HU204836B - Process for producing 4-thia-1-azabicyclooctene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents
Process for producing 4-thia-1-azabicyclooctene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU204836B HU204836B HU863502A HU350286A HU204836B HU 204836 B HU204836 B HU 204836B HU 863502 A HU863502 A HU 863502A HU 350286 A HU350286 A HU 350286A HU 204836 B HU204836 B HU 204836B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ppm
- thia
- oxo
- formula
- oct
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 28 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 204 836 B (I)
HU 204 836 Β
A találmány tárgya eljárás 4-tia-l-aza-biciklookténszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 0153229 számú európai szabadalmi bejelentésben <T) általános képletnekmegfeleló' új l-detia-2-tiacefalosporinsav vegyületeket és sóikat írják le, amely képletben
R jelentéseRa-C-NH- általános képletű csoport,
Ö amelyben Ra jelentése (RiRj)N-CH=N- általános képletű csoport, amelyben Ri és Rj jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, alifás vagy aromás szénhidrogén-csoport, vagy heterociklusos csoport vagy Ri és Rj a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt lehet adott esetben szubsztituált ciklusos csoport is, vagy Rb-NH- általános képletű csoport, amelyben Rb jelentése adott esetben szubsztituáltkarbociklusos vagy heterociklusos csoport,
Rj jelentése
a) -Z-R2 általános képletű csoport, amelyben
R2 jelentése alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport, amelyek adott esetben heteroatommal helyettesítve vagy megszakítva lehetnek, és
Z jelentése adott esetben oxidált kénatom, szelénvagy oxigénatom vagy -NH csoport,
b) -Za-R3 általános képletű csoport, amelyben
R3 jelentése adott esetben szubsztituált karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált kvaterner ammóniumcsoport, és
Za jelentése metiléncsoport, kén-, szelén- vagy oxigénatom, -NH- csoport, -CH2-S-csoport vagy vegyértékkötés
c) 2-8 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport, amelyek adott esetben heteroatommal szubsztituálvavagymegszakítva vannak,
d) halogénatom, nitril-, adott esetben sóvá vagy észterré alakított karboxilcsoport, azido-, tiocianátovagy izocianáto-csoport, vagy
e) azido-metii-, amino-, mono-vagy diszubsztituált metil-amino-, tiocianáto-metil-, izocianáto-metil-, ‘ karbamoil-oxi-metil-, szemikarbazono-metil-, adott esetben szubsztituált aril-hidrazono-metil-, nitro-metil-, di- vagy trihalogén-metil-csoport, -CH2-ONO2 képletű csoport,
-CH2 +P(alk)3vagy 4
O
-CH2-P(Oalk)2csoport, amelyben alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom, vagy metoxicsoport,
COM jelentése -CO2A általános képletű csoport, £ amelyben
A jelentése hidrogénatom, ekvivalens alkálifém, alkáliföldfém, előnyösen magnézium, vagy szerves amin-bázís, továbbá lehet még észtercsopor t is vagy
CO2A lehet CO2 csoport, vagy 5
CO2A és Rj a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt alkothatnak (I”) vagy (P”) képletű csoportot is, vagy
COM jelentése lehet még adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport és 60 n jelentése 0,1 vagy 2.
A fenti (P) általános képletű vegyüíetek optikai izomerjeikformájában is előfordulhatnak.
Jelen találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű vegyüíetek, labilis észterszármazékaik, sóik és optikai izomerjeik előállítására, amely képletben
Ra jelentése R{h zCONH-
általános képletű csoport, amelyben R1 jelentése aminocsoporttal vagy trifenil-metilaminocsoporttal szubsztituált triazolil- vagy tiadiazolil-csoport, > R2 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkenilcsoport,
R’sa jelentése tri(l-4 szénatomos alkil)-ammónium-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 5-tagú 1-4 • nitrogénatomot és adott esetben oxigénatomot vagy kénatomot is tartalmazó heteroaromás csoport, 6-tagú 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben 5-tagú 1 vagy 2 nitrogénatomot és/vagy kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazó heteroaromás csoporttal vagy benzolgyűrűvel kondenzált heteroaromás csoport vagy tetrahidrokinolin-csoport, amely nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok adott esetben kvatemizálva és valamely következő csoporttal egyvagy kétszeresen szubsztítuálva is lehetnek: 1-4 szénatomos alkil-, trifenil-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-, trifenil-(l-4 szénatomos alkil)-, 14 szénatomos alkoxi-karbonil-, trifluor-metil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, lehet továbbá még l,4-dihidro-3-formiI-amino-4-oxopiridil-, 1,4-diazabiciklo-oktán- vagy pirrolidino-etil-(nitro-lH-imidazol-l-ü)-csoport,
ZA jelentése vegyértékkötés vagy -S- csoport,
A jelentése hidrogénatom, ekvivalens fématom, ammónium- vagy aminbázis vagy fiziológiásán labilis észtercsoport, és
CO2A jelentése CO2 csoport..
Azon (j) általános képletű vegyüíetek közül, amelyek képletében ZA jelentése kénatom és R3A jelentése kvaterner ammónium-csoport, előnyösek azok a vegyüíetek, amelyeknél a ZA csoport nem kőtődikközvetlenül a nitrogénatomhoz.
Az (I) általános képletű vegyüíetek racém formájukban vagy optikai izomerjeik formájában egyaránt előállíthatok.
R3a jelentésében a heteroaromás csoportok lehetnek például a következők:pirrolil-, imidazolil-.pirazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazoül-, triazolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, tetrazolil-, piridinil-,pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, tiazinil-, oxazinil-, triazinii-, tiadiazinil-.oxadiazinil-, tetrazinil-, imidazolinil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, benzoxazolilcsoport.
Előnyösek például a következők tiazol-2-il-, 1,3,4tiadiazol-5-il- és l,2,4-tiadiazol-5-il-, imidazoI-2-il-, l,3,4-triazoI-5-il-, l,3,4-tia-diazol-2-il-, 1,2,3-tia2 diazol-5-il-, lH-tetrazol-5-il-, piridin-2-il-, 1,3,4-triazin-2-il-, l,3,5-triazin-4-il-, píridinium-, kinolinium-, izokinolinium-, továbbá a trimetíl-ammóniuincsoporí.
Különösen előnyős R3A csoportok a következő képleteknek megfelelő kva temer ammónium-csoportok:
+-l§vagy +-1§)
CH3 amely képletekben a Q jelölés a gyűrű fentmaradó részét jelenti
R3A jelentése lehet nem-ciklusos-kvatemer ammónium-csoport is.
A jelentése lehet ekvivalens mennyiségű nátrium, kálium, lítium, kalcium, magnézium, ammónium vagy szerves bázis. Szerves bázisként például a következőket említhetjük:
metil-amin, propil-amin, trimetil-amin, dietilamin, trietil-amin, Ν,Ν-dimetil-etanol-amin, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, etanol-amin, piridin, pikolin, diciklohexil-amin, morfolin, benzil-amin, prokain, lizin, arginin, hisztidin vagy N-metil-glucamin.
Ha A jelentése könnyen lehasítható észtercsoport, az például a következő lehet: metoxi-metil, izopropiloxi-metil, -metoxi-etíl, -etoxi-etil, metil-tio-metil, etil-tio-metil, ízopropil-tio-metil, pivaloil-oxi-metil, acetoxí-metil, propionil-oxi-metil, butiril-oxi-metil, izobutirií-oxi-metil, valeril-oxi-metil, izovaleril-oximetil, terc-butil-karbonil-oxi-metil, hexadekanoiloxi-metil, propionil-oxi-etii, butiril-oxi-metil, izobutiril-oxi-metil, valeril-oxi-metil, ízovaleril-oxi-metil, terc-butil-karbonil-oxi-metil, hexadekanoil-oxi-metil, propionil-oxi-etil, izovaleril-oxi-etil, 1-acetil-oxietil, 1-propionil-oxi-etil, 1 -butiril-oxi-etil, 1-terc-butil-karbonil-oxi-etil, 1-acetil-oxi-propil, 1-hexadekanoil-oxi-etil, 1-propionil-oxi-propil, 1-metoxi-karbonil-oxí-etil, metoxi-karbonil-oxi-metil, 1-acetil-oxibutil, 1-acetil-oxi-hexil, 1-acetil-oxi-heptil, ftalidil,
5,6-dimetoxi-ftalidil, terc-butil-karbonil-metil, allil, 2-klór-allil, metoxi-karbonil-metil, benzil- vagy tercbutil-, vagy például a következő észtercsoport: metoxietoxi-metil, dimetil-amino-etil, diano-metil, terc-butil-oxi-karbonil-metil, 2,2-etilén-dioxi-etil, ciano-etil, 2,2-dimetoxi-etil, 2-klór-etoxi-metil, 2-hidroxi-etoxietil, 2,3-epoxi-propil, 3-dimetil-amino, 2-hidroxipropil, 2-hidroxi-etil, 2-metil-amino-etoxi-metil, 2amíno-etoxi-metil, 3-etoxi-2,4-tia-diazol-5-il, 2-tetrahidro-piranil, 2-metoxí-prop-2-il, 1-hidroxi-prop2-il, izopropil, karbamoil-metil, klór-metil, 2-klóretil, acetil-metil, 2-metil-tio-etil vagy tio-cianáto-metil-csoport.
A jelentése lehet továbbá még: 2-klór-l-acetil-oxietil, 2-bróm-l-acetil-oxi-etil, 2-fluor-l-acetil-oxietil, 2-metoxi-l-acetil-oxi-etil, 1-metoxi-acetil-oxietil, 1-acetil-karbonil-oxi-etil, 1-hidroxi-acetil-oxietil, 2-fóiTűil-karbonil-oxi-etil, l-(2-tienil)-karboniloxi-etíl, l-(2-tienil)-karboníl-oxi-etil, l-(2-furil)-karbonil-oxi-etil, l-(5-nitro-2-furil)-karbonil-oxi-etil, 1(2-pirroliI)-karbonil-oxi-etil, 1 -(propionil-oxi-karbonil-oxi)-etil, l-(propil-oxi-karbonil-oxi)-etil, l-(izo~ propil-oxi-karbonil-oxi)-ctil, l-(metoxi-etoxi-karbonil-oxi)-etil, l-(aUil-oxi-karbonil-oxi)-etil, 1-(2,3epoxi)-propil-oxi-karbonil-oxi-etil, l-(2-furil)-metiloxi-karbonil-oxi-etil, l-(2-fluor)-etil-oxi-karboniloxi-etil, l-(metoxi-karbonil-oxi)-propil, (2-metoxikarbonií-oxi)-prop-2-iI, (metoxi-karbonil-oxi)-klórmetil, l-(metoxi-karbonil-oxi)-2-klór-etil, l-(metoxikarbonil-oxi)-2-metoxi-etil, l-(metoxi-karbonil-oxi)l-allil-csoport, vagy (a’) képletű csoport.
A találmány oltalmi körébe tartozik az ff) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal képzett sóinak előállítási eljárása is.
Sóképzésre például a következő savakat alkalmazhatjuk: ecetsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, hangyasav, foszforsav, kénsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogénjodid.
A jelentésében különösen előnyös a
-CH-O-C-D
B · 0 általános képletű észter-csoport, amelyben B jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos, adott esetben szubsztituált alkilcsoport és D jelentése 1-15 szénatomos, előnyösen 1-5 szénatomos adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazóláncú alkil- vagy alkoxi-csoport és különösen előnyös az az észtercsoport, amelynek fenti képletében B jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport ésD jelentése metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport.
A jelentésében megemlíthetjük még a
-CH2-C=CHRy Rx általános képletű csoportokat is, amely képletben Rx jelentése hdirogénatom, alkil-, különösen metilvagy etilcsoport, halogénatom, különösen klóratom és Ry jelentése hidrogén- vagy halogénatom, aril-, különösen fenilcsoport, amely adott esetben metil- vagy metoxi-csopor ttal vagy halogénatommal szubsztituálva van vagy Ry lehet még adott esetben acil-oxi-, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport is.
A jelentésében előnyös az (a”) képletű csoport is, amelyben Rx jelentése a fenti és alkj és alk2 jelentése azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkÜcsoport,
A találmány szerinti eljárással előállított (I)általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az (IA) általános képletnek megfelelő szín-izomerek — a képletben
R’ jelentése azonos az előzőekben R2 jelentésénél megadottakkal,
ZA jelentése a fenti,
R’3a jelentése adott esetben a fentiek szerint szubsztituált heterociklusos arílesoport, adott esetben szubsztituált kvatemer ammóníum-csoport vagy acetil-oxi-csoport.
A fenti (IA) álalános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R* jelentése például difluor-metil-, trifluor-metil-csoport, vagy metilcsoport, továbbá ZA jelentése vegyértékkö3
HU 204 836 B tés és R’3A jelentése adott esetben szubsztituált piridinium-csoport.
A példákban ismertetésre kerülő vegyületeken kívül megemlítjük még a következő előnyös vegyületeket:
7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazoIil)-2-(2)-(trifluor-met o»)-iminoj-acetiI]-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l -azabicikIo[4.2.0Iokt-2-én-3-iI]-2-(E)-propenil)-tie no[2,3-b]piridinium (6S)(7S);
5-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazoIiI)-(metoxi-imino)-ace til]-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2. 0jokt-2-én-3-il]-2(E)-propenil]-2-metil-tiazol[4,5-c jpiridinium szín (6S)(7S);
7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolil)-2-(25-(metoxi-imino) -acetilJ-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo [42.0Jokt-2-én-iI]-propén-2-(E)-iIJ-tieno[2,3-b]pirid inium (6S)(7S) vegyületek belső sói.
7-[[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetiI]-a minoj-3-[[3-(l,3,4-tia-diazoI-2-il)-tioJ-l-(E)-propen il]-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0Jokt-2-én-2-karbonsavszín(6S)(7S);
5-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazoIil)-(difluor-metoxi)imino]-acetil]-ammo]-2-karboxi~8-oxo-4-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-3-il]-2-(E)-propenil]-2-(E)propeniI]-2-metil-tiazoIo[4,5-cjpÍridinium (6S)(7S) Z belső só.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — a képletben RA és A jelentése a fenti—halogénezőszerrel vagy szulfonálószerrel majd trifenil-foszfinnel reagáltatunk, vagy egy P(OAlk)3 általános képletű vegyülettel—a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, majd a kapott (EA) általános képletű vegyületet —a képletben RA és A jelentése a fenti és X jelentése anion —vagy (ΠΓΑ) általános képletű vegyületet — a képletben RA, A és Alk jelentése a fenti — egy (E”B) képletű—a képletben R’B jelentése lehasadóesoport és Gp jelentése védőcsoport—vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (TV) képletű vegyülettel, amely E vagy Z izomer vagy ezek keveréke, kívánt esetben tetszés szerinti sorrendben az alábbi műveleteketvégezziik:
i) a Gp védőcsoportokat eltávolítjuk;
ii) azE és Z izomereket szétválasztjuk, majd a kapott (V) képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése lehasadócsoport és ZA és R3A jelentése a fenti—reagáltatjuk, a kapott vegyületről a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyüle- 1 tét sóvá alakítjuk vagy az optikai izomereket rezolváljuk
Halogénezőszerként előnyösen tionil-kloridot alkalmazunk klórozott oldószer jelenlétében vagy dimetií-formamidban, amikoris (Ha) általános képletű ve- £ gyületet nyerünk. Halogénezőszerként alkalmazhatunk még foszfor-pentaldoridot, foszfor-oxi-kloridot vagy tozil-kloridot is.
Szulfonálószerként például trifluor-metilszulfonsav-anhidridet alkalmazhatunk bázis, például 2,5-di- 6 metíl-piridin vagy lutidin jelenlétében. A szulfonált termék általában instabil és nem izoláljuk.
A trifenil-foszfinnal vagy P(Oalk)3 képletű vegyülettel — a képletben Alk jelentése előnyösen etilcsoport — végzett műveleteket ismert reakciókörülmények között végezzük, így például szilícium-dioxid és a (Ha) általánosképletű vegyület jelenlétében, vísszafolyatási hőmérsékleten toluol vagy kloroform oldószerben. Ha a szulfonálószert a (Π) általános képletű ve10 gyülettel reagáltatjuk, a trifenil-foszfin vagy a P(Oalk)3 és a (Π) általános képletű vegyület adagolását egyidőben kell végezni a szulfonált termék instabilitása miatt.
A Gp védőcsoport jelentése szili!-, így például tri15 metil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, de például tetrahidropiranil-csoportis alkalmazható.
A Gp védőcsoportok eltávolítását ismert reakciók szerint végezzük, így például sav vagy fluorid-ion jelenlétében, amely utóbbit hidrogén-fluorid vagy tetra20 bütil-ammónium-fluorid adagolásával biztosítjuk.
A Za-R3 csoport bevitelére például adott esetben szubsztituált aromás karbonsav- vagy aromás heterociklusos halogenid vegyületet alkalmazhatunk, így például fluoridvegyületet használunk. Ha R3A jelen25 tése acetilcsoport, előnyösen halogenid- vagy anhidrid-származékot alkalmazunk.
Ha R3a nem kvatemer ammónium-csoportot jelent, előnyösen bázis jelenlétében dolgozunk.
A védőcsoportok eltávolításához alkalmazható reaÍ0 gensek a szakember számára ismertek, erre részletesebben a példáknál térünk ki, de néhány fontosabb módszert az alábbiakban említünk.
A védőcsoportok hidrolízissel való eltávolítását végezhetjük savasan, bázikusan vagy hidrazinnal.
Savas hidrolízissel például a következő csoportokat távolítjuk el: adott esetben szubsztituált alkoxi- vagy cikloalkoxi-karbonil-csoport, így például terc-pentiloxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált aralkoxi-karbonil-, így pél0 dául benzil-oxi-karbonil-csoport, továbbá tritil-, benzhidril-, terc-butil-vagy 4-metoxi-benzíl-csoport. Savként ásványi vagy szerves savakat alkalmazunk, így például sósavat, benzolszulfonsayat, p-toluolszulfonsavat, hangyasavat vagytrifluor-ecetsavat.
Bázisos úton általában az acil-, így például trifluoracetil-csoportot távolíthatunk el. Bázisként előnyösen valamely következő vegyületet használunk: nátriumvagy kálium-hidroxid, magnézium-oxi, bárium-oxid, alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, nátrium-vagykálium-acetát.
Hidrazinos kezeléssel előnyösen például a ftaloilcsoportot távolíthatjuk el.
Bizonyos csoportokat (például triklór-etil-csoport) cink-ecetsavas kezeléssel távolítunk el, a benzhidril3 és benzil-oxi-karbonil-csoportokat hidrogénezéssel, katalizátor jelenlétében hasítjuk.
A klór-acetil-csoportot semleges vagy savas közegben tio-karbamidos kezeléssel távolítjuk el (pl. Masaki,JA.C.S., 90/1968/, 4508).
) Előnyös védőcsoportok például a következők: for4
HU 204 836 Β mii-, acetil-, etoxi-karbonil-, mezil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, tritil-csoport.
A sóvá alakítást savformájú termék vagy annak szolvátjának, például etanol-szolvátjának vagy hidrátjának és bázisoknak, így például nátrium- vagy kálium-hidroxidnak, -karbonátnak vagy hidrogén-karbonátnak a reakciójával végezzük. Sőt állíthatunk elő ásványi savak sóival is, így például trinátrium-foszfáttal vagy szerves savak sóival is.
Szerves sav sójaként például a következőket alkalmazhatjuk: egyenes vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, 1-18 szénatomos, előnyösen 2-10 szénatomos alifás karbonsav nátrium-sója, amely karbonsav alkilrésze egy vagy több heteroatommal, így például oxigén- vagy kénatommal meg lehet szakítva vagy valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: fenil-, tienil-, furil-, hidroxil-csoport, halogénatom, így például fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom, rövidszénláncú karbonsav- vagy alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxí-karbonil-csoport, továbbá lehet még egy vagy több arii-oxi-csoport, előnyösen fenoxicsoport.
Szerves savként alkalmazhatunk továbbá még megfelelően oldódó aromás savakat, így például adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált benzoesavat.
Szerves savként például a következőket említjük: hangyasav, hexánsav, heptánsav, dekánsav, olajsav, sztearinsav, palmitinsav, 3-hidroxi-propionsav, 3-metoxi-propionsav, 3-metil-tio-vajsav, 4-klór-vajsav, 4fenil-vajsav, 3-fenoxi-vajsav, 4-etil-benzoesavvagy 1propií-benzoesav.
Előnyösen nátrium-acetátot, -2-etil-hexanoátot vagy -dietil-acetátot alkalmazunk.
Sóképzésre szerves bázisokat is alkalmazhatunk, példaképpen a következőket említjük: trietil-amin, dietil-amin, trimetil-amin, propil-amin, Ν,Ν-dímetiletanol-amín, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, metil-amin, etanol-amin, piridin, pikolin, diciklohexilamin, morfolin, benzil-amin, továbbá arginin, lizin, prokain, hisztidin vagy N-metil-glukamin.
A sóképzést előnyösen oldószerben, így például vízben, etil-éterben, metanolban, etanolban, acetonban vagy ezek keverékében végezzük.
A sót amorf vagy kristályos formában nyerjük, az alkalmazott reakciókörülményektől függően.
Kristályos sót nyerünk például, ha a szabad savat valamely előzőekben említett alifás karbonsav sójával, előnyösen nátrium-sójával reagáltatjuk.
Az ásványi vagy szerves savakkal végzett sóképzést ismert reakciókörülmények között végezzük.
Az adott esetben végzendő észterezést szintén ismert körülmények között végezzük. Általában az (I) általános képletű vegyületet Z-Rs általános képletű vegyülettel—a képletben Z jelentése hidroxiícsoport vagy halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, és Rs jelentése a bevinni kívánt észtercsoport— reagáltatjuk. Bizonyos esetekben előnyös, ha az észterezést az aminovédőcsoportok eltávolítása előtt végezzük.
A rezolválást optikailag aktív karbonsavval vagy szulfonsawal, így például borostyán-kősawal, dibenzoil-borostyánkősawal, kámforszulfonsawal vagy glutaminsawal végezzük és a kapott sók megbontására szervetlen bázist, így például nátriura-hidrogénkarbonátot vagy szerves bázist, így például tercieramint, például trietil-amint vagy optikailag aktív bázist alkalmazunk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik igen jó antibakteriális hatással rendelkeznek, különösen a Gram-pozitív baktériumok, így például staphylococcusok és streptococcusok ellen, különösen a penicillin-rezisztens staphylococcusok ellen. A Gram-negatív baktériumok, így például a colíform, klebsiella, salmonella és proteus baktériumok elleni hatás ugyancsak jelentős.
Ezek alapján a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik alkalmasak staphylococcusok által okozott fertőzések, septicemia, rosszindulatú arc- és bőrfertőzések, gennyes bőrgyulladás, gennyes és fertőző sebek, furunkulusok, gennyes kötőszövetgyulladás, orbánc, akut és poszt-influenzás staphylococcus fertőzések, bronchopneumonia vagy tüdőgyulladás kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak továbbá colibacillus okozta fertőzések, valamint proteus, klebsiella és salmonella, valamint más Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések ellen is.
A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.
Különösen előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként valamely fentiek szerítni (IA) általános képletű szín-izomert tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak és előállíthatok orális, rektális, parenterális, intramuszkuláris vagy helyi alkalmazásra (bőrön és izomban) alkalmas készítmények formájában.
Orális alkalmazásra különösen alkalmasak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése lehasítható észtercsoport, így például propioniloxi-metil-csoport.
A találmány szerinti készítmények lehetnek^például tabletták, cukor-bevonatú tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injekciózható készítmények, kenőcsők, krémek, gélek és előállításukat ismert módon végezzük.
A készítményeknél például a következő ismert hordozó- és adalékanyagokat alkalmazhatjuk: talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, állati és növényi eredetű zsírok, kakaóvaj, vizes vagy nemvizes hordozók, paraffin-származékok, glikolok, különböző nedvesítő-, diszpergáló cs emulgeáló anyagok, valamint konzerváló szerek.
Különösen előnyösek a porkészítmények, amelyek megfelelő hordozóanyagban, így például steril vízben oldhatók.
HU 204836 Β
A találmány szerinti hatóanyagok dózisa függ a betegségtől, a kezelendő személytől, az adagolás módjától, valamint az adagolandó terméktől és mennyisége általában 0,5-1 g, naponta háromszor mtramuszkulárisan például az 1. és 2. példa szerinti vegyület eseté- 5 ben.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket sebészeti műszerek fertőtlenítésére is alkalmazhatjuk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (Π) általános 10 képletű vegyületeket a 2 559 486. számú francia szabadalmi leírásban ismertetik.
1. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-aceta 15 mido]-8-oxo-4-tía-3-metoxi-metil-l-azabiciklo[4.2. 0]okt-2-én-2-karbonsav, szín, cisz, racém
Alépés
Metoxí-acetaldehid
100 ml metoxi-acetaldehid-dimetil-ketált, 100 ml 20 vizet és 3,2 ml koncentrált sósavat visszafolyatás mellett melegítünk, majd frakcionált desztillációnak vetjük alá, amikoris 8,7 g tennéket nyerünk.
B. lépés
1.1- dimetil-2-kIór-3-metoxi-metil-oxirán-karbo- 25 xilát
2,106gmetoxi-acetaldehidet, 3,8 mlterc-butil-diklór-acetátot és 25 ml tetrahidrofuránt -20 °C hőmérsékletre hűtűnk, majd 15 perc alatt 29 ml, 0,9 mólos tetrahidrofurános kálium-terc-butilátot adagolunk 30 hozzá, majd a kapott keveréket 1 6ra20 percen át állni hagyjuk, majd hozzáadunk 25 ml étert és 25 ml vizet, és a keveréket éterrel extraháljuk. Aszerves fázist vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk A vissza- 35 maradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid), amikoris 1,44 g kívánt terméket nyerünk
C. lépés
1.1- dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tíazoI-4-il)-2 -metoxí-imino-acetamido]-8-oxo-2-hidroxi-3-meto 40 xi-metil-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]oktán-2-karboxilát
1,38 g 2-klór-3-metoxi-metil-oxirán-l,l-dimetiletil-karboxilátot, 2,736 g 4-merkapto-metií-3-[2-(2tritil-ammo-tiazoI-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -2-oxo-l-azetidint (cisz, szín, racém) (előállítása a 45 894 795. számú belga szabadalmi leírás szerint), és 12 ml dimetil-formamídot összekeverünk, majd 10 perc elteltével hozzáadunk 458 mg lítium-karbonátot, és 2 óra 50 percen át keverjük A reakciókeveréket ezután 100 ml víz és 60 ml etil-acetát elegyébe öntjük, etil- 50 acetáttal extraháljuk a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk A visszamaradó anyagot éterben felvesszük, amikoris 3,058gkívánt terméketnyeriink
Elemanalízis a C3gH42O7N5S2 képlet alapján: 55 számított: C:61,35,H:5,56,N:9,41,S: 8,62% mért: C:61,1,H:5,7,N:8,9,S:8,4%.
D. lépés
1.1- dimetiI-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2 -metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-3-metoxi-metil-4- 60 tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát 4,44 g difoszfor-tetrajodidot 35 ml piridinben szuszpendálunk, 5 percig keverjük majd hozzáadunk
3,058 g l,l-dimetil-etiI-7-[2-(2-tritil-amino-tiazoI-4il)-2-metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-2-hidroxi-3metoxi-metil-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]oktán-2-karb oxilátot, majd 2 óra 40 percen át keverjük Ezután a piridint ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 500 ml etil-acetátban felvesszük szűrjük, a szűrlethez 50 ml 1 n sósavat adunk, és erőteljesen keverjük A szerves fázist ezután dekantáljuk vízzel mossuk szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk az eluálást 85/15 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciót szárazra pároljuk, metanolból átkristályosítjuk, amikoris 703 mgkívánt terméket nyerünk Elemanalízis a C38H39O6N5S2 képlet alapján: számított: C: 62,88, H: 5,41, N: 9,65, S: 8,83%, mért: C:62,7,H:5,4,N:9,6,S:8,8%.
E. lépés
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-aceta mido]-8-oxo-4-tia-3-metoxi-metíl-l-azabiciklo[4.2. 0jokt-2-én-2-karbonsav, szín, cisz, racém
246 mg l,i-dimetil-etiI-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-immo-acetamido]-8-oxo-3-meto xi-metil-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbox ilátot 1 ml trffluor-ecetsavban oldunk, szobahőmérsékleten 50 percig állni hagyjuk majd hozzáadunk 12 ml izopropil-étert, a kiváló csapadékot leszűrjük amikoris 176 mg nyers trifluor-acetátot nyerünk, amelyet etanolban oldunk A kapott oldathoz 2 csepp piridint adunk, 1 órán át kristályosítjuk, amikoris 88 g kívánt terméketnyeriink
Elemanalízis aC15H17O6N5S2 képlet alapján: számított: C: 42,15,H: 4,01,N: 16,38,S: 15,0%, mért: C:42,2,H:4,0,N:16,2,S:15,0%.
2. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-aceta mido]-8-oxo-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metiI ]-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]ökt-2-én-2-karbonsav, szín, cisz, racém
Alépés ?
2-[(l,l-dimetiI-etil)-dimetil-szilil-oxi]-etánol g terc-butil-dimetil-szilil-klorid,450 ml diklórmetán, 17,5 ml dimetil-formamid és 33,6 ml etilénglikol keverékét 20 ’C hőmérsékletén nitrogén atmoszférában keverjük, majd amikor az oldódás teljesen befejeződött, az oldathoz 20,1 ml trietil-amint adagolunk 5 perc leforgása alatt, majd 1,8 g4-dimetilamino-piridint adunk a reakciókeverékhez. 2 óra 45 perces keverés után az oldatot 120 ml vízbe öntjük, körülbelül 40 ml 1 n sósavval semlegesítjük (pH- körülbelül 3), majd dekantáljuk, a vizes fázist 20 ml pentánnal extraháljuk, a szerves fázist 60 ml vízzel mossuk, majd ismételten 20 ml pentánnal extraháljuk A szerves fázist ezután megszárítjuk, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikoris 13,9 g kívánt terméket nyerünk
HU 204 836 Β
Fp.: 82-86 ’QlóHgmm.
B. lépés
2-1(1,1 -dimetil-etíl)-dimetil-szilü-oxi]-acetaldehid Nitrogén atmoszférában keverés közben 4,71 ml oxalil-klorídot 120 ml diklór-metánban oldunk, majd a kapott oldatot -70 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 12 perc alatt, az előző hőmérséklet fenntartásával 26 ml diklór-metánban oldott 8 ml dimetil-szulfoxidot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 10 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd -65 ’C hőmérsékleten 12 perc alatt 50 ml diklór-metán és 8,86 ml piridin elegyében oldott 8,81 g, A lépcső szerint nyert 2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-eíanolt adagolunk hozzá, 15 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 8 perc alatt -65 ’C hőmérsékleten 35 ml trietilamint adagolunk hozzá. Ezután +13 ’C hőmérsékleten a pH értékét 1 n sósav adagolásával 4-re beállítjuk, majd a reakciókeveréket dekantáljuk, 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagotszilikagélen kromatografáljuk (eluens: diklórmetán), amikoris 7,95 g kívánt terméket nyerünk.
C. lépés
1.1- dimetil-etil-2-klór-3-(terc-butil-dimetil-szilÍl -oxi-metil)-oxirán-karboxilát
Az 1. példa A lépésében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 7,95 g előző B lépésben kapott aldehid és kálium-terc-butilát oldatát -20 ’C hőmérsékleten egyszerre adagoljuk az 1,1-dimetiletil-diklór-acetát oldathoz, majd a kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/diklórmetán 6:4), mennyisége: 9,4 g.
D. lépés !,l-dimeíil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-me toxi-imino-acetamido]-8-oxo-2-hidroxi-3 -[(1,1 -dim etíí-etií)-dímetil-sziIil-oxi-metil]-4-tia-1 -azabiciklo [4.2.0]oktán-2-karboxilát
Az 1. példa C lépésében leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag 8,31 g2-merkapto-metil-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2 -oxo-l-azetídin, cisz, szín és az előző C lépcső szerinti tennék, reakcióidő: 16 óra. Szilikagélen való kromatografálás és diklór-metán/etil-acetát (75:25) eleggyel való eluálás után 9,09 g cíklízált terméket nyerünk.
E. lépés
1.1- dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2 -metoxi-imino-acetamidoJ-8-oxo-3-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxilát
Az 1. példa D lépcsőjében leírtak szerint járunk el, a reakcióidő 55 perc. A reakciókeveréket vízbe öntjük, 2 n sósavval pH= 1,6 értékre megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. 9,09 g fenti D lépcső szerint előállított termékből kiindulva, kromatografálás után 4 g kívánt terméket nyerünk.
UV spektrum—etanolban ínfl.:233nmE11:364 infl.: 265 nmE1,: 173 max.: 302 nm E*j: 229= 28,900
F. lépés l,l-dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2 -metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-3-hidroxi-metil-4 -tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát
2,595 g előző E lépés szerint nyert szilil-származékot 30 ml acetonban és 4 ml 1 n sósavban szuszpendálunk. A reakciókeverék 3 órás keverési idő alatt lassan kitisztul, ekkor 7,7 ml vizes telített nátrium-hidrogénkarbonátot adagolunk hozzá, majd az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot 5,5 ml etil-acetátban oldjuk, amelyhez 43 ml étert is adagolunk. 3 óra 15 perces keverés után kristályos anyag képződik, amelyet leszűrünk, öblítünk és szárítunk. íly módon 2,232 g kívánt terméket nyerünk.
G. lépés
1,1 -dimetil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-me toxi-imino-acetamído]-8-oxo-3-klór-metil-4-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát
623 mg előző F lépés szerint nyert alkoholt 8 ml diklór-metánban oldunk, és 834 mg tozil-kloridot adagolunk hozzá 20 perc leforgása alatt, amely tozilklorid még 534 mg 4-dimetil-amino-piridint és 5 ml diklór-metánt is tartalmaz. A kapott reakciókeveréket 1 órán át keverjük, hozzáadunk 2,2 ml 1 n sósavat, majd dekantáljuk, a szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: diklór-metán/etil-acetát 9:1), amikoris kristályos anyag válik ki az éteres fázisból, mennyisége 245 mg.
UV spektrum EtOH-ban infl.: 224 nmE1 j.’441 -38,200 infl.: 264 nmE1 ,:179 infl.: 271 nmE1,: 164 max.: 306 nm E* l: = 19,200
H. lépés
I. 1 -dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il-2 -metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxilát
301 mg előző G lépcső szerint nyert terméket és 114 mg l-metil-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazoí-nátriumsót 3 ml dimetil-formamidbah oldunk, 1 óra 40 percen át keverjük, a kapott oldatot 30 .ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, íly módon gumiszerű anyagot nyerünk, amelyet 2 ml etil-acetátban oldunk, étert adunk hozzá, egészen addig, amíg az anyag feloldódik. Ekkor kristályos anyagot nyerünk, amelyet leszűrünk, 45 perc eltelte után, majd éterrel átöblítjük, szárítjuk, amikoris 183 mg kívánt terméket nyerünk.
I. lépés
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imíno-aceta mido]-8-oxo-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil ]-4-tia-l-azabicikIo[4,2.0]okt-2-én-2-karbonsav
Az 1. példa E lépcsőjében leírtak szerint járunk el, de a nyersterméket vizes hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, majd megsavanyítjuk, a víz túlnyomó részét ledesztilláljuk, majd szűrjük. íly módon 371 mg H lépcsőnél nyert termékből kiindulva 61 mg kívánt termc7
HU 204836 Β két nyerünk.
UV spektrum:
1) EtOH-ban max.:302nmE1j:295e-15,100
2) EtOH/0,1 nHCI-ben max.:285nmE1 p 318 16,300 infl.:292nmE1 μ 312 ε-16,00 infl.: 309nmE11:245 ε= 12,500 Az 1. példában leírtak szerint, 3-merkapto-metiI-3[2-(2-tritiI-amíno-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-aceta mido]-2-oxo-l-aztídin, cisz, szín, (3S,4S) izomerből kiindulva (2 538 389. számú francia szabadalmi bejelentés) l,l-dimetíl-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)2-metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-3-hidroxi-metil4-tia-l-azabicikIo[4.2,0]okt-2-én-2-karboxiIát terméket nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 180’C.
UV spektrum:
1) etanolban:
infl.:222nmE1 μ 444 infl.:237mnE1,:352 max.: 302nmE *: 223 ε= 15,900 2) etanol+0,1 HCl-ben infl.:221 nmE1 p 464 tiI-trifeniI-foszfóniumJ-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4. 20jokt-2-én-2-karboxiIát-hidroldoridot, 30 ml diklór-metánt, 0,68 ml 2-(l,l-dimetiI-etiI-dimetiI-szűiíoxi)-acetaldehidet és 0,53 ml trietil-amint összekeve5 riink, 20 ’C hőmérsékleten 14 órán át keverjük, az oldatot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 9:1 arányban elegyített diklór-metánt és etil-acetátot alkalmazva, amikoris 1,305 g kívánt terméket nyerünk, amely azE (2/3) és Z (1/3) izomerek keveréke.
NMR spektrum (CDC13)
0,90-0,92 ppm SitBu, 1,50-1,53 ppm G^tBu, 2,95-3,11 ppm CH2S, 4,05 ppm OCH3, 4,31-4,37 ppm CH2O,4,11 ppm H6,5,4-5,5 ppm H7,5,75-5,87 ppm és 6,11-6,24 ppm Z/l/3), 6,17-6,34 ppm és 6,9715 7,16 ppm E(2/3), 6,97-7,16 ppm, 6,50-6,56 ppm H5 tiazol, szín, 7,34ppm 03.
B. lépés l,l-dxmetil-etiI-7-[/2-(2-trifeniI-metiI-amino-tia zol-4-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetil/-amino]-3-[3-hid 20 roki-propén-l(E)-il]-8-oxo-4-tÍa-l-azabicikIo[42.0 ]okt-2-én-2-karboxilát és l,l-dimetil-etil-7-[/2-(2trifcnil-metiI-amino-tiazol-4-iI)-2(Z)-metoxi-imino -acetil/-amino]-3-[3-hidroxi-propén-l(Z)-il]-8-oxo4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxiIát 25 1,305 g A lépés szerint nyert terméket 15 ml acetonban feloldunk, hozzáadunk 2 ml 1 n sósavat, a kapott reakciókeveréket 2 óra 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizes hidrogén-karbonát oldatot 30 adunk, diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: diklór-metán/etil-acetát 1:1), amikos 536mg E izomer és 369 mg Z izomer keverékét nyerjük.
E izomer:
IR. spektrum (kloroform)
3607cm'1 OH
3405cm-1 amidNH
1684cm_1C=O 40 1515 cm-1 amid Π
1772 cm'1 β-Iaktám C-0
1595 cm-1; 1544 cm_1;'1527 cm1: aromás, tiazol, konjugáltrendszer.
1700 cm-1 terc-butil-észter 1370^0¾
1154 cm-1 C-O-C 2820cm1OMe 1049cm_1C=N-OR U.V. spektrum:etanol max. 231 nmE1 μ497 ε«= 32,200 infl. 258 nmE1 μ* 290 infl. 264nmE11:264 infl. 270 nmE1,: 240 max. 320 nm E^: 245ε-18,100 NMR spektrum (CDC13)
1,51 ppm tBu; 3,05 ppm CH2S; 4,02 ppm OCH3; 4,28 ppm CH2OH; 5,48 ppm H7; 6,24-6,41 és 6,977,13 ppm, etilének H-je, EJ- 15 Hz; 7,29 pp 3; 6,53 ppm H5 tiazol, szín 60 z izomer:
infl.: 263 nmE1 f204 infl.:285nm E1,: 294 max.:293nmE p 340 ε=22,000 inch:300nm E1 p 299 incl.: 310 nm E1 p 230
3. példa
7-[/(2-trifenil-metiI-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-metoxi-immo-acetiI/-amino]-2-[(l,l-dimetil-etil)-oxikarbonil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3 -il/metil-trifenil-foszfónium (6S,7S)
2,182g, előző Glépés szerint előállított 1,1-dimetiletil-7-[2-(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino -acetamido]-8-oxo-3-kIór-metil-4-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát (6S,7S) vegyületet és 1,679 g trifenil-foszfint 24 ml tetrabidrofuránban oldunk, hozzáadunk 14,1 g szilícium-dioxidot, majd a tetrahidrofuránt csőkkentettnyomáson 2 óra alattledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot lehűtjük, 26 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szilikagélen kromatografáljuk (eluens: diklór-metán/metanol 9.'ll),amikoris l,89gkívántterméketnyerünk.
4. példa
7-[3-[7-[/(2-amino-4-tiazolií)-(metoxi-imino)-ace til/-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2. 0]okt-2-én-3-il]-propén-2(E)-ilJ-tieno[2,3-b]piridini um (6S.7S), szín, trifluor-metán-szulfonát
Alépés l,l-dimetil-etil-7-[/2-(trifenil-metil-amino-tiazol
-4-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetÍl/-amino]-3-[3-[/(l,ldimetil-etil)-dimetil-szÍIiI/-oxil-propén-l-il]-8-oxo4-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát (6S.7S)
1,89 g l,l-dimetil-etiI-7-[/2-(trifenil-metil-aminotiazoI-4-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetil/-aminoJ-3-[me
HU 204 836 Β
IR spektrum (kloroform)
3605 cm-1 OH; 3405 cm1 NH amid; 1685 cm1 C-O; 1505 cm-1 amid Π; 1773 cm'1 β-laktám C=0; 1704 cm1 terc-buiil-észter; 1368 cm1 Me; 1154cm1 C-O-C; 1585 cm1,1573 cm1,1527 cm1, 5 1493 cm-1, tritil, aromások, tiazol, konkugált rendszer; 2820 cm1 C-N-Ome; 1050 cm1 C=N-OR.
KE spektrum (CDC13)
1,49 ppm tBu; 3,06 ppm S-CH2; 4,04 ppm OMe;
4,27 ppm CH2OH; 5,48 ppm H7; 5,85 ppm-5,98 ppm 10 és 6,21-6,34 ppm, etilén H-je, Z J= 11 Hz; 6,56 ppm H5 tiazol „szín”; 7,29 ppm 0 3.
C. lépés
7-[3-[7-[/2-(2-trifenil-metil-amino-tiazol-4-il)-2 (Z)-metoxÍ-imino-acetil/-amino]-2-[/l,l-dimetil-etil 15 /-oxi-karbomlJ-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2 -én-3-il]-propén-2(E)-il]-tieno[2,3-b]piridinium (65.75) -trifluor-metán-szulfonát
Az előző B lépés szerint nyert 222 mg E izomert 4,8 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 3 ml-t a 20 10 ml metilén-kloridból és 532mg tiano-piridinből készült oldatból, -70 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 2,7 ml-t 10 ml metilén-kloridból és 0,43 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidridból készült oldatból cseppenként, majd a reakciókeverék hőmérsékletét 25 lassan 20 °C-ra emeljük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adagolunk, majd 0,7 ml vizes 1 n sósavval mossuk, dekantáljuk, vízzel mossuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat csökkentett nyomáson ledesztillál- 30 juk, A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol 92:8), amikoris 236 mg E izomert nyerünk.
C. lépés
7-[3-[7-[]/(2-trifenil-metil-amino-tiazol-4-il)-2(Z 35 )-metoxi-immo-aceíil/-amino]-2-[/1,1 -d imetil-etil/oxi-karbonil]-8-oxo-4-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2én-3-il3-propén-2(Z)-il]-tieno-[2,3-b]piridiniuni (65.75) trifluor-metánszulfonát
145 mg, a példa B lépcsője szerint nyert Z izomert 40 5 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 120 pj tieno[2,3-b]piridint, a kapott reakciókeveréket -70 ’C hőmérsékletre lehűtettük, hozzáadunk 1,76 ml-t a 10 ml metilén-kloridból és 0,42 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidridből készült oldatból cseppenként, 45 majd a reakciókeverék hőmérsékletét lassan +20 ’C-ra emeljük, az oldatot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: diklór-metán/metanol 92:8), amikoris 157 mg kívánt terméket nyerünk.
D. lépés 50
7-í3-[7-[/(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-ímino)-ace til/-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2. 0]okt-2-én-3-il]propén-2(E)-il]-tieno[2,3-b]piridini um-(6S,7S) szín trifluormetán-szulfonát
221 mg, előző C) lépés szerint nyert E izomert és 55 2,5 ml 33%-os vizes hangyasavat elkeverünk, 55 percig 65 ‘C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és éterrel mossuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson betöményítjük, vizet adunk hozzá, elválasztjuk, és szűrjük. íly módon 93 mg kívánt tér- 60 méket nyerünk.
IR spektrum (nujol)
1760 cm'1 β-laktám C
1660 cm'1; 1550 és 1535 cm1 aromás + amid Π + tiazol +konjugált rendszer; 1030 cm'1 CF3SO3.
UV spektrum (etanol) max.238nmE11:625 ε»44,200 max. 307 nm £^:251 ε= 17,700 infl.318nmE11:232 infl. 338 nmE1]! 166
NMR spektrum (DMSO)
3,83 ppm, OCH3; 5,55-6,44 ppm, CH2 +; ÍH etilén; 6,81 ppm, H5 tiazol; 7,23 ppm, NH2; 7,84-9,24 ppm, aromás.
Hangyasavval végzett hidrolízissel a Z izomer teljes egészében E izomerré alakítható.
5. példa
7-[/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-metoxi-iminoacetil/-amino]-3-[2-/(l-metil-lH-l,2,3,4-tetrazol-5il)-tio/-propén-(E)-il]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav (6S.7S), szín
A lépés l,l-dimetil-etil-7-[/2-(2-trifenil-metií-amino-tia zol-4-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetíl/-amino]-3-[3-/(l
-metil-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio/-propén-(E)-il]8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát mg l,!-dimetil-etil-7-[/2-(2-trifenil-metil-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetil/-amino]-3[3-hÍdroxi-propén-(E)-il]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4 .2.0)okt-2-én-2-karboxilát vegyület és 24 mg tetrabutil-ammómum-jodid, 0,8 ml metilén-klorid és 23 pJ
2,6-lutidin keverékét -70 ’C hőmérsékletre lehűtjük, csepegtetve hozzáadagolunk 0,25 ml, 10 ml metilénkloridból és 0,42 ml triklór-metánszulfonsav-anhidridből készült oldatot, majd ezután 14 mg l-metil-5merkapto-1,2,3,4-tetrazol-nátriumsót és 0,5 ml dimetil-formamidot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens metilén-klorid/etil-acetát 9:1), amikoris a kívánt terméket nyer jük.
J5 lépés , f
7-[/2-(2-amino-tiazol-4)-2(Z)-metoxi-imino-acetil/-amino]-3-[3-/(l-metil-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-il)tio/-propén-(E)-il]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav
329 mg előző A lépés szerint nyert terméket elkeverünk 9,6 ml 33%-os vizes hangyasavval, 1 óra 15 percen át 65 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük.
A visszamaradó anyagot vízzel elkeverjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet betöményítjük, amikoris 142 mg kívánt terméket nyerünk. [a]D= -99 ’ (c= 0,8% DMSO)
IR spektrum (nujol)
3410 cm'1; 3300 cm1; 3210 cm'1 abszorpció OH/NH; 1775 cm'1; 1770 cm'1 β-laktám C O
HU 204836 Β
1665 cm-1 másik karbonil; 1626 cm1; 1556 cm1 aromás konjugáltrendszerNH2
UV spektrumjetanolHCl, 0,1 n) max.239nmE1 ,:390 ε= 21,000 max.266nmE1,:414 ε=22,300 infl.280nmE1, :390 max.329nmE 304ε= 16,300 NMR spektrum (DMSO)
3,86 és 3,94 ppm NCH3 és OMe; 4,03-4,10 ppm, -C-CH2S; 5,56-6,39ppm, H7 β-laktám (cisz);
H
6,07-6,39ppm - etilén ΔΕ
CH/
H
6,88-7,05
6,84 ppm, H5 tiazol szín; 7,22 ppm, NH2; 9,17-9,27 ppm, NHCO
6. példa
7-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2 .0]okt-2-én-3-il]-propén-2-(E)-il]-tieno[2,3-b]piridi nium, szín (6S,7S) belsősója 25
A 4. példa C lépcsője szerint nyert tennék 281 mgját 3,17 ml 66%-os hangyasavban oldjuk, a kapott oldatot 65 ’C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, majd
3.2 ml vizet adunk hozzá, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a visszamaradó 30 anyagot 1,3 ml 1 mólos vizes trietil-amin-karhonát és
1.3 ml acetonitril elegyében oldjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk (eluens: először víz/acetonitril 9:1 majd 85:15). íly módon 75 mg kívánt terméket nyerünk, 35
NMR spektrum (DMSO)
3,83 ppm (s), OCH3; 5,49 ppm, H7 β-laktám, cisz;
5,88-7,48ppm, etilén H-ja; 6,80 ppm (s), H5 tiazol
IR spektrum (nujol)
NH/OH β-laktám C-=O, 1760 cm-1, amid C=O 40 1665 cm1; NH2 def. aromás, COO, amid H tiazol:
1635 cm’1,1600 cm1,1558 cm'1; 1540 cm1. C=N OR 1035cm1.
7. példa 45
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-iinino)-acetamido]-3-[3-acetoxi-l-(E)-propenilI-8-oxo-4-tia-l -azabicilko[42.0Jokt~2-én-2-karbonsav, szín (6S.7S)trifluor-acetát
Alépés 50 l,l-dimetiI-etiI-7-[2-(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-2 -(Z)-nietoxi-ímino-acetamidol-3-[(3-acetoxi)-propén-l(E)-il]-8-oxo-tia-l-azabiciklo[42.0]okt-2-én2-karboxilát
300 mg, 4. példa B lépcsője szerint nyert E izomer, 55
1,56 ml piridin és 0,73 ml ecetsav-anhidrid keverékét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vizet és 10 ml 1 n sósavat adunk hozzá, majd metilénkloriddal extraháljuk. íly módon 395 mg nyersterméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, 60 (eluens: metilén-ldorid/etil-acetát 6:4), amikoris
255mg cím szerinti terméketnyerünk.Op.:~ 170 ’C.
B. lépés
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxÍ-imino)-acet amido]-3-[3-acetoxi-I-(E)-propenil]-8-oxo-4-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, szín (6S,7S)trifluor-acetát
210 mg, előző lépés szerint nyert terméket és 1,05 ml 10%-os vizes trifluor-ecetsavat elkeverünk és 55 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml étert adunk hozzá, 4 órán át keverjük, majd elválasztjuk, amikoris 133 mg kívánt terméket nyerünk.
NMRspektrum (DMSO)
6,92 ppm: tiazol H5-ja; 9,27-9,37 ppm: H amido; 5,63-5,68 ppm: H7; 4,02-4,08 ppm: H5; 6,22-6,3 és 6,09-6,93 ppm: etilének H-ja; 2,07 ppm: acetil H-ja
IRspektrum (nujol)
Abszorpció terület OHZNH β-laktám C-O: 1767 cm, 1740 cm1, 1698 cm1 , 1667 cm1, 1640 cm1;
Erős abszorpció: 1140 cm1,1250 cm1.
UV spektrum
1) EtOH max. 236 nm E1,: 387 ε= 23,100 infl. 260 nmE1,:256 max.320nmE j.260 ε» 15,500
2) EtOH+HaO,lN max. 128 nmE1 f 291 ε-17,300 max. 266 nmE1 p 331 ε« 19,700 infl. 283 nmE1, :289 max.324nmE ,:2348= 13,900
8. példa
3-[7-[2-[2-(amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetanndo]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2. 0]okt-2-én-3-iIJ-2-(Z)-propenii-trimetil-ammónium, szín (6S,7S) és (E)-propenil izomer írifluor-metánszulfonát
Alépés
3-[7-[2-(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imi no-acetamido]-2-[(2,2-dimetil-etoxi)-karboníl]-8-o xo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il]-propén-2(E)-il-trimetil-ammónium-szin (6S)(7S) és (propén2(Z)-il-izomer)-trifluor-metán-szulfonát 45 282 mg terc-butil-7-[2-(2-tritiI-amino-tÍazol-4-il)2-(metoxi-Ímino)-acetamido]-3-[3-hidroxi-l(E+Z)propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 -karboxilátot 3 ml metilén-kloridban oldunk, a kapott oldatot -70 ’C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 50 1,6 ml 1,53 mmólos trimetil-amint, majd 0,094 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adagolunk hozzá csepegtetve, és a keverést -70 ‘C hőmérsékleten 30 percen át még folytatjuk. Ezután 7 ml metilén-ldoridot és 5 ml 0,1 n sósavat adagolunk hozzá, hagyjuk a 55 keverék hőmérsékletét felemelkedni, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/metanol 95:5), amikoris 108 mg Z izomert (30%), 117 mg E izomert (33%), és 53 mgE és Z izomer-keveréket nyerünk.
S0 B. lépés
HU 204 836 B
3-[7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-aceta mido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt -2-én-3-il]-2-(Z)-propenil-trimetil-ammónium-szin (6S,7S) és 2-(E)-propenil izomer-trifluor-metán-szulfonát
108 mg előző lépés szerint nyert Z izomert 2 ml 66%-os vizes hangyasav oldatban feloldunk, majd 2 órán át 65 °C hőmérsékleten keverjük, végül lehűtjük és 2 ml vízzel hígítjuk. A reakciókeveréket ezután éterrel mossuk, majd metilén-kloriddal mossuk, és a vizes fázist betöményítjük. A visszamaradó anyagot 3x5-5 ml acetonitrilben és 1-1 ml metanolban felvesszük, a maradékhoz hozzáadunk 5 ml metilén-kloridoí, és 1 órás keverés után a terméket elválasztjuk, fly módon 55 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
NMR spektrum (DMSO)
3,06 ppm (s):N*(CH3)3; 3,86 ppm (s): OCH3; -4,10 ppm (m): CH2-N+; 3,02-3,27 ppm: S-CH2; 6,72 ppm: -CH=CH-CH2 ΔΖ; 6,81 ppm: H5 tiazol szia; 9,3 ppm: NHCO
UV spektrum
1) EtOH max. 231 nm E1 f. 336 ε= 21,200 max. 302 nm E1 p 202 ε= 12,700
2) EtOMQO,lN max. 232 nmE11:257e° 16,200 max. 261 nmE1 }:250 ε= 15,800 max. 284 nmE1 p 237 ε= 14,900 mfl.3ÍOnmE1p-179
Az A lépés szerint nyert E izomerből kiindulva 56 mg kívánt terméket nyerünk.
NMR ^efaram(DMSO)
3,02 ppm: N+ (Me)3; 3,87 ppm (s): QMe3; 4,11 ppm: CH2~N+; 5,61-5,78 ppm: H7 (cisz); 6,73 ppm: H5 tianol szin; 5,96-6,22 ppm; 7,11-7,28 ppm: H etilén, ΔΡ.
UV spektrum
1) EíOH max. 235 nmE1 p 381 &=24,000 max. 325 nm E1 p 244 ε= 15,400
2) EtOH+HaO,lN mfl.nmE!p299 max. 263 nm E1 j: 318 ε= 20,100 max. 332 nm E1 j: 212 ε= 13,400 9, példa
3-[7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-ímino-aceta mido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt -2-én-3-il]-2-(E)-propenil-oxi-karbonil]-l-metil-piridinium szín (6S.7S) belső sója
A lépés l,ldimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[nikotinoil-oxi)-l(E)-propenil]8-oxo-4-íia-l-azabicÍklo[4.2.0]okt-2βη-2-karboxilát (6S,7S)
1,5 g nikitonsavat visszafolyatás mellett 1,8 ml tioaiPdorid jelenlétében 1,5 órán át melegítünk, majd toluolt adagolunk hozzá és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, szárítjuk, amikoris 2,12 g nikotinsav-klorid-hidrokloridot nyerünk. 258 mg 4. példa B lépése szerint nyert E izomert 1 ml piridinben oldunk, majd hozzáadagolunk 93 mg (0,525 mmól) frissen készült nikotinsav-ldorid-hidroldoridot, és a kapott keveréket 2 órán át inért atmoszférában keverjük. Ezután a keveréket 10 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 1 n sósavval, majd nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, végül szárítjuk, betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-ldorid/aceton 9:1), amikoris 232 mg kívánt terméket nyerünk.
3. lépés
3-[3-[7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-meto xi-imino-aceíamido]-2-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil) -8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il]-l-(E) -propenil-oxi-karbonil-1 -metil-piridinium-(6S,7S) Ejodid
225 mg előző pont szerint nyert terméket 1 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, hozzáadunk 0,168 ml metil-jodidot, és a kapott reakciókeveréket 5 órán át keverjük. Ezután a dimetil-szulfoxidot csökkentett nyomáson és 40 °C hőmérsékleten betöményítjük, a viszszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/metanol 92:8), amikoris 187 mg kívánt terméket nyerünk.
C. lépés
3-[3-[7-[(2-amino-tiazol-4-iI)-2-metoxi-imÍnoacetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2. 0]okt-2-én-3-ü]-2-(E)-propenil-oxi-karbonil]-l-metil-piridinium szin (6S,7S) belső sója
187 mg előző B lépés szerint nyert terméket 1 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A terméket 10 ml izopropil-éterrel kicsapjuk, elválasztjuk, a maradékot 5 ml meleg etanolban oldjuk, majd körülbelül 1 ml térfogatra betöményítjük, melegítéssel ismételten oldjuk, végül 0,05 ml piridint adagolunk hozzá. A keveréket lehűtjük, 10 percig keverjük, elválasztjuk, etanollal, majd éterrel mossuk, amikoris 34 mg kívánt terméket nyerünk.
NMR spektrum (DMSO)
3,78-486 ppm (S): OCH3; 4,05 ppm (m): H6; 4,374,44 ppm: N+-CH3; 5,05 ppm: -CH2O-;,5,66 ppm: H7; 6,24 ppm (t,d): =CH-CH2; 6,82 ppm: H5 tiazol szin; 7,23 ppm:NH2; 8,06-9,57ppm:HpiridinésHmobilis.
10. példa
2-[3-(7-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(metoxi-imino )-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.
2.0]okt-2-én~3-il]-2-(Z)-propenil]-l,4-diazabicikloo ktán-trifluor-metánszulfonát
A lépés
1,1 -d ÍmetiI-etil-7-[2-(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-2 -(metoximino)-acetamido]-3-[3-(l,4-diazabiciklook til)-l-(Z)-propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-karboxilát (6S,7S)-trifluor-metánszulfonát
300 mg l,l-dimetil-etil-(6S,7S)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxÍ-imino)-acetanndo]-3-[3-h idroxi-l-(Z)-propcnil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2 ,0]okt-2-pn-karboxilát, 6 ml metilén-klorid és 179 mg 1,4-diazabiciklo-oktán keverékét -70 ’C hőmérsékletre lehűtjük, hozzácsepegtetünk 0,114 ml trifluor11 metánszulfonsav-anhidridet 25 perc leforgása alatt, majd 15 pere után a keverést -15 ’C hőmérsékleten folytatjuk, és hozzáadagolunk20 ml vizet és 6 ml 0,1 n sósavat. A reakciókeveréket ezután metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokatmegszárítjuk, szárazra 5 pároljuk, a kapott 350 mg nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/metanol 9.1), amikoris240mg kívánt terméketnyerűnk.
B. lépés l-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino) 10
-acetamido]-2-karhoxi-8-oxo-4-tia-l-azahiciklo[4.2 .0]okt-2-én-3-il]-2-(Z)-propeniI]-l,4-díazabiciklooktán-trifluormetán-szulfonát
190 mg előző lépésben nyert terméket és 1 ml 10%os vizes trifluor-ecetsavat 60 percen átkeverünk, 6 ml 15 étert adunkhozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikoris 146 mg kívánt terméket nyerünk, op.:
190’C.
NMR spektrum(DMSO)
6,88 ppm: tiazol H5-je; 9,3-9,4 ppm: amido H-ja; 20
5,58-5,73 ppm: H6; 6,73-6,87ppm, 5,86-6,11 ppm, H etilénekÁZ UV spektrum
1) EtOH max.231nmE11;236s“ 18,800 25 max. 303 nmE1150 ε= 12,000
2) EtOH+0,lnHCi max233nmE11:176 ε= 14,000 max261 nmE1177 ε-14,000
^.283^^^:164 30 infl. 291 nmE1!·· 157 infl.311nmE1I:119
11. példa
4-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino) 35
-acetamídoJ-2-karboxí-8-oxo-4-tía-l-azabicíkIo[4.2 .0Iokt-2-én-3-U]-2-(E)-propenil]-2-metil-tiazok)[5,4 -hjpiridinium szín (6S.7S) belső só
A. lépés
4-I[7-I2-(2-tritü-amino-tiazol-4-ü)-2-(Z)-metoxí- 40 imino)-acetamido]-2-[l,l-dimetii-etiI-oxi-karboniI] -8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-3-il]-2-(E) -propenil]-2-metiI-tiazolo[5,4-b]píridíníum szín (6S, 7S)-trifluorszuIfonát
350 mg, 4. példa B lépcsője szerint nyert Z izomert 45 10 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 356 mg metil-tiazolo-piridint, és a keveréket -70 ’C hőmérsékletrelehűtjük. Ezután 2,34 ml, 0,5 ml trifluor-szulfonsav-anhidridből és 10 ml metilén-kloridból álló oldatotadagolunkhozzá,ésareakciókeveréket5percen 50 át -70 *C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában ke- x verjük, majd a hőmérsékletet hagyjuk +20 ’C értékre i emelkedni. Ekkor a keveréket metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen 55 j kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/aceton 9:1, majd metilén-klorid/metanol 92:8), amikoris 347 mg kívánt terméket nyerünk.
B. lépés
4-[3-[7-[2-(2-amino-tiazoI-4-iI)-2-metoxi-imino) 60
-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2 .0Jokt-2-én-3-il]-2-(E)-propeniI]-2-metil-tiazoIo[5,4 -bjpiridinium szín (6S,7S) belső só
A 6. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási 5 anyagként 330 mg fenti terméket alkalmazva. Az duálást 5% acetonitrilt, majd 10%, végül 20% acetonitrilt tartalmazó desztilláltvízzelvégezzük. Az acetonitrilt ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 1 ml acetonban felvesszük, elválasztjuk, kevés aceton10 nal átöblítjük, centrifugáljuk, amikor is 98 mg kívánt terméketnyerűnk.
NMR spektrum (DMSO)
3,84 ppm: OCH3; 6,80 ppm: tiazol H5-je; 5,58 ppm: H6-]aktám, cisz; 5,93 és 7,41 ppm: H etilének, E.
UV spektrum
1) EtOH max 225nmE1 p598 ε= 34,200 infl.260 nmE1 f.332 infl. 295nmE1,: 306 20 max 304nmE j.'333 ε=19,000 infl. 320nm E1 f. 256
2) EtOH+HCll,On max220 nm E1 j: 526 ε= 30,100 max 265nmE1413 ε=23,600 25 infl. 280 nmE1!: 381 infl. 289 nmE1!: 357 infl. 299 nmE1,: 316 max 331 nmE7f200 ε= 11,400 30 12. példa l-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-ií)-2-metoxi-iminoacetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2. 0]okt-2-én-3-il]-2-(E)-propeníl]-5,6,7,8-tetrahidrokmolinium szín (6S.7S) belső só
Alépés l-[3-[7-[2-(2-tritü-ammo-tíazoí-4-íI)-2-metoxi-i mino-acetamido]-2-(l,l-dimetil-etf?.xi-karbonil)-8 -oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0jokt-2-en-3-il]-2-(E)-p ropeniI]-5,6,7,8-tetrahidro-kinolíhium, szín, (6S,7S)40 trifluor-metán-szulfonát
A11. példaAlépése szerint eljárva, 162 pl2,3-ciklohexeno-piridint alkalmazva, 73 mg kívánt terméket nyerünk
B. lépés : l-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacctamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2. 0]okt-2-én-3-il]-2-(E)-propenil]-5,6,7,8-tetrahidrokinolinium szín (6S,7S) belső só
136 mg előző lépés szerint előállított terméket
1,5 ml 66%-os vizes hangyasavban oldunk, majd a továbbiakban a 6. példában leírtak szerint járunk el. fiy módon 25 mg kívánt terméket nyerünk.
NMR -spektrum (DMSO)
3,84 ppm: OCH3; 5,46 ppm: Hy-Iaktám (cisz); 6,8 ppm: tiazol szin EU-je; 7,09 ppm: H etilének E; max232nmE1i;411 ε=22,800; infi.264nmE11:290 infl.274nmEI1:269 infl. 282nmE1,: 239
Ϊ0 max 317nmEí1:277s= 15,400
HU 204 836 Β
13. példa
7-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-difluor-metoxi
-haino-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tÍa-l-azabici klo[4.20jokt-2-én-3-il]-2-(E)-propenil]-tieno[2,3-b] piridinium szín (6S.7S) belső só
A 8. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,527g, ismert módon előállított 1,1 -dimetil-etll-7-[2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-difluor -metoxÍ-immo-acetamido]-2-(3-hidroxi-(E+Z)-propén-l-il)-8-oxo-4-tia-l-azabicildo[4.2.0]-2-karboxil átotés l,89ml tieno[2,3-b]píridint alkalmazva, majd a terméket hangyasawal faidrolizálva, 813 mg cím szerinti vegyületet nyerünk [a]D= 132,5° ± 2° (c= 1% H2O-CH3CN 1:1 arányú keverékében)
NMR spektrum (DMSO)
2,89-3,06 ppm: S-CH2; 5,51 ppm: H7 β-laktám (cisz); 7,06 ppm: tiazol H5-je, szín, 7,48 ppm: H etilének, E.
UV spe&rwmetanol-HCIO.l n max 240 mmE1 f 614 ε= 36,400 infl, 260 nm E1 j: 316 infl. 280 nm £^:296 inf. 300 nmE1 ,:258 max, 329nmE\: 238 ε= 14,100
14. példa
4-[3-[7-[2-(2-ammo-tiazol-4-fl)-2-difluor-metoxi
-immo-acetamidoj-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabici Jdo[4.2.0]okt-2-én-3-il]-2-(E)-propenil]-tieno[3,2-b ]piridinium (6S,7S) belső só
A 8. példában leírtai: szerint járunk el, kiindulási anyagként 300 mg l,l-dimetil-etil-7-[2-(2-tritíl-amiQO”tiazol-4-il)-2-(Z)-(difluor-metoxi-imino)-acetam ido]-3-[3-hidroxi-(É)-propén-l-Üj-8-oxo-4-tia-l-az abiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-ö-2-karboxilátot és 210 mg tieno[3,2-b]piridint alkalmazva. A kapott terméket először hangyasavval, majd trifluor-eceísawal kezelve 117 mg terméket nyerünk, amelyet 0,5 ml acetonitril és 0,5 ml trietil-amin-karbonát elegyében oldunk, majd szilikagélen kromatografálunk (eluens: 5%-os vizes acetonitril, majd 10%-os, végül 15%-os vizes acetonltril), amikoris 43 mg kívánt terméket nyerünk.
UV ^efórazwEtOH-HC10,l n max, 239nm E1569 ε= 33,700 infl.260nmE1 ,:274 max. 290 nm Εγ 260 ε= 15,400 max 327nmE1J:254nmE1 p 15,100
15. példa
7-[3-[7-[2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2-(propeniloxd-ittúno)-acetamdo]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-a Zdbiciklo[4.2.0]oltí-2-én-3-il]-2-(E)-propeml]-ti eno[2,3-bJpmdinium-szin (6S,7S)-trifluor~metánszulfonát
A 8. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 160 mg l,l-dlmetil-etÍl-7-[2-(2-trltil-amino-tiazd-4-il)-2-(Z)-propenü-oxi-imino-aceíamido] -3-(3-hidroxi-(E)-propenil)-8-oxo-4-tia-l-azabicikl o[4.2.03okt-2-én-2-karboxilátot és 2,2 ml tíeno-piridin oldatot (266 mg/5 ml metilén-klorid) alkalmazva. Hangyasavas hidrolízis után 53 mg kívánt terméket nyerünk.
NMR spektrum (DMSO)
6,80 ppm: tiazol H5-je; 6,33 ppm, 7,18 ppm: etilén H-ja, transz; 5,95 ppm: -CH=CH2; 7,88 ppm: H3); 8,27 ppm: H^; 8,14 ppm: H6); 9,08 ppm: H5); 9,22 ppm: H7) aromás biciklusos csoportok.
UV spektrum
1) EtOH max. 239 nm E1 p 686 nm E1 f 50,600 infl. 260 nmE1 ,:236 max.306nmE* j:264e= 19,500 infl. 322 nmE^: 244
2) EtOH=HC10,ln max 240 nm Es 1:612 ε= 45,200 max. 270 nm E11:363 ε= 25,500 incl. 280 nm E1 p 333 ind. 291 nm £^:288
Inc. 30 l'nm E1,: 237 max. 330 nmE* 3:218 ε= 16,100
16. példa
7-[/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetil /-amlno]-3-[[/5-metíl-l,3,4-tiadiazol-2-il/-to]-l-(E) -propeníl]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2-karbonsav, szin (6S,7S)
A lépés
1,1 -dimetil-etü-7-[(2-trifenil-metl-amíno-tiazol4-Íl)-2-(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[3-[/5-metil -l,3,4-tiadíazol-2-il/-tio]-l-(E)-propenll]-8-oxo-4-t ia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-karboxilát, szín, (6S.7S)
184,5 mg 4. példa B lépése szerint nyert E izomert 4 ml vizes metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 120 mg tetrabutil-ammónlum-jodidot és 115 pl 2,6lutidint és a kapott kevewréket -70 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ekkor 620 μΐ 0,609 mól/1 töménységű metiíén-kloridos trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adagolunk hozzá, majd -70 ’C hőmérsékleten tartjuk 10 percen át. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk +20 ’Cra emelkedni, az oldószert ekkor csökkentett nyomáson eltávolítjuk, mjd egymást követően-keverés közben a visszamaradó anyaghoz 66,1 mg 2-merkapto-5metil-l,3,4-tiadiazolt, majd 2,5 mi dimetil-formamidot és 104 mg vízmentes kálium-karbóriátot adagolunk. Az így kapott keveréket 20-25 ’C hőmérsékleten egy fél órán át keverjük, majd 10 ml 1 n sósav oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: etil-acetát/metilén-klorid 15:85), amikoris 147 mg kívánt terméket nyerünk.
B. lépés
7-[/2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetíI /-amino]-3-[3-[/5-metU-l,3,4-tiadiazol-2-il/-tlo]-l(E)-propenilj-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav, szín (6S.7S)
118 mg fenti lépésben előállított terméket szobaliő13
HU 204836 Β mérsékleten 2,3 ml trifluor-ecetsawal 20 percen át keverünk, majd hozzácsepegtetünk 25 ml vízmentes étert, az egész keveréket centrifugáljuk, a maradékot 5 ml éterben felvesszük, majd a centrífugálást megismételjük, a visszamaradó anyagot ismételten 5 ml éterben felvesszük, ezt szárítjuk, csökkentett nyomáson. A kapott terméket 1,5 ml etanolban és 100 pl 1 mól/1 koncentrációjú etanolos piridin oldatban felvesszük, kétszer centrifugáljuk, a visszamaradó anyagot minden esetben 1-1 ml éterben felvéve. Szárítás után52mgkívántterméketnyerünk.
NMR spektrum(DMSO)
6,81 ppm: tiazol H5-je; 5,64ppm:H7; 4,01 ppm:H6;
6,96 és 6,19 ppm: étin H-ja; 7,23 ppm: amino H-ja;
3,85 ppm: metoxi H-ja; 2,68 ppm: tiadiazol metilcsoportjánakH-ja.
UV spektrumEtOE-ECl 0,1 n infl.243 nmE1,: 430 max. 267nm Ep 580 ε-29,300 max. 329 nmE1 p 340 ε-18,800 IR spektrumipa,jól)
Általános abszorpció NHZOH β-laktám C=O: 1759 cm-1; más C=O: 1660 cm1; régió C-C; C=N: 1630 cm1; amidlL· 1540 cm-1.
17. példa
7-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)acetamido]-3-[3-(lH-tetrazol-l-il)-l-(E)-propenil]8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (6S.7S) és 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxiimino)-acetamido]-3-[3-(2H-tetrazol-2-il)-l-(E)propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsav (6S,7S)
Alépés l,l-dimetiI-etiI-7-[2-(2-tritiI-ammo-tiazol-4-iÍ)-2 -(Z)-(metoxÍ-imino)-acetamido]-3-(3-(lH-tetrazoll-il)-l-(E)-propeml]-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxiIát, és l,l-dimetiI-etii-7-[2-(2tritiI-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-aceta mido]-3-[3-(2H-tetrazol-2-il)-l-{E)-propenil]-8-oxo -4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát
230 mg 4. példa B lépése szerint nyert izomert 149 mg tetrabutii-ammónium-jodidot és 0,143 ml
2,6-Iutidint5mI diklór-etánban oldunk, a kapott oldatot -70 ’C hőmérsékletre lehűtjük, és cseppenként
1,7 ml trifluor-metilszulfonsav-anhidrid oldatot (0,42 ml 10 ml metilén-kloridban) adagolunk hozzá. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk +20 ’C-ra emelkedni. Az oldószert ekkor elpárologtatjuk, és 44 mg lH-tetrazolt, 131 mg kálium-karbonátot és 3 ml dimetil-formamidot adagolunk hozá. A kapott keveréket 1 óra és 10 percen át keverjük, majd 1,5 ml 2 n sósavat tartalmazó vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 0,2 n tio-szulfát felesleget tartalmazó vízzel mossuk, majd szárítjuk, és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen krömatografáljuk (eluens: metilén-Worid/etil-acetát 75:25, majd 50:50 arányú elegye), amikoris 90 mg „2 helyzetű” izomert és 99 mg „1-es helyzetű” izomert nyerünk.
B. lépés
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)acetamido]-3-[3-(lH-tetrazol-l-il)-l-(E)-propenil]8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]akt-2-én-2-karbonsav 5 (6S.7S) mg „1-es helyzetű” izomert 1(2 ml 66%-os hangyasavban oldunk, az oldatot 60 ’C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük, 1,5 ml vízzel hígítjuk, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A vissza10 maradó anyagot vízzel elkeverjük, szűrjük, vízzel, majd éterrel öblítjük, amikoris 49 mg kívánt terméket nyerünk.
NMR spektrum (DMSO)
3.87 ppm:H OCIí3; 6,11-6,41 és 6,84-7,0 ppm: H 15 etilén, E; 6,84 ppm: tiazol H5-ja, szin; 5,61-5,76 ppm:
H7-Iaktámcisz
UV spektrumEtOH+HCl 0,1 n max. 238 nm E1 j: 377 ε-18,500 max.264nmE11:419 ε-20,600;
inf. 280 nmE1 ,:356 max. 325nmE1 μ 299 ε= 14,700
C. lépés
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)acetamido]-3-[3-(2H~tetrazoI-2-iI)-l-(E)-propenii]25 8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0jokt-2-én-2-karbonsa v, (6S.7S)
Az előző B lépés szerint eljárva, de kiindulási anyagként 90 mg „2-es helyzetű” izomert alkalmazva, g kívánt terméket nyerünk.
NMR spektrum (DMSO)
3.88 ppm: OCH3 H-ja; 6,11-6,44 és 6,9-7,07 ppm; 6,87 ppm: tiazol H5-ja, szín; 5,7 ppm: H7 β-laktám, cisz,
UV spektrumEtOH.
max. 234 nm £^:470 nmE1, :23,400 infl.260nmE1,: 302 max. 320 nmE1303 nm Ξ1015,100
18. példa
7-[2-(2-ammo-tíazol-4-íI)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[3-(2-metií-lH-imidazol-4-il)-l-(E)-propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav, szín, (6S,7S)
A. lépés l,l-dimetil-etiI-7-[2-(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-2 -(metoxi-imino)-acetamido]-3-[3'-(2-metil-imidazol -4-il)-l-(E)-propeniI]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxiiát, szin, (6S,7S)
A16. példa A lépése szerint eljárva, de kiindulási anyagként 62 mg 2-metil-imidazolt alkalmazva 82 mg kívánt terméketnyeriink.
B. lépés
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[3-(2-metiI-lH-imidazol-4-il)-l-(E)-pro55 penil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav, szin (6S,7S)
80,5 mg fentiek szerint nyert terméket 1 ml 66%-os hangyasavban 3 órán át 60-65’C hőmérsékleten keverünk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 60 A visszamaradó anyagot kétszer 5-5 ml vízben fel14
HU 204 836 B vesszük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 7 ml éterben felvesszük, fél órán át keverjük, majd elválasztjuk, amikoris 41,5 mg kívánt terméket nyerünk.
NMR spektrum (DMSO)
3.85 ppm (s): OCH3; 6,55-6,61 ppm (d-J«= 16): H etilén ΔΕ; 5,58-5,64 ppm (m): H7 β-laktám, cisz; 7,13 ppm:tiazolH5-ja.
UV j^efan/mEtOH+HClQJn infl.217nm max. 238 nme= 17,300 max, 264 nm ε= 19,000 infl. 281 nm max. 327 nm ε= 13,100
19. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acet amido]-3-[3-/(5-metil-tio-l,3,4-tia-diazol-2-il)-tio/1- (E)-propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2- én-2-karbonsav, szia (6S,7S)
A16. példában leírtak szerint eljárva, de kiindulási anyagként 2-merkapto-5-metil-tio-1,3,4-tia-diazolt alkalmazva kromatografálás (eluens: metilén-klorid/etil-acetát 95:5 majd 9:1) és a védőcsoportok eltávolítása után 69 mg kívánt terméket nyerünk.
NMR spektrum (DMSO)
6.81 ppm: tiazol H5-ja, szín;
5.85 ppm: OCH3; 5,64 ppm: H7 β-laktám, cisz; 6,18 és 6,98 ppm: etilén H-je, transz; 2,74 ppm: S-CH3
UV spektrum
1) EtOH+(Imi DMSO) max. 298 nm E1 p 378 ε= 22,100 infl. 320 nmE1 f 350 ε=20,500
2) EtOMQ0,ln max. 380 nm E1 j: 469 ε= 27,500 max. 330 nmE1 p 310 ε= 18,200
20. példa
7-[2-(2-amfao-£iazol-4-íl)-2-(metoxi-immo)-acet amido3-3-[3-/2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio/-l-(E )-propenilj-8-oxo-4-tía-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én -2-karfcoásav, szín, (6S.7S)
A16. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként a 4. példa B lépése szerint előállított 184,5 mg E izomert és 66,6 mg dlmetil-fonnamidban oldott 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tia-diazolt alkalmazva kromatografálás (eluens: metilén-klorid/etil-acetát 1:1) és a védőcsoportok eltávolítása után 60,5 mg kívánt terméket nyerünk.
NMR spektrum (DMSO)
6.82 ppm: tiazol H5-ja; 3,86 ppm: OCH3; 5,64 ppm: H7; 6,90 ppm (B=J=1,5), 6,15 ppm =d+J=7,5 és 15): H etilének, E.
UV spektrum
1) EtOH max, 287 nm E1 j: 411 nm E1 j: 22,800 infl. 282 nmE1,: 309 max. 322nmE p 312 ε= 17,300
2) EtOH-HC10,lo max. 271 mn E1 j: 472 ε= 26,200 max. 330 nmE1 p 285 ε= 15,800
21. példa
7-[2-(2-amino-tíazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acet amido]-3-[3-[(9H-purin-6-il)-tio]-l-(E)-propenil]-8 -oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, szin (6S,7S)
A 16. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 76 mg 6-merkapto-purint alkalmazunk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metüén-klorid/etil-acetát 75:25, majd tiszta etil-acetát, végül metilén-klorid/metanol 95:5), majd a védőcsoportokat eltávolítjuk, a terméket tisztítjuk, mennyisége 76 mg.
NMR spektrum (DMSO)
6,82 ppm (s): tiazol H5-ja; 5,64 ppm: H7 β-laktám, cisz; 6,26 ppm, 7,06 ppm: H etilén ΔΕ.
UV spektrum
1) EtOH+2cm3DMSO max. 240 nm E1 p 401 ε-= 23,000 max. 292nmE1423 ε» 24,300 max. 320 nmE1 p 311 ε= 17,800 infl. 257,410 nm
2) EtOH-HC10,l n infl. 240 nmE1!^^ infl. 264 nmE1,: 375 max. 287 nm Ej.475 ε= 27,200 max. 323 nmE1 p 311 ε= 16,400
22. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acet amidoj-3-[3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-l-(E)-prope nil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavszin, (6S.7S)
A16. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 59,1 mg 5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt alkalmazunk, amikoris 47,1 mg cím szerinti terméket nyerünk.
NMR spektrum DMSO: tiazol H5-ja
6,86 ppm (s): OCH3; 3,87 ppm (s): β-laktám, cisz; 3,65 ppm, 6,01 ppm (d-J= 15,5), 7,06 ppm (d-J-15,5 és7)H-k,etilénÁE.
UV spektrum
EtOH-HC10,ln infl. 241 nm max. 269 nm E1 p ε= 22,900 : max. 329 nm E1,: ε- 15,000
23. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acet amido]-3-[(l ,2,3-triazol-5-il)-tio]-l -(E)-propenil]-8 -oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, szin(6S,7S)
Aló. példában leírtak szerint járunk el, de a nátrium-tiolátot kálium-karbonát adagolása nélkül alkalmazzuk. A kapott terméket kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/etil-acetát 75:25), majd a funkciós csoportokat 2 ml 66%-os hangyasavval (149 mg védett termékre számolva) kezeljük keverés közben 3 órán át 60-65 °C hőmérsékleten, majd a hangyasavat 30 °Qc hőmérsékleten csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízzel mossuk, majd betömé15
HU 204836 Β nyitjuk. A visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, elválasztjuk, és akapott 89 mg terméket 6ml tetrahidrofurán és 1 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldatot cseppenként erőteljes keverés közben 100 ml éterhez adagoljuk, majd elválasztjuk, amikoris 69,5 mg tér- 5 méket nyerünk.
NMR spektrum (DMSO)
6,81 ppm (s): tiazol, szín H5-je; 3,85 ppm (s): OCH3;
5,63 ppm: H7 β-laktám, cisz; 6,76 ppm és 6,08 ppm H etilén AE. 10
UV spektrum
EtOH-HC10,ln max.240nmE1 μ 396 ε=20,700 max.266nmE1 μ* 416 ε=21,700 infl.282nmE1i:387 15 max. 328 nmE μ 320 ε=26,700
24. példa
7-[2-(2-annno-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acet amido]-3-[2-[/4-metü-5-trifluor-metil-4H-l,2,4-tri 20 azol-3-il/-tio]-l-(E)-propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabici klo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav, szín (6S,7S)
A16. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 90 mg 4-metiI-5-trifluor-metü-4H1,2,4-triazoI-4-tíont alkalmazunk. A tennék kroma- 25 tografálása után (eluens: metílén-klorid/etil-acetát 75:25) 66%-os hangyasavas kezelés után 78 mg cím szerinti vegyületetnyerunk.
NMR spektrum (DMSO)
3,67 és 3,85 ppm: N-CH3 és O-CH3; 5,64 ppm: H7 30 β-laktám, cisz; 6,2 és 6,89 ppm:H etilén, ΔΕ; 6,81 ppm: triazolH5l-je.
UV spektrum
EtOH-HC30,ln infl. 240nmE1,: 328 35 max. 260nm E*j: 345 ε=20,900 infl.280nmE1 ,:303 max. 326nm E\: 215 ε=13,000
25. példa 40
7-[2-(2-amno-tiazol~4-il)-2-(metoyi-inüno)-a cetamido]-3-[3-/(tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-tio/l-(E)-propenil]-8-oxo-4-tia-l-azdbiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsavf szín (6S,7S)
A16. példában leírtak szerint járunk el, de kiindu- 45 lási anyagként295mg 2-merkapto-tiazolo[5,4-b]pirídint alkalmazunk. A kapott terméket kromatografáljuk (eluens: metilén-ldorid/aceton 9:1), amikoris 150 g tennéket nyerünk, amelyet hangyasavval kezelünk funkciós csoportok eltávolítására, amikoris 67 mg 50 nyersterméket nyerünk. Ebből 45 mg-ot szilikagélen Iromatpgrafálunk (eluens: etil-acetát, majd aceton:etil-acetát/víz 5:4:1), amikoris 17 mg cím szerinti tennéket nyerünk.
NMR spektrum (DMSO) 55
6,79 ppm: triazoIH5-ja; 3,84 ppm: OCH3; 5,54 ppm:
H7 β-laktám; 5,98 és 7,27 ppm: H etilén.
IR spektrumfpxijol)
Általános abszorpció terolet OHZNH
C-0 β-laktám: 1754cm-1 50 csúcs: lőőOcm1 maximum: 1650 cm:1 régió -C=C C=N: nagy abszorpció aromás: 1580 cm1,1620 cm-1 NH def. amid Π: 1535 cm'1 régió-CH=CH-: 075cm1
26. példa
7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acet amido]-3-[3-/(lH-l,2,4-triazol-3-il)-tio/-l-(E)-propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav, szín (6S,7S)
A 24. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 50 mg lH-l,2,4-triazol-4-tiont alkalmazunk, amikoris 62 mg cím szerinti tennéket nyerünk.
NMR spektrum (DMSO)
5,56-6,71 ppm: H7 β-laktám; 6,04-6,4 és 6,84-7,02 ppm: H etilén AE; 6,84 ppm: triazol H5-ja, szín.
UV spektrumEtGíí max.234 nmE1 μ 481 ε=25,100 max. 320nm E1 μ 323 ε= 16,900
27. példa
2-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-metoxi-unino) -acetamido]-2~karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2 .0]okt-2-én-3-ü]-2-(E)-propenü]-izokinolinium szín (6S,7S) belső só
A 24. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 148 mg 4. példaB lépése szerintnyertE izomert alkalmazunk. A trifluor-metánszulfonsav-anhidrid adagolása után .és az oldószer eltávolítása után 5 ml acetonitrilt és 52 pl izokinolint adagolunk az anyaghoz. 1 óra 15 perc után az acetonitrilt eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, 0,2 n nátrium-tio-szulfátot tartalmazó vízzel, majd tiszta vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-ldorid/metanol 92:8), amikoris 83 mg blokkolt köztiterméket nyerünk. Ezt az anyagot 66%os hangyasavval kezeljük, szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot 1 ml acetonitril és 1 ml 1 mólos trietil-aminban felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk (eluens: víz/acetonitril 9:1, majd 85:15), amikoris 16,76 mg cím szerinti terméket nyerünk.
NMR spektrum (DMSO)
3,83 ppm: OCH3; 5,45 ppm: H7 és CH2-N+; 6,79 ppm: triazolH5-ja; 5,91-7,42ppm:HetiIén, ΔΕ.
UV spektrumEtOH max.224nmE1I:951 ε=52,400 infl. 232nmE11:840 infl. 262nmE1 ,:296 inf.277 nmE1 ,:252 max. 289 nmE1 μ 226 ε-12,400 max. 323 nmB^^O ε= 15,400 max. 224 nmE1 ρ 951 ε=52,400 infl.232nm Ε1 μ 840 infl. 262nmE1 ,:296 infl.277nmE1,: 252
HU 204836 Β max. 289 nm E1 f.226 s= 12,400 max. 323 nmE15:280 ε= 15,400 28. példa
7-/3-/7-//(2-ammo-4-tiazolü)-(metoxi-imino)-acet iV-ammo/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.Q ]okt-2-ém-3-iV-propén-2(E)-il/-tieno[2,3-b]-piridinÍ um 6S,7S-szm-trifluor-metánszulfonátja
Alépés (l,l-dimeiil)-etil-7-//2-(2-trifenil-metil)-amino-ti azol-4-il/”2(Z)-metoxi-imino-acetil/-ammo/-3-/3-/ (1 ,l-dbnetií-etil)-dimetil-allil-oxi/-propén-l-i!/-8-oxo -4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-6S, 7S
1,89 g (l,l-dimetil)-etü-7-//2-(2-trifenü-metü)mino-tiazol-4-iV-2(Z)-metoxi-imino-acetil/-amino/ -3-metil-írifenil-foszfonium-8-oxo-4-tia-l-azabicik lo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilátot elkeverünk 80 ml diklór-metánnal 0,68 ml 2-(l,l;dimetÍl-etil-dÍmetilszilil-ox!)-aldehiddel és 0,53 ml trietil-aminnal és 20 ’C hőmérsékleten 14 órán át keverjük. A kapott oldatot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/eti!-acetát=> 9/1), amikoris 1,305 g kívánt terméket nyerünk, amely az E(2/3) izomer és a Z(4/3) izomer keveréke.
NMR spetarumCDCl$
0,90-0,92ppm, SitBu; 1,50-1,53 ppm:Co2OtBu
2,95-3,11 ppm: CH2S
4,05 ppm: OCH3
4,31-4,37 ppm: CH2O
4,11 ppm: Hö
5,4-5,5 ppm: H7
5,75-5,87 ppm
6,11-6,24 ppm: Z(l/3)
6,17-6,34 ppm
6,97-7,16 ppm: E(2/3)
6,50-6,56ppm:H5 tiazolszin
7,34 ppm: 03
B. lépés (l,l-dimetíI)-etiI-7-//2-(2-trifeniI-metil-amino)-ti azol-4-il/-2(Z)-metoxi-immo-acetil/“amino/-3-/3hidroxi-propén-l(E)-il/-8-oxo-4-tia-l-azabicÍklo[4.2 .0]okt-2~sn-2-karboxilát
1,305 g előző A lépés szerint nyert terméket feloldunk 15 ml asetonban, hozzáadunk 2 ml 1 n vizes sósav oldatot és 2 óra 30 percen át keverjük, majd betömémyítjük csökkentett nyomáson való desztillációval, vizes hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá és dikiór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárazra pároljuk csökkentett nyomáson végzett desztillációval, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diWór-metán/etil-acetát= 1/1), amikoris 536 g Ξ izomert és 569 mg Z izomert nyerünk.
E izomer:
LR. spektrum (kloroform)
3607 cm1 OH, 3405 cm1 amid NH, 1684 cm'1 C=O, 1515 cm-1 amid Π, 1772 cm-1 béta laktam C=O, 1595, 1544, 1527 cm'1: aromásak, tiazol, konjugált rendszer, 1700 cm'1 terc-butil-észter, 1370 cm'1 Cfi3,1154 cm'1 C-O-C, 2820 cm'1 OMe, 1049 cm'1
C-N-OR.
UV spektrum (etanol) max. 231 nm E1 j: 497 E-32200
Infl. 258 nm £^:290
Infl.264nmE11:264 lufi. 270 nmE1,: 240
Max. 320 nm E1 j: 245 E= 18100
NMR spektrum (CDC13)
1,51 ppm tBu, 3,05 ppm CH2S, 4,02 ppm OCH3, 4,28 ppm CH2OH, 5,48 ppm H7, 6,24-6,41 és 6,977,13 ppm etilén H’s, delta E J=15Hz, 7,29 ppm 03, 6,53 ppm H5 tiazol „szín”.
Z izomer:
LR. spektrum (kloroform)
3605 cm'1 OH, 3405 cm'1 amid NH, 1685 cm'1 C=O, 1505 cm'1 amidH, 1773 cm'1 bétalaktámC-O, 1704 cm'1 terc-butil-észter, 1368 cm'1 Me, 1154 cm 1 C-O-C, 1585,1573,1527,1493 cm'1, tritü, aromásak, tiazol, konjugált rendszer, 2820 cm'1 C-N-OMe, 1050 cm'1 C=N-OR.
UV spektrum (etanol)
Infl. 230 nm E1 f 411, infl. 260 nmE',: 220,
Infl^óőrnnE1,: 198,infl.271nmE11:176,
Max.308nmE p 194E= 14300
NMR spektrum (CDC13)
1,49 ppm tBu, 3,06 ppm S-CH2, 4,04 ppm OMe, 4,27 ppm CH2OH, 5,48 ppm H7, 5,85-5,98 és 6,216,34 ppm etilén H’s, delta Z J=11Hz, 6,56 ppm H5 tiazol „szín”, 7,29 ppm 0 3.
C. lépés
7-/3-/7-//2-(2-trifenil-metil-amino-tiazol-4-il)-2(
Z)-imino/-acetil/-amino/-2-//l,l-dimetil-etil/-oxi/karbonil/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3
-il/-propén-2(E)-il-tieno[2,3-b]piridinium-6S,7S-trifluor-metán-szulfonát
222 mg előző B lépés szerint nyert E izomert feloldunk 4,8 ml diklór-metánban, hozzáadunk 10 ml metilén-kloridban oldott 536 mg tieno-piridin-oldatból 3 ml-t, a kapott keveréket -70 ’C-ra lehűtjük, majd cseppenként 10 ml metilén-kloridban oldott 0,42 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidrid-oldatból 207 ml-t, a hőmérsékletet hagyjuk lassan 20 ’C-ra emelkedni, majd az oldatot csökkentett nyomáson végzett desztillációval szárazra pároljuk. A maradékhoz ezután etilacetátot adagolunk, az anyagot 0,7 ml 1 n sósavval átmossuk, majd dekantáljuk, vízzel mossuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat csökkentett nyomáson végzett desztillációval betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol- 92/8), amikoris 236 mg kívánt terméket nyerünk (E izomer).
C lépés
7-/3-/77/2-(2-trifenil-metil-amino-tiazol-4-il)-2( Z)-imino/-acetil/-amino/-2-//-l, 1 -dimetil-etil/~oxi/karbonil/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3 -il/-propén-2(Z)-il-tieno[2,3-b]piridinium-6S,7S-trifluor-metán-szulfonát
145 mg előző B lépés szerint nyert Z izomert feloldunk 5 ml diklór-metánban, hozzáadunk 120 μΐ tieno[2,3-b]piridmt, majd a keveréket -70 ’C-ra lehűt17
HU 204 836 Β jük és cseppenként hozzáadagolunk 10 ml metilénIdoridban oldott 0,42 ml trifluor-metánszulfonsavanhidrid-oldatból 1,76 ml-L A hőmérsékletet hagyjuk lassan 20 ’C-ra emelkedni, majd az oldatot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol= 92/8), 5 amikoris 157 mg kívánt terméket nyerünk.
D. lépés
7-/3-/7-//(2-amino-4-tiazol-il)-(metoxx-imino)-acetiI/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4. 2.0j|okt-2-én-3-il/-propén-2(E)-il/-tieno[2,3-b]piridi 10 nxum-6S,7S-szin trifluor-metán szulfonát
221 mg előző C. lépés szerint nyert E izomert elkeverünk 2,5 ml 33%-os vizes hangyasavval és 65 ’C hőmérsékleten 55 percen át keverjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és éterrel átmossuk. A vizes 15 fázist csökkentett nyomáson végzett desztillációval szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá, elválasztjuk, és szárítjuk, amikoris 93 mg kívánt terméket nyerünk.
IR spektrum (nujol)
1760 cm1, béta laktam 1660 cm1, 1550 és 20 1535cm1 aromás + amídH+tíazol+konjugált rendszer 1030 cm1 CF3SO3
UV spektrum (etanol) max.238 nm E1 p625, E-44200
Max.307nmE11:251,E= 17700 25 ünfUlSninE1!^ inf. 338 nmE1 p 160.
Hangyasavval végzett hidrolízissel a Z izomer teljes mértékbenEizomerréhidrolizálható(izomerizáció).
7-[l(2-tJÍfenil-m£tU-amnQ-tíazol-4-il)-2(Z)- 30 metoá-iimno-acetil]-amino]-2-[(l,l-dimetil-etil) -oxakarbonil-8-oxo-4-tia-l-azobiciklo[4.2.0]okt2-én-3-il]-metil-trifenil~foszfónium-(6S,7S)-hid roklorid
2,182 g (l,l-dxmetiI)-etiI-7-[[(2-(2-tritii-amino-tx- 35 azoI-4-il)-2-(Z)-metoxi-imino-acetil]-amino]-3-klór -metil-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4,2.0]okt-2-én-2-ka rboxilát-(6S,7S)-t és 1,679 g trifenil-foszfint feloldunk 24 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 14,1 g szilícium-dioxidot, majd a tetrahidrofuránt 2 órán át 40 desztilláljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol90/10), amikoris 1,89 gkívánt terméketnyerünk.
29. példa
5-/3-/7-//(2-amino-4-tiazol-il)-2-metoxi-imino/-a cetiI-amino-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2 .0]okt-2-én-3-íí-2(E)-propenil/-2-(trifluor-metíl)-tia zolo[4,5-b]piridinium-(5S)(7S)(Z)-trifIuor-acetát 50
321 mg(l,l-dimetiI)-etil-7-[(2-tritiI-amino-tiazol- i
4-il)-(metoxi-imxno)-acetamxdo)-8-oxoj-3-jód-prop 1 eniI-4-tía-l -azabiciído[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilátot és 85 mg trifluor-metil-tiazolo-piridint 2 óra és 30 percenátkeverünk,majdlmlvxzmentesdimetil-szul- 55 i foxxddal centrifugáljuk. Ezután a lehető legtöbb oldó- x szert ledesztilláljuk, csökkentett nyomáson betöményítjük (1 Hgmm, 3 óra), a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, metilén-kloriddal eluáljuk, majd metilén-klorid/acetonw 90/10 és metilén- 60
Idorid/metanol» 92/8 eleggyel az eluálást ismételjük, ily módon 410 mg blokkolt jódVegyületetnyerünk. .
Afentiekszerint nyert anyaghoz ezután 105 aixizolt tartalmazó 2 ml trifluor-ecetsavat adagolunk és 20 5 percen át keverjük, majd enyhe hűtés közben 25 ml izopropil-étert adagoluixk hozzá lassan és 20 percen át keverjük. 137 mg kívánt terméket nyerünk amelyet centrifugálással választunk el.
30. példa
7-//(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil/-a mino/-3-/3-/l,4-dxhidro-3-(formil-amino)-4-oxo-lpiridil/-l(E)-propenil-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav-(6S)(7S)(Z)
A 29. példa szerint járunk el, amikoris 85 mg oxazol-piridinbőí és 311 mg trifluor-acetátból nyerjük a kívánt terméket. 200mg terméket szilikagélen kromatografá!unk(HPLC) acetonitril/víz-1/1 elegy segítségével, az eluálást egymást követően 5,10 majd 15% acétonitrilt tartalmazó keverékkel végezve. Liofilizálás után 48 mg kívánt terméket nyerünk.
NMR speUram DMSO, 250 MHz, ppm:
6,81 H5 tíazol; 3,85 H OCH3; 5,63 H7; 4,07 H6 cetem gyűrű; 6,90 és 6,08 H etilének; 6,256-7,28 H5 és
H6 piridiné; 8,71-8,30 Hzpiridiné ésHformilé.
31. példa
5-/3-/7-//(2-amino-4-tiazoIil)-(difluoro-metoxx-im ino)-acetiI/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicx 30 klo[4.2.0]okt-2-én-3-il/-2(E)-propenil/-tieno[3,2-cIp iridinium,trifiuor-acetát-(6S,7S)(Z)-jodid
A 29. példában leírtak szerint járunk el,200mg 1,1 dűnetiI-etii-7-/(2-tritil-amino-tiazol-4-iI)-(difluormetoxi-imino)-acetamido/-8-oxo-4-tia-3-jód-prope 35 niI-l-azabiciido[4.2.0]okt-2-én-2-karboxiIátjából és 38 mg tieno[3,2-c]piridinből kiindulva, amikoris 44 mg kívánt terméketnyerünk.
UV spektrumEtOBL max.238nmE1p620,E=51700 40 Infl.260nmE1,:232,
Max.319nmE11:235,E=19600 UV spe^ra/nEtOHZHCíö.lN: Max.239nmE1p566,E-47200 .
Infl. 260nmE 28 6
Ihfl.275nmE1p249,
Infl. 284 nmE1,: 226,
Max.327nmEp 190, E=15900 32. példa
5-/3-/7-//(2-amino-tiazoI-4-iI)-(difIuoro-metoxiimino)-acetil/-aminc/-2-karboxx-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-3-il/-2(E)-propenil/-tieno[3,2 -c]pirxdinium-trifluor-acetát-(6S,7S)(Z)-jodid A 31. példa szerint járunk el, 50 mg tieno[3,2-c]pi55 ridinből kiindulva, amikoris 59 mg kívánt terméket nyerünk.
UV spektrumdcÁkSSt Infl. 212nmE1p 438, E= 37200 Max. 238nmEí1:666,E=56600 »0 Infl. 260nmE’p'233,
HU 204 836 Β
Max. 317 nmE1 f 236, E= 20000 UV EtOH/HCl 0,1 N:
Max. 234 nm E1 p 619, E=52600 Infl.259nmE11:290,
Infl. 266 nmE1!: 277,
Infl. 280 nm £^:236,
Inf. 295 nmE1,: 193,
Max.323nmE p 143,£=16400,
Infl. 323 nmE1 p 181.
33. példa
5-/3-/7-//(2-amino-tiazol-4-ü)-(fluoro-metoxi-imi no)-acetil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tía-l-azabici klo[4.2.0]okt-2-én-3-il/-2(E)-propenil/-tiazolo[4,5-c ]piridinium,trifluor-acetát-(6S,7S)(Z)-jodid
A 29. péld aszerint járunk el, 200 mg 1,1-dimetiletÍl-7-//2-tritií-amino-tiazol-4-il/-fluor-metoxi-imin o-acetamído/-8-oxo-4-tia-3-jód-propenil-l-azabici klo[4.2.0jokt-2-éE-2-karboxilátjából és 35 mg tiazolo[4,5-c]piridínoó'l kiindulva, amikoris 82 mg kívánt terméket nyerünk
UV ,^ehremEíQH/HC10,lN:
Max. 224 nmE1 ,: 647, E=52900
Max. 264 nmE1 p 336, E=27500
Max.331nmE11:190,E=15500
NMR ápehr«/HDMSO,250MHz,ppm:
6,98 H5 tiazolé; 7,14 CH=CH-CH2; 5,45-5,90 CH2FésCH2N+.
34. példa
5-/3-/7-//(2-amino-tiazol-4-il)-(fluoro-metoxi-imi no)-aeetil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabici klo[4.2.0]okt-2-én-3-il/-2(E)-propenil/-4-metü-tieno [3,2-cjpiridmium-(trifluor-acetát)-(6S)(7S)(Z)-jodÍd
Az előző példában leírtak szerint járunk el 38 mg 4-metil-tieno[3,2-c]piridmből kiindulva, amikoris 42 mg kívánt terméket nyerünk.
UV spekirutnElöR
Max. 212 nm E1 p 440, E= 36500,
Max. 238 nm E1 f 642, E= 53300,
Infl. 260 nmE 231,
Max. 317nmEp 217,E= 18000
UV spektrumEtOHJHGQA N:
Max. 239 nm E1 f 604, E= 50200,
Infl. 257 nmE1 ^322,
Infl. 280 nmE1,: 249,
Max.324nmEp 181,E= 15000.
35. példa
5-/3-/7-//(2-amino-tiazol-4-il)-(fluoro-metoxi-imi no)-acetil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-1 -azabici klo[4.2.0]okt-2-én~3-il/-2(E)-propenil/-tieno[3.2-c] piridinium-(6S)(7S)(Z)-jodid
A 33. példa szerint járunk el, 52 mg tieno[3,2-c]piridinből kiindulva, amikoris 72 mg blokkolt jodid-vegyületet nyerünk
A fenti 77 meg terméket elkeverjük 0,924 ml 66%os vizews hangyasavval és 70 ’C hőmérsékleten 2 óra 30 percen át keverjük. Ezután lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 0,5 ml etanol és 1 ml víz elegyében felvesszük, majd ismételten szárazra pároljuk Ezután 5 ml etil-acetáttal a visszamaradó anyagot elkeverjük, szűrjük, szárítjuk, amikoris 47 mg kívánt terméket nyerünk
UV spektrum EtOH
Max. 238 nm E1 p 440, E= 36500,
Inf. 260 nmE1!: 251,
Max. 320 nm E1 p 220, E= 15500
UV spektrum EtOH/HCl 0,1 N:
Max. 240 nm E11:634, E= 44600,
Infl. 260 nmE1,: 304,
Max.325nmE p 192,E-13500.
36. példa
5-/3-/7-//(2-amino-tiazol-4-iI)-(metoxi-imino)acetiI/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicildo[4 .2.0]okt-2-én-3-iI/-2-(E)-propenil/-tiazolo[4,5-c]piri dinium-(6S)(7S)(Z)-belső sója
A 29. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként tiazolo[4,5-c]piridint és 151 mg trifluor-acetátot alkalmazva. A kapott terméket 1/1= acetonitril/víz elegyben oldjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk (HPLC, eluálás egymást követően 5,10, majd 20%-os vizes acetonitril oldattal), amikoris 46,5 mg kívánt terméket nyerünk
UV spektrum EtOH
Max. 225 nm E1 p 870, E= 48500,
Infl. 260 nmE1 ,:382,
Max. 320 nm E1 p 305, E= 17000,
UV spektrumElGHIW, 0,1 N:
Max. 225 nm E1 p 782, E= 43600,
Max. 268 nmE1 p 468, E= 26100,
Max. 330 nm E1,: 249, E= 13900.
37. példa
5-/3-/7-//(2-amino-tíazol-4-il)-(metoxi-imíno)-ac etil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2 .0]okt-2-én-3-il/-2-(E)-propenil/-2-metil-lH-imidazolo[4,5-c]piridinium-(6S)=7S)(Z)-belsősója
A 36. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként
2-metil-lH-imidazolo[4,5-c]piridinből kiindulva, amikoris 50 mg kívánt terméket nyerünk.
UV spektrum EtOH/HCl 0,1N:
Max. 213 nm E1 j: 856, E= 47400,
Infl. 242 nm E1,: 350,
Max. 267 nm E1!: 454, E= 25200,
Max. 330 nmE1 j! 250,E=13900.
38. példa
5-/3-/7-//(2-amino-tiazoI-4-il)-(metoxi-amino)-ac etil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2 .0]okt-2-én-3-il/-2-(E)-propeniI/-2-fenil-oxazolo[4,5
-c]piridinium-(6S)(7S)(Z)-szin-belsősója
A 36. példa szerint járunk el, a 2-feníl-oxazolo[4.5cjpiridinből kiindulva, amikoris 90 mg kívánt terméket nyerünk
UV spektrumElGEL:
Max. 239 nm E1 p E= 36000,
Infl. 270 nmE1!: 464,
HU 204836 Β
Infl.287nmE1,:524,
Max.293 nmE\:555, E= 34300,
Infl. 304 nmE1 p 467,
Infl.311nmE11:305 UV ^eforamEtOH/HCIO.lN:
Max. 241 nm E1 p508, E- 31400,
Infl. 278 nmE1,: 616,
Max. 284nmE 617, E= 38100, lafl. 291 nm E1 p·609,
Infl.305nmE1,: 403,
Max.330nmEfp241,E= 14900.
39. példa
573-/77/(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-amino)acetil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4
^.0]okt-2-én-3-il/-2-(E)-propeniI/-2-etil-tiazolo[4,5
-c]piridinium-(6S)(7S)(Z)-szin-belsősója
A 36. példa szerint járunk el, 2-metü-tiazoIo[4,5cjpiridinből kiindulva, amikoris 16 mg kívánt terméket nyerünk.
NMR spektrum DMSO, 250 MHz, ppm:
6,79 Hs tiazolé; 5,47 H7; 3,96 H6 cefemé; 7,33 és 5,91 etilénHpropenilé.
40. példa
573777/(2-amino-tiazoI-4-il)-(metoxi-amino)acetiV-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4 •2.0]okt-2-én-3-iI/-2-(E)-propenil/-tiazolo[4,5-c]piri dmium-(6S)(7S)(Z)-szin-belső sója
A 36, példa szerint járunk el, Iáindulási anyagként l,l-dimetU-etil7-//(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-(diflu oro-metoxi-imino)-acetil/-amino/-8-oxo-3-jód-propenil-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxiIá tót alkalmazva, amikoris 183 mg kívánt terméket nyerünk.
UV speklrumEtOH:
Max. 225nmE1 p‘855, E=50800,
Infl.253 nmE1,:355,
Max.320nmE1p,300,E-17800,
UV spektrumEtOH/HCl 0,1 N:
Max.226nmE1p-760,E»45100,
Max262nmE1,: 400, E-23700,
Max. 3300nmE1 p'242,E-14400
41. példa
2-amino-5-/3-/7-//(2-amino-tiazoI-4-il)-(difluoro
-metoxi-imino)-acetiV-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-ti a-l-azabicifclo[4.2.03okt-2-én-iI/-2-(E)-propenil/-tÍa zolo[4,5-c]piridinium-(6S)(7S)(Z)-trifluor-acetát
A 41. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-amíno-tíazoIo[4,5-c]piridint alkalmazva. 62 mg trifluor-acetát-származékot 15 percen át 0,3 ml etanol és 13 μΐ piridil keverékében keverjük, majd centrifugáljuk. 31 mgkívántterméketnyerünk.
UV spektrumEtöR:
Infl.233nmE1p494,
Max.249nmE1p*782,E-57600,
Infl.291nmE1,:195,
Max. 323 nmE1í:285,E=21000,
UV spektrumElQHIHCX 0,1 N:
Max. 248 nm E1 p 812, E-59800,
Max. 273 nmE1 p 324,
Max. 329 nm E11:240, E= 17700.
42. példa
7-/3-/7-//(2-amino-tiazol)-(fluoro-metoxi-imino)acetiI/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicilo[4. 2.0]okt-2-én-3-iI/-2-(E)-propeml/-tieno[2,3-b]piridi nium-(trifluoro-acetát)-trifluoro-metánszulfonát 10 Alépés:
Inért atmoszférában 150 mg l,l-dimetil-etiI-3-hidroxi-(E)-propenil-7-/3777/(2-tritü-amino-4-tiazdiI/ -/(2-fluor-metoxi)-imino/-acetil/-amino/-8-oxo-4-tí a-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il/-2-karboxi!át(6S) (7S)(Z)-t elkeverünk 5 ml metilén-kloriddal és 107 mg tieno[2,3-bjpiridinnel, majd -70 ’C hőmérsékleten 5 perc leforgása alatt hozzáadagolunk 1,34 ml 5 tf%-os trifluor-metánszulfonsav-anhidridet tartalmazó metilén-kloridot és a keverést ezen a hőmérsékleten 5 20 percen át folytatjuk. Ezután a hőmérsékletet 15 perc alatt 0 ’C-ra emeljük, az oldatot 5 ’C hőmérsékleten csökkentett nyomáson betőményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen nitrogén nyomás alatt kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol- 90/10), amiko25 ris 141 mgkívántterméketnyerünk.
B. lépés
141 mg előző A lépésben nyert anyagot inért atmoszférában 1,7 ml 66%-os vizes hangyasavval elkeverjük, és 66 ’C hőmérsékleten 2 óra 30 percen át ke30 verjük, majd lehűtjük, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk és vízzel átmossuk. A szűrlethez 20 ml etanolt adagolunk, majd csökkentett nyomáson végzett desztilláeióval szárazra pároljuk. A maradékhoz 1 ml vizet és 1 ml etanolt adagolunk, majd a maradé35 kot ismét szárazra pároljuk, hozzáadunk 5 ml etü-acetátot, elkeverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk, amikoris 80 mg teljesen blokkolatlan terméket nyerünk.
Inért atmoszférában 80 mg előzőek szerinti termé40 két elkeverünk 320 pl 10%-os vizes trifluor-ecetsavoldattal és 20 ’Chőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 5 ml étert; keverjük, a kiváló csapadékot elválasztjuk, mossuk, szárítjuk, amikoris 68 mg kívánt terméket nyerünk, r
UV spektrum (etanol)
Max238nmE11:497,E-41700, «
Infl.260 nmE1 pl90,
Infl. 300 nmE1,: 191,
Max. 308 nm E p 203, E= 17000,
Max. 323 nm Elpl95,E~164Q0
UV spektrum (etanol +HC10,1 N):
Max. 240nm E1 p439, E- 36800,
Infl.262nmE11:240,
Infl.250 nm El p227,
Infl. 301 nmE1.: 176,
Max 331 nmE\: 170, E= 14300
43. példa
7-/3-/7-//(2-ammo-tíazoI-4-il)-(metoxi-imino)60 acetiI/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4
HU 204836 Β .2.0]okt-2-én-3-il/-2-(E)-propenil-/2-(5-nitro-lHimidazol-l-íl)-etil-pirrolidinÍum-(6S)(7S)(Z)-belsősó
A 28. példa C. lépése szerint járunk el, l-[5-nitro(lH-imidazol-l-il)-etil]-pÍrrolidinból kiindulva, amikoris 75 mg trifluor-szulfonátot nyerünk. Ezt a terméket 10% anizolt tartalmazó trifluor-ecetsawal kezeljük, majd izopropil-éterrel a 36. példában leírtak szerint kicsapjuk és a kapott terméket kromatografáljuk (HPLC, víz/acetonitril= 85/15), amikoris liofilizálás után 19 mg kívánt terméket nyerünk.
NMR spektrum (DMSO) 250 MHz, ppm:
6,81 H5 tiazolé; 5,52 H7 cefemé; 3,96 H6; 7,48 (m), 5,73 (d J=16Hz) Delta E; 2,12 H3, H4 pirrolidin; 3,104,87 H2 és H5 pirrolidin, H etilén; 8,16 és 8,69 H2 és H3 imidazol.
44. példa
773777/(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(metoxiimino)-acetil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il/-2-(E)-propenil/-tieno[2,
3-b]piridinium-(6S)(7S)-belső só
A 42. péld aszerint járunk el, kiindulási anyagként l,l-dimeíil-etil-7-//2-(5-trÍtil-amino-l,2,4-tiadÍazol -3-il)-2-metoxi-imino)-acetil/-amino/-2-/3-hidroxípropén-(Z)-l-il/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt -2-én-2-karboxilátját alkalmazva, amely vegyületet a 28. példa B. lépése szerint előállított termékhez hason lóan nyerünk. íly módon a blokkolt termék trifluormetil-szulfonát-sóját nyerjük. A védőcsoport eltávolítását a 36. példa szerint végezzük, a kapott terméket kromatografáljuk (HPLC, lichrosorb, víz/acetonitriU 85/15), amikoris liofilizálás után 52 mg kívánt terméket nyerünk.
UV spektrum (etanol+HCl 0,1 N):
Max. 239 nm E1 s: 780, E= 43500,
Infl. 270nmE1302, E= 16800,
Infl. 294 és 304 nm,
Max. 300 nmE1!: 249, E= 13900.
45. példa
2,2-dimetil-l-oxo-propoxil-metil-(6S)(7S)-szin-(E )-77/(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-acetil/-a mino/-8-oxo-3-/3-/(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio/-l-(E)propenil/-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbo xilát
Alépés
Jód-metil-pívalát előállítása
1,55 g kálium-jodidot feloldunk 8 ml acetonban és hozzáadunk 1,4 g klór-metil-pivalátot, 45 percen át 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd a keverést 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd a kapott anyagot szűrjük. íly módon nyerjük az A oldatot.
B. lépés
7-//(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-acetil/amino/-8-oxo-3-/3-/(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio/-2-(E)propenil/-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav káliumsójának előállítása
0,129 g vízmentes kálium-karbonátot 1 órán át szobahőmérsékleten 1 ml dimetil-formamiddal keverünk, majd hozzáadunk 0,5 g savat, amelyet a következő példában leírtak szerint állítunk elő, 2-merkapto1.3.4- tia-diazolból kiindulva és a keveréket 5 percen át keverjük. íly módon nyerjük a B. oldatot.
C. lépés
2,2-dimetil-l-oxo-propoxi-metil-(6S)(7S)-szin(E)
-7-//(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-acetil/-am mo/-8-oxo-3-/3-/(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio/-2-(E)-pro penil/-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát
Az előzőek szerint nyert A oldatot gyorsan a B oldathoz adagoljuk és 30 percen át inért atmoszférában keverjük.
A reakciókeveréket ezután 70 g jeges vízre öntjük, hozzáadunk 50 ml etil-acetátot, majd dekantáljuk és ismételten extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 0,2 n nátrium-tio-szulfát oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-éterrel elkeverjük, szűrjük, kis mennyiségű petrol-éterrel (f. p.: 60-80°C), majd izopropil-éterrel mossuk. A kapott terméket szárítjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát), amikoris 275 mg kívánt terméket nyerünk.
UV spektrumEtOR:
Max. 238 nmE1 f 372, E= 24300,
Infl. 250 nmE1,^,
Max. 333 nmE1,: 234, E= 15300,
UV spektrumHCl0,1 N:
Infl. 245 nmE1,: 317,
Max. 265 nm E j: 349, E= 22800,
Max. 335 nm E1 j: 226, E= 14800.
46. példa
7-//2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-metoxi-imino-a cetil/-ammo/-37/3-metil-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-il/tio/-propén-(E)-il/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav-6S,7S-szin
Alépés
1,1 -dimetil-etil-7-//2-(2-trifenil-metil-amino-tia zol-4-il)-2-(Z)-metoxi-imino-acetil/-amino/-3-//3metil-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-il/-tio/-propén-(E)-il/-8 -oxo-4-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav -6S,7S-szin mg l,l-dimetil-etil-7-//2-(2-trifenil-metil-amino-tiazoÍ-4-il)-2-(Z)-metoxi-imino-acetil/-amíno/-3//3-hidroxi/-propén-l(E)-il/-8-oxo-4-tia-l-azabicikl o[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilátot elkeverünk 24 mg íetrabutil-ammónium-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxilát-jodiddal, 0,8 ml metilén-kloriddal és 23 μΐ
2,6-lutidinnel és -70 °C hőmérsékletre hűtjük, ezután cseppenként hozzáadagolunk 10 ml metilén-kloridban oldott 0,42 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidrid-oldatból 0,25 ml-t, majd 14 mg l-metil-5-merkapto1.2.3.4- tetrazol-nátriumsót, majd 0,5 ml dimetil-förmamidot és az íly módon nyert keveréket 20 *C hőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát- 9/1), majd a kapott terméket elválasztjuk.
B. lépés
7-//2-(2-amino-tiazoí-4-il)-2-(Z)-metoxi-immo-a
I
HU 204836 Β cetiV-amino/-3-//3-metiI-lH-/(l,2,3,4-tetrazoI-5-il)tio/-propén-(E)-xI/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav
329 mg előző A lépés szerint nyert anyagot elkeverünk 9,6 ml 33%-os vizes hangyasavval és 1 óra 15 percen át 65 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel elkeverjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, amikoris 142 mg 1 kívánt terméketnyerünk.
47. példa l,l-dimetil-etil-7-//(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-(Z )-(metoxi-imino)-acetiI/-amino-3-/3-jód-propén-l- 1 (E)-iI/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.01okt-2-én-2karboxilát
1,476 g l,l-dimetiI-etii-7-//(2-tritü-amino-tiazol4-il)-(Z)-(metoxi-imino)-acetií/-amino-3-/3-hidroxi -propén-l-(E)-il/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt 2 -2-én-2-karboxilátot elkeverünk 900 mg tetrabutilammónium-jodiddal és 25 ml metilén-kloríddal, majd hozzáadunk 0,937 ml lutidint és a kapott keveréket -70 ‘C-ra lehűtjük. Ezután -65--70 ’C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzá adagolunk 10 ml meti- 2 lén-kloridban oldott 0,5 ml trifluor-metilén-szulfonsav-anhidridból 8,52 ml-t és a keverést 5 percen át folytatjuk.
Ezután környezeti hőmérsékleten 25 ml 0,2 n vizes nátrium-tio-szulfátot adunk hozzá, 5 percen át kever- 31 jük, dekantáljuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát/ 80/20), a kapott terméket izopropil-éterben oldjuk, amikoris l,215gkívánt terméket nyerünk.
Afentiekben hasonlóan eljárva állítjuk elő a 2-(fluor-metoxi-imino)- vagy 2-(difluor-metoxi-imino)származékokat a megfelelő alkohol vegyületekből kiindulva.
48. példa
Injekció készítmény előállítása
Összetétel:
7-[3-[7-[/(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(trifluor-metoxi)-imino/-acetil]-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l -azabicildo[4,2.0]okt-2-én-3-il]-2-(E)-propeniI]-tie no[2,3-b]piridinium (6S)(7S) belső só500mg steril vizes hordozó q.s.p. 5 ml.
Farmakoiógiai vizsgálatok
In vitro aktivitás, folyékony közegben hígításos módszerrel meghatározva
Mintasorozatot készítünk oly módon, hogy minden vizsgáló csőbe steril tápközeget teszünk, és növekvő mennyiségű vizsgálandó vegyületet adagolunk hozzá. Minden ily módon kapott mintát baktérium törzzsel beoltunk, 24 vagy 48 órán át 37 ’C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a növekedés mértékét átvilágítással határozzuk meg. A minimális gátló koncentrációt (M.I.C.) jig/cm3 értékben fejezzük ki, és a következő táblázatban foglaljuk össze:
Törzs | 3. példa 24H:48H | 10. példa szerin ti vegyület 24H:48H |
Staphylococcus aureus SG 511 | 0,08:0,15 | 0,08:0,15 |
Staphylococcus aureus 285 | 0,15:0,3 | 0,08:0,15 |
Staphylococcus aureus 54146 | 0,15:0,15 | 0,15:0,3 |
StreptococcuspyogenesA561 | <0,01: <0,01 | £0,01: £0,01 |
Streptococcus pyogenes 77 A | <0,01: <0,01 | £0,01: £0,01 |
Escherichia Coli 1894 | <0,01: <0,01 | £0,01: £0,01 |
Escherichia Coli 078 | <0,01 :<0,01 | <0,01: £0,01 |
Escherichia Coli TEM | <0,01:0,04 | 0,04:0,08 |
Escherichia Coli 1507E | <0,01: <0,01 | <0,01: £0,01 |
Escherichia ColiDCO | <0,01:0,02 | J 0,02:0,04. |
Escherichia Coli DC2 | < 0,01 :< 0,01 | <0,01: £0,01 |
Salmonella typhimuriumMZ 11 | <0,01: <0,01 | 0,04:0,04 |
Klebsiellapneumoniae52145 | 0,04:0,04 | 0,04:0,04 |
Klebsieüaaerogenes 1522E | 0,08:0,08 | 0,15:0,15 |
Enterobactercloacae 1321E | <0,01: <0,01 | 0,02:0,02 |
ProteusmirabiIisA235 | 0,02:0,02 | 0,04:0,04 |
Proteus vulgáris A 232 | 0,08:0,3 | 0,08:0,08 |
Staphylococcus aureus SG 511 | 0,3:0,3 | 0,6:0,6 |
Staphylococcus aureus 285 | 0,3:0,3 | 0,6:0,6 |
Staphylococcus aureus 54146 | 0,3:0,6 | 0,6:1,2 |
Streptococcus pyqgenes A 561 | <0,01: <0,01 | £0,01: £0,01 |
Streptococcus pyogenes 77 A | <0,01: <0,01 | £0,01: £0,01 |
Escherichia Coli 1894 | £0,01: £0,01 | £0,01: £0,01 |
Escherichia Coli 078 | <0,01: <0,01 | 0,04:0,04 |
Escherichia Coli TEM | 0,02:0,02 | 0,15:0,15 |
Törzs 3. példa 10. példa szerinti vegyület
24H:48H 24H:48H
Escherichia Coli 1507 E | á 0,01: <0,01 | <0,01: <0,01 |
Escheríchia Coli DCO | 0,04:0,04 | 0,15:0,15 |
Escherichia Coli DCO | <0,01: <0,01 | <0,01 0,01 |
Salmonella typhimurium MZ 11 | 0,02:0,02 | 0,15:0,15 |
Klebsiella pneumoniae 52145 | 0,02:0,02 | 0,3:0,3 |
Klehsiellaaerogenes 1522E | 0,04:0,04 | 0,3:0,3 |
Enterobacter cloacae 1321E | <0,01: <0,01 | 0,04:0,08 |
Proteus mirabilis A 235 | 0,02:0,04 | 0,08:0,08 |
Proteus vulgáris A 232 | 0,02:0,04 | 0,04:0,04 |
Törzs | 29. példa | 30. példa 31. példa 32. példa szerinti vegyület | 33. példa 34. példa | ||
Staphylococcus aureus SG 511 | 1,200 | 2,500 0,150 | 0,080 | 0,300 | 0,150 |
Staphylococcus aureus SG 511S' | 5,000 | 2,500 0,150 | 0,150 | 0,600 | 0,300 |
Staphylococcus aureus 285 | 1,200 | 2,500 0,150 | 0,150 | 0,300 | 0,150 |
Staphylococcus aureus 54146 | 5,000 | 2,500 0,300 | 0,150 | 0,600 | 0,300 |
Streptococcus pyogenes A 561 | 0,020 < | ”-0,010 < = 0,010 | < =0,010 | 0,020 | <=0,010 |
Streptococcus pyogenes 77 A | 0,020 < | : =0,010 <=0,010 | < =0,010 | <= 0,010 | < =0,010 |
Streptococcus faecium M 78 L | >20,000 | >20,000 >20,000 | >20,000 | >20,000 > 20,000 | |
Escherichia Coli UC1894 | 0,040 | 0,150 < = 0,010 | < = 0,010 | <= 0,010 | <=0,010 |
Escherichia Coli 0 78 | 0,150 | 1,200 < = 0,010 | 0,020 | < = 0,010 <=0,010 | |
Escherichia Coli TEM | 0,600 | 2,500 0,020 | 0,080 | 0,020 | 0,040 |
Escherichia Coli 1507 E | 0,080 | 0,150 < = 0,010 | <=0,010 | < = 0,010 | <=0,010 |
Escherichia Coli DC 0 | 0,600 | 2,500 0,040 | 0,080 | 0,020 | 0,040 |
Escherichia Coli DC 2 | 0,080 | 1,200 < = 0,010 | < =0,010 | < - 0,010 | <=0,010 |
Salmonella typhimurium MZ 11 | 0,150 | 1,200 <=0,010 | 0,040 | 0,020 | 0,020 |
Klebsiella pneumoniae 52145 | 20,000 | >20,000 0,150 | 0,200 | '5,000 | 2,500 |
Klebsiella aerogenes 1522E | 0,600 | 2,500 0,300 | 0,600 | 0,150 | 0,150 |
Enterobacter cloacae P 99 | > 20,000 | >20,000 2,500 | 2,500 | 5,000 | 5,000 |
Enterobacter cloacae 1321E | 0,300 | 1,200 0,020 | 0,080 | 0,040 | 0,040 |
SerratiaRG2532 | 2,500 | 20,000 0,300 | 0,300 | 0,150 | 0,300 |
Proteus mirabilis A 235 | 0,300 | 0,600 0,020 | 0,040 | 0,040 | 0,080 |
Proteus vulgáris A 232 | 2,500 . | 2,500 0,040 | 0,040 | 0,020 | 0,080 |
Providencia DU 48 | 2,500 | 5,000 0,600 | 0,300 | 0,600 | 0,150 |
Törzs | 35. példa 36. példa | 37. példa szerintii | 38. példa vegyület | 39. példa Γ | 40. példa |
Staphylococcus aureus SG 511 | 0,150 0,150 | 0,600 | 0,150 | 0,300 | 0,300 |
Staphylococcus aureus SG 511S | 0,150 0,150 | 0,600 | 0,150 | 0,300 | 0,300* |
Staphylococcus aureus 285 | 0,150 0,150 | 0,300 | 0,150 | 0,150 | 0,150 |
Staphylococcus aureus 54146 | 0,150 0,300 | 1,200 | 0,150 | 0,300 | 0,600 |
Streptococcus pyogenes A 561 | <=0,010 <=0,010 | < = 0,010 < | - 0,010 | 0,020 < | <0,010 |
Streptococcus pyogenes ΊΊ A | <<0,010 <=0,010 | <=0,010 < | = 0,010 | < -0,010 < | =0,010 |
Streptococcus faecium M 78 L | > 20,000 20,000 | >20,000 | >20,000 | >20,000 | 10.000 |
Escherichia Coli UC 1894 | <=0,010 <=0,010 | 0,080 < | = 0,010 | < - 0,010 < | =0,010 |
Escherichia Coli 0 78 | <? 0,010 <=0,010 | 0,080 | 0,150 | < = 0,010 < | =0,010 |
Escherichia Coli TEM | 0,020 <<0,010 | 0,300 | 0,600 | 0,020 | 0,040 |
Escherichia Coli 1507 E | < = 0,010 <=0,010 | 0,040 < | = 0,010 | < - 0,010 < | =0,010 |
Escherichia Coli DC 0 | 0,020 < = 0,010 | 0,300 | 0,600 | 0,040 | 0,040 |
Escherichia Coli DC 2 | <=0,010 <=.0,010 | 0,150 | 0,150 | < = 0,010 | 0,020 |
Salmonella typhimurium MZ 11 | <=0,010 < = 0,010 | 0,300 | 0,300 | 0,040 | 0,040 |
Klebsiella pneumoniae 52145 | 0,040 <=0,010 | 20,000 | 10,000 | 0,600 | 1,200 |
HU 204836 Β
Törzs | 35. példa | 36.példa | 37.példa 38.példa szerinti vegyület | 39. példa 40. példa | ||
Klebsiellaaerogenes 1082E | 0,300 | 2,500 | 20,000 | 10,000 | 0,600 | 1.200 |
Klebsielia aerogenes 1522E | 0,080 | 0,040 | 1,200 | 1,200 | 0,080 | 0,150 |
Enterobacter cloacaeP 99 | 2,500 | 5,000 | >20,000 | 5,000 | 5,000 | 2,500 |
Enterobacter cloacae 1321E | 0,020 < | = 0,010 | 0,600 | 0,150 | 0,040 | 0,040 |
SerratiaRG2532 | 0,150 | 0,080 | 2,500 | 2,500 | 0,300 | 0,300 |
Proteus mirabilis A235 | 0,020 | 0,020 | 0,300 | 0,300 | 0,040 | 0,040 |
ProteusvuIgarisA232 | 0,020 | 0,020 | 0,300 | 0,300 | 0,150 | 0,040 |
ProvidenciaDU 48 | 0,300 | 0,300 | 1,200 | 5,000 | 0,600 | 1,200 |
Törzs | 41. példa | 42. példa 43. példa szerinti vegyület | 44. példa | |
Staphylococcus aureus SG511 | 0,300 | 0,150 | 0,300 | 0,150 |
Staphylococcus aureus SG 511S | 0,300 | 0,150 | 0,300 | 0,300 |
Staphylococcus aureus 285 | 0,150 | 0,080 | 0,300 | 0,150 |
Staphylococcus aureus 54146 | 0,300 | 0,150 | 0,600 | 0,300 |
Streptococcus pyogenes A 561 | < =0,010 | < s 0,010 | <= 0,010 | <- 0,010 |
Streptococcus pyogenes 77 A | <=0,010 | < - 0,010 | < = 0,010 | <= 0,010 |
StreptococcusfaeciumM78 L | >20,000 | 10,000 | >20,000 | 10,000 |
EscherichiaColiUC 1894 | < = 0,010 | < = 0,010 | < = 0,010 | <= 0,010 |
Escherichia Coli 0 78 | 0,020 | < = 0,010 | 0,080 | 0,080 |
Escherichia Coli TEM | 0,040 | 0,020 | 0,300 | 0,080 |
Escherichia Coli 1507E | <=0,010 | < * 0,010 | < = 0,010 | 0,020 |
Escherichia Coli DC 0 | . 0,040 | 0,020 | 0,300 | 0,040 |
Escherichia Coli DC 2 | < =0,010 | < = 0,010 | 0,020 | 0,040 |
Salmonella typhimurium MZ 11 | 0,020 | < - 0,010 | 0,080 | 0,040 |
Klebsielia pneumoniae 52145 | 0,150 | 0,040 | 0,600 | 0,080 |
Klebsiellaaerogenes 1082E | 0,600 | 1,200 | 10,000 | > 20,000 |
Klebsiellaaerogenes 1522E | 0,150 | 0,150 | 0,600 | 0,150 |
Enterobacter cloacaeP 99 | 2,500 | 2,500 | 5,000 | 20,000 |
Enterobacter cloacae 1321E | 0,080 | 0,020 | 0,150 | 0,080 |
SerratiaRG2532 | 0,300 | 0,040 | 1,200 | 0,300 |
Proteus mirabilis A 235 | 0,040 | 0,020 | 0,300 | 0,080 |
ProteusvulgarisA232 | 0,040 | 0,040 | 2,500 | 0,600 |
ProvidenciaDU 48 | 1,200 | 1,200 | 5,000 | 0,300 |
SZABADALMIIGÉNYPONTOK
Claims (2)
- SZABADALMIIGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, labilis észterszármazékaik, sóik, valamint optikai izomerjeik előállítására—aképletbenRA jelentése Rl, JDONH- általános képletű csoport, amelybenR1 jelentése aminocsoporttal vagy trifenil-metilaminocsoporttal szubsztituált triazolil- vagy tiadiazolil-csoport,R2 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkenilcsoport,R3A jelentése tri(l-4 szénatomos alkil)-ammónium-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 5-tagú 1-4 nitrogénatomot és adott esetben oxigénatomot vagy kénatomot is tartalmazó heteroaromás csoport, 6-tagú1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben 5tagú 1 vagy 2 nitrogénatomot és/vagy kénatomot éslvagy oxigénatomot tartalmazó heteroaromás csoporttal vagy benzolgyűrűvelskondenzált heteroaromás csoport vagy tetrahidrokinolin-csoport, amely nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok^adott esetben kvatemizálva és valamely következő csoporttal egyvagy kétszeresen szubsztituálva is lehetnek: 1-4 szénatomos alkil-, trifeniI-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, trifluor-metil-, fenil-, 14 szénatomos alkil-tio-csoport, lehet továbbá még 1,4dihidro-3-formil-4-oxopiridil-, 1-4 diazabicildo-oktán- vagy (nitro-lH-imidazol-l-il)-etil-pirrolidinilcsoport—ZA jelentése vegyértékkötés vagy -S- csoport,A jelentése hidrogénatom, ekvivalens fématom, ammónium- vagy aminbázis vagy fiziológiásán labilis észtercsoport, ésCO2A jelentése CO2 csoport— azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű ve24HU 204 836 Β gyűletet — a képletben RA és A jelentése a fenti — halogénezőszerrel vagy szulfonálószerrel majd trifenilfoszfinnal reagáltatunk, vagy egy P(OAlk)3 általános képletű vegyülettel — a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, majd a kapott (ΠΙΑ) általános képletű vegyületet — a képletben RA és A jelentése a fenti és X jelentése anion — vagy (M’A) általános képletű vegyületet — a képletben RA, A és Alk jelentése a fenti—egy (ΠΓ’Β) képletű vegyülettel — a képletben R’B jelentése lehasadócsoport és Gp jelentése védőcsoport — reagáltatjuk, majd a kapott (IV) képletű vegyülettel, amely E vagy Z izomer vagy ezek keveréke kívánt esetben tetszés szerinti sorrendben az alábbi műveleteket végezzük:i) a Gp védó'csoportokat eltávolítjuk;ii) az E és Z izomereket szétválasztjuk, majd a kapott (V) képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel —a képletben X jelentése lehasadó csoport és ZA és R3A jelentése a fenti — reagáltatjuk, a kapott vegyü5 létről a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület sóvá alakítjuk vagy az optikai izomereket rezolváljuk.
- 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igény10 pont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet labilis észterszármazékát, sóját vagy valamely optikai izomerjét — a képletben RA, ZA, R3A jelentése az 1. igénypont szerinti — győgyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük1 δ és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8512218A FR2586020B2 (fr) | 1985-08-09 | 1985-08-09 | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT44559A HUT44559A (en) | 1988-03-28 |
HU204836B true HU204836B (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=9322145
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU863502A HU204836B (en) | 1985-08-09 | 1986-08-08 | Process for producing 4-thia-1-azabicyclooctene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0214029B1 (hu) |
JP (1) | JPH0667945B2 (hu) |
KR (1) | KR950001028B1 (hu) |
CN (1) | CN1028430C (hu) |
AT (1) | ATE74135T1 (hu) |
AU (1) | AU604641B2 (hu) |
CA (1) | CA1270826A (hu) |
DE (1) | DE3684536D1 (hu) |
DK (1) | DK378986A (hu) |
ES (1) | ES2001496A6 (hu) |
FI (1) | FI86731C (hu) |
FR (1) | FR2586020B2 (hu) |
GR (1) | GR862084B (hu) |
HU (1) | HU204836B (hu) |
IL (1) | IL79493A (hu) |
MA (1) | MA20751A1 (hu) |
MX (1) | MX9326A (hu) |
NO (1) | NO172744C (hu) |
NZ (1) | NZ217167A (hu) |
OA (1) | OA08400A (hu) |
PT (1) | PT83174B (hu) |
RU (1) | RU2042682C1 (hu) |
SU (1) | SU1648252A3 (hu) |
TN (1) | TNSN86120A1 (hu) |
ZA (1) | ZA865910B (hu) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2678273B1 (fr) * | 1991-06-25 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et les nouveaux intermediaires obtenus. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK194776A (da) * | 1975-05-05 | 1976-11-06 | Smithkline Corp | Antibakterielle midler og mellemprodukter dertil |
DE2716677C2 (de) | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
FR2505840A1 (fr) * | 1981-05-13 | 1982-11-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
BE894795A (fr) | 1982-10-25 | 1983-02-14 | Plumat Emile | Procede de fusion et d'affinage electrique de verre |
FR2559486B1 (fr) * | 1984-02-13 | 1988-02-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 1-dethia 2-thia cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1985
- 1985-08-09 FR FR8512218A patent/FR2586020B2/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-07-23 IL IL79493A patent/IL79493A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 NO NO862986A patent/NO172744C/no unknown
- 1986-08-04 MX MX932686A patent/MX9326A/es unknown
- 1986-08-06 ZA ZA865910A patent/ZA865910B/xx unknown
- 1986-08-06 MA MA20979A patent/MA20751A1/fr unknown
- 1986-08-06 JP JP61183539A patent/JPH0667945B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-07 EP EP86401769A patent/EP0214029B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-07 DE DE8686401769T patent/DE3684536D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-07 GR GR862084A patent/GR862084B/el unknown
- 1986-08-07 AT AT86401769T patent/ATE74135T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 ES ES8600969A patent/ES2001496A6/es not_active Expired
- 1986-08-08 SU SU864028112A patent/SU1648252A3/ru active
- 1986-08-08 HU HU863502A patent/HU204836B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-08 DK DK378986A patent/DK378986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-08-08 PT PT83174A patent/PT83174B/pt unknown
- 1986-08-08 OA OA58924A patent/OA08400A/xx unknown
- 1986-08-08 AU AU61016/86A patent/AU604641B2/en not_active Ceased
- 1986-08-08 TN TNTNSN86120A patent/TNSN86120A1/fr unknown
- 1986-08-08 FI FI863247A patent/FI86731C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-08-09 KR KR1019860006605A patent/KR950001028B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-08-09 CN CN86105905A patent/CN1028430C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-11 NZ NZ217167A patent/NZ217167A/xx unknown
- 1986-08-11 CA CA000515710A patent/CA1270826A/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-13 RU SU915010298A patent/RU2042682C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS208747B2 (en) | Method of making the7-(alfa-oximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/cefalosporan acids and derivatives thereof | |
US5075298A (en) | Cephalosporins | |
JP3080692B2 (ja) | 第四アンモニウムで置換されたプロペニル基を3位置に有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法、それらの薬剤としての使用、それらを含む組成物及び新規な中間体 | |
US4237128A (en) | 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(1-carboxy-1,1-dialkyl)alkoxyimino]acetamido]cephem sulfoxides | |
KR910000035B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
CA1225390A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
US4245088A (en) | Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics | |
EP0201206B1 (en) | Penem derivatives | |
SE454176B (sv) | Nytt forfarande for framstellning av substituerade penemderivat | |
EP0669336B1 (en) | Novel cephem derivatives | |
DE3587237T2 (de) | 1-dethia 2-thia-cephalosporansaeure-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel und sie enthaltende zubereitungen. | |
EP0315997B1 (en) | Cephalosporin compounds and antibacterial agents | |
WO1996002548A1 (en) | 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use | |
US4713378A (en) | Penem derivatives | |
US5385897A (en) | 4-thia-1-aza-bicyclo[4,2,0]oct-2-ene derivatives | |
HU204836B (en) | Process for producing 4-thia-1-azabicyclooctene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
JPH10508285A (ja) | カルバペネム化合物、組成物および治療方法 | |
US4275062A (en) | Aminothiazolyl ureido sulfoxide cephalosporins | |
KR960015033B1 (ko) | 새로운 세팔로스포린 화합물 및 항균제 | |
US4908359A (en) | 1-dethia-2-thia-cephalosporanic acids | |
US5378697A (en) | Cephalosporins | |
EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
PT83174B1 (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do acido 1-detia-2-tia-cefalosporanico |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |