RU2042682C1 - Производные 8-оксо-4- тиа-1- азабицикло- окт-2-ен-2-карбоновых кислот - Google Patents
Производные 8-оксо-4- тиа-1- азабицикло- окт-2-ен-2-карбоновых кислот Download PDFInfo
- Publication number
- RU2042682C1 RU2042682C1 SU915010298A SU5010298A RU2042682C1 RU 2042682 C1 RU2042682 C1 RU 2042682C1 SU 915010298 A SU915010298 A SU 915010298A SU 5010298 A SU5010298 A SU 5010298A RU 2042682 C1 RU2042682 C1 RU 2042682C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ppm
- mmk
- azabicyclo
- oxo
- oct
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: продукт производные 8-оксо-4-тио-1-азабицикло-окт-2-ен-2-карбоновых кислот, обладает антибактериальной активностью. Реагент 1: соединение формулы II. Реагент 2: R2-SH. Структура соединений формул I и II указаны в тексте описания. 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым антибиотикам цефалоспоринового ряда, а именно к производным 1-детиа-2тиацефалоспорина общей формулы 1:
(I)
где волнистая линия означает цис- или транс-конфигурацию; R1-C1-C4алкил, в случае необходимости замещенный карбоксигруппой;
R2-тетразол-5-ил, в случае необходимости замещенный метилом, метилтиогруппой или дигидроксифенилкарбонилгидразокарбонилметилом, тиадиазол-2-ил, в случае необходимости замещенный метилом, метилтио-, амино-, пиридинилкарбониламино-, 3,4-диацетоксифенил- карбонилметилтио- или 1-метилпиридинийкарбонил- амино-группой, пурин-6-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазолил, в случае необходимости замещенный метилом и трифторметилом, тиазоло (5,4-в) пиридин-2-ил, или 5,6-диоксо-1,2,4-триазинил, замещенный хлорпропинилом и СООА-группа СООН или R2-1-метилпиридиний и СООА-радикал СОО-, которые могут найти применение в качестве антибактериальных веществ в медицине.
где волнистая линия означает цис- или транс-конфигурацию; R1-C1-C4алкил, в случае необходимости замещенный карбоксигруппой;
R2-тетразол-5-ил, в случае необходимости замещенный метилом, метилтиогруппой или дигидроксифенилкарбонилгидразокарбонилметилом, тиадиазол-2-ил, в случае необходимости замещенный метилом, метилтио-, амино-, пиридинилкарбониламино-, 3,4-диацетоксифенил- карбонилметилтио- или 1-метилпиридинийкарбонил- амино-группой, пурин-6-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазолил, в случае необходимости замещенный метилом и трифторметилом, тиазоло (5,4-в) пиридин-2-ил, или 5,6-диоксо-1,2,4-триазинил, замещенный хлорпропинилом и СООА-группа СООН или R2-1-метилпиридиний и СООА-радикал СОО-, которые могут найти применение в качестве антибактериальных веществ в медицине.
Цель изобретения получение новых производных 1-детиа-2-тиацефалоспорина, обладающих повышенной антибактериальной активностью в отношении грамположительных бактерий.
Эта цель достигается основанным на известной реакции получения эфиров тиолов способом, который заключается в том, что соединение формулы II
(II)
где R1 имеет указанные значения,
R3 означает защитную группу аминорадикала, такую как тритил, и R4означает защитную группу карбоксирадикала, такую как C1-C4 алкил, обрабатывают ангидридом сульфоновой кислоты в присутствии галогенида тетрабутиламмония и органического основания, полученный продукт с активированной гидроксильной группой подвергают взаимодействию с соединением формулы III
R2-SH,
где R2 имеет указанные значения, в присутствии основания или с его солью с щелочным металлом, удаляют защитные группы кислым гидролизом и выделяют целевой продукт.
где R1 имеет указанные значения,
R3 означает защитную группу аминорадикала, такую как тритил, и R4означает защитную группу карбоксирадикала, такую как C1-C4 алкил, обрабатывают ангидридом сульфоновой кислоты в присутствии галогенида тетрабутиламмония и органического основания, полученный продукт с активированной гидроксильной группой подвергают взаимодействию с соединением формулы III
R2-SH,
где R2 имеет указанные значения, в присутствии основания или с его солью с щелочным металлом, удаляют защитные группы кислым гидролизом и выделяют целевой продукт.
