NO169009B - Ett-trinns fremgangsmaate for fremstilling av blandet substituerte enantiomerrene 1,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfokoliner - Google Patents
Ett-trinns fremgangsmaate for fremstilling av blandet substituerte enantiomerrene 1,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfokoliner Download PDFInfo
- Publication number
- NO169009B NO169009B NO874657A NO874657A NO169009B NO 169009 B NO169009 B NO 169009B NO 874657 A NO874657 A NO 874657A NO 874657 A NO874657 A NO 874657A NO 169009 B NO169009 B NO 169009B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- glycero
- phosphocholine
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 title 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 imidazolyl- Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 21
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 19
- NGEZPLCPKXKLQQ-VOTSOKGWSA-N (e)-4-(3-methoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C\C(C)=O)=C1 NGEZPLCPKXKLQQ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- NVKIIOSRYDXTMJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)hexadecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N1C=NC=N1 NVKIIOSRYDXTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YBDWGEQMGDODTM-AREDZEPOSA-N [(2r)-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YBDWGEQMGDODTM-AREDZEPOSA-N 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AWFIQQPKTAGLLF-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4-triazol-1-yl)octadecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N1C=NC=N1 AWFIQQPKTAGLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N [(z)-octadec-9-enoyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OCNZHGHKKQOQCZ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RLFNHLYUMLSMPB-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trifluoroacetyl) hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)C(F)(F)F RLFNHLYUMLSMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLOBETYBHVQUTP-UHFFFAOYSA-N 1-(tetrazol-1-yl)hexadecan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N1C=NN=N1 PLOBETYBHVQUTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFFWUOTERPPQC-UHFFFAOYSA-N (4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl) 4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoate Chemical compound FC(F)(F)C(C)CC(=O)OC(=O)CC(C)C(F)(F)F UGFFWUOTERPPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLOXQLYEUNLJS-AREMUKBSSA-N 1-palmitoyl-2-butanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C FFLOXQLYEUNLJS-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- BYSIMVBIJVBVPA-RRHRGVEJSA-N 1-stearoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BYSIMVBIJVBVPA-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- TVPCUVQDVRZTAL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C(=O)OC(=O)C(CC)CCCC TVPCUVQDVRZTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIPJJENQWGKBFD-SCBLGKRXSA-N C[N+](C)(C)CC(C(COC)=O)OP([O-])(OC[C@@H](COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O)=O Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C(COC)=O)OP([O-])(OC[C@@H](COC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O)=O CIPJJENQWGKBFD-SCBLGKRXSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMPHXRWCMXBQCG-UHFFFAOYSA-N N1[C-]=CC=C1.C(C)(=O)O Chemical class N1[C-]=CC=C1.C(C)(=O)O XMPHXRWCMXBQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOFCZDYDJVBSB-KYEYSNFOSA-N [(2R)-2-(2-methylpropanoyloxy)-3-[(Z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)C(C)C)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C JNOFCZDYDJVBSB-KYEYSNFOSA-N 0.000 description 1
- TWZLSIAUQBQRPO-IKPHAPBUSA-N [(2R)-2-(9,10-dibromooctadecanoyloxy)-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCC(Br)C(Br)CCCCCCCC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 TWZLSIAUQBQRPO-IKPHAPBUSA-N 0.000 description 1
- STVKTDZXVYGXBR-FXDYGKIASA-N [(2R)-2-hexadecanoyloxy-3-(4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl)oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CC(C)C(F)(F)F)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C STVKTDZXVYGXBR-FXDYGKIASA-N 0.000 description 1
- DPLPPXVAXBNBHB-FXDYGKIASA-N [(2R)-3-hexadecanoyloxy-2-(4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl)oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CC(C)C(F)(F)F)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C DPLPPXVAXBNBHB-FXDYGKIASA-N 0.000 description 1
- BDTYMGCNULYACO-MAZCIEHSSA-N [(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC BDTYMGCNULYACO-MAZCIEHSSA-N 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLGXKYZHULRBG-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)OCC QPLGXKYZHULRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- INEZDSXEWHMKOD-UHFFFAOYSA-N tetracosanoyl tetracosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC INEZDSXEWHMKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny, ett-trinns fremgangsmåte for fremstilling av kjente, enantiomerrene 1,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfokoliner, som i posisjonene 1 og 2 av glyserolen uavhengig av hverandre er substituert med forskjellige acylrester, fra kjente mellomprodukter.
I EP-A-0161519 er usubstituerte og substituerte 1-0-trifenylmetyl-sn-glysero-3-fosfokoliner beskrevet som nye mellomprodukter for syntesen av fosfatidylkoliner. Spesielt kan det fra disse mellomproduktene på enkel måte fremstilles blandet substituerte, enantiomerrene 1,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfoko-liner, ved at det først i den frie posisjonen 2 på glyserolen innføres den ønskede acylresten under dannelse av 1-0-trif enylmetyl-2-acyl-sn-glysero-3-fosf okoliner , under avspaltning av 1-0-trifenylmetyl-beskyttelsesgruppen isoleres 2-acyl-sn-glysero-3-fosfokoliner som ytterligere mellom-produkt og dette overføres i et siste, adskilt fremgangsmåtetrinn ved acylering i posisjon 1 av glyserolen til det ønskede sluttproduktet.
Selv om den i EP-A-0161519 beskrevne fremgangsmåten utgjør et vesentlig fremskritt ved syntesen av blandet substituerte 1,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfokoliner, og at fremstillingen av denne viktige forbindelsesklassen for første gang muliggjøres på økonomisk og tidsbesparende måte også i teknisk målestokk, lå til grunn for foreliggende oppfinnelse den oppgave å forenkle fremgangsmåten ytterligere, hvorved det med hensyn på den stortekniske anvendelsen var et hovedformål å oppnå sammenfatning av flere fremgangsmåtetrinn under omgåelse av isolering og fraskillelse av enkelte mellomprodukter.
Denne oppgaven kunne ved foreliggende oppfinnelse løses på uventet, enkel og virkningsfull måte ved at det ble funnet at 1-0-trifenylmetyl-2-acyl-sn-glysero-3-fosfokoliner kunne omvandles i en såkalt "enkeltreaksjon" direkte til blandet substituerte 1,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfokoliner.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig en ett-trinnsfremgangsmåte for femstilling av blandet substituerte, enantiomerrene 1,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfokoliner med generelle formel I
hvori
R-L og R2 er forskjellige og uavhengig av hverandre står for en eventuelt med ett eller flere halogenatomer eller alkoksyrester substituert C^ til C24~alkyl- eller C3 til C24-alkenylrest. Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man omsetter et l-0-trifenylmetyl-2-acyl-sn-glysero-3-fosfokolin med den generelle formel II
hvori
R 2 er som angitt ved formel I og
T er en usubstituert eller en med 1 eller flere C^ til C^,-alkyl-, Ci til C^-alkoksyrest eller halogenatomer substituert trifenylmetylgruppe, med et reaktivt karboksylsyrederivat med generell formel III
hvori
Ri er som angitt ved formel I og
X betyr
a) en karboksylsyrerest med formelen Ri-CO-0- (IV) eller CF3-C0-0- (V), hvorved R^ i formel IV har samme betydning som i
formel I,
b) en karbonsyrerest av formelen R3-O-CO-O- (VI), hvorved R3 står for laverealkyl, aralkyl eller en usubstiruert eller med
en eller flere laverealkyl-, laverealkoksy-, trifluormetylrester eller halogenatomsubstituert fenyl-, 1- eller 2-naftylrest,
c) en sulfonsyrerest av formelen R4-SO2-O- (VII), hvorved R4 står for laverealkyl, perfluorert laverealkyl eller en
usubstiruert eller med en eller flere laverealkyl-, laverealkoksy-, trifluormetylrester eller halogenatomsubstituert fenyl- eller 1- eller 2-naftylrest, d) en imidazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, benzimidazolyl-eller benztriazolylrest,
i nærvær av en uorganisk eller organisk protonsyre, en Lewis-syre eller addukter derav med elektrondonorer, i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som er inert overfor reaksjonsdeltakerne, ved temperaturer fra -10°C til kokepunktet for oppløsningsmidlet eller den lavest kokende oppløsningsmiddelkomponenten, og den derved oppnådde forbindelsen med generell formel I isoleres fra reaksjonsblandingen.
Den i foreliggende beskrivelse anvendte nomenklaturen og stillingsbetegnelsen for glyserofosfokolinet og dets deri-vater følger reglene angitt i Biochem. J. 171,29 - 35 (1978). Forkortelsen "sn" i de systematiske, kjemiske betegnelsene for de angitte forbindelsene betyr "stereospesifikt nummerert". Samtlige stillingsbetegnelser i foreliggende beskrivelse, som vedrører stillingen for substituentene på glyserolresten, er basert på denne stereospesifikke nummer-eringen .
Ri og R2 i betydningen som "Ci til C24-alkyl" står i foreliggende beskrivelse for en rettkjedet eller én- eller flerganger forgrenet, mettet hydrokarbonrest, og i betydningen "C3 til C24-alkenyl" for en rettkjedet eller én- eller flerganger forgrenet, enkelt- eller flerumettet hydrokarbonrest. Både i betydningen "alkyl" og også i betydningen "alkenyl", kan restene Ri og R2 være enkeltsubstituert eller flersubstituert, hvorved som substituenter fortrinnsvis halogenatomer, som klor, brom, jod eller fluor, eller alkoksyrester, som metoksy, etoksy, propyloksy, butyloksy o.l., kommer på tale.
Den med "T" betegnede trifenylmetyl-beskyttelsesgruppen i formel II er fortrinnsvis usubstituert, det kan imidlertid for forbedring av oppløseligheten i mange tilfeller være fordelaktig å innføre trifenylmetylgrupper som på én, to eller alle tre fenylrestene er enkelt- eller flersubstituert, i dette tilfellet kommer som substituenter spesielt rett-kjedede eller forgrenede Ci til C^-alkyl- eller Ci til C^,-alkoksyrester eller de ovenfor angitte halogenatomene på tale.
Når X i formel III står for en karbonsyrerest av formel VI eller en sulfonsyrerest av formel VII er R3 og R4 i disse restene i betydningen "laverealkyl" fortrinnsvis en mettet Ci til C4~hydrokarbonrest, som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek. eller tert. butyl, og i betydningen "perfluorert laverealkyl" en av de ovenfor nevnte hydrokarbonrestene hvori hydrogenatomene er erstattet med fluor, fortrinnsvis trifluormetyl eller perfluoretyl. I betydningen "eventuelt substituert aryl" står R3 og R4 fortrinnsvis for en usubstituert eller med laverealkyl, laverealkoksy, trifluormetyl eller halogen enkelt- eller flersubstituert fenyl-, 1- eller 2-naftylrest. I betydningen "aralkyl" står disse restene fortrinnsvis for en med fenyl substituert laverealkylrest, som benzyl eller fenyletyl.
Under forbindelser av generell formel III, hvori X står for resten av en fem-leddet heterocyklus med minst to N-atomer i ringen, som eventuelt er kondensert, forstås først og fremst de i arbeidet av H.A. Staab og W. Rohr, "Synthesen mit hetrocyclischen Amiden" (publisert i W. Foerst, "Neuere Methoden in der pråparativen organischen Chemie" V, side 33, Georg Thieme Verlag, Stuttgart) som "karboksylsyreazolider" betegnede aktive amider. I foreliggende beskrivelse omfatter disse azolidene først og fremst slike forbindelser av formelen R^-CO-X (III), hvori R^ har en av de ovenfor angitte betydningene og X står for slike heterocykliske rester som er angitt i det siterte arbeidet av H. A. Staab et al. i tabell I på side 55, med eddiksyreazolider som eksempel på heterocykliske rester.
Omsetningen av forbindelser av formel II med de av formel III gjennomføres ifølge oppfinnelsen i et polart, aprotisk oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding, som er inert overfor de aktuelle reaksjonspartnerne og hvori disse er godt oppløselige. Herunder hører fortrinnsvis etere, som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etylenglykoldimetyleter o.l.; halogenerte alifatiske og aromatiske hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan, karbontetraklorid, klorbenzen, p-klortoluen o.l.; estere, amider og nitriler av karboksylsyrer, som metyl-, etyl-, butylacetat, dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril o.l.; videre heksametylfosforsyretriamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene i en hvilken som helst sammen-setning.
Som spesielt egnede oppløsningsmidler for omsetningen ifølge oppfinnelsen kan nevnes metylenklorid, kloroform, dietyleter, acetonitril eller etylacetat.
Som acyleringsmiddel av generell formel III er de ovenfor angitte reaktive karboksylsyrederivatene på I og for seg samme måte egnet for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Utvalget avhenger som regel av fordelene ved fremstillingen og tilgjengeligheten for disse karboksylsyrederivatene, avhengig av den aktuelle betydningen av resten i forbindelsen av formel III. I den forstand kan som spesielt foretrukne karboksylsyrederivater nevnes anhydrider av formel III, hvori X står for en karboksylsyrerest av formel IV, eller blandede anhydrider av formel III, hvori X står for trifluoracetatresten av formel V. Spesielt foretrukne acyleringsmidler er videre "karboksylsyreazolidene" av generell formel III, hvori X står for resten av en eventuelt kondensert fem-leddet heterocyklus med minst to N-atomer i ringen. Eksempler er imidazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, tetrazolyl-, benzimidazolyl- eller benztriazolyl-rester. Spesielt foretrukket er her 1-acyl-l,2,4-triazoler og N-acyltetrazoler, som er substituert med den i ethvert tilfelle ønskede acylresten R^-CO-, som ved omsetningen ifølge oppfinnelsen skal innføres i posisjon 1 på glyserolen.
Blant de som acyleringsmidler nevnte "aktive esterne" av den generelle formel III, hvori X står for en karbonsyrerest av formel VI, eller sulfonsyrerest av formel VII, er igjen slike forbindelser spesielt foretrukket hvori de nevnte restene R^ har betydningen metyl, etyl, benzyl eller fenyl og R4 står for metyl, etyl eller trifluormetyl.
Ved omsetningen ifølge oppfinnelsen lykkes det overraskende å avspalte 1-0-trifenylmetyl-beskyttelsesgruppen og å innføre den ønskede acylresten i den frigitte posisjon 1 på glyserolen ved en fullstendig ny fremgangsmåteteknikk i ett eneste reaksjonstrinn, uten enhver isolering av mellomproduktene. Ett-trinnsomsetninger, som også betegnes "enkeltreaksjoner", omfatter to i og for seg forskjellige reaksjonstyper, som fjernelsen av en OH-beskyttelsesgruppe under frigivelse av hydroksylfunksjonen og acylering av denne, i ett enkelt reaksjonstrinn, har hittil ikke vært kjent hverken ved fremstilling av fosfatidylkoliner eller forøvrig innenfor den kjemiske prosessteknikken.
Denne nye fremgangsmåteteknikken betinger anvendelse av et såkalt "3-komponent reaksjonsystem", som ved siden av de beskyttede utgangsforbindelsene av formel II og et acyleringsmiddel av formel III, samtidig omfatter nærværet av en egnet sur agens for fjernelse av trifenylmetyl-beskyttelsesgruppen. Som sur agens kommer på den ene siden både uorganiske og organiske protonsyrer, og på den annen side Lewis-syrer, i betraktning. Egnede uorganiske protonsyrer er fortrinnsvis flytende eller gassformige mineralsyrer, i denne gruppen av syrer har også innføring av tørr HC1 i reaksjonsblandingen vist seg spesielt fordelaktig. Blant organiske protonsyrer kan fortrinnsvis nevnes karboksylsyrer og perfluorerte karboksylsyrer, spesielt trifluoreddiksyre, eller alifatiske og aromatiske, eventuelt perfluorerte sulfonsyrer, som metansulfonsyre, etansulfonsyre, perfluor-metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre o.l., herunder inntar igjen metansulfonsyre en foretrukket stilling.
Blant Lewis-syrene kan i første rekke nevnes bortrifluorid, bortriklorid, aluminiumtriklorid, sinkklorid og deres vanlige anvendte addukt med elektrondonorer, som etere, merkaptaner, tioetere, aminer o.l. Spesielt fordelaktig har, innenfor gruppen av Lewis-syrer, anvendelsen av bortrifluorid-eterat vist seg å være.
For praktisk gjennomføring av "enkeltreaksjonen" ifølge oppfinnelsen går man hensiktsmessig frem på en slik måte at man danner en "tre-komponent reaksjonsblanding" av utgangs-forbindelse av formel II, acyleringsmiddel av formel III og sur agens i ett av de nevnte oppløsningsmidlene eller oppløsningsmiddelblandingene, og lar blandingen reagere til omsetningen er fullstendig.
I og for seg forbrukes reaksjonsdeltakerne i ekvimolare mengder. For å øke reaksjonshastigheten og forbedre utbyttene har det imidlertid vist seg fordelaktig å anvende både acyleringsmidlet og også den sure agensen i overskudd i forhold til utgangsforbindelsen av formel II. I en spesiell foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten anvendes acyleringsmidlet i et 1,2 til 2-gangers molart overskudd, og den sure agensen i et 2- til 8-gangers molart overskudd, sammenlignet med utgangsmaterialet av formel II.
Reaksjonstemperaturen kan velges fritt innenfor et bredt område fra -10°C til kokepunktet for oppløsningsmidlet eller den lavest kokende oppløsningsmiddelkomponenten. Fortrinnsvis gjennomføres omsetningen likevel i temperaturområdet fra 0°C til 25°C.
Reaksjonsvarigheten avhenger av de vanlige parametrene, som reaksjonstemperatur, reaktivitet for reaksjonspartnerne, blandingens størrelse o.l. faktorer, og utgjør som regel fra få minutter til flere timer.
Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen og isoleringen av sluttproduktet av den generelle formel I kan gjennomføres med vanlige kjemiske arbeidsmetoder som er kjente for enhver fagmann. Eksempelvis kan reaksjonsblandingen nøytraliseres og de dannede 1,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfokolinene utvinnes ved fordeling mellom to faser og flere gangers utvasking av den produktholdige fasen, i allerede meget ren form. Renfrem-stillingen av forbindelsen av formel I foregår fordelaktig ved anvendelse av kromatografiske fremgangsmåter, eksempelvis ved tynnsjikt-, søyle-, eller høytrykksvæske-kromatografi o.l.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen muliggjør ikke bare en vesentlig enklere, tidsbesparende og mer effektiv fremstilling av blandet substituerte 1,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfokoliner, men gir uventet også mer enhetlige og renere produkter enn tilfellet har vært med de hittil kjente fremgangsmåtene. Spesielt opptrer isomerdannelsen ved acylvandring fra posisjon 2 til posisjon 1 av glyserolen, som ellers i de fleste tilfeller kan observeres som uønsket bireaksjon, praktisk talt ikke ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, slik at det oppnås mer enn 98% enhetlige produkter.
Fremstillingen av l-0-trifenylmetyl-2-acyl-sn-glysero-3-fosfokolinene som anvendes som utgangsmaterialer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er detaljert beskrevet i EP-A-0161519.
De etterfølgende eksemplene belyser oppfinnelsen nærmere:
Eksempel 1:
l- palmitovl- 2- oleoyl- sn- glvsero- 3- fosfokolin
7,63 g (10 mmol) l-0-trityl-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin ble oppløst i 100 ml metylenklorid, en oppløsning av 9,90 g (20 mmol) palmitinsyreanhydrid og en eteroppløsning av 5,68 g (40 mmol) bortrifluorid-eterat tilsettes og det omrøres i 1 time ved 0°C. Under kraftig omrøring tilsettes deretter en 20$ suspensjon av 25 g natriumbikarbonat i vann, og det omrøres i 10 minutter til avslutning av gassutviklingen. Deretter tilsettes 50 ml metanol, det filtreres, 70 ml kloroform/metanol (2/1) tilsettes og fasene skilles fra hverandre. Den nedre fasen vaskes to ganger med en svak ammoniakalsk blanding av vann/metanol (1/1) og én gang med vann-metanol (1/1) og inndampes deretter til tørrhet.
Det oppnådde oljeformige råproduktet kromatograferes for rensing på kiselgel. (Elueringsmiddel: kloroform - metanol-vann: 10/20/3, v/v/v). På denne måten oppnås 6,98 g (91,9$ av teoretisk) rent produkt.
Rf = 0,40 (CHCl3/CE30H/kons. NH3 = 65/35/5, v/v/v) ^-H-NMR-spektrum (delta i ppm): 0,9 (6H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CH2) 3,16 (9H, s, N-CH3) 3,3-4,4 (8H, CH2, glyserol, kolin) 5,1 (1H, CH-glyserol) 5,34 (2H, olefin)
Elementanalyse: C42H82<N>08 P (MG = 760,09)
Analogt arbeidsmetoden angitt i eksempel 1 ble det oppnådd:
Eksempel 2:
l- palmitovl- 2- oleovl- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 7,63 g (10 mmol) l-0-trityl-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 5,86 g (20 mmol) 1-palmitoyl-l,2,4-triazol i nærvær av 11,36 g (80 mmol) bortrifluor-eterat.
Utbytte: 6,84 g rent produkt (90$ av teoretisk), som er identisk med det i eksempel 1 oppnådde produktet.
Fremstilling av 1-palmitoyl-l,2,4-triazol: Palmitinsyreklorid oppløses i metylenklorid og tilsettes dråpevis til en oppløsning av to ekvivalenter 1,2,4-triazol i metylenklorid, omrøres i noen timer ved romtemperatur, filtreres og filtratet anvendes direkte i reaksjonen.
Eksempel 3:
l- palmitovl- 2- oleoyl- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 763 mg (1 mmol) l-0-trityl-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 628 mg (2mmol) palmitoyletyl-
karbonat i nærvær av 568 mg (4 mmol) bortrifluorid-eterat ved 20°C.
Utbytte: 614 mg rent produkt (80,8$ av teoretisk), som er identisk med det i eksempel 1 oppnådde produktet.
Fremstilling av palmitoyletylkarbonat:
Palmitinsyre og klormaursyreetylester omsettes med metylenklorid i molforhold 1:1 i nærvær av tørt natriumkarbonat. Det frafiltreres fra det uorganiske materialet og det oppnådde filtratet anvendes direkte i reaksjonen.
Eksempel 4:
l- palmitovl- 2- oleovl- sn- gl. vsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 7,63 g (10 mmol) l-0-trityl-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin oppløst i 100 ml vannfri dietyleter, med 9,90 g (20 mmol) palmitinsyreanhydrid og 5,68 g (40 mmol) bortrifluorid-eterat ved 20°C.
Utbytte: 4,53 g rent produkt (59,656 av teoretisk), identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 5:
l- palmitoyl- 2- oleoyl- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 3,82 (5 mmol) l-0-trityl-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin oppløst i 50 ml vannfri acetonitril, med 4,95 g (10 mmol) palmitinsyreanhydrid og 2,84 g (20 mmol) bortrifluor-eterat ved 20°C.
Utbytte: 2,19 g rent produkt (57,6$ av teoretisk), identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 6:
1- palmitovi- 2- oleoyl- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 3,82 g (5 mmol) l-0-trityl-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin oppløst i 50 ml vannfri karbontetraklorid, med 4,95 g (10 mmol) palmitinsyreanhydrid og 2,84 g (20 mmol) bortrifluorid-eterat ved 20°C.
Utbytte: 2,84 g rent produkt (74,756 av teoretisk), identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 7:
1- stearoyl- 2- palmitoyl- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 1,48 g (2 mmol) l-0-trityl-2-palmitoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 2,20 g (4 mmol) stearinsyreanhydrid i nærvær av 1,14 g (8 mmol) bortrifluorid-eterat.
Utbytte: 1,35 g rent produkt (88 , 356 av teoretisk).
Rf = 0,40 (mobil fase som i eks. 1)
NMR: 0,9 (6H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CE2) 3,16 (9H, s, N-CH3) 3,3-4,4 (8H, CH2, glyserol, kolin) 5,12
(1E, CE-glyserol)
Elementanalyse: CæoHqaNOq P (MG = 762,11)
Eksempel 8:
1- palmitovi- 2- acetyl- sn- glysero- 3- fosf okolin
ved omsetning av 1,08 g (2 mmol) l-0-trityl-2-acetyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 1,98 g (4 mmol) palmitinsyreanhydrid og 1,14 g (8 mmol) bortrifluorid-eterat.
Utbytte: 0,94 g rent produkt (87,456 av teoretisk).
Rf = 0,28 (mobil fase som i eks. 1)
NMR: 0,9 (3H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CH2) 2,13 (9H, s, CH3C0) 3,16 (9H, s N-CH3) 3,3-4,4 (8H, CH2, glyserol, kol in) 5,1 (1H, CE-glyserol)
Elementanalyse: C26H52N08 P (MG = 537,67)
Eksempel 9:
l- stearoyl- 2- metoksyacetyl- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 572 mg (1 mmol) l-0-trityl-2-metoksyacetyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 1,10 g (2 mmol) stearinsyreanhydrid og 568 mg (4 mmol) bortrifluorid-eterat.
Utbytte: 522 mg rent produkt (87,656 av teoretisk).
Rf = 0,27 (mobil fase som i eks. 1)
NMR: 0,9 (3H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CH2) 3,16 (9H, s, N-CH3) 3,52 (3H, s CH30) 3,3-4,4 (8H, CE2, glyserol, kolin) 5,1 (1H, CH-glyserol), 5,25 (2H, s, 0-CH2-0)
Elementanalyse: C2gH58<N>0g P (MV = 595,750)
Eksempel 10:
l- oleoyl- 2-( 2- etylheksanoyl)- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 1,79 g (3 mmol) l-0-trityl-2-(2-etyl-heksanoyl)-sn-glysero-3-fosfokolin og 3,28 g (6 mmol) oljesyreanhydrid og 1,70 g (12 mmol) bortrifluorid-eterat.
Utbytte: 1,72 g rent produkt (88,556 av teoretisk).
Rf = 0,40 (mobil fase som i eks. 1)
NMR: 0,9 (9H, CH2) 1,3 (CE2) 1,6-2,5 (alfa- og beta- CH2) 3,16 (9H, s N-CH3) 3,3-4,4 (9E, CH2, glyserol, kol in CECO) 5,1 (1E, CE-glyserol) 5,34 (2E, olefin).
Elementanalyse: C^EfcfcNCtø P (MV = 647,874)
Eksempel 11: l- stearoyl- 2-( 9, 10- dibromstearovl)- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 924 mg (1 mmol) l-0-trityl-2-(9,10-dibrom-stearoyl)-sn-glysero-3-fosfokolin med 1,10 g (2 mmol) stearinsyreanhydrid og 568 mg (4 mmol) bortrifluorid-eterat.
Utbytte: 866 mg rent produkt (91,456 av teoretisk).
Rf = 0,40 (mobil fase som i eks. 1)
NMR: 0,9 (6E, CE3) 1,3 (CE2) 1,6-2,5 (alfa- og beta- CE2) 3,16 (9E, s, N-CH3) 3,3-4,4 (8E, CE2, glyserol, kolin) 5,1 (3E, n, CE-glyserol, CE-Br)#
Elementanalyse: C44<H>86<B>r2N08 P (MV = 947,969)
Eksempel 12:
l- oleovl- 2- tetracosanovl- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 850 mg (1 mmol) l-0-trityl-2-tetracosanoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 833 mg (2 mmol) oleoylbenzyl-karbonat og 568 mg (4 mmol) bortrifluorid-eterat ved 20°C.
Utbytte: 472 mg rent produkt (54,156 av teoretisk).
Rf = 0,42 (mobil fase som i eks. 1)
NMR: 0,9 (6H, CE3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CH2) 3,16 (9E, s, N-CH3) 3,3-4,4 (8H, glyserol, kol in) 5,1 (1H, CH-glyserol) 5,36 (2H olefin).
Elementanalyse: CsgHggNOg P (MG =872,311)
Fremstilling av oleolybenzylkarbonat:
Som beskrevet i eksempel 3 omsettes oljesyre med klormaur-syrebenzylester i nærvær av tørr natriumkarbonat.
Eksempel 13:
1- palmitovi- 2- propionvl- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 1,12 g (2 mmol) l-0-trityl-2-proplonyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 1,41 g (4 mmol) trifluoracetylpalmitat og 1,14 g (8 mmol) bortrifluorid-eterat ved 20"C.
Utbytte: 786 mg rent produkt (71,2$ av teoretisk).
Rf = 0,29 (mobil fase som i eks. 1)
NMR: 0,9 (3H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CH2, beta-CH3) 3,16 (9H, s, N-CH3) 3,2-4,4 (8H, m, CH2 glyserol, kolin) 5,12 (1H, CH-glyserol).
Elementanalyse: C27H54<N>08 P (MV = 551,70)
Fremstilling av trifluoracetylpalmitat:
Analogt eksempel 2 omsettes palmitinsyre med trifluor-eddiksyreanhydrid.
Eksempel 14:
1- palmitoyl- 2- butyryl- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 1,14 g (2 mmol) l-0-trityl-2-butyryl-sn-glysero-3-fosfokolin med 3,08 g (4 mmol) N-palmitoyltetrazol og 5,68 g (8 mmol) bortrifluorid-eterat.
Utbytte: 1,09 g rent produkt { 9b, 3% av teoretisk).
Rf = 0,31 (mobil fase somi eks. 1).
NMR: 0,9 (6H, CE3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CH2) 3,15 (9H, s, N-CH3) 3,1-4,3 (8H, m, CH2 glyserol, kolin) 5,13 (1H, CH-glyserol).
Elementanalyse: C2g<H>5£,<N>08 P (MG = 565,73)
Fremstilling av N-palmitoyltetrazol:
Analogt eksempel 2 omsettes palmitinsyreklorid med tetrazol i molforhold 1:2.
Eksempel 15:
1- oleoyl- 2- lsobutyryl- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 1,14 g (2 mmol) l-0-trityl-2-isobutyryl-sn-glysero-3-fosfokolin med 2,19 g (4 mmol) oljesyreanhydrid og 5,68 g (8 mmol) bortrifluorid-eterat.
Utbytte: 1,09 g rent produkt ( 92, 1% av teoretisk).
Rf = 0,31 (mobil fase som i eks. 1).
NMR: 0,9 (3H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CH2, beta CH3) 3,14 (9H, s, N-CH3) 3,1-4,3 (9H, m, CH2 glyserol, kolin, CH-C0) 5,12 (1H, CH-glyserol), 5,36 (2H, m, olefin).
Elementanalyse: C3n<H>5<g>N08 P (MV = 591,78)
Eksempel 16:
l- stearovl- 2- linoleoyl- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 3,81 g (5 mmol) l-0-trityl-2-linoleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 3,36 g (10 mmol) 1-stearoyl-l,2,4-triazol og 5,68 g (40 mmol) bortrifluorid-eterat under argon.
Utbytte: 3,32 g rent produkt (84,556 av teoretisk).
NMR: 0,9 (6H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CH2) 2,75 (2E, =C-CH2 -C=)3,16 (9H, s, N-CH3) 3,3-4,4 (8H, m, CH2 glyserol, kolin) 5,1 (1H, CH-glyserol), 5,35 (4H, m, olefin).
Elementanalyse: C44H84<N>0g P (MV = 786,131)
Fremstilling av 1-stearoyl-l,2,4-triazol:
Analogt fremstillingen av 1-palmitoyl-l,2,4-triazol i eksempel 2.
Eksempel 17:
1-( lic )- oleovl- 2-(■ SH)- oleovl- sn- glvsero- 3- f osf okolin
ved omsetning av 381 mg (0,5 mmol) l-0-trityl-2-(<3>H)-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin (1,2 x 10<8> cpm/mmol) oppløst i 5 ml metylenklorid med 334 mg (1 mmol) (<14>C)-l-oleoyl-l,2,4-triazol (1,9 c 10^ cpm/mmol) og 568 mg (4 mmol) bortrifluorid-eterat ved 20°C.
Utbytte: 354 mg rent produkt (9056 av teoretisk).
Rf = 0,42 (CHCl3/CH30H/kons. NH3 65/35/5, v/v/v)
NMR: 0,88 (6H, CH3), 1,26 (CH2), 1,6-2,3 (-CH2-CH2-CH = CH, (-CH2-CH2 - C = 0) 3,16 (9H, s, N-CH3) 3,3-4,4 (8H, CH2, glyserol, kolin) 5,1 (1H, glyserol)
spesifikke aktiviteter:
<3>H: 1,18 x 10<8>cpm/mmol
<14>C: 0,9 x IO<6>cpm/mmol
Fremstilling av l-(<14>C)-oleoyl-l,2,4-triazol:
Stoffet fremstilles analogt eksempel 2.
Eksempel 18:
l-( li- C )- oleovl- 2-(3- H)- oleovl- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 381 mg (0,5 mmol) l-0-trityl-2-(<3>E)-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin (1,2 x 10<8> cpm/mmol) oppløst i 5 ml metylenklorid med 547 mg (1 mmol) (<14>C)-oljesyreanhydrid (3,8 x 10^ cpm/mmol) og 284 mg (2 mmol) bortrifluorid-eterat ved 0°C.
Utbytte: 342 mg rent produkt (86,956 av teoretisk), som er identisk med produktet oppnådd i eksempel 17.
Eksempel 19:
l- stearovl- 2- arachidonovl- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 384 mg (0,5 mmol) l-0-trityl-2-arachidonoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 336 mg (1 mmol) 1-stearoyl-l,2,4-triazol og 568 mg (4 mmol) bortrifluorid-eterat under argon.
Utbytte: 372 mg rent produkt (91,856 av teoretisk).
Rf = 0,38 (mobil fase som i eks. 1).
NMR: 0,9 (6H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CH2) 2,8 (6E, =C-CH2-C=) 3,16 (9H, s, N-CH3) 3,3-4,4 (8E, CH2, glyserol, kolin) 5,1 (1E, CH-glyserol), 5,35 (8E, m, olefin).
Elementanalyse: C46<E>g4<N>0g P (MG = 810,151)
Eksempel 20: l- palmitoyl- 2-( 3- trifluormetylbutyryl)- sn- glysero- 3-fosfokolin
ved omsetning av 638 mg (1 mmol) l-0-trit<y>l-2-(3-trifluor-metylbutyryl)-sn-glysero-3-forsfokolin og 586 mg (2 mmol) 1-palmitoyl-1,2,4-triazol og 1,14 g (8 mmol) bortrifluorid-eterat .
Utbytte: 571 mg rent produkt (90,4$ av teoretisk).
Rf = 0,32 (mobil fase som i eks. 1).
NMR: 0,9 (3H, CH3) 1,3 (CE2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CH2, gamma-CH3) 3,16 (9E, s, N-CE3) 3,1-4,5 (9H, CE2, glyserol, kolin, CE-CF3 ) 5,13 (1E, CE-glyserol).
Elementanalyse: C2gE53<N>08 P (MV = 631,717)
Eksempel 21:
l- palmitoyl- 2-( 2- butylheksanoyl)- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 1,31 mg ( mmol) l-0-trityl-2-(2-butyl-heksanoyl )-sn-glysero-3-forsf okolin og 1,17 mg (4 mmol) 1-palmitoyl-1,2,4-triazol og 2,28 g (16 mmol) bortrifluorid-eterat .
Utbytte: 1,17 mg rent produkt (90,0$ av teoretisk).
Rf = 0,36 (mobil fase som i eks. 1).
NMR: 0,9 (9H, CE3) 1,3 (CE2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CE2) 3,15 (9H, s, N-CE3) 3,1-4,4 (9E, CE2, glyserol, kolin, CE-CO) 5,1 (1E, CE-glyserol).
Elementanalyse: C34H6gN<0>8 P (MG - 649,89)
Eksempel 22:
1 - palmi tovi- 2- oleo. yl- sn- glysero- 3- f osf okolin
ved omsetning av 1,53 g (2 mmol) l-O-trityl-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin oppløst i 20 ml vannfri metylenklorid, med 1,98 g (4 mmol) N-palmitinsyreanhydrid og 1,09 g (8 mmol) sinkklorid i løpet av 8 timer ved 20°C.
Utbytte: 1,21 g rent produkt (80$ av teoretisk), identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 23:
l- palmitoyl- 2- oleoyl- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 763 mg (1 mmol) l-O-trityl-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 990 mg (2 mmol) palmitinsyreanhydrid i 50 ml vannfritt metylenklorid under innføring av HCl-gass under utelukkelse av fuktighet inntil metning, i løpet av 1 time ved romtemperatur.
Utbytte: 379 mg rent produkt (49,856 av teoretisk), identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 24:
1- palmitovi- 2- oleoyl- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 1,53 g (2 mmol) l-0-trityl-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin oppløst i 20 ml vannfri metylenklorid, med 1,98 g (4 mmol) palmitinsyreanhydrid og 1,82 g (16 mmol) trifluoreddiksyre i 1 time ved 20°C.
Utbytte: 0,91 g rent produkt (59,8$ av teoretisk), identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 25:
1- palmitovi- 2- oleovl- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 763 mg (1 mmol) l-0-trityl-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 990 mg (4 mmol) palmitinsyreanhydrid og 532 mg (4 mmol) aluminiumklorid, oppløst i 1 ml eter, i 1 time ved 20°C.
Utbytte: 304 mg rent produkt (40,0$ av teoretisk), identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 26:
1- acetyl- 2- palmitovi- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 7,68 g (10 mmol) l-0-(4-metoksytrifenyl)-2-palmitoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 2,04 g (20 mmol) acetanhydrid og 5,68 g (40 mmol) bortrifluorid-eterat.
Utbytte: 4,87 g rent produkt (90 ,656 av teoretisk).
Rf = 0,28 (mobil fase som i eks. 1).
NMR: 0,9 (3E, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CH2) 2,11 (3H,s, CH3C0) 3,14 (9H, s, H-CH3) 3,3-4,4 (8H, CH2, glyserol, kolin) 5,11 (1H, CH-glyserol).
Elementanalyse: C26<H>52<N>08 P (MG = 537,67)
Eksempel 27:
l-( 2- etylheksanoyl1- 2- palmitoyl- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 1,60 g (2 mmol) l-(4,4'-dimetoksytrifenyl-metyl )-2-palmitoyl-sn-glysero-3-f osf okolin med 1,04 g (4
mmol) 2-etylheksansyreanhydrid og 1,14 g (8 mmol) bortrifluor-eterat.
Utbytte: 1,10 g rent produkt (88,4$ av teoretisk).
Ef = 0,38 (mobil fase som i eks. 1).
NMR: 0,9 (9H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,5 (alfa- og beta- CH2) 3,15 (9H, s, N-CH3) 3,3-4,4 (9H, CH2, glyserol, kolin, CH-CO) 5,12 (1H, CH-glyserol).
Elementanalyse: C32H£,4N08 P (MG = 621,83)
Eksempel 28: l-( 9 . 10- dlbromstearovl)- 2- palmitovl- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 409 mg (0,5 mmol) l-0-(4,4'4''-trimetoksy-trifenylmetyl)-2-palmitoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 867 mg (1 mmol) 9,10-dibromstearinsyreanhydrid og 284 mg (2 mmol) bortrifluorid-eterat.
Utbytte : 411 mg rent produkt ( 89, 3% av teoretisk)
Rf = 0,40 (mobil fase som i eks. 1).
NMR: 0,9 (6H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,5 (alfa- og beta- CH2) 3,14 (9H, s, N-CH3) 3,3-4,4 (8H, CH2, glyserol, kolin) 5,15 (3H,m, CH-glyserol, CH-Br ).
Elementanalyse: C42H82<B>r2N08 P (MG = 919,915)
Eksempel 29:
1- tetracosanovl- 2- palmitovi- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 752 mg (1 mmol) l-0-(4-metyltrifenylmetyl)-2- palmitoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 1,44 g (2 mmol) tetracosansyreanhydrid og 568 mg (4 mmol) bortrifluor-eterat ved 20°C.
Utbytte: 758 mg rent produkt (89,656 av teoretisk).
Rf = 0,42 (mobil fase som i eks. 1).
NMR: 0,9 (6E, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,5 (alfa- og beta- CE2) 3,15 (9H, s, N-CE3) 3,3-4,4 (8H, CH2, glyserol, kolin) 5,11 (1E, CH-glyserol).
Elementanalyse: C^Hg^NOg P (MG = 846,272)
Eksempel 30:
1- linoleoyl- 2- palmitovi- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 1,64 g (2mmol) l-0-(4-n-heksyltrifenyl-metyl )-2-palmitoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 2,33 g (4 mmol) linolsyreanhydrid og 1,14 g (8 mmol) bortrifluorid-eterat ved 20°C under argon.
Utbytte: 1,41 g rent produkt (93,056 av teoretisk)
Rf = 0,40 (mobil fase som i eks. 1).
NMR: 0,9 (6H, CH3) 1,3 (CH2) 1,5-2,3 (alfa- og beta- CH2) 2,75 (2E, m, =C-CE2-C=) 3,14 (9E, s, N-CE3) 3,3-4,4 (8E, CE2, glyserol, kolin) 5,11 (1E, CE-glyserol), 5,35 (4E, m, olefin).
