FI84606B - Ettstegsfoerfarande foer framstaellning av blandsubstituerade 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfokoliner. - Google Patents
Ettstegsfoerfarande foer framstaellning av blandsubstituerade 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfokoliner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84606B FI84606B FI874956A FI874956A FI84606B FI 84606 B FI84606 B FI 84606B FI 874956 A FI874956 A FI 874956A FI 874956 A FI874956 A FI 874956A FI 84606 B FI84606 B FI 84606B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- glycero
- phosphocholine
- reaction
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 title 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 27
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- NGEZPLCPKXKLQQ-VOTSOKGWSA-N (e)-4-(3-methoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(C)=O)=C1 NGEZPLCPKXKLQQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 7
- -1 methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy Chemical group 0.000 description 7
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 6
- YBDWGEQMGDODTM-AREDZEPOSA-N [(2r)-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YBDWGEQMGDODTM-AREDZEPOSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- NVKIIOSRYDXTMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)hexadecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N1C=NC=N1 NVKIIOSRYDXTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLFNHLYUMLSMPB-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trifluoroacetyl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)C(F)(F)F RLFNHLYUMLSMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPSKGSAODDANJP-BOCKPCKKSA-N CCCCCCCC/C(\C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=C\CCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCCCCCCC/C(\C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=C\CCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O XPSKGSAODDANJP-BOCKPCKKSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N [(z)-octadec-9-enoyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- QPLGXKYZHULRBG-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)OCC QPLGXKYZHULRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFFWUOTERPPQC-UHFFFAOYSA-N (4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl) 4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoate Chemical compound FC(F)(F)C(C)CC(=O)OC(=O)CC(C)C(F)(F)F UGFFWUOTERPPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFIQQPKTAGLLF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)octadecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N1C=NC=N1 AWFIQQPKTAGLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLOBETYBHVQUTP-UHFFFAOYSA-N 1-(tetrazol-1-yl)hexadecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N1C=NN=N1 PLOBETYBHVQUTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMYJLDHIVCJCT-ZTIMHPMXSA-N 1-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-2-hexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FWMYJLDHIVCJCT-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XPAXRSJGGFVTFM-RUZDIDTESA-N 1-palmitoyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C XPAXRSJGGFVTFM-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- FFLOXQLYEUNLJS-AREMUKBSSA-N 1-palmitoyl-2-butanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C FFLOXQLYEUNLJS-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- PSVRFUPOQYJOOZ-QNPWAGBNSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC PSVRFUPOQYJOOZ-QNPWAGBNSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVPCUVQDVRZTAL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)OC(=O)C(CC)CCCC TVPCUVQDVRZTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- NEGQHKSYEYVFTD-HSZRJFAPSA-N 2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C NEGQHKSYEYVFTD-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEIAYOWNFAPEA-UHFFFAOYSA-N 9,10-dibromooctadecanoyl 9,10-dibromooctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCC(Br)C(Br)CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCC(Br)C(Br)CCCCCCCC QBEIAYOWNFAPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZILMQYHJIVAEHG-CBMSSGECSA-N CCCCC/C=C\C/C=C\C(C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)/C=C\C/C=C\CCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCCCC/C=C\C/C=C\C(C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)/C=C\C/C=C\CCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O ZILMQYHJIVAEHG-CBMSSGECSA-N 0.000 description 1
- DYFLMOMVTFTUMP-HLXFJAIWSA-N CCCCCCCCC(C(CCCCCCCC(=O)O[C@@H](CO)COC(C1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)Br)Br Chemical compound CCCCCCCCC(C(CCCCCCCC(=O)O[C@@H](CO)COC(C1=CC=CC=C1)(C2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)Br)Br DYFLMOMVTFTUMP-HLXFJAIWSA-N 0.000 description 1
- HEYUKFKUHBWZJR-BDCODIICSA-N CCCCCCCCCCCCCCCC(O[C@H](COC(C(CC)CCCC)=O)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O[C@H](COC(C(CC)CCCC)=O)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O HEYUKFKUHBWZJR-BDCODIICSA-N 0.000 description 1
- KNALEYNOBDKJMV-HHHXNRCGSA-N CCCCCCCCCCCCCCCC(O[C@H](COCCCC)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O[C@H](COCCCC)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O KNALEYNOBDKJMV-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- NNGCJBLNKIXELR-WJOKGBTCSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O NNGCJBLNKIXELR-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- CIPJJENQWGKBFD-SCBLGKRXSA-N C[N+](C)(C)CC(C(COC)=O)OP([O-])(OC[C@@H](COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O)=O Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C(COC)=O)OP([O-])(OC[C@@H](COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O)=O CIPJJENQWGKBFD-SCBLGKRXSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXVSDQFHRZPKV-RUZDIDTESA-N PC(2:0/16:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](COC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C KDXVSDQFHRZPKV-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSJLLBQQNYHNHN-CUNZZOHOSA-N [(2R)-2-(2-ethylhexanoyloxy)-3-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)C(CC)CCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PSJLLBQQNYHNHN-CUNZZOHOSA-N 0.000 description 1
- IEHJHFUNQGCGOK-FYEOKJGGSA-N [(2R)-2-(2-ethylhexanoyloxy)-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)C(CC)CCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 IEHJHFUNQGCGOK-FYEOKJGGSA-N 0.000 description 1
- QMQDEALCUWHAJU-GDLZYMKVSA-N [(2R)-2-(2-methylpropanoyloxy)-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)C(C)C)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 QMQDEALCUWHAJU-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- AZGVUJNTJSDJRE-QQCYDSABSA-N [(2R)-2-(9,10-dibromooctadecanoyloxy)-3-octadecanoyloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC(Br)C(Br)CCCCCCCC AZGVUJNTJSDJRE-QQCYDSABSA-N 0.000 description 1
- STVKTDZXVYGXBR-FXDYGKIASA-N [(2R)-2-hexadecanoyloxy-3-(4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl)oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CC(C)C(F)(F)F)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C STVKTDZXVYGXBR-FXDYGKIASA-N 0.000 description 1
- DPLPPXVAXBNBHB-FXDYGKIASA-N [(2R)-3-hexadecanoyloxy-2-(4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl)oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CC(C)C(F)(F)F)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C DPLPPXVAXBNBHB-FXDYGKIASA-N 0.000 description 1
- BDTYMGCNULYACO-MAZCIEHSSA-N [(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC BDTYMGCNULYACO-MAZCIEHSSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N difluoroboron Chemical compound F[B]F OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003135 glycerophosphocholine group Chemical group 0.000 description 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- INEZDSXEWHMKOD-UHFFFAOYSA-N tetracosanoyl tetracosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC INEZDSXEWHMKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
ί > 1 "84606 ! i
Yksivaiheinen menetelmä valmistaa sekasubstituoituja 1,2-di-asyyli-sn-glysero-3-fosfokoliineja. - Ettstegsförfarande för framställning av blandsubstituerade l,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfokoliner.
i Käsillä olevan keksinnön kohteena on uusi yksivaiheinen menetelmä valmistaa tunnetuista välituotteista kemiallisesti 1 määriteltyjä, enantiomeeripuhtaita 1,2-di-asyyli-sn-glvsero-3-fosfokoliineja, jotka on glyseriinin asemissa l ja 2 substituoitu toisistaan riippumattomasti erilaisilla 1 asyyliryhmillä.
Patenttijulkaisussa EP-A-0161519 on kuvattu substituoimattomia ja substituoituja l-O-trifenyylimetyyli-sn-glysero-3- i fosfokoliineja fosfatidyylikoliinien synteesin uusina välituotteita. Erityisesti voidaan näistä välituotteista | valmistaa yksinkertaisella tavalla sekasubstituoituja, enantiomeeripuhtaita 1.2-diasyyli-sn-glvsero-3-fosfokoliineja ^
siten, että ensin liitetään haluttu asyyliryhmä glyseriinin I
asemaan 2, jolloin muodostuu 1-O-trifenyylimetyyli-2-asyyli- f sn-glysero-3-fosfokoliini, lohkaisemalla 1-trifenyylimetyyli- f suojaryhmä eristetään toisena välituotteena 2-asyyli-sn-
glysero-3-fosfokoliini ja lopuksi tämä muunnetaan halutuksi I
lopputuotteeksi viimeisessä, erillisessä vaiheessa asylolmalla ’ glyseriinin asemassa 1. j - * «
Vaikkakin patenttijulkaisussa EP-A-0161519 julkistettu ! menetelmä merkitsee varsin oleellista edistysaskelta sekasubstituoitujen 1,2-diasyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinien · valmistuksessa ja mahdollistaa ensimmäistä kertaa tämän tärkeän yhdisteluokan valmistainisen taloudellisella ja aikaa | säästävällä tavalla myös teknillisessä mitassa, käsillä olevan j . -I | keksinnön tavoitteena oli yksinkertaistaa menetelmää yhä ; edelleen. Tällöin oli päällimmäisenä tavoitteena juuri tätä i ί - * f ' * r i i 2 84606 suuren mitan teknillistä käyttöä ajatellen yhdistää useita menetelmän vaiheita ja jättää pois yksittäisten välituotteiden eristäminen ja erottaminen.
Tähän tavoitteeseen voitiin päästä käsillä olevan keksinnön akulla keksinnönmukaisella yllättävän yksinkertaisella ja tehokkaalla tavalla löytämällä yksivaiheinen menetelmä, jolla l-0-trifenyylimetyyli-2-asyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini voitiin muuntaa niin kutsutussa "yhden astian reaktiossa" suoraan sekasubstituoiduksi 1.2-diasyyli—sn-glysero-3-fosfokoliiniksi.
Keksinnön kohteena on siten yksivaiheinen menetelmä valmistaa kaavasivun yleiskaavan I mukaisia sekasubstituoituja, enantiomeeripuhtäita 1.2-diasvvli-sn-glysero-3-fosfokoliineja. joissa
Ri ja R* ovat erilaisia ja toisistaan riippumatta mahdollisesti substituoitu Ci - C**-alkyyli- tai C3 - C2*-alkenyyliryhmä; keksinnönmukaisessa menetelmä muodostuu siitä, että kaavasivun yleiskaavan II mukainen l-0-trifenyylimetyyli-2-asyyli-ns-glysero-3-fosfokoliini, jossa Ra tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ja T on mahdollisesti substituoitu trifenyylimetyyliryhmä, saatetaan reagoimaan kaavasivun yleiskaavan III mukaisen reaktiivisen karboksyylihappojohdoksen, jossa - < *
Ri tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja X on a) kaavan Ri-CO-O- (IV) tai CF»-C0-0-(V), mukainen karboksyylihapporyhmä, jolloin Ri kaavassa (IV) tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), b) kaavan Re-O-CO-O- (VI) mukainen hiilihapporyhmä, jolloin Rs on alempi alkyyli, aralkyyli, tai mahdollisesti substituoitu aryyli, 3 84606 c) kaavan R*-S0a-0- (VII) mukainen sulfonihapporyhmä, jolloin FU on alempi alkyyli, perfluorattu alempi alkyyli tai mahdollisesti substituoitu aryyli, tai d) mahdollisesti kondensoitunut viisijäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa on vähintään kaksi N-atomia renkaassa, epäorgaanisen tai orgaanisen protonihapon. Lewis-hapon tai niiden elektronilahjoittajien kanssa muodostettujen adduktien läsnäollessa reaktiokomponenttien suhteen inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa lämpötiloissa -10 °C -liuottimen tai alimpana kiehuvan liuotinkomponentin kiehumispiste, ja tällöin saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet eristetään reaktioseoksesta.
Käsillä olevassa kuvauksessa käytetty glyserofosfokoliinin ja sen johdosten nimitystäpä ja asemien merkitseminen noudattaa julkaisussa Bioche. J. 171,29 - 35 (1978) annettuja sääntöjä.
Lyhennys "sr>" annettujen yhdisteiden systemaattisissa kemiallisissa nimissä tarkoittaa "stereospesifisesti numeroitua". Tähän stereospesifiseen numerointiin perustuvat kaikki tämän kuvauksen asemien numeroinnit, jotka koskevat substituenttien asemaa glyseriiniryhmässä.
„ %
Ri ja Ra merkityksessä "Ci-Ca^-alkyyli" tarkoittavat käsillä olevassa kuvauksessa suoraketjuista ja kerran tai useamman kerran haarautunutta, tyydytettyä hiilivetyryhmääf. ja merkityksessä "Ca-Ca^-alkenyyli" suoraketjuista tai kerran tai useamman kerran haarautunutta, kerran tai useamman kerran tyydyttämätöntä hiilivetyryhmää. Ryhmät Rx ja R* voivat olla sekä merkityksessä "alkyyli” että "alkenyyli" substituoituja kerran tai useamman kerran, jolloin tällaisina substituentteina tulevat parhaiten kysymykseen halogeeniatomit kuten kloori, * * i > -j Ϊ - 84606 bromi, jodi tai fluori, tai alkoksiryhmät kuten metoksi, etoksi, propyylioksi, butyylioksi ja vastaavat.
Kirjaimella ”T" merkitty tri fenyylimetyylisuojaryhmä kaavassa II on mieluummin substituoimaton, mutta monissa tapauksissa voi kuitenkin olla edullista Huokoisuuden parantamiseksi, että käytetään trifenyylimetyyliryhmiä, jotka on substituoitu kerran tai useamman kerran yhdessä, kahdessa tai kaikissa kolmessa fenyyliryhmässä, jolloin tässä tapauksessa substituentteina tulevat kysymykseen erityisesti suoraket*.iuiset tai haarautuneet Cj-Ce-alkyyli- tai Ci-C«-alkoksiryhmät tai edellä annetut halogeeniatomit..
Kun X kaavassa III tarkoittaa kaavan VI mukaista hiilihapporyhmää tai kaavan VII mukaista sulfonihapporyhmää, Ra ja R* näissä ryhmissä merkityksessä "alempi alkyyli" ovat mieluummin tyydyttämätön C»-CU-hiilivetyryhmä kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek. tai tert. butyyli, ja merkityksessä "perfluorattu alempi alkyyli" jokin edellä mainituista hiilivetyryhmistä, jossa vetyatomit on korvattu fluorilla, parhaiten trifluorimetyyli tai perfluorietyyli. Merkityksessä "mahdollisesti substituoitu aryyli" tarkoittavat Ra ja R-* mieluummin substituoimatonta tai alemmalla alkyylilla, alemmalla alkoksilla, trifluorimetyylillä tai halogeenilla kerran tai useamman kerran substituoitua fenyyli-, 1- tai 2-naftyyliryhmää. Merkityksessä "aralkyyli" nämä ryhmät tarkkoittavat parhaiten fenyylillä substituoitua alempaa alkyyliryhmää kuten bentsyyliä tai fenyylietyyliä*.
Yleiskaavan III mukaisilla yhdisteillä, joissa X tarkoittaa viisijäsenistä heterosykliryhmää, jossa on vähintään kaksi N-atomia renkaassa, joka mahdollisesti on kondensoitunut, tarkoitetaan ensi sijassa H.A. Staabin ja W. Rohrin työssä "Synthesen mit heterocyclischen Amiden" (W. Foerst, Neuere 5 84606
Methoden in der präparativen organischen Chemie, V, sivu 33 ff, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) nimellä "karboksyylihappoatsolidit" kutsuttuja aktiivisia amideja. Käsillä olevassa kuvauksessa näihin atsolideihin kuuluvat ensi sijassa sellaiset kaavan Ri-CO-X (III) mukaiset yhdisteet, joissa ryhmällä Rt on jokin edellä annettu merkitys ja K tarkoittaa sellaisia heterosyklisia ryhmiä, jotka on mainittu H.A. Staabin et ai. referoidussa työssä sivun 55 taulukossa I etikkahappoatsolidi-esimerkkeinä heterosyklisistä ryhmistä.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa suoritetaan keksinnön mukaisesti polaarisessa aproottisessa liuottimessa tai liuotinseoksessa, joka on inertti kyseisten reaktiokomponenttien suhteen ja johon nämä hyvin liukenevat. Näihin kuuluvat esimerkiksi eetterit kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, etyleeniglykolidimetyylieetteri ja vastaavat; halogenoidut alifaattiset ja aromaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-‘ dikloorietaani, hiilitetrakloridi, klooribentseeni, p- klooritolueeni ja vastaavat; karboksyylihappojen esterit, amidit ja nitriilit kuten metyyli-, etyyli-, butyyliasetaatti, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, asetonitriili ja vastaavat; edelleen heksametyylifosforihappoamidi, N-metyylipyrrolidoni, dimetyylisulfoksidi ja mainittujen liuottimien seokset mielivaltaisina seoksina.
Erityisen sopivina keksinnön mukaisen reaktion liuottimina mainittakoon metyleenikloridi, kloroformi, dietyylieetteri, asetonitriili tai etyyliasetaatti.
Yleiskaavan III mukaisina asylointiaineina voidaan keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttää sinänsä tunnetulla tavalla edellä annettuja reaktiivisia karboksyylihappojohdoksia.
6 84606
Valinta riippuu yleensä valmistuksessa saavutettavista eduista ja näiden karboksyylihappojohdosten saatavuudesta riippuen ryhmän FU kulloisestakin merkityksestä kaavan III mukaisissa yhdisteissä. Tässä suhteessa mainittakoon erityisen hyvinä pidettyinä karboksyylihappojohdoksina kaavan III mukaiset anhydridin, joissa X on kaavan IV mukainen karboksyylihapporyhmä, tai kaavan III mukaiset seka-anhydridit, joissa X on kaavan V mukainen trifluoriasetaattiryhma.
Erityisen hyvänä pidettyjä asylointiaineita ovat edelleen yleiskaavan III mukaiset "karboksyylihapp>oatsolidit" , joissa X tarkoittaa mahdollisesti kondensoitua 5-jäsenistä heterosyklistä ryhmää, jossa on vähintään kaksi N-atomia renkaassa. Näistä esimerkkejä ovat imidatsolyyli-, 1,2,3-triatsolyyli-, 1,2,4-triatsolyyli-, tetratsolyyli-, bentsimidatsolyyli- tai bentstriatsolyyliryhmät. Aivan erityisen hyvänä pidettyjä ovat tällöin jälleen l-asyyli-i,2,4-triatsoli ja N-asyylitetratsoli, jotka on substituoitu kulloinkin halutulla asyyliryhmällä Ri-CO-, joka keksinnön mukaisessa reaktiossa liittyy glyseriinin asemaan 1.
Yleiskaavan III mukaisista, asylointiaineina mainituista "aktiivisista estereistä", joissa X tarkoittaa kaavan VI mukaista hiilihapporyhmää tai kaavan VII mukaista sulfonihapporyhmää, ovat erityisen hyvänä pidettyjä jälleen ne yhdisteet, joissa mainituissa ryhmissä R-, on metyyli, etyyli, bentsyyli tai fenyyli ja R-* on metyyli, etyyli tai trifluorimetyyli.
Keksinnön mukaisessa reaktiossa voidaan täysin uudella menetelmätekniikalla yllättäen lohkaista yhdessä ainoassa reaktiovaiheessa välituotteita eristämättä 1-0-trifenyylimetyylisuojaryhrnä yleiskaavan II mukaisissa lähtöyhdisteissä ja liittää haluttu asyyliryhmä glyseriinin vapautuneeseen asemaan 1. Tähän mennessä ei 7 84606 fosfatidyylikoliinien valmistamisessa eikä muutoinkaan kemiallisessa menetelmätekniikassa ole tunnettu yksivaiheisia reaktioita, joita menetelmätekniikassa kutsutaan myös "yhden astian reaktioiksi”, joissa yhdessä ainoassa reaktiovaiheessa tapahtuu periaatteessa kaksi erilaista reaktiotyyppiä kuten OH-suojaryhmän poistaminen hydroksyylifunktion vapautuessa ja sen asylointi.
Tämä uusi menetelmätekniikka edellyttää niin kutsutun "kolmen komponentin reaktiosysteemin" käyttöä, jossa kaavan II mukaisten suojattujen lähtöyhdisteiden ja kaavan III mukaisen asylointiaineen lisäksi mukana on samanaikaisesti sopivaa hapanta ainetta trifenyylimetyylisuojaryhmän poistamista varten. Happamena aineena tulevat kysymykseen toisaalta sekä epäorgaaniset että orgaaniset protonihapot ja toisaalta Lewis-hapot. Sopivia epäorgaanisia protonihappoja ovat parhaiten nestemäiset tai kaasumaiset mineraalihapot, jolloin tässä happojen ryhmässä on erityisen suositeltavaa johtaa reaktioseokseen kuivaa kloorivetyä. Orgaanisista protonihapoista mainittakoon ensisijassa karboksyylihapot ja perfluoratut karboksyylihapot, ainan erityisesti trifluorietikkahappo, tai alifaattiset ja aromaattiset, mahdollisesti perfluoratut sulfonihapot kuten metaani-sulfonihappo, etaanisulfonihappo, perfluorimetaanisulfonihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo ja vastaavat, jolloin metaanisulfonihappo on jälleen erityisasemassa.
Lewis-hapoista mainittakoon ensi sijassa booritrifluoridi, booritrikloridi, alumiinitrikloridi, sinkkikloridi ja tavallisesti käytetyt adduktit elektroneja lahjoittavien aineiden kuten eettereiden, merkaptaanien, tioeettereiden, aminien ja vastaavien kanssa. Lewis-happojen ryhmässä on aivan erityisen edulliseksi osoittautunut booridifluoridi-eteraatin käyttäminen.
β 84606
Keksinnön mukainen "yhden astian reaktio" suoritetaan käytännössä tarkoitukseh mukaisesti siten, että "kolmen komponentit reaktioseos" muodostetaan kaavan II mukaisesta lähtöyhdisteestä, kaavan III mukaisesta asylointlaineesta ja happamesta aineesta jossakin mainitussa liuottimessa tai liuotinseoksessa ja annetaan reagoida reaktion loppuun aseti, Reaktiokomponentteja tarvitaan sinänsä keskenään yhtä suuret moolimäärät. Reaktionopeuden lisäämiseksi ja saantojen parantamiseksi on kuitenkin osoittautunut edulliseksi käyttää sekä asylointiainetta että hapanta ainet-ta ylimäärä kaavan II mukaisen lähtöyhdisteeseen nähden. Menetelmän eräässä erityisen hyvänä pidetyssä suoritusmuodossa käytetään asylointiainetta 1,2- - 2-kertainen mooliylimäärä ja hapanta ainetta 2- - 8-kertainen mooliylimäärä kulloinkin kaavan II mukaisesta lähtöaineesta laskettuna.
Rekatiolämpötila voidaan sinänsä valita mielivaltaisesti laajalta väliltä, joka ulottuu -10°C.sta liuottimen tai alimpana kiehuvan liuotinkomponentit kiehumispisteeseen asti. Reaktio suoritetaan parhaiten kuitenkin lämpötilavälillä 0e-25eC.
Reaktioaika riippuu tavanomaisista parametreista kuten reaktiolämpötilasta, reaktiokomponenttien reaktiivisuudesta, panoksenn suuruudesta ja muista tekijöistä. Yleensä se on muutamasta minuutista useaan tuntiin.
Reaktioseoksen jatkokäsittely ja yleiskaavan I mukaisten lopputuotteiden eristäminen voidaan suorittaa tavanomaisilla, jokaiselle ammattimiehelle tutuilla, kemiallisilla työmenetelmillä. Reaktiopanos voidaan esimerkiksi neutraloida ja muodostunut 1.2-diasvvli-sn-glysero-3-fosfokoliini voidaan saada jo erittäin puhtaassa muodossa jakamalla kahden faasin kesken ja pesemällä tuotteen sisältämä faasi useita kertoja 9 84606 pesten. Kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistaminen tapahtuu edullisesti käyttämällä kromatografisia menetelmiä, esimerkiksi ohutlevy-, pylväs-korkeapainenestekromatografisesti ja vastaavasti.
Keksinnön mukaisella mentelmällä on mahdollista valmistaa sekasubstituoituja 1,2-diasyyli-sn-glvsero-3-fosfokoliinela oleellisesti yksinkertaisemmin, aikaa säästävämmin ja tehokkaammin ja sen lisäksi sillä saadaan yllättäen myös yhtenäisempiä ja puhtaampia tuotteita kuin mitä oli asianlaita tähän mennessä tunnnetuilla menetelmillä.
Erityisesti keksinnön mukaisessa menetelmässä ei tapahdu käytännöllisesti katsoen lainkaan isomeerien muodostumista, joka johtuu asyylin kulkeutumisesta glyseriinin asemasta 2 asemaan 1, mitä muutoin on havaittavissa ei-toivottunat sivureaktiona useimmissa tapauksissa. Näin päästään yli 98% yhtenäisiin tuotteisiin.
Patenttijulkaisussa EP-A-0161519 on kuvattu täysin yksityiskohtaisesti l-O-trifenyylimetvvli-2-asvyli-sn-glysero- 3-fosfokoliinin valmistaminen, jota käytetään keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineesa.
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin:
Esimerkki 1: I-Palmitovvli-2-oleoyyli-sn-glvsero-3-fosfokoliini 7.63 g (10 mmol) l-0-Trityyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia liuotetaan 100 ml:aan metyleenikloridia, lisätään liuos, jossa on 9.90 g (20 mmol) palmitiinihappoanhydridiä ja eetteriliuos. jossa on 5.68 g (AO mmol) booritri-fluoridi-eteraattia ja sekoitetaan yksi tunti 0 °C:ssa. Tämän jälkeen lisätään voimakkaasti sekoittaen 20 prosenttinen suspensio, ίο 84606 jossa on 25 g natriumbikarbonaattia vedessä, ja sekoitetaan 10 minuuttia, kunnes kaasunkehitys lakkaa. Tämän jälkeen lisätään 50 ml metanolia, suodatetaan, lisätään 70 ml kloroformi/metanolia (2/1) ja faasit erotetaan. Alafaasi pestään kaksi kertaa veden ja metanolin (1/1) heikosti ammoniakkipitoisella seoksella ja pestään kerran vesi/metanolilla (1/1) ja tämän jälkeen haihdutetaan kuiviin.
Saatu öljymäinen raakatuote puhdistetaan kromatografoimalla piigeelillä. (Eluointiaine: kloroformi-metanoli-vesi: 10/20/3, v/v/v). Näin saadaan 6,98 g (91.9 % teor.) puhdasta tuotetta.
Rf = 0,40 (CHCWCH30H/väk. NH3 = 65/35/5, v/v/v) 1H-NMR-spektri (delta, ppm): 0.9 (6H, CH3) 1.3 (CH2) 1.6 - 2.3 (alfa- ja beeta- CH2) 3.16 (9H, s, N-CH3) 3.3 -4.4 (8H. CHa, glyseroli, koliini) 5.1 (IH, CH-glyseroli) 5.34 (2H, olefiini)
Alkuaineanalyysi: CU* Ηβ2 Ν0β P (MP = 760,09) laskettu C 66,37 H 10.87 N 1.84 P 4.08 saatu C 66,2 H 10.9 N 1.7 P 3.9
Analogisesti esimerkissä 1 annetun työtavan kanssa saatiin:
Esimerkki 2: 1-Palmitovvli-2-oleoyyli-sn-glvsero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 7.63 g (10 mmol) l-0-trityyli-2-oleovvli-sn-glysero-3-fosfokoliinia ja 5.86 g (20 mmol) 1-palmitoyyli-1,2,4-triatsolia, kun mukana on 11,36 g (80 mmol) booritrifluoridi-eteraattia
Saanto: 6.84 g (90 7. teor.) puhdasta tuotetta, joka on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.
“ 84606 1 - Pa Imi toyy li -1,2,4-tr iat so Iin valmistaminen·. Palmitiinihappokloridia liuotetaan metyleenikloridiin ja liuokseen lisätään tipottain liuos, jossa on 2 ekvivalenttia 1.2,4-triatsolia metyleenikloridissä, sekoitetaan muutama tunti huoneenlämpötilassa, suodatetaan ia suodos käytetään suoraan reaktiossa.
Esimerkk. i 3j l - Pa Imi toyy li -2- oleoyyli-sn-glysero-- f oe f ok oi iini saattamalla reagoimaan 763 mg (l mmol > 1 -O-trityyli-2-oleoyyli-!§n-.§lysero-3-fosfokoliinia ja 628 mg (2 mmol ) palmitoyylietyylikarbonaattia. kun mukana on 568 mg (4 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 eC:ssB.
Saanto: 614 mg (80,8 %, teor.) puhdasta tuotetta, joka on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.
Pälmitoyylietyylikarbonaatin valmistaminen .·
Palmitiinihappo ja kloorimuurahaishappoetyyliesteri saatetaan reagoimaan metyleenikloridissa moolisuhteessa 1 1 kuivan natriumkarbonaatin läsnäollessa. Epäorgaaninen aines erotetaan suodattamalla ia saatu suodos käytetään suoraan reaktiossa.
Esimerkki 4.- 1-Palmitoyyli-2-oleoyy1i-sn-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 7,63 g (10 mmol) ]-O-trityyli-2-oleoyyli-sji-glysero-3-fosfokoliinia . joka on liuotettu 100 ml:aan vedetöntä dietyylieetteria. 9,90 g (20 mmol) palmitiinihappoanhydridiä ja 5,68 g (40 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 °C:ssa.
Saanto: 4,53 g (59,6 % teor.) puhdasta tuotetta, identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
1* 84606
Esimerkki S: 1-Palmitoyyli-2-oleoyyli-sn-glvsero-? - fosfokOliini saattamalla reagoimaan 3.82 g (5 mmol) 1-O-trityyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, joka on liuotettu 50 ml:aan vedetöntä asetonitriiliä, 4,95 g ilo mmol) palmitiinihappoanhydridiä ja 2.84 g (20 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 °C:ssa.
Saanto: 2,19 g (57,6 % teor.) puhdasta tuotetta, identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 6: 1-Palmitoyyli-2-oleoyyli~sn-glysero-3-f osfokoliini saattamalla reagoimaan 3.82 g (5 mmol) l-O-trityyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, joka on liuotettu 50 ml:aan vedetöntä hiilitetrakloridia. 4.95 g (10 mmol) palmitiinihappoa ja 2.84 g (20 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 °C.ssa.
Saanto: 2,84 g (74,7 % teor.) puhdasta tuotetta, identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 7: 1 -Stearoyyli-2-palmitoyyl.i-sri-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 1,48 g (2 mmol) l-0-trityyli-2-palmitoyyli-sn.-glysero-3-fosfokoliinia. 2.20 g (4 mmol) steariinihappoanhydridiä ja 1,14 g (8 mmol) booritrifluoridi-eteraattia
Saanto: 1,35 g (88,3 % teor.) puhdasta tuotetta
Rf a 0.40 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1i : NMR: 0.9 ( 6H. OH») 1,3 (CH*) 1.6 - 2.3 (alfa- ja beeta-CHa) 1.16 (9H, s. N CH-3) 3,3 -4.4 (SH. OHa. glyseroli, koliini) 5,12 i3 84606 (1H , CH-glyseroli)
Alkuaineanalyysi: CU= He-. N 0β P IMF - 762,1 1) laskettu C 66,19 H 11,11 N 1.84 p 2.06 saatu C 65,9 H 11,2 n 1,7 P 3,9
Esimerkki 8: 1 -Palmitoyy 1 i -2-asetyyli-sn-glysero~3-fosfoko.l iini saattamalla reagoimaan 1,08 g (2 mmol) 1-u-trityvli-2-asetyyl i-sr»-glysero-3-f osf okoliinia , 1,98 g (4 mmol) palmitiinihappoanhydridiä ja 1,14 g (8 mmol) booritrifluoridi-eteraattia
Saanto: 0,94 g (87,4 % teor.) puhdasta tuotetta Rf = 0,28 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR : 0.9 (3H, CHa) 1,3 (CH*) 1,6 - 2,3 (alfa- ja beeta-CH=.) 2,13 (3H, s, CH3CO) 3,16 (9H, s, N-CH3) 3,3 - 4,4 (8H, CHs--glyseroli, koliini) 5,1 (1H, CH-gl vsero.1 i)
Alkuaineanalyysi: 0=«. Hez N 0β P (MP - S 3 7.67) laskettu C 58,08 H 9,75 N 2,60 p 5,76 : - saatu C 57,8 H 10.1 N 2,4 P 5,5·
Esimerkki 9: 1 -Stearovvli-2-metoksiasetvv1i-sn- glysero-3-fosfokeiiini saattamalla reagoimaan 572 mg (1 mmol) 1-0-trityyli-2-metoksiasetyy1i-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 1,10 g (2 mmol) steariinihappOanhydridiä ja 568 mg (4 mmol) booritrifluoridi-eteraattia
Saanto: 522 mg (87,6 7. teor.) puhdasta tuotetta Rf = 0.27 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR: 0.9 (3H. OH3) 1.3 (CHÄ) 1.6 - 2.3 (alfa- ja beeta-CH») 3.16 (9H, s . N-CH3) 3,52 (3H, s , CH3O) 3.3 - 4.4 (8H. CH*.
i* 84606 glyseroli, koliini) 5.1 (1H, C‘H-glvseroli) 5,25 ( 2H, s, 0-CHa- O) A1kuaineana1yysi: CÄ» N O? P (MP = 595,750) laskettu C 58,47 H 9,81 N 2.35 P 5.20 saatu C 58,2 H 10,0 N2,2 P5,0
Esimerkki 10: 1-Oleoyyli-2-(2-etyyli-heksanoyyli)-sn-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 1,79 g (3 mmol) 1-O-trityyli-2-(2-etyyli-heksanoyyli)-sn-glysero-3-fosfokoiiinia, 3.28 g (6 mmol) oijyhappoeanhydridiä ja 1,70 g (12 mmol) booritrifluoridi-eteraattia
Saanto: 1,72 g (88,5 7> teor. ) puhdasta tuotetta
Rf = 0.40 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR: 0,9 (9H, CHa) 1,3 (CHa) 1.6 - 2,5 (alfa- ja beeta-CHa) 3,16 (9H, s, N-CHa) 3,3 -4.4 (9H, CHa. glyseroli, koliini, 0HC0) 5,1 (1H, CH-glyserc-li) 5,34 (2H, olefiini).
Alkuaineanalyysi: H«.e. N O© P (MP = 647,874) : : laskettu C 63,03 H 10,27 N 2,16 P 4.78 : r saatu C 63.2 H 10,1 N 2,2 P 4,9
Esimerkki li: 1-Stearoyyli-2-(9.10-dibromistearoyy1i)-sn-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 924 mg (1 mmol» 1-O-trityyli-2-(9,10-dibromistearoyyli)-sn-glysero-fosfokoliinia. 1,10 g (2 mmol) steariinihappoanhydridiä ja 568 mg (4 mmol) booritrifluoridi-eteraattia -j Saanto: 866 mg 191,4 % teor.) puhdasta tuotetta
Rf = 0,40 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) 15 84606 NMR: 0,9 (6H. CH») 1,3 (CH*) 1,6 - 2,5 (alfa- ja beeta-CH*) 3.16 (9H, s, N-CH*) 3,3 -4,4 (8H, CH*, glyseroli, koliini) 5,1 (3H, n, CH-glyseroli, CH-Br).
Alkuaineanalyysi: CU.* Hee. Br* N ϋ« P (MP = 947,969) laskettu C 55,75 H 9,14 N 1.48 P 3,27 Br 16,86 saatu C 55,5 H 9.4 N 1.3 P 3.0 Br 16,4
Esimerkki 12: 1-Oleoyyli·2-tetrakosanoyvli-sn-glysero—3-fosf okoli ini saattamalla reagoimaan 850 mg (l mmol) 1-O-trityyli-2-tetrakosanoyyli-sn-glysero-fosfokoliinia. 833 mg (2 mmol) oleoyylibentsvylikarbonaattia ja 568 mg (4 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 °C:ssa Saanto: 472 mg (54,1 % teor.) puhdasta tuotetta Rf = 0,42 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR: 0.9 (6H, CH3) 1,3 (CH*) 1.6 - 2.3 (alfa- ja beeta-CH*) 3.16 {9H, s. N-CHs) 3,3 -4,4 (8H. glyseroli, koliini) 5,1 (1H, CH-glyseroli) 5,36 (2H olefiini)
Alkuaineanalyysi: Ceo H·»® NO® P (MP = 872,311) : laskettu C 68,85 H 11,32 N 1,61 P 3,55 saatu C 68,5 HU. S N 1.4 P3.4
Oleoyylibentsyylikarbonaatin valmistaminen:
Oljyhappo saatetaan reagoimaan esimerkin 3 mukaisesti kloorimuurahaishappobentsyyliesterin kanssa kuivan natriumkarbonaatin läsnäollessa.
Esimerkki 13:
Palm i toy v 1 i 2 - propionyvl i -s n -glyser<-.~ 3-f osf okol i ini saattamalla reagoimaan 1,12 g (2 mmol) 1-O-trityyli-2 16 84606 -propionyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 1,41 g (4 mmol) tr ifluoriasetyylipalmitaattia ja 1,14 g (8 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 °C.-ssa.
Saanto.· 786 mg (71,2 % teor. ) puhdasta tuotetta Rf = 0,29 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR: 0,9 (3H, CH=.) 1,3 (CH=) 1,6 - 2,3 (alfa- ja beeta-CH*. beeta-CHrs) 3,16 (9H, s, N-CH*) 3,2 - 4,4 (8H, m, CH2 glyseroli, koliini) 5,12 (lH-CH-glyseroli)
Alkuaineanalyysi: He* N Oe P (MP = 551.70) laskettu C 58,78 H 9,87 N 2,54 P 5,61 saatu C 58,6 H 10,0 N 2,4 P 5,5
Trifuoriasetyylipalmitaatin valmistaminen:
Palmitiinihappo saatetaan reagoimaan esimerkin 2 mukaisella tavalla trifluorietikkahappoanhydridin kanssa.
Esimerkki 14: 1-Palmitoyyli-2-butyryyli-sn-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 1,14 g (2 mmol) 1-O-trityyli-2-butvrvvli-sn-glysero-fosfokoliinia. 3,08 g (4 mmol) N-palmitoyylitetratsolia ja 5,68 g (8 mmol) booritrifluoridi-eteraattia
Saanto: 1,09 g (96,3 % teor.) puhdasta tuotetta Rf = 0,31 (liikkuva faasi kuten esimerkissä) NMR: 0,9 (6H, CHa) 1,3 (CH*> 1.6 - 2.3 (alfa- ja beeta-CHa) 3,15 (9H, s, N-CHa) 3,1 -4,3 (8H, m, CH2 glyseroli, koliini) 5,13 (1H CH-glyseroli).
Alkuaineanalyysi: Cae N 0β P (MP = 565,73) laskettu C 59,45 H 9,98 N 2,48 P 5,47 saatu C 59,4 H 10,2 N 2,4 P 5,3 17 84606 N-palmitoyyli-tetratsolin valmistaminen:
Palmitiinihappokloridi saatetaan reagoimaan esimerkin 2 mukaisesti tetratsolin kanssa moolisuhteessa 1:2.
Esimerkki 15: l-'Oleoyyli-2-isobutyryyli-sn-glvsero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 1,14 g (2 mmol) l-O-trityyli-2-isobutyryyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia. 2,19 g (4 mmol) öljyhappoanhydridiä ja 5,68 g (8 mmol) beoritrifluoridi- \ eteraattia.
Saanto: 1,09 g (92,1 % teor.) puhdasta tuotetta Rf * 0,31 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR: 0,9 (3H, CH») 1,3 (CH*) 1,6 - 2,3 (alfa- ja beeta-CH», beeta-CHa) 3,14 (9H,s, N-CH») 3,1 - 4,3 (9H, CH*, glyseroli, koliini, CH-CO), 5,12 (1H CH-glyseroli) 5,36 (2H, m, olefiini).
Alkuaineanalyysi: C30 He® N 0« P (MP = 591,78) laskettu C 60,89 H 9,91 N 2,37 P 5,23 saatu C 60,7 H 10,1 N 2,4 P 5,1
Esimerkki 16: l-Stearovvli-2-llnoleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 3,81 g (5 mmol) l-O-trityyli-2- * « linoleoyyli-sn-glvsero-3-fosfokoliinia, 3,36 g (10 mmol) 1- stearoyyli-1,2,4-triatsolia ja 5,68 g (40 mmol) booritrifluoridi-eteraattia argonin alla
Saanto: 3,32 (84,5 % teor.) puhdasta tuotetta NMR: 0,9 (6H, CH») 1,3 (CHa) 1,6 - 2,3 (alfa- ja beeta-CHa) 2,75 (2H, =CCHa-C=) 3,16 (9H, s, N-CH») 3,3 - 4,4 (8H, CHa i glyseroli, koliini) 5,1 (1H, CH-glyseroli), 5,35 (4H, m, olefiini) 18 84606
Alkuaineanalyysi: C++. H·* N 0« P (MP = 786,131) laskettu C 67,23 H 10,77 N 1,78 P 3,94 saatu C 67,0 H 10,9 Nl,7 P3,7 1-Stearoyyli-l,2,4-triatsolin valmistaminen;
Valmistetaan samalla tavoin kuin 1-palmitoyyli-l,2,4-triatsoli esimerkissä 2
Esimerkki 17; 1-(*·*0 Oleovvli-2- (3H)oleovyli-sn-glvsero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 381 mg (0.5 mmol) l-0-trityyli-2-(3H)oleovvli-sn-glysero-3-fosfokoliinia (1.2 x 10® cpm/mmol), joka on liuotettu 5 ml .-aan metyleenikloridia, 334 mg (1 mmol) (l“*C)-1-oleoyyli-l, 2,4-triatsolia (1.9 x 10e cpm/Mmol) ja 568 mg (4 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 eC.-ssa
Saanto: 354 mg (90 7, teor. ) puhdasta tuotetta Rf = 0,42 (CHCle/CHeOH/väk. NHa 65/35/5, v/v/v) NMR: 0,88 (6H, CH») , 1,26 (CHa), 1,6 - 2,3 (-CHa-CHa-CH = CH, (-CHa -CHa - C = 0) 3,16 (9H, s, N-CHa) 3,3 - 4,4 (8H, CHa-glyseroli, koliini) 5,1 1H, glyseroli) spesifiset aktiivisuudet: 3H: 1,18 x 10® cpm/mmol 1 "*C: 0,9 x 10® cpm/mmol ' k 1-(1®C)-Oleoyyli-1,2,4-triatsolin valmistaminen:
Aine valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti.
Esimerkki 18: 1-(1) Oleoyyli-2-(3H)oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 381 mg (0,5 mmol) l-O-trityyli-2-(3H)oleovvli-sn-glysero-3-fosfokoliinia (1,2 x 10® cpm/mmol), • ·* i9 84606 joka on liuotettu 5 ml .-aan metyleenikloridia, 547 mg (1 mmol) ( **C) ol jyhappoanhydridiä (3,8 x 10®· cpm/mmol) ja 284 mg (2 mmol) booritrifluoridi-eteraattia OeC:ssa.
Saanto: 342 mg (86,9 % teor.) puhdasta tuotetta, joka on identtinen esimerkissä 17 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 19: l-Stearoyyli-2-arakldonoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini ^ saattamalla reagoimaan 384 mg (0,5 mmol) l-O-trityyli-2- arakidonoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 336 mg (1 mmol) 1- — ' *1' stearoyyli-1,2,4-triatsolia ja 568 mg (4 mmol) $,·; booritrifluoridi-eteraattia argonin alla.
Saanto: 372 mg (91,8 % teor.) puhdasta tuotetta
Rf = 0,38 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR: 0,9 (6H, CHa) 1,3 (CHa); 1,6 - 2,3 (alfa-ja beeta-CH») 2,8 (6H, =C-CHÄ-C =) 3,16 (9H, s, N - CH») 3,3 - 4,4 (8H. CH».
glyseroli, koliini) 5,1 (1H, CH-glyseroli) 5,35 (8H, olefiini) j i
Alkuaineanalyysi: CU· H N 0β P (MP = 810,151) * laskettu C 68,20 H 10,45 N 1,73 P 3,82 saatu C 68,0 H 10,7 N 1,6 P3,7 —»·
Esimerkki 20: 1-Palmitoyyli-2-(3-trifluorimetyylibutyryyli)-sn-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 638 mg (1 mmol) l-O-trityjfli-2-(3-trifluorimetyylibutyryyli)-sn-glysero-3-fosfokolilnla, 586 mg (2 mmol) 1-palmitoyyli-l,2,4-triatsolia ja 1,14 g (8 mmol) booritrifluoridi-eteraattia
Saanto: 571 mg (90,4 % teor.) puhdasta tuotetta Rf = 0,32 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) 20 84606 NMR: Ο,θ (3H, CH3) 1,3 (CH*) 1,6 - 2,5 (alfa- ja beeta-CH*, gamma-CHe) 3,16 (9H, s, N-CH3) 3,1 - A,5 (9H, CHa, glyseroli, koliini, CH-CF3) 5,13 (1H, CH-glyseroli)
Alkuaineanalyysi: CX9 Ηβ» F3 N οβ P (MP = 631,717) laskettu C 55,14 H 8,46 ' N 2,18 P 4,90 F 9,02 saatu C 55,0 H8,7 N 2,0 P 4,8 F8,8
Esimerkki 21: l-Palmitoyyli-2-(2-butyylilheksanoyyli)-sn-glvsero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 1,31 g (mmol) l-0-trityyli-2-(2-butyyliheksanoyyli )-SQ.-glysero-3-fosfokoliinia , 1,17 g (4 mmol) 1-palmitoyyli-l,2,4-triatsolia ja 2,28 g (16 mmol) booritrifluoridi-eteraattia
Saanto: 1,17 g (90,0 % teor.) puhdasta tuotetta Rf = 0,36 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR: 0,9 (9H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6 - 2,3 (alfa- ja beeta-CH*) 3,15 (9H, s, N. CH3) 3,4 -3,4 (9H, CH* glyseroli, koliini, CH-CO) 5,1 (1H, CH-glyseroli)
Alkuaineanalyysi: C3* Hee N 0« P (MP = 649,89) laskettu C 62,84 H 10,55 N 2,16 P 4,77 saatu C 62,7 H 10,7 N2,l P4,5
Esimerkki 22: l-Palmitoyyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 1,53 g (2 mmol) 1-O-trityyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, joka on liuotettu 20 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia, 1,98 g (4 ramol) palmitiinihappoanhydridiä ja 1,09 g (8 mmol) sinkkikloridia kahdeksan tunnin aikana 20 eC:ssa 2i 84606
Saanto: 1,21 g (80 % teor.) puhdasta tuotetta, identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 23: l-Palmitoyyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 763 mg (1 mmol) l-O-trityyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia ja 990 mg (2 mmol) palmitiinihappoanhydridiä 50 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia johtamalla HCl-kaasua kyllästämiseen asti samalla estäen kosteuden pääsy yhden tunnin aikana huoneenläpötilassa Saanto: 379 mg (49,8 % teor.) puhdasta tuotetta, identtinen esimerkistä 1 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 24: 1 - Palmitoyyli. - 2-oleoyyli-sn-glvsero-3-fosf okoliini saattamalla reagoimaan 1,53 g (2 mmol) 1-O-trityyli-2-oleovyli-sn-glvsero-3-fosfokoliinia. joka on liuotettu 20 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia, 1,98 g (4 mmol) palmitiinihappoanhydridiä ja 1,82 g (16 mmol) trifluorietikkahappoa tunnin ajan 20 «»Cissa.
Saanto: 0,91 g (59,8 % teor.) puhdasta tuotetta, identtinen esimerkistä 1 saadun tuotteen kanssa • *
Esimerkki 25: 1-Palmitovvli-2-oleoyyli-Bn-glyBero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 763 mg (1 mmol) l-O-trityyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fOBfokoliinia. 990 mg (4 mmol) palmitiinihappoanhydridiä ja 532 mg (4 mmol) alumiinikloridia, liuotettuna 1 ml:aan eetteriä, yhden tunnin ajan 20 eC:ssa. Saanto: 304 mg (40,0 % teor.) puhdasta tuotetta, identtinen esimerkistä 1 saadun tuotteen kanssa.
22 84606
Esimerkki 26: l-Asetyyli-2-palmitoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 7,68 g (10 mmol) 1-0-(4-metoksi-trifenyyli)-2-palmitoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 2,04 g (20 mmol) asetanhydridiä ja 5,68 g (40 mmol) booritrifluoridi-eteraattia.
Saanto: 4,87 (90,6 % teor.) puhdasta tuotetta Rf = 0,28 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR: 0,9 (3H, CH») 1,3 (CHa) 1,6 - 2,3 (-alfa- ja beeta-CHÄ) 2.11 (3H, s, CH^CO) 3,14 (9H, s, H-CH„) 3,3 - 4,4 (8H, ςμ*-glyseroli, koliini) 5,11 (1H, CH-glyseroli)
Alkuaineanalyysi: Ca® Hoa N O® P (MP = 537,67) laskettu C 58,08 H 9,75 N 2,60 P 5,76 saatu C 58,0 H 9,9 N 2,5 P 5,6
Esimerkki 27: 1-(2-Etyyliheksanoyyli)-2-palmitoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 1,60 g (2 mmol) l-(4,4'-dimetoksi-trifenvvlimetvvli)2-palmitovvli-sn-glysero-3-foBfokoliinia, 1,04 g (4 mmol) 2-etyyliheksaanihappoanhydridiä ja 1,14 g (8 mmol) booritrifluoridi-eteraattia
Saanto: 1,10 g (88,4 % teor.) puhdasta tuotetta
Rf = 0,38 (liikkuva faasi kuten esimerkissä l) NMR: 0,9 (9H, CHa) 1,3 (CHa) 1,6 - 2,5 (alfa- ja beta-CHz) 3,15 (9H, s, N-CHa) 3.3 -4,4 (9H, CHa, glyseroli, koliini. CH-CO); 5.12 (1H, CH-glyseroli).
Alkuaineanalyysi: Caa N O® P (MP = 621,83) laskettu C 61,81 H 10,37 N 2,25 P 4,98 saatu C 61,7 H 10,4 N 2,1 P4,8 23 8 4 6 0 6
Esimerkki 28: 1-(9,10-Dibromistearoyyli)-2-palmitoyyli-sn-glvsero-3-f osfokoliini saattamalla reagoimaan 409 mg (0,5 mmol) 1-0-(4,4^4^ trimetoksi-trifenyylimetyyli)-2-palmitoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 867 mg (1 mmol) 9,10-dibromisteariinihappoanhydridiä ja 284 mg (2 mmol) booritrifluoridi-eteraattia
Saanto: 411 mg (89,3 % teor.),puhdasta tuotetta Rf = 0,40 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR: 0,9 (6H, CH3) 1,3 (CH*) 1,6 - 2,5 (alfa- ja beeta-CH*) 3.14 (9H, s, N-CHe) 3,3 -4,4 (8H, CH= glyseroli, koliini) 5,15 (3H, m, CH-glyseroli, CH-Br)
Alkuaineanalyysi: He* BrÄ N Οβ P (MP = 919,915) laskettu C 54,84 H 8,98 N 1,52 P 3,37 saatu C 54,6 H 10,1 N 1,4 P 3,4
Esimerkki 29.· l-Tetrakosanoyyli-2-palmitoyyli-sjn-glysero-3-f osf okoliini saattamalla reagoimaan^ 752 mg (1 mmol) l-0-(4-metyyli-trifenyylimetyyli)-2-palmitoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 1,44 g (2 mmol) tetrakosaanihappoanhydridig ja 568 mg (4 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 **C:ssa Saanto.· 758 mg (89,6 % teor.) puhdasta tuotetta Rf = 0,42 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR: 0,9 (6H, CH3) 1,3 (CH*) 1,6 - 2.3 (alfa- ja beeta-CH») 3.15 (9H, s, N-CHe) 3,3 -4,4 (8H, glyseroli, koliini) 5,11 (1H,
CH-glyseroli) J
Alkuaineanalyysi: O*. H,· N Οβ P (MP = 846,272) laskettu C 68,13 H 11,43 N 1,66 P 3,66 24 84606 saatu c 68,3 H 11,6 N 1,6 P 3,4
Esimerkki 30: l-Linoleoyyli-2-palmitoyyli-sn~glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 1,64 g (2 mmol) 1-0-{4-n-heksyyli-trifenyylimetyyli)-2-palmitoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 2,33 g (4 mmol) linolihappoanhydridiä ja 1,14 g (8 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 °C:ssa argonin alla Saanto: 1,41 g (93,0 7. teor.). puhdasta tuotetta Rf = 0,40 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR: 0,9 (6H, CH;,) 1,3 (CHa) 1,5 - 2,3 (alfa- ja beeta-CH*) 2,75 (2H, m, =C-CHa-C=) 3,14 (9H, s, N-CHe) 3,3 - 4,4 (8H, CH* glyseroli, koliini) 5,11 (1H, CH-glyseroli) 5,35 (4H, m, olefiini)
Alkuaineanalyysi: CU* Hoo N 0« P (MP = 758,082) laskettu C 66,55 H 10,64 N 1,85 P 4,09 saatu C 66,2 H 10,9 N 1,7 P 3,8
Esimerkki 31: 1-(3-Trifluorimetyylibutyryyli)-2-palmitoyyli-sn-glysero-3-f osfokoliini saattamalla reagoimaan 780 mg (1 mmol) 1-0-(4-isopropyyli-trifenyylimetyyli)-2-palmitoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 588 mg (2 mmol) 3-tri'fluorimetyylivoihappoanhydridiä ja 568 mg (4 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 eC:ssa.
Saanto: 567 mg (89,8 % teor.) puhdasta tuotetta '*
Rf = 0,31 (liikkuva faasi kuten esimerkissä l) NMR; 0,9 (3H, CH*) 1,3 -(CHa) 1,5 - 2,5 (alfa- ja beeta-CHa) gamma-CH») 3,15 (9H, s, N-CH») 3,1 - 4,5 (9H, CHÄ, glyseroli, koliini, CH-CF3> 5,1 (1H, CH-glyseroli)
Alkuaineanalyysi: Ca„ Hea Fa N 0« P (MP = 631,717) laskettu C 55,14 H 8,46 N 2,18 P 4,90 F 9,02 saatu C 54,9 H8,7 N2,0 P4.7 F8.9 84606
Esimerkki 32: 1-Butvrvvli-2-palmitoyyli-sn-glvsero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 2,51 g (3 mmol) 1-O-(4-n-heksyylioksi-trifenyylimetyyli)-2-palmitoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 0,95 g (6 mmol) voihappoanhydridiä ja 1^,70 g (12 mmol) booritrifluoridi-eteraattia
Saanto: 1,52 g (89,6 % teor.) puhdasta tuotetta Rf = 0,30 (liikkuva faasi kuten esimerkissä 1) NMR: 0,9 (6H, CHa) 1,3 (CHa) 1,6 - 2,3 (alfa- ja beeta-CH*) 3,16 (9H, s, N-CHa); 3,1 -4,3 (8H, m, CHa glyseroli, koliini), 5,11 (1H, CH-glyseroli)
Alkuaineanalyysi: Caa He» H 0® P (MP = 565,73) laskettu C 59,45 H 9,98 N 2,48 P 5,47 saatu C 59,2 H 10,2 N2,2 P5,3
Esimerkki 33: 1-Palmitovvli-2-oleovvli-sn-glvsero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 1,68 g (2 mmol) l-O-(4-bromitrifenyyli-etvvli)-2-oleoyvli-sn-glysero-3-fosfokoliinia. 1,98 g (4* mmol) palmitiinihappoanhydridiä ja 1,14 g (8 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 eC:ssa
Saanto: 940 mg (61,8 % teor.) puhdasta tuotetta, '"identtinen esimerkistä 1 saadun tuotteen kanssa
Esimerkki 34: 1-Palmitovvli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini 26 84606 saattamalla reagoimaan 41.4 mg (0,5 mmol) 1-0-(5-kloori-2-metoksi-trifenyylimetyyli)-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 495 mg (1.0 mmol) palmitiinihappoanhydridiä ja 284 mg (2.0 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 0C:ssa Saanto: 283 mg (74,5 7, teor. ) puhdasta tuotetta, identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 35: 1-Palmitoyyli-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 436 mg ( 0,5 mmol) l-0-(3-bromi-4:-metoksi-trifenyylimetyyli)-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 495 mg (1 mmol) palmitiinihappoanhydridiä ja 284 mg (2 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 eC:Ssa Saanto: 300 mg (78,9 % teor.) puhdasta tuotetta, identtinen esimerkin l tuotteen kanssa.
Esimerkki 36: l-Palmitoyyli-2-oleoyyli-sn-glvsero-3-fosfokoliini saattamalla reagoimaan 798 mg (1 mmol) 1-0-(2- klooritrifenyylimetyyli)-2-oleoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 990 mg (2 mmol) palmitiinihappoanhydridiä ja 568 mg (4 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 °C:ssa.
Saanto; 453 mg (59,6 7. teor.) puhdasta tuotetta, identtinen I « esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 37: 1 t 1-Palmi toyy1i-2-oleoyyli-sn-glvsero-3-f osfokoliini saattamalla reagoimaan 411 mg (0,5 mmol) l-0-(4-isopropoksi-trifenyylimetyyli)-2-61eoyyli-sn-glysero-3-fosfokoliinia, 495 mg (1 mmol) palmitiinihappoanhydridiä ja 284 mg (2 mmol) booritrifluoridi-eteraattia 20 °C:ssa.
2' 84606
Saanto: 338 mg (88,9 S teor.) puhdasta tuotetta, identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Claims (10)
1. Yksivaiheinen menetelmä valmistaa sekasubstituoituja, enantiomeeripuhtaita 1,2-diasyyli-sn-glysero-3-fosfoko-5 liineja, joiden kaava I on 0 H2C - O - ! - Ri (I)
10 O R2 - S - O - 0H O- CH» 1 +l
15 H,C - O - P - O - CHn - CHn - N - CH3 Il I o ch3 joissa
20 R^ ja R2 ovat erilaisia ja toisistaan riippumatta mahdolli- ' sesti substituoitu C^ - C24-alkyyli- tai C3 - C24-alkenyy- liryhmä, tunnettu siitä, että 1-O-trifenyylimetyy-li-2-asyyli-ns-glysero-3-fosfokoliini, jonka kaava II on
25 H2C - O - T (II)
0 I R2 - Ϊ - O - CH
10- CH» ao li +! HnC - O - P - O - CHo - CH2 - N - CH·» s k 35 jossa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ja T on mahdollisesti substituoitu trifenyylimetyyliryhmä, saatetaan reagoimaan reaktiivisen karboksyylihappojohdoksen, jonka kaava III on 40 Rx - CO - X (III) 29 84606 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa I ja X on a) kaavan R^-CO-O- (IV) tai CF3-CO-O- (V), mukainen karbok-5 syylihapporyhmä, jolloin R^ kaavassa (IV) tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), b) kaavan R3-O-CO-O- (VI) mukainen hii1ihapporyhmä, jolloin R3 on alempi alkyyli, aralkyyli, tai mahdollisesti substi-tuoitu aryy1i, 10 c) kaavan R4-SO2-O- (VII) mukainen sulfonihapporyhmä, jolloin R4 on alempi alkyyli, perfluorattu alempi alkyyli tai mahdollisesti substituoitu aryyli, tai d) mahdollisesti kondensoitunut viisijäseninen heterosykli-nen ryhmä, jossa on vähintään kaksi N-atomia renkaassa, 15 epäorgaanisen tai orgaanisen protonihapon, Lewis-hapon tai niiden elektronilahjoittajien kanssa muodostettujen adduktien läsnäollessa reaktiokomponenttien suhteen inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa lämpötiloissa -lOoC - liuottimen tai alimpana kiehuvan 1iuotinkomponentin 20 kiehumispiste ja tällöin saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet eristetään reaktioseoksesta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan metyleenikloridissa, 25 kloroformissa, dietyylieetterissä, asetonitriilissä tai etyyliasetaatissa.
3. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste 30 saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen anhydridin kanssa, jossa X on kaavan IV mukainen karboksyylihapporyhmä, tai kaavan III mukaisen seka-anhydridin kanssa, jossa X on kaavan V mukainen trifluoriasetaattiryhmä.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen 1-asyyli-1,2,4-triatsolin tai N-asyyli-tetratsolin kanssa, jolloin asyyli tarkoittaa ryhmää R^-CO-, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin 40 patenttivaatimuksessa 1. 30 8 4 6 0 6
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen aktiivisen esterin kanssa, jossa X on kaavan VI mukainen hii1ihapporyhmä tai 5 kaavan VII mukainen sulfonihapporyhmä, ja näissä ryhmissä R3 on metyyli, etyyli, bentsyyli tai fenyyli ja R4 on metyyli, etyyli tai trifluorimetyyli.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan kuivan kaasumaisen suolahapon, trifluorietikkahapon tai metaani-sulfonihapon läsnäollessa.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan Lewis- hapon, mieluummin booritrifluoridin, booritrikloridin, alumiinitrikloridin tai sinkkikloridin läsnäollessa.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet-20 t u siitä, että reaktio suoritetaan booritrifluoridi- eteraatin läsnäollessa.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaista asylointi- 25 ainetta käytetään 1,2 - 2 -kertainen mooliylimäärä ja katalyyttihappoa käytetään 2-8 -kertainen ylimäärä laskettuna kaavan III mukaisesta lähtöyhdisteestä.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötila-välillä Oo - 25oC. Il 31 84606
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863638687 DE3638687A1 (de) | 1986-11-13 | 1986-11-13 | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3-phosphocholinen |
| DE3638687 | 1986-11-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI874956A0 FI874956A0 (fi) | 1987-11-10 |
| FI874956A FI874956A (fi) | 1988-05-14 |
| FI84606B true FI84606B (fi) | 1991-09-13 |
| FI84606C FI84606C (fi) | 1991-12-27 |
Family
ID=6313815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI874956A FI84606C (fi) | 1986-11-13 | 1987-11-10 | Ettstegsfoerfarande foer framstaellning av blandsubstituerade 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfokoliner. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814112A (fi) |
| EP (1) | EP0267565B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63139188A (fi) |
| AT (1) | ATE60058T1 (fi) |
| CA (1) | CA1300637C (fi) |
| DE (2) | DE3638687A1 (fi) |
| DK (1) | DK592787A (fi) |
| ES (1) | ES2019615B3 (fi) |
| FI (1) | FI84606C (fi) |
| GR (1) | GR3001330T3 (fi) |
| HU (1) | HU201558B (fi) |
| NO (1) | NO169009C (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2636896B2 (ja) * | 1988-08-24 | 1997-07-30 | キユーピー株式会社 | リン脂質系乳化剤 |
| US6602861B1 (en) * | 1992-04-16 | 2003-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Acylated phospholipid drugs |
| US5846516A (en) * | 1992-06-03 | 1998-12-08 | Alliance Pharmaceutial Corp. | Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications |
| US5698537A (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-16 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Method of lowering the viscosity of mucus |
| JPWO2014112280A1 (ja) * | 2013-01-17 | 2017-01-19 | 学校法人日本大学 | 油性組成物及び増粘又はゲル形成剤 |
| JP6664638B1 (ja) * | 2018-04-27 | 2020-03-13 | 株式会社 レオロジー機能食品研究所 | 新規プラズマローゲン誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3577446A (en) * | 1968-09-09 | 1971-05-04 | American Home Prod | Phosphatidylalkanolamine derivatives |
| AT383130B (de) * | 1984-05-15 | 1987-05-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
| US4710579A (en) * | 1984-11-09 | 1987-12-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
-
1986
- 1986-11-13 DE DE19863638687 patent/DE3638687A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-10-30 CA CA000550848A patent/CA1300637C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-09 EP EP87116516A patent/EP0267565B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-09 DE DE8787116516T patent/DE3767446D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-09 ES ES87116516T patent/ES2019615B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-09 NO NO874657A patent/NO169009C/no unknown
- 1987-11-09 AT AT87116516T patent/ATE60058T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-10 US US07/119,366 patent/US4814112A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-10 FI FI874956A patent/FI84606C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 DK DK592787A patent/DK592787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-12 HU HU875046A patent/HU201558B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 JP JP62285692A patent/JPS63139188A/ja active Pending
-
1991
- 1991-01-17 GR GR90400711T patent/GR3001330T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63139188A (ja) | 1988-06-10 |
| US4814112A (en) | 1989-03-21 |
| GR3001330T3 (en) | 1992-08-31 |
| EP0267565A1 (de) | 1988-05-18 |
| ATE60058T1 (de) | 1991-02-15 |
| EP0267565B1 (de) | 1991-01-16 |
| ES2019615B3 (es) | 1991-07-01 |
| DE3638687A1 (de) | 1988-05-19 |
| CA1300637C (en) | 1992-05-12 |
| NO169009B (no) | 1992-01-20 |
| FI874956A (fi) | 1988-05-14 |
| HUT48262A (en) | 1989-05-29 |
| HU201558B (en) | 1990-11-28 |
| DE3767446D1 (de) | 1991-02-21 |
| NO874657D0 (no) | 1987-11-09 |
| DK592787D0 (da) | 1987-11-12 |
| FI84606C (fi) | 1991-12-27 |
| FI874956A0 (fi) | 1987-11-10 |
| NO169009C (no) | 1992-04-29 |
| DK592787A (da) | 1988-05-14 |
| NO874657L (no) | 1988-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60194C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensil-monoketaler | |
| KR100442717B1 (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| FI66847B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-2-oxo-pyrrolidinalkanamider | |
| US4622180A (en) | Derivatives of glycerophosphocholine and glycerophosphoethanolamine, their preparation and their use | |
| FI60867C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 7-d-(-)-alfa-amino-alfa-(p-acyloxifenylacetamido)-cefalosporansyra | |
| FI84606B (fi) | Ettstegsfoerfarande foer framstaellning av blandsubstituerade 1,2-diacyl-sn-glycero-3-fosfokoliner. | |
| Chandrakumar et al. | Syntheses of enzyme-inhibitory phospholipid analogs. Stereospecific synthesis of 2-amidophosphatidylcholines and related derivatives | |
| RU2045530C1 (ru) | (+)форма 7,8-дигидро-6,6- диметил-7- окси-8-амино -6н-пирано(2,3-f) бенз-2,1,3 -оксадиазола, показывающая правое вращение в этаноле | |
| BE550319A (fi) | ||
| FI75156B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 2,3,4-trinor-m-inter-fenylen-prosta-cyklinderivat med blodplatteaggregationshaemmande effekt. | |
| KR0163599B1 (ko) | 2-알킬티오-1,3,4-티아디아졸의 제조방법 | |
| FI70020B (fi) | Som mellanprodukter vid framstaellning av 15-hydroxi-imino-e-homoeburnanderivat anvaendbara 15-halogen-e-homoeburnanderivat foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning | |
| FI91253C (fi) | Menetelmä 4-asyylioksi-2-atsetidinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0230127A1 (en) | Synthesis of nizatidine | |
| US4423225A (en) | Process for the preparation of pyrazole | |
| US5391726A (en) | Preparation of giant ring compounds | |
| KR0159760B1 (ko) | 아실화 방법 | |
| US4091029A (en) | N-pentafluoropropionyl and n-heptafluorobutyryl proline | |
| AT388165B (de) | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3- phosphocholinen | |
| FI93730C (fi) | Menetelmä bentso(kalkogeno)/4,3,2-cd/indatsolien valmistamiseksi | |
| FI77843B (fi) | Foerfarande foer aendring av konfigurationen av optiskt aktiv 1-(2-cyklopentylfenoxi)-3-tert-butylamino-2-propanol och vid foerfarandet som mellanprodukt anvaend 1-tert-butylamino-4- (2-cyklopentylfenoximetyl)oxazoliniumhalogenid. | |
| JPS59181260A (ja) | 光学活性なイミダゾ−ル誘導体の製法 | |
| GB2034714A (en) | Process for preparing cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl derivatives | |
| CA1298293C (fr) | Procede de preparation de derives de la pristinamycine ii | |
| CA1155443A (en) | Processes for preparing proline derivatives and analogous compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: HAFSLUND NYCOMED PHARMA |