П р и м е р 1. 6S, 7S-7-//2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетил/- амино/-3-//3-(1-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил) -тио/ пропен-(Е)-ил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
Стадия а: 1,1-диметилэтиловый эфир 7-//2-(2-трифенилметил-аминотиазол-4-ил)-2(Z)- метоксииминоацетил/амино/-3-//3-(1-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тио/пропен-(Е)-ил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0] кот-2-ен-2-карбоновой кислоты.
Смешивают 37 мг 1,1-диметилэтилового эфира 7-//2-(2-трифенилметиламинотиазол-ил)-2(Z)-метоксииминоацетил/амино/ -3-//(3-гидрокси)-пропен-1(Е)-ил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты, 24 мг йодида тетрабутиламмония, 0,8 см3хлористого метилена, 23 мкл 2,6-лутидина, охлаждают до -70оС, по каплям прибавляют 0,25 см3 раствора трихлорметансульфонового ангидрида, содержащего 0,42 см3 ангидрида на 10 см3 хлористого метилена, прибавляют 14 мг соли натрия 1-метил-5-меркапто-1,2,3,4-тетразола, а затем 0,5 cм3диметилформамида, перемешивают при 20оС, концентрируют досуха, хроматографируют остаток на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен и этиловый эфир уксусной кислоты (9-1) и выделяют целевой продукт.
Стадия Б: 7-//2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(Z)-метоксииминоацетил/-амино/-3- //3-(1-метил-1Н-1,2,3,4-тетразол-5-ил) тио/пропен-(Е)-ил/8-оксо-4-тип-1-азабици- кло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновая кислота.
Смешивают 329 мг соединения, полученного в стадии А, 9,6 см333%-ного водного раствора муравьиной кислоты, нагревают при 65оС в течение 1 ч и 15 мин, охлаждают, разбавляют водой, фильтруют, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, остаток сгущают в воде, отфильтровывают образовавшееся нерастворимое вещество, концентрируют досуха и выделяют 142 мг целевого продукта.
(α)D=-99o (с=0,8% ДМСО).
ИК-спектр (вазелиновое масло)
3410 см- 1; 330 см- 1; 3210 см- 1 поглощение ОН/NH; 1775 см- 1; 1770 см- 1 β-лактам
; 1665 см- 1 другой карбонил; 1626 см- 1; 1556 см- 1 ароматическое соединение, сопряженная система Н2.
3410 см- 1; 330 см- 1; 3210 см- 1 поглощение ОН/NH; 1775 см- 1; 1770 см- 1 β-лактам
УФ-спектр (Этанол НСl, 0,1 н.):
Макс. 239 ммк Е1 1=390 ε21 000;
Макс.266 ммк Е1 1=414 ε22 300;
Перег. 280 ммк Е1 1=390;
Макс.329 ммк Е1 1=304 ε 16300.
Макс. 239 ммк Е1 1=390 ε21 000;
Макс.266 ммк Е1 1=414 ε22 300;
Перег. 280 ммк Е1 1=390;
Макс.329 ммк Е1 1=304 ε 16300.
ЯМР-спектр (ДМСО):
3,86 и 3,94 частей на миллион ПСН3 и ОМе;
4,03-4,10 частей на миллионС-СН2;
5,56 до 5,73 частей на миллион Н7 β -лактам (цис);
6,07 до 6,39 частей на миллион
этиленовый ΔЕ;
6,88 до 7,05 частей на миллион
;
6,84 частей на миллион Н5 тиазола син;
7,2 частей на миллион: NH2;
9,17-9,27 частей на миллион NHCO.
3,86 и 3,94 частей на миллион ПСН3 и ОМе;
4,03-4,10 частей на миллионС-СН2;
5,56 до 5,73 частей на миллион Н7 β -лактам (цис);
6,07 до 6,39 частей на миллион
6,88 до 7,05 частей на миллион
6,84 частей на миллион Н5 тиазола син;
7,2 частей на миллион: NH2;
9,17-9,27 частей на миллион NHCO.
П р и м е р 2. 6S, 7S-7-//2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетил/амино/ -3-/3-/(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тио/-1(Е)-пропенил/-8- оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
Стадия А: 1,1-диметилэтиловый эфир с 6S,7S-7-/(2-трифенил-метиламинотиазол-4 ил)-2-(метоксиимино)- ацетиламино/-3-3-/(5метил-1,3,4-тиадиазол-2ил)-тио/-1(Е)- пропенил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-карбоновой кислоты, син-изомера 184,5 мг 1,1-диметилэтилового эфира 7-//2-(2-трифенилметиламинотиазол-4ил)-2(Z)-метоксииминоацетил/- амино/-3-(3-гидроксипропен-1(Е)-ил)-8-оксо-4-тиа-1-азабикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты, Е-изомера в 4 см3 безводного хлористого метилена, 120 мг йодида тетрабутиламмония и 116 мкл 2,6-лутидина, охлаждают до -70оС. По каплям прибавляют 620 мкл раствора (0,609 М/л) трифторметансульфонового ангидрида в хлористом метилене. После 10 мин при -70оС дают температуре подняться до 20оС, выпаривают растворитель под уменьшенным давлением и, перемешивая, поочередно прибавляют 66,1 мг 2-метил-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола, 2,5 см3 диметилформамида и 104 мг безводного карбоната калия. Перемешивают полчаса при 20-25оС и выливают на 10 см3 1 н. соляной кислоты и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, сушат и упаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируют смесью этиловый эфир уксусной кислоты хлористый метилен (15-85) и собирают 147 мг целевого продукта.
Стадия Б: 6S, 7S-7-//2-(2-аминотиазол-4- ил)-2-метоксииминоацетил/-амино/-3/3-/ (5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тио/1-(Е)-про- пенил/-8-оксо-4-тиа -1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
118 мг полученного выше продукта и 2,3 см3 трифторуксусной кислоты перемешивают 20 мин при комнатной температуре. По каплям прибавляют 25 см3 безводного эфира, центрифугируют, поглощают осадок 5 см3 эфира последовательно два раза, центрифугируя каждый раз, а затем сушат под уменьшенным давлением. Поглощают продукт 1,5 см3 этанола и 100 мкл раствора (1 М/л) пиридина в этаноле, центрифугируют, остаток поглощают 2 раза 1 см3 эфира, центрифугируя каждый раз. После сушки получают 52 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид):
6,81 частей на миллион H5 тиазола;
5,64 частей на миллион Н7;
4,01 частей на миллион Н6;
6,96 и 6,19 частей на миллион этиленовые Н;
7,23 частей на миллион Н амино;
3,85 частей на миллион Н метокси;
2,68 частей на миллион Н метила тиадиазола;
УФ-спектр ЭтОН-HC l 0,1 н.
6,81 частей на миллион H5 тиазола;
5,64 частей на миллион Н7;
4,01 частей на миллион Н6;
6,96 и 6,19 частей на миллион этиленовые Н;
7,23 частей на миллион Н амино;
3,85 частей на миллион Н метокси;
2,68 частей на миллион Н метила тиадиазола;
УФ-спектр ЭтОН-HC l 0,1 н.
Перег. 243 ммк Е1 1=430
макс. 267 ммк Е1 1=580 ε=29300;
макс. 329 ммк Е1 1=340 ε18800.
макс. 267 ммк Е1 1=580 ε=29300;
макс. 329 ммк Е1 1=340 ε18800.
ИК-спектр (вазелиновое масло)
Общее поглощение NH/OH β -лактам С=О 1759 см-1 другие С=О 1660 см-1 область С=С; С=N 1630 см-1 амид 11 1540 см-1
П р и м е р 3. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)-ацетамидо/-3// (5-метилтио-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тио/-1(Е)-пропенил/-8-оксо -4-тиа-1-азабицикло [4,2,0]ок-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер
Действуют как и в примере 2, но используя 2-меркапто-5-метилтио-1,3,4-тиадиазол, элюируя смесью хлористый метилен-этиловый эфир уксусной кислоты (95-5), а затем (9-1). После освобождения блокированных функций и очистки получают 69 мг целевого продукта.
Общее поглощение NH/OH β -лактам С=О 1759 см-1 другие С=О 1660 см-1 область С=С; С=N 1630 см-1 амид 11 1540 см-1
П р и м е р 3. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)-ацетамидо/-3// (5-метилтио-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тио/-1(Е)-пропенил/-8-оксо -4-тиа-1-азабицикло [4,2,0]ок-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер
Действуют как и в примере 2, но используя 2-меркапто-5-метилтио-1,3,4-тиадиазол, элюируя смесью хлористый метилен-этиловый эфир уксусной кислоты (95-5), а затем (9-1). После освобождения блокированных функций и очистки получают 69 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид);
6,81 частей на миллион Н5 тиазола син;
3,85 частей на миллион ОСН3;
5,64 частей на миллион Н7 β -лактама цис;
6,18 и 6,98 частей
на миллион этиленовые
Н-транс;
2,74 частей на миллион S-CH3.
