HU201558B - Single-stage process for producing mixed substituted 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholines - Google Patents
Single-stage process for producing mixed substituted 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholines Download PDFInfo
- Publication number
- HU201558B HU201558B HU875046A HU504687A HU201558B HU 201558 B HU201558 B HU 201558B HU 875046 A HU875046 A HU 875046A HU 504687 A HU504687 A HU 504687A HU 201558 B HU201558 B HU 201558B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- glycero
- phosphocholine
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 5
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical group [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005586 carbonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 39
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 30
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 22
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- NGEZPLCPKXKLQQ-VOTSOKGWSA-N (e)-4-(3-methoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(C)=O)=C1 NGEZPLCPKXKLQQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy Chemical group 0.000 description 12
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 12
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 7
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 6
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- NVKIIOSRYDXTMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)hexadecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N1C=NC=N1 NVKIIOSRYDXTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPSKGSAODDANJP-BOCKPCKKSA-N CCCCCCCC/C(\C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=C\CCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCCCCCCC/C(\C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=C\CCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O XPSKGSAODDANJP-BOCKPCKKSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YBDWGEQMGDODTM-AREDZEPOSA-N [(2r)-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YBDWGEQMGDODTM-AREDZEPOSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RLFNHLYUMLSMPB-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trifluoroacetyl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)C(F)(F)F RLFNHLYUMLSMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AWFIQQPKTAGLLF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)octadecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N1C=NC=N1 AWFIQQPKTAGLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLOBETYBHVQUTP-UHFFFAOYSA-N 1-(tetrazol-1-yl)hexadecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N1C=NN=N1 PLOBETYBHVQUTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N [(z)-octadec-9-enoyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- QPLGXKYZHULRBG-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)OCC QPLGXKYZHULRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFFWUOTERPPQC-UHFFFAOYSA-N (4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl) 4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoate Chemical compound FC(F)(F)C(C)CC(=O)OC(=O)CC(C)C(F)(F)F UGFFWUOTERPPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWWMXZTRWYEGK-FQUFUIAJSA-N 1-[(9Z)-octadecenoyl]-2-tetracosanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FOWWMXZTRWYEGK-FQUFUIAJSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- FFLOXQLYEUNLJS-AREMUKBSSA-N 1-palmitoyl-2-butanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C FFLOXQLYEUNLJS-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- NYXYISVRSYAJDW-RUZDIDTESA-N 1-palmitoyl-2-propionyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C NYXYISVRSYAJDW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TVPCUVQDVRZTAL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)OC(=O)C(CC)CCCC TVPCUVQDVRZTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEGQHKSYEYVFTD-HSZRJFAPSA-N 2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C NEGQHKSYEYVFTD-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEIAYOWNFAPEA-UHFFFAOYSA-N 9,10-dibromooctadecanoyl 9,10-dibromooctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCC(Br)C(Br)CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCC(Br)C(Br)CCCCCCCC QBEIAYOWNFAPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIXSKWHVXBTEQY-ZKHWLDOISA-N CCCCC/C=C\C/C(\C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=C\CCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O Chemical compound CCCCC/C=C\C/C(\C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=C\CCCCCCCC(O[C@H](CO)COP([O-])(OCC[N+](C)(C)C)=O)=O GIXSKWHVXBTEQY-ZKHWLDOISA-N 0.000 description 1
- CIPJJENQWGKBFD-SCBLGKRXSA-N C[N+](C)(C)CC(C(COC)=O)OP([O-])(OC[C@@H](COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O)=O Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C(COC)=O)OP([O-])(OC[C@@H](COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O)=O CIPJJENQWGKBFD-SCBLGKRXSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZPNOVFQRQGFNE-JGCGQSQUSA-N [(2R)-2-(2-butylhexanoyloxy)-3-hexadecanoyloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)C(CCCC)CCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C SZPNOVFQRQGFNE-JGCGQSQUSA-N 0.000 description 1
- PSJLLBQQNYHNHN-CUNZZOHOSA-N [(2R)-2-(2-ethylhexanoyloxy)-3-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)C(CC)CCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PSJLLBQQNYHNHN-CUNZZOHOSA-N 0.000 description 1
- QMQDEALCUWHAJU-GDLZYMKVSA-N [(2R)-2-(2-methylpropanoyloxy)-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)C(C)C)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 QMQDEALCUWHAJU-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- AZGVUJNTJSDJRE-QQCYDSABSA-N [(2R)-2-(9,10-dibromooctadecanoyloxy)-3-octadecanoyloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC(Br)C(Br)CCCCCCCC AZGVUJNTJSDJRE-QQCYDSABSA-N 0.000 description 1
- WGGLTJVINTZKOI-MUUNZHRXSA-N [(2R)-2-acetyloxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)C)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 WGGLTJVINTZKOI-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- STVKTDZXVYGXBR-FXDYGKIASA-N [(2R)-2-hexadecanoyloxy-3-(4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl)oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CC(C)C(F)(F)F)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C STVKTDZXVYGXBR-FXDYGKIASA-N 0.000 description 1
- OEMYOSXZNZURRG-VQJSHJPSSA-N [(2R)-2-hexadecanoyloxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 OEMYOSXZNZURRG-VQJSHJPSSA-N 0.000 description 1
- UKKMCVMQKOPLOP-YXGYHMDESA-N [(2R)-3-(9,10-dibromooctadecanoyloxy)-2-hexadecanoyloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC(Br)C(Br)CCCCCCCC UKKMCVMQKOPLOP-YXGYHMDESA-N 0.000 description 1
- WEHVLRKBTRIRHX-AREMUKBSSA-N [(2R)-3-butanoyloxy-2-hexadecanoyloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C WEHVLRKBTRIRHX-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- DPLPPXVAXBNBHB-FXDYGKIASA-N [(2R)-3-hexadecanoyloxy-2-(4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl)oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CC(C)C(F)(F)F)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C DPLPPXVAXBNBHB-FXDYGKIASA-N 0.000 description 1
- BDTYMGCNULYACO-MAZCIEHSSA-N [(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC BDTYMGCNULYACO-MAZCIEHSSA-N 0.000 description 1
- OCNZHGHKKQOQCZ-MIVZITTNSA-N [(Z)-(114C)octadec-9-enoyl] (Z)-(114C)octadec-9-enoate Chemical compound [14C](CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O[14C](CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)=O OCNZHGHKKQOQCZ-MIVZITTNSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N felodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- QWDDFCKIEJCEMF-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol 2-(trimethylazaniumyl)ethyl hydrogen phosphate Chemical compound OCC(O)CO.C[N+](C)(C)CCOP(O)([O-])=O QWDDFCKIEJCEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- INEZDSXEWHMKOD-UHFFFAOYSA-N tetracosanoyl tetracosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC INEZDSXEWHMKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű l-O-trifenil-metil-2acil-sn-glicero- foszfokolint - ahol
R2 jelentése a fenti és
T jelentése trifenil-metil-csoport, melynek fenilcsoportjai adott esetben 1-9 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-9 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesítettek lehetnek -, egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben
Rl jelentése a fenti és
X jelentése
a) egy (IV) általános képletű vagy (V) képletű csoport, ahol Rí jelentése a fenti, vagy
HjC-O-C-R,
Rj- C-O-CH
CH, +1
Y-O-P-O-CtyCHj-'N^CH.
(1)
CH,
A leírás terjedelme: 12 oldal, 1 ábra
O HjC—° —T
Rj-C-O-CH
ΟΙ
CH,
HjC-O-P —O—CHjCHj—N-CH3 0 (2)
R,-CO -X fin)
RJ — C.O-O- (ÍV, CFj-CO-O- (v) R..-0-CO-O- (vi)
CH,
HU 201558 Β
b) egy (VI) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy
c) 1,2,4-triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport egy protonsav vagy egy Lewis-sav, vagy ezeknek elektrondonorokkal képezett adduktjai jelenlétében, a reakciópartnerekkel szemben inért oldószerben vagy oldószerelegyben, -10 ’C és legfeljebb az oldószer vagy a legalacsonyabb forráspontú oldószerkomponens forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk és a kapott (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből elkülönítik.
HU 201558 Β
A találmány tárgya új, egylépcsős eljárás ismert köztitermékekből olyan kémiailag definiált, enantiomertiszta l,2-di-acil-sn-glicero-3-foszfokolinok előállítására, amelyek a glicerin 1- és 2-helyzetében egymástól függetlenül különböző acilcsoportokkal szubsztituálva vannak.
A 01 615 19 számú európai szabadalmi bejelentés szubsztítuálatlan és szubsztituált 1-O-trifenil-metilsn-glicero-foszfokolinokat ismertet, foszfatidil-kolinok szintézisének köztitermékeként. Ezekből a köztitermékekből, különösen elöállithatók egyszerű módon vegyesen szubsztituált, enantiomertiszta 1,2-diacil-snglicero-3-foszfokolinok úgy, hogy először is a glicerin szabad 2-helyzetébe a kívánt acilcsoportot egy 1-0trifenil-metil-2-acil-sn-glicero-3-foszfokolin képzésével bevisszük, az 1-0-trifenil- metil védőcsoport lehasításával egy 2-acil-sn-glicero-3-foszfokolint mint további köztiterméket izolálunk, és ezt végül az utolsó, elkülönített eljárási lépésben a glicerin 1-helyzetű acilezésével a kívánt végtermékké átalakítjuk.
Bár a 01 615 19 számú európai szabadalmi bejelentésben nyilvánosságra hozott eljárás igen lényeges haladást képvisel a vegyesen szubsztituált 1,2diacil-sn-glicero-3-foszfokolinok szintézisében, és első ízben teszi lehetővé e fontos vegyületeknek ipari méretekben is gazdaságos és időt megtakarító módon való előállítását, a találmány feladata volt az eljárás még további egyszerűsítése, mimellett pontosan ennek nagyipari alkalmazását tekintbe véve, elsődleges célunk volt több eljárási lépés egybefoglalása az egyes közti termékek izolálásának és elválasztásának az elkerülésével.
Ezt a feladatot a találmány szerinti megoldással nem várt módon egyszerűen és hatékonyan oldottuk meg, úgy hogy egy egylépcsős eljárást dolgoztunk ki, amellyel az l-O-trifenil-metil-2-acil-sn- glicero-3foszfokolinokat egy úgynevezett „egyedényes” reakcióban közvetlenül átalakíthatjuk a vegyesen szubsztituált 1,2-diacil- sn-glicero-3-foszfokolinokká.
A találmány tárgya tehát egylépcsős eljárás az (1) általános képletű vegyesen szubsztituált, enantiomertiszta, 1,2-diacil-sn- glicero-3-foszfokolinok előállítására, a képletben
Rl jelentése valamely 13-20 szénatomos alkenilcsoport vagy egy, adott esetben halogénatommal kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált 1-24 szénatomos alkilcsoport és
R2 jelentése valamely 13-22 szénatomos alkenilcsoport vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy halogénatommal kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált 1-24 szénatomos alkilcsoport, a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű l-O-trifenil-metil-2acil-sn-glicero-3-foszfokolint - ahol
R2 jelentése a fenti és
T jelentése trifenil-metil-csoport, amelynek fenilcsoportjai adott esetben 1-9 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-9 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen helyettesítettek lehetnek egy (III) általános képletű reakcióképes karbonsavszármazékkal - a képletben
Rí jelentése a fenti és
X jelentése
a) egy (IV) általános képletű vagy (V) képletű csoport, ahol Rí jelentése a fenti, vagy
b) egy (VI) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil -(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy
c) 1,2,4-triazolílcsoport vagy tetrazolilcsoport, egy protonsav vagy egy Lewis-sav, vagy ezeknek elektrodonorokkal képzett addukjai jelenlétében, a reakciópartnerekkel szemben inért oldószerben vagy oldószerelegyben, -10 °C és legfeljebb az oldószer vagy a legalacsonyabb forráspontú oldószerkomponens forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből izoláljuk.
A leírásban alkalmazott nomenklatúra és helyjelölés a glicerin- foszfokolinra és származékaira vonatkozóan a Biochem. J. 171, 29-35 (1978) közleményben megadott szabályokat követi. Az „en” rövidítés az említett vegyületek szisztematikus kémiai jelöléseiben „stereospezifisch numeriert”: sztereospecifikusan számozottat jelent. A leírásban szereplő összes helyzeti jelölés, mely a glicerin-maradék szubsztituenseinek helyzetére vonatkozik, ezen a sztereospecifikus számozáson alapul.
Az Rí és R2 szubsztituensek jelentésében az alkilcsoportok egyenesláncú vagy egyszer vagy többször elágazó telített szénhidrogéncsoportot és az alkenilcsoportok egyenesláncú vagy egyszer vagy többször elágazó, egyszeresen vagy többszörösen telítetlen szénhidrogéncsoportot jelentenek. Az Rí és R2 szubsztituens által képviselt alkilcsoport az említettek szerint egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek, mimellett halogénatomként a klór-, bróm- , jódvagy fluoratom, és alkoxicsoportokként a metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, butil-oxi-csoportok és hasonlók jönnek számításba.
A (II) általános képletben T-vel jelölt trifenil-metilvédőcsoport előnyösen szubsztítuálatlan, azonban bizonyos esetekben - az oldhatóság javítása céljából - előnyös lehet olyan trifenil-metil-csoportokat bevinni, melyek egy, két vagy mindhárom fenilcsoporton egyszer vagy többször szubsztituálva vannak, mimellett ez esetben szubsztituensekként különösen egyenes láncú vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportok vagy a fent említett halogénatomok jönnek számításba.
Ha a (III) általános képletben X egy (VI) általános képletű szénsavcsoportot jelent, R3 előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szék- vagy terc-butilcsoport.
A fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport benzilcsoportot vagy fenil- etil-csoportot jelöl.
A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekkel a találmány szerint egy olyan poláris aprotikus oldószerben vagy oldószerelegyben reagáltatjuk, amely a mindenkori reakciópartnerekkel szemben inért és melyben ezek jól oldódnak. Ide tartoznak előnyösen éterek, mint dietiléter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikol-dimetil- éter és hasonlók; halogénezett alifás és aromás szénhidrogének, mint metilén-klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, szén-tetraklorid, klór-benzol, p-klór-toluol és hasonlók; karbonsavak észterei, amidjai és nitrilei, mint metil-, etil-, butil-acetát, dimetilformamid, dimetil-acetamid, acetonitril és hasonlók;
HU 201558 Β továbbá hexametil-foszforsav-triamid, N-metil-pirroIidon, dimetil-szulfoxid, vagy az említett oldószerek keverékei tetszés szerinti összetételben.
Mint a találmány szerinti reakcióra különösen alkalmas oldószert a metilén-kloridot, kloroformot, dietil-étert, acetonitrilt vagy etil-acetátot kell megnevezni.
Mint (III) általános képletű acilezőszer, a fent bemutatott reaktív karbonsavszármazékok önmagukban azonos módon alkalmasak a találmány szerinti eljáráshoz. A kiválasztás rendszerint azokhoz az előnyökhöz igazodik, amelyek ezen karbonsavszármazékok előállításánál és elérhetősénél vannak, az Rí csoport mindenkori jelentésétől függően a (ΙΠ) általános képletű vegyületekben. Ilyen szempontból különösen előnyös karbonsavszármazékok az olyan (III) általános képletű anhidridek, amelyekben X egy (IV) általános képletű karbonsavcsoportot jelent, vagy az olyan (III) általános képletű vegyes anhidridek, ahol X az (V) képletű trifluor-acetát-csoportot jelenti. Különösen előnyös acilezőszerek továbbá a (III) általános képletű „karbonsav-szolidek”, melyekben X 1,2,4-triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport.
Másrészt az acilezőszerekként megnevezett, (III) általános képletű „aktív észterek” között - melyeknél X egy (V) általános képletű szénsavcsoportot jelent - egész különösen előnyösek az olyan vegyületek, melyekben az említett R3 csoportok jelentése metil-, etil- vagy benzilcsoport.
A találmány szerinti reakciónál meglepő módon egy teljesen új eljárási technikával, egyetlen reakciólépésben, a köztitermékek bármiféle elkülönítése nélkül, lehetővé válik a (II) általános képletű kiindulási vegyületekben az 1-O-trifenil-metil- védőcsoport lehasítása, és a glicerin szabaddá tett 1-helyzetébe a kívánt acilcsoport bevitele. Olyan egylépcsős reakciókat, melyeket az eljárástechnikában „egyedényes” reakcióként is ismerünk, amelyek két, önmagában alapvetően különböző reakciőtípus - mint egy OH-védőcsoport eltávolítása a hidroxilcsoport felszabadítása közben és ennek acilezése - egyetlen reakciólépésben foglalnak magukban, eddig sem a foszfatídil-kolinok előállításánál, sőt kémiai eljárástechnikában sem ismertek.
Ez az új eljárástechnika egy ún. „3-komponensű reakciórendszer bevezetését feltételezi, amely magába foglalja a védett (II) általános képletű kiindulási vegyületek és egy (III) általános képletű acilezőszer mellett egy alkalmas savas ágens egyidejű jelentését a trifenil-metil-védőcsoport eltávolítására. Mint savas ágens részint mind anorganikus, mind organikus protonsavak, részint Lewis-savak jönnek számításba. Alkalmas anorganikus protonsavak előnyösen a folyékony vagy gázhalmazállapotú ásványi savak, mimelett a savak ezen csoportjánál száraz sósavgáz bevezetése a reakcióelegy be egész különlegesen bevált. A szerves protonsavak közül előnyösek a karbonsavak és a perfluorozott karbonsavak, különösen a trifluor-ecetsav, vagy alifás és aromás, adott esetben perfluorozott szulfonsavak, mint a metánszulfonsav, etánszulfonsav, perfluor-metánszulfonsav, benzolszulfonsav-, p- toluol szulfonsav, és hasonlók, mimellett itt ismét előnyös helyzetet foglal el a metánszulfonsav.
A Lewis-savak között elsősorban megemlítendő a bór-trifluorid, bór-triklorid, alumínium-klorid, cink4 klorid és ezeknek szokásosan alkalmazott adduktumai elektrondonorokkal, amilyenek az éterek, merkaptánok, tioéterek, aminok és hasonlók. Egész különösen előnyös a Lewis-savak csoportjában a bór-trifluorídéterát alkalmazása.
A találmány szerinti „egyedényes reakció”-t gyakorlatilag célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy egy „3-komponensű reakcióelegyet” képezünk a (II) általános képletű kiindulási vegyületből a (ΙΠ) általános képletű acilezőszerből és a savas ágensből egy , az előbbiekben megnevezett oldószerben vagy oldószerelegyben és teljes átalakulásig reagáltatjuk.
Önmagában véve a reakcióban részt vevő anyagok egymáshoz képest ekvimoláris mennyiségben használódnak fel. A reakciósebesség növelésére és a kitermelések javítására mégis előnyösnek mutatkozott mind az acilezőszert, mind a savas ágenst a (II) általános képletű kiindulási vegyülethez viszonyítva feleslegben alkalmazni. Az eljárásnak egy különösen előnyös kivitelezési formájában az acilezőszert 1,2,2szeres moláris feleslegben és savas ágenst 2-8-szoros moláris feleslegben adagoljuk, mindig a (II) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva.
A reakció-hőmérsékletet széles tartományban, -10 'C-tól az oldószer, vagy a legalacsonyabb forráspontú oldószerkomponens forráspontjáig önmagában tetszés szerint választjuk meg. Előnyös mégis a reakciót 0 °C és 20 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezni.
A reakció időtartama a szokásos paraméterektől - így a reakció- hőmérséklettől, a reakciópartnerek reaktivitásától a reakciókeverék nagyságától és hasonló faktoroktól - függ és rendszerint néhány perctől több óráig tart.
A reakcióelegy feldolgozását és az (I) általános képletű végtermék elkülönítését szokásos, minden szakember által közismert, kémiai munkamódszerekkel végezzük. Például a reakcióelegyet semlegesíthetjük és a képződött 1,2-diacil-sn- glicero-3-foszfokolint két fázis között megoszlatva és a terméket tartalmazó fázist többször kimosva már nagyon tiszta alakban kinyerhetjük. A (I) általános képletű vegyület tisztaságának megállapítása előnyösen kromatográfiás módszerek alkalmazásával, például vékonyréteg-kromatográfiával, oszlopnagynyomású folyadék-kromatográfiával és hasonlókkal történik.
A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi nemcsak a vegyesen szubsztituált l,2-diaciI-sn-g!icero-3-foszfokolinok lényegesen egyszerűbb, gyorsabb és effektívebb előállítását, hanem nem várt módon egységesebb és tisztább termékeket ad, mint az eddig ismert eljárásokkal.
Különösen az izomerképződés, mely a glicerin 2-helyzetéból az 1- helyzetébe való acilvándorlás következménye - mely különben mint nem kívánt mellékreakció a legtöbb esetben megfigyelhető - a találmány szerinti eljárásnál gyakorlatilag nem lép fel, ezáltal több, mint 98 % egységes terméket kaphatunk.
A találmány szerinti eljárás céljára kiindulási anyagként alkalmazott l-O-trifenil-metil-2-acil-sn-glicero-3- foszfokolinok előállítása a 0161519 számú európai szabadalmi bejelentésben minden részletében le van írva.
A következő példák közelebbről megvilágítják a találmányt.
HU 201558 Β
1. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin
7,63 g (10 mmól) l-O-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3foszfokolint 100 ml metilén-kloridban oldunk, az oldathoz hozzáadjuk 9,90 g (20 mmól) palmitinsavanhidrid oldatát és 5,68 g (40 mmól) bór- trifluorid-éterát éteres oldatát és egy órán keresztül keverjük 0 ’C-on. Ezután erős keverés közben hozzáadjuk 25 g nátrium- hidrogén-karbonát 20 t %-os vizes szuszpenzióját és 10 percig keverjük az elegyet a gázfejlődés befejeződéséig. Ezután 50 ml metanolt adunk hozzá, leszűrjük, 70 ml 2:1 tf arányú kloroform/metanol elegyet adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. Az alsó fázist kétszer mossuk 1:1 tf arányú víz/metanol gyengén ammónium-hidroxidos elegyével és egyszer víz/metanol 1:1 arányú eleggyel és ezután szárazra pároljuk.
A kapott olajszerű nyersterméket tisztítás céljából Kieselgélen kromatografáljuk. (Eluens: kloroform-metanol-víz: 10/20/3, v/v/v elegye). így 6,98 g tiszta terméket kapunk (az elméleti érték 91,9 %-a).
Rf-0,40 (CHCl3/CH3OH/konc. NH3-65/35/5, v/v/v) 'H-NMR-spektrum (delta ppm-ben):
0,9 (6H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- és bétaCHi) 3,16 (9H, s, N-CH3) 3,3-4,4 (8H, CH2, glicerol, kolin) 5,1 (1H, -glicerol) 5,34 (2H, olefin)
Elemanalízis adatok a C42H82NO8P (móltömeg-760,09) képletre:
Számított: C 66,37 % H 10,87 % N 1,84 % P 4,08 %
Mért: C 66,2 % H 10,9 % N 1,7 % P 3,9 %.
Az 1. példában megadott munkamódszerrel analóg módon nyertük:
2. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin
7,63 g (10 mmól) l-O-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3foszfokolint reagáltatunk 5,86 g (20 mmól) 1-palmitoil-l,2,4-triazollal 11,36 g (80 mmól) bór-trifluoridéterát jelenlétében.
Kitermelés: 6,84 g (az elméleti érték 90 %-a) tiszta termék, amely az 1, példában kapott termékkel azonos.
Az l-palmitoil-l,2,4-triazol előállítása:
Palmitinsav-kloridot feloldunk metilén-kloridban és hozzácsepegtetjük egy olyan oldathoz, mely 2 ekvivalens 1,2,4- triazolt tartalmaz metilén-kloridban, néhány órán át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, szűrjük és a szűrletet közvetlenül alkalmazzuk a reakcióban.
3. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin
763 mg (1 mmól) l-O-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3foszfokolint reagáltatunk 628 mg (2 mmól) palmitoil-etil-karbonáttal 568 mg (4 mmól) bór-trifluoridéterát jelenlétében 20 ’C-on.
Kitermelés: 614 mg (az elméleti érték 80,8 %-a) tiszta termék, amely az 1. példában kapott termékkel azonos.
A palmitoil-etil-karbonát előállítása:
Palmitinsavat és klór-hangyasav-etil-észtert 1:1 mólarányban reagáltatunk metilén-kloridban száraz nátrium-karbonát jelenlétében. A szervetlen anyagtól megszűrjük és a kapott szűrletet közvetlenül felhasználjuk a reakcióban.
4. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin
7,63 g (10 mmól) l-O-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3foszfokolint, melyet 100 ml vízmentes dietil-éterben oldunk, 9,90 g (20 mmól) palmitinsavanhidriddel és
5,68 g (40 mmól) bór-trifluorid- éteráttal reagáltatunk 20 ’C-on.
Kitermelés: 4,53 g (az elméleti érték 59,6 %-a) tiszta termék, mely az 1. példából kapott termékkel azonos.
5. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin
3,82 g (5 mmól) l-O-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3foszfokolint, melyet 50 ml vízmentes acetonitrilben oldunk 4,95 g (10 mmól) palmitinsavanhidriddel és 2,84 g (20 mmól) bór-trifluorid- éteráttal reagáltatunk 20 ’C-on.
Kitermelés: 2,19 g (az elméleti érték 57,6 %-a) tiszta tennék, azonos az 1. példából nyert termékkel.
6. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fos7fokolin
3,82 g (5 mmól) l-O-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3foszfokolint, melyet 50 ml vízmentes szén-tetrakloridban oldunk, 4,95 g (10 mmól) palmitinsavanhidriddel és 2,84 g (20 mmól) bór-trifluorid- éteráttal reagáltatunk 20 ’C-on.
Kitermelés: 2,84 g (az elméleti érték 74,7 %-a) tiszta termék, azonos az 1. példából kapott termékkel.
7. példa l-sztearoil-2-palmitoil-sn-glicero-foszfokolin
1,48 g (2 mmól) l-O-tritil-2-palmitoil-sn-glÍcero3-foszfokolint reagáltatunk 2,20 g (4 mmól) sztearinsavanhidriddel 1,14 g (8 mmól) bór-trifluorid-éterát jelenlétében.
Kitermelés: 1,35 g (az elméleti érték 88,3 %-a) tiszta termék.
Rf=0,40 (mozgófázis, mint az 1. példában).
NMR=0,9 (6H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfa és béta- CH2), 3,16 (9H, s, N-CH3), 3,3-4,4 (8H, CH2, glicerin, kolin), 5,12 (1H, CH-glicerin).
Elemanalízis adatok a C42H84NO8P (Móltömeg-762,11) képletre
Számított: C 66,19 % H 11,11 % N 1,84 % P 4,06 %
Mért: C 65,9 % H 11,4 % N 1,7 % P 3,9 %.
8. példa l-palmitoil-2-acetil-sn-glicero-foszfokolin
1,08 g (2 mmól) l-O-tritil-2-acetil-sn-glicero-3foszfokolint reagáltatunk 1,98 g (4 mmól) palmitinsavanhidriddel és 1,14 g (8 mmól) bór-trifluorid-éteráttal.
Kitermelés: 0,94 g (az elméleti érték 87,4 %-a) tiszta termék
Rf-0,28 (mozgó fázis, mint az 1. példában) NMR: 0,9 (3H, CH3, 1,3 CH2), 1,6-2,3 (alfa és béta-Cto),
2,13 (3H, s, CH3CO), 3,16 (9H, s, N-CH3), 3,3-4,4 (8H, CH2- glicerin, kolin), 5,1 (1H, CH-glicerin).
HU 201558 Β
Elemanalízis adatok a C26H52NO8P (rnóltömeg-537,67) képletre:
Számított: C 58,08 % H 9,75 % N 2,60 %
P 5,76 %
Mért: C 57,8 % H 10,1 % N 2,4 % P 5,5 %
9. példa l-sztearoil-2-metoxi-acetil-sn-glicero-3-foszfokolin
572 mg (1 mmól) l-O-tritil-2-metoxi-acetil-sn-glicero-3-foszfokolint reagáltatunk 1,10 g (2 mmól) sztearinsavanhidriddel és 568 mg (4 mmól) bór-trifluorid-éteráttal.
Kitermelés: 522 mg (az elméleti érték 87,6 %-a) tiszta termék.
Rf=0,27 (mozgó fázis, mint az 1. példában). NMR: 0,9 (3H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfa- és béta-CH2),
3,16 (9H, s, N-CH3), 3,52 (3H, s, CH3O), 3,3-4,4 (8H, CH2, glicerin, kolin), 5,1 (IH, CH-glicerin), 5,25 (2H, s, O-CH2-O).
Elemanalízis adatok a C29H58NO9P (móltömeg 595,750) képletre:
Számított: C 58,47 % H 9,81 % N 2,35 %
P 5,20 %
Mért: C 58,2 % H 10,0 % N 2,2 % P 5,0 %.
10. példa l-oleoil-2-(2-etil-hexanoil)-sn-glicero-3-foszfokolin
1,79 g (3 mmól) l-O-tritil-2-(2-etil-hexanoil)-snglicero-3-foszfokolint és 3,28 g (6 mmól) olajsavanhidridet és 1,70 g (12 mmól) bór-trifluorid-éterátot reagáltatunk.
Kitermelés: 1,72 g (az elméleti érték 88,5 %-a) tiszta termék.
Rf-0,40 (mozgó fázis mint az 1. példában). NMR: 0,9 (9H, CH2), 1,3 (CH2). 1,6-2,5 (alfa- és béta-CH2),
3,16 (9H, s, N-CH3), 3,3-4,4 (9H, CH2, glicerin, kolin, CHCHO), 5,1 (IH, CH-glicerin), 5,34 (2H, olefin).
Elemanalízis adatok a C34H66NO8P (móltömeg 647,874) képletre:
Számított: C 63,03 % H 10,27 % N 2,16 % P 4,78 %
Mért: C 63,2 % H 10,1 % N 2,2 % P 4,9 %.
11. példa l-sztearoil-2-(9,10-dibróm-sztearoil)-sn-glicero-3-foszfokolin
924 mg (1 mmól) l-O-tritil-2-(9,10-dibróm-sztearoil)-sn-glicero- foszfokolint 1,10 g (2 mmól) sztearinsavanhidriddel és 568 mg (4 mmól) bór-trifluorid-éteráttal reagáltatunk.
Kitermelés: 866 mg (az elméleti érték 91,4 %-a) tiszta termék.
Rf-0,40 (mozgó fázis mint az 1. példában). NMR: 0,9 (6H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,5 (alfa- és béta-CH2),
3,16 (9H, s, N-CH3), 3,3-4,4 (8H, CH2, glicerin, kolin), 5,1 (3H, n, CH-glicerin, CH-Br).
Elemanalízis adatok a C44H86NO8P (móltömeg 947,969) képletre:
Számított: C 55,75 % H 9,14 % N 1,48 %
P 3,27 % Br 16,86 %
Mért: C 55,5 % H 9,4 % N 1,3 % P 3,0 % Br 16,4 %.
12. példa l-oleoil-2-tetrakozanoil-sn-glicero-3-foszfokolin
850 mg (1 mmól) l-O-tritil-2-tetrakozanoil-sn-glicero-foszfokolint, 833 mg (2 mmól) oleoil-benzilkarbonáttal és 568 mg (4 mmól) bór-trifluorid-éteráttal reagáltatunk 20 °C-on.
Kitermelés: 472 mg (az elméleti érték 54,1 %-a) tiszta termék.
Rf=0,42 (mozgó fázis mint pl. 1. példában). NMR: 0,9 (6H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfa- és béta-CH2),
3,16 (9H, s, N-CH3), 3,3-,4,4 (8H, glicerin, kolin), 5,1 (IH, CH-glicerin), 5,36 (2H, olefin).
Elemanalízis adatok a C50H98NO8P (móltömeg-872,311) képletre:
Számított:· C 68,85 % H 11,32 % N 1,61 %
P 3,55 %
Mért: C 68,5 % H 11,5 % N 1,4 % P 3,4 %.
Oleoil-benzil-karbonát előállítása:
Mint a 2. példában leírtuk, olajsavat reagáltatunk klór- hangyasav-benzil-észterrel száraz nátrium-karbonát jelenlétében.
13. példa l-palmitoil-2-propionil-sn-glicero-3-foszfokolin
1,12 g (2 mmól) l-O-tritil-2-propionil-sn-glicero3-foszfokolint 1,41 g (4 mmól) trifluor-acetil-palmitáttal és 1,14 g (8 mmól) bór-trifluorid-éteráttal reagáltatunk 20 °C-on.
Kitermelés: 786 mg (az elméleti érték 71,2 %-a) tiszta tennék:
Rf-0,29 (mozgó fázis mint az 1. példában). NMR: 0,9 (3H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfa- és béta-CH2, béta-CH3), 3,16 (9H, s, N-CH3), 3,2-4,4 (8H, m, CH2, glicerin, kolin), 5,12 (lH-CH-glicerin).
Elemanalízis adatok a C27H54NO8P (móltömeg 551,70) képletre:
Számított: C 58,78 % H 9,87 % N 2,54 %
P 5,61 %
Mért: C 58,6 % H 10,0 % N 2,4 % P 5,5 %.
Trifluor-acetil-palmitát előállítása:
Hasonlóan, mint a 2. példában leírtuk, palmitinsavat trifluor- ecetsav-anhidriddel reagáltatunk.
14. példa l-palmitoil-2-butiril-sn-glicero-3-foszfokolin
1,14 g (2 mmól) l-O-tritil-2-butiril-sn-glicero-foszfokolint reagáltatunk 3,08 g (4 mmól) N-palmitoiltetrazollal és 5,68 g (8 mmól) bór-trifluorid-éteráttal.
Kitermelés: 1,09 g (az elméleti érték 96,3 %-a) tiszta tennék.
R/-0.9 (mozgó fázis mint az 1. példában). NMR-0,9 (6H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfa- és béta-CH2), 3,15 (9H, s, N-CH3), 3,1-4,3 (8H, m, CH2, glicerin, kolin), 5,13 (IH, CH-glicerin).
Elemanalízis adatok a C28H56NO8P (móltömeg-565,73) képletre:
Számított: C 59,45 % H 9,98 % N 2,48 %
P 5,47 %
Mért: C 59,4 % H 10,2 % N 2,4 % P 5,3 %.
N-palmitoil-tetrazol előállítása:
Hasonlóan, mint a 2. példában leírtuk, palmitinsav-kloridot reagáltatunk tetrazollal 1:2 mólarányban.
75. példa l-oleoil-2-izobutiril-sn-glicem-3-foszfokolin
HU 201558 Β
1,14 g (2 mmól) l-O-tritil-2-izobutiril-sn-glicero-3foszfokolint reagáltatunk 2,19 g (4 mmól) olajsavanhidriddel és 5,68 g (8 mmól) bór-trifluorid-éteráttal.
Kitermelés: 1,09 g (az elméleti érték 92,1 %-a), tiszta termék.
Rp-0,31 (mozgó fázis mint az 1. példában). NMR: 0,9 (3H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfa- és béta-CH2, béta-CH3), 3,14 (9H, s, N-CH3), 3,1-4,3 (9H, CH2glicerin, kolin, CH-CO), 5,12 (1H, CH-glicerin), 5,36 (2H, m, olefin).
Elemanalízis adatok a C30H58NO8P (móltömeg-591,78) képletre:
Számított: C 60,89 % H 9,91 % N 2,37 %
P 5,23 %
Mért: C 60,7 % H 10,1 % N 2,4 % P 5,1 %.
16. példa l-szlearoil-2-linoleoml-sn-glicero-3-foszfokolin
3,81 g (5 mmól) l-O-tritil-2-linoleoil-sn-glicero3-foszfokolint 3,36 g (10 mmól) l-sztearoil-l,2,4-triazollal és 5,68 g (40 mmól) bór-trifluorid-éteráttal reagáltatunk aigonatmoszférában.
Kitermelés: 3,32 g (az elméleti érték 84,5 %-a) tiszta termék.
NMR: 0,9 (6H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfaés béta-CH2), 2,75 (2H, -C-CH2-C-), 3,16 (9H, s, N- CH3), 3,3-4,4 (8H, CH2, glicerin, kolin), 5,1 (1H, CH-glicerin), 5,35 (4H, m, olefin).
Elemanalízis adatok a C44H84NO8P (móltömeg-786,131) képletre:
Számított: C 67,23 % H 10,77 % N 1,78 % P 3,94 %
Mért C 67,0 % H 10,9 % N 1,7 % P 3,7 %.
1-sztearoil-1,2,4-triazol előállítása:
A 2. példában leírt l-palmitoil-l,2,4-triazol előállításával analóg módon.
17. példa l-(^C) oleoil-2-(3H)oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin
381 mg (0,5 mmól) l-O-tritil-2-(3H) oleoil-sn-glicero-3- foszfokolint (l,2xl08 cpm/mmól) 5 ml metilén-kloridban oldva reagáltatunk 334 mg (1 mmól) (14C)-oleoil-l,2,4- triazollal (1,9x1ο6 cpm/mmól) és 568 mg (4 mmól) bór-trifluorid-éteráttal 20 °C-on.
Kitermelés: 354 mg (az elméleti érték 90 %-a) tisztn termék*
Rf-0,42 (CHCb/CH3OH/konc. NH3: 65/35/5, v/v/v). NMR: 0,88 (6H, CH3), 1,26 (CH2), 1,6-2,3 (- CH2-CH2-CH-), (-CH2-CH2-C-O), 3,16 (9H, s, N-CH3), 3,3-4,4 (8H, CH2, glicerin, kolin), 5,1 (1H, glicerin) fajlagos aktivitások:
3H : l,8xlO8 cpm/mmól 14C : 0,9x1ο6 cpm/mmól
-(14C)-oleoil-1,2,4-triazol előállítása:
Az anyagot a 2. példával analóg módon állítjuk elő.
18. példa l-f^Ooleoil^-^Hjoleoil-sn-glicero-d- fosjakolin
381 mg (0,5 mmól) l-O-tritil-2(3H)oleoil-sn-glicero-3-foszfokolint (l,2xl08 cpm/mmól) 5 ml metilén-kloridban oldva reagáltatunk 547 mg (1 mmól) (14C) olajsav-anhidriddel (3,8x1ο6 cpm/mmól) és 284 mg (2 mmól) bór-trifluorid-éteráttal 0 °C-on.
Kitermelés: 342 mg (az elméleti érték 86,9 %-a) tiszta termék, mely a 17. példában kapottal azonos.
19. példa l-sztearoil-2-arachidonoil-sn-glicero-3-foszfokolm
384 mg (0,5 mmól) l-O-tritil-2-arachidonoil-snglicero-3- foszfokolint 336 mg (1 mmól) 1-sztearoil-l,2,4-triazollal és 568 mg (4 mmól) bór-trifluoridéteráttal reagáltatunk argonatmoszférában.
Kitermelés: 372 mg (az elméleti érték (91,8 %-a) tiszta termék. Rp=O,38 (mozgó fázis mint az 1. példában). NMR: 0,9 (6H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfa- és béta-CH2), 2,8 (6H, -C-CH2-C-), 3,16 (9H, s, N-CH3), 3,3-4,4 (8H, CH2, glicerin, kolin), 5,1 (1H, CH-glicerin), 5,35 (8H, olefin).
Élemanalízis adatok C46H84NO8P (móltömeg-810,151) képletre:
Számított: C 68,20 % H 10,45 % N 1,73 % P
3,82 %
Mért: C 68,0 % H 10,7 % N 1,6 % P 3,7 %.
20. példa l-palmitoil-2-(3-trifluor-metil-butiril)-sn-glicero-3-foszfokolin
638 mg (1 mmól) l-O-tritil-2-(3-trifluor-metil-butiril)-sn-glicero-3-foszfokolint, 586 mg (2 mmól) 1palmitoil-1,2,4- triazolt és 1,14 g (8 mmól) bór-trifluorid-éterátot reagáltatunk.
Kitermelés: 571 mg (az elméleti érték 90,4 %-a) tiszta termék.
Rf-0,32 (a mozgó fázis mint az 1. példában). NMR: 0,9 (3H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,5 (alfa- és béta-CH2, gamma-CH3), 3,16 (9H, s, N-CH3), 3,1-4,5 (9H, CH2, glicerin, kolin, CH-CF3), 5,13 (1H, CHglicerin).
Elemanalízis adatok a CMH53F3NO8P (móltömeg-631,717) képletre:
Számított: C 55,14 % H 8,46 % N 2,18 % P 4,90 % F 9,02 %
Mért: C 55,0 % H 8,7 % N 2,0 % P 4,8 % F 8,8 %.
21. példa l-palmitoil-2-(2-butil-hexanoil)-sn-glicero-3-foszfokolin
1,31 g (mmól) l-O-tritil-2-(2-butil-hexanoil)-snglicero-3- foszfokolint 1,17 g (4 mmól) l-palmitoil1,2,4-triazollal és 2,28 g (16 mmól) bór-trifluoridéteráttal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,17 g (az elméleti érték 90,0 %-a) tiszta termék.
Rf-0,36 (a mozgó fázis mint az 1. példában) NMR: 0,9 (9H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfa- és béta-CH2), 3,15 (9H, s, N-CH3), 3,1-3,4 (9H, CH2, glicerin, kolin, CH-CO), 5,1 (1H, CH-glicerin)
Elemanalízis adatok a C34H68NO8P (mólsúly-649,89) képletre:
Számított: C 62,84 % H 10,55 % N 2,16 % P 4,77
Mért: C 62,7 % H 10,7 % N 2,1 % P 4,5 %.
22. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicera-3-foszfokolin
1,53 g (2 mmól) l-0-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3foszfokolint, melyet 20 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, 1,98 g (4 mmól) palmitinsavanhidriddel és 1,09 g (8 mmól) cink-kloriddal reagáltatunk 8 órán keresztül 20 C-on.
HU 201558 Β
Kitermelés: 1,21 g (az elméleti érték 80 %-a) tiszta termék, mely azonos az 1. példából nyert termékkel.
23. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-gUcero-3-foszfokolin
763 mg (1 mmól) l-0-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3foszfokolint reagáltatunk 990 mg (2 mmól) palmitinsavanhidriddel 50 ml vízmentes metilén-kloridban, sósavgáz bevezetés közben, nedvesség kizárásával, telítésig, egy órán keresztül szobahőmérsékleten.
Kitermelés: 379 mg (az elméleti érték 49,8 %-a) tiszta termék, amely azonos az 1. példában leírt termékkel.
24. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin
1,53 g (2 mmól) l-O-tritil-2-oleoil-sn-glicero-foszfokolint, 20 ml vízmentes metilén-kloridban oldva, 1,98 g (4 mmól) palmitinsavanhidriddel és 1,82 g (16 mmól) trifluor-ecetsavval reagáltatunk egy órán keresztül 20 ’C-on.
Kitermelés: 0,91 g (az elméleti érték 59,8 %-a) tiszta termék, azonos az 1. példából kapott termékkel.
25. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin
763 mg (1 mmól) l-0-tritil-2-oleoiI-sn-glicero-3foszfokolint reagáltatunk 990 mg (4 mmól) palmitinsavanhidriddel és 1 ml éterben oldott 532 mg (4 mmól) alumínium-kloriddal egy órán keresztül 20 ’C-on.
Kitermelés: 304 mg (az elméleti érték 40 %-a) tiszta termék, azonos az 1. példából kapott termékkel.
26. példa
I-acetil-2-palmitoil-sn-glicero-3-foszfokolin
7,68 g (10 mmól) l-O-(4-metoxi-trifenil-metil)-2palmitoil-sn-glicero-3-foszfokolint 2,04 g (20 mmól) acetonhidriddel és 5,68 g (40 mmól) bór-trifluoridéteráttal reagáltatunk.
Kitermelés: 4,87 g (az elméleti érték 90,6 %-a) tiszta termék.
Rf=0,28 (mozgó fázis mint az 1. példában). NMR: 0,9 (3H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfa- és béta-CH2), 2,11 (3H, s, CH3CO), 3,14 (9H, s, H-CH3), 3,3-4,4 (8H, CH2-glicerin, kolin), 5,11 (1H, CH-glicerin).
Elemanalízis adatok a C26H52NO8P (móltömeg=537,67) képletre:
Számított: C 58,08 % H 9,75 % N 2,60 %
P 5,76 %
Mért: C 58,0 % H 9,9 % N 2,5 % P 5,6 %.
27. példa l-(2-etil-hexanoil)-2-palmitoil-sn-glicero-foszfokolin
1,60 g (2 mmól) l-(4,4’-dimetoxi-trifenil-metil)2-palmitoil-sn-glicero-3-foszfokolint reagáltatunk 1,04 g (4 mmól) 2-etil- hexánsav-anhidriddel és 1,14 g (8 mmól) bór-trifluorid-éteráttal.
Kitermelés: 1,10 g (az elméleti érték 88,4 %-a) tiszta termék.
Rf^0,38 (mozgó fázis mint az 1. példánál). NMR: 0,9 (9H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,5 (alfa- és béta-CH2),
3,15 (9H, s, N-CH3), 3,3-4,4 (9H, CH2, glicerin, kolin, CH-CO), 5,12 (1H, CH-glicerin).
Elemanalízis adatok a C32H64NO8P (móltömeg-621,83) képletre:
Számított: C 61,81 % H 10,37 % N 2,25 % P 4,98 %
Mért: C 61,7 % H 10,4 % N 2,1 % P 4,8 %.
28. példa l-(9,10-dibróm-sztearoil)-2-palmitoil-sn-glicero-3-foszfokolin
4,09 mg (0,5 mmól) 1-0-(4,4’,4”-trimetoxi-trifenil-metil)-2-palmitoil-sn-glicero-3-foszfokolint reagáltatunk 867 mg (1 mmól) 9,10-dibróm-sztearinsav-anhidriddel és 284 mg (2 mmól) bőrtrifluorid-éteráttal.
Kitermelés: 411 mg (az elméleti érték 89,3 %-a) tiszta termék.
Rf^0,40 (mozgó fázis mint az 1. példában). NMR: 0,9 (6H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,5 (alfa- és béta-CH2),
3.14 (9H, s, N-CH3), 3,3-4,4 (8H, CH2-glicerol, kolin), 5,15 (3H, m, CH-glicerol, CH-Br).
Elemanalízis adatok a C42H82Br2NO8P (móltömeg=919,915) képletre:
Számított: C 54,84 % H 8,98 % N 1,52 % P 3,37 %
Mért: C 54,6 % H 10,1 % N 1,4 % P 3,4 %.
29. példa
-tetrakozanoil-2-palmitoil-sn-glicero-3 -foszfokalin
752 mg (1 mmól) l-O-(4-metil-trifenil-metil)-2palmitoil-sn-glicero-3-foszfokolint reagáltatunk 1,44 g (2 mmól) tetrakozánsavanhidriddel és 568 mg (4 mmól) bór-trifluorid- éteráttal 20 ’C-on.
Kitermelés: 758 mg (az elméleti érték 89,4 %-a) tiszta termék.
Rf-0,42 (mozgó fázis mint az 1. példában). NMR: 0,9 (6H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfa- és béta-CH2),
3.15 (9H, s, N-CH3) 3,3-4,4 (8H, glicerin, kolin), 5,11 (1H, CH-glicerin).
Elemanalízis adatok a C48H96NO8P (móltőmeg-846,272) képletre:
Számított: C 68,13 % H 11,43 % N 1,66 % P 3,66 %
Mért: C 68,3 % H 11,6 % N 1,6 % P 3,4 %.
30. példa l-Unoleoil-2-palmitoil-sn-glicero-3-foszfokolin
1,64 g (2 mmól) l-O-(4-n-hexiI-trifenil-metil)-2palmitoil-sn- glicero-3-foszfokolint reagáltatunk 2,33 g (4 mmól) linolsavanhidriddel és 1,14 g (8 mmól) bór-trifluorid-éteráttal 20 ’C-on, argonatmoszférában.
Kitermelés: 1,41 g (az elméleti érték 93,0 %-a) tiszta tennék.
Rf—0,40 (mozgó fázis azonos az 1. példáéval). NMR: 0,9 (6H, CH3), 1,3 (CH2), 1,5-2,3 (alfa- és béta-CH2), 2,75 (2H, m, -C-CH2-C-), 3,14 (9H, s, N-CH3), 3,3-4,4 (8H, CH2 glicerin, kolin), 5,11 (1H, CH-glicerin), 5,35 (4H, m, olefin).
Elemanalízis adatok a C42H80NO8P (móltömeg-758,082) képletre:
Számított: C 66,55 % H 10,64 % N 1,85 % P 4,09 %
Mért: C 66,2 % H 10,9 % N 1,7 % P 3,8 %.
31. példa l-(3-trifluor-metil-butiril)-2-palmitoil-sn-glicero-3-foszfokolin
HU 201558 Β
780 mg (1 mmól) l-O-(4-izopropil-trifenil-metil)2-palmitoil-sn- glicero-3-foszfokolint reagáltatunk 588 mg (2 mmól) 3-trifluor-metil-vajsav-anhidriddel és 568 mg (4 mmól) bór-trifluorid-éteráttal 20 ’C-on.
Kitermelés: 567 mg (az elméleti érték 98,8 %-a) tiszta termék.
Rf*0,31 (mozgó fázis mint az 1. példánál). NMR: 0,9 (3H, CH3), 1,3 (CH2), 1,5-2,5 (alfa- és bétaCH2, gamma-CH3), 3,15 (9H, s, N-CH3), 3,1-4,5 (9H, CH2, glicerin, kolin, CH-CF3), 5,1 (1H, CHglicerin).
Elemanalízis adatok a C29H53NO8P (móltömeg-631,717) képletre:
Számított: C 55,14 % H 8,46 % N 2,18 %
P 4,90 F 9,02 %
Mért: C 54,9 % H 8,7 % N 2,0 % P 4,7 %
F 8,9 %.
32. példa l-butiril-2-palmitoil-sn-glicero-3-foszfokolin
2,51 g (3 mmól) l-O-(4-n-hexiloxi-trifenil-metil)2-palmitoil-sn-glicero-foszfokolint 0,95 g (6 mmól) vajsavanhidriddel és 1,70 g (12 mmól) bór-trifluorid-éteráttal reagáltatunk.
Kitermelés: 1,52 g (az elméleti érték 89,6 %-a) tiszta termék.
Rf-0,30 (mozgó fázis mint az 1. példában). NMR: 0,9 (6H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfa- és béta-Ofe),
3,16 (9H, s, N-CH3), 3,1-4,3 (8H, m, CH2 glicerin, kolin) 5,11 (1H, CH-glicerin).
Elemanalízis adatok a C28H56NO8P (móltömeg-565,73) képletre:
Számított: C 59,45 % H 9,98 % N 2,48 % P 5,47 %
Mért: C 59,2 % H 10,2 % N 2,2 % P 5,3 %.
33. példa l-palmitoil-2-oleoi[-sn-glicero-3-foszfoko[in
1,68 g (2 mmól) l-O-(4-bróm-trifenil-metil)-2-oleoil-sn-glicero- 3-foszfokolint 1,98 g (4 mmól) palmitinsavanhidriddel és 1,14 g (8 mmól) bór-trifluorid-éteráttal reagáltatunk 20 °C-on.
Kitermelés: 940 mg (az elméleti érték 61,8 %-a) tiszta termék, azonos az 1. példából származó termékkel.
34. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin
41,4 mg (0,5 mmól) l-O-(5-klór-2-metoxi-trifenil-metil)-2-oleoil- sn-glicero-3-foszfokolint 495 mg (1,0 mmól) palmitinsavanhidriddel és 284 mg (2,0 mmól) bór-trifluorid- éteráttal reagáltatunk 20 ’Con.
Kitermelés: 283 mg (az elméleti érték 74,5 %-a) tiszta termék, azonos az 1. példából való termékkel.
35. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin
436 mg (0,5 mmól) l-O-(3-bróm-4-metoxi-trifenil-metil)-2-oleoil-sn- glicero-3-foszfokolint 495 mg (1 mmól) palmitinsavanhidriddel és 284 mg (2 mmól) bór-trifluorid-éteráttal reagáltatunk 20 ’C-on.
Kitermelés: 300 mg (az elméleti érték 78,9 %-a) tiszta termék, azonos az 1. példa termékével.
36. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin 798 mg (1 mmól) l-O-(2-klór-trifenil-metil)-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolint 990 mg (2 mmól) palmitinsavanhidriddel és 568 mg (4 mmól) bór-trifluorid-éteráttal reagáltatunk 20 ’C-on.
Kitermelés: 453 mg (az elméleti érték 59,6 %-a) tiszta termék, azonos az 1. példa termékével.
37. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin 411 mg (0,5 mmól) l-O-(4-izopropoxi-trifenil-metil)-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolint 495 mg (1 mmól) palmitinsavanhidriddel és 284 mg (2 mmól) bór-trifluorid-éteráttal reagáltatunk 20 'C-on.
Kitermelés 338 mg (az elméleti érték 88,9 %-a) tiszta termék, azonos az 1. példa termékével.
Táblázat
A kiviteli példákban alkalmazott oldószerek, ill. oldószerelegyek és hőmérsékleti adatok
| Példa száma | Oldószer (elegy) | Reakció- hőmérséklet ’C |
| 1. | Metilén-klorid | 0 |
| 2. | Metilén-klorid | 20 |
| 3. | Metilén-klorid | 20 |
| 4. | Dietil-éter | 20 |
| 5. | Acetonitril | 20 |
| 6. | Szén-tetraklorid | 20 |
| 7. | Dietil-éter/metilén-klorid (1:2) 10 | |
| 8. | Kloroform (Al2O3-on szárított) 10 | |
| 9. | Metilén-klorid | 20 |
| 10. | Acetonitril/metilén-klorid (1:1) 20 | |
| 11. | Etil-acetát/metilén-klorid | 10 |
| 12. | B util-acetát/metilén-klorid | (1:1) 20 |
| 13. | Metilén-klorid | 5 |
| 14. | Metilén-klorid | 8 |
| 15. | Dietil-éter/metilén-klorid | |
| (1:2) | visszafolyatás | |
| hőmérséklete | ||
| 16. | Metilén-klorid | 10 |
| 17. | Metilén-klorid | 20 |
| 18. | Metilén-klorid | 0 |
| 19. | Metilén-klorid | 10 |
| 20. | Metilén-klorid | 15 |
| 21. | Metilén-klorid | 5 |
| 22. | Metilén-klorid | 20 |
| 23. | Metilén-klorid | 25 |
| 24. | Metilén-klorid | 20 |
| 25. | Dietil-éter/metilén-klorid (1:10) 10 | |
| 26. | Metilén-klorid | 10 |
| 27. | Metilén-klorid | 8 |
| 28. | Metilén-klorid | 10 |
| 29-31. | Metilén-klorid | 20 |
| 32. | Metilén-klorid | 15 |
| 33-37. | Metilén-klorid | 20 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (10)
1. Egylépcsős eljárás az (I) általános képletű vegyesen szubsztituált, enantiomertiszta, 1,2-diacil-sn-glicero-3-foszfokolinok előállítására, a képletben
HU 201558 Β
Rl jelentése 13-20 szénatomos alkenilcsoport vagy egy, adott esetben halogénatommal kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált 1-24 szénatomos alkilcsoport és
R2 jelentése 13-22 szénatomos alkenilcsoport vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy halogénatommal kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált 1-24 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy (Π) általános képletű 1-0trifenil-metil- 2-acil-sn-glicero-3-foszfokolint - ahol
R2 jelentése a fenti és
T jelentése trifenil-metil-csoport, melynek fenilcsoportjai adott esetben 1-9 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-9 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen helyettesítettek lehetnek egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel - a képletben
Rl jelentése a fenti és
X jelentése
a) egy (IV) általános képletű vagy (V) képletű csoport, ahol Rí jelentése a fenti, vagy
b) egy (VI) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- csoport, vagy
c) 1,2,4-triazolilcsoport vagy tetrazolilcsöpört, egy protonsav vagy egy Lewis-sav, vag>' ezeknek elektrondonorokkal képezett adduktjai jelenlétében, a reakciópartnerekkel szemben inért oldószerben vagy oldószerelegyben, -10 °C és legfeljebb az oldószer vagy a legalacsonyabb forráspontú oldószerkomponens forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk és a kapott (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót metilén-kloridban, kloroformban, dietil-éterben, acetonitrilben vagy etil-acetátban végezzük.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet egy olyan (ΠΙ) általános képletű anhidriddel, melyben X egy (IV) általános képletű karbonsavcsoportot jelent, vagy egy olyan (ΠΙ) általános képletű vegyes anhidriddel, melyben X az (V) képletű trifluor- acetátcsoportot jelenti, reagáltatunk.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet egy (ΙΠ) általános képletű l-acil-1,2,4triazollal vagy N-acil-tetrazollal reagáltatunk, mimellett acil egy Ri-CO- általános képletű csoportot jelent, melyben Rí jelentése az 1. igénypontban megadott.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy valamely (Π) általános képletű vegyületet egy olyan (ΠΙ) általános képletű aktív észterrel, melyben X jelentése egy (Vf) általános képletű szénsavcsoport, ahol R3 jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy benzilcsoport, reagáltatunk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót száraz, gáz halmazállapotú hidrogén- klorid jelenlétében, trifluor-ecetsav jelenlétében vagy metánszulfonsav jelenlétében végezzük.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy Lewis-sav, előnyösen bőr- trifluorid, bór-triklorid, alumíniumtriklorid vagy cink-klorid jelenlétében végezzük.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót bór-trifluorid-éterát jelenlétében végezzük.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű acilezőszer 1,2-2-szeres és katalizátorsav 2-8-szoros moláris feleslegét alkalmazzuk a (III) általános képletű kiindulási vegyületre számítva.
10. Az 1-9. igénypontok bálmelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 ’C és 25 ’C közötti hőmérséklet- tartományban végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863638687 DE3638687A1 (de) | 1986-11-13 | 1986-11-13 | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3-phosphocholinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT48262A HUT48262A (en) | 1989-05-29 |
| HU201558B true HU201558B (en) | 1990-11-28 |
Family
ID=6313815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875046A HU201558B (en) | 1986-11-13 | 1987-11-12 | Single-stage process for producing mixed substituted 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholines |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814112A (hu) |
| EP (1) | EP0267565B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63139188A (hu) |
| AT (1) | ATE60058T1 (hu) |
| CA (1) | CA1300637C (hu) |
| DE (2) | DE3638687A1 (hu) |
| DK (1) | DK592787A (hu) |
| ES (1) | ES2019615B3 (hu) |
| FI (1) | FI84606C (hu) |
| GR (1) | GR3001330T3 (hu) |
| HU (1) | HU201558B (hu) |
| NO (1) | NO169009C (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2636896B2 (ja) * | 1988-08-24 | 1997-07-30 | キユーピー株式会社 | リン脂質系乳化剤 |
| US6602861B1 (en) * | 1992-04-16 | 2003-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Acylated phospholipid drugs |
| US5846516A (en) * | 1992-06-03 | 1998-12-08 | Alliance Pharmaceutial Corp. | Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications |
| US5698537A (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-16 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Method of lowering the viscosity of mucus |
| JPWO2014112280A1 (ja) * | 2013-01-17 | 2017-01-19 | 学校法人日本大学 | 油性組成物及び増粘又はゲル形成剤 |
| JP6664638B1 (ja) * | 2018-04-27 | 2020-03-13 | 株式会社 レオロジー機能食品研究所 | 新規プラズマローゲン誘導体 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3577446A (en) * | 1968-09-09 | 1971-05-04 | American Home Prod | Phosphatidylalkanolamine derivatives |
| AT383130B (de) * | 1984-05-15 | 1987-05-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
| US4710579A (en) * | 1984-11-09 | 1987-12-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
-
1986
- 1986-11-13 DE DE19863638687 patent/DE3638687A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-10-30 CA CA000550848A patent/CA1300637C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-09 EP EP87116516A patent/EP0267565B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-09 DE DE8787116516T patent/DE3767446D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-09 ES ES87116516T patent/ES2019615B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-09 NO NO874657A patent/NO169009C/no unknown
- 1987-11-09 AT AT87116516T patent/ATE60058T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-10 US US07/119,366 patent/US4814112A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-10 FI FI874956A patent/FI84606C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 DK DK592787A patent/DK592787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-12 HU HU875046A patent/HU201558B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 JP JP62285692A patent/JPS63139188A/ja active Pending
-
1991
- 1991-01-17 GR GR90400711T patent/GR3001330T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63139188A (ja) | 1988-06-10 |
| US4814112A (en) | 1989-03-21 |
| GR3001330T3 (en) | 1992-08-31 |
| EP0267565A1 (de) | 1988-05-18 |
| ATE60058T1 (de) | 1991-02-15 |
| EP0267565B1 (de) | 1991-01-16 |
| ES2019615B3 (es) | 1991-07-01 |
| DE3638687A1 (de) | 1988-05-19 |
| CA1300637C (en) | 1992-05-12 |
| NO169009B (no) | 1992-01-20 |
| FI874956A (fi) | 1988-05-14 |
| HUT48262A (en) | 1989-05-29 |
| DE3767446D1 (de) | 1991-02-21 |
| NO874657D0 (no) | 1987-11-09 |
| DK592787D0 (da) | 1987-11-12 |
| FI84606C (fi) | 1991-12-27 |
| FI874956A0 (fi) | 1987-11-10 |
| NO169009C (no) | 1992-04-29 |
| FI84606B (fi) | 1991-09-13 |
| DK592787A (da) | 1988-05-14 |
| NO874657L (no) | 1988-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60194C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensil-monoketaler | |
| JPH08509232A (ja) | フラーレン誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| KR920009556B1 (ko) | 글리세로포스포콜린 및 글리세로포스포에탄올 아민유도체의 제조방법 | |
| US4296034A (en) | Polyfluorinated sulfonamides | |
| DE3001065A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optischen aufhellern | |
| HU201558B (en) | Single-stage process for producing mixed substituted 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholines | |
| KR900000520B1 (ko) | 트레오-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로페닐티오)-프로피온산 에스테르의 제조방법 | |
| EP0882724A1 (en) | Cyclic phenol sulfide containing sulfinyl or sulfonyl group and process for preparing the same | |
| JPS6072899A (ja) | ヌクレオシドアルキル‐、アルアルキル‐およびアリール‐ホスホナイトおよび‐ホスホネートの製造方法 | |
| CS200515B2 (en) | Process for preparing derivatives of cephalosporine | |
| JP4118949B2 (ja) | ２―クロロ―５―クロロメチルチアゾールの合成方法 | |
| FR2579210A1 (fr) | Preparation d'herbicides a groupe phosphonates et d'intermediaires a partir de benzoxazines | |
| FI75156B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 2,3,4-trinor-m-inter-fenylen-prosta-cyklinderivat med blodplatteaggregationshaemmande effekt. | |
| IE53402B1 (en) | New o-alkyl-o-carbamoylglycerophosphocholines and processes for their preparation | |
| AT388165B (de) | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3- phosphocholinen | |
| US3558691A (en) | Preparation of 2-alkoxy trihaloterephthalates | |
| IL34611A (en) | Process for the preparation of benzimidazole-2-carbamic acid esters | |
| US3775519A (en) | Preparation of phosphoroamido-thionate by ketene acylation | |
| MX2012006388A (es) | Procedimiento para preparacion de un derivado combrestastatina. | |
| FI69460C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara racemiska och optiskt aktiva semiprostanoidglykosider och -tioglykosider | |
| US3674819A (en) | Process of preparing esters of 3,7,11-trimethyl-7,11-dichloro-2-dodecene-1-oic acid | |
| HU183384B (en) | Process for producing vinchristine | |
| FI68053C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av basiskt substituerade alkylteofyllinderivat | |
| JP2008100951A (ja) | ２−シクロペンタデセノンの製造方法 | |
| Bengourina et al. | Synthesis of Macrocyclic Phosphites and Thiophosphates with Complexing Properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HAFSLUND NYKOMED PHARMA AG., AT |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |