未加碳酸钾。进行色谱纯化时以二氯甲烷和乙酸乙酯混合物（75-25）为洗脱液，用甲酸去除官能团的保护：对149毫克保护的产品使用2毫升66%的甲酸溶液。在60-65℃下搅拌3小时，在30℃减压排除甲酸，残余物用水提取2次，每次都将水蒸除，残余物用乙醚研磨，然后分离，得到89毫克产品，将其溶于6毫升四氢呋喃和1毫升甲醇中。在剧烈搅动下将溶液逐滴加入100毫升乙醚中，经分离后，得到69.5毫克产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

6.81 ppm（s）：H₅，噻唑的H，顺式

3.85 ppm（s）：OCH₃

5.63 ppm：H₇，内酰胺，顺式

6.76 ppm：

H，亚乙基 E

6.08 ppm：

紫外光谱 EtOH-HCl 0.1N

max. 240 nm E¹ ₁＝396 ε＝20，700

max. 266 nm E¹ ₁＝416 ε＝21，700

infl. 282 nm E¹ ₁＝387

max. 328 nm E¹ ₁＝320 ε＝16，700

例21：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-/4-甲基-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基/硫代〕-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式，（6S，7S）。

按照例13的操作过程，使用90毫克4-甲基-5-三氟甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫酮。用二氯甲烷和乙酸乙酯（75-25）混合物为洗脱液进行色谱纯化，用66%甲酸处理后，得到78毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.67 and 3.85 ppm：N-CH₃and O-CH₃

5.64 ppm：H₇，内酰胺，顺式

6.2 and 6.89 ppm：H，亚乙基，△E

6.81 ppm：H₅，噻唑的H₅

紫外光谱 EtOH-HCl 0.1N

infl. 240 nm E¹ ₁＝328

max. 260 nm E¹ ₁＝345 ε＝20，900

infl. 280 nm E¹ ₁＝303

max. 326 nm E¹ ₁＝215 ε＝13，000

例22：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-/（噻唑并〔5，4-b〕吡啶-2-基）-硫代/-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式，（6S，7S）。

按照例13操作过程，使用295毫克2-巯基噻唑并〔5，4-b〕吡啶，以二氯甲烷和丙酮（9-1）混合物为色谱洗脱液。对于得到的150毫克产品用甲酸对其官能团去除保护，得到粗产品67毫克。取其中45毫克在硅胶上进行色谱分离，先用乙酸乙酯，然后用丙酮、乙酸乙酯和水（5-4-1）的混合物洗脱，得到17毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

6.79 ppm：H₅，三唑的H₅

3.84 ppm：OCH₃

5.54 ppm：H₇β-内酰胺

5.98和7.27 ppm：H 亚乙基

红外光谱（液体石蜡）

普通吸收区域 OH/NH

c＝o 内酰胺：1754 厘米^-1

肩部：1660 厘米^-1

最大：1650 厘米^-1

区域 -C＝C C＝N：大吸收

芳族的：1580 厘米^-1

NH占用的酰胺Ⅱ：1620 厘米^-1

区域 -CH＝CH-：1535 厘米^-1

：075 厘米^-1

例23：7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-3-〔3-/（1H-1，2，4-三唑-3-基）硫代/-1-（E）-丙烯基〕-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕-辛-2-烯-2-羧酸，顺式（6S，7S）。

按照例21操作过程，用50毫克1H-1，2，4-三唑-3-硫酮，得到62毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

5.56 to 5.71 ppm：H₇，β-内酰胺

6.04 to 6.4 ppm：H 亚乙基 △E

and 6.84-7.02 ppm：H，亚乙基 △E

6.84 ppm：H₅三唑的H₅，顺式。

紫外光谱

max 234 nm E¹ ₁＝481 ε＝25100

max 320 nm E¹ ₁＝323 ε＝16900

例24：2-〔3-〔7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环〔4，2，0〕-辛-2-烯-3-基〕-2-（E）-丙烯基〕-异喹啉鎓的内盐顺式（6S，7S）。

按照例21操作过程，从148毫克例1B阶段得到的E异构体开始。加入三氟甲基磺酸酐，蒸去溶剂以后，加入5毫升乙腈和52微升异喹啉。1小时15分后，将乙腈赶掉，残余物溶于乙酸乙酯，用含有过量0.2N硫代硫酸钠的水洗涤，水洗，干燥并浓缩至干，残余物用硅胶进行色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇（92-8）混合物洗脱，分离出83毫克被保护的中间产品，用66%甲酸处理后，过滤并蒸去溶剂，得到的残余物溶解在1毫升乙腈和1毫升1摩尔的三乙胺溶液中，再用硅胶进行层析，首先用水-乙腈混合物（9-1），再用其（85-15）的混合物洗脱，得到16.76毫克预期的产品。

核磁共振谱（二甲亚砜）

3.83 ppm：OCH₃

5.45 ppm：H₇and CH₂-N

6.79 ppm：H₅三唑的H₅

5.91-7.42 ppm：H，亚乙基，△E

紫外光谱

max. 224 nm E¹ ₁＝951 ε＝52400

infl. 232 nm E¹ ₁＝840

infl. 262 nm E¹ ₁＝296

infl. 277 nm E¹ ₁＝252

max. 289 nm E¹ ₁＝226 ε＝12400

max. 323 nm E¹ ₁＝280 ε＝15400

max. 224 nm E¹ ₁＝951 ＝52400

infl. 232 nm E¹ ₁＝840

infl. 262 nm E¹ ₁＝296

infl. 277 nm E¹ ₁＝252

max. 289 nm E¹ ₁＝226 ＝12400

max. 323 nm E¹ ₁＝280 ＝15400

例25到39：

下列表中的产品已经根据本发明的方法制得。

例40：

利用如下配方已经制得一种注射用的制剂。7-/3-/7-11（2-氨基-4-噻唑基）2-（乙）-（三氟甲氧基）亚氨基/乙酰基/氨基/2-羧基8-氧代4-硫杂-1-氮杂二环/4.2.0/辛-2-烯，-3-基/2-（E）-丙烯基/噻吩并/2，3-b/吡啶鎓的内盐（6S）（7S）……500毫克无菌水媒液q·S·P·……5毫升

本发明产物的药物学研究，试管内活性，液体介质中的稀释方法。

准备一系列试管，每个试管中放入等量的无菌营养介质，但同时放入的所研究的产品的量依次增多;把细菌菌株接种到每个试管中，在一个37℃的烘箱中培养24小时或48小时后，用强光照射判断法估价它们对生长的抑制作用，这便能测定出最小抑制浓度（M.I.C.）用微克/毫升表示。

得到如下结果。

Claims

1、制备具有通式(Ⅰ)的产品方法

式中：R代表

基，其中Ra代表一个有机基，R也可代表

基，其中R_i和R_j可以是相同的也可以是不相同的，它们代表一个氢原子，一个脂芳族或芳族烃基，或一个杂环基，R_i和R_j同氮原子依附在一起形成一个被取代的杂环基，或Rb-NH-基，其中Rb代表一个碳环芳基或被取代的杂环基，R_1A代表：

式中：R¹ _A和R¹ _B可以是相同的，也可以是不相同的，它们或者代表一个氢原子，或者代表一个含有1～4个碳原子的烷基，Z_A代表一个单键，一个可能氧化了的硫原子，或者一个氧原子，R_3A代表一个碳环或一个可能被取代的杂环芳基，或一个可能被取代的季铵基，或一个乙酰基，铵基甲酰基，氢氧羰基，烷基或一个含有1～4个碳原子的卤烷基，腈基或叠氮基。

R₄代表一个氢原子或一个甲氧基，A代表一个氢原子，一个当量的碱金属或碱土金属，镁，铵或一有机铵基碱，或者A代表一个酯基团，或CO₂A代表一个CO^- ₂基团。n₂代表0，1或者2的一个整数以及同无机或有机酸组成的产品盐，其特征在于使用通式Ⅶ制备产品：

式中：R₄和A的定义已在前面提出过，R_A代表有或没有单价或二价保护剂保护的一个氨基，或代表R基，R的定义已在前面提过，Ⅶ的产品使用卤化剂，或硫化剂进行处理，然后再用三苯基膦或通式为P(OALK)₃的试剂对它进行处理，(其中ALK表示具有从1～4个碳原子烷基)，获得通式ⅧA的产品：

式中：R_A，R₄和A均已在前面提到过，X^-代表阴离子残基；或者获得通式Ⅷ′A的产品：

式中R_A，R₄和ALK的定义已在前面提到过。如果需要的话，可以先使用强碱，然后再使用通式hal-R″₄的烷卤化物对具有通式ⅧA或通式Ⅷ′A的产品进行处理，(其中，hal代表卤原子，R″₄具有除氢原子以外的R′_A的值)，以获得通式ⅧB或通式Ⅷ′B的产品：

式中：R′_A的定义已在前面提过。用下式产品对通式ⅧB或Ⅷ′B的产品品进行处理：

(其中，R′_B的值已在前面指出过，Gp表示一个羟基保护剂)，获得通式Ⅸ的产品：

该产品以异构体E和Z混合物的形式，或者以异构体E或Z的形式，在通式Ⅸ的产品上可以任何一种顺序进行如下反应：

a)去除保护剂Gp；

b)当R_A代表由单价或二价保护剂保护的氨基时，去除保护剂团和处理R代表氢基的产品，进行该处理可使用下面物质，通式为Ⅳα的酸：RaCO₂H (IVa)

(式中：R_a代表有机团)或者该酸的官能衍生物；也可使用通式为Ⅳ_b的产品：

式中：R_i和R_j的定义已在前面指出过，X_b代表硫原子或氧原子；或者通式为Ⅳ_C的产品：

式中：R_b的定义已在前面指出过，X_c代表卤原子；

c)分离异构体E和Z；

为获得通式X的产品：

式中：R_A的定义已在前面指出过。在上式产品上，同一个R_3AA基团的反应衍生物进行反应，以获得通式ⅪA的产品：

或者同一个羟基活化衍生物进行反应，然后再对R_3A基团的衍生物或反应衍生物进行反应，以获得通式Ⅺ_B的产品：

或同一个羟基活化团衍生物进行反应，然而再对通式HS-R_3A的产品或对该产品的反应衍生物进行反应，以获得通式Ⅺ_C的产品：

如有必要或者需要的话，具有通式Ⅺ_A，Ⅺ_B，Ⅺ_C的产品可以按任何顺序，进行下列的一项或多项反应：

a)通过水解，氢解或硫脲作用对一个或多个保护剂的全部或部分进行去除；

b)通过一个或多个羧基或硫代基团的碱进行脂化或成盐；

c)通过一个或多个氨基团酸进行成盐；

d)进行拆分以获得旋光产品；

e)氧化isocepheme环上2位上的硫原子；

2、根据权利要求1所述的工艺，来制备通式（Ⅰ_A）的产品：

其为顺式异构体，

式中：R¹代表一个氢原子或烷基，链烯基，炔基，或一个最多含有6个可能有取代的碳原子的环烷基，或一个芳基，Z_A值已在权利要求1中指出过，R^′ _3A代表一个苯基，可能有取代的杂环芳基，或一个可能有取代的季铵基，或一个氨基甲酰基，其特征在于通式（Ⅶ）产品：

式中：A的定义已在前面指出过。Rc代表一个用或者没用单价或二价保护剂保护的氨基，或者代表可能有的被保护基：

使用一个卤化剂团或一个硫化剂团，再使用三苯基膦或通式为P（OALK）₃的试剂来处理通式（Ⅶ）的产品，（在通式P（OALK）₃中，ALK代表一个具有1～4个碳原子的芳基），从而获得通式（Ⅷ_A）的产品：

式中：Rc和A的定义已在前面指出过，X^-代表阴离子残基;

或者获得通式Ⅷ^′ _A的产品：

式中：Rc，A和ALK的定义已在前面指出过，通式为Ⅷ_A或Ⅷ^′ _A的产品经过用下式对它们进行处理：

（式中，Gp代表一个羟基保护团），以获得Ⅸ′的产品：

该产品以异构体E和Z的混合物的形式或者以异构体E或Z的形式，按任何一种顺序，Ⅸ′进行如下反应：

a）去除保护剂Gp;

b）当Rc代表一个由单价或二价保护剂保护的氨基时，去除保护剂团和使用通式Ⅳ^′ _a酸来处理产品（此产品中Rc是代表氨基的）

或者使用该酸的官能衍生物来处理;

c）分离异构体E和Z;

以获得通式Ⅹ′的产品：

式中：Rc的定义已在前面指出过。根据该式（通式Ⅹ′）的产品，对R^′ _3A团的反应衍生物进行反应以后，以获得通式Ⅺ^′ _A的产品：

或者对羟基活化团衍生物反应以后，再对团R^′ _3A的一个衍生物或一个反应衍生物进行反应，以获得通式Ⅺ^′ _B的产品：

或者对羟基活化团衍生物，再对通式HS-R^′ _3A的产品或该产品的反应衍生物进行反应，以获得通式Ⅺ^′ _C的产品：

如有必要或需要的话，通式Ⅺ^′ _A，Ⅺ^′ _B或Ⅺ^′ _C的产品可以按任何顺序，进行如下一项或多项反应：

a）通过水解，氢解，硫脲作用去除一个或多个保护剂的全部或部分，

b）通过一个或多个羧基或硫代基团的碱来进行脂化或成盐，

c）通过一个或多个氨基团酸进行成盐，

d）进行拆分获得旋光产品。

3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在开始时，使用通式为Ⅶ或Ⅳ^′ _a的化合物，通式中，R¹代表一个氢原子，或一个甲基或异丙基（它们可以被羧基，氨基甲酰基，腈基，甲硫基或甲氧基所取代），一个二氟甲基或三氟甲基，一个苯基，一个环丁基或环丙基（它们可以被羧基所取代），一个可以有氯原子或溴原子所取代的烯丙基。

4、根据权利要求2和3所述的工艺，其特征在于，首先使用一个羟基活化团衍生物，再用一个可能取代的吡啶鎓基衍生物或反应衍生物，来处理通式Ⅹ′的产品。

5、根据权利要求1所述的工艺，其特征在于根据该工艺可以制备通式Ⅰ中任何一种化合物，该通式的命名如下：

-内盐，7-〔3-（7-〔1（2-氨基-4-三唑基）-2-〔7-（三氟甲氧基）亚氨基/乙酰基/氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-噻-1-氮杂双环-〔4.2.0.〕辛-2-烯-3-基〕2-（E）-苯基〕三烯〔2，3-b〕吡啶鎓（6s）（7s）;

-内盐，5-〔3-〔7-〔1（2-氨基-4-三唑基）（甲氧亚氨基）乙酰基/氨基〕-2-羧基-8-氧代-4-噻-1-氮杂双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-3-基〕2-（E）-苯基〕2-甲基噻唑〔4，5-c〕顺式吡啶（6s）（7s）;

-内盐，7-〔3-〔7-〔1（2-氨基-4-三唑基）-2-（z）-（甲氧亚氨基）-乙酰基/氨基〕2-羧基-8-氧代-4-噻-1-氮杂双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-3-基〕苯-2-（E）-基〕三烯〔2，3-b〕吡啶鎓（6s）（7s）;

-7-〔1（2-氨基-4-三唑基-（甲氧亚氨基）乙酰基/氨基〕3-〔3-〔（1，3，4-三价唑-2-基）-硫代〕1-（E）-苯基〕8-氧代-4-噻-1-氮杂双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-2-羧酸，顺式（6s）（7s）;

-内盐，5-〔3-〔7-〔1（2-氨基-4-三唑基）-（二氟甲氧基）亚氨基/乙酰基〕氨基〕2-羧基-8-氧代-4-噻-1-氮杂双环〔4.2.0.〕辛-2-烯-3-基〕-2-（E）-苯基〕2-甲基噻唑〔4，5-c〕吡啶鎓（6s）（7s），Z。