6,81 частей на миллион Н5 тиазола син;
3,85 частей на миллион ОСН3;
5,64 частей на миллион Н7 β -лактама цис;
6,18 и 6,98 частей
на миллион этиленовые
Н-транс;
2,74 частей на миллион S-CH3.
УФ-спектр
1) ЭтОН: (1 см3 диметилсульфоксида)
макс. 298 ммк Е1 1=378 ε22100
перегиб 320 ммк Е1 1=350 ε20500
2) ЭтОН= НСl 0,1 н.
1) ЭтОН: (1 см3 диметилсульфоксида)
макс. 298 ммк Е1 1=378 ε22100
перегиб 320 ммк Е1 1=350 ε20500
2) ЭтОН= НСl 0,1 н.
макс. 280 ммк Е1 1=469 ε27500
макс. 330 ммк Е1 1=310 ε18200
П р и м е р 4. 6S, 7S-7-/2-аминотиазол-4- ил)-2- (метоксиимино)-ацетамидо/-3-/3-/(2-амино- 1,3,4-тиадиазол-5-ил)тио/-1(Е)- пропенил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
макс. 330 ммк Е1 1=310 ε18200
П р и м е р 4. 6S, 7S-7-/2-аминотиазол-4- ил)-2- (метоксиимино)-ацетамидо/-3-/3-/(2-амино- 1,3,4-тиадиазол-5-ил)тио/-1(Е)- пропенил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
Действуют как и в примере 2, но исходя из 184,5 мг изомера Е, использованного в стадии А примера 2, и используя 66,6 мг 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола в диметилформамиде. Хроматографию осуществляют элюированием на двуокиси кремния смесью хлористый метилен этиловый эфир уксусной кислоты (1-1). Блокированные функции освобождают трифторуксусной кислотой и получают 60,5 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид)
6,82 частей на миллион Н5 тиазола;
3,86 частей на миллион ОСН3;
5,64 частей на миллион Н7 β-лактам цис.
6,82 частей на миллион Н5 тиазола;
3,86 частей на миллион ОСН3;
5,64 частей на миллион Н7 β-лактам цис.
6,90 частей на миллион
/d=j=1,5/ Этиленовые НΔЕ
6,15 частей на миллион
/d-+j=7,5 и 15/
УФ-спектр
1) ЭтОН
Макс. 287 ммк Е1 1=411 ε22800
перег. 282 ммк Е1 1=309
макс 322 Е1 1=312 ε17300
2) ЭтОН HCl 0,1 н.
/d=j=1,5/ Этиленовые НΔЕ
6,15 частей на миллион
/d-+j=7,5 и 15/
УФ-спектр
1) ЭтОН
Макс. 287 ммк Е1 1=411 ε22800
перег. 282 ммк Е1 1=309
макс 322 Е1 1=312 ε17300
2) ЭтОН HCl 0,1 н.
макс. 271 ммк Е1 1=472 ε26200
макс. 330 ммк Е1 1=285 ε15800
П р и м е р 5. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)-ацетамидо/-3-/3- -/(9Н-пурин-6-ил)-тио/-1(Е)-пропенил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
макс. 330 ммк Е1 1=285 ε15800
П р и м е р 5. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)-ацетамидо/-3-/3- -/(9Н-пурин-6-ил)-тио/-1(Е)-пропенил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
Действуют как и в примере 2, но используя 76 мг 6-меркаптопурина. Продукт хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя сперва смесью хлористый метилен этиловый эфир уксусной кислоты (75-25), а затем только одним этиловым эфиром уксусной кислоты и наконец смесью хлористый метилен метанол (95-5). Производят освобождение блокировки и очистку и получают 76 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид)
6,82 частей на миллион /S/ H5 тиазола;
5,64 частей на миллион H7 β-лактам цис.
6,82 частей на миллион /S/ H5 тиазола;
5,64 частей на миллион H7 β-лактам цис.
6,26 частей на миллион
Этиленовые НΔЕ
7,06 частей на миллион
УФ-спектр
1) ЭтОН 2 см3 диметилсульфоксида
макс. 240 ммк Е1 1=401 ε23000
макс. 292 ммк Е1 1=423 ε24300
макс. 320 ммк Е1 1=311 ε17800
перег. 257, 410 ммк
2) ЭтОН НСl 0,1 н.
Этиленовые НΔЕ
7,06 частей на миллион
УФ-спектр
1) ЭтОН 2 см3 диметилсульфоксида
макс. 240 ммк Е1 1=401 ε23000
макс. 292 ммк Е1 1=423 ε24300
макс. 320 ммк Е1 1=311 ε17800
перег. 257, 410 ммк
2) ЭтОН НСl 0,1 н.
перег. 240 ммк Е1 1=319
перег. 264 ммк Е1 1=375
макс. 287 ммк Е1 1=475 ε27200
макс. 323 ммк Е1 1=286 ε16400
П р и м е р 6. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)-ацетамид/ -3-//3-(1,3,4-тиадиазол-5-ил)тио/-1(Е)-пропе- нил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
перег. 264 ммк Е1 1=375
макс. 287 ммк Е1 1=475 ε27200
макс. 323 ммк Е1 1=286 ε16400
П р и м е р 6. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)-ацетамид/ -3-//3-(1,3,4-тиадиазол-5-ил)тио/-1(Е)-пропе- нил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
Действуют, как указано в примере 2, но используя 59,1 мг 5-меркапто-1,3,4-тиадиазола и получают 47,1 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид)
6,85 частей на миллион /S/ H5 тиазола
3,87 частей на миллион /S/ ОСН3
5,65 частей на миллион β -лактам цис
6,01 частей на миллион
/d-j/=15,5/
Этиленовые HΔЕ
7,06 частей на миллион
/d-j=15,5 и 7/
УФ-спектр: ЕтОН-НСl 0,1 н.
6,85 частей на миллион /S/ H5 тиазола
3,87 частей на миллион /S/ ОСН3
5,65 частей на миллион β -лактам цис
6,01 частей на миллион
/d-j/=15,5/
Этиленовые HΔЕ
7,06 частей на миллион
/d-j=15,5 и 7/
УФ-спектр: ЕтОН-НСl 0,1 н.
перег. 241 ммк Е1 1=335
макс 269 ммк Е1 1=425 ε22900
макс. 329 ммк Е1 1=278 ε15000
П р и м е р 7. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)-3-//3- (1,2,3-триазол-5-ил)-тио/-1(Е)-пропенил/-8-оксо-4-тиа-1- азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
макс 269 ммк Е1 1=425 ε22900
макс. 329 ммк Е1 1=278 ε15000
П р и м е р 7. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)-3-//3- (1,2,3-триазол-5-ил)-тио/-1(Е)-пропенил/-8-оксо-4-тиа-1- азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
Действуют, как и в примере 2, но используя натриевую соль 5-меркапто-1,2,3-тиазола без добавления карбоната калия. Хромаграфию ведут, элюируя смесью хлористый метилен этиловый эфир уксусной кислоты (75-25). Снятие блокировки функций ведется при помощи муравьиной кислоты: 2 см3 66%-ной кислоты на 149 мг блокированного продукта. Перемешивают 3 ч при 60-65оС, отгоняют муравьиную кислоту при 30оС под уменьшенным давлением, поглощают 2 раза водой, упаривая каждый раз. Остаток растирают в эфире, отсасывают и получают 89 мг продукта, который растворяют в 6 см3 тетрагидрофурана и 1 см3 метанола. Капля по капле вводят этот раствор в 100 см3 эфира пpи сильном перемешивании, отсасывают и получают 69,5 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид)
6,81 частей на миллион /S/ H5 тиазола син;
3,85 частей на миллион /S/ OCH3;
5,63 частей на миллион H7 β-лактам цис;
6,76 частей на миллион
Этиленовые HΔЕ
6,08 частей на миллион
УФ спектр ЭтОН-НСl 1/10 н.
6,81 частей на миллион /S/ H5 тиазола син;
3,85 частей на миллион /S/ OCH3;
5,63 частей на миллион H7 β-лактам цис;
6,76 частей на миллион
Этиленовые HΔЕ
6,08 частей на миллион
УФ спектр ЭтОН-НСl 1/10 н.
макс. 240 ммк Е1 1=396 ε20700
макс. 266 ммк Е1 1=416 ε21700
перег. 282 ммк Н1 1=387
макс.328 ммк Е1 1=320 ε16700
П р и м е р 8. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино) -ацетамидо/-3-/3/(4-метил-5-трифторметил-4Н-1,2,4-триа- зол-3-ил)-тио/- 1(Е)-пропенил/8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0] -окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
макс. 266 ммк Е1 1=416 ε21700
перег. 282 ммк Н1 1=387
макс.328 ммк Е1 1=320 ε16700
П р и м е р 8. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино) -ацетамидо/-3-/3/(4-метил-5-трифторметил-4Н-1,2,4-триа- зол-3-ил)-тио/- 1(Е)-пропенил/8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0] -окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
Действуют, как и в примере 2, употребляя 90 мг 4-метил-5-трифторметил-4Н-1,2,4-триазол-3-тиона. Хроматографируют, элюируют смесью хлористый метилен-этиловый эфир уксусной кислоты (75-25). После обработки 66%-ной муравьиной кислотой, получают 78 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид):
3,67 и 3,85 частей на миллион N-CH3 и O-CH3
5,64 частей на миллион: H7 β -лактам цис
6,2 и 6,89 частей на миллион Этиловые НΔЕ
6,81 частей на миллион H5 триазола
УФ спектр ЭтОН-СНl 0,1 н.
3,67 и 3,85 частей на миллион N-CH3 и O-CH3
5,64 частей на миллион: H7 β -лактам цис
6,2 и 6,89 частей на миллион Этиловые НΔЕ
6,81 частей на миллион H5 триазола
УФ спектр ЭтОН-СНl 0,1 н.
перегиб 240 ммк Е1 1=328
макс. 260 ммк Е1 1=345 ε20900
перег. 280 ммк Е1 1=303
макс. 326 ммк Е1 1=215 ε13000
П р и м е р 9. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- (метоксиимино)-ацетамидо/-3-/3-/ (тиазоло/5,4,-b/пиридин-2-ил)тио/-2(Е)-про- пенил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт- 2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
макс. 260 ммк Е1 1=345 ε20900
перег. 280 ммк Е1 1=303
макс. 326 ммк Е1 1=215 ε13000
П р и м е р 9. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- (метоксиимино)-ацетамидо/-3-/3-/ (тиазоло/5,4,-b/пиридин-2-ил)тио/-2(Е)-про- пенил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт- 2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
Действуют, как и в примере 2, но используя 205 мг 2-меркатотиазол /5,4-b/-пиридина. Хроматографируют и элюируют смесью хлористый метилен-ацетон (9-1). Освобождение функций от блокировки ведут при помощи муравьиной кислоты на 150 мг полученного продукта и получат 67 мг сырого продукта. Хроматографируют на двуокиси кремния 45 мг этого последнего, элюируют этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем смесью ацетон этиловый эфир уксусной кислоты вода (5-4-1). Получают 17 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид):
6,79 частей на миллион Н5 триазола
3,84 частей на миллион ОСН3
5,54 частей на миллион Н7 β-лактам
5,54 частей на миллион Этиленовые Н
ИК-спектр (вазелиновое масло)
Общее поглощение область ОН/NH
C=0 β-лактам 1754 см-1
плечо: 1660 cм-1
макси 1650 см-1
е 
инение
область -СН=СН- 975 см-1
П р и м е р. 10. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)- ацетамидо/-3-/3-/(1Н-1,2,4-триазол-3-ил) тио/-1(Е)- пропе- нил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
6,79 частей на миллион Н5 триазола
3,84 частей на миллион ОСН3
5,54 частей на миллион Н7 β-лактам
5,54 частей на миллион Этиленовые Н
ИК-спектр (вазелиновое масло)
Общее поглощение область ОН/NH
плечо: 1660 cм-1
макси 1650 см-1
область -СН=СН- 975 см-1
П р и м е р. 10. 6S, 7S-7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)- ацетамидо/-3-/3-/(1Н-1,2,4-триазол-3-ил) тио/-1(Е)- пропе- нил/-8-оксо-4-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота, син-изомер.
Действуют, как и в примере 8, но используя 50 мг 1Н-1,2,4- триазол-3-тиона, получают 62 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (диметилсульфамид):
5,56 до 5,71 частей на миллион Н7 β-лактам цис
,
4 
Этиленовые НΔЕ
6,84 частей на миллион H5 тиазола син
УФ-спектр ЭтОН
макс.234 ммк Е1 1=481 ε25100
макс.320 ммк Е1 1=323 ε15900
Работая аналогичным способом, получают продукты, указанные в табл.1.
5,56 до 5,71 частей на миллион Н7 β-лактам цис
6,84 частей на миллион H5 тиазола син
УФ-спектр ЭтОН
макс.234 ммк Е1 1=481 ε25100
макс.320 ммк Е1 1=323 ε15900
Работая аналогичным способом, получают продукты, указанные в табл.1.
Продукты общей формулы (I) обладают очень хорошей антибиотической активностью на грамположительные микробы, такие как стафилококки, стрептококки, в частности устойчивые пенициллину стафилококки. Их эффективность на грамотрицательные микробы, в частности на микробы сальмонеллы, палочковидные микробы, протейный бацилл и микробы клебциелла, особенно замечательна.
Эти свойства позволяют употребление данных продуктов в качестве лекарств при лечении болезней, вызванных чувствительными микробами, в частности, вызванных стафилококками, таких как стафилококцин, например, заражение крови, стафилококции злокачественные лица или кожи, пиодермиты, септические или суппуротивные раны, антракс, флегмоны, рожи, первичные острые или послегриппозные стафилококки, бронхопневмонии, легочное нагноение.
Эти продукты могут также быть применяемы в качестве лекарств при лечении колибациллез и смешанных инфекций, заражений, вызванных протейной бациллой, клебциеллой и сальмонеллой и при других болезнях, вызванных грамотрицательными микробами.
Фармакологическое исследование.
Активность в пробирке; способ разбавления в жидкой среде.
Приготовляют серию пробирок, в которые распределяют то же количество стерилизованной питательной среды. В каждую пробирку распределяют возрастающие количества изучаемого продукта, а затем каждая пробирка заражается микробным штаммом. После инкубации 24 или 48 ч в сушильной печи при 37оС, торможение роста определяется просвечиванием, что позволяет определить минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) (в мКг/см3).
Результаты приведены в табл.2.
Данные сравнительных испытаний с известным антибиотиком приведены в табл.3.
В качестве продукта сравнения выбрано соединение /2/ общей формулы.
Claims (1)
- ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ОКСО-4-ТИА-1-АЗАБИЦИКЛО-ОКТ-2-ЕН-2-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы
где волнистая линия означает цис или транс-конфигурацию;
R1 C1 C4-алкил, в случае необходимости замещенный карбоксигруппой;
R2 тетразол-5-ил, в случае необходимости замещенный метилом, метилтиогруппой или дигидроксифенилкарбонилгидроазокарбонилметилом, тиадиазол-2-ил, в случае необходимости замещенный метилом, метилтио-, амино-, пиридинилкарбониламино-, 3,4-диацетоксифенилкарбонилметилтио или 1-метилпиридинийкарбониламиногруппой, пурин-6-ил, 1, 2, 3-триазол-5-ил, 1, 2, 4-триазолил, в случае необходимости замещенный метилом и трифторметилом, тиазоло (5,4-в)-пиридин-2-ил или 5,6-диоксо-1, 2, 4-триазонил, замещенный хлорпропинилом, и СООА группа СООН, или R2 1-метилпиридиний и СООА-радикал СОО-,
обладающие антибактериальной активностью.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8512218A FR2586020B2 (fr) | 1985-08-09 | 1985-08-09 | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR8512218 | 1985-08-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2042682C1 true RU2042682C1 (ru) | 1995-08-27 |
Family
ID=9322145
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915010298A RU2042682C1 (ru) | 1985-08-09 | 1991-12-13 | Производные 8-оксо-4- тиа-1- азабицикло- окт-2-ен-2-карбоновых кислот |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0214029B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0667945B2 (ru) |
| KR (1) | KR950001028B1 (ru) |
| CN (1) | CN1028430C (ru) |
| AT (1) | ATE74135T1 (ru) |
| AU (1) | AU604641B2 (ru) |
| CA (1) | CA1270826A (ru) |
| DE (1) | DE3684536D1 (ru) |
| DK (1) | DK378986A (ru) |
| ES (1) | ES2001496A6 (ru) |
| FI (1) | FI86731C (ru) |
| FR (1) | FR2586020B2 (ru) |
| GR (1) | GR862084B (ru) |
| HU (1) | HU204836B (ru) |
| IL (1) | IL79493A (ru) |
| MA (1) | MA20751A1 (ru) |
| MX (1) | MX9326A (ru) |
| NO (1) | NO172744C (ru) |
| NZ (1) | NZ217167A (ru) |
| OA (1) | OA08400A (ru) |
| PT (1) | PT83174B (ru) |
| RU (1) | RU2042682C1 (ru) |
| SU (1) | SU1648252A3 (ru) |
| TN (1) | TNSN86120A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA865910B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2678273B1 (fr) * | 1991-06-25 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et les nouveaux intermediaires obtenus. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK194776A (da) * | 1975-05-05 | 1976-11-06 | Smithkline Corp | Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil |
| DE2716677C2 (de) | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2505840A1 (fr) * | 1981-05-13 | 1982-11-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| BE894795A (fr) | 1982-10-25 | 1983-02-14 | Plumat Emile | Procede de fusion et d'affinage electrique de verre |
| FR2559486B1 (fr) * | 1984-02-13 | 1988-02-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1985
- 1985-08-09 FR FR8512218A patent/FR2586020B2/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-23 IL IL79493A patent/IL79493A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 NO NO862986A patent/NO172744C/no unknown
- 1986-08-04 MX MX932686A patent/MX9326A/es unknown
- 1986-08-06 JP JP61183539A patent/JPH0667945B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-06 ZA ZA865910A patent/ZA865910B/xx unknown
- 1986-08-06 MA MA20979A patent/MA20751A1/fr unknown
- 1986-08-07 AT AT86401769T patent/ATE74135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-07 GR GR862084A patent/GR862084B/el unknown
- 1986-08-07 EP EP86401769A patent/EP0214029B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-07 DE DE8686401769T patent/DE3684536D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-08 SU SU864028112A patent/SU1648252A3/ru active
- 1986-08-08 DK DK378986A patent/DK378986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-08 AU AU61016/86A patent/AU604641B2/en not_active Ceased
- 1986-08-08 HU HU863502A patent/HU204836B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 PT PT83174A patent/PT83174B/pt unknown
- 1986-08-08 TN TNTNSN86120A patent/TNSN86120A1/fr unknown
- 1986-08-08 ES ES8600969A patent/ES2001496A6/es not_active Expired
- 1986-08-08 FI FI863247A patent/FI86731C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 OA OA58924A patent/OA08400A/xx unknown
- 1986-08-09 CN CN86105905A patent/CN1028430C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-09 KR KR1019860006605A patent/KR950001028B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-11 NZ NZ217167A patent/NZ217167A/xx unknown
- 1986-08-11 CA CA000515710A patent/CA1270826A/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-13 RU SU915010298A patent/RU2042682C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент Франции N 2505840, кл. C 07D 501/22, 1985. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kakeya et al. | Studies on Prodrugs of Cephalosporins. I. Synthesis and Biological Properties of Glycyloxybenzoyloxymethyl and Glycylaminobenzoyloxymethyl Esters of 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic Acid | |
| FI67384B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 7-(2-(2-imino-4-tiazolin-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido)-3-cefem-4-karboxylsyraderivat | |
| FI65432C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 7beta-arylmalonamido-7alfa-metoxi-3-tiadiazolyltiometyl-1-detia-1-oxa-3-cefem-4-karbonsyror eller derivat daerav | |
| JPS609719B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 | |
| CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| US4254119A (en) | 3-Unsubstituted-3-cephem compounds | |
| HU186289B (en) | Process for preparing 7-/cyylisted!-guanidino-cef-3-em compounds | |
| EP0236231B1 (en) | Novel cephem compounds | |
| EP0527686B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| RU2042682C1 (ru) | Производные 8-оксо-4- тиа-1- азабицикло- окт-2-ен-2-карбоновых кислот | |
| EP0209751B1 (en) | Cephalosporin derivatives and bactericides containing the same | |
| EP0144032B1 (de) | Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0128536B1 (en) | Fluoromethylthiooxacephalosporin derivatives | |
| US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| WO1996005205A1 (fr) | Nouveau derive de cepheme | |
| IE41899B1 (en) | 7 -methoxycephalosporins | |
| KR960015033B1 (ko) | 새로운 세팔로스포린 화합물 및 항균제 | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| CS232743B2 (en) | Method of cephalosporine preparation | |
| US4007176A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| FI71741C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6-(substituerade amidino)- penicillanater. | |
| EP0304036A2 (en) | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof | |
| FI66006C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-3-hydroxi-4-tiazolin-4-yl)-acetamido)cefalosporiner anvaendbara saosom anibiotika | |
| EP0060422A2 (en) | Method for improving intestinal absorption of cephalosporin derivatives |