FI83636C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksam s(-)-3-/3-acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxipropoxi)-fenyl/-1,1 -dietylurea. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksam s(-)-3-/3-acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxipropoxi)-fenyl/-1,1 -dietylurea. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83636C FI83636C FI850860A FI850860A FI83636C FI 83636 C FI83636 C FI 83636C FI 850860 A FI850860 A FI 850860A FI 850860 A FI850860 A FI 850860A FI 83636 C FI83636 C FI 83636C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- pharmaceutically acceptable
- salt
- diethylurea
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
1 83636
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa S(-)-3-[3-asetyyli-4-(3-tert.butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyy1i]-1,1-dietyy1iureaa - Förfarande för framstä11 ning av farmaceutiskt verksam S(-)-3-[3-acety1-4-(3-tert.buty1 amino-2-hydroxi propox i)-fenyl]- 1,1-dietylurea
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa S(-)-3-[3-asetyy1i-4-(3-tert.butyy1i-amino-2-hydroksipropoksi)-fenyy1i]-1,1-dietyy1iureaa [S(1)-se1iprololi] ja sen farmaseuttisesti sopivia suoloja.
Patenttijulkaisussa DE-PS-2,458,624 on kuvattu mm. seuraavan kaavan I mukainen 3-[3-asetyyli-4-(3-tert.butyyliamino-2-hydroksipropoksi)-fenyyli]-1,1-dietyyliurean (seli propoo1i ) rasemaatti 0 . C2H5 n x
HN - C - N
I X C2H5 γ'Ί (i)
O
^ "
c - CH3 . H
I λ '
O - CH2 - CH - CH2 - N
I \ OH tert.C4Ha aineena, jolla on βi-reseptoreja salpaava vaikutus.
β-salpaajat ovat aineita, joilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia ja joilla on suuri merkitys hoidettaessa sydämen ja verenkierron sairauksia, kuten Angina pectorista, sydänlihaksen infarktia, sydämen rytmihäiriöitä ja korkeaa veren-pa i netta.
2 83636
Patenttijulkaisusta DE-PS-23.458.624 tiedetään myös, että se 1ipro1 o 1i11 a on selvä kardioselektiivinen öi-salpaava vaikutus, kun taas muilla ö-sa1paaji11 a tavanomaisia kardio-depressiivisiä sivuvaikutuksia ei havaita.
Kaavan I mukaisen yhdisteen rakenteessa on emäksisessä sivu-ketjussa tähdellä merkitty hiiliatomin kiraalisuuskeskus, joten seliprololi voi esiintyä kahtena optisena antipodina.
Julkaisuista EP-A-15418 tai Nature, 210, 1336 f f tiedetään lisäksi myös, että Q-se 1paaji11 a, kuten moprololilla (1-isopropyyli ami no-3-(o-metoks i-fenoks i)-2-propano li) tai propranolilla (1 -isopropyy1i amino-3-(1-naftoks i)- 2-propano 1i) johtuu β1-reseptoreja salpaava vaikutus pääasiallisesti mainittujen yhdisteiden vasemmalle kääntävästä enantiomee-ristä, kun taas oikealle kääntävällä enantiomeeri11ä on vain vähäinen β1-reseptoreita salpaava vaikutus tai ei lainkaan. Kiraalisten β-salpaajien vasemmalle kääntävillä muodoilla ei tähän mennessä tiedetä olevan muita edullisia farmakologisia ominaisuuksia.
Nyttemmin on havaittu, että seliprololin vasemmalle kääntävällä enantiomeeri11ä on yllättäen myös selvä keuhkoputkia laajentava vaikutus sen lisäksi, että sillä on rasemaattiin nähden voimakkaampi β i-reseptoreita salpaava vaikutus.
Esillä olevan keksinnön kohteena on siten menetelmä valmistaa : S(-)-3-[3-asetyyli-4-(3-tert.butyy1iamino-2-hydroks ipropoksi)- fenyy1i]-1,1-dietyy1iureaa [S(-)-se 1ipro 1 o 1i) ja sen farma-; seuttisesti sopivia additiosuo1 oja happojen kanssa, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että a) kaavan I mukainen rasemaatti 3 8 3 6 36 o /C2h5 HN - C - N 1 x C2H5 rii (l)
O
^ 11 ^ c - ch3 h I ^
0 - CH2 - CH - CH2 - N
I \ OH x tert.C4H9 saatetaan reagoimaan emäksenä di-0,0'-p-toluoyy1i- tai di-0,0’-bentsoyy1iviinihapon enantiomeerin kanssa sopivassa orgaanisessa 1iuottimessa, tällä tavoin muodostettu kummankin diastereomeerisen suolan seos erotetaan fraktiokiteyttämäl1ä ja erottamisen jälkeen diastereomeerinen suola, joka sisältää kaavan I mukaisen yhdisteen vasemmalle kääntävän enantiomeerin S-konfiguraatiossa, muunnetaan jälleen vapaaksi emäkseksi tai farmaseuttisesti sopivaksi additiosuolaksi ja 1ohkaisuhappo otetaan talteen, tai b) kaavan II mukainen S(+)-3-[3-asetyy1i-4-(2,3-epoksipro-poks i)-fenyyli]-1,1-dietyyliurea 0 C2Hs HN - C - N , \ 1 c2h5 γ^Ί (,l) o c - ch3 0 - CH2 " CH - CH2 xo" 4 8 3 6 3 6 saatetaan reagoimaan tert.butyy1iamiinin kanssa veden läsnäollessa huoneen lämpötilassa tai lievästi lämmittäen enintään 40°C:ssa ja sen jälkeen tällöin saatu kaavan I mukaisen yhdisteen vasemmalle kääntävä enantiomeeri haluttaessa muunnetaan farmaseuttisesti sopivaksi additio-suolaksi .
Keksinnön mukaisen rasemaatin erotukseen sopivat erityisen hyvin D- tai L-viinihapon johdokset, koska reaktioliuoksesta kulloinkin ensi sijassa kiteytyvällä diastereomeerisella suolalla on hyvä kiteytymisvaikutus ja diastereomeerinen suolaseos voidaan tähän liittyen helposti erottaa. Tällöin on edullista saattaa reagoimaan raseeminen seliprololi di-0,0'-p-toluoyy1i-viinihapon tai di-0,0'-bentsoyy1i-viinihapon enantiomeerin kanssa vetytartraattina. Rase-maatti1ohkaisuun käytetään erityisen suosite 1 lusti (+)-di-0,0'-bentsoyyli-D-viinihappoa tai (+)-di-0,0’-p-to1uoyy1i-D-viinihappoa. Aivan erityisen suositel 1usti tapahtuu reaktio käyttämällä (+)-di-0,0'-bentsoyyli-D-vi i n ihappoa.
Menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti siten, että raseeminen seliprololi saatetaan reagoimaan 1ohkaisuhapon kanssa vapaana emäksenä sopivassa liuottimessa ja reaktio-seosta mahdollisesti lämmitetään lievästi, esimerkiksi enintään 50°C:ssa, parhaiten enintään 30°C:ssa, kunnes muodostuu sen jälkeen fraktiokiteyttämä11ä ja kiteyttämällä uudelleen toinen muodostunut diastereomeerinen suola ja erottamalla tämä emä 1iuoksesta, jolloin käytetyn lohkaisu-hapon ja liuottimen laadusta riippuen joko S(-)se 1ipro 1 o 1in tai R(+)-seliprololin additiosuola kiteytetään 1ohkaisuhapon S 83636 enantiomeerin kanssa liuoksesta ja voidaan erottaa emäliuok-a eeri jääneestä d i as te reo me er is t ä .
Sopivia liuottimia lohkaisulia pon reaktiossa ja raseinaatti-lohkaisussa ovat polaariset liuottimet, kuten vesi, alkoholit, ketonit, esimerkiksi asetoni, asetonitriili tai näiden liuottimien seokset veden kanssa, edelleen kloroformi tai e11k ka happo es Leri.
Parhaana pidettyjä liuottimia ovat alemmat alifaattiset alkoholit, jolloin erityisen suositeltavaa on käyttää inetanolia tai etanolia tai näiden seoksia veden kanssa.
Fraktiokiteytys tapahtuu edullisesti jäähdyttämällä reaktio-liuos hitaasti alle huoneen lämpötilan lämpötiloihin ja -10°C asti ja/tai lisäämällä ymppikide ja seisottamalla useita tunteja tai useita päiviä kylmässä.
Menetelmän eräässä erityisen hyvänä pidetyssä suoritusmuodossa suoritetaan rasemaatin erottaminen siten, että fraktiokitey-tyksessä toinen di aste reomeerinen suola, joka sisältää emäksenä S(-)-seliprololin, kiteytetään parhaiten liuottimesta ja voidaan sen jälkeen erottaa. Tähän voidaan tarkoituksenmukaisesti päästä siten, että rasemaatti saatetaan reagoimaan esimerkiksi lohkaisuaineena käytetyn (+)-di-0,0'-p-toluoyyli-D-viinihapon tai ( +·)-di-0,0 '-bentso y y 1 i -D-vi i niha pon kanssa metanolissa. S-seliprololi-di-0,0'-p-toluoyyli-D-tartraatti tai S-selipro 1 oii-di-Q,0'-bentsoyy1i-D-tartraatti saostuu tällöin lähes kvantitatiivisesti suuripintaisina kiteinä jäähdytettäessä huoneen lämpötilaa alhaisempiin lämpötiloihin ja kiteet voidaan erottaa (R)-seliproi olin emaliuokseen jääneestä di as te reo mee r is es t ä suolasta tavalliseen tapaan, kuten suodattamalla, sentrifugoimal1 a tai dekantoimalla, minkä jälkeen kiteytetään uudelleen, kunnes saavutetaan vakiona pysyvä sulamispiste ja vakiona pysyvä optinen kääntdkyky. Vasemmalle kääntävä seliprololi-emäs, jolla on S-kun f i yu r aa t. ίο, vapautetaan jälleen näistä suoloista 6 83636 lisäämällä emäksisiä aineita, kuten esimerkiksi natriumisi kaiιumhydroksidia, jolloin 1 ohka isuna ppo saadaan talteen, ja Uima voidaan sun jälkeen muuntaa farmaseuttisesti Sopivaksi ad d i t i osu o 1 aks l k a s 11 te 1 mäl 1 ä hapoilla, esimerkiksi mineraali-hapoilla, kuten k 1 uorivetyhapo11 a , b romiv et y ha po 11 a , rikkihapolla tai f o s f o n ha po 11 a .
S(-)-seliprololin additiosuoloja mineraalihappojen kanssa voidaan saada erityisen suositulla tavalla emästä vapauttamatta myös siten, että rasemaatin erottamisen jälkeen saadut S(-)-seliprololin ja 1ohkai su hapon additi osu oi at, esimerkiksi S(-)-seiiprololi-di-p-toluoyyli-D-vetytartraatti tai S(-)-selipro 1 oli-dibentsoyyli-D-vetyta rtraatti saatetaan suoraan reagoimaan halutun mineraalihapon kanssa, esimerkiksi suolahapon kanssa, sopivassa liuottimessa, johon vapautunut orgaaninen 1ohkaιsu happo liukenee hyvin ja johon vastaava S(-)-se lipro 1 oli n m ι neraa 1isuo 1 a on sen sijaan vaikealiukoinen ja josta se saostuu. Tänän tarkoitukseen sopivia liuottimia ovat. esimerkiksi ketonit, kuten asetoni, metyyli-e L y y 1 i k e ton i , as eloni t r ii li , kloroformi tai et i kkaha ppo este r i , jolloin erityisen suositeltavaa on käyttää asetonia.
S(-)-s eliproi oli n valmistaminen puhtaana on mahdollista kuitenkin myös siten, että valitaan sen di astereomeerisen suolan, joka sisältää R ( + )-s el ip r oi oli n emäksenä, vastaava lohkaisu happo, säestetään fraktiokitey11ämäl1ä ja erotetaan.
Iässä tapauksessa vapautetaan uudelleen vasemmalle kääntävä seliprololi-emäs, jolla on S-konfiguraatio, emäliuoksessa rasemaatin lohkaisuu varten valmistetusta additi osu oi as ta, jolloin samalla saadaan 1ohkaisuhappo talteen, ja sen jälkeen tuote saadaan taiteen puhtaassa muodossa, esimerkiksi uuttamalla ja kiteyttämällä uudelleen. Menetelmää suoritettaessa voidaan toimia esimerkiksi siten, että rasemaatin erottamisen jälkeen emäliuoksessa saostuvasta diastereo-meerisestä suolasta vapautetaan orgaaninen 1ohkaisuhappo käsittelemällä mineraalihapoi11 a, kuten kloorivetyhapo11 a, ι 7 83636 broin i v e t y ha po 11 a , rikkihapolla tai f us f o r iha po 11 a , minkä jäLkeon re a k Li osuu s uutetaan. Tällä tavoin muodostetusta '> ( - ) -s e J i p r o 1 oi ι n m in e r aa 1 i suo 1 as t a voidaan jälleen vapauttaa niiiiloi i nm S (- ) -:;ι: I ip ro loli vahvojen emästen, kuten esimerkiksi na t r i uinh y d ro ks id ι n vaikutuksesta, minkä jälkeen tämä uutetaan orgaaniseen faasiin. Vapaa emäs voidaan tämän jälkeen haluttaessa muuntaa farmaseuttisesti sopivaksi happoadditio-suolaksi .
Toista menetelmämuunnosta suoritettaessa voidaan kaavan II mukainen epoksidi saattaa reagoimaan tert.butyyliamiinien kanssa veden läsnäollessa tarkoituksenmukaisesti siten, että tert.butyyliamiini sekoitetaan veden kanssa, esimerkiksi niin, että kumpaakin on suurin piirtein yhtä suuret määrät, lisätään kaavan li mukainen epoksidi, jolla on S-konfigu-raatio, hitaasti ja saatetaan reagoimaan keskenään huoneen lämpötilassa tai lievästi lämmittäen, enintään 40°C:ssu, parhaiten enintään J0°C:ssa. Tällöin saatu seliprololin vasemmalle kääntävä enantiomeeri voidaan tämän jälkeen muuntaa farmaseuttisesti sopivaksi additi osu oi aksi käsittelemällä hapoilla. Iässä reaktiossa saatu tuote on kemiallisilta ja fysikaalisilta ominaisuuksiltaan identtinen Taseina a11ilohkaisun kautta valmistetun S(-)-seiiprololi n kanssa.
Kummallakin edellä annetulla men ete 1mämuunnoksel1 a saadaan erityisesti tuotteita, joilla on sama kääntökyky, identtiset käyrät CD-spektrissä ja identtiset NMR-spektrit käytettäessä sιirtoreagensseja tai ilman näitä.
I ähtönineena käytetystä kaavan 11 mukaisesta en antiomeeris estä ö(+)-3-/3-asutyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-fenyyli/-l,l-dietyyiiureasta on tähän mennessä kuvattu vain rasemaatti julkaisussa DE-PS-2,458.624. S(-)-selipro 1 olin valmistamiseen tarvittava 3-/3-asetyyli-4-(2,3-epoksipropoksi)-fenyyli/-1, 1-dietyy 1 iurean oikealle kääntävä muoto, jolla on S-konfi-yuraatio, voidaan saada esimerkiksi S(+)-2,2-dimetyyli-4-(p-tosyyiιoksi-metyyli)-1,3-dioksoläänistä ja 3-(3-asetyyli- < 8 83636 4-hydroksi-fenyyli)-1,1-dietyyliureasta reaktiosarjalla, joka on annettu julkaisussa: W.L. Nelson, J.E. Wennerstrom ja S.R. Sankar, J. Org. Chem. Vol 42, No. 6, 1977, sivut 1006 - 1012 tai Go Zolss'in mukaisesti, Drug. Res. 33, 2 ( 1983) saattamalla 3-( 3-as ety yl i-4-hyd roksi f en y yl ΟΙ, 1-die t y yl i urea reagoimaan R(-)-epikloorihyriinin kanssa.
S(+)-3-/3-asetyyli-4-(2,3-epoksi-propoksi)-fenyyli/-l,1 - 22 dietyyliurean kääntokyvyksi määritettiin /alfa/ · + J 0 7 12,6° (c r 2,8 asetoni).
Tässä kuvauksessa ja patenttivaatimuksissa merkinnät R-(rectum) ja S- (sinister), ovat artikkelit "Expe nenti a" , nide 12, sivut 81 - 94 (1936) mukaisia.
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen farmakologinen tutkimus osoittaa, että selvän kardioselektiivis en beta^-reseptoreita salpuavan vaikutuksen lisäksi S(-)-seliprololi 11 a un yllättäen myös selvä ja säilyvä bronkodilaattorinen vaikutus. Tämä bronkodilaattorinen vaikutus voidaan osoittaa esimerkiksi eläinkokeessa an estetisoidui11 a kissoilla, joiden bronkiaalitonusta on nostettu serotiniinin vakiona pysyvän intravenöcsin fuusion avulla.
Tämä tulos on yllättävä ja odottamaton siksi, että beta-salpaajien tiedetään geneerisesti lisäävän hengitysteiden vastusta ja olevan sen vuoksi kontraindikoituja potilaille, jotka kärsivät bronkiaalista astmaa tai muita obstruktiivisia hengitysteiden sairauksia.
Vasemalle kääntävä muoto, jolla on 5-kon f i gu raa t io, sitä vastoin seliprololin kyseessä ollen laukaisee kaikissa tutkituissa tapauksissa selvän ja säilyvän keuhkoputkia laajentavan vaikutuksen, kun taas annettaessa oikealle kääntävää muotoa, jolla on R-konfiguraatio, bronkiaalitonus nousee eläinkokeessa jälleen alkuperäiseen arvoon alussa tapahtuvan lyhyen bronkodilaation jälkeen ja noin neljäsosassa tutkituista tapauksista jopa aiheuttaa havaittavan keuhko- % 9 83636 putkia supistavan vaikutuksen.
Näiden odottamattomien farmakologisten ominaisuuksien perusteella voidaan keksinnön mukaisesti valmistettua S(-)-seliprololi a käyttää terapiassa vaaratta sydämen ja verenkierron sairauksien hoidossa erityisesti myös sellaisilla potilailla, joille beta-salpaajien antaminen o f i tähän mennessä ollut kontraindikoitua obstruktiivisten hengitystiesairauksien vuoksi, erityisesti korkean verenpaineen, Angina pectoriksen, takykardisten sydämen rytmihäiriöiden ja vastaavien sairauksien hoidossa, joiden syynä voidaan pitää verenkierron liian korkeaa kuormitusta kehon omien ka teko li amiinien vaikutuksesta.
Seuraavat esimerkit selventävät edelleen keksintöä, so. edellä kuvattuja 5(-)-s eliprololi n valmistusmenetelmiä.
Esimerkki 1: 100 g raseemista s eliproi oli-emä stä liuotetaan 600 ml:aan 96-prosenttista etanolia ja lisätään 106,6 g (+)-di-0,0'-p-to 1uoyyli-D-viinihappoa. Lievän 28°C:ssa tapahtuvan lämmittämisen jälkeen saadaan kirkas liuos. Tämä siirrostetaan ymppikiteellä ja jäähdytetään 3 päivää -3°C:ssa kiteyttämisen aikaansaamiseksi. Eronnut suola erotetaan imulla, pestään etanolilla ja kuivataan ilmassa. Näin saadaan 122,6 g S-seliprololi-di-0,0'-p-toluoyyli-D-tartraattia.
120 grammaan tätä di astereomeeristä suolaa lisätään 1200 ml vettä, 400 ml dietyy1ieetteriä ja sen jälkeen 76,3 ml 4n suolahappoa ja sekoitetaan 20 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen kerrokset erotetaan. Lohkai suhappo voidaan ottaa jälleen talteen orgaanisesta faasista.
Vesiliuokseen 200 ml kloroformia ja alkalisoidaan 76,5 ml:lia 4n natriumhydroksidia. Perusteellisen sekoittamisen jälkeen kerrokset erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä i ιυ 83 6 36 kolme kertaa 100 ml:1la kloroformia. K1oroformiuutteet yhdistetään, kuivataan n atriurnsu1 f aatil 1 a (sicc.) ja liuotin poistetaan 30°C haude 1ämpötilassa. Ha i h du t u s j ää nn o st ä ja 100 mi dietyy1ie eLterιϋ hierretään 30 minuuttia ja saostuneet kiteet erotetaan imulla. Emäliuos haihdutetaan, jäännös liuotetaan 40 ml:aan dietyy1 ie etteriä ja annetaan kiteytyä yön yli -20°C:ssa. Kiteet erotetaan imulla, pestään kylmällä die t y yl ie e t te r i 11 ä ja kuivataan.
S(-)-s eliproi oli-emäksen saanto: 16,45 g tflfa/^: -6,3° (c= 10 S, CHC13) CD-spektrit: CD (etanoli): Delta upsilon^g: + 0,08 Delta epsilon^^: - 0,25
Hydrokloridin valmistaminen: 12,0 y 8(-)-seliμ ro 1 oli-emästä liuotetaan 54 ml :aan asetonia 20°C:ssa, lisätään laskettu määrä 4n suolahappoa ja muodostuneet kiteet erotutaan imulla 2 tunnin kuluttua 4°C:ssa, pestään asetonilla ja kuivataan.
Saanto: 11,2 g S(-)-s eliproi oli-hydrokloridi /alfa/3g9: -7,4° (c= 10 %, metanoli)
Sp. 187 - 188°
Analyysi: saatu C r 57,5 % lask. C t) 57,7 % H = 8,5 S H = 8,24 » N = 9,9 % N = 10,1 % 0 = 15,6» 0 = 15,4 »
Cl = 8,5 S Cl = 8,5 % 11 8 3 6 3 6
Esimerkki 2: 100,0 g raseemista seliprololi-emästä liuotetaan 600 ml:aan 73-painoprosenttistu vesipitoista etanolia, lisätään 106,6 g (-)-di-0,01-p-to1uoyyli-L-viinihappoa ja lämmitetään (28°C), kunnes saadaan kirkas liuos. Ymppäyskiteen lisäämisen jälkeen annetaan kiteytyä 3 päivää -3°C:ssa. Eronnut suola erotetaan imulla ja pestään.
Emäliuoksesta ja erotettujen kiteiden pesuliuoksesta tislataan alkoholi pois tynjiössä 30°C:ssa. Jäännös liuotetaan huoneen lämpötilassa ja samalla sekoittaen lisäämällä 500 ml vettä, 68 ml 4n suolahappoa ja 500 ml dietyy1ieetteriä, orgaaniset kerrokset erotetaan ja vesiliuos uutetaan vielä 5 kertaa dietyy1ie etter111ä. Letteriliuokses ta voidaan 1ohkaιsu happo saada talteen tavalliseen tapaan.
VesiLiuus tehdään aikalisäksi 68 ml:liu 4n natriumhydroksidia ja saostunut emäs uutetaan useita kertoja kloroformilla.
Yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsulfaatil 1 a (sicc.) ja liuotin poistetaan tyhjiössä 30°C:ssa. Jäännöstä ja 100 ml dietyylieetteriä hierretään 30 minuuttia, muodostuneet kiteet erotetaan ja emäliuos haihdutetaan 30°C:ssa. Jäännös otetaan 40 mitään dietyylieetteriä ja annetaan kiteytyä yön yli -20°C:ssa.
S(-)-seliprololi-emäksen saanto: 12,2 g /alfa/”9: -6,4U (c = 10 S, CHClj)
Esimerkki 3: 18,9 g raseemista seliprololi-emästä liuotetaan 100 mitään metanolia ja lisätään lämmin liuos, jossa on 19,3 g (-)-U , U ' -d i ben t so y y 11-I. - v i i niha ppo-hy d raa 11 ia 150 mltssa me -Lanolia. Liuokseen lisätään lämmössä vielä 110 ml metanolia « “ 83636 ja 360 ml vettä, jäähdytetään hitaasti huoneen lämpötilaan ja pidetään 20 tuntia 5 - 0°C:ssa.
Saostuneet kiteet erotetaan imulla ja pestään 50 ml :11a metanolin ja veden 1:1 seosta.
Pesuliuos ja emäliuos haihdutetaan tyhjiössä noin 400 mirksi, lisätään 20 y natriumhydroksidia 30 ml :ssa vettä ja ravistellaan meLyle en iki or idin kanssa. Orgaaninen faasi pestään laimealla naLriumhydroksidilla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Kiteinen jäännös lämmitetään 300 ml:n kanssa dietyylieetteriä, liukenematon aines erotetaan ja emäliuos pestään pet ro li ee11eril1ä ja kiteytetään.
Sa anto : 5,15 g /alfa/22g. _6 f5° (CHClj)
Fsimerkki 4: 198,5 g raseemista s elipro 1 oli-emästä liuotetaan 1000 ml:aan metanolia 4UuC:ssa ja lisätään 4G°C:ssa liuos, joka sisältää 193,05 g (+)-0,0'-dibentsoyyli-D-viinihappo-hydraattia 1500 ml:ssa metanolia, lisätään vielä 1100 ml metanolia ja tämän jälkeen 3600 ml 40°C-1ämpöti1 asta vettä.
Noin 30°C:ssa lisätään ymppikide ja kiteyttäminen saatetaan loppuun antamalla seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja 24 tuntia 4°C:ssa. Saostuneet kiteet erotetaan imulla ja kuivataan. Näin saadaan tuotetta 180 g saannolla.
179 g tätä ainetta kiteytetään uudelleen 3570 ml:sta metanoli-vettä (1:1). Pidetään 7 tuntia 3 - 4°C:ssa, minkä jälkeen kiteet erotetaan imulla ja kuivataan.
S(-)-s elip ro loii-O,0'-di bent so yy1i-D-vetytartraatin saanto i3 83636 on 1 4 9,3 g .
/iilfa/2jj : + 54,6° (c= 10 S, MeOH) bp . : 143 - 145°Γ
Muuntaminen S (- )-ueliprololi-hydrokloridiksi: 142 g näin saatua S(-)-seliprololi-0,0'-dibentsoyyli- D-vetytartr aa11ia liuotetaan 2130 ml:aan asetonia ja lisätään sekoittaen 16,5 ml väkevää suolahappoa (7,08 g HC1 ) . Sen jälkeen jäähdytetään 2 tuntia jäävedellä ja muodostunut S(-)-s eliprololi-nydroklor idi erotetaan imulla ja pestään useita kertoja asetonilla.
Saanto: 77,0 g /ai f a/^gg: -7,9° (c= 10 S, MeOH)
Esimerkki 5:
Seokseen, jossa on 0,86 ml tert.-butyyli amiini a ja 0,86 ml vettä, lisätään 250 mg S ( + )-3-/3-as et y y li-4-( 2 , 3-epo ks i -propoksi )-fenyyli/-1,1-dietyyliureaa huoneen lämpötilassa ja sekoitetaan 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Ylimääräinen t e r t. - bu t y y 1 i am ii ni tislataan sen jälkeen pois tyhjiössä lämmittämättä. Jäännös laimennetaan vedellä ja eronnut emäs uutetaan perinpohjin kloroformilla. K1oroformiliuos kuivataan n a t r iuinsu 1 f" aa t i 11 a (sicc.) ja sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä kuiviin.
Saatuun jäännökseen lisätään 1,5 ml asetonia, lisätään ymppäyskide ja kiteytetään jäähdyttämällä 5 tuntia 0°C:ssa.
Saostuneet kiteet erotetaan imulla ja kuivataan.
') ( - ) -seliprolol in saanto: 225 mg /alfa/^j -6,3° (CHClj) i
Claims (6)
1. C2H5 A m o V II C - CH3 ^ H
0. CH2 - Sh - CH2 - N I \ OH ^ tert.C4H9 saatetaan reagoimaan emäksenä di-0,0’-p-to1uoyy1i- tai di-0,0'-bentsoyy1iviinihapon enantiomeerin kanssa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, tällä tavoin muodostettu kummankin diastereomeerisen suolan seos erotetaan fraktiokiteyttämä11ä ja erottamisen jälkeen diastereomeerinen suola, joka sisältää kaavan I mukaisen yhdisteen vasemmalle kääntävän enantiomeerin S-konfiguraatiossa, muunnetaan jälleen vapaaksi emäkseksi tai farmaseuttisesti sopivaksi additiosuolaksi ja 1ohkaisuhappo otetaan talteen, tai b) kaavan II mukainen S(+)-3-[3-asetyyli-4-(2,3-epoksipro-poksi)-fenyyli]-1,1-dietyyliurea is 83636 o . C2H5 Il / HN - C - N x c2h5 CI, j c - ch3 O - CH2 - CH - CH2 x</ saatetaan reagoimaan tert.butyyliamiinin kanssa veden läsnäollessa huoneen lämpötilassa tai lievästi lämmittäen enintään 40°C:ssa ja sen jälkeen tällöin saatu kaavan I mukaisen yhdisteen vasemmalle kääntävä enantiomeeri haluttaessa muunnetaan farmaseuttisesti sopivaksi additiosuolaksi.
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti vaikuttavaa S(-)-3-[3-asetyy1i-4-(3-tert.butyyli ami no-2-hydroks ipropoks i)-fenyy1i]- 1,1-dietyy1iureaa [S(-)-se1iprololia] tai sen farmaseuttisesti sopivia additiosuoloja happojen kanssa, tunnettu siitä, että a) kaavan I mukainen rasemaatti
0. C2H5 Il / HN - C - N
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan l mukainen rasemaatti saatetaan reagoimaan 1ohkaisuhappona käytetyn ( + )-di-0,0’-p-to 1uoyy1i-D-viinihapon tai (+)~di-0,0’-bentsoyy1i-D-viinihapon kanssa, jolloin frak-tiokiteytyksessä sakkana saatu S-se1iprolo1i-di-0,0'-p-to 1uoyy 1 i-D-tartraatt i tai S-se1iprolo1i-di-0,0'-bentsoyy1i-D-tartraatti erotetaan emä 1iuoksesta.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rasemaatin erotuksessa suo!anmuodostus suoritetaan kiraalisella hapolla ja fraktiokiteyttämällä metanolissa, etanolissa tai toisen tämän alkoholin ja veden seoksessa.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rasemaatin erottamisen jälkeen saatu S(-)-se 1iprolo1in ja 1ohkaisuhapon diastereomeerinen suola saatetaan reagoimaan suoraan mineraa 1ihappojän kanssa ie 83636 farmaseuttisesti sopiviksi additiosuoloiksi 1iuottimessa, johon vapautunut orgaaninen 1ohkaisuhappo liukenee hyvin ja johon reaktiossa muodostunut S(-)-se 1ipro 1 o 1in mineraa 1isuo 1 a liukenee vaikeasti ja saostuu.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti sopivien additio-suolojen valmistamiseen käytetään suolahappoa.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rasemaatin erottaminen jälkeen saadun S(-)-se 1ipro 1 o 1in ja 1ohkaisuhapon suolan suora reaktio mineraa 1ihappojen kanssa suoritetaan liuottimena käytetyssä aseton i ssa. ” 83636
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3410380 | 1984-03-21 | ||
| DE19843410380 DE3410380A1 (de) | 1984-03-21 | 1984-03-21 | S(-)-celiprolol, dessen pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu dessen herstellung, verwendung in der therapie und pharmazeutische zubereitungen |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850860A0 FI850860A0 (fi) | 1985-03-04 |
| FI850860L FI850860L (fi) | 1985-09-22 |
| FI83636B FI83636B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83636C true FI83636C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=6231193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850860A FI83636C (fi) | 1984-03-21 | 1985-03-04 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksam s(-)-3-/3-acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxipropoxi)-fenyl/-1,1 -dietylurea. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0155518B1 (fi) |
| JP (1) | JPS60209557A (fi) |
| AT (1) | ATE45945T1 (fi) |
| AU (1) | AU567797B2 (fi) |
| CA (1) | CA1236116A (fi) |
| CS (2) | CS250682B2 (fi) |
| DD (2) | DD234860A1 (fi) |
| DE (2) | DE3410380A1 (fi) |
| DK (1) | DK124585A (fi) |
| ES (1) | ES541424A0 (fi) |
| FI (1) | FI83636C (fi) |
| GR (1) | GR850496B (fi) |
| HU (1) | HU193596B (fi) |
| IL (1) | IL74383A (fi) |
| NO (1) | NO161254C (fi) |
| PL (2) | PL143883B1 (fi) |
| PT (1) | PT80135B (fi) |
| RO (2) | RO91353B (fi) |
| SU (2) | SU1309908A3 (fi) |
| YU (2) | YU45707B (fi) |
| ZA (1) | ZA852086B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3636209A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-04-28 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung eines bindemittelfreien tablettierfaehigen celiprololhydrochlorid-granulates |
| AT388099B (de) * | 1986-11-26 | 1989-04-25 | Chemie Holding Ag | Verfahren zur hestellung von festen arzneiformen von (3-(3-acetyl-4-(3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-1,1-diethylharnstoff)- hydrochlorid |
| US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
| DE59003337D1 (de) * | 1989-10-16 | 1993-12-09 | Danubia Petrochem Polymere | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung. |
| DE3935736A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-02 | Chemie Linz Deutschland | Pressling mit retardierter wirkstofffreisetzung |
| US5227526A (en) * | 1992-06-16 | 1993-07-13 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Resolution of 3-dimethylamino-2-methylpropiophenone (3-DAMP) |
| CN101239937B (zh) * | 2007-02-07 | 2010-05-19 | 上海雅本化学有限公司 | 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU170678B (fi) * | 1973-12-20 | 1977-08-28 | ||
| AT334385B (de) * | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen |
| HU170677B (fi) * | 1973-12-21 | 1977-08-28 | ||
| US4470965A (en) * | 1982-10-27 | 1984-09-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Celiprolol for the treatment of glaucoma |
-
1984
- 1984-03-21 DE DE19843410380 patent/DE3410380A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-02-19 IL IL74383A patent/IL74383A/xx unknown
- 1985-02-20 EP EP85101802A patent/EP0155518B1/de not_active Expired
- 1985-02-20 DE DE8585101802T patent/DE3572656D1/de not_active Expired
- 1985-02-20 AT AT85101802T patent/ATE45945T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-21 CA CA000474847A patent/CA1236116A/en not_active Expired
- 1985-02-27 GR GR850496A patent/GR850496B/el unknown
- 1985-03-01 NO NO850834A patent/NO161254C/no unknown
- 1985-03-04 FI FI850860A patent/FI83636C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-11 AU AU39722/85A patent/AU567797B2/en not_active Ceased
- 1985-03-14 SU SU853865408A patent/SU1309908A3/ru active
- 1985-03-14 SU SU853866301A patent/SU1333235A3/ru active
- 1985-03-15 RO RO118007A patent/RO91353B/ro unknown
- 1985-03-15 RO RO118006A patent/RO91352B/ro unknown
- 1985-03-19 DD DD85274249A patent/DD234860A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 YU YU44485A patent/YU45707B/sh unknown
- 1985-03-19 YU YU443/85A patent/YU45246B/xx unknown
- 1985-03-19 CS CS851925A patent/CS250682B2/cs unknown
- 1985-03-19 DD DD85274250A patent/DD232489A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 CS CS851926A patent/CS250683B2/cs unknown
- 1985-03-20 PL PL1985252463A patent/PL143883B1/pl unknown
- 1985-03-20 DK DK124585A patent/DK124585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-20 PT PT80135A patent/PT80135B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 ES ES541424A patent/ES541424A0/es active Granted
- 1985-03-20 JP JP60054712A patent/JPS60209557A/ja active Pending
- 1985-03-20 ZA ZA852086A patent/ZA852086B/xx unknown
- 1985-03-20 PL PL25246285A patent/PL252462A1/xx unknown
- 1985-03-21 HU HU851046A patent/HU193596B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100428238B1 (ko) | 약리학적 활성 물질의 제조 방법 | |
| DK173703B1 (da) | Fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(treo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler | |
| FR2532648A1 (fr) | Derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FI83636C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksam s(-)-3-/3-acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxipropoxi)-fenyl/-1,1 -dietylurea. | |
| HU198052B (en) | Process for producing purine derivatives substituted by side chain containing piperazinyl ring and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FI62060B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av beta-blockerande substituerad 2-hydroxi-3-(2-acyl-4-ureido-fenoxi)-propylaminderivat | |
| FR2536075A1 (fr) | Nouveaux derives de