NO172744B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av syn-formen av terapeutisk virksomme 7-((2-amino-4-thiazolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino)-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyklo-(4,2,0)-okt-2-ener - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5-dethia-4-thia-cefalosporinsyrederivater, nærmere bestemt synformen av terapeutisk virksomme 7-[(2-amino-4-thia-zolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino]-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-l-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-ener.

I norsk patentskrift nr. 850024 beskrives nye terapeutisk aktive 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-iminoacetamido]-5-dethia-4-thia-cefalosporinsyrederivater med den generelle formel I:

hvor Rx er en C1.4-alkylgruppe som kan være substituert med et carboxylradikal, ett eller to halogenatomer, et cyanoradikal eller et C1.4-alkoxyradikal, eller Rx er et C2_4-alkenylradikal eller et fenylradikal, R2 er et pyridiniumradikal som kan være substituert med et dimethylamino-, C1.4-alkyl-, cyclopropyl-, Cj^-alkoxy-, C2.4-alkoxyalkyl- eller C1.4-alkylthioradikal, eller R2 er et cyclopentylpyridiniumradikal eller er et thienopyridi-niumradikal som eventuelt er substituert med et C1.4-alkylradikal, eller R2 er et 6,7-dihydropyridinium-, methylmorfoli-nium-, methylpyrrolidinium-, 3-methylimidazoliniumpyrazinium-eller tri- (C1.4-alkyl) -ammoniumradikal,

og deres salter med uorganiske og organiske syrer, spesielt trifluormethansulfonatene. Forbindelsene kan foreligge i racemisk form eller i form av optisk aktive forbindelser.

Disse kjente forbindelser med den generelle formel I og deres salter med i farmasøytisk henseende aksepterbare syrer oppviser høy antibiotisk aktivitet overfor Gram-positive bakterier som stafylokokker og streptokokker, spesielt overfor penicillinresistente stafylokokker. De oppviser i tillegg en ikke ubetydelig aktivitet overfor Gram-negative bakterier, spesielt overfor coliform-, klebsiella-, salmonella- og proteus-bakterier. Disse egenskaper gjør forbindelsene egnede for behandling av sykdomstilstander forårsaket av ømfintlige bakterier, spesielt stafylokokkinfeksjoner, f.eks. stafylokokk-septikæmier, ondartede stafylokokkinfeksjoner i ansiktet eller huden, pyodermitter, væskende eller septiske sår, miltbrann, phlegmoner, rosen, primitive, skarpe stafylokokkinfeksjoner eller postgrippale stafylokokkinfeksjoner, bronckopneumoniaer og væskedannelse i lungene. Forbindelsene kan likeledes anvendes for behandling av colibaciller og dermed forbundne infeksjoner, og for behandling av proteus-infeksjoner, klebsiella-infeksjoner, salmonella-infeksjoner og andre infeksjoner forårsaket av Gram-negative bakterier.

Det er nu funnet frem til en ny klasse av beslektede forbindelser som oppviser forbedrede farmakologiske egenskaper på de samme områder.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles således syn-formen av terapeutisk virksomme 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino]-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-l-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-ener med den generelle formel IR:

hvor

A er. hydrogen, en alkalimetallekvivalent, en jordalkalime-tallekvivalent, fortrinnsvis en magnesiumekvivalent, en am-moniumekvivalent eller en ekvivalent av en aminert organisk base eller en estergruppe, som f.eks. en tert-butylgruppe, eller C02A er en gruppe C00",

R' er C1.6-alkyl som eventuelt er substituert med halogenatomer eller carboxy, eller R' er C^-alkenyl,

ZA er en enkeltbinding, et svovelatom eller et oxygenatom, og

(i) når ZA er en enkeltbinding,

er R'3A thienopyridinium, thiazolopyridinium, imidazopyridi-nium, cykloheksenopyridinium, tetrahydrokinolinium, isokinolinium, trimethylammonium, diazabicyklooktyl, tetrazolyl eller

imidazolyl, eventuelt substituert med C1.4-alkyl eller amino,

(ii) når ZA er et svovelatom,

er R'3a pyridinium, thiazolopyridinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, eller purinyl, eventuelt substituert med C^-alkyl, trifluormethyl eller thiomethyl, eller har R'3A formelen:

(iii) når ZA er et oxygenatom,

er R'3A acetyl, carbonyl eller carbamoyl,

og for terapeutiske formål akseptable salter av forbindelsene med uorganiske og organiske syrer.

Forbindelsene med formel (IA) kan foroligge i racemisk form eller som optisk aktive forbindelser.

I en oversiktsartikkel fra 1989 i Recent Advances in p-Lactam Antibiotics, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, England (1989), p.p. 350-364, er det redegjort for fremstilling og antibakteriell aktivitet av kjente isocefemer som er beslektet med de her beskrevne nye 7-[ (2-amino-4-thia-zolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino]-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-l-azabicyklo-[4, 2,0]-okt-2-ener. Sammenligningsdata som finnes bakerst i denne beskrivelse, viser at én av de nye forbindelser, som avviker fra de kjente forbindelser ved arten av gruppen i 3-stillingen, oppviser en vesentlig forbedret virkning overfor stafylokokker og enterokokker.

Blant de aminerte organiske baser som A kan representere, kan nevnes methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, N,N-dimethylethanolamin, tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, ethanolamin, pyridin, picolin, dicyclohexylamin, morfolin, benzylamin, procain, lysin, arginin, histidin og N-methylglucamin.

Estergrupper som A kan representere, er f.eks. methoxyme-thyl, ethoxymethyl, isopropyloxymethyl, a-methoxyethyl, a-ethoxy-ethyl, methylthiomethyl, ethylthiomethyl, isopropylthiomethyl, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyry-loxymethyl, isobutyryloxymethyl, valeryloxymethyl,isovalery-loxymethyl, tert-butylcarbonyloxymethyl, hexadecanoyloxyme-thyl, propionyloxyethyl, isovaleryloxyethyl, 1-acetyloxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1-tert-butyl-carbonyloxyethyl, 1-acetyloxypropyl, 1-hexadecanoyloxyethyl, 1- propionyloxypropyl, 1-methoxycarbonyloxyethyl, methoxycar-bonyloxymethyl, 1-acetyloxybutyl, 1-acetyloxyhexyl, 1-acety-loxyheptyl, ftalidyl, 5,6-dimethoxyftalidyl, tert-butylcarbo-nylmethyl, allyl, 2-klorallyl, methoxycarbonylmethyl, benzyl og tert-butyl.

Blant andre rester av estergrupper som A kan representere, kan ytterligere nevnes gruppene methoxyethoxymethyl, dimethylaminoethyl, cyanomethyl, tert-butyloxycarbonylmethyl, 2,2-ethylendioxyethyl, cyanoethyl, 2,2-dimethoxyethyl, 2-klor-ethoxymethyl, 2-hydroxyethoxyethyl, 2,3-epoxypropyl, 3-dimethylamino, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxyethyl, 2-methylamino-ethoxyrtrethyl, 2-aminoethoxymethyl, 3-methoxy, 2,4-thiadiazol-5-yl, 2-tetrahydropyranyl, 2-methoxyprop-2-yl, 1-hydroxyprop-2- yl, isopropyl, carbamoylmethyl, klormethyl, 2-klorethyl, acetylmethyl, 2-methylthioethyl og thiocyanomethyl.

Blant andre rester av estergrupper som A kan betegne

kan ytterligere nevnes gruppene 2-klor-l-acetyloxyethyl, 2-brom-l-acetyloxyethyl, 2-fluor-l-acetyloxyethyl, 2-methoxy-1- acetyloxyethyl, 2-methyl-l-acetyloxypropyl, 2-acetyloxyprop-2- yl, 1-m.ethoxyacetyloxyethyl, 1-acetylcarbonyloxyethyl, 1-hydroxyacetyloxyethyl, 1-formylcarbonyloxyethyl, l-(2-thie-

nyl)-carbonyloxyethyl, 1-(2-furyl)-carbonyloxyethyl, l-(5--nitro-2-furyl)-carbonyloxyethyl, 1-(2-pyrrolyl)-carbonyloxy-ethyl, l-(propionyloxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(propyloxycarbo-nyloxy)-ethyl, 1-(isopropyloxycarbonyloxy)-ethyl, l-(methoxy-ethoxycarbonyloxy)-ethyl, 1-(allyloxycarbonyloxy)-ethyl), 1-(2,3-epoxy)-propyloxycarbonyloxy-ethyl, 1-(2-furyl)-methy-loxycarbonyloxy-ethyl, 1-(2-fluor)-ethyloxycarbonyloxyethyl, 1- (methoxycarbonyloxy)-propyl, (2-methoxycarbonyloxy)-prop-2-yl, (methoxycarbonyloxy)-klormethyl, 1-(methoxycarbonyloxy)-2- klorethyl, 1-(methoxycarbonyloxy)-2-methoxyethyl og l-(me-thoxycarbonyloxy)-1-ally1.

A kan likeledes betegne gruppen:

Blant syrene med hvilke forbindelsene av formel (I) kan danne salter via aminogruppene eller den kvartære ammo-niumgruppe, kan nevnes blant annet eddiksyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, vinsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, trifluormethansulfonsyre, maursyre, fosforsyre, svovelsyre, saltsyre, bromhydrogensyre og jodhyd-rogensyre.

Blant betydningene av A skal spesielt nevnes ester-gruppene med formel:

hvor B betegner et hydrogenatom eller et eventuelt substituert rettkjedet eller forgrenet alkylradikal med 1-5 carbonatomer, og D betegner et eventuelt substituert, rettkjedet eller forgrenet alkoyl- eller alkoxyradikal med 1-15 carbonatomer, spesielt 1-5 carbonatomer, og spesielt de estergrupper i hvilke B betegner et hydrogenatom eller et methyl- eller

ethylradikal, og D betegner methyl, ethyl, methoxy eller ethoxy.

Blant betydningene av A skal videre nevnes radikalet -CH_^ -CI=CHRy, hvor Rx betegner betydningene hydrogen, alkyl,

Rx

spesielt methyl og ethyl, halogen, spesielt klor, og hvor Ry betegner hydrogen, halogen, aryl, spesielt fenyl, som eventuelt kan være substituert med methyl, methoxy eller halogen, eller Ry betegner alkyl som eventuelt kan være substituert med acyloxy, med alkoxycarbonyl eller med halogen.

Blant betydningene av A skal videre nevnes radikalet

hvor Rx har den ovenfor angitte betydning og alk^ og alk£, som kan være like eller forskjellige, betegner et alkylradikal med 1-4 carbonatomer.

Blant de nye forbindelser med formel IA foretrekkes de forbindelser i hvilke R' betegner et methyl- eller isopro-pylradikal, som eventuelt kan være substituert med et carboxyradikal, et cyclobutyl- eller cyclopropylradikal som eventuelt er substituert med et carboxyradikal, eller et allyl-radikal som eventuelt er substituert med et klor- eller brom-atora, og de forbindelser i hvilke ZA betegner en enkeltbinding, °9 r,3a betegner et eventuelt substituert pyridiniumradi-

kal.

Blant de foretrukne forbindelser kan nevnes de forbindelser som er omtalt nedenfor i eksemplene, og spesielt de følgende forbindelser: - det interne salt av 7-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-2-[Z-(trifluormethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]-oct-2-en-3-yl] 2-(E)-propenyl]-thieno-[2,3-b)-pyridinium-(6S)(7S), - det interne salt av 5-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxy-4-thia-l-azabicyclo-[4, 2, 0]-oct-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-2-methyl-thia-zolo-[4,5-C]-pyridinium-syn-(6S)(7S), - det interne salt av 7-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo- [4 ,2,0]-oet-2-en-3-yl]-propen-2-(E)-yl]-thieno-[2,3-b]-pyridinium-(6S)(7S), - forbindelsen 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl] -amino] -3- [[ 3- ( 1 , 3 , 4-thiadiazol-2 -yl ) -thio] -1- ( E ) -propenyl]-8-OXO-4-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]-oet-2-en-2-carboxylsyre-syn-(6S)(7S),og - det interne salt av 5-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(di-fluormethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]-oet-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-2-methyl-thiazolo- [4 , 5-c] -pyridinium- ( 6S ) ( 7S ) Z.

De nye forbindelser fremstilles ved at

a) en forbindelse med den generelle formel X': hvor R' og A er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse som inneholder gruppen R'3A, som f.eks. et halogenid eller et anhydrid, hvoretter beskyttelsesgruppen for aminogruppen fjernes, hvorved det fås en forbindelse med formel Ia hvor Z er et oxygenatom, nemlig en forbindelse med den generelle formel XI 'a:

hvor R', A og R'3A er som ovenfor angitt,

eller

b) en forbindelse med den ovenstående generelle formel X' omsettes med en forbindelse som aktiverer hydroxygruppen, som f.eks. trifluormethylsulfonsyreanhydrid, og deretter med en forbindelse som inneholder gruppen R'3A, som f.eks. et halogenid eller anhydrid, hvoretter gruppen som beskytter aminogruppen fjernes, hvorved det fås en forbindelse med formel IA hvor Z ér en enkeltbinding, nemlig en forbindelse med den generelle formel XI'„:

hvor R', A og R'3A er som ovenfor angitt,

eller

c) en forbindelse med den ovenstående formel X' omsettes med en forbindelse som aktiverer hydroxygruppen, som

f. eks. trif luormethylsulfonsyreanhydrid, og deretter med en forbindelse med formelen HS-R'3A, eller med et reaktivt derivat derav, hvoretter gruppen som beskytter aminogruppen fjernes, hvorved det fås en forbindelse med formel IA hvor Z er et svovelatom, nemlig en forbindelse med den generelle formel XI'c:

hvor R', A og R'3A er som ovenfor angitt,

og at en oppnådd forbindelse eventuelt overføres til et for terapeutiske formål akseptabelt salt med en uorganisk eller organisk syre.

Overføringen av forbindelsene av formel X' til forbindelser av formel XI'A utføres etter konvensjonelle metoder.

Det benyttede derivat av gruppen R^A kan f.eks. være et halogenid avledet fra et eventuelt substituert carbocyclisk eller heterocyclisk arylradikal. Det benyttes fortrinnsvis fluoridet når f.eks. betegner et acetylradikal eller carbamoylradikal. Omsetningen foretas fortrinnsvis i nærvær av et reaktivt derivat, såsom et anhydrid eller et halogenid.

Overføringen av forbindelsene av formel X' til forbindelser av formel XI' foretas fortrinnsvis under de følgende betingelser: Det fremstilles et aktivert derivat av hydroxyl-radikalet ved innvirkning f.eks. av et sulfonsyrederivat, såsom trifluormethylsulfonsyreanhydrid. Reaksjonen foretas ved lav temperatur eller ved omgivelsenes temperatur.

Omsetningen foretas fortrinnsvis i nærvær av en base.

Overføringen av forbindelsene av formel X' til forbindelser av formel XI' foretas under lignende betingesler.

Det fremstilles først et aktivert derivat av hydro-xylgruppen under de ovennevnte betingelser, spesielt ut fra trifluormethylsulfonsyreanhydrid. Reaksjonen med forbindelsen av formel HS-R'3R utføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, såsom 2,6-dimethylpyridin, og en oppløselig jodkilde. Reaksjonen foretas fortrinnsvis i nærvær av tetraalkylammo-niumjodid.

Forbindelsene av formler XIA, XI'B og XI'C utgjør forbindelser av formel Ift når de ikke har noen beskyttende gruppe, og når A ikke, blant de lett avspaltbare estergrupper, betegner en av dem som man ønsker å eliminere.

I de øvrige tilfeller har omsetningen av forbindelsen med formel XI' , XI' eller XI* med ett eller flere hydrolyseringsmidler eller hydrogenolyseringsmidler eller med thiourea til hensikt å eliminere den eller de beskyttende grupper som de forskjellige forbindelser kan inneholde.

Arten av reagensene som benyttes i hvert enkelt til-felle, vil være velkjent for fagmannen. Eksempler på slike reaksjoner er gitt lenger fremme, i den eksperimentelle del av beskrivelsen.

Nedenfor angis noen metoder til å eliminere de forskjellige grupper.

Elimineringen av den eller de beskyttende grupper kan foretas ved hydrolyse, idet denne kan være sur eller basisk eller utføres under anvendelse av hydrazin.

Det benyttes fortrinnsvis sur hydrolyse for å eliminere de eventuelt substituerte alkoxy- og cycloalkoxycar-bonylgrupper, såsom tert-pentyloxycarbonyl eller tert-buty-loxycarbonyl, eventuelt substituerte aralkoxycarbonylgrupper, såsom benzyloxycarbonyl, og gruppene trityl, benzhydryl, tert-butyl og 4-methoxybenzyl.

Den syre som fortrinnsvis benyttes, kan velges blant saltsyre, benzensulfonsyre, paratoluensulfonsyre, maursyre og trifluoreddiksyre. Det kan imidlertid også anvendes andre uorganiske eller organiske syrer.

Basisk hydrolyse anvendes fortrinnsvis for å eliminere acylgrupper, såsom trifluoracetyl.

Basen som benyttes, er fortrinnsvis en uorganisk base, såsom natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd. Det kan likeledes benyttes magnesiumoxyd, bariumoxyd eller et carbonat eller surt carbonat av et alkalimetall, såsom carbonatene og de sure carbonater av natrium eller kalium eller andre baser. Likeledes kan natriumacetat eller kaliumacetat benyttes.

Hydrolyse ved hjelp av hydrazin benyttes fortrinnsvis for å eliminere grupper såsom ftaloylgruppen..

Visse grupper kan også elimineres ved hjelp av systemet sink-eddiksyre (gjelder for gruppen triklorethyl). Gruppene benzhydryl og benzyloxycarbonyl elimineres fortrinnsvis med hydrogen i nærvær av en katalysator.

Kloracetylgruppen elimineres ved reaksjon med thiourea i nøytralt eller surt miljø, alt etter reaksjonstypenSlike reaksjoner er beskrevet av MASAKI i J.A.C.S., 90, 4508, (1968).

Det kan likeledes benyttes andre fra litteraturen kjente metoder til å fjerne beskyttende grupper.

Blant dé foretrukne grupper kan nevnes formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, mesyl, trifluoracetyl, kloracetyl og trityl. Spesielt foretrekkes trityl- og kloracetylradikalene.

Syren som benyttes, er fortrinnsvis trifluoreddiksyre.

Overføringen av forbindelsene til salter kan foretas ved hjelp av de vanlige metoder.

Saltdannelsen kan foretas f.eks. ved at en forbindelse i form av syren eller et solvat, f.eks. ethanolsolvatet, eller et hydrat av syren, omsettes med en uorganisk base, såsom natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd eller carbonatet eller det sure carbonat av natrium eller kalium. Likeledes kan saltene av uorganiske syrer anvendes, såsom trinatrium-fosfatet. Det kan likeledes benyttes salter av organiske syrer.

Som salter av organiske syrer kan nevnes f.eks. nat-riumsaltene av rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede alifatiske carboxylsyrer med 1-18, fortrinnsvis 2-10, carbonatomer. Disse alifatiske radikaler kan være brutt av ett eller flere heteroatomer, såsom oxygen eller svovel, eller være substituert med arylradikaler, såsom f.eks. fenyl, thienyl og furyl, eller av ett eller flere hydroxylradikaler eller av ett eller flere halogenatomer, såsom fluor, klor eller brom, fortrinnsvis klor, eller av ett eller flere car-boxylradikaler eller lavere alkoxycarbonylradikaler, fortrinnsvis methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller propyloxycar-bonyl, eller av ett eller flere aryloxyradikaler, fortrinn-vis fenoxy.

Videre kan det som organiske syrer benyttes tilstrek-kelig oppløselige aromatiske syrer, såsom f.eks. benzosyrer, som fortrinnsvis er substituert med lavere alkylradikaler.

Som eksempler på slike organiske syrer kan nevnes maursyre, eddiksyre, acrylsyre, smørsyre, adipinsyre, isosmør-syre, n-capronsyre, isocapronsyre, klorpropionsyrer, croton-syre, fenyleddiksyre, 2-thienyleddiksyre, 3-thienyleddiksyre, 4-ethylfenyleddiksyre, glutarsyre, monoethylesteren av adipinsyre, hexansyrene, heptansyrene, decansyrene, oljesyre, stea-rinsyre, palmitinsyre, 3-hydroxypropionsyre, 3-methoxypro-pionsyre, 3-methylthiosmørsyre, 4-klorsmørsyre, 4-fenylsmør-syre, 3-fenoxysmørsyre, 4-ethylbenzoesyre og 1-propylbenzoe-syre.

Som natriumsalt benyttes imidlertid fortrinnsvis natriumacetat, natrium-2-ethylhexanoat eller natriumdiethylace-tat.

Saltdannelsen kan likeledes oppnås ved reaksjon med

en organisk base, såsom triethylamin, diethylamin, trimethylamin, propylamin, N,N-dimethyl-ethanolamin, tris-(hydroxy-methyl)-aminomethan, methylamin, ethanolamin, pyridin, picolin, dicyclohexylamin, morfolin eller benzylamin.

Likeledes kan den oppnås ved reaksjon med arginin, lysin, procain, histidin og N,N-methyl-glucamin.

Saltdannelsen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmid-del eller i en blanding av oppløsningsmidler, såsom vann, ethylether, methanol, ethanol og aceton.

Saltene oppnås i amorf form eller i krystallinsk form, avhengig av de benyttede reaksjonsbetingelser.

De krystallinske salter fremstilles fortrinnsvis ved at de frie syrer omsettes med ett av de ovennevnte alifatiske carboxylsyrer, fortrinnsvis med natriumacetat.

Overføringen av forbindelsene til salter ved hjelp

av uorganiske eller organiske syrer foretas under anvendelse av de vanlige betingelser.

Fremstillingen av utgangsmaterialene med den generelle formel X' er beskrevet i fransk patentskrift nr. 2.559.486. Spesifikke eksempler er gitt i de ovenstående eksempler A-C.

Forbindelsene med den generelle formel (IA) og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare salter oppviser meget god antibiotisk virkning mot grampositive bakterier, såsom stafylokokker og streptokokker, spesielt overfor penicillinresistente stafylokokker. Deres virkning på gramnegative bakterier, og spesielt på coliforme bakterier, klebsiella, salmonella og proteus er særlig bemerkelsesverdig.

Disse egenskaper gjør de ovennevnte forbindelser og deres salter egnede for anvendelse som legemidler ved behandling av sykdomstilstander forårsaket av bakterier, spesielt stafylokokkinfeksjoner, f. eks. staf ylokokk-septiksmier, ondartede stafylokokkinfeksjoner i ansiktet eller huden, pyodermitter, væskende eller septiske sår, miltbrann, phlegmoner, rosen, primitive, skarpe stafylokokkinfeksjoner eller postgrippale stafylokokkinfeksjoner, bronckopneumoniaer og væskedannelse i lungene.

Forbindelsene kan likeledes anvendes som legemidler for behandling av colibacilloser og dermed forbundne infeksjoner, og for behandling av proteus-infeksjoner, klebsiellain-feksjoner og andre infeksjoner forårsaket av gram-negative bakterier.

Forbindelsene med formel IA og deres salter med i far-masøytisk henseende aksepterbare syrer kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende som aktiv bestanddel minst én av disse forbindelser eller salter.

Disse preparater kan administreres oralt, rektalt, pa-renteralt, intramuskulært eller lokalt ved påføring på hud og slimhinner.

Spesielt kan de forbindelser med formel Ia hvor A betegner en avspaltbar estergruppe, såsom propionyloxymethyl, administreres oralt.

Preparatene kan vare faste eller væskeformige, og kan foreligge i de farmasøytiske former som normalt anvendes i humanmedisinen, for eksempel som tabletter, som kan veare enkle eller overtrukkede, kapsler, granuler, stikkpiller, injiserbare preparater, pomader, kremer eller geler. De fremstilles likeledes i henhold til de vanlige metoder. Den eller de aktive bestanddeler kan blandes med de eksipienter som vanligvis benyttes i slike farmasøytiske preparater, såsom talkum, gummi-arabikum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærere, fettstoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, paraffinderivater, glycoler, diverse fuktemidler, dispergeringsmidler eller emul-geringsmidler og konserveringsmidler.

Preparatene kan spesielt ha form av et pulver beregnet for oppløsning før bruk i en egnet bærer, for eksempel i sterilt, ikke-pyrogent vann.

Dosen som adminstreres, vil variere med den behandlede tilstand, pasienten, administreringsmåten og den anvendte forbindelse. Dosen kan f.eks. være fra 0,500 g til 1 g tre ganger pr. dag, gitt intramuskulært hva angår forbindelsene ifølge eksempler 1 og 2.

Forbindelsene med formel IA kan også anvendes som desinfeksjonsmidler for kirurgiske instrumenter.

Fremstillingen av utgangsmaterialene er illustrert nedenfor i eksempler A-C. De derpå følgende eksempler illu-strerer fremstillingen av de nye, terapeutisk virksomme forbindelser.

EKSEMPEL A.

Syn, cis- racemisk 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- methoxyimino-acetamido]- 8- oxo- 4- thia- 3- methoxymethyl- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]-oct- 2- en- 2- carboxylsyre

Trinn A. Methoxyacetaldehyd.

100 ml methoxyacetaldehyd-dimethylacetal, 100 ml vann og 3,2 ml konsentrert saltsyre kokes opp til tilbake-løpstemperatur, hvoretter det foretas flere fraksjonerte destillasjoner. Det oppnås 8,7 g av den ønskede forbindelse. Trinn B. 2-klor-3-methoxymethyl-oxiran-(1<1>,1'-dimethylethyl)-carboxylat.

Man kjøler ved -20°C en blanding bestående av 2,106 g methoxyacetaldehyd, 3,8 ml tert-butyl-dikloracetat og 25 ml tetrahydrofuran. I løpet av 15 minutter innføres 29 ml kalium-tert-butylat i 0,9 M/l tetrahydrofuran, og blandingen tillates å stå i én time og 20 minutter. Det tilsettes 25 ml ether og 25 ml vann, og det foretas ekstraksjon med ether. Den organiske fase vaskes med vann mettet med natriumklorid, hvoretter den tørres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det oppnådde residuum kromatograferes på silica ved eluering med methylenklorid, hvorved det fåes 1,44 g av den ønskede forbindelse.

Trinn C. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-8-oxo-2-hydroxy-3-methoxymethyl-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-octan-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.

Man blander 1,38 g 2-klor-3-methoxymethyl-oxiran-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat, 2,736 g cis,syn-racemisk 4-mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-2-oxo-1-azetidin, fremstilt etter fremgangs-måten beskrevet i belgisk patentskrift nr. 894 795 og 12 ml dimethylformamid. Etter ti minutters kontakttid tilsettes 458 mg lithiumcarbonat. Blandingen omrøres deretter i to timer og 50 minutter. Reaksjonsblandingen helles over i 100 ml vann og 60 ml ethylacetat. Det foretas ekstraksjon med ethylacetat, hvoretter den organiske fase vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet taes opp i ether. Det oppnåes 3,058 g av den ønskede forbindelse.

Analyse: C38H41<O>7N5S2: 743,91

Trinn D. 7-12-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-8-oxo-3-methoxymethyl-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.

Man oppslemmer 4,44 g difosfortetrajodid i 35 ml pyridin, omrører blandingen i 5 minutter og tilsetter i én porsjon 3,058 g 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-8-oxo-2-hydroxy-3-methoxymethyl-4-thia-1 - azabicyclo-[4-2-0]-octan-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat. Blandingen omrøres i 2 timer og 40 minutter. Pyridinet avdestilleres, og residuet taes opp i 50 ml ethylacetat, hvo: etter det foretas filtrering, og 50 ml 1N saltsyre settes til filtratet. Det omrøres kraftig, og den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørres og inndampes til tørr' under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silica under anvendelse av en blanding av methylenklorid og ethy acetat (85-15). De interessante fraksjoner inndampes til tørrhet, og det foretas omkrystallisering fra methanol. ' oppnås 703 mg av den ønskede forbindelse.

Analyse: C38H39O6N5S2<:> 725,89

Trinn E. Syn,cis-racemisk 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-me oxyiminoacetamido]-8-oxo-4-thia-3-methoxymethyl-1 -azabicy [4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre.

Man oppløser 246 mg 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4 yl)-2-methoxyiminoacetamido]-8-oxo-3-methoxymethyl-4-thia-azabicyclo-14-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxyli i 1 ml trifluoreddiksyre, og lar blandingen stå i 50 minutt ved omgivelsenes temperatur. Det tilsettes 12 ml isopropylether. Den dannede utfeining frafiltreres, hvorved det fåes 176 mg urent trifluoracetat, som oppløses i ethanol. Det tilsettes to dråper pyridin, hvoretter krystallisering tillates å finne sted i én time. Det oppnås 88 mg av den ønskede forbindelse.

Analyse: Ci5H17O6N5S2: 427,46

EKSEMPEL B.

Syn, cis- racemisk 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- methoxyimino-acetamido]- 8- OXO- 3-[( 1- methyl- 1H- tetrazol- 5- yl)- thiomethyl1-4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre Trinn A. 2-1(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]-ethanol.

Ved 20°C blandes under nitrogenatmosfære:

18 g tert-butylmethylsilylklorid

150 ml diklormethan

17.5 ml dimethylformamid

33.6 ml ethylenglycol.

Etter at alt er oppløst tilsettes i løpet av fem minutter 20,1 ml triethylamin, og deretter 1,8 g 4-dimethylaminopyridin. Etter omrøring i to timer og 45 minutter helles oppløsningen over i 120 ml vann, og blandingen nøytraliseres med ca. 40 ml 1N saltsyre, slik at pH-verdien blir 3. Det foretas dekantering, og den vandige fase ekstraheres med 20 ml pentan, hvoretter den organiske fase vaskes med 60 ml vann, som tilbakeekstraheres med 20 ml pentan. Den organiske fase tørres og destilleres under redusert trykk. Etter rekti-fisering isoleres 13,9 g av den ønskede forbindelse. Kokepunkt ved 16 mm/Hg = 82-86°C.

Trinn B. 2- 1(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]-acetaldehyd.

Under omrøring og under nitrogenatmosfære oppløses 4,71 ml oxalylklorid i 120 ml diklormethan. Blandingen kjøles til -70°C, og det innføres, i løpet av 12 minutter og under opprettholdelse av temperaturen ved -65°C, en oppløsning bestående av 8 ml dimethylsulfoxyd og 26 ml diklormethan. Etter 10 minutters kontakt ved denne temperatur innføres i løpet 12 minutter og ved -65°C en oppløsning som utgjøres av 8,81 g 2- 1(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]-ethanol fremstilt i trinn A, 50 ml diklormethan og 8,86 ml pyridin. Etter 15 minutters kontakttid ved denne temperatur tilsettes

i løpet av åtte minutter og ved -65°C 35 ml triethylamin. Ved +13°C foretas nøytralisering med 1N saltsyre, slik at det fåes en pH-verdi på 4. Blandingen dekanteres, og det ekstraheres med 50 ml diklormethan, hvoretter den organiske fase tørres og destilleres under redusert trykk. Det urene produkt kromatograferes på silica ved eluering med diklormethan. Det isoleres til slutt 7,95 g av den ønskede forbindelse.

Trinn C. 2-klor-3-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-oxiran-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.

Man går frem som i trinn B i sammenligningseksempel A, idet man samtidig innfører, ved -20°C, oppløsningene av kalium-tert-butylat og de 7,95 g aldehyd som ble oppnådd i trinn B, i en oppløsning av diklor-(1,1-dimethylethyl)-acetat. Etter kromatografering på silica (med hexan-diklormethan i mengdeforholdet 6:4 som elueringsmiddel) fåes 9,4 g av den ønskede forbindelse.

Trinn D. 7-t2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-8-oxo-2-hydroxy-3-[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl-oxymethyl]-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-octan-2-(1,1-dimethyl-ethyl )-carboxylat.

Man går frem som i trinn C i sammenligningseksempel A, idet det benyttes en reaksjonstid på 16 timer. Etter kromatografering på silica og eluering med diklormethan-ethylacetat (75-25) isoleres ut fra 8,31 g cis,syn-racemisk 4-mercaptomethyl-3-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-oxo-1-azetidin og ut fra den ovenfor angitte forbindelse 9,09 g ringsluttet forbindelse.

Trinn E. 7-[2-{2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-8-OXO-3-((1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxymethyl]-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.

Man går frem som angitt i sammenligningseksempel A, trinn D. Kontakttiden reduseres til 55 minutter. Reaksjonsblandingen helles over i vann, surgjøres med 2N saltsyre inntil pH 1,4 og ekstraheres med ethylacetat. Ut fra 9,09 g forbindelse fremstilt som ovenfor angitt isoleres etter kromatografering 4 g av den ønskede forbindelse. UV-spekteret i ethanol:

Trinn F. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-8-oxo-3-hydroxymethyl-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.

Man oppslemmer 2,595 g av det silylerte derivat fremstilt i trinn E i 30 ml aceton og 4,7 ml IN saltsyre. Oppløsningen blir langsomt klar, og etter tre timers omrøring tilsettes 7,7 ml mettet vandig bicarbonatoppløsning. Acetonet avdestilleres under redusert trykk. Det tilsettes 20 ml diklormethan, og blandingen omrøres og dekanteres. Det foretas tilbakeekstraksjon og den organiske fase tørres og destilleres under redusert trykk. Det oppnådde gummiresiduum oppløses i 5,5 ml ethylacetat, og det tilsettes 43 ml ether. Etter omrøring i tre timer og 15 minutter blir de dannede krystaller frafiltrert, skyllet og tørret. Det isoleres således 2,232 g av den ønskede forbindelse.

Trinn G. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-8-oxo-3-klormethyl-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1 , 1-dimethylethyl)-carboxylat.

Man.oppløser 623 mg av alkoholen fremstilt i trinn F i 8 ml diklormethan inneholdende 834 mg tosylklorid, og det innføres i løpet av 20 minutter en oppløsning bestående av 534 mg 4-dimethylaminopyridin og 5 ml diklormethan. Etter omrøring i én time tilsettes 2,2 ml 1N saltsyre. Blandingen omrøres og dekanteres, og den organiske fase tørres. Etter destillasjon under redusert trykk kromatograferes residuet på silica, idet det elueres med diklormethan-ethylacetat (9-1). Den forventede forbindelse krystalliserer i ether. Det oppnås 245 mg av forbindelsen.

UV-spekteret i EtOH:

Trinn H. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-8-oxo-3-t(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethyl-ethyl )-carboxylat.

Man oppløser 301 mg av forbindelsen fremstilt i trinn G og 114 mg av natriumsaltet av 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol i 3 ml dimethylformamid. Etter omrøring i én time og 40 minutter helles oppløsningen over i 30 ml vann, hvoretter det ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase tørres og destilleres under redusert trykk. Den oppnådde gummi oppløses i 2 ml ethylacetat, og det tilsettes ether inntil oppløselighetsgrensen nåes. De oppnådde krystaller frafiltreres etter 45 minutter, skylles med ether og tørres. Det oppnås i to omganger 283 mg av den ønskede forbindelse. Trinn I. 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-methoxyiminoacetamido]-8-oxo-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-4-thia-1 - azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre.

Man går frem som i eksempel 1, trinn E, men den oppnådde urene forbindelse oppløses i bicarbonatholdig vann og surgjøres til pH 4. Etter avdestillering av en del av vannet foretas filtrering. Ut fra 371 mg forbindelse oppnådd i trinn H isoleres 61 mg av den forventede forbindelse. UV-spekteret

1) i EtOH

2) i 0,1N EtOH/HCl

Man fremstiller de tilsvarende optisk aktive forbindelser, og spesielt 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamidol-8-oxo-3-hydroxymethyl-4-thia-1 -azabicyclo- 14-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-syn 6S,7S, ved at man går frem som angitt i sammenligningseksempel A, idet man starter med det 4-mercaptomethyl-3-[2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-methoximinoacetamido]-2-oxo-1 -azetidin-cis,syn-3,S,4-S som er beskrevet i fransk patentsøknad nr. 2 538 389.

Den fremstilte forbindelse oppviser de følgende fysikalsk-kjemiske karakteristika:

Smeltepunkt 180°C.

UV-sprektret:

1) i ethanol:

2) i ethanol og 0,1N HC1:

EKSEMPEL C.

Kloridet av [ 7-[[( 2- trifenylmethvlaminothiazol- 4- yl)- 2-( Z)-methoxyimino)- acetyl 3- amino]- 2-[( 1, 1- dimethylethyl)- oxy-carbonyl- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- en- 3- yl1-methyl]- trifenylfosfonium- 6S, 7S.

Man oppløser 2,182 g 7-[2-(2-trilylaminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-8-oxo-3-klormethyl-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-6S,7S fremstilt som angitt i trinn G av sammenligningseksempel B og 1,679 g trifenylfosfin i 24 ml tetrahydrofuran. Det tilsettes 14,1 g silica, og tetrahydrofuranet avdestilleres under redusert trykk i løpet av to timer. Blandingen blir så avkjølt og omrørt i 26 timer ved 20°C. Den kromatograferes på silica (med diklormethan-methanol i mengdeforholdet 9:1 som elueringsmiddel), hvorved det fåes 1,89 g av den ønskede forbindelse.

EKSEMPEL 1:

Trifluormethansulfonatet av 7-[ 3-[ 7-[[ 2- amino- 4- thiazolyl)-( methoxyimino)- acetyl]- amino]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo- [ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 3- yl]- propen- 2-( E)- yl]- thieno-[ 2, 3- b]-pyridinium- 6S, 7S- syn.

Trinn A. 7-[[2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoacetyl]-amino-3-13-[(1,1-dimethylethyl)-dimethyl-silyl]-oxy]-propen-1-yl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-6S,7S.

Man blander 1,89 g av hydrokloridet av 7-[[2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoacetyl]-amino]-3-methyltrifenylfosfonium-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat, 30 ml diklormethan, 0,68 ml 2-[1 ,1-dimethylethyl-dimethylsilyl-oxy]-acetaldehyd og 0,53 ml triethylamin, og blandingen omrøres ved +20°C i 14 timer. Oppløsningen kromatograferes på silica, idet det elueres med en blanding av diklormethan og ethylacetat (9:1). Det isoleres 1,305 g av den ønskede forbindelse, som utgjøres av en blanding av E-isomeren (2/3)

og Z-isomeren (1/3).

NMR- spekteret (CDCI3)

0,90 - 0,92 ppm SitBu ; 1,50 - 1,53 ppm C02tBu ; 2,95 - 3,11 ppm CH2S ; 4,05 ppm OCH3 ; 4,31 - 4,37 ppm CH2O 4,11 ppm Hg; 5,4 - 5,5 ppm H7 5,75 - 5,87 ppm og 6,11 - 6,24 ppm AZ(1/3) ; 6,17 - 6,34 ppm og 6,97 - 7,16 ppm E(2/3) ; 6,50 - 6,56 ppm H5 thiazol-syn ; 7,34 ppm Ø3.

Trinn B. 7-[[2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoacetyl]-amino]-3-[(3-hydroxy-propen-1-(E)-yl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat og 7-[[2-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoacetyl]-amino]-3-[3-hydroxy-propen-1-(Z)-yl]-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.

Man oppløser 1,305 g av forbindelsen fremstilt i trinn A i eksempel 1 i 15 ml aceton, hvoretter det til opp-løsningen tilsettes 2 ml 1N vandig saltsyre. Blandingen omrøres i to timer og 30 minutter og inndampes til tørrhet ved destillasjon under redusert trykk. Det tilsettes bicarbonatholdig vann, ekstraheres med diklormethan og inndampes til tørrhet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silica, idet det elueres med en blanding av diklormethan og ethylacetat (1/1). Det isoleres 536 mg E-isomer og 369 mg Z-isomer av den forventede forbindelse. Kontroll av E-isomeren:

I. R.- spekteret (kloroform)

3607cm-1 OH ; 3405cm~<1> amid-NH ; 16840111-<1> C=0 ;

1515cm-<1> amid xx . -i772cm-1 iactam C=0 ; 1595cm-<1> ;

1544cm-1 . i527cm~<1> : aromatisk, thiazol, konjugent system; 1700cm<-1> tert-butylester; I370cm-1 ;CH3;

1154CTI-1 c_o_c; 2820cm<-1> OMe; 1049cm"1 C=N-OR.

UV- spekteret i ethanol

NMR- spekteret (CDCI3)

1,51 ppm tBu ; 3,05 ppm CH2S ; 4,02 ppm OCH3 ; 4,28 ppm CH2OH ; 5,48 ppm : H7 ; 6,24 - 6,41 og 6,97 - 7,13 ppm ethyleniske H ; AEJ =15 Hz ; 7,29 ppm Ø3 ; 6,53 ppm H5 i thiazol-

Kontroll av Z- isomeren

I. R.- spekteret (kloroform)

3605<cm>~<1> OH ; 3405cm-1 amid-NH ; 1685cm-1 C=0 ;

1505cm-<1> amid II ; 1773cm~1 C=0 i 6-lactam ;

1704cm<-1> tert-butylester ; 1368cm<-1> Me ; 1154cm~1 C-O-C ; 1585cm"<1> , 1573cm-1 , 1527CIt1-1 , 1493cm-<1> , trityl, aromatiske, thiazol, konjugert system ; 2820cin~1 C=N-0Me ;

1050<cm>"<1> C=N-OR.

UV- spekteret (ethanol)

NMR- spekteret (CDCI3)

1,49 ppm tBu ; 3,06 ppm S-CH2 ; 4,04 ppm OMe ; 4,27 ppm CH2OH ; 5,48 ppm H7 ; 5,85 - 5,98 ppm og 6,21 - 6,34 ppm ethyleniske H ; AZ J = 11 Hz ; 6,56 ppm H5 i thiazol-syn ; 7,29 ppm Ø3.

Trinn C. Trifluormethansulfonatet av 7-[3-[7-[[2-(2-trifenyl-methylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-[[1,1-dimethylethyl]-oxy]-carbonyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- 14-2-0 3-oct-2-en-3-yl]-propen-2-(E)-yl]-thieno-[2,3-b]-pyridinium-6S,7S.

Man oppløser 222 mg av E-isomeren fremstilt i

trinn B av eksempel 1 i 4,8 ml diklormethan, tilsetter 3 ml oppløsning inneholdende 536 mg thienopyridin pr. 10 ml methylenklorid, kjøler blandingen ved -70°C, tildrypper 2,7 ml av en trifluormethansulfonsyreanhydridoppløsning inneholdende 0,42 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid pr. 10 ml methylenklorid, bringer temperaturen langsomt opp til +20°C, inndamper blandingen til tørrhet ved destillasjon under redusert trykk, tilsetter ethylacetat, vasker med vann inneholdende 0,7 ml vandig 1N saltsyre, dekanterer, vasker med vann, ekstraherer med ethylacetat, inndamper til tørrhet ved destillasjon under redusert trykk, kromatograferer residuet på silica ved eluering med en blanding av diklormethan og methanol (92/8)

og isolerer 236 mg av den forventede forbindelse (E-isomeren). Trinn C'. Trifluormethansulfonatet av 7-[3-[7-[[(2-trifenyl-methylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-[[1,1-dimethylethyl]-oxy]-carbonyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-propen-2-(Z)-yl]-thieno-[2,3-b]-pyridinium-6S,7S.

Man oppløser 145 mg av Z-isomeren fremstilt i

trinn B av eksempel 1 i 5 ml diklormethan, tilsetter 120 ul thieno-[2,3-b]-pyridin, kjøler til -70°C, tildrypper 1,76 ml av en trifluormethansulfonsyreanhydridoppløsning inneholdende 0,42 ml anhydrid pr. 10 ml methylenklorid, bringer temperaturen langsomt til +20°C, kromatograferer oppløsningen på silica under eluering med en blanding av diklormethan og methanol (92/8) og isolerer 157 mg av den forventede forbindelse.

Trinn D. Trifluormethansulfonatet av 7-[3-[7-[[2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetylJ-amino]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-propen-2-(E)-yl]-thieno-[2,3-b]-pyridinium-6S,7S-syn.

Man blander 221 mg av E-isomeren fremstilt i trinn

C av eksempel 1 og 2,5 ml 33% vandig maursyre, oppvarmer blandingen ved 65°C i 55 minutter, avkjøler blandingen, fortynner den med vann, filtrerer, vasker med ether, inndamper den vandige fase til tørrhet ved destillasjon under redusert trykk, tilsetter vann, f raf Utrerer, tørker og isolerer derved 93 mg av den forventede forbindelse.

I. R.- spekteret (nujol).

1760cm-1 c i 6-lactam ; 1660Cm-<1> 1550 og 1535cm-<1 >II 0 aromatisk + amid II + thiazol + konjugert system ; 1030<cm>~<1 >CF3SO3

UV- spekteret (ethanol).

NMR- spekteret.(DMSO)

3,83 ppm : OCH3 ; 5,55 - 6,44 ppm CH2N<®> ; 107 : 1 ethylenisk H ; 6,81 ppm : H5 i thiazol ; 7,23 ppm NH2 ; 7,84 - 9,24 ppm aromatiske.

Z-isomeren overføres fullstendig til E-isomeren ved hydrolyse med maursyre (isomerisering).

EKSEMPEL 2: 7-[[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2( Z)- methoxyimino- acetyl]- amino]-3- C[ 3-[ 1- methyl- 1H,- 1, 2, 3, 4- tetrazol- 5- yl)- thio]- propen-( E)-yl]-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre-6S, 7S- syn

Trinn A. 7-112-(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyiminoacetyl]-amino]-3-[t3-(1-methyl-1H,-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio]-propen-(E)-yl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.

Man blander 37 mg 7-[[2-(2-trifenylmethylamino-thiazol-4-yl]-2(Z)-methoxyiminoacetyl]-amino]-3-[[(3-hydroxy)-propen-1(E)-yl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-C 4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat, 24 mg tetrabutylammoniumjodid, 0,8 ml methylenklorid og 23 ul 2,6-lutidin, kjøler blandingen til -70°C, tildrypper 0,25 ml av en triklormethan-sulfonsyreanhydridoppløsning inneholdende 0,42 ml anhydrid pr. 10 ml methylenklorid, tilsetter 14 mg av natriumsaltet av 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol og deretter 0,5 ml dimethylformamid, omrører blandingen ved 20°C, inndamper den til tørrhet og kromatograferer residuet på silica ved eluering med en blanding av methylenklorid og ethylacetat (9/1). Den forventede forbindelse isoleres.

Trinn B. 7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(Z)-methoxyimino)-acetyl]-amino]-3-[[3-(1-methyl-1H,-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio]-propen-(E)-yl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-14-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre.

Man blander 329 mg av forbindelsen fremstilt i trinn A av eksempel 2, 9,6 ml 33% vandig maursyre, oppvarmer blandingen i én time og 15 minutter ved +65°C, avkjøler blandingen, fortynner med vann, filtrerer, inndamper filtratet til tørrhet ved destillasjon ved redusert trykk, triturerer residuet i vann, fjerner det dannede uoppløselige stoff ved filtrering, inndamper til tørrhet og isolerer 142 mg av den forventede forbindelse.

talD = -99 (c = 0,8% DMSO).

I. R.- spekteret (nujol)

3410cm<-1> . 33oocm-1 ; 32iocm-1 absorpsjon OH/NH.

1775cm-1 . 177ocm-1 c ± s-lactam ; 1665cm-1 annet carbonyl ;

II

0

1626cm_1 ; 1556cm-1 aromatisk konjugert NH2-system. UV- spekteret (ethanol HC1, 0,1N).

NMR- spekteret (DMSO)

3,86 og 3,94 ppm NCH3 og OMe

4,03 - 4,10 ppm = C-CH2S

5,56 - 5,73 ppm H7 i B-lactam (eis)

6,07 - 6,39

ethylenisk &E 6,88 - 7,05 ppm

6,84 ppm H5 i thiazol-syn

7,2 ppm : NH2

9,17 - 9,27 ppm NHCO

EKSEMPEL 3:

Det interne salt av 7-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 3- yl3- propen- 2-( E)- yl 3- thieno-[ 2, 3- b3- pyridinium- syn-( 6S) ( 7S)

Man oppløser 281 mg av forbindelsen fremstilt i trinn C av eksempel 1 i 3,17 ml 66% maursyre og oppvarmer blandingen ved 65°C i to timer. Blandingen fortynnes med 3,2 ml vann, filtreres og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Residuet oppløses i 1,3 ml vandig 1M triethylamincarbonat og 1,3 ml acetonitril, og det foretas kromatografering på silica under anvendelse som elueringsmiddel av vann-acetonitril i forholdet 9-1 og deretter 85-15). Det fåes 77 mg av den forventede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

3,83 ppm (s) : OCH3

5,49 ppm : H7 i B-lactam-cis

5,88-7,48 ppm: ethylenisk H

6,80 ppm (s) : H5 i thiazol-syn.

IR- spekteret (nujol)

EKSEMPEL 4:

Trifluoracetatet av 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[( 3- acetoxy)- 1 -( E)- propenyl1- 8- oxo- 4-thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S) ( 7S) .

Trinn A. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino-acetamidol-3-[(3-acetoxy)-propen-1(E)-yl]-8-oxo-4-thia-1 - azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat.

Man omrører i to timer ved omgivelsenes temperatur 300 mg av E-isomeren fremstilt i eksempel 1, trinn B, 1,5 ml pyridin og 0,75 ml eddiksyreanhydrid. Det tilsettes 20 ml vann og 10 ml 1N saltsyre, hvoretter det ekstraheres med methylenklorid. Det fåes 395 mg uren forbindelse som kromatograferes på silica under eluering med en blanding av methylenklorid og ethylacetat (6-4). Det fåes 255 mg av den forventede forbindelse. Smeltepunkt - 170°C.

Trinn B. Trifluoracetatet av 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[(3-acetoxy)-1-(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-syn-(6S) (7S).

Man omrører i 55 minutter ved omgivelsestemperaturen 210 mg av forbindelsen fremstilt ovenfor og 1,05 ml trifluoreddiksyre inneholdende 10% vann. Det tilsettes 5 ml ether, hvoretter det omrøres i ytterligere én time. Ved fraskillelse og tørring fåes 133 mg av den forventede forbindelse. NMR- spekteret (DMSO)

IR- spekteret (nujol)

Absorpsjonsområdet OH/NH Ø-lactam C=0 : 1767cm~'1 , 1740cm~1,

1698cm<-1># I667cm-1r

1640cm-1/

Sterke absorpsjoner : 1140cm-<1>, 1250cm-<1>.

UV- spekteret

1) EtOH

EKSEMPEL 5:

Trifluormethansulfonatet av 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-methoxyimino- acetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 3- yl- 2-( Z)- propenyl- trimethylammonium- syn-( 6S) ( 7S) og E- propenylisomeren.

Trinn A. Trifluormethansulfonatet av 3-[7-[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-[(1,1-dimethyl-ethoxy)-carbonyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-propen-2-(E)-yl-trimethylammonium-syn-(6S) (7S) og (propen-2(Z)-yl)-isomeren.

Man oppløser 282 mg av 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-(2-methoxyimino)-acetamido]-3-[3-hydroxy-1 -(E + Z)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-tert-butyl-carboxylatet i 3 ml methylenklorid. Oppløsningen kjøles til -70°C, og det tilsettes 1,6 ml av en 1,53 mmolar oppløsning av triethylamin. Det tildryppes 0,094 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid, og blandingen omrøres ved -70°C i 30 minutter. Det tilsettes 7 ml methylenklorid og 5 ml 0,1N saltsyre. Blandingen tillates å oppvarmes, hvoretter den organiske fase fraskilles, tørres og kromatograferes på silica. Etter eluering med en blanding av methylenklorid og methanol (95-5) fåes 108 mg av den forventede Z-isomer (30%), 117 mg av den forventede E-isomer (33%) og 53 mg av en blanding av E-isomeren og Z-isomeren.

Trinn B. Trifluormethansulfonatet av 3-[7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1 - azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl-2-(Z)-propenyl-trimethylammonium-syn-(6S) (7S) og 2(E)-propenylisomeren.

Man oppløser 108 mg av den fremstilte forbindelse (Z-isomeren) i 2 ml 66% maursyre og omrører oppløsningen i to timer ved 65°C. Blandingen avkjøles og fortynnes med 2 ml vann. Reaksjonsblandingen vaskes med ether og deretter med methylenklorid. Den vandige fase inndampes. Residuet taes opp tre ganger, med 5 ml acetonitril og 1 ml methanol. Til residuet settes 5 ml methylenklorid, hvoretter blandingen omrøres i én time. Etter fraskillelse og tørring fåes 55 mg av den forventede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret

1) EtOH

Idet man starter med E-isomeren fremstilt i trinn

A går man frem som angitt ovenfor. Det oppnås 56 mg av den forventede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret

1) EtOH

EKSEMPEL 6:

Det interne salt av 3-[[ 3-[[ 7-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- methoxy-iminoacetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]-oct- 2- en- 3- yl]- 2-( E)- propenyl]- oxycarbonyl]- 1- methyl- pyridinium- syn- 6S, 7S.

Trinn A. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-(nicotinoyloxy)-1-(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-(6S) (7S).

Man koker med tilbakeløpskjøling 1,5 g nicotinsyre

i 1,8 ml thionylklorid i 1,5 time. Man tar opp resten i toluen, inndamper, triturerer residuet med ether og tørrer, hvorved det fåes 2,12 g av hydrokloridet av nicotinoylklorid. Man oppløser 258 mg av E-isomeren fremstilt i trinn B av eksempel 1 i 1 ml pyridin og tilsetter 93 mg (0,525 mM)

friskt fremstilt nicotinoylklorid-hydroklorid og omrører blandingen i to timer under inert atmosfære. Man fortynner

med 10 ml methylenklorid og vasker med 1N saltsyre og deretter med en oppløsning av natriumbicarbonat. Man tørrer, inndamper, kromatograferer residuet på silica, idet det elueres med en blanding av methylenklorid og aceton (9-1), hvorved det fåes 232 mg av den forventede forbindelse.

Trinn B. Jodidet av 3-3-[7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-2-(1,1-dimethylethoxycarbony1)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-1 -(E)-pro-penyloxycarbonyl-1-methyl-pyridinium-(6S) (7S) AE.

Man oppløser 225 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse i 1 ml dimethylsulfoxyd, tilsetter 0,168 ml methyljodid og omrører blandingen i fem timer. Dimethylsulf-oxydet avdrives under redusert trykk ved 40°C, og residuet kromatograferes på silicagel under anvendelse av methylenklorid-methanol (92-8) som elueringsmiddel, hvorved det fåes 187 mg av den forventede forbindelse.

Trinn C. Det interne salt av 3-[[3-[[7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo- [4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-oxycarbonyl]-1-methyl-pyridinium-syn-6S,7S.

Man oppløser 187 mg av forbindelsen fremstilt i trinn B i 1 ml trifluoreddiksyre, og lar oppløsningen stå

ved omgivelsenes temperatur i 10 minutter. Produktet utfelles med 10 ml isopropylether. Etter fraskillelse oppløses residuet i 5 ml varm ethanol. Oppløsningen inndampes til ca. 1 ml, og produktet oppløses på ny ved oppvarmning og det tilsettes 0,05 ml pyridin. Det foretas avkjøling, omrøring i 10 minutter, fraskillelse og vaskning med ethanol og med ether. Det fåes 34 mg av den forventede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

EKSEMPEL 7:

Trifluormethansulfonatet av 1-[ 3-[ 7-[[ 2-( 2- aminothiazol- 4-yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1-azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 3- yl]- 2-( Z)- propenyl]- 1, 4- diaza-bicyclo- octan-( 6S, 7S)- trifluoracetat.

Trinn A. Trifluormethansulfonatet av 7-[2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-(1 ,4-diaza-bicyclooctan)-1(Z)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-(4-2-0]-oct-2-en-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-(6S)(7S).

Man blander 300 mg 7-[[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-hydroxy-1-(Z)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-(6S)(7S), 6 ml methylenklorid og 179 mg 1,4-diaza-bicyclooctan. Blandingen kjøles til -70°C, og det tildryppes 0,114 ml trifluormethansulfonsyreanhydrid under omrøring i 25 minutter ved denne temperatur. Blandingen tillates å stå ved -15°C i 15 minutter, hvoretter den omrøres og tilsettes 20 ml vann og 6 ml 0,1N saltsyre. Man ekstraherer med methylenklorid, tørrer og inndamper til tørrhet, hvorved det fåes 350 mg uren forbindelse som kromatograferes på silica, idet det elueres med en blanding av methylenklorid og methanol (9-1). Det fåes 240 mg av den forventede forbindelse.

Trinn B. Trifluormethansulfonatet av 1 -[3-[7-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-2-(Z)-propenyl]-1,4-diazabicyclooctan-(6S)(7S)-trifluoracetat.

Man omrører i 60 minutter 190 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse og 1 ml trifluoreddiksyre inneholdende 10% vann. Det foretas utfeining med 6 ml ether, hvoretter det filtreres og tørres. Det fåes 146 mg av den forventede forbindelse. Smeltepunkt 190°C.

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret 1) EtOH

EKSEMPEL 8:

Det interne salt av 4-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 3- yl]- 2-( E)- propenyl]- 2- methylthiazol-[ 5, 4- b] - pyridinium- syn-( 6S)( 7S).

Trinn A. Trifluorsulfonatet av 4-[[7-(2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino)-acetamido]-2-(1, 1-dimethylethyloxy-carbonyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-2-methylthiazolo-[5,4-b]-pyridinium-syn-(6S)

(7S).

Man kjøler ved -70°C 350 mg av Z-isomeren fremstilt

i trinn B av eksempel 1 i 10 ml methylenklorid og 356 mg methylthiazolopyridin. Det innføres 2,34 ml av en oppløsning av 0,5 ml trifluorsulfonsyreanhydrid i 10 ml methylenklorid. Blandingen omrøres i fem minutter ved -70°C under nitrogenatmosfære, hvoretter temperaturen tillates å stige til 20°C

og det foretas fortynning med methylenklorid, vasking med vann, tørring og inndamping til tørrhet under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silica under anvendelse som elueringsmiddel en blanding av methylenklorid og aceton i forholdet 9-1 og deretter en blanding av methylenklorid og

methanol i forholdet 92-8. Det fåes 347 mg av den forventede forbindelse.

Trinn B. Det interne salt av 4-[3-[7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-(4-2-0 3-oct-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-2-methyl-thiazolo-[5,4-b]-pyridinium-syn-(6S)(7S).

Man går frem som i eksempel 3, idet man starter

med 330 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse. Det elueres med destillert vann inneholdende 5% acetonitril, deretter 10% og til slutt 20%. Acetonitrilet avdampes, og residuet tas opp i 1 ml aceton. Det foretas isolering ved sentrifugering og skylling med en minimal mengde aceton, hvorved det fåes 98 mg av den forventede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret 1 ) EtOH

EKSEMPEL 9:

Det interne salt av 1-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- methoxy-iminoacetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]-oct- 2- en- 3- yl]- 2-( E)- propenyl]- 5, 6, 7, 8- tetrahydrokinolinium-syn-( 6S)( 7S).

Trinn A. Trifluormethansulfonatet av 1-[3-[7-[2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-(1,1-dimethyl-ethyloxycarbonyl)-8-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-ylJ-2-(E)-propenyl]-5,6,7,8-tetrahydrokinolinium-syn-(6S)(7S).

Man går frem på samme måte som i trinn A av eksempel 8, idet man benytter 162 ul 2,3-cyclohexenpyridin, hvorved det fåes 73 mg av den forventede forbindelse.

Trinn B. Det interne salt av 1-[3-[7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-5,6,7,8-tetrahydrokinolinium-syn-(6S)(7S).

Man oppløser 136 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse i 1,5 ml 66%-ig maursyre og går frem som angitt i eksempel 3, hvorved det fåes 25 mg av den forventede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret EtOH

EKSEMPEL 10:

Det interne salt av 7-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- difluor-methoxyiminoacetamido3- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-

[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 3- yl]- 2-( E)- propenyl]- thieno-[ 2, 3- b 3- pyridinium- syn-( 6S) ( 7S) .

Man går frem som i eksempel 5, ut fra 2,527 g 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-difluormethoxyimino-acetamido]-3-(3-hydroxy-(E + Z)-propen-1-yl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-yl-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat fremstilt etter de vanlige metoder og 1,89 ml thieno-[2,3-b]-pyridin, hvorved det etter hydrolyse med maursyre fåes 813

mg av den forventede forbindelse.

t<a>JD = 132,5° ± 2° (c = 1% i en blanding av H2O-CH3CN (1-1).

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret ethanol - 0,1N HC1

EKSEMPEL 11:

Det interne salt av 4-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- difluor-methoxyiminoacetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]-oct-2-en-3-yl]- 2-( E)- propenyl]- thieno-[ 3, 2- b]- pyridinium-( 6S)( 7S).

Man går frem som i eksempel 5, ut fra 300 mg 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-difluormethoxyimino-acetamido]-3-[3-hydroxy-(E)-propen-1-yl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-!4-2-0]-oct-2-en-3-yl-2-(1,1-dimethylethyl)-car-boxylat og 210 mg thieno-[3,2-b]-pyridin. Etter behandling med maursyre og deretter med trifluoreddiksyre fåes 117 mg forbindelse, som taes opp i 0,5 ml acetonitril og 0,5 ml triethylamincarbonat og kromatograferes på silica, ved eluering med blandinger av acetonitril med først 5% vann, deretter med 10% vann og til slutt med 15% vann. Det fåes 43 mg av den forventede forbindelse.

UV- spekteret EtOH - 0,1N HC1

EKSEMPEL 12:

Trifluormethansulfonatet av 7-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4-yl)- 2-( propenyloxyimino)- acetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1-azabicyclo-[ 4- 2- 0]-oct-2-en-3-yl]- 2-( E)- propenylthieno-[ 2, 3- b]-pyridinium- syn-( 6S)( 7S).

Man går frem som i eksempel 5, ut fra 160 mg 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-propenyloxyiminoacet-amido-3-(3-hydroxy-(E)-propenyl)-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat og 2,2 ml av en thienylpyridinoppløsning inneholdende 266 mg thienylpyridin pr. 5 ml CH2CI2. Etter hydrolyse med maursyre fåes det 50 mg av den forventede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret 1) EtOH

EKSEMPEL 13: 7- [[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- methoxyiminoacetyl3- amino- 3-[ 3-[[ 5-( methyl)- 1, 3, 4- thiadiazol- 2- yl1- thio]- 1 -( E)- propenyl]-8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre-syn-( 6S)( 7S).

Trinn A. 7- 1[(2-trifenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino) -acetyl] -amino] -3-[3-[[5-(methyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-thio]-1-(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-syn-(6S)(7S).

Man kjøler ved -70°C 184,5 mg av E-isomeren fremstilt i trinn B av eksempel 1 i 4 ml vannfritt methylenklorid, 120 mg tetrabutylammoniumjodid og 116 ul 2,6 lutidin. Det tilsettes dråpevis 620 jil av en oppløsning (0,609 M/l) av trif luor-methansulf onsyreanhydrid i methylenklorid. Etter 10 minutter ved -70°C tillates temperaturen å stige til 20°C. Oppløsnings-midlet avdampes under redusert trykk, og det tilsettes i tur og orden og under omrøring 66,1 mg 5-methyl-1,3,4-thiadiazol, 2,5 ml dimethylformamid og 104 mg vannfritt kaliumcarbonat. Blandingen omrøres i 30 minutter ved 20-25°C og helles deretter over i 10 ml 1N saltsyre, hvoretter det foretas ekstraksjon med ethylacetat. Man vasker med en vandig 5%-ig natriumbi-carbonatoppløsning og deretter med vann, tørrer og inndamper til tørrhet under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silica, ved eluering med en blanding av ethylacetat og methylenklorid (15-85). Det fåes 147 mg av den ønskede forbindelse.

Trinn B. 7- 112-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]-amino-3-[3-[[5-(methyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-thio]-1 -(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-syn-(6S)(7S).

Man omrører i 20 minutter ved omgivelsenes temperatur 118 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse og 2,3 ml trifluoreddiksyre. Man tilsetter dråpevis 25 ml vannfri ether, sentrifugerer, tar opp utfeiningen med 5 ml ether to ganger etter hverandre med sentrifugering for hver gang, hvoretter det foretas tørring ved redusert trykk. Man tar opp produktet i 1,5 ml ethanol og 100 ul av en oppløsning (1M/1) pyridin i ethanol og sentrifugerer, idet utfeiningen taes opp to ganger i 1 ml ether med sentrifugering hver gang. Etter tørring fåes 52 mg av den ønskede forbindelse.

NMR- spekteret ( DMSO)

UV- spekteret EtOH - 0,1N HC1 IR- spekteret (nujol) Generell absoprsjon NH/OH

EKSEMPEL 14: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( Z)-( methoxyimino)- acetamido]-3-[ 3-( lH- tetrazol- 1- yl)- 1 -( E)- propenyl]- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo- [ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre-( 6S)( 7S) og 7-[2-(2-aminothiazol- 4- yl)- 2-( Z)-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[ 3-( 2H-tetrazol- 2- yl)- 1 -( E)- propenyl]- 8- oxo- 4- thia- 1 - azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre-( 6S)( 7S).

Trinn A. 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-1H-tetrazol-1-yl)-1-(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat og 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino) -acetamido] -3- [ 3-2H-tetrazol-2-yl )-1 -(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1 ,1 -dimethylethyl)-carboxylat.

Man oppløser 230 mg av isomeren fremstilt i trinn

B av eksempel 1, 149 mg tetrabutylammoniumjodid og 0,143 ml 2,6-lutidin i 5 ml diklorethan. Man kjøler blandingen til

-70°C og tildrypper 1,7 ml av en oppløsning av trifluormethylsulfonsyreanhydrid i methylenklorid inneholdende 0,42 ml anhydrid pr. 10 ml methylenklorid. Temperaturen tillates å

øke til 20°C, hvoretter oppløsningsmidlet avdrives og det tilsettes 44 mg iH-tetrazol, 131 mg kaliumcarbonat og 3 ml dimethylformamid. Etter omrøring i én time og ti minutter helles oppløsningen over i vann inneholdende 1,5 ml 2N saltsyre, og det ekstraheres med ethylacetat. Man vasker den organiske fase med vann inneholdende 0,2N thiosulfat i overskudd, tørrer, inndamper til tørrhet og kromatograferer residuet på silica, idet det elueres med en blanding av methylenklorid og ethylacetat, først i mengdeforholdet 75-25 og deretter i mengdeforholdet 50-50. Det isoleres 90 mg av isomeren i 2-stillingen og 99 mg av isomeren i 1-stillingen. Trinn B. 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-(1H-tetrazol-1-yl)-1-(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-(6S)(7S).

Man oppløser de 99 mg av isomeren i 1 -stillingen i 1,2 ml 66%-ig maursyre. Man oppvarmer blandingen ved 65°C i to timer, avkjøler, fortynner med 1,5 ml vann, filtrerer, inndamper filtratet til tørrhet, triturerer residuet i vann, filtrerer, skyller med vann og deretter med ether og får derved 49 mg av den ønskede forbindelse.

NMR- spekteret (DSMO)

3,87 ppm : H i OCH3

6,11-6,41 og 6,84-7,0 ppm: ethyleniske H AE

6,84 ppm : H5 i thiazol-syn

5,61-5,76 ppm : H7 i B-lactam-cis

UV- spekteret EtOH + 0,1N HC1

Trinn C. 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-(2H-tetrazol-2-yl)-1 -(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-(6S)(7S).

Man går frem som i trinn B, ut fra de 90 mg av isomeren i 2-stilling, hvorved det fåes 31 mg av den ønskede forbindelse.

NMR- spekteret (DSMO)

3,88 ppm : H i OCH3

6,11-6,44 og 6,9-7,07 ppm: ethyleniske H AE

6,87 ppm : H5 i thiazol-syn

5,7 ppm : H7 i B-lactam-cis

UV-spekteret EtOH

EKSEMPEL 15: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido 3 —3-[3—

( 2- methyl- 1H- imidazol- 1-yl)-1-( E)- propenyl]- 8- oxo- 4- thia- 1-azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).

Trinn A: 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)-acetamido]-3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)-1-(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-(1,1-dimethylethyl)-carboxylat-syn-(6S)(7S).

Man går frem som i trinn A av eksempel 13, ut fra

62 mg 2-methylimidazol, hvorved det fåes 82 mg av den ønskede forbindelse.

Trinn B. 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-(methoxyimino)-acetamido] -3-[3-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-1 -(E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-syn-(6S)(7S).

Man oppvarmer i tre timer ved 60-65°C 80,5 mg av den ovenfor fremstilte forbindelse og 1 ml 66%-ig maursyre og inndamper blandingen til tørrhet ved 30°C under redusert trykk, tar opp residuet to ganger etter hverandre med 5 ml vann og inndamper til tørrhet. Residuet tas så opp i 7 ml ether, og blandingen omrøres i 30 minutter og filtreres. Det fåes 41,5 rag av den ønskede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

3,85 ppm (s) : OCH3

6,55-6,61 ppm (d-j =16) : ethyleniske H AE

5,58-5,64 ppm (m) : H7 i B-lactam-cis

7,13 ppm : H5 i thiazol

UV- spekteret EtOH + 0,1N HC1

EKSEMPEL 16: 7- [ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[[( 5- methylthio)- 1, 3, 4- thiadiazol- 2- yl]- thio]- 1-( E)- propenyl]-8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre-syn-( 6S)( 7S).

Man går frem som i eksempel 13, idet man benytter 2-mercapto-5-methylthio-1,3,4-thiadiazol og foretar kromatograferingen ved eluering med en blanding av methylenklorid og ethylacetat i mengdeforholdet 95-5 og deretter med en tilsvarende blanding i mengdeforholdet 9-1. Etter avblokkering av funksjonene og rensning fåes 69 mg av den ønskede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret

1) EtOH + (1 ml DMSO)

EKSEMPEL 17: 7-[ 2-( 2- aminothiazol— 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[ 3-[( 5- methylthio)- 1, 3, 4- thiadiazol- 2- yl3- thio]- 1 -( E)- propenyl ]-8-oxo-4-thia-1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).

Man går frem som i eksempel 13, idet man starter med 184,5 mg av E-isomeren fremstilt i trinn B av eksempel 1, og idet man anvender 66,6 mg 2-amino-5-mercapto-1,3,4-thia-diazol i dimethylformamid. Det foretas kromatograferingen på silica ved eluering med en blanding av methylenklorid og ethylacetat i mengdeforholdet 1-1. De blokkerte funskjoner frigjøres med trifluoreddiksyre, hvorved det fåes 60,5 mg av den ønskede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret

1 ) EtOH

EKSEMPEL 18: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[ 3-[( 9H- purin- 6- yl)- thio]- 1 -( E)- propenyl]- 8- oxo- 4- thia- 1-azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).

Man går frem som i eksempel 13, idet man benytter 76 mg 6-mercaptopurin. Produktet kromatograferes på silica, idet det først elueres med en blanding av methylenklorid og ethylacetat i mengdeforholdet 75-25 og deretter med bare ethylacetat og til slutt med en blanding av methylenklorid og methanol i mengdeforholdet 95-5. Etter avblokkering av funksjonene og rensning fåes 76 mg av den ønskede forbindelse .

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret

1) EtOH + 2 ml DMSO

2) EtOH - 0,1N HC1

EKSEMPEL 19: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido 3-3-[[ 3-( 1, 3, 4- thiadiazol- 2- yl)- thio]- 1-( E)- propenyl]- 8- oxo- 4-thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).

Man går frem som angitt i eksempel 13, idet man benytter 59,1 mg 5-mercapto-1,3,4-thiadiazol, hvorved det fåes 47,1 mg av den ønskede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

6,85 ppm (s) : H5 i thiazol

3,87 ppm (s) : OCH3

5,65 ppm : H7 i B-lactam-cis

6,01 ppm (d - J = 15,5) 1 .. , „ ._

' \ ethyleniske H AE

7,06 ppm (d - J = 15,5 og 7)J

UV- spekteret

EtOH - 0,1N HC1

EKSEMPEL 20: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido- 3-[ [ 3-( 1, 2, 3- triazol- 5- yl)- thio]- 1 -( E)- propenyl3- 8- oxo- 4- thia- 1-azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).

Man går frem som i eksempel 13, idet man benytter natriumthiolat, uten tilsetning av kaliumcarbonat. Kromatograferingen foretas ved eluering med en blanding av methylenklorid og ethylacetat i mengdeforholdet 75-25. Avblokkeringen av funksjonene foretas med maursyre, i en mengde av 2 ml 66% maursyre til 149 mg blokkert forbindelse. Blandingen omrøres i tre timer ved 60-65°C, hvoretter maursyren avdrives ved 30°C under redusert trykk, og residuet taes opp to ganger med vann, hver gang etter avdamping. Man triturerer residuet med ether, fraskiller og tørrer, hvorved det fåes 89 mg forbindelse som oppløses i 6 ml tetrahydrofuran og 1 ml methanol. Denne oppløsning settes dråpevis til 100 ml ether under kraftig omrøring, hvoretter det foretaes fraskillelse og tørring. Det fåes 69,5 mg av den ønskede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret EtOH - 0,1N HCl

EKSEMPEL 21: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido- 3-[ 3-[[ 4- methyl- 5- trifluormethyl- 4K- 1, 2, 4- triazol- 3- yl]- thio]- 1-( E)- propenyl]- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2-carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).

Man går frem som i eksempel 13, idet det benyttes 90 mg 4-methyl-5-trifluormethyl-4H-1 ,2,4-triazol-3-thion. Man kromatograferer på silica, under eluering med en blanding av methylenklorid og ethylacetat i mengdeforholdet 75-25. Etter behandling med 66%-ig maursyre fåes 78 mg av den ønskede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret EtOH - 0,1N HCl

EKSEMPEL 22: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[ 3-[( thiazol-[ 5, 4- b]- pyridin- 2- yl)- thio]- 1-( E)- propenyl]- 8- oxo-4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).

Man går frem som i eksempel 13, idet det benyttes 205 mg 2-mercapto-thiazol-[5,4-b]-pyridin. Man kromatograferer og eluerer med en blanding av methylenklorid og aceton i mengdeforholdet 9-1. Avblokkeringen av funksjonene foretas med maursyre. Av 150 mg oppnådd forbindelse fåes 67 mg uren forbindelse. 45 mg av denne sistnevnte forbindelse kromato-graf eres på silica, ved eluering med ethylacetat og deretter med en blanding av aceton, ethylacetat og vann i mengdeforholdet 5-4-1. Det fåes 17 mg av den ønskede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

IR- spekteret (nujol)

Generell absorpsjon i området OH/NH

C=0 i B-lactam : 1754cn>-1,

skulder : 1660cm~1,

maks. : 1650cm"<1>,

område -C=C C=N "\ bred absorpsjon

aromatiske / 1580cm-1, 1620cm-1,

NH def, amid II 1535cm-1.

område -CH=CH- : 975cm"1.

EKSEMPEL 23: 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 3-[ 3-[[ 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- yl]- thio]- 1-( E)- propenyl]- 8- oxo- 4- thia-1- azabicyclo-! 4- 2- 0]- oct- 2- en- 2- carboxylsyre- syn-( 6S)( 7S).

Man går frem som i eksempel 21, idet det benyttes 50 mg 1H-1,2,3-triazol-3-thion. Det fåes 62 mg av den ønskede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

5,56-5,71 ppm : H7 i B-lactam-cis

6,04-6,4 ppm 1 ethyleniske H AE

og 6,84-7,02 ppm J

6,84 ppm : H5 i triazol-syn

UV- spekteret EtOH

EKSEMPEL 24:

Det interne salt av 2-[ 3-[ 7-[ 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-( methoxyimino)- acetamido]- 2- carboxy- 8- oxo- 4- thia- 1- azabicyclo-[ 4- 2- 0 ] - oct- 2- en- 3- yl] - 2-( E) - propenyl ] - isokinolinium- syn-( 6SM7S).

Man går frem som i eksempel 21, idet det startes

med 148 mg av E-isomeren fremstilt i trinn B av eksempel 1. Etter tilsetning av trifluormethansulfonsyreanhydrid og avdestillering av oppløsningsmidlet tilsettes 5 ml acetonitril og 52 } il isokinolin. Etter én time og 15 minutter avdrives acetonitrilet, hvoretter man oppløser residuet i ethylacetat, vasker med et overskudd av 0,2N vandig natriumthiosulfat, vasker med vann, tørrer og inndamper til tørrhet. Residuet kromatograferes på silica, idet det elueres med en blanding av methylenklorid og methanol i mengdeforholdet 92-8. Det isoleres 83 mg blokkert mellomprodukt. Etter behandling med 66%-ig maursyre, filtrering og inndampning av oppløsningsmidlet taes det oppnådde residuum opp i 1 ml acetonitril og 1 ml av en 1M triethylaminoppløsning. Det foretas kromatografering på silica, idet det elueres med vann-acetonitril, først i mengdeforholdet 9-1 og deretter i mengdeforholdet 85-15. Det fåes 16,76 mg av den ønskede forbindelse.

NMR- spekteret (DMSO)

UV- spekteret EtOH

FARMAKOLOGISK UNDERSØKELSE AV DE NYE FORBINDELSER

I. Aktivitet in vitro etter metoden med fortynninger i væskemiliø.

Det gjøres i stand et antall rør i hvilke det anbringes like store mengder av et sterilt næringsmedium. I de en-kelte rør anbringes økende mengder av forbindelsen som skal undersøkes, og deretter podes hvert rør med en bakteriestamme. Etter inkubering i 24 eller 48 timer i en ovn holdt ved 37°C bedømmes veksthemningen ved gjennomlysning, hvilket gjør det mulig å bestemme de minste hemmende konsentrasjoner (MIC), uttrykt i pg/ml.

Resultatene er vist i den nedenstående Tabell I.

II. Sammenligning av aktiviteten in vitro av den nve forbindelse ifølge Eksempel 3 med kjente forbindelser.

Ved hjelp av samme metode som ovenfor ble de minste hemmende konsentrasjoner (MIC) bestemt for den nye forbindelse ifølge eksempel 3, dvs. det interne salt av 7-[3-[7-[2-[2-aminothiazol-4-yl) -2-(methoxyimino)-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[4-2-0]-oct-2-en-3-yl]-propen-2-(E)-yl]-thieno-[2,3-b]-pyridinium-syn-(6S) (7S). I den nedenstående tabell II er MIC-verdiene for den nye forbindelse sam-menlignet med verdiene for en rekke beslektede forbindelser kjent bl.a. fra norsk patentsøknad nr. 850024.

Det vil ses av Tabell II at den nye forbindelse

ifølge eksempel 3 er meget mer aktiv enn cefotaxim og også vesentlig mer aktiv enn den nærmest beslektede kjente forbindelse 36d (kjent fra norsk patentsøknad nr. 850024) overfor stafylokokker (geometrisk middelverdi for tre stammer) og overfor enterokokker (geometrisk middelverdi for 16 stammer).

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av syn-formen av terapeutisk virksomme 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-2-(substituert imino)-acetylamino]-2-carboxy-3-(substituert propenyl)-8-oxo-4-thia-l-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-ener med den generelle formel IA: hvor A er hydrogen, en alkalimetallekvivalent, en jordalkalime-tallekvivalent, fortrinnsvis en magnesiumekvivalent, en am-moniumekvivalent eller en ekvivalent av en aminert organisk base eller en estergruppe, som f.eks. en tert-butylgruppe, eller C02A er en gruppe C00", R' er C^.g-alkyl som eventuelt er substituert med halogenatomer eller carboxy, eller R' er C^-alkenyl, ZA er en enkeltbinding, et svovelatom eller et oxygenatom, og (i) når ZA er en enkeltbinding, er R'3A thienopyridinium, thiazolopyridinium, imidazopyridi-nium, cykloheksenopyridinium, tetrahydrokinolinium, isokinolinium, trimethylammonium, diazabicyklooktyl, tetrazolyl eller imidazolyl, eventuelt substituert med C1.4-alkyl eller amino, (ii) når ZA er et svovelatom, er R'3A pyridinium, thiazolopyridinyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, eller purinyl, eventuelt substituert med C^-alkyl, trifluormethyl eller thiomethyl, eller har R'3A formelen: eller og (iii) når ZA er et oxygenatom, er R'3A acetyl, carbonyl eller carbamoyl, og for terapeutiske formål akseptable salter av forbindelsene med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel X<1>: hvor R' og A er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse som inneholder gruppen R'3A, som f.eks. et halogenid eller et anhydrid, hvoretter beskyttelsesgruppen for aminogruppen fjernes, hvorved det fås en forbindelse med formel IA hvor Z er et oxygenatom, nemlig en forbindelse med den generelle formel XI 'A: hvor R', A og R' 3A er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med den ovenstående generelle formel X' omsettes med en forbindelse som aktiverer hydroxygruppen, som f.eks. trifluormethylsulfonsyreanhydrid, og deretter med en forbindelse som inneholder gruppen R'3a, som f.eks. et halogenid eller anhydrid, hvoretter gruppen som beskytter aminogruppen fjernes, hvorved det fås en forbindelse med formel Ia hvor Z er en enkeltbinding, nemlig en forbindelse med den generelle formel XI'B: hvor R', A og R'3a er som ovenfor angitt, eller c) en forbindelse med den ovenstående formel X' omsettes med en forbindelse som aktiverer hydroxygruppen, som f.eks. trifluormethylsulfonsyreanhydrid, og deretter med en forbindelse med formelen HS-R'3a, eller med et reaktivt derivat derav, hvoretter gruppen som beskytter aminogruppen fjernes, hvorved det fås en forbindelse med formel IA hvor Z er et svovelatom, nemlig en forbindelse med den generelle formel XI'c: hvor R', A og R'3A er som ovenfor angitt, og at en oppnådd forbindelse eventuelt overføres til et for terapeutiske formål akseptabelt salt med en uorganisk eller organisk syre.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av det interne salt av 7-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [4,2,0]-oct-2-en-3-yl]-propen-2-(E)-yl]-thieno-[2,3-b]-pyridinium-(6S)(7S), karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer benyttes.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-3-[ [3-(1, 3 , 4-thiadiazol-2-yl)-thio]-1-( E)-propenyl]-8-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-2-carboxylsyre-syn-(6S)(7S), karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer benyttes.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av det interne salt av 5-[3-[7-[[(2-amino-4-thiazolyl)-(di-fluormethoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-carboxy-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[4,2,0]-oct-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]-2-methyl-thiazolo-[4,5-c]-pyridinium-(6S)(7S) Z. karakterisert ved at de tilsvarende utgangs-materialer benyttes.