HU204836B - Process for producing 4-thia-1-azabicyclooctene derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Description

A leírás terjedelme: 28 oldal (ezen belül 3 lap ábra)

HU 204 836 B (I)

HU 204 836 Β

A találmány tárgya eljárás 4-tia-l-aza-biciklookténszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 0153229 számú európai szabadalmi bejelentésben <T) általános képletnekmegfeleló' új l-detia-2-tiacefalosporinsav vegyületeket és sóikat írják le, amely képletben

R jelentéseRa-C-NH- általános képletű csoport,

Ö amelyben Ra jelentése (RiRj)N-CH=N- általános képletű csoport, amelyben Ri és Rj jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, alifás vagy aromás szénhidrogén-csoport, vagy heterociklusos csoport vagy Ri és Rj a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt lehet adott esetben szubsztituált ciklusos csoport is, vagy Rb-NH- általános képletű csoport, amelyben Rb jelentése adott esetben szubsztituáltkarbociklusos vagy heterociklusos csoport,

Rj jelentése

a) -Z-R₂ általános képletű csoport, amelyben

R₂ jelentése alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport, amelyek adott esetben heteroatommal helyettesítve vagy megszakítva lehetnek, és

Z jelentése adott esetben oxidált kénatom, szelénvagy oxigénatom vagy -NH csoport,

b) -Z_a-R₃ általános képletű csoport, amelyben

R₃ jelentése adott esetben szubsztituált karbociklusos vagy heterociklusos arilcsoport vagy adott esetben szubsztituált kvaterner ammóniumcsoport, és

Z_a jelentése metiléncsoport, kén-, szelén- vagy oxigénatom, -NH- csoport, -CH₂-S-csoport vagy vegyértékkötés

c) 2-8 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinil-csoport, amelyek adott esetben heteroatommal szubsztituálvavagymegszakítva vannak,

d) halogénatom, nitril-, adott esetben sóvá vagy észterré alakított karboxilcsoport, azido-, tiocianátovagy izocianáto-csoport, vagy

e) azido-metii-, amino-, mono-vagy diszubsztituált metil-amino-, tiocianáto-metil-, izocianáto-metil-, ‘ karbamoil-oxi-metil-, szemikarbazono-metil-, adott esetben szubsztituált aril-hidrazono-metil-, nitro-metil-, di- vagy trihalogén-metil-csoport, -CH₂-ONO₂ képletű csoport,

-CH₂ ⁺P(alk)₃vagy ⁴

O

-CH₂-P(Oalk)₂csoport, amelyben alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₄ jelentése hidrogénatom, vagy metoxicsoport,

COM jelentése -CO₂A általános képletű csoport, £ amelyben

A jelentése hidrogénatom, ekvivalens alkálifém, alkáliföldfém, előnyösen magnézium, vagy szerves amin-bázís, továbbá lehet még észtercsopor t is vagy

CO₂A lehet CO₂ csoport, vagy 5

CO₂A és Rj a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt alkothatnak (I”) vagy (P”) képletű csoportot is, vagy

COM jelentése lehet még adott esetben szubsztituált karbamoilcsoport és 60 n jelentése 0,1 vagy 2.

A fenti (P) általános képletű vegyüíetek optikai izomerjeikformájában is előfordulhatnak.

Jelen találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű vegyüíetek, labilis észterszármazékaik, sóik és optikai izomerjeik előállítására, amely képletben

R_a jelentése R{_{h z}CONH-

általános képletű csoport, amelyben R¹ jelentése aminocsoporttal vagy trifenil-metilaminocsoporttal szubsztituált triazolil- vagy tiadiazolil-csoport, > R² jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkenilcsoport,

R’sa jelentése tri(l-4 szénatomos alkil)-ammónium-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 5-tagú 1-4 • nitrogénatomot és adott esetben oxigénatomot vagy kénatomot is tartalmazó heteroaromás csoport, 6-tagú 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben 5-tagú 1 vagy 2 nitrogénatomot és/vagy kénatomot és/vagy oxigénatomot tartalmazó heteroaromás csoporttal vagy benzolgyűrűvel kondenzált heteroaromás csoport vagy tetrahidrokinolin-csoport, amely nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok adott esetben kvatemizálva és valamely következő csoporttal egyvagy kétszeresen szubsztítuálva is lehetnek: 1-4 szénatomos alkil-, trifenil-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkil-, trifenil-(l-4 szénatomos alkil)-, 14 szénatomos alkoxi-karbonil-, trifluor-metil-, fenil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, lehet továbbá még l,4-dihidro-3-formiI-amino-4-oxopiridil-, 1,4-diazabiciklo-oktán- vagy pirrolidino-etil-(nitro-lH-imidazol-l-ü)-csoport,

Z_A jelentése vegyértékkötés vagy -S- csoport,

A jelentése hidrogénatom, ekvivalens fématom, ammónium- vagy aminbázis vagy fiziológiásán labilis észtercsoport, és

CO₂A jelentése CO₂ csoport..

Azon (j) általános képletű vegyüíetek közül, amelyek képletében Z_A jelentése kénatom és R_3A jelentése kvaterner ammónium-csoport, előnyösek azok a vegyüíetek, amelyeknél a Z_A csoport nem kőtődikközvetlenül a nitrogénatomhoz.

Az (I) általános képletű vegyüíetek racém formájukban vagy optikai izomerjeik formájában egyaránt előállíthatok.

R_3a jelentésében a heteroaromás csoportok lehetnek például a következők:pirrolil-, imidazolil-.pirazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazoül-, triazolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, tetrazolil-, piridinil-,pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, tiazinil-, oxazinil-, triazinii-, tiadiazinil-.oxadiazinil-, tetrazinil-, imidazolinil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, benzoxazolilcsoport.

Előnyösek például a következők tiazol-2-il-, 1,3,4tiadiazol-5-il- és l,2,4-tiadiazol-5-il-, imidazoI-2-il-, l,3,4-triazoI-5-il-, l,3,4-tia-diazol-2-il-, 1,2,3-tia2 diazol-5-il-, lH-tetrazol-5-il-, piridin-2-il-, 1,3,4-triazin-2-il-, l,3,5-triazin-4-il-, píridinium-, kinolinium-, izokinolinium-, továbbá a trimetíl-ammóniuincsoporí.

Különösen előnyős R_3A csoportok a következő képleteknek megfelelő kva temer ammónium-csoportok:

⁺-l§vagy ⁺-1§)

CH3 amely képletekben a Q jelölés a gyűrű fentmaradó részét jelenti

R₃A jelentése lehet nem-ciklusos-kvatemer ammónium-csoport is.

A jelentése lehet ekvivalens mennyiségű nátrium, kálium, lítium, kalcium, magnézium, ammónium vagy szerves bázis. Szerves bázisként például a következőket említhetjük:

metil-amin, propil-amin, trimetil-amin, dietilamin, trietil-amin, Ν,Ν-dimetil-etanol-amin, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, etanol-amin, piridin, pikolin, diciklohexil-amin, morfolin, benzil-amin, prokain, lizin, arginin, hisztidin vagy N-metil-glucamin.

Ha A jelentése könnyen lehasítható észtercsoport, az például a következő lehet: metoxi-metil, izopropiloxi-metil, -metoxi-etíl, -etoxi-etil, metil-tio-metil, etil-tio-metil, ízopropil-tio-metil, pivaloil-oxi-metil, acetoxí-metil, propionil-oxi-metil, butiril-oxi-metil, izobutirií-oxi-metil, valeril-oxi-metil, izovaleril-oximetil, terc-butil-karbonil-oxi-metil, hexadekanoiloxi-metil, propionil-oxi-etii, butiril-oxi-metil, izobutiril-oxi-metil, valeril-oxi-metil, ízovaleril-oxi-metil, terc-butil-karbonil-oxi-metil, hexadekanoil-oxi-metil, propionil-oxi-etil, izovaleril-oxi-etil, 1-acetil-oxietil, 1-propionil-oxi-etil, 1 -butiril-oxi-etil, 1-terc-butil-karbonil-oxi-etil, 1-acetil-oxi-propil, 1-hexadekanoil-oxi-etil, 1-propionil-oxi-propil, 1-metoxi-karbonil-oxí-etil, metoxi-karbonil-oxi-metil, 1-acetil-oxibutil, 1-acetil-oxi-hexil, 1-acetil-oxi-heptil, ftalidil,

5,6-dimetoxi-ftalidil, terc-butil-karbonil-metil, allil, 2-klór-allil, metoxi-karbonil-metil, benzil- vagy tercbutil-, vagy például a következő észtercsoport: metoxietoxi-metil, dimetil-amino-etil, diano-metil, terc-butil-oxi-karbonil-metil, 2,2-etilén-dioxi-etil, ciano-etil, 2,2-dimetoxi-etil, 2-klór-etoxi-metil, 2-hidroxi-etoxietil, 2,3-epoxi-propil, 3-dimetil-amino, 2-hidroxipropil, 2-hidroxi-etil, 2-metil-amino-etoxi-metil, 2amíno-etoxi-metil, 3-etoxi-2,4-tia-diazol-5-il, 2-tetrahidro-piranil, 2-metoxí-prop-2-il, 1-hidroxi-prop2-il, izopropil, karbamoil-metil, klór-metil, 2-klóretil, acetil-metil, 2-metil-tio-etil vagy tio-cianáto-metil-csoport.

A jelentése lehet továbbá még: 2-klór-l-acetil-oxietil, 2-bróm-l-acetil-oxi-etil, 2-fluor-l-acetil-oxietil, 2-metoxi-l-acetil-oxi-etil, 1-metoxi-acetil-oxietil, 1-acetil-karbonil-oxi-etil, 1-hidroxi-acetil-oxietil, 2-fóiTűil-karbonil-oxi-etil, l-(2-tienil)-karboniloxi-etíl, l-(2-tienil)-karboníl-oxi-etil, l-(2-furil)-karbonil-oxi-etil, l-(5-nitro-2-furil)-karbonil-oxi-etil, 1(2-pirroliI)-karbonil-oxi-etil, 1 -(propionil-oxi-karbonil-oxi)-etil, l-(propil-oxi-karbonil-oxi)-etil, l-(izo~ propil-oxi-karbonil-oxi)-ctil, l-(metoxi-etoxi-karbonil-oxi)-etil, l-(aUil-oxi-karbonil-oxi)-etil, 1-(2,3epoxi)-propil-oxi-karbonil-oxi-etil, l-(2-furil)-metiloxi-karbonil-oxi-etil, l-(2-fluor)-etil-oxi-karboniloxi-etil, l-(metoxi-karbonil-oxi)-propil, (2-metoxikarbonií-oxi)-prop-2-iI, (metoxi-karbonil-oxi)-klórmetil, l-(metoxi-karbonil-oxi)-2-klór-etil, l-(metoxikarbonil-oxi)-2-metoxi-etil, l-(metoxi-karbonil-oxi)l-allil-csoport, vagy (a’) képletű csoport.

A találmány oltalmi körébe tartozik az ff) általános képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal képzett sóinak előállítási eljárása is.

Sóképzésre például a következő savakat alkalmazhatjuk: ecetsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, hangyasav, foszforsav, kénsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogénjodid.

A jelentésében különösen előnyös a

-CH-O-C-D

B · 0 általános képletű észter-csoport, amelyben B jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos, adott esetben szubsztituált alkilcsoport és D jelentése 1-15 szénatomos, előnyösen 1-5 szénatomos adott esetben szubsztituált egyenes vagy elágazóláncú alkil- vagy alkoxi-csoport és különösen előnyös az az észtercsoport, amelynek fenti képletében B jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport ésD jelentése metil-, etil-, metoxi- vagy etoxicsoport.

A jelentésében megemlíthetjük még a

-CH₂-C=CHRy Rx általános képletű csoportokat is, amely képletben Rx jelentése hdirogénatom, alkil-, különösen metilvagy etilcsoport, halogénatom, különösen klóratom és Ry jelentése hidrogén- vagy halogénatom, aril-, különösen fenilcsoport, amely adott esetben metil- vagy metoxi-csopor ttal vagy halogénatommal szubsztituálva van vagy Ry lehet még adott esetben acil-oxi-, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált alkilcsoport is.

A jelentésében előnyös az (a”) képletű csoport is, amelyben Rx jelentése a fenti és alkj és alk₂ jelentése azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkÜcsoport,

A találmány szerinti eljárással előállított (I)általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az (IA) általános képletnek megfelelő szín-izomerek — a képletben

R’ jelentése azonos az előzőekben R² jelentésénél megadottakkal,

Z_A jelentése a fenti,

R’_3a jelentése adott esetben a fentiek szerint szubsztituált heterociklusos arílesoport, adott esetben szubsztituált kvatemer ammóníum-csoport vagy acetil-oxi-csoport.

A fenti (IA) álalános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R* jelentése például difluor-metil-, trifluor-metil-csoport, vagy metilcsoport, továbbá Z_A jelentése vegyértékkö3

HU 204 836 B tés és R’_3A jelentése adott esetben szubsztituált piridinium-csoport.

A példákban ismertetésre kerülő vegyületeken kívül megemlítjük még a következő előnyös vegyületeket:

7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazoIil)-2-(2)-(trifluor-met o»)-iminoj-acetiI]-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l -azabicikIo[4.2.0Iokt-2-én-3-iI]-2-(E)-propenil)-tie no[2,3-b]piridinium (6S)(7S);

5-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazoIiI)-(metoxi-imino)-ace til]-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2. 0jokt-2-én-3-il]-2(E)-propenil]-2-metil-tiazol[4,5-c jpiridinium szín (6S)(7S);

7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolil)-2-(25-(metoxi-imino) -acetilJ-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo [42.0Jokt-2-én-iI]-propén-2-(E)-iIJ-tieno[2,3-b]pirid inium (6S)(7S) vegyületek belső sói.

7-[[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetiI]-a minoj-3-[[3-(l,3,4-tia-diazoI-2-il)-tioJ-l-(E)-propen il]-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0Jokt-2-én-2-karbonsavszín(6S)(7S);

5-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazoIil)-(difluor-metoxi)imino]-acetil]-ammo]-2-karboxi~8-oxo-4-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-3-il]-2-(E)-propenil]-2-(E)propeniI]-2-metil-tiazoIo[4,5-cjpÍridinium (6S)(7S) Z belső só.

A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet — a képletben R_A és A jelentése a fenti—halogénezőszerrel vagy szulfonálószerrel majd trifenil-foszfinnel reagáltatunk, vagy egy P(OAlk)₃ általános képletű vegyülettel—a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, majd a kapott (EA) általános képletű vegyületet —a képletben R_A és A jelentése a fenti és X jelentése anion —vagy (ΠΓΑ) általános képletű vegyületet — a képletben R_A, A és Alk jelentése a fenti — egy (E”B) képletű—a képletben R’B jelentése lehasadóesoport és Gp jelentése védőcsoport—vegyülettel reagáltatjuk, majd a kapott (TV) képletű vegyülettel, amely E vagy Z izomer vagy ezek keveréke, kívánt esetben tetszés szerinti sorrendben az alábbi műveleteketvégezziik:

i) a Gp védőcsoportokat eltávolítjuk;

ii) azE és Z izomereket szétválasztjuk, majd a kapott (V) képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése lehasadócsoport és Z_A és R_3A jelentése a fenti—reagáltatjuk, a kapott vegyületről a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyüle- 1 tét sóvá alakítjuk vagy az optikai izomereket rezolváljuk

Halogénezőszerként előnyösen tionil-kloridot alkalmazunk klórozott oldószer jelenlétében vagy dimetií-formamidban, amikoris (Ha) általános képletű ve- £ gyületet nyerünk. Halogénezőszerként alkalmazhatunk még foszfor-pentaldoridot, foszfor-oxi-kloridot vagy tozil-kloridot is.

Szulfonálószerként például trifluor-metilszulfonsav-anhidridet alkalmazhatunk bázis, például 2,5-di- 6 metíl-piridin vagy lutidin jelenlétében. A szulfonált termék általában instabil és nem izoláljuk.

A trifenil-foszfinnal vagy P(Oalk)₃ képletű vegyülettel — a képletben Alk jelentése előnyösen etilcsoport — végzett műveleteket ismert reakciókörülmények között végezzük, így például szilícium-dioxid és a (Ha) általánosképletű vegyület jelenlétében, vísszafolyatási hőmérsékleten toluol vagy kloroform oldószerben. Ha a szulfonálószert a (Π) általános képletű ve10 gyülettel reagáltatjuk, a trifenil-foszfin vagy a P(Oalk)₃ és a (Π) általános képletű vegyület adagolását egyidőben kell végezni a szulfonált termék instabilitása miatt.

A Gp védőcsoport jelentése szili!-, így például tri15 metil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport, de például tetrahidropiranil-csoportis alkalmazható.

A Gp védőcsoportok eltávolítását ismert reakciók szerint végezzük, így például sav vagy fluorid-ion jelenlétében, amely utóbbit hidrogén-fluorid vagy tetra20 bütil-ammónium-fluorid adagolásával biztosítjuk.

A Z_a-R₃ csoport bevitelére például adott esetben szubsztituált aromás karbonsav- vagy aromás heterociklusos halogenid vegyületet alkalmazhatunk, így például fluoridvegyületet használunk. Ha R_3A jelen25 tése acetilcsoport, előnyösen halogenid- vagy anhidrid-származékot alkalmazunk.

Ha R_3a nem kvatemer ammónium-csoportot jelent, előnyösen bázis jelenlétében dolgozunk.

A védőcsoportok eltávolításához alkalmazható reaÍ0 gensek a szakember számára ismertek, erre részletesebben a példáknál térünk ki, de néhány fontosabb módszert az alábbiakban említünk.

A védőcsoportok hidrolízissel való eltávolítását végezhetjük savasan, bázikusan vagy hidrazinnal.

Savas hidrolízissel például a következő csoportokat távolítjuk el: adott esetben szubsztituált alkoxi- vagy cikloalkoxi-karbonil-csoport, így például terc-pentiloxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-csoport, adott esetben szubsztituált aralkoxi-karbonil-, így pél0 dául benzil-oxi-karbonil-csoport, továbbá tritil-, benzhidril-, terc-butil-vagy 4-metoxi-benzíl-csoport. Savként ásványi vagy szerves savakat alkalmazunk, így például sósavat, benzolszulfonsayat, p-toluolszulfonsavat, hangyasavat vagytrifluor-ecetsavat.

Bázisos úton általában az acil-, így például trifluoracetil-csoportot távolíthatunk el. Bázisként előnyösen valamely következő vegyületet használunk: nátriumvagy kálium-hidroxid, magnézium-oxi, bárium-oxid, alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, nátrium-vagykálium-acetát.

Hidrazinos kezeléssel előnyösen például a ftaloilcsoportot távolíthatjuk el.

Bizonyos csoportokat (például triklór-etil-csoport) cink-ecetsavas kezeléssel távolítunk el, a benzhidril3 és benzil-oxi-karbonil-csoportokat hidrogénezéssel, katalizátor jelenlétében hasítjuk.

A klór-acetil-csoportot semleges vagy savas közegben tio-karbamidos kezeléssel távolítjuk el (pl. Masaki,JA.C.S., 90/1968/, 4508).

) Előnyös védőcsoportok például a következők: for4

HU 204 836 Β mii-, acetil-, etoxi-karbonil-, mezil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, tritil-csoport.

A sóvá alakítást savformájú termék vagy annak szolvátjának, például etanol-szolvátjának vagy hidrátjának és bázisoknak, így például nátrium- vagy kálium-hidroxidnak, -karbonátnak vagy hidrogén-karbonátnak a reakciójával végezzük. Sőt állíthatunk elő ásványi savak sóival is, így például trinátrium-foszfáttal vagy szerves savak sóival is.

Szerves sav sójaként például a következőket alkalmazhatjuk: egyenes vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, 1-18 szénatomos, előnyösen 2-10 szénatomos alifás karbonsav nátrium-sója, amely karbonsav alkilrésze egy vagy több heteroatommal, így például oxigén- vagy kénatommal meg lehet szakítva vagy valamely következő csoporttal szubsztituálva lehet: fenil-, tienil-, furil-, hidroxil-csoport, halogénatom, így például fluor-, klór- vagy brómatom, előnyösen klóratom, rövidszénláncú karbonsav- vagy alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propil-oxí-karbonil-csoport, továbbá lehet még egy vagy több arii-oxi-csoport, előnyösen fenoxicsoport.

Szerves savként alkalmazhatunk továbbá még megfelelően oldódó aromás savakat, így például adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált benzoesavat.

Szerves savként például a következőket említjük: hangyasav, hexánsav, heptánsav, dekánsav, olajsav, sztearinsav, palmitinsav, 3-hidroxi-propionsav, 3-metoxi-propionsav, 3-metil-tio-vajsav, 4-klór-vajsav, 4fenil-vajsav, 3-fenoxi-vajsav, 4-etil-benzoesavvagy 1propií-benzoesav.

Előnyösen nátrium-acetátot, -2-etil-hexanoátot vagy -dietil-acetátot alkalmazunk.

Sóképzésre szerves bázisokat is alkalmazhatunk, példaképpen a következőket említjük: trietil-amin, dietil-amin, trimetil-amin, propil-amin, Ν,Ν-dímetiletanol-amín, trisz(hidroxi-metil)-amino-metán, metil-amin, etanol-amin, piridin, pikolin, diciklohexilamin, morfolin, benzil-amin, továbbá arginin, lizin, prokain, hisztidin vagy N-metil-glukamin.

A sóképzést előnyösen oldószerben, így például vízben, etil-éterben, metanolban, etanolban, acetonban vagy ezek keverékében végezzük.

A sót amorf vagy kristályos formában nyerjük, az alkalmazott reakciókörülményektől függően.

Kristályos sót nyerünk például, ha a szabad savat valamely előzőekben említett alifás karbonsav sójával, előnyösen nátrium-sójával reagáltatjuk.

Az ásványi vagy szerves savakkal végzett sóképzést ismert reakciókörülmények között végezzük.

Az adott esetben végzendő észterezést szintén ismert körülmények között végezzük. Általában az (I) általános képletű vegyületet Z-R_s általános képletű vegyülettel—a képletben Z jelentése hidroxiícsoport vagy halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, és R_s jelentése a bevinni kívánt észtercsoport— reagáltatjuk. Bizonyos esetekben előnyös, ha az észterezést az aminovédőcsoportok eltávolítása előtt végezzük.

A rezolválást optikailag aktív karbonsavval vagy szulfonsawal, így például borostyán-kősawal, dibenzoil-borostyánkősawal, kámforszulfonsawal vagy glutaminsawal végezzük és a kapott sók megbontására szervetlen bázist, így például nátriura-hidrogénkarbonátot vagy szerves bázist, így például tercieramint, például trietil-amint vagy optikailag aktív bázist alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik igen jó antibakteriális hatással rendelkeznek, különösen a Gram-pozitív baktériumok, így például staphylococcusok és streptococcusok ellen, különösen a penicillin-rezisztens staphylococcusok ellen. A Gram-negatív baktériumok, így például a colíform, klebsiella, salmonella és proteus baktériumok elleni hatás ugyancsak jelentős.

Ezek alapján a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik alkalmasak staphylococcusok által okozott fertőzések, septicemia, rosszindulatú arc- és bőrfertőzések, gennyes bőrgyulladás, gennyes és fertőző sebek, furunkulusok, gennyes kötőszövetgyulladás, orbánc, akut és poszt-influenzás staphylococcus fertőzések, bronchopneumonia vagy tüdőgyulladás kezelésére.

A találmány szerinti vegyületek alkalmasak továbbá colibacillus okozta fertőzések, valamint proteus, klebsiella és salmonella, valamint más Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések ellen is.

A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

Különösen előnyösek azok a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként valamely fentiek szerítni (IA) általános képletű szín-izomert tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak és előállíthatok orális, rektális, parenterális, intramuszkuláris vagy helyi alkalmazásra (bőrön és izomban) alkalmas készítmények formájában.

Orális alkalmazásra különösen alkalmasak azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése lehasítható észtercsoport, így például propioniloxi-metil-csoport.

A találmány szerinti készítmények lehetnek^például tabletták, cukor-bevonatú tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injekciózható készítmények, kenőcsők, krémek, gélek és előállításukat ismert módon végezzük.

A készítményeknél például a következő ismert hordozó- és adalékanyagokat alkalmazhatjuk: talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, állati és növényi eredetű zsírok, kakaóvaj, vizes vagy nemvizes hordozók, paraffin-származékok, glikolok, különböző nedvesítő-, diszpergáló cs emulgeáló anyagok, valamint konzerváló szerek.

Különösen előnyösek a porkészítmények, amelyek megfelelő hordozóanyagban, így például steril vízben oldhatók.

HU 204836 Β

A találmány szerinti hatóanyagok dózisa függ a betegségtől, a kezelendő személytől, az adagolás módjától, valamint az adagolandó terméktől és mennyisége általában 0,5-1 g, naponta háromszor mtramuszkulárisan például az 1. és 2. példa szerinti vegyület eseté- 5 ben.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket sebészeti műszerek fertőtlenítésére is alkalmazhatjuk.

A kiindulási anyagként alkalmazott (Π) általános 10 képletű vegyületeket a 2 559 486. számú francia szabadalmi leírásban ismertetik.

1. példa

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-aceta 15 mido]-8-oxo-4-tía-3-metoxi-metil-l-azabiciklo[4.2. 0]okt-2-én-2-karbonsav, szín, cisz, racém

Alépés

Metoxí-acetaldehid

100 ml metoxi-acetaldehid-dimetil-ketált, 100 ml 20 vizet és 3,2 ml koncentrált sósavat visszafolyatás mellett melegítünk, majd frakcionált desztillációnak vetjük alá, amikoris 8,7 g tennéket nyerünk.

B. lépés

1.1- dimetil-2-kIór-3-metoxi-metil-oxirán-karbo- 25 xilát

2,106gmetoxi-acetaldehidet, 3,8 mlterc-butil-diklór-acetátot és 25 ml tetrahidrofuránt -20 °C hőmérsékletre hűtűnk, majd 15 perc alatt 29 ml, 0,9 mólos tetrahidrofurános kálium-terc-butilátot adagolunk 30 hozzá, majd a kapott keveréket 1 6ra20 percen át állni hagyjuk, majd hozzáadunk 25 ml étert és 25 ml vizet, és a keveréket éterrel extraháljuk. Aszerves fázist vízzel, majd telített nátrium-kloriddal mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk A vissza- 35 maradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid), amikoris 1,44 g kívánt terméket nyerünk

C. lépés

1.1- dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tíazoI-4-il)-2 -metoxí-imino-acetamido]-8-oxo-2-hidroxi-3-meto 40 xi-metil-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]oktán-2-karboxilát

1,38 g 2-klór-3-metoxi-metil-oxirán-l,l-dimetiletil-karboxilátot, 2,736 g 4-merkapto-metií-3-[2-(2tritil-ammo-tiazoI-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -2-oxo-l-azetidint (cisz, szín, racém) (előállítása a 45 894 795. számú belga szabadalmi leírás szerint), és 12 ml dimetil-formamídot összekeverünk, majd 10 perc elteltével hozzáadunk 458 mg lítium-karbonátot, és 2 óra 50 percen át keverjük A reakciókeveréket ezután 100 ml víz és 60 ml etil-acetát elegyébe öntjük, etil- 50 acetáttal extraháljuk a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk A visszamaradó anyagot éterben felvesszük, amikoris 3,058gkívánt terméketnyeriink

Elemanalízis a C₃gH₄₂O7N₅S₂ képlet alapján: 55 számított: C:61,35,H:5,56,N:9,41,S: 8,62% mért: C:61,1,H:5,7,N:8,9,S:8,4%.

D. lépés

1.1- dimetiI-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2 -metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-3-metoxi-metil-4- 60 tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát 4,44 g difoszfor-tetrajodidot 35 ml piridinben szuszpendálunk, 5 percig keverjük majd hozzáadunk

3,058 g l,l-dimetil-etiI-7-[2-(2-tritil-amino-tiazoI-4il)-2-metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-2-hidroxi-3metoxi-metil-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]oktán-2-karb oxilátot, majd 2 óra 40 percen át keverjük Ezután a piridint ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 500 ml etil-acetátban felvesszük szűrjük, a szűrlethez 50 ml 1 n sósavat adunk, és erőteljesen keverjük A szerves fázist ezután dekantáljuk vízzel mossuk szárítjuk, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk az eluálást 85/15 arányú metilén-klorid/etil-acetát eleggyel végezve. A kívánt terméket tartalmazó frakciót szárazra pároljuk, metanolból átkristályosítjuk, amikoris 703 mgkívánt terméket nyerünk Elemanalízis a C₃₈H₃₉O₆N₅S₂ képlet alapján: számított: C: 62,88, H: 5,41, N: 9,65, S: 8,83%, mért: C:62,7,H:5,4,N:9,6,S:8,8%.

E. lépés

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-aceta mido]-8-oxo-4-tia-3-metoxi-metíl-l-azabiciklo[4.2. 0jokt-2-én-2-karbonsav, szín, cisz, racém

246 mg l,i-dimetil-etiI-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-immo-acetamido]-8-oxo-3-meto xi-metil-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbox ilátot 1 ml trffluor-ecetsavban oldunk, szobahőmérsékleten 50 percig állni hagyjuk majd hozzáadunk 12 ml izopropil-étert, a kiváló csapadékot leszűrjük amikoris 176 mg nyers trifluor-acetátot nyerünk, amelyet etanolban oldunk A kapott oldathoz 2 csepp piridint adunk, 1 órán át kristályosítjuk, amikoris 88 g kívánt terméketnyeriink

Elemanalízis aC₁₅H₁₇O₆N₅S₂ képlet alapján: számított: C: 42,15,H: 4,01,N: 16,38,S: 15,0%, mért: C:42,2,H:4,0,N:16,2,S:15,0%.

2. példa

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-aceta mido]-8-oxo-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metiI ]-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]ökt-2-én-2-karbonsav, szín, cisz, racém

Alépés ?

2-[(l,l-dimetiI-etil)-dimetil-szilil-oxi]-etánol g terc-butil-dimetil-szilil-klorid,450 ml diklórmetán, 17,5 ml dimetil-formamid és 33,6 ml etilénglikol keverékét 20 ’C hőmérsékletén nitrogén atmoszférában keverjük, majd amikor az oldódás teljesen befejeződött, az oldathoz 20,1 ml trietil-amint adagolunk 5 perc leforgása alatt, majd 1,8 g4-dimetilamino-piridint adunk a reakciókeverékhez. 2 óra 45 perces keverés után az oldatot 120 ml vízbe öntjük, körülbelül 40 ml 1 n sósavval semlegesítjük (pH- körülbelül 3), majd dekantáljuk, a vizes fázist 20 ml pentánnal extraháljuk, a szerves fázist 60 ml vízzel mossuk, majd ismételten 20 ml pentánnal extraháljuk A szerves fázist ezután megszárítjuk, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikoris 13,9 g kívánt terméket nyerünk

HU 204 836 Β

Fp.: 82-86 ’QlóHgmm.

B. lépés

2-1(1,1 -dimetil-etíl)-dimetil-szilü-oxi]-acetaldehid Nitrogén atmoszférában keverés közben 4,71 ml oxalil-klorídot 120 ml diklór-metánban oldunk, majd a kapott oldatot -70 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 12 perc alatt, az előző hőmérséklet fenntartásával 26 ml diklór-metánban oldott 8 ml dimetil-szulfoxidot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 10 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd -65 ’C hőmérsékleten 12 perc alatt 50 ml diklór-metán és 8,86 ml piridin elegyében oldott 8,81 g, A lépcső szerint nyert 2-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi]-eíanolt adagolunk hozzá, 15 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 8 perc alatt -65 ’C hőmérsékleten 35 ml trietilamint adagolunk hozzá. Ezután +13 ’C hőmérsékleten a pH értékét 1 n sósav adagolásával 4-re beállítjuk, majd a reakciókeveréket dekantáljuk, 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagotszilikagélen kromatografáljuk (eluens: diklórmetán), amikoris 7,95 g kívánt terméket nyerünk.

C. lépés

1.1- dimetil-etil-2-klór-3-(terc-butil-dimetil-szilÍl -oxi-metil)-oxirán-karboxilát

Az 1. példa A lépésében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a 7,95 g előző B lépésben kapott aldehid és kálium-terc-butilát oldatát -20 ’C hőmérsékleten egyszerre adagoljuk az 1,1-dimetiletil-diklór-acetát oldathoz, majd a kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluens: hexán/diklórmetán 6:4), mennyisége: 9,4 g.

D. lépés !,l-dimeíil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-me toxi-imino-acetamido]-8-oxo-2-hidroxi-3 -[(1,1 -dim etíí-etií)-dímetil-sziIil-oxi-metil]-4-tia-1 -azabiciklo [4.2.0]oktán-2-karboxilát

Az 1. példa C lépésében leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag 8,31 g2-merkapto-metil-3-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-2 -oxo-l-azetídin, cisz, szín és az előző C lépcső szerinti tennék, reakcióidő: 16 óra. Szilikagélen való kromatografálás és diklór-metán/etil-acetát (75:25) eleggyel való eluálás után 9,09 g cíklízált terméket nyerünk.

E. lépés

1.1- dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2 -metoxi-imino-acetamidoJ-8-oxo-3-[(l,l-dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi-metil]-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxilát

Az 1. példa D lépcsőjében leírtak szerint járunk el, a reakcióidő 55 perc. A reakciókeveréket vízbe öntjük, 2 n sósavval pH= 1,6 értékre megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. 9,09 g fenti D lépcső szerint előállított termékből kiindulva, kromatografálás után 4 g kívánt terméket nyerünk.

UV spektrum—etanolban ínfl.:233nmE¹1:364 infl.: 265 nmE¹,: 173 max.: 302 nm E*j: 229= 28,900

F. lépés l,l-dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2 -metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-3-hidroxi-metil-4 -tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát

2,595 g előző E lépés szerint nyert szilil-származékot 30 ml acetonban és 4 ml 1 n sósavban szuszpendálunk. A reakciókeverék 3 órás keverési idő alatt lassan kitisztul, ekkor 7,7 ml vizes telített nátrium-hidrogénkarbonátot adagolunk hozzá, majd az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot 5,5 ml etil-acetátban oldjuk, amelyhez 43 ml étert is adagolunk. 3 óra 15 perces keverés után kristályos anyag képződik, amelyet leszűrünk, öblítünk és szárítunk. íly módon 2,232 g kívánt terméket nyerünk.

G. lépés

1,1 -dimetil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-me toxi-imino-acetamído]-8-oxo-3-klór-metil-4-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát

623 mg előző F lépés szerint nyert alkoholt 8 ml diklór-metánban oldunk, és 834 mg tozil-kloridot adagolunk hozzá 20 perc leforgása alatt, amely tozilklorid még 534 mg 4-dimetil-amino-piridint és 5 ml diklór-metánt is tartalmaz. A kapott reakciókeveréket 1 órán át keverjük, hozzáadunk 2,2 ml 1 n sósavat, majd dekantáljuk, a szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: diklór-metán/etil-acetát 9:1), amikoris kristályos anyag válik ki az éteres fázisból, mennyisége 245 mg.

UV spektrum EtOH-ban infl.: 224 nmE¹ j.’441 -38,200 infl.: 264 nmE¹ ,:179 infl.: 271 nmE¹,: 164 max.: 306 nm E* _l: = 19,200

H. lépés

I. 1 -dimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il-2 -metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxilát

301 mg előző G lépcső szerint nyert terméket és 114 mg l-metil-5-merkapto-l,2,3,4-tetrazoí-nátriumsót 3 ml dimetil-formamidbah oldunk, 1 óra 40 percen át keverjük, a kapott oldatot 30 .ml vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, íly módon gumiszerű anyagot nyerünk, amelyet 2 ml etil-acetátban oldunk, étert adunk hozzá, egészen addig, amíg az anyag feloldódik. Ekkor kristályos anyagot nyerünk, amelyet leszűrünk, 45 perc eltelte után, majd éterrel átöblítjük, szárítjuk, amikoris 183 mg kívánt terméket nyerünk.

I. lépés

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imíno-aceta mido]-8-oxo-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tio-metil ]-4-tia-l-azabicikIo[4,2.0]okt-2-én-2-karbonsav

Az 1. példa E lépcsőjében leírtak szerint járunk el, de a nyersterméket vizes hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, majd megsavanyítjuk, a víz túlnyomó részét ledesztilláljuk, majd szűrjük. íly módon 371 mg H lépcsőnél nyert termékből kiindulva 61 mg kívánt termc7

HU 204836 Β két nyerünk.

UV spektrum:

1) EtOH-ban max.:302nmE¹j:295e-15,100

2) EtOH/0,1 nHCI-ben max.:285nmE¹ p 318 16,300 infl.:292nmE¹ μ 312 ε-16,00 infl.: 309nmE¹1:245 ε= 12,500 Az 1. példában leírtak szerint, 3-merkapto-metiI-3[2-(2-tritiI-amíno-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-aceta mido]-2-oxo-l-aztídin, cisz, szín, (3S,4S) izomerből kiindulva (2 538 389. számú francia szabadalmi bejelentés) l,l-dimetíl-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)2-metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-3-hidroxi-metil4-tia-l-azabicikIo[4.2,0]okt-2-én-2-karboxiIát terméket nyerünk. A kapott tennék olvadáspontja 180’C.

UV spektrum:

1) etanolban:

infl.:222nmE¹ μ 444 infl.:237mnE¹,:352 max.: 302nmE *: 223 ε= 15,900 2) etanol+0,1 HCl-ben infl.:221 nmE¹ p 464 tiI-trifeniI-foszfóniumJ-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4. 20jokt-2-én-2-karboxiIát-hidroldoridot, 30 ml diklór-metánt, 0,68 ml 2-(l,l-dimetiI-etiI-dimetiI-szűiíoxi)-acetaldehidet és 0,53 ml trietil-amint összekeve5 riink, 20 ’C hőmérsékleten 14 órán át keverjük, az oldatot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 9:1 arányban elegyített diklór-metánt és etil-acetátot alkalmazva, amikoris 1,305 g kívánt terméket nyerünk, amely azE (2/3) és Z (1/3) izomerek keveréke.

NMR spektrum (CDC1₃)

0,90-0,92 ppm SitBu, 1,50-1,53 ppm G^tBu, 2,95-3,11 ppm CH₂S, 4,05 ppm OCH₃, 4,31-4,37 ppm CH₂O,4,11 ppm H₆,5,4-5,5 ppm H₇,5,75-5,87 ppm és 6,11-6,24 ppm Z/l/3), 6,17-6,34 ppm és 6,9715 7,16 ppm E(2/3), 6,97-7,16 ppm, 6,50-6,56 ppm H₅ tiazol, szín, 7,34ppm 0₃.

B. lépés l,l-dxmetil-etiI-7-[/2-(2-trifeniI-metiI-amino-tia zol-4-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetil/-amino]-3-[3-hid 20 roki-propén-l(E)-il]-8-oxo-4-tÍa-l-azabicikIo[42.0 ]okt-2-én-2-karboxilát és l,l-dimetil-etil-7-[/2-(2trifcnil-metiI-amino-tiazol-4-iI)-2(Z)-metoxi-imino -acetil/-amino]-3-[3-hidroxi-propén-l(Z)-il]-8-oxo4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxiIát 25 1,305 g A lépés szerint nyert terméket 15 ml acetonban feloldunk, hozzáadunk 2 ml 1 n sósavat, a kapott reakciókeveréket 2 óra 30 percen át keverjük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizes hidrogén-karbonát oldatot 30 adunk, diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumokat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: diklór-metán/etil-acetát 1:1), amikos 536mg E izomer és 369 mg Z izomer keverékét nyerjük.

E izomer:

IR. spektrum (kloroform)

3607cm'¹ OH

3405cm^-1 amidNH

1684cm^_1C=O 40 1515 cm^-1 amid Π

1772 cm'¹ β-Iaktám C-0

1595 cm^-1; 1544 cm^_1;'1527 cm¹: aromás, tiazol, konjugáltrendszer.

1700 cm^-1 terc-butil-észter 1370^0¾

1154 cm^-1 C-O-C 2820cm¹OMe 1049cm^_1C=N-OR U.V. spektrum:etanol max. 231 nmE¹ μ497 ε«= 32,200 infl. 258 nmE¹ μ* 290 infl. 264nmE¹1:264 infl. 270 nmE¹,: 240 max. 320 nm E^: 245ε-18,100 NMR spektrum (CDC1₃)

1,51 ppm tBu; 3,05 ppm CH₂S; 4,02 ppm OCH₃; 4,28 ppm CH₂OH; 5,48 ppm H₇; 6,24-6,41 és 6,977,13 ppm, etilének H-je, EJ- 15 Hz; 7,29 pp 3; 6,53 ppm H₅ tiazol, szín 60 z izomer:

infl.: 263 nmE¹ f204 infl.:285nm E¹,: 294 max.:293nmE p 340 ε=22,000 inch:300nm E¹ p 299 incl.: 310 nm E¹ p 230

3. példa

7-[/(2-trifenil-metiI-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-metoxi-immo-acetiI/-amino]-2-[(l,l-dimetil-etil)-oxikarbonil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3 -il/metil-trifenil-foszfónium (6S,7S)

2,182g, előző Glépés szerint előállított 1,1-dimetiletil-7-[2-(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino -acetamido]-8-oxo-3-kIór-metil-4-tia-l-azabiciklo[ 4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát (6S,7S) vegyületet és 1,679 g trifenil-foszfint 24 ml tetrabidrofuránban oldunk, hozzáadunk 14,1 g szilícium-dioxidot, majd a tetrahidrofuránt csőkkentettnyomáson 2 óra alattledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot lehűtjük, 26 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szilikagélen kromatografáljuk (eluens: diklór-metán/metanol 9.'ll),amikoris l,89gkívántterméketnyerünk.

4. példa

7-[3-[7-[/(2-amino-4-tiazolií)-(metoxi-imino)-ace til/-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2. 0]okt-2-én-3-il]-propén-2(E)-ilJ-tieno[2,3-b]piridini um (6S.7S), szín, trifluor-metán-szulfonát

Alépés l,l-dimetil-etil-7-[/2-(trifenil-metil-amino-tiazol

-4-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetÍl/-amino]-3-[3-[/(l,ldimetil-etil)-dimetil-szÍIiI/-oxil-propén-l-il]-8-oxo4-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát (6S.7S)

1,89 g l,l-dimetil-etiI-7-[/2-(trifenil-metil-aminotiazoI-4-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetil/-aminoJ-3-[me

HU 204 836 Β

IR spektrum (kloroform)

3605 cm^-1 OH; 3405 cm¹ NH amid; 1685 cm¹ C-O; 1505 cm^-1 amid Π; 1773 cm'¹ β-laktám C=0; 1704 cm¹ terc-buiil-észter; 1368 cm¹ Me; 1154cm¹ C-O-C; 1585 cm¹,1573 cm¹,1527 cm¹, 5 1493 cm^-1, tritil, aromások, tiazol, konkugált rendszer; 2820 cm¹ C-N-Ome; 1050 cm¹ C=N-OR.

KE spektrum (CDC1₃)

1,49 ppm tBu; 3,06 ppm S-CH₂; 4,04 ppm OMe;

4,27 ppm CH₂OH; 5,48 ppm H₇; 5,85 ppm-5,98 ppm 10 és 6,21-6,34 ppm, etilén H-je, Z J= 11 Hz; 6,56 ppm H₅ tiazol „szín”; 7,29 ppm 0 ₃.

C. lépés

7-[3-[7-[/2-(2-trifenil-metil-amino-tiazol-4-il)-2 (Z)-metoxÍ-imino-acetil/-amino]-2-[/l,l-dimetil-etil 15 /-oxi-karbomlJ-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2 -én-3-il]-propén-2(E)-il]-tieno[2,3-b]piridinium (65.75) -trifluor-metán-szulfonát

Az előző B lépés szerint nyert 222 mg E izomert 4,8 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 3 ml-t a 20 10 ml metilén-kloridból és 532mg tiano-piridinből készült oldatból, -70 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 2,7 ml-t 10 ml metilén-kloridból és 0,43 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidridból készült oldatból cseppenként, majd a reakciókeverék hőmérsékletét 25 lassan 20 °C-ra emeljük, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adagolunk, majd 0,7 ml vizes 1 n sósavval mossuk, dekantáljuk, vízzel mossuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat csökkentett nyomáson ledesztillál- 30 juk, A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol 92:8), amikoris 236 mg E izomert nyerünk.

C. lépés

7-[3-[7-[]/(2-trifenil-metil-amino-tiazol-4-il)-2(Z 35 )-metoxi-immo-aceíil/-amino]-2-[/1,1 -d imetil-etil/oxi-karbonil]-8-oxo-4-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2én-3-il3-propén-2(Z)-il]-tieno-[2,3-b]piridiniuni (65.75) trifluor-metánszulfonát

145 mg, a példa B lépcsője szerint nyert Z izomert 40 5 ml diklór-metánban oldunk, hozzáadunk 120 pj tieno[2,3-b]piridint, a kapott reakciókeveréket -70 ’C hőmérsékletre lehűtettük, hozzáadunk 1,76 ml-t a 10 ml metilén-kloridból és 0,42 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidridből készült oldatból cseppenként, 45 majd a reakciókeverék hőmérsékletét lassan +20 ’C-ra emeljük, az oldatot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: diklór-metán/metanol 92:8), amikoris 157 mg kívánt terméket nyerünk.

D. lépés 50

7-í3-[7-[/(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-ímino)-ace til/-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2. 0]okt-2-én-3-il]propén-2(E)-il]-tieno[2,3-b]piridini um-(6S,7S) szín trifluormetán-szulfonát

221 mg, előző C) lépés szerint nyert E izomert és 55 2,5 ml 33%-os vizes hangyasavat elkeverünk, 55 percig 65 ‘C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és éterrel mossuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson betöményítjük, vizet adunk hozzá, elválasztjuk, és szűrjük. íly módon 93 mg kívánt tér- 60 méket nyerünk.

IR spektrum (nujol)

1760 cm'¹ β-laktám C

1660 cm'¹; 1550 és 1535 cm¹ aromás + amid Π + tiazol +konjugált rendszer; 1030 cm'¹ CF₃SO₃.

UV spektrum (etanol) max.238nmE¹1:625 ε»44,200 max. 307 nm £^:251 ε= 17,700 infl.318nmE¹1:232 infl. 338 nmE¹]! 166

NMR spektrum (DMSO)

3,83 ppm, OCH₃; 5,55-6,44 ppm, CH₂ ⁺; ÍH etilén; 6,81 ppm, H₅ tiazol; 7,23 ppm, NH₂; 7,84-9,24 ppm, aromás.

Hangyasavval végzett hidrolízissel a Z izomer teljes egészében E izomerré alakítható.

5. példa

7-[/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-metoxi-iminoacetil/-amino]-3-[2-/(l-metil-lH-l,2,3,4-tetrazol-5il)-tio/-propén-(E)-il]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav (6S.7S), szín

A lépés l,l-dimetil-etil-7-[/2-(2-trifenil-metií-amino-tia zol-4-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetíl/-amino]-3-[3-/(l

-metil-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio/-propén-(E)-il]8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát mg l,!-dimetil-etil-7-[/2-(2-trifenil-metil-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-metoxi-imino-acetil/-amino]-3[3-hÍdroxi-propén-(E)-il]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4 .2.0)okt-2-én-2-karboxilát vegyület és 24 mg tetrabutil-ammómum-jodid, 0,8 ml metilén-klorid és 23 pJ

2,6-lutidin keverékét -70 ’C hőmérsékletre lehűtjük, csepegtetve hozzáadagolunk 0,25 ml, 10 ml metilénkloridból és 0,42 ml triklór-metánszulfonsav-anhidridből készült oldatot, majd ezután 14 mg l-metil-5merkapto-1,2,3,4-tetrazol-nátriumsót és 0,5 ml dimetil-formamidot adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens metilén-klorid/etil-acetát 9:1), amikoris a kívánt terméket nyer jük.

J5 lépés , f

7-[/2-(2-amino-tiazol-4)-2(Z)-metoxi-imino-acetil/-amino]-3-[3-/(l-metil-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-il)tio/-propén-(E)-il]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav

329 mg előző A lépés szerint nyert terméket elkeverünk 9,6 ml 33%-os vizes hangyasavval, 1 óra 15 percen át 65 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük.

A visszamaradó anyagot vízzel elkeverjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet betöményítjük, amikoris 142 mg kívánt terméket nyerünk. [a]_D= -99 ’ (c= 0,8% DMSO)

IR spektrum (nujol)

3410 cm'¹; 3300 cm¹; 3210 cm'¹ abszorpció OH/NH; 1775 cm'¹; 1770 cm'¹ β-laktám C O

HU 204836 Β

1665 cm^-1 másik karbonil; 1626 cm¹; 1556 cm¹ aromás konjugáltrendszerNH₂

UV spektrumjetanolHCl, 0,1 n) max.239nmE¹ ,:390 ε= 21,000 max.266nmE¹,:414 ε=22,300 infl.280nmE¹, :390 max.329nmE 304ε= 16,300 NMR spektrum (DMSO)

3,86 és 3,94 ppm NCH₃ és OMe; 4,03-4,10 ppm, -C-CH₂S; 5,56-6,39ppm, H₇ β-laktám (cisz);

H

6,07-6,39ppm - etilén ΔΕ

CH/

H

6,88-7,05

6,84 ppm, H₅ tiazol szín; 7,22 ppm, NH₂; 9,17-9,27 ppm, NHCO

6. példa

7-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino) -acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2 .0]okt-2-én-3-il]-propén-2-(E)-il]-tieno[2,3-b]piridi nium, szín (6S,7S) belsősója 25

A 4. példa C lépcsője szerint nyert tennék 281 mgját 3,17 ml 66%-os hangyasavban oldjuk, a kapott oldatot 65 ’C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, majd

3.2 ml vizet adunk hozzá, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a visszamaradó 30 anyagot 1,3 ml 1 mólos vizes trietil-amin-karhonát és

1.3 ml acetonitril elegyében oldjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk (eluens: először víz/acetonitril 9:1 majd 85:15). íly módon 75 mg kívánt terméket nyerünk, 35

NMR spektrum (DMSO)

3,83 ppm (s), OCH₃; 5,49 ppm, H₇ β-laktám, cisz;

5,88-7,48ppm, etilén H-ja; 6,80 ppm (s), H₅ tiazol

IR spektrum (nujol)

NH/OH β-laktám C-=O, 1760 cm^-1, amid C=O 40 1665 cm¹; NH₂ def. aromás, COO, amid H tiazol:

1635 cm’¹,1600 cm¹,1558 cm'¹; 1540 cm¹. C=N OR 1035cm¹.

7. példa 45

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-iinino)-acetamido]-3-[3-acetoxi-l-(E)-propenilI-8-oxo-4-tia-l -azabicilko[42.0Jokt~2-én-2-karbonsav, szín (6S.7S)trifluor-acetát

Alépés 50 l,l-dimetiI-etiI-7-[2-(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-2 -(Z)-nietoxi-ímino-acetamidol-3-[(3-acetoxi)-propén-l(E)-il]-8-oxo-tia-l-azabiciklo[42.0]okt-2-én2-karboxilát

300 mg, 4. példa B lépcsője szerint nyert E izomer, 55

1,56 ml piridin és 0,73 ml ecetsav-anhidrid keverékét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vizet és 10 ml 1 n sósavat adunk hozzá, majd metilénkloriddal extraháljuk. íly módon 395 mg nyersterméket nyerünk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, 60 (eluens: metilén-ldorid/etil-acetát 6:4), amikoris

255mg cím szerinti terméketnyerünk.Op.:~ 170 ’C.

B. lépés

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxÍ-imino)-acet amido]-3-[3-acetoxi-I-(E)-propenil]-8-oxo-4-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, szín (6S,7S)trifluor-acetát

210 mg, előző lépés szerint nyert terméket és 1,05 ml 10%-os vizes trifluor-ecetsavat elkeverünk és 55 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml étert adunk hozzá, 4 órán át keverjük, majd elválasztjuk, amikoris 133 mg kívánt terméket nyerünk.

NMRspektrum (DMSO)

6,92 ppm: tiazol H₅-ja; 9,27-9,37 ppm: H amido; 5,63-5,68 ppm: H₇; 4,02-4,08 ppm: H₅; 6,22-6,3 és 6,09-6,93 ppm: etilének H-ja; 2,07 ppm: acetil H-ja

IRspektrum (nujol)

Abszorpció terület OHZNH β-laktám C-O: 1767 cm, 1740 cm¹, 1698 cm¹ , 1667 cm¹, 1640 cm¹;

Erős abszorpció: 1140 cm¹,1250 cm¹.

UV spektrum

1) EtOH max. 236 nm E¹,: 387 ε= 23,100 infl. 260 nmE¹,:256 max.320nmE j.260 ε» 15,500

2) EtOH+HaO,lN max. 128 nmE¹ f 291 ε-17,300 max. 266 nmE¹ p 331 ε« 19,700 infl. 283 nmE¹, :289 max.324nmE ,:2348= 13,900

8. példa

3-[7-[2-[2-(amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetanndo]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2. 0]okt-2-én-3-iIJ-2-(Z)-propenii-trimetil-ammónium, szín (6S,7S) és (E)-propenil izomer írifluor-metánszulfonát

Alépés

3-[7-[2-(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imi no-acetamido]-2-[(2,2-dimetil-etoxi)-karboníl]-8-o xo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il]-propén-2(E)-il-trimetil-ammónium-szin (6S)(7S) és (propén2(Z)-il-izomer)-trifluor-metán-szulfonát 45 282 mg terc-butil-7-[2-(2-tritiI-amino-tÍazol-4-il)2-(metoxi-Ímino)-acetamido]-3-[3-hidroxi-l(E+Z)propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2 -karboxilátot 3 ml metilén-kloridban oldunk, a kapott oldatot -70 ’C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 50 1,6 ml 1,53 mmólos trimetil-amint, majd 0,094 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adagolunk hozzá csepegtetve, és a keverést -70 ‘C hőmérsékleten 30 percen át még folytatjuk. Ezután 7 ml metilén-ldoridot és 5 ml 0,1 n sósavat adagolunk hozzá, hagyjuk a 55 keverék hőmérsékletét felemelkedni, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/metanol 95:5), amikoris 108 mg Z izomert (30%), 117 mg E izomert (33%), és 53 mgE és Z izomer-keveréket nyerünk.

S0 B. lépés

HU 204 836 B

3-[7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-aceta mido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt -2-én-3-il]-2-(Z)-propenil-trimetil-ammónium-szin (6S,7S) és 2-(E)-propenil izomer-trifluor-metán-szulfonát

108 mg előző lépés szerint nyert Z izomert 2 ml 66%-os vizes hangyasav oldatban feloldunk, majd 2 órán át 65 °C hőmérsékleten keverjük, végül lehűtjük és 2 ml vízzel hígítjuk. A reakciókeveréket ezután éterrel mossuk, majd metilén-kloriddal mossuk, és a vizes fázist betöményítjük. A visszamaradó anyagot 3x5-5 ml acetonitrilben és 1-1 ml metanolban felvesszük, a maradékhoz hozzáadunk 5 ml metilén-kloridoí, és 1 órás keverés után a terméket elválasztjuk, fly módon 55 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.

NMR spektrum (DMSO)

3,06 ppm (s):N*(CH₃)₃; 3,86 ppm (s): OCH₃; -4,10 ppm (m): CH₂-N⁺; 3,02-3,27 ppm: S-CH₂; 6,72 ppm: -CH=CH-CH₂ ΔΖ; 6,81 ppm: H₅ tiazol szia; 9,3 ppm: NHCO

UV spektrum

1) EtOH max. 231 nm E¹ f. 336 ε= 21,200 max. 302 nm E¹ p 202 ε= 12,700

2) EtOMQO,lN max. 232 nmE¹1:257e° 16,200 max. 261 nmE¹ _}:250 ε= 15,800 max. 284 nmE¹ p 237 ε= 14,900 mfl.3ÍOnmE¹p-179

Az A lépés szerint nyert E izomerből kiindulva 56 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR ^efaram(DMSO)

3,02 ppm: N⁺ (Me)3; 3,87 ppm (s): QMe3; 4,11 ppm: CH2~N⁺; 5,61-5,78 ppm: H7 (cisz); 6,73 ppm: H₅ tianol szin; 5,96-6,22 ppm; 7,11-7,28 ppm: H etilén, ΔΡ.

UV spektrum

1) EíOH max. 235 nmE¹ p 381 &=24,000 max. 325 nm E¹ p 244 ε= 15,400

2) EtOH+HaO,lN mfl.nmE^!p299 max. 263 nm E¹ j: 318 ε= 20,100 max. 332 nm E¹ j: 212 ε= 13,400 9, példa

3-[7-[(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-ímino-aceta mido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt -2-én-3-il]-2-(E)-propenil-oxi-karbonil]-l-metil-piridinium szín (6S.7S) belső sója

A lépés l,ldimetil-etil-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[nikotinoil-oxi)-l(E)-propenil]8-oxo-4-íia-l-azabicÍklo[4.2.0]okt-2βη-2-karboxilát (6S,7S)

1,5 g nikitonsavat visszafolyatás mellett 1,8 ml tioaiPdorid jelenlétében 1,5 órán át melegítünk, majd toluolt adagolunk hozzá és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, szárítjuk, amikoris 2,12 g nikotinsav-klorid-hidrokloridot nyerünk. 258 mg 4. példa B lépése szerint nyert E izomert 1 ml piridinben oldunk, majd hozzáadagolunk 93 mg (0,525 mmól) frissen készült nikotinsav-ldorid-hidroldoridot, és a kapott keveréket 2 órán át inért atmoszférában keverjük. Ezután a keveréket 10 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 1 n sósavval, majd nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, végül szárítjuk, betöményítjük, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-ldorid/aceton 9:1), amikoris 232 mg kívánt terméket nyerünk.

3. lépés

3-[3-[7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-meto xi-imino-aceíamido]-2-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil) -8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il]-l-(E) -propenil-oxi-karbonil-1 -metil-piridinium-(6S,7S) Ejodid

225 mg előző pont szerint nyert terméket 1 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, hozzáadunk 0,168 ml metil-jodidot, és a kapott reakciókeveréket 5 órán át keverjük. Ezután a dimetil-szulfoxidot csökkentett nyomáson és 40 °C hőmérsékleten betöményítjük, a viszszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/metanol 92:8), amikoris 187 mg kívánt terméket nyerünk.

C. lépés

3-[3-[7-[(2-amino-tiazol-4-iI)-2-metoxi-imÍnoacetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2. 0]okt-2-én-3-ü]-2-(E)-propenil-oxi-karbonil]-l-metil-piridinium szin (6S,7S) belső sója

187 mg előző B lépés szerint nyert terméket 1 ml trifluor-ecetsavban oldunk, és 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A terméket 10 ml izopropil-éterrel kicsapjuk, elválasztjuk, a maradékot 5 ml meleg etanolban oldjuk, majd körülbelül 1 ml térfogatra betöményítjük, melegítéssel ismételten oldjuk, végül 0,05 ml piridint adagolunk hozzá. A keveréket lehűtjük, 10 percig keverjük, elválasztjuk, etanollal, majd éterrel mossuk, amikoris 34 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR spektrum (DMSO)

3,78-486 ppm (S): OCH₃; 4,05 ppm (m): H₆; 4,374,44 ppm: N⁺-CH₃; 5,05 ppm: -CH₂O-;,5,66 ppm: H₇; 6,24 ppm (t,d): =CH-CH₂; 6,82 ppm: H₅ tiazol szin; 7,23 ppm:NH₂; 8,06-9,57ppm:HpiridinésHmobilis.

10. példa

2-[3-(7-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(metoxi-imino )-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.

2.0]okt-2-én~3-il]-2-(Z)-propenil]-l,4-diazabicikloo ktán-trifluor-metánszulfonát

A lépés

1,1 -d ÍmetiI-etil-7-[2-(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-2 -(metoximino)-acetamido]-3-[3-(l,4-diazabiciklook til)-l-(Z)-propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-karboxilát (6S,7S)-trifluor-metánszulfonát

300 mg l,l-dimetil-etil-(6S,7S)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxÍ-imino)-acetanndo]-3-[3-h idroxi-l-(Z)-propcnil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2 ,0]okt-2-pn-karboxilát, 6 ml metilén-klorid és 179 mg 1,4-diazabiciklo-oktán keverékét -70 ’C hőmérsékletre lehűtjük, hozzácsepegtetünk 0,114 ml trifluor11 metánszulfonsav-anhidridet 25 perc leforgása alatt, majd 15 pere után a keverést -15 ’C hőmérsékleten folytatjuk, és hozzáadagolunk20 ml vizet és 6 ml 0,1 n sósavat. A reakciókeveréket ezután metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumokatmegszárítjuk, szárazra 5 pároljuk, a kapott 350 mg nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/metanol 9.1), amikoris240mg kívánt terméketnyerűnk.

B. lépés l-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino) 10

-acetamido]-2-karhoxi-8-oxo-4-tia-l-azahiciklo[4.2 .0]okt-2-én-3-il]-2-(Z)-propeniI]-l,4-díazabiciklooktán-trifluormetán-szulfonát

190 mg előző lépésben nyert terméket és 1 ml 10%os vizes trifluor-ecetsavat 60 percen átkeverünk, 6 ml 15 étert adunkhozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk, amikoris 146 mg kívánt terméket nyerünk, op.:

190’C.

NMR spektrum(DMSO)

6,88 ppm: tiazol H₅-je; 9,3-9,4 ppm: amido H-ja; 20

5,58-5,73 ppm: H₆; 6,73-6,87ppm, 5,86-6,11 ppm, H etilénekÁZ UV spektrum

1) EtOH max.231nmE¹1;236s“ 18,800 25 max. 303 nmE¹150 ε= 12,000

2) EtOH+0,lnHCi max233nmE¹1:176 ε= 14,000 max261 nmE¹177 ε-14,000

^.283^^^:164 30 infl. 291 nmE¹!·· 157 infl.311nmE¹I:119

11. példa

4-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino) 35

-acetamídoJ-2-karboxí-8-oxo-4-tía-l-azabicíkIo[4.2 .0Iokt-2-én-3-U]-2-(E)-propenil]-2-metil-tiazok)[5,4 -hjpiridinium szín (6S.7S) belső só

A. lépés

4-I[7-I2-(2-tritü-amino-tiazol-4-ü)-2-(Z)-metoxí- 40 imino)-acetamido]-2-[l,l-dimetii-etiI-oxi-karboniI] -8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-3-il]-2-(E) -propenil]-2-metiI-tiazolo[5,4-b]píridíníum szín (6S, 7S)-trifluorszuIfonát

350 mg, 4. példa B lépcsője szerint nyert Z izomert 45 10 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 356 mg metil-tiazolo-piridint, és a keveréket -70 ’C hőmérsékletrelehűtjük. Ezután 2,34 ml, 0,5 ml trifluor-szulfonsav-anhidridből és 10 ml metilén-kloridból álló oldatotadagolunkhozzá,ésareakciókeveréket5percen 50 át -70 *C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában ke- x verjük, majd a hőmérsékletet hagyjuk +20 ’C értékre i emelkedni. Ekkor a keveréket metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen 55 j kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/aceton 9:1, majd metilén-klorid/metanol 92:8), amikoris 347 mg kívánt terméket nyerünk.

B. lépés

4-[3-[7-[2-(2-amino-tiazoI-4-iI)-2-metoxi-imino) 60

-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2 .0Jokt-2-én-3-il]-2-(E)-propeniI]-2-metil-tiazoIo[5,4 -bjpiridinium szín (6S,7S) belső só

A 6. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási 5 anyagként 330 mg fenti terméket alkalmazva. Az duálást 5% acetonitrilt, majd 10%, végül 20% acetonitrilt tartalmazó desztilláltvízzelvégezzük. Az acetonitrilt ezután elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot 1 ml acetonban felvesszük, elválasztjuk, kevés aceton10 nal átöblítjük, centrifugáljuk, amikor is 98 mg kívánt terméketnyerűnk.

NMR spektrum (DMSO)

3,84 ppm: OCH₃; 6,80 ppm: tiazol H₅-je; 5,58 ppm: H₆-]aktám, cisz; 5,93 és 7,41 ppm: H etilének, E.

UV spektrum

1) EtOH max 225nmE¹ p598 ε= 34,200 infl.260 nmE¹ f.332 infl. 295nmE¹,: 306 20 max 304nmE j.'333 ε=19,000 infl. 320nm E¹ f. 256

2) EtOH+HCll,On max220 nm E¹ j: 526 ε= 30,100 max 265nmE¹413 ε=23,600 25 infl. 280 nmE¹!: 381 infl. 289 nmE¹!: 357 infl. 299 nmE¹,: 316 max 331 nmE⁷f200 ε= 11,400 30 12. példa l-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-ií)-2-metoxi-iminoacetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2. 0]okt-2-én-3-il]-2-(E)-propeníl]-5,6,7,8-tetrahidrokmolinium szín (6S.7S) belső só

Alépés l-[3-[7-[2-(2-tritü-ammo-tíazoí-4-íI)-2-metoxi-i mino-acetamido]-2-(l,l-dimetil-etf?.xi-karbonil)-8 -oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0jokt-2-en-3-il]-2-(E)-p ropeniI]-5,6,7,8-tetrahidro-kinolíhium, szín, (6S,7S)40 trifluor-metán-szulfonát

A11. példaAlépése szerint eljárva, 162 pl2,3-ciklohexeno-piridint alkalmazva, 73 mg kívánt terméket nyerünk

B. lépés _: l-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacctamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2. 0]okt-2-én-3-il]-2-(E)-propenil]-5,6,7,8-tetrahidrokinolinium szín (6S,7S) belső só

136 mg előző lépés szerint előállított terméket

1,5 ml 66%-os vizes hangyasavban oldunk, majd a továbbiakban a 6. példában leírtak szerint járunk el. fiy módon 25 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR -spektrum (DMSO)

3,84 ppm: OCH₃; 5,46 ppm: Hy-Iaktám (cisz); 6,8 ppm: tiazol szin EU-je; 7,09 ppm: H etilének E; max232nmE¹i;411 ε=22,800; infi.264nmE¹1:290 infl.274nmE^I1:269 infl. 282nmE¹,: 239

Ϊ0 max 317nmE^í1:277_s= 15,400

HU 204 836 Β

13. példa

7-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-difluor-metoxi

-haino-acetamido]-2-karboxi-8-oxo-4-tÍa-l-azabici klo[4.20jokt-2-én-3-il]-2-(E)-propenil]-tieno[2,3-b] piridinium szín (6S.7S) belső só

A 8. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,527g, ismert módon előállított 1,1 -dimetil-etll-7-[2-(2-tritil-aminotiazol-4-il)-2-(Z)-difluor -metoxÍ-immo-acetamido]-2-(3-hidroxi-(E+Z)-propén-l-il)-8-oxo-4-tia-l-azabicildo[4.2.0]-2-karboxil átotés l,89ml tieno[2,3-b]píridint alkalmazva, majd a terméket hangyasawal faidrolizálva, 813 mg cím szerinti vegyületet nyerünk [a]_D= 132,5° ± 2° (c= 1% H₂O-CH₃CN 1:1 arányú keverékében)

NMR spektrum (DMSO)

2,89-3,06 ppm: S-CH₂; 5,51 ppm: H₇ β-laktám (cisz); 7,06 ppm: tiazol H₅-je, szín, 7,48 ppm: H etilének, E.

UV spe&rwmetanol-HCIO.l n max 240 mmE¹ f 614 ε= 36,400 infl, 260 nm E¹ j: 316 infl. 280 nm £^:296 inf. 300 nmE¹ ,:258 max, 329nmE\: 238 ε= 14,100

14. példa

4-[3-[7-[2-(2-ammo-tiazol-4-fl)-2-difluor-metoxi

-immo-acetamidoj-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabici Jdo[4.2.0]okt-2-én-3-il]-2-(E)-propenil]-tieno[3,2-b ]piridinium (6S,7S) belső só

A 8. példában leírtai: szerint járunk el, kiindulási anyagként 300 mg l,l-dimetil-etil-7-[2-(2-tritíl-amiQO”tiazol-4-il)-2-(Z)-(difluor-metoxi-imino)-acetam ido]-3-[3-hidroxi-(É)-propén-l-Üj-8-oxo-4-tia-l-az abiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-ö-2-karboxilátot és 210 mg tieno[3,2-b]piridint alkalmazva. A kapott terméket először hangyasavval, majd trifluor-eceísawal kezelve 117 mg terméket nyerünk, amelyet 0,5 ml acetonitril és 0,5 ml trietil-amin-karbonát elegyében oldunk, majd szilikagélen kromatografálunk (eluens: 5%-os vizes acetonitril, majd 10%-os, végül 15%-os vizes acetonltril), amikoris 43 mg kívánt terméket nyerünk.

UV ^efórazwEtOH-HC10,l n max, 239nm E¹569 ε= 33,700 infl.260nmE¹ ,:274 max. 290 nm Εγ 260 ε= 15,400 max 327nmE¹J:254nmE¹ p 15,100

15. példa

7-[3-[7-[2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2-(propeniloxd-ittúno)-acetamdo]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-a Zdbiciklo[4.2.0]oltí-2-én-3-il]-2-(E)-propeml]-ti eno[2,3-bJpmdinium-szin (6S,7S)-trifluor~metánszulfonát

A 8. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 160 mg l,l-dlmetil-etÍl-7-[2-(2-trltil-amino-tiazd-4-il)-2-(Z)-propenü-oxi-imino-aceíamido] -3-(3-hidroxi-(E)-propenil)-8-oxo-4-tia-l-azabicikl o[4.2.03okt-2-én-2-karboxilátot és 2,2 ml tíeno-piridin oldatot (266 mg/5 ml metilén-klorid) alkalmazva. Hangyasavas hidrolízis után 53 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR spektrum (DMSO)

6,80 ppm: tiazol H₅-je; 6,33 ppm, 7,18 ppm: etilén H-ja, transz; 5,95 ppm: -CH=CH₂; 7,88 ppm: H₃); 8,27 ppm: H^; 8,14 ppm: H₆); 9,08 ppm: H5); 9,22 ppm: H₇) aromás biciklusos csoportok.

UV spektrum

1) EtOH max. 239 nm E¹ p 686 nm E¹ f 50,600 infl. 260 nmE¹ ,:236 max.306nmE* j:264e= 19,500 infl. 322 nmE^: 244

2) EtOH=HC10,ln max 240 nm E^s 1:612 ε= 45,200 max. 270 nm E¹1:363 ε= 25,500 incl. 280 nm E¹ p 333 ind. 291 nm £^:288

Inc. 30 l'nm E¹,: 237 max. 330 nmE* ₃:218 ε= 16,100

16. példa

7-[/2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetil /-amlno]-3-[[/5-metíl-l,3,4-tiadiazol-2-il/-to]-l-(E) -propeníl]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én2-karbonsav, szin (6S,7S)

A lépés

1,1 -dimetil-etü-7-[(2-trifenil-metl-amíno-tiazol4-Íl)-2-(metoxi-imino)-acetil-amino]-3-[3-[/5-metil -l,3,4-tiadíazol-2-il/-tio]-l-(E)-propenll]-8-oxo-4-t ia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-karboxilát, szín, (6S.7S)

184,5 mg 4. példa B lépése szerint nyert E izomert 4 ml vizes metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 120 mg tetrabutil-ammónlum-jodidot és 115 pl 2,6lutidint és a kapott kevewréket -70 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ekkor 620 μΐ 0,609 mól/1 töménységű metiíén-kloridos trifluor-metánszulfonsav-anhidridet adagolunk hozzá, majd -70 ’C hőmérsékleten tartjuk 10 percen át. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk +20 ’Cra emelkedni, az oldószert ekkor csökkentett nyomáson eltávolítjuk, mjd egymást követően-keverés közben a visszamaradó anyaghoz 66,1 mg 2-merkapto-5metil-l,3,4-tiadiazolt, majd 2,5 mi dimetil-formamidot és 104 mg vízmentes kálium-karbóriátot adagolunk. Az így kapott keveréket 20-25 ’C hőmérsékleten egy fél órán át keverjük, majd 10 ml 1 n sósav oldatba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: etil-acetát/metilén-klorid 15:85), amikoris 147 mg kívánt terméket nyerünk.

B. lépés

7-[/2-(2-ammo-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetíI /-amino]-3-[3-[/5-metU-l,3,4-tiadiazol-2-il/-tlo]-l(E)-propenilj-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2én-2-karbonsav, szín (6S.7S)

118 mg fenti lépésben előállított terméket szobaliő13

HU 204836 Β mérsékleten 2,3 ml trifluor-ecetsawal 20 percen át keverünk, majd hozzácsepegtetünk 25 ml vízmentes étert, az egész keveréket centrifugáljuk, a maradékot 5 ml éterben felvesszük, majd a centrífugálást megismételjük, a visszamaradó anyagot ismételten 5 ml éterben felvesszük, ezt szárítjuk, csökkentett nyomáson. A kapott terméket 1,5 ml etanolban és 100 pl 1 mól/1 koncentrációjú etanolos piridin oldatban felvesszük, kétszer centrifugáljuk, a visszamaradó anyagot minden esetben 1-1 ml éterben felvéve. Szárítás után52mgkívántterméketnyerünk.

NMR spektrum(DMSO)

6,81 ppm: tiazol H₅-je; 5,64ppm:H₇; 4,01 ppm:H₆;

6,96 és 6,19 ppm: étin H-ja; 7,23 ppm: amino H-ja;

3,85 ppm: metoxi H-ja; 2,68 ppm: tiadiazol metilcsoportjánakH-ja.

UV spektrumEtOE-ECl 0,1 n infl.243 nmE¹,: 430 max. 267nm Ep 580 ε-29,300 max. 329 nmE¹ p 340 ε-18,800 IR spektrumipa,jól)

Általános abszorpció NHZOH β-laktám C=O: 1759 cm^-1; más C=O: 1660 cm¹; régió C-C; C=N: 1630 cm¹; amidlL· 1540 cm^-1.

17. példa

7-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)acetamido]-3-[3-(lH-tetrazol-l-il)-l-(E)-propenil]8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav (6S.7S) és 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxiimino)-acetamido]-3-[3-(2H-tetrazol-2-il)-l-(E)propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2 -karbonsav (6S,7S)

Alépés l,l-dimetiI-etiI-7-[2-(2-tritiI-ammo-tiazol-4-iÍ)-2 -(Z)-(metoxÍ-imino)-acetamido]-3-(3-(lH-tetrazoll-il)-l-(E)-propeml]-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxiIát, és l,l-dimetiI-etii-7-[2-(2tritiI-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-aceta mido]-3-[3-(2H-tetrazol-2-il)-l-{E)-propenil]-8-oxo -4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát

230 mg 4. példa B lépése szerint nyert izomert 149 mg tetrabutii-ammónium-jodidot és 0,143 ml

2,6-Iutidint5mI diklór-etánban oldunk, a kapott oldatot -70 ’C hőmérsékletre lehűtjük, és cseppenként

1,7 ml trifluor-metilszulfonsav-anhidrid oldatot (0,42 ml 10 ml metilén-kloridban) adagolunk hozzá. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk +20 ’C-ra emelkedni. Az oldószert ekkor elpárologtatjuk, és 44 mg lH-tetrazolt, 131 mg kálium-karbonátot és 3 ml dimetil-formamidot adagolunk hozá. A kapott keveréket 1 óra és 10 percen át keverjük, majd 1,5 ml 2 n sósavat tartalmazó vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 0,2 n tio-szulfát felesleget tartalmazó vízzel mossuk, majd szárítjuk, és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen krömatografáljuk (eluens: metilén-Worid/etil-acetát 75:25, majd 50:50 arányú elegye), amikoris 90 mg „2 helyzetű” izomert és 99 mg „1-es helyzetű” izomert nyerünk.

B. lépés

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)acetamido]-3-[3-(lH-tetrazol-l-il)-l-(E)-propenil]8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]akt-2-én-2-karbonsav 5 (6S.7S) mg „1-es helyzetű” izomert 1(2 ml 66%-os hangyasavban oldunk, az oldatot 60 ’C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük, 1,5 ml vízzel hígítjuk, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A vissza10 maradó anyagot vízzel elkeverjük, szűrjük, vízzel, majd éterrel öblítjük, amikoris 49 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR spektrum (DMSO)

3.87 ppm:H OCIí₃; 6,11-6,41 és 6,84-7,0 ppm: H 15 etilén, E; 6,84 ppm: tiazol H₅-ja, szin; 5,61-5,76 ppm:

H₇-Iaktámcisz

UV spektrumEtOH+HCl 0,1 n max. 238 nm E¹ j: 377 ε-18,500 max.264nmE¹1:419 ε-20,600;

inf. 280 nmE¹ ,:356 max. 325nmE¹ μ 299 ε= 14,700

C. lépés

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)acetamido]-3-[3-(2H~tetrazoI-2-iI)-l-(E)-propenii]25 8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0jokt-2-én-2-karbonsa v, (6S.7S)

Az előző B lépés szerint eljárva, de kiindulási anyagként 90 mg „2-es helyzetű” izomert alkalmazva, g kívánt terméket nyerünk.

NMR spektrum (DMSO)

3.88 ppm: OCH₃ H-ja; 6,11-6,44 és 6,9-7,07 ppm; 6,87 ppm: tiazol H₅-ja, szín; 5,7 ppm: H₇ β-laktám, cisz,

UV spektrumEtOH.

max. 234 nm £^:470 nmE¹, :23,400 infl.260nmE¹,: 302 max. 320 nmE¹303 nm Ξ¹015,100

18. példa

7-[2-(2-ammo-tíazol-4-íI)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[3-(2-metií-lH-imidazol-4-il)-l-(E)-propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav, szín, (6S,7S)

A. lépés l,l-dimetil-etiI-7-[2-(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-2 -(metoxi-imino)-acetamido]-3-[3'-(2-metil-imidazol -4-il)-l-(E)-propeniI]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karboxiiát, szin, (6S,7S)

A16. példa A lépése szerint eljárva, de kiindulási anyagként 62 mg 2-metil-imidazolt alkalmazva 82 mg kívánt terméketnyeriink.

B. lépés

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-[3-(2-metiI-lH-imidazol-4-il)-l-(E)-pro55 penil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav, szin (6S,7S)

80,5 mg fentiek szerint nyert terméket 1 ml 66%-os hangyasavban 3 órán át 60-65’C hőmérsékleten keverünk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 60 A visszamaradó anyagot kétszer 5-5 ml vízben fel14

HU 204 836 B vesszük, majd szárazra pároljuk. A maradékot 7 ml éterben felvesszük, fél órán át keverjük, majd elválasztjuk, amikoris 41,5 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR spektrum (DMSO)

3.85 ppm (s): OCH₃; 6,55-6,61 ppm (d-J«= 16): H etilén ΔΕ; 5,58-5,64 ppm (m): H₇ β-laktám, cisz; 7,13 ppm:tiazolH₅-ja.

UV j^efan/mEtOH+HClQJn infl.217nm max. 238 nme= 17,300 max, 264 nm ε= 19,000 infl. 281 nm max. 327 nm ε= 13,100

19. példa

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acet amido]-3-[3-/(5-metil-tio-l,3,4-tia-diazol-2-il)-tio/1- (E)-propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt2- én-2-karbonsav, szia (6S,7S)

A16. példában leírtak szerint eljárva, de kiindulási anyagként 2-merkapto-5-metil-tio-1,3,4-tia-diazolt alkalmazva kromatografálás (eluens: metilén-klorid/etil-acetát 95:5 majd 9:1) és a védőcsoportok eltávolítása után 69 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR spektrum (DMSO)

6.81 ppm: tiazol H₅-ja, szín;

5.85 ppm: OCH₃; 5,64 ppm: H₇ β-laktám, cisz; 6,18 és 6,98 ppm: etilén H-je, transz; 2,74 ppm: S-CH₃

UV spektrum

1) EtOH+(Imi DMSO) max. 298 nm E¹ p 378 ε= 22,100 infl. 320 nmE¹ f 350 ε=20,500

2) EtOMQ0,ln max. 380 nm E¹ j: 469 ε= 27,500 max. 330 nmE¹ p 310 ε= 18,200

20. példa

7-[2-(2-amfao-£iazol-4-íl)-2-(metoxi-immo)-acet amido3-3-[3-/2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tio/-l-(E )-propenilj-8-oxo-4-tía-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én -2-karfcoásav, szín, (6S.7S)

A16. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként a 4. példa B lépése szerint előállított 184,5 mg E izomert és 66,6 mg dlmetil-fonnamidban oldott 2-amino-5-merkapto-l,3,4-tia-diazolt alkalmazva kromatografálás (eluens: metilén-klorid/etil-acetát 1:1) és a védőcsoportok eltávolítása után 60,5 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR spektrum (DMSO)

6.82 ppm: tiazol H₅-ja; 3,86 ppm: OCH₃; 5,64 ppm: H₇; 6,90 ppm (B=J=1,5), 6,15 ppm =d+J=7,5 és 15): H etilének, E.

UV spektrum

1) EtOH max, 287 nm E¹ j: 411 nm E¹ j: 22,800 infl. 282 nmE¹,: 309 max. 322nmE p 312 ε= 17,300

2) EtOH-HC10,lo max. 271 mn E¹ j: 472 ε= 26,200 max. 330 nmE¹ p 285 ε= 15,800

21. példa

7-[2-(2-amino-tíazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acet amido]-3-[3-[(9H-purin-6-il)-tio]-l-(E)-propenil]-8 -oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, szin (6S,7S)

A 16. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 76 mg 6-merkapto-purint alkalmazunk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metüén-klorid/etil-acetát 75:25, majd tiszta etil-acetát, végül metilén-klorid/metanol 95:5), majd a védőcsoportokat eltávolítjuk, a terméket tisztítjuk, mennyisége 76 mg.

NMR spektrum (DMSO)

6,82 ppm (s): tiazol H₅-ja; 5,64 ppm: H₇ β-laktám, cisz; 6,26 ppm, 7,06 ppm: H etilén ΔΕ.

UV spektrum

1) EtOH+2cm³DMSO max. 240 nm E¹ p 401 ε-= 23,000 max. 292nmE¹423 ε» 24,300 max. 320 nmE¹ p 311 ε= 17,800 infl. 257,410 nm

2) EtOH-HC10,l n infl. 240 nmE¹!^^ infl. 264 nmE¹,: 375 max. 287 nm Ej.475 ε= 27,200 max. 323 nmE¹ p 311 ε= 16,400

22. példa

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acet amidoj-3-[3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio]-l-(E)-prope nil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavszin, (6S.7S)

A16. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 59,1 mg 5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt alkalmazunk, amikoris 47,1 mg cím szerinti terméket nyerünk.

NMR spektrum DMSO: tiazol H₅-ja

6,86 ppm (s): OCH₃; 3,87 ppm (s): β-laktám, cisz; 3,65 ppm, 6,01 ppm (d-J= 15,5), 7,06 ppm (d-J-15,5 és7)H-k,etilénÁE.

UV spektrum

EtOH-HC10,ln infl. 241 nm max. 269 nm E¹ p ε= 22,900 _: max. 329 nm E¹,: ε- 15,000

23. példa

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acet amido]-3-[(l ,2,3-triazol-5-il)-tio]-l -(E)-propenil]-8 -oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, szin(6S,7S)

Aló. példában leírtak szerint járunk el, de a nátrium-tiolátot kálium-karbonát adagolása nélkül alkalmazzuk. A kapott terméket kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid/etil-acetát 75:25), majd a funkciós csoportokat 2 ml 66%-os hangyasavval (149 mg védett termékre számolva) kezeljük keverés közben 3 órán át 60-65 °C hőmérsékleten, majd a hangyasavat 30 °Qc hőmérsékleten csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízzel mossuk, majd betömé15

HU 204836 Β nyitjuk. A visszamaradó anyagot éterrel elkeverjük, elválasztjuk, és akapott 89 mg terméket 6ml tetrahidrofurán és 1 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldatot cseppenként erőteljes keverés közben 100 ml éterhez adagoljuk, majd elválasztjuk, amikoris 69,5 mg tér- 5 méket nyerünk.

NMR spektrum (DMSO)

6,81 ppm (s): tiazol, szín H₅-je; 3,85 ppm (s): OCH₃;

5,63 ppm: H₇ β-laktám, cisz; 6,76 ppm és 6,08 ppm H etilén AE. 10

UV spektrum

EtOH-HC10,ln max.240nmE¹ μ 396 ε=20,700 max.266nmE¹ μ* 416 ε=21,700 infl.282nmE¹i:387 15 max. 328 nmE μ 320 ε=26,700

24. példa

7-[2-(2-annno-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acet amido]-3-[2-[/4-metü-5-trifluor-metil-4H-l,2,4-tri 20 azol-3-il/-tio]-l-(E)-propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabici klo[4.2.0]okt-2-én-karbonsav, szín (6S,7S)

A16. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 90 mg 4-metiI-5-trifluor-metü-4H1,2,4-triazoI-4-tíont alkalmazunk. A tennék kroma- 25 tografálása után (eluens: metílén-klorid/etil-acetát 75:25) 66%-os hangyasavas kezelés után 78 mg cím szerinti vegyületetnyerunk.

NMR spektrum (DMSO)

3,67 és 3,85 ppm: N-CH₃ és O-CH₃; 5,64 ppm: H₇ 30 β-laktám, cisz; 6,2 és 6,89 ppm:H etilén, ΔΕ; 6,81 ppm: triazolH₅l-je.

UV spektrum

EtOH-HC30,ln infl. 240nmE¹,: 328 35 max. 260nm E*j: 345 ε=20,900 infl.280nmE¹ ,:303 max. 326nm E\: 215 ε=13,000

25. példa 40

7-[2-(2-amno-tiazol~4-il)-2-(metoyi-inüno)-a cetamido]-3-[3-/(tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-tio/l-(E)-propenil]-8-oxo-4-tia-l-azdbiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav_f szín (6S,7S)

A16. példában leírtak szerint járunk el, de kiindu- 45 lási anyagként295mg 2-merkapto-tiazolo[5,4-b]pirídint alkalmazunk. A kapott terméket kromatografáljuk (eluens: metilén-ldorid/aceton 9:1), amikoris 150 g tennéket nyerünk, amelyet hangyasavval kezelünk funkciós csoportok eltávolítására, amikoris 67 mg 50 nyersterméket nyerünk. Ebből 45 mg-ot szilikagélen Iromatpgrafálunk (eluens: etil-acetát, majd aceton:etil-acetát/víz 5:4:1), amikoris 17 mg cím szerinti tennéket nyerünk.

NMR spektrum (DMSO) 55

6,79 ppm: triazoIH₅-ja; 3,84 ppm: OCH₃; 5,54 ppm:

H₇ β-laktám; 5,98 és 7,27 ppm: H etilén.

IR spektrumfpxijol)

Általános abszorpció terolet OHZNH

C-0 β-laktám: 1754cm^-1 50 csúcs: lőőOcm¹ maximum: 1650 cm:¹ régió -C=C C=N: nagy abszorpció aromás: 1580 cm¹,1620 cm^-1 NH def. amid Π: 1535 cm'¹ régió-CH=CH-: 075cm¹

26. példa

7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)-acet amido]-3-[3-/(lH-l,2,4-triazol-3-il)-tio/-l-(E)-propenil]-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karbonsav, szín (6S,7S)

A 24. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 50 mg lH-l,2,4-triazol-4-tiont alkalmazunk, amikoris 62 mg cím szerinti tennéket nyerünk.

NMR spektrum (DMSO)

5,56-6,71 ppm: H₇ β-laktám; 6,04-6,4 és 6,84-7,02 ppm: H etilén AE; 6,84 ppm: triazol H₅-ja, szín.

UV spektrumEtGíí max.234 nmE¹ μ 481 ε=25,100 max. 320nm E¹ μ 323 ε= 16,900

27. példa

2-[3-[7-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-metoxi-unino) -acetamido]-2~karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2 .0]okt-2-én-3-ü]-2-(E)-propenü]-izokinolinium szín (6S,7S) belső só

A 24. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 148 mg 4. példaB lépése szerintnyertE izomert alkalmazunk. A trifluor-metánszulfonsav-anhidrid adagolása után .és az oldószer eltávolítása után 5 ml acetonitrilt és 52 pl izokinolint adagolunk az anyaghoz. 1 óra 15 perc után az acetonitrilt eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, 0,2 n nátrium-tio-szulfátot tartalmazó vízzel, majd tiszta vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-ldorid/metanol 92:8), amikoris 83 mg blokkolt köztiterméket nyerünk. Ezt az anyagot 66%os hangyasavval kezeljük, szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a visszamaradó anyagot 1 ml acetonitril és 1 ml 1 mólos trietil-aminban felvesszük, szilikagélen kromatografáljuk (eluens: víz/acetonitril 9:1, majd 85:15), amikoris 16,76 mg cím szerinti terméket nyerünk.

NMR spektrum (DMSO)

3,83 ppm: OCH₃; 5,45 ppm: H₇ és CH₂-N⁺; 6,79 ppm: triazolH₅-ja; 5,91-7,42ppm:HetiIén, ΔΕ.

UV spektrumEtOH max.224nmE¹I:951 ε=52,400 infl. 232nmE¹1:840 infl. 262nmE¹ ,:296 inf.277 nmE¹ ,:252 max. 289 nmE¹ μ 226 ε-12,400 max. 323 nmB^^O ε= 15,400 max. 224 nmE¹ ρ 951 ε=52,400 infl.232nm Ε¹ μ 840 infl. 262nmE¹ ,:296 infl.277nmE¹,: 252

HU 204836 Β max. 289 nm E¹ f.226 s= 12,400 max. 323 nmE¹5:280 ε= 15,400 28. példa

7-/3-/7-//(2-ammo-4-tiazolü)-(metoxi-imino)-acet iV-ammo/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.Q ]okt-2-ém-3-iV-propén-2(E)-il/-tieno[2,3-b]-piridinÍ um 6S,7S-szm-trifluor-metánszulfonátja

Alépés (l,l-dimeiil)-etil-7-//2-(2-trifenil-metil)-amino-ti azol-4-il/”2(Z)-metoxi-imino-acetil/-ammo/-3-/3-/ (1 ,l-dbnetií-etil)-dimetil-allil-oxi/-propén-l-i!/-8-oxo -4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-6S, 7S

1,89 g (l,l-dimetil)-etü-7-//2-(2-trifenü-metü)mino-tiazol-4-iV-2(Z)-metoxi-imino-acetil/-amino/ -3-metil-írifenil-foszfonium-8-oxo-4-tia-l-azabicik lo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilátot elkeverünk 80 ml diklór-metánnal 0,68 ml 2-(l,l;dimetÍl-etil-dÍmetilszilil-ox!)-aldehiddel és 0,53 ml trietil-aminnal és 20 ’C hőmérsékleten 14 órán át keverjük. A kapott oldatot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/eti!-acetát=> 9/1), amikoris 1,305 g kívánt terméket nyerünk, amely az E(2/3) izomer és a Z(4/3) izomer keveréke.

NMR spetarumCDCl$

0,90-0,92ppm, SitBu; 1,50-1,53 ppm:Co₂OtBu

2,95-3,11 ppm: CH₂S

4,05 ppm: OCH₃

4,31-4,37 ppm: CH₂O

4,11 ppm: H_ö

5,4-5,5 ppm: H₇

5,75-5,87 ppm

6,11-6,24 ppm: Z(l/3)

6,17-6,34 ppm

6,97-7,16 ppm: E(2/3)

6,50-6,56ppm:H₅ tiazolszin

7,34 ppm: 0₃

B. lépés (l,l-dimetíI)-etiI-7-//2-(2-trifeniI-metil-amino)-ti azol-4-il/-2(Z)-metoxi-immo-acetil/“amino/-3-/3hidroxi-propén-l(E)-il/-8-oxo-4-tia-l-azabicÍklo[4.2 .0]okt-2~sn-2-karboxilát

1,305 g előző A lépés szerint nyert terméket feloldunk 15 ml asetonban, hozzáadunk 2 ml 1 n vizes sósav oldatot és 2 óra 30 percen át keverjük, majd betömémyítjük csökkentett nyomáson való desztillációval, vizes hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá és dikiór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárazra pároljuk csökkentett nyomáson végzett desztillációval, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diWór-metán/etil-acetát= 1/1), amikoris 536 g Ξ izomert és 569 mg Z izomert nyerünk.

E izomer:

LR. spektrum (kloroform)

3607 cm¹ OH, 3405 cm¹ amid NH, 1684 cm'¹ C=O, 1515 cm^-1 amid Π, 1772 cm^-1 béta laktam C=O, 1595, 1544, 1527 cm'¹: aromásak, tiazol, konjugált rendszer, 1700 cm'¹ terc-butil-észter, 1370 cm'¹ Cfi₃,1154 cm'¹ C-O-C, 2820 cm'¹ OMe, 1049 cm'¹

C-N-OR.

UV spektrum (etanol) max. 231 nm E¹ j: 497 E-32200

Infl. 258 nm £^:290

Infl.264nmE¹1:264 lufi. 270 nmE¹,: 240

Max. 320 nm E¹ j: 245 E= 18100

NMR spektrum (CDC1₃)

1,51 ppm tBu, 3,05 ppm CH₂S, 4,02 ppm OCH₃, 4,28 ppm CH₂OH, 5,48 ppm H₇, 6,24-6,41 és 6,977,13 ppm etilén H’s, delta E J=15Hz, 7,29 ppm 0₃, 6,53 ppm H₅ tiazol „szín”.

Z izomer:

LR. spektrum (kloroform)

3605 cm'¹ OH, 3405 cm'¹ amid NH, 1685 cm'¹ C=O, 1505 cm'¹ amidH, 1773 cm'¹ bétalaktámC-O, 1704 cm'¹ terc-butil-észter, 1368 cm'¹ Me, 1154 cm ¹ C-O-C, 1585,1573,1527,1493 cm'¹, tritü, aromásak, tiazol, konjugált rendszer, 2820 cm'¹ C-N-OMe, 1050 cm'¹ C=N-OR.

UV spektrum (etanol)

Infl. 230 nm E¹ f 411, infl. 260 nmE',: 220,

Infl^óőrnnE¹,: 198,infl.271nmE¹1:176,

Max.308nmE p 194E= 14300

NMR spektrum (CDC1₃)

1,49 ppm tBu, 3,06 ppm S-CH₂, 4,04 ppm OMe, 4,27 ppm CH₂OH, 5,48 ppm H₇, 5,85-5,98 és 6,216,34 ppm etilén H’s, delta Z J=11Hz, 6,56 ppm H₅ tiazol „szín”, 7,29 ppm 0 ₃.

C. lépés

7-/3-/7-//2-(2-trifenil-metil-amino-tiazol-4-il)-2(

Z)-imino/-acetil/-amino/-2-//l,l-dimetil-etil/-oxi/karbonil/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3

-il/-propén-2(E)-il-tieno[2,3-b]piridinium-6S,7S-trifluor-metán-szulfonát

222 mg előző B lépés szerint nyert E izomert feloldunk 4,8 ml diklór-metánban, hozzáadunk 10 ml metilén-kloridban oldott 536 mg tieno-piridin-oldatból 3 ml-t, a kapott keveréket -70 ’C-ra lehűtjük, majd cseppenként 10 ml metilén-kloridban oldott 0,42 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidrid-oldatból 207 ml-t, a hőmérsékletet hagyjuk lassan 20 ’C-ra emelkedni, majd az oldatot csökkentett nyomáson végzett desztillációval szárazra pároljuk. A maradékhoz ezután etilacetátot adagolunk, az anyagot 0,7 ml 1 n sósavval átmossuk, majd dekantáljuk, vízzel mossuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat csökkentett nyomáson végzett desztillációval betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol- 92/8), amikoris 236 mg kívánt terméket nyerünk (E izomer).

C lépés

7-/3-/77/2-(2-trifenil-metil-amino-tiazol-4-il)-2( Z)-imino/-acetil/-amino/-2-//-l, 1 -dimetil-etil/~oxi/karbonil/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3 -il/-propén-2(Z)-il-tieno[2,3-b]piridinium-6S,7S-trifluor-metán-szulfonát

145 mg előző B lépés szerint nyert Z izomert feloldunk 5 ml diklór-metánban, hozzáadunk 120 μΐ tieno[2,3-b]piridmt, majd a keveréket -70 ’C-ra lehűt17

HU 204 836 Β jük és cseppenként hozzáadagolunk 10 ml metilénIdoridban oldott 0,42 ml trifluor-metánszulfonsavanhidrid-oldatból 1,76 ml-L A hőmérsékletet hagyjuk lassan 20 ’C-ra emelkedni, majd az oldatot szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol= 92/8), 5 amikoris 157 mg kívánt terméket nyerünk.

D. lépés

7-/3-/7-//(2-amino-4-tiazol-il)-(metoxx-imino)-acetiI/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4. 2.0j|okt-2-én-3-il/-propén-2(E)-il/-tieno[2,3-b]piridi 10 nxum-6S,7S-szin trifluor-metán szulfonát

221 mg előző C. lépés szerint nyert E izomert elkeverünk 2,5 ml 33%-os vizes hangyasavval és 65 ’C hőmérsékleten 55 percen át keverjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és éterrel átmossuk. A vizes 15 fázist csökkentett nyomáson végzett desztillációval szárazra pároljuk, vizet adunk hozzá, elválasztjuk, és szárítjuk, amikoris 93 mg kívánt terméket nyerünk.

IR spektrum (nujol)

1760 cm¹, béta laktam 1660 cm¹, 1550 és 20 1535cm¹ aromás + amídH+tíazol+konjugált rendszer 1030 cm¹ CF₃SO₃

UV spektrum (etanol) max.238 nm E¹ p625, E-44200

Max.307nmE¹1:251,E= 17700 25 ünfUlSninE¹!^ inf. 338 nmE¹ p 160.

Hangyasavval végzett hidrolízissel a Z izomer teljes mértékbenEizomerréhidrolizálható(izomerizáció).

7-[l(2-tJÍfenil-m£tU-amnQ-tíazol-4-il)-2(Z)- 30 metoá-iimno-acetil]-amino]-2-[(l,l-dimetil-etil) -oxakarbonil-8-oxo-4-tia-l-azobiciklo[4.2.0]okt2-én-3-il]-metil-trifenil~foszfónium-(6S,7S)-hid roklorid

2,182 g (l,l-dxmetiI)-etiI-7-[[(2-(2-tritii-amino-tx- 35 azoI-4-il)-2-(Z)-metoxi-imino-acetil]-amino]-3-klór -metil-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4,2.0]okt-2-én-2-ka rboxilát-(6S,7S)-t és 1,679 g trifenil-foszfint feloldunk 24 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 14,1 g szilícium-dioxidot, majd a tetrahidrofuránt 2 órán át 40 desztilláljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szilikagélen kromatografáljuk (diklór-metán/metanol90/10), amikoris 1,89 gkívánt terméketnyerünk.

29. példa

5-/3-/7-//(2-amino-4-tiazol-il)-2-metoxi-imino/-a cetiI-amino-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2 .0]okt-2-én-3-íí-2(E)-propenil/-2-(trifluor-metíl)-tia zolo[4,5-b]piridinium-(5S)(7S)(Z)-trifIuor-acetát 50

321 mg(l,l-dimetiI)-etil-7-[(2-tritiI-amino-tiazol- i

4-il)-(metoxi-imxno)-acetamxdo)-8-oxoj-3-jód-prop 1 eniI-4-tía-l -azabiciído[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilátot és 85 mg trifluor-metil-tiazolo-piridint 2 óra és 30 percenátkeverünk,majdlmlvxzmentesdimetil-szul- 55 i foxxddal centrifugáljuk. Ezután a lehető legtöbb oldó- x szert ledesztilláljuk, csökkentett nyomáson betöményítjük (1 Hgmm, 3 óra), a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, metilén-kloriddal eluáljuk, majd metilén-klorid/acetonw 90/10 és metilén- 60

Idorid/metanol» 92/8 eleggyel az eluálást ismételjük, ily módon 410 mg blokkolt jódVegyületetnyerünk. .

Afentiekszerint nyert anyaghoz ezután 105 aixizolt tartalmazó 2 ml trifluor-ecetsavat adagolunk és 20 5 percen át keverjük, majd enyhe hűtés közben 25 ml izopropil-étert adagoluixk hozzá lassan és 20 percen át keverjük. 137 mg kívánt terméket nyerünk amelyet centrifugálással választunk el.

30. példa

7-//(2-amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil/-a mino/-3-/3-/l,4-dxhidro-3-(formil-amino)-4-oxo-lpiridil/-l(E)-propenil-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0 ]okt-2-én-2-karbonsav-(6S)(7S)(Z)

A 29. példa szerint járunk el, amikoris 85 mg oxazol-piridinbőí és 311 mg trifluor-acetátból nyerjük a kívánt terméket. 200mg terméket szilikagélen kromatografá!unk(HPLC) acetonitril/víz-1/1 elegy segítségével, az eluálást egymást követően 5,10 majd 15% acétonitrilt tartalmazó keverékkel végezve. Liofilizálás után 48 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR speUram DMSO, 250 MHz, ppm:

6,81 H₅ tíazol; 3,85 H OCH₃; 5,63 H₇; 4,07 H₆ cetem gyűrű; 6,90 és 6,08 H etilének; 6,256-7,28 H₅ és

H₆ piridiné; 8,71-8,30 H_zpiridiné ésHformilé.

31. példa

5-/3-/7-//(2-amino-4-tiazoIil)-(difluoro-metoxx-im ino)-acetiI/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicx 30 klo[4.2.0]okt-2-én-3-il/-2(E)-propenil/-tieno[3,2-cIp iridinium,trifiuor-acetát-(6S,7S)(Z)-jodid

A 29. példában leírtak szerint járunk el,200mg 1,1 dűnetiI-etii-7-/(2-tritil-amino-tiazol-4-iI)-(difluormetoxi-imino)-acetamido/-8-oxo-4-tia-3-jód-prope 35 niI-l-azabiciido[4.2.0]okt-2-én-2-karboxiIátjából és 38 mg tieno[3,2-c]piridinből kiindulva, amikoris 44 mg kívánt terméketnyerünk.

UV spektrumEtOBL max.238nmE¹p620,E=51700 40 Infl.260nmE¹,:232,

Max.319nmE¹1:235,E=19600 UV spe^ra/nEtOHZHCíö.lN: Max.239nmE¹p566,E-47200 .

Infl. 260nmE 28 6

Ihfl.275nmE¹p249,

Infl. 284 nmE¹,: 226,

Max.327nmEp 190, E=15900 32. példa

5-/3-/7-//(2-amino-tiazoI-4-iI)-(difIuoro-metoxiimino)-acetil/-aminc/-2-karboxx-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2.0]okt-2-én-3-il/-2(E)-propenil/-tieno[3,2 -c]pirxdinium-trifluor-acetát-(6S,7S)(Z)-jodid A 31. példa szerint járunk el, 50 mg tieno[3,2-c]pi55 ridinből kiindulva, amikoris 59 mg kívánt terméket nyerünk.

UV spektrumdcÁkSSt Infl. 212nmE¹p 438, E= 37200 Max. 238nmE^í1:666,E=56600 »0 Infl. 260nmE’p'233,

HU 204 836 Β

Max. 317 nmE¹ f 236, E= 20000 UV EtOH/HCl 0,1 N:

Max. 234 nm E¹ p 619, E=52600 Infl.259nmE¹1:290,

Infl. 266 nmE¹!: 277,

Infl. 280 nm £^:236,

Inf. 295 nmE¹,: 193,

Max.323nmE p 143,£=16400,

Infl. 323 nmE¹ p 181.

33. példa

5-/3-/7-//(2-amino-tiazol-4-ü)-(fluoro-metoxi-imi no)-acetil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tía-l-azabici klo[4.2.0]okt-2-én-3-il/-2(E)-propenil/-tiazolo[4,5-c ]piridinium,trifluor-acetát-(6S,7S)(Z)-jodid

A 29. péld aszerint járunk el, 200 mg 1,1-dimetiletÍl-7-//2-tritií-amino-tiazol-4-il/-fluor-metoxi-imin o-acetamído/-8-oxo-4-tia-3-jód-propenil-l-azabici klo[4.2.0jokt-2-éE-2-karboxilátjából és 35 mg tiazolo[4,5-c]piridínoó'l kiindulva, amikoris 82 mg kívánt terméket nyerünk

UV ,^ehremEíQH/HC10,lN:

Max. 224 nmE¹ ,: 647, E=52900

Max. 264 nmE¹ p 336, E=27500

Max.331nmE¹1:190,E=15500

NMR ápehr«/HDMSO,250MHz,ppm:

6,98 H₅ tiazolé; 7,14 CH=CH-CH₂; 5,45-5,90 CH₂FésCH₂N⁺.

34. példa

5-/3-/7-//(2-amino-tiazol-4-il)-(fluoro-metoxi-imi no)-aeetil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabici klo[4.2.0]okt-2-én-3-il/-2(E)-propenil/-4-metü-tieno [3,2-cjpiridmium-(trifluor-acetát)-(6S)(7S)(Z)-jodÍd

Az előző példában leírtak szerint járunk el 38 mg 4-metil-tieno[3,2-c]piridmből kiindulva, amikoris 42 mg kívánt terméket nyerünk.

UV spekirutnElöR

Max. 212 nm E¹ p 440, E= 36500,

Max. 238 nm E¹ f 642, E= 53300,

Infl. 260 nmE 231,

Max. 317nmEp 217,E= 18000

UV spektrumEtOHJHGQA N:

Max. 239 nm E¹ f 604, E= 50200,

Infl. 257 nmE¹ ^322,

Infl. 280 nmE¹,: 249,

Max.324nmEp 181,E= 15000.

35. példa

5-/3-/7-//(2-amino-tiazol-4-il)-(fluoro-metoxi-imi no)-acetil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-1 -azabici klo[4.2.0]okt-2-én~3-il/-2(E)-propenil/-tieno[3.2-c] piridinium-(6S)(7S)(Z)-jodid

A 33. példa szerint járunk el, 52 mg tieno[3,2-c]piridinből kiindulva, amikoris 72 mg blokkolt jodid-vegyületet nyerünk

A fenti 77 meg terméket elkeverjük 0,924 ml 66%os vizews hangyasavval és 70 ’C hőmérsékleten 2 óra 30 percen át keverjük. Ezután lehűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 0,5 ml etanol és 1 ml víz elegyében felvesszük, majd ismételten szárazra pároljuk Ezután 5 ml etil-acetáttal a visszamaradó anyagot elkeverjük, szűrjük, szárítjuk, amikoris 47 mg kívánt terméket nyerünk

UV spektrum EtOH

Max. 238 nm E¹ p 440, E= 36500,

Inf. 260 nmE¹!: 251,

Max. 320 nm E¹ p 220, E= 15500

UV spektrum EtOH/HCl 0,1 N:

Max. 240 nm E¹1:634, E= 44600,

Infl. 260 nmE¹,: 304,

Max.325nmE p 192,E-13500.

36. példa

5-/3-/7-//(2-amino-tiazol-4-iI)-(metoxi-imino)acetiI/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicildo[4 .2.0]okt-2-én-3-iI/-2-(E)-propenil/-tiazolo[4,5-c]piri dinium-(6S)(7S)(Z)-belső sója

A 29. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként tiazolo[4,5-c]piridint és 151 mg trifluor-acetátot alkalmazva. A kapott terméket 1/1= acetonitril/víz elegyben oldjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk (HPLC, eluálás egymást követően 5,10, majd 20%-os vizes acetonitril oldattal), amikoris 46,5 mg kívánt terméket nyerünk

UV spektrum EtOH

Max. 225 nm E¹ p 870, E= 48500,

Infl. 260 nmE¹ ,:382,

Max. 320 nm E¹ p 305, E= 17000,

UV spektrumElGHIW, 0,1 N:

Max. 225 nm E¹ p 782, E= 43600,

Max. 268 nmE¹ p 468, E= 26100,

Max. 330 nm E¹,: 249, E= 13900.

37. példa

5-/3-/7-//(2-amino-tíazol-4-il)-(metoxi-imíno)-ac etil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4.2 .0]okt-2-én-3-il/-2-(E)-propenil/-2-metil-lH-imidazolo[4,5-c]piridinium-(6S)=7S)(Z)-belsősója

A 36. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként

2-metil-lH-imidazolo[4,5-c]piridinből kiindulva, amikoris 50 mg kívánt terméket nyerünk.

UV spektrum EtOH/HCl 0,1N:

Max. 213 nm E¹ j: 856, E= 47400,

Infl. 242 nm E¹,: 350,

Max. 267 nm E¹!: 454, E= 25200,

Max. 330 nmE¹ j! 250,E=13900.

38. példa

5-/3-/7-//(2-amino-tiazoI-4-il)-(metoxi-amino)-ac etil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2 .0]okt-2-én-3-il/-2-(E)-propeniI/-2-fenil-oxazolo[4,5

-c]piridinium-(6S)(7S)(Z)-szin-belsősója

A 36. példa szerint járunk el, a 2-feníl-oxazolo[4.5cjpiridinből kiindulva, amikoris 90 mg kívánt terméket nyerünk

UV spektrumElGEL:

Max. 239 nm E¹ p E= 36000,

Infl. 270 nmE¹!: 464,

HU 204836 Β

Infl.287nmE¹,:524,

Max.293 nmE\:555, E= 34300,

Infl. 304 nmE¹ p 467,

Infl.311nmE¹1:305 UV ^eforamEtOH/HCIO.lN:

Max. 241 nm E¹ p508, E- 31400,

Infl. 278 nmE¹,: 616,

Max. 284nmE 617, E= 38100, lafl. 291 nm E¹ p·609,

Infl.305nmE¹,: 403,

Max.330nmE^fp241,E= 14900.

39. példa

573-/77/(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-amino)acetil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4

^.0]okt-2-én-3-il/-2-(E)-propeniI/-2-etil-tiazolo[4,5

-c]piridinium-(6S)(7S)(Z)-szin-belsősója

A 36. példa szerint járunk el, 2-metü-tiazoIo[4,5cjpiridinből kiindulva, amikoris 16 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR spektrum DMSO, 250 MHz, ppm:

6,79 H_s tiazolé; 5,47 H₇; 3,96 H₆ cefemé; 7,33 és 5,91 etilénHpropenilé.

40. példa

573777/(2-amino-tiazoI-4-il)-(metoxi-amino)acetiV-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4 •2.0]okt-2-én-3-iI/-2-(E)-propenil/-tiazolo[4,5-c]piri dmium-(6S)(7S)(Z)-szin-belső sója

A 36, példa szerint járunk el, Iáindulási anyagként l,l-dimetU-etil7-//(2-tritiI-amino-tiazol-4-il)-(diflu oro-metoxi-imino)-acetil/-amino/-8-oxo-3-jód-propenil-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxiIá tót alkalmazva, amikoris 183 mg kívánt terméket nyerünk.

UV speklrumEtOH:

Max. 225nmE¹ p‘855, E=50800,

Infl.253 nmE¹,:355,

Max.320nmE¹p^,300,E-17800,

UV spektrumEtOH/HCl 0,1 N:

Max.226nmE¹p-760,E»45100,

Max262nmE¹,: 400, E-23700,

Max. 3300nmE¹ p'242,E-14400

41. példa

2-amino-5-/3-/7-//(2-amino-tiazoI-4-il)-(difluoro

-metoxi-imino)-acetiV-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-ti a-l-azabicifclo[4.2.03okt-2-én-iI/-2-(E)-propenil/-tÍa zolo[4,5-c]piridinium-(6S)(7S)(Z)-trifluor-acetát

A 41. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-amíno-tíazoIo[4,5-c]piridint alkalmazva. 62 mg trifluor-acetát-származékot 15 percen át 0,3 ml etanol és 13 μΐ piridil keverékében keverjük, majd centrifugáljuk. 31 mgkívántterméketnyerünk.

UV spektrumEtöR:

Infl.233nmE¹p494,

Max.249nmE¹p*782,E-57600,

Infl.291nmE¹,:195,

Max. 323 nmE¹í:285,E=21000,

UV spektrumElQHIHCX 0,1 N:

Max. 248 nm E¹ p 812, E-59800,

Max. 273 nmE¹ p 324,

Max. 329 nm E¹1:240, E= 17700.

42. példa

7-/3-/7-//(2-amino-tiazol)-(fluoro-metoxi-imino)acetiI/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicilo[4. 2.0]okt-2-én-3-iI/-2-(E)-propeml/-tieno[2,3-b]piridi nium-(trifluoro-acetát)-trifluoro-metánszulfonát 10 Alépés:

Inért atmoszférában 150 mg l,l-dimetil-etiI-3-hidroxi-(E)-propenil-7-/3777/(2-tritü-amino-4-tiazdiI/ -/(2-fluor-metoxi)-imino/-acetil/-amino/-8-oxo-4-tí a-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il/-2-karboxi!át(6S) (7S)(Z)-t elkeverünk 5 ml metilén-kloriddal és 107 mg tieno[2,3-bjpiridinnel, majd -70 ’C hőmérsékleten 5 perc leforgása alatt hozzáadagolunk 1,34 ml 5 tf%-os trifluor-metánszulfonsav-anhidridet tartalmazó metilén-kloridot és a keverést ezen a hőmérsékleten 5 20 percen át folytatjuk. Ezután a hőmérsékletet 15 perc alatt 0 ’C-ra emeljük, az oldatot 5 ’C hőmérsékleten csökkentett nyomáson betőményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen nitrogén nyomás alatt kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol- 90/10), amiko25 ris 141 mgkívántterméketnyerünk.

B. lépés

141 mg előző A lépésben nyert anyagot inért atmoszférában 1,7 ml 66%-os vizes hangyasavval elkeverjük, és 66 ’C hőmérsékleten 2 óra 30 percen át ke30 verjük, majd lehűtjük, a kiváló csapadékot szűréssel elválasztjuk és vízzel átmossuk. A szűrlethez 20 ml etanolt adagolunk, majd csökkentett nyomáson végzett desztilláeióval szárazra pároljuk. A maradékhoz 1 ml vizet és 1 ml etanolt adagolunk, majd a maradé35 kot ismét szárazra pároljuk, hozzáadunk 5 ml etü-acetátot, elkeverjük, a kiváló csapadékot szűrjük, mossuk, szárítjuk, amikoris 80 mg teljesen blokkolatlan terméket nyerünk.

Inért atmoszférában 80 mg előzőek szerinti termé40 két elkeverünk 320 pl 10%-os vizes trifluor-ecetsavoldattal és 20 ’Chőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd hozzáadunk 5 ml étert; keverjük, a kiváló csapadékot elválasztjuk, mossuk, szárítjuk, amikoris 68 mg kívánt terméket nyerünk, r

UV spektrum (etanol)

Max238nmE¹1:497,E-41700, «

Infl.260 nmE¹ pl90,

Infl. 300 nmE¹,: 191,

Max. 308 nm E p 203, E= 17000,

Max. 323 nm E^lpl95,E~164Q0

UV spektrum (etanol +HC10,1 N):

Max. 240nm E¹ p439, E- 36800,

Infl.262nmE¹1:240,

Infl.250 nm E^l p227,

Infl. 301 nmE¹.: 176,

Max 331 nmE\: 170, E= 14300

43. példa

7-/3-/7-//(2-ammo-tíazoI-4-il)-(metoxi-imino)60 acetiI/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabicikIo[4

HU 204836 Β .2.0]okt-2-én-3-il/-2-(E)-propenil-/2-(5-nitro-lHimidazol-l-íl)-etil-pirrolidinÍum-(6S)(7S)(Z)-belsősó

A 28. példa C. lépése szerint járunk el, l-[5-nitro(lH-imidazol-l-il)-etil]-pÍrrolidinból kiindulva, amikoris 75 mg trifluor-szulfonátot nyerünk. Ezt a terméket 10% anizolt tartalmazó trifluor-ecetsawal kezeljük, majd izopropil-éterrel a 36. példában leírtak szerint kicsapjuk és a kapott terméket kromatografáljuk (HPLC, víz/acetonitril= 85/15), amikoris liofilizálás után 19 mg kívánt terméket nyerünk.

NMR spektrum (DMSO) 250 MHz, ppm:

6,81 H₅ tiazolé; 5,52 H₇ cefemé; 3,96 H₆; 7,48 (m), 5,73 (d J=16Hz) Delta E; 2,12 H₃, H₄ pirrolidin; 3,104,87 H₂ és H₅ pirrolidin, H etilén; 8,16 és 8,69 H₂ és H₃ imidazol.

44. példa

773777/(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(metoxiimino)-acetil/-amino/-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-3-il/-2-(E)-propenil/-tieno[2,

3-b]piridinium-(6S)(7S)-belső só

A 42. péld aszerint járunk el, kiindulási anyagként l,l-dimeíil-etil-7-//2-(5-trÍtil-amino-l,2,4-tiadÍazol -3-il)-2-metoxi-imino)-acetil/-amino/-2-/3-hidroxípropén-(Z)-l-il/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt -2-én-2-karboxilátját alkalmazva, amely vegyületet a 28. példa B. lépése szerint előállított termékhez hason lóan nyerünk. íly módon a blokkolt termék trifluormetil-szulfonát-sóját nyerjük. A védőcsoport eltávolítását a 36. példa szerint végezzük, a kapott terméket kromatografáljuk (HPLC, lichrosorb, víz/acetonitriU 85/15), amikoris liofilizálás után 52 mg kívánt terméket nyerünk.

UV spektrum (etanol+HCl 0,1 N):

Max. 239 nm E¹ _s: 780, E= 43500,

Infl. 270nmE¹302, E= 16800,

Infl. 294 és 304 nm,

Max. 300 nmE¹!: 249, E= 13900.

45. példa

2,2-dimetil-l-oxo-propoxil-metil-(6S)(7S)-szin-(E )-77/(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-acetil/-a mino/-8-oxo-3-/3-/(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio/-l-(E)propenil/-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbo xilát

Alépés

Jód-metil-pívalát előállítása

1,55 g kálium-jodidot feloldunk 8 ml acetonban és hozzáadunk 1,4 g klór-metil-pivalátot, 45 percen át 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd a keverést 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd a kapott anyagot szűrjük. íly módon nyerjük az A oldatot.

B. lépés

7-//(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-acetil/amino/-8-oxo-3-/3-/(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio/-2-(E)propenil/-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav káliumsójának előállítása

0,129 g vízmentes kálium-karbonátot 1 órán át szobahőmérsékleten 1 ml dimetil-formamiddal keverünk, majd hozzáadunk 0,5 g savat, amelyet a következő példában leírtak szerint állítunk elő, 2-merkapto1.3.4- tia-diazolból kiindulva és a keveréket 5 percen át keverjük. íly módon nyerjük a B. oldatot.

C. lépés

2,2-dimetil-l-oxo-propoxi-metil-(6S)(7S)-szin(E)

-7-//(2-amino-tiazol-4-il)-(metoxi-imino)-acetil/-am mo/-8-oxo-3-/3-/(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tio/-2-(E)-pro penil/-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát

Az előzőek szerint nyert A oldatot gyorsan a B oldathoz adagoljuk és 30 percen át inért atmoszférában keverjük.

A reakciókeveréket ezután 70 g jeges vízre öntjük, hozzáadunk 50 ml etil-acetátot, majd dekantáljuk és ismételten extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 0,2 n nátrium-tio-szulfát oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot izopropil-éterrel elkeverjük, szűrjük, kis mennyiségű petrol-éterrel (f. p.: 60-80°C), majd izopropil-éterrel mossuk. A kapott terméket szárítjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk (etil-acetát), amikoris 275 mg kívánt terméket nyerünk.

UV spektrumEtOR:

Max. 238 nmE¹ f 372, E= 24300,

Infl. 250 nmE¹,^,

Max. 333 nmE¹,: 234, E= 15300,

UV spektrumHCl0,1 N:

Infl. 245 nmE¹,: 317,

Max. 265 nm E j: 349, E= 22800,

Max. 335 nm E¹ j: 226, E= 14800.

46. példa

7-//2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-metoxi-imino-a cetil/-ammo/-37/3-metil-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-il/tio/-propén-(E)-il/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav-6S,7S-szin

Alépés

1,1 -dimetil-etil-7-//2-(2-trifenil-metil-amino-tia zol-4-il)-2-(Z)-metoxi-imino-acetil/-amino/-3-//3metil-lH-l,2,3,4-tetrazol-5-il/-tio/-propén-(E)-il/-8 -oxo-4-tia-l-azabicildo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav -6S,7S-szin mg l,l-dimetil-etil-7-//2-(2-trifenil-metil-amino-tiazoÍ-4-il)-2-(Z)-metoxi-imino-acetil/-amíno/-3//3-hidroxi/-propén-l(E)-il/-8-oxo-4-tia-l-azabicikl o[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilátot elkeverünk 24 mg íetrabutil-ammónium-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2karboxilát-jodiddal, 0,8 ml metilén-kloriddal és 23 μΐ

2,6-lutidinnel és -70 °C hőmérsékletre hűtjük, ezután cseppenként hozzáadagolunk 10 ml metilén-kloridban oldott 0,42 ml trifluor-metánszulfonsav-anhidrid-oldatból 0,25 ml-t, majd 14 mg l-metil-5-merkapto1.2.3.4- tetrazol-nátriumsót, majd 0,5 ml dimetil-förmamidot és az íly módon nyert keveréket 20 *C hőmérsékleten keverjük. Ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát- 9/1), majd a kapott terméket elválasztjuk.

B. lépés

7-//2-(2-amino-tiazoí-4-il)-2-(Z)-metoxi-immo-a

I

HU 204836 Β cetiV-amino/-3-//3-metiI-lH-/(l,2,3,4-tetrazoI-5-il)tio/-propén-(E)-xI/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0] okt-2-én-2-karbonsav

329 mg előző A lépés szerint nyert anyagot elkeverünk 9,6 ml 33%-os vizes hangyasavval és 1 óra 15 percen át 65 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel elkeverjük, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, amikoris 142 mg 1 kívánt terméketnyerünk.

47. példa l,l-dimetil-etil-7-//(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-(Z )-(metoxi-imino)-acetiI/-amino-3-/3-jód-propén-l- 1 (E)-iI/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.01okt-2-én-2karboxilát

1,476 g l,l-dimetiI-etii-7-//(2-tritü-amino-tiazol4-il)-(Z)-(metoxi-imino)-acetií/-amino-3-/3-hidroxi -propén-l-(E)-il/-8-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt 2 -2-én-2-karboxilátot elkeverünk 900 mg tetrabutilammónium-jodiddal és 25 ml metilén-kloríddal, majd hozzáadunk 0,937 ml lutidint és a kapott keveréket -70 ‘C-ra lehűtjük. Ezután -65--70 ’C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzá adagolunk 10 ml meti- 2 lén-kloridban oldott 0,5 ml trifluor-metilén-szulfonsav-anhidridból 8,52 ml-t és a keverést 5 percen át folytatjuk.

Ezután környezeti hőmérsékleten 25 ml 0,2 n vizes nátrium-tio-szulfátot adunk hozzá, 5 percen át kever- 3¹ jük, dekantáljuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/etil-acetát/ 80/20), a kapott terméket izopropil-éterben oldjuk, amikoris l,215gkívánt terméket nyerünk.

Afentiekben hasonlóan eljárva állítjuk elő a 2-(fluor-metoxi-imino)- vagy 2-(difluor-metoxi-imino)származékokat a megfelelő alkohol vegyületekből kiindulva.

48. példa

Injekció készítmény előállítása

Összetétel:

7-[3-[7-[/(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z)-(trifluor-metoxi)-imino/-acetil]-amino]-2-karboxi-8-oxo-4-tia-l -azabicildo[4,2.0]okt-2-én-3-il]-2-(E)-propeniI]-tie no[2,3-b]piridinium (6S)(7S) belső só500mg steril vizes hordozó q.s.p. 5 ml.

Farmakoiógiai vizsgálatok

In vitro aktivitás, folyékony közegben hígításos módszerrel meghatározva

Mintasorozatot készítünk oly módon, hogy minden vizsgáló csőbe steril tápközeget teszünk, és növekvő mennyiségű vizsgálandó vegyületet adagolunk hozzá. Minden ily módon kapott mintát baktérium törzzsel beoltunk, 24 vagy 48 órán át 37 ’C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a növekedés mértékét átvilágítással határozzuk meg. A minimális gátló koncentrációt (M.I.C.) jig/cm³ értékben fejezzük ki, és a következő táblázatban foglaljuk össze:

Törzs	3. példa 24H:48H	10. példa szerin ti vegyület 24H:48H
Staphylococcus aureus SG 511	0,08:0,15	0,08:0,15
Staphylococcus aureus 285	0,15:0,3	0,08:0,15
Staphylococcus aureus 54146	0,15:0,15	0,15:0,3
StreptococcuspyogenesA561	<0,01: <0,01	£0,01: £0,01
Streptococcus pyogenes 77 A	<0,01: <0,01	£0,01: £0,01
Escherichia Coli 1894	<0,01: <0,01	£0,01: £0,01
Escherichia Coli 078	<0,01 :<0,01	<0,01: £0,01
Escherichia Coli TEM	<0,01:0,04	0,04:0,08
Escherichia Coli 1507E	<0,01: <0,01	<0,01: £0,01
Escherichia ColiDCO	<0,01:0,02	J 0,02:0,04.
Escherichia Coli DC2	< 0,01 :< 0,01	<0,01: £0,01
Salmonella typhimuriumMZ 11	<0,01: <0,01	0,04:0,04
Klebsiellapneumoniae52145	0,04:0,04	0,04:0,04
Klebsieüaaerogenes 1522E	0,08:0,08	0,15:0,15
Enterobactercloacae 1321E	<0,01: <0,01	0,02:0,02
ProteusmirabiIisA235	0,02:0,02	0,04:0,04
Proteus vulgáris A 232	0,08:0,3	0,08:0,08
Staphylococcus aureus SG 511	0,3:0,3	0,6:0,6
Staphylococcus aureus 285	0,3:0,3	0,6:0,6
Staphylococcus aureus 54146	0,3:0,6	0,6:1,2
Streptococcus pyqgenes A 561	<0,01: <0,01	£0,01: £0,01
Streptococcus pyogenes 77 A	<0,01: <0,01	£0,01: £0,01
Escherichia Coli 1894	£0,01: £0,01	£0,01: £0,01
Escherichia Coli 078	<0,01: <0,01	0,04:0,04
Escherichia Coli TEM	0,02:0,02	0,15:0,15

Törzs 3. példa 10. példa szerinti vegyület

24H:48H 24H:48H

Escherichia Coli 1507 E	á 0,01: <0,01	<0,01: <0,01
Escheríchia Coli DCO	0,04:0,04	0,15:0,15
Escherichia Coli DCO	<0,01: <0,01	<0,01 0,01
Salmonella typhimurium MZ 11	0,02:0,02	0,15:0,15
Klebsiella pneumoniae 52145	0,02:0,02	0,3:0,3
Klehsiellaaerogenes 1522E	0,04:0,04	0,3:0,3
Enterobacter cloacae 1321E	<0,01: <0,01	0,04:0,08
Proteus mirabilis A 235	0,02:0,04	0,08:0,08
Proteus vulgáris A 232	0,02:0,04	0,04:0,04

Törzs	29. példa	30. példa 31. példa 32. példa szerinti vegyület	33. példa 34. példa
Staphylococcus aureus SG 511	1,200	2,500 0,150	0,080	0,300	0,150
Staphylococcus aureus SG 511S'	5,000	2,500 0,150	0,150	0,600	0,300
Staphylococcus aureus 285	1,200	2,500 0,150	0,150	0,300	0,150
Staphylococcus aureus 54146	5,000	2,500 0,300	0,150	0,600	0,300
Streptococcus pyogenes A 561	0,020 <	”-0,010 < = 0,010	< =0,010	0,020	<=0,010
Streptococcus pyogenes 77 A	0,020 <	: =0,010 <=0,010	< =0,010	<= 0,010	< =0,010
Streptococcus faecium M 78 L	>20,000	>20,000 >20,000	>20,000	>20,000 > 20,000
Escherichia Coli UC1894	0,040	0,150 < = 0,010	< = 0,010	<= 0,010	<=0,010
Escherichia Coli 0 78	0,150	1,200 < = 0,010	0,020	< = 0,010 <=0,010
Escherichia Coli TEM	0,600	2,500 0,020	0,080	0,020	0,040
Escherichia Coli 1507 E	0,080	0,150 < = 0,010	<=0,010	< = 0,010	<=0,010
Escherichia Coli DC 0	0,600	2,500 0,040	0,080	0,020	0,040
Escherichia Coli DC 2	0,080	1,200 < = 0,010	< =0,010	< - 0,010	<=0,010
Salmonella typhimurium MZ 11	0,150	1,200 <=0,010	0,040	0,020	0,020
Klebsiella pneumoniae 52145	20,000	>20,000 0,150	0,200	'5,000	2,500
Klebsiella aerogenes 1522E	0,600	2,500 0,300	0,600	0,150	0,150
Enterobacter cloacae P 99	> 20,000	>20,000 2,500	2,500	5,000	5,000
Enterobacter cloacae 1321E	0,300	1,200 0,020	0,080	0,040	0,040
SerratiaRG2532	2,500	20,000 0,300	0,300	0,150	0,300
Proteus mirabilis A 235	0,300	0,600 0,020	0,040	0,040	0,080
Proteus vulgáris A 232	2,500 .	2,500 0,040	0,040	0,020	0,080
Providencia DU 48	2,500	5,000 0,600	0,300	0,600	0,150

Törzs	35. példa 36. példa	37. példa szerintii	38. példa vegyület	39. példa Γ	40. példa
Staphylococcus aureus SG 511	0,150 0,150	0,600	0,150	0,300	0,300
Staphylococcus aureus SG 511S	0,150 0,150	0,600	0,150	0,300	0,300*
Staphylococcus aureus 285	0,150 0,150	0,300	0,150	0,150	0,150
Staphylococcus aureus 54146	0,150 0,300	1,200	0,150	0,300	0,600
Streptococcus pyogenes A 561	<=0,010 <=0,010	< = 0,010 <	- 0,010	0,020 <	<0,010
Streptococcus pyogenes ΊΊ A	<<0,010 <=0,010	<=0,010 <	= 0,010	< -0,010 <	=0,010
Streptococcus faecium M 78 L	> 20,000 20,000	>20,000	>20,000	>20,000	10.000
Escherichia Coli UC 1894	<=0,010 <=0,010	0,080 <	= 0,010	< - 0,010 <	=0,010
Escherichia Coli 0 78	<? 0,010 <=0,010	0,080	0,150	< = 0,010 <	=0,010
Escherichia Coli TEM	0,020 <<0,010	0,300	0,600	0,020	0,040
Escherichia Coli 1507 E	< = 0,010 <=0,010	0,040 <	= 0,010	< - 0,010 <	=0,010
Escherichia Coli DC 0	0,020 < = 0,010	0,300	0,600	0,040	0,040
Escherichia Coli DC 2	<=0,010 <=.0,010	0,150	0,150	< = 0,010	0,020
Salmonella typhimurium MZ 11	<=0,010 < = 0,010	0,300	0,300	0,040	0,040
Klebsiella pneumoniae 52145	0,040 <=0,010	20,000	10,000	0,600	1,200

HU 204836 Β

Törzs	35. példa	36.példa	37.példa 38.példa szerinti vegyület	39. példa 40. példa
Klebsiellaaerogenes 1082E	0,300	2,500	20,000	10,000	0,600	1.200
Klebsielia aerogenes 1522E	0,080	0,040	1,200	1,200	0,080	0,150
Enterobacter cloacaeP 99	2,500	5,000	>20,000	5,000	5,000	2,500
Enterobacter cloacae 1321E	0,020 <	= 0,010	0,600	0,150	0,040	0,040
SerratiaRG2532	0,150	0,080	2,500	2,500	0,300	0,300
Proteus mirabilis A235	0,020	0,020	0,300	0,300	0,040	0,040
ProteusvuIgarisA232	0,020	0,020	0,300	0,300	0,150	0,040
ProvidenciaDU 48	0,300	0,300	1,200	5,000	0,600	1,200

Törzs	41. példa	42. példa 43. példa szerinti vegyület	44. példa
Staphylococcus aureus SG511	0,300	0,150	0,300	0,150
Staphylococcus aureus SG 511S	0,300	0,150	0,300	0,300
Staphylococcus aureus 285	0,150	0,080	0,300	0,150
Staphylococcus aureus 54146	0,300	0,150	0,600	0,300
Streptococcus pyogenes A 561	< =0,010	< s 0,010	<= 0,010	<- 0,010
Streptococcus pyogenes 77 A	<=0,010	< - 0,010	< = 0,010	<= 0,010
StreptococcusfaeciumM78 L	>20,000	10,000	>20,000	10,000
EscherichiaColiUC 1894	< = 0,010	< = 0,010	< = 0,010	<= 0,010
Escherichia Coli 0 78	0,020	< = 0,010	0,080	0,080
Escherichia Coli TEM	0,040	0,020	0,300	0,080
Escherichia Coli 1507E	<=0,010	< * 0,010	< = 0,010	0,020
Escherichia Coli DC 0	. 0,040	0,020	0,300	0,040
Escherichia Coli DC 2	< =0,010	< = 0,010	0,020	0,040
Salmonella typhimurium MZ 11	0,020	< - 0,010	0,080	0,040
Klebsielia pneumoniae 52145	0,150	0,040	0,600	0,080
Klebsiellaaerogenes 1082E	0,600	1,200	10,000	> 20,000
Klebsiellaaerogenes 1522E	0,150	0,150	0,600	0,150
Enterobacter cloacaeP 99	2,500	2,500	5,000	20,000
Enterobacter cloacae 1321E	0,080	0,020	0,150	0,080
SerratiaRG2532	0,300	0,040	1,200	0,300
Proteus mirabilis A 235	0,040	0,020	0,300	0,080
ProteusvulgarisA232	0,040	0,040	2,500	0,600
ProvidenciaDU 48	1,200	1,200	5,000	0,300

SZABADALMIIGÉNYPONTOK

Claims (2)

1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, labilis észterszármazékaik, sóik, valamint optikai izomerjeik előállítására—aképletben

   R_A jelentése Rl, JDONH- általános képletű csoport, amelyben

   R¹ jelentése aminocsoporttal vagy trifenil-metilaminocsoporttal szubsztituált triazolil- vagy tiadiazolil-csoport,

   R² jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkenilcsoport,

   R_3A jelentése tri(l-4 szénatomos alkil)-ammónium-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-, 5-tagú 1-4 nitrogénatomot és adott esetben oxigénatomot vagy kénatomot is tartalmazó heteroaromás csoport, 6-tagú

   1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben 5tagú 1 vagy 2 nitrogénatomot és/vagy kénatomot éslvagy oxigénatomot tartalmazó heteroaromás csoporttal vagy benzolgyűrűvelskondenzált heteroaromás csoport vagy tetrahidrokinolin-csoport, amely nitrogéntartalmú heterociklusos csoportok^adott esetben kvatemizálva és valamely következő csoporttal egyvagy kétszeresen szubsztituálva is lehetnek: 1-4 szénatomos alkil-, trifeniI-(l-4 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, trifluor-metil-, fenil-, 14 szénatomos alkil-tio-csoport, lehet továbbá még 1,4dihidro-3-formil-4-oxopiridil-, 1-4 diazabicildo-oktán- vagy (nitro-lH-imidazol-l-il)-etil-pirrolidinilcsoport—

   Z_A jelentése vegyértékkötés vagy -S- csoport,

   A jelentése hidrogénatom, ekvivalens fématom, ammónium- vagy aminbázis vagy fiziológiásán labilis észtercsoport, és

   CO₂A jelentése CO₂ csoport— azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű ve24

   HU 204 836 Β gyűletet — a képletben R_A és A jelentése a fenti — halogénezőszerrel vagy szulfonálószerrel majd trifenilfoszfinnal reagáltatunk, vagy egy P(OAlk)₃ általános képletű vegyülettel — a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, majd a kapott (ΠΙΑ) általános képletű vegyületet — a képletben R_A és A jelentése a fenti és X jelentése anion — vagy (M’A) általános képletű vegyületet — a képletben R_A, A és Alk jelentése a fenti—egy (ΠΓ’Β) képletű vegyülettel — a képletben R’_B jelentése lehasadócsoport és Gp jelentése védőcsoport — reagáltatjuk, majd a kapott (IV) képletű vegyülettel, amely E vagy Z izomer vagy ezek keveréke kívánt esetben tetszés szerinti sorrendben az alábbi műveleteket végezzük:

   i) a Gp védó'csoportokat eltávolítjuk;

   ii) az E és Z izomereket szétválasztjuk, majd a kapott (V) képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel —a képletben X jelentése lehasadó csoport és Z_A és R_3A jelentése a fenti — reagáltatjuk, a kapott vegyü5 létről a védőcsoportokat eltávolítjuk és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület sóvá alakítjuk vagy az optikai izomereket rezolváljuk.
2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely 1. igény10 pont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet labilis észterszármazékát, sóját vagy valamely optikai izomerjét — a képletben R_A, Z_A, R_3A jelentése az 1. igénypont szerinti — győgyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal összekeverjük

   1 δ és adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.