Elementanalyse: C42Eg0N0g P (MG = 758,082)
Eksempel 31: 1 -( 3- trlfluormetvlbutyryl)- 2- palmitoyl- sn- glysero- 3-fosfokolin
ved omsetning av 780 mg (1 mmol) l-0-(4-isopropyltrifenyl-metyl)-2-palmitoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 588 mg (2 mmol) 3-trif luormetylsmørsyreanhydrid og 568 mg (4 mmol) bortrifluorid-eterat ved 20"C.
Utbytte: 567 mg rent produkt (89,8$ av teoretisk)
Rf = 0,31 (mobil fase som i eks. 1).
NMR: 0,9 (3H, CH3) 1,3 (CH2) 1,5-2,5 (alfa- og beta- CH2 1 gamma-CH3) 3,15 (9H, s, N-CH3) 3,1-4,5 (9H, CH2, glyserol, kolin, CH-CF3) 5,1 (1H, CH-glyserol).
Elementanalyse: C29H53F3N08 P (MG = 846,272)
Eksempel 32:
l- butvrvl- 2- palmitovl- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 2,51 g (3 mmol) l-0-(4-n-heksyloksytrifenyl-metyl)-2-palmitoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 0,95 g (6 mmol) smørsyreanhydrid og 1,70 g (12 mmol) bortrifluorid-eterat .
Utbytte: 1,52 g rent produkt (89,6$ av teoretisk)
Rf = 0,30 (mobil fase som i eks. 1).
NMR: 0,9 (6H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- og beta- CH2) 3,16 (9H, s, N-CH3) 3,1-4,3 (8H, m, CH2, glyserol, kolin) 5,11 (1H, CH-glyserol).
Elementanalyse: Cp8H56N08 p (MG = 565,73)
Eksempel 33:
1- palmitovi- 2- oleoyl- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 1,68 mg (2 mmol) l-0-(4-bromtrifenylmetyl)-2- oleyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 1,98 g (4 mmol) palmitinsyreanhydrid og 1,14 g (8 mmol) bortrif luorid-eterat ved 20°C.
Utbytte: 940 mg ren produkt (61,8$ av teoretisk), identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 34:
1- palmitovi- 2- oleovl- sn- glvsero- 3- fosf okolin
ved omsetning av 41,4 mg (0,5 mmol) l-0-(5-klor-2-metoksy-trifenylmetyl)-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 495 mg (1,0 mmol) palmitinsyreanhydrid og 284 mg (2,0 mmol) bortrif luorid-eterat ved 20°C.
Utbytte: 283 mg rent produkt (74,556 av teoretisk), identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 35:
1- palmitoyl- 2- oleovl- sn- glvsero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 436 mg (0,5 mmol) l-0-(3-brom-4-metoksy-trifenylmetyl)-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 495 mg (1 mmol) palmitinsyreanhydrid og 284 mg (2 mmol) bortrifluorid-eterat ved 20°C.
Utbytte: 300 mg rent produkt (78,956 av teoretisk), identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 36:
1- palmi toyl- 2- oleoyl- sn- glysero- 3- f osf okolin
ved omsetning av 798 mg (1 mmol) l-0-(2-klortrifenylmetyl)-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 990 mg (2 mmol) palmitinsyreanhydrid 568 mg (4 mmol) bortrifluorid-eterat ved 20<0>C.
Utbytte: 453 mg rent produkt (59,6$ av teoretisk), identisk med produktet fra eksempel 1.
Eksempel 37:
1- palmitovi- 2- oleovl- sn- glysero- 3- fosfokolin
ved omsetning av 411 mg (0,5 mmol) l-0-(4-isopropoksytri-fenylmetyl)-2-oleoyl-sn-glysero-3-fosfokolin med 495 mg (1 mmol) palmitinsyreanhydrid og 284 mg (2 mmol) bortrifluorid-eterat ved 20°C.
Utbytte: 338 mg rent produkt (88 , 956 av teoretisk), identisk med produktet fra eksempel 1.
Claims (10)
1.
Ett-trinns fremgangsmåte for fremstilling av blandet substituerte, enantiomerrene, 1,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfokoliner med generell formel I
hvori
Ri og R2 er forskjellige og uavhengig av hverandre står for en eventuelt med ett eller flere halogenatomer eller alkoksyrester substituert Cj til C24~alkyl- eller C3 til C24-alkenylrest, karakterisert ved at man omsetter et 1-0-trifenylmetyl-2-acyl-sn-glysero-3-fosfokolin med generell formel II
hvori
R2 er som angitt ved formel I og
T er en usubstituert eller en med 1 eller flere Ci til C^,-alkyl-, Ci til C^-alkoksyrest eller halogenatomer substituert
trifenylmetylgruppe, med et reaktivt karboksylsyrederivat med generell formel III
hvori
Ri er som angitt ved formel I og
X betyr a) en karboksylsyrerest med formelen Ri-CO-0- (IV) eller CF3-C0-0- (V), hvorved R^ i formel IV har samme betydning som i formel I, b) en karbonsyrerest av formelen R3-O-CO-O- (VI), hvorved R3 står for laverealkyl, aralkyl eller en usubstiruert eller med en eller flere laverealkyl-, laverealkoksy-, trifluormetylrester eller halogenatomsubstituert fenyl-, 1- eller 2-naftylrest, c) en sulfonsyrerest av formelen R4-SO2-O- (VII), hvorved R4 står for laverealkyl, perfluorert laverealkyl eller en usubstiruert eller med en eller flere laverealkyl-, laverealkoksy-, trifluormetylrester eller halogenatomsubstituert fenyl- eller 1- eller 2-naftylrest, d) en imidazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, benzimidazolyl-eller benztriazolylrest,
i nærvær av en uorganisk eller organisk prdtonsyre, en Lewis-syre eller addukter derav med elektrondonorer, i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding som er inert overfor reaksjonsdeltakerne, ved temperaturer fra -10°C til kokepunktet for oppløsningsmidlet eller den lavest kokende oppløsningsmiddelkomponenten, og den derved oppnådde forbindelsen med generell formel I isoleres fra reaksjonsblandingen.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres i metylenklorid, kloroform, dietyleter, acetonitril eller etylacetat.
3.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formel II med et anhydrid av formel III, hvori X er en karboksylsyrerest av formel IV, eller med et blandet anhydrid av formel III, hvori X er trifluoracetatresten av formel V.
4.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formel II med en 1-acyl-l,2,4-triazol eller N-acyl-tetrazol av formel III, hvorved acyl står for en rest R^-CO-, med den definisjonen for R^ som er angitt 1 krav 1.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formel II med en reaktiv ester av formel III, hvori X står for en karbonsyrerest av formel VI eller en sulfonsyrerest av formel VII, og i disse restene står R3 for metyl, etyl, benzyl eller fenyl og R4 for metyl, etyl eller trifluormetyl.
6.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 5, karakterisert ved at man gjennomfører omsetningen i nærvær av tørr, gassformig HC1, av trifluoreddiksyre eller av metansulfonsyre.
7.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 5, karakterisert ved at man gjennomfører omsetningen i nærvær av en Lewis-syre, fortrinnsvis bortrifluorid, bortriklorid, aluminiumtriklorid eller sinkklorid.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert
ved at gjnnomfører omsetningen i nærvær av bortrifluorid-eterat.
9.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 8, karakterisert ved at man anvender et 1,2- til 2-gangers molart overskudd av acyleringsmidlet av formel III, og et 2- til 8-gangers overskudd av katalysatorsyren, på basis av utgangsforbindelsen av formel II.
10.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 9, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres i et temperaturområde fra 0 til 25°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863638687 DE3638687A1 (de) | 1986-11-13 | 1986-11-13 | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3-phosphocholinen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO874657D0 NO874657D0 (no) | 1987-11-09 |
| NO874657L NO874657L (no) | 1988-05-16 |
| NO169009B true NO169009B (no) | 1992-01-20 |
| NO169009C NO169009C (no) | 1992-04-29 |
Family
ID=6313815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO874657A NO169009C (no) | 1986-11-13 | 1987-11-09 | Ett-trinns fremgangsmaate for fremstilling av blandet substituerte enantiomerrene 1,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfokoliner |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4814112A (no) |
| EP (1) | EP0267565B1 (no) |
| JP (1) | JPS63139188A (no) |
| AT (1) | ATE60058T1 (no) |
| CA (1) | CA1300637C (no) |
| DE (2) | DE3638687A1 (no) |
| DK (1) | DK592787A (no) |
| ES (1) | ES2019615B3 (no) |
| FI (1) | FI84606C (no) |
| GR (1) | GR3001330T3 (no) |
| HU (1) | HU201558B (no) |
| NO (1) | NO169009C (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2636896B2 (ja) * | 1988-08-24 | 1997-07-30 | キユーピー株式会社 | リン脂質系乳化剤 |
| US6602861B1 (en) * | 1992-04-16 | 2003-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Acylated phospholipid drugs |
| US5846516A (en) * | 1992-06-03 | 1998-12-08 | Alliance Pharmaceutial Corp. | Perfluoroalkylated amphiphilic phosphorus compounds: preparation and biomedical applications |
| US5698537A (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-16 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Method of lowering the viscosity of mucus |
| JPWO2014112280A1 (ja) * | 2013-01-17 | 2017-01-19 | 学校法人日本大学 | 油性組成物及び増粘又はゲル形成剤 |
| CN112166116B (zh) * | 2018-04-27 | 2024-04-12 | 株式会社流变机能食品研究所 | 新型缩醛磷脂衍生物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3577446A (en) * | 1968-09-09 | 1971-05-04 | American Home Prod | Phosphatidylalkanolamine derivatives |
| AT383130B (de) * | 1984-05-15 | 1987-05-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
| US4710579A (en) * | 1984-11-09 | 1987-12-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
-
1986
- 1986-11-13 DE DE19863638687 patent/DE3638687A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-10-30 CA CA000550848A patent/CA1300637C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-09 NO NO874657A patent/NO169009C/no unknown
- 1987-11-09 AT AT87116516T patent/ATE60058T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-09 EP EP87116516A patent/EP0267565B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-09 DE DE8787116516T patent/DE3767446D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-09 ES ES87116516T patent/ES2019615B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-10 US US07/119,366 patent/US4814112A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-10 FI FI874956A patent/FI84606C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 DK DK592787A patent/DK592787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-12 HU HU875046A patent/HU201558B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-13 JP JP62285692A patent/JPS63139188A/ja active Pending
-
1991
- 1991-01-17 GR GR90400711T patent/GR3001330T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2019615B3 (es) | 1991-07-01 |
| EP0267565A1 (de) | 1988-05-18 |
| FI84606C (fi) | 1991-12-27 |
| NO874657D0 (no) | 1987-11-09 |
| FI874956A (fi) | 1988-05-14 |
| EP0267565B1 (de) | 1991-01-16 |
| HUT48262A (en) | 1989-05-29 |
| DE3638687A1 (de) | 1988-05-19 |
| JPS63139188A (ja) | 1988-06-10 |
| FI84606B (fi) | 1991-09-13 |
| NO874657L (no) | 1988-05-16 |
| CA1300637C (en) | 1992-05-12 |
| DK592787A (da) | 1988-05-14 |
| NO169009C (no) | 1992-04-29 |
| DK592787D0 (da) | 1987-11-12 |
| HU201558B (en) | 1990-11-28 |
| GR3001330T3 (en) | 1992-08-31 |
| US4814112A (en) | 1989-03-21 |
| DE3767446D1 (de) | 1991-02-21 |
| FI874956A0 (fi) | 1987-11-10 |
| ATE60058T1 (de) | 1991-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87792B (fi) | Tigogenin-cellubiosid-okta-acetat | |
| EP0190393B1 (en) | Novel perfluoro chemicals and polyfluorinated compounds and process for production of the same | |
| FI60194B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av bensil-monoketaler | |
| FI82686B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara glycerinderivat. | |
| DK167441B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af blandet substituerede, enantiomer-rene 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholiner og 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphoethanolaminer | |
| NO169009B (no) | Ett-trinns fremgangsmaate for fremstilling av blandet substituerte enantiomerrene 1,2-diacyl-sn-glysero-3-fosfokoliner | |
| US4699925A (en) | Biphenylylpropionic acid derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| FI73212C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av derivat av kinuklidin. | |
| JP2022503397A (ja) | 高収率の血管漏出遮断薬の調製方法 | |
| US5780672A (en) | Process for the selective preparation of monofluoro derivatives | |
| FI75156B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 2,3,4-trinor-m-inter-fenylen-prosta-cyklinderivat med blodplatteaggregationshaemmande effekt. | |
| Kamijo et al. | 1-acyl-3-substituted imidazolium salts as highly reactive acylating agents | |
| KR0163599B1 (ko) | 2-알킬티오-1,3,4-티아디아졸의 제조방법 | |
| EP0043472B1 (en) | 3-hydrocarbylthio-2-acyloxypropyl 2-trimethylammonioethyl phosphates, process for producing the same and pharmaceutical preparations containing the same | |
| FI78467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av acemetacin. | |
| CA2109774A1 (fr) | Derives du pyrrole, leur preparation et leur application therapeutique | |
| EP0632028A1 (en) | Optically active 2-nitroimidazole derivative, process for producing the same, and intermediate for producing the same | |
| US4423225A (en) | Process for the preparation of pyrazole | |
| AT388165B (de) | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3- phosphocholinen | |
| NO823213L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antranilsyreestere | |
| CA1119179A (en) | Process for preparing n-tritylimidazole compounds | |
| EP0682023B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same | |
| KR100283991B1 (ko) | 비스-트리아졸 유도체의 제조방법 | |
| FI73210B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-alkoximetylderivat av pyrazin-4-oxid. | |
| NZ205516A (en) | Biphenylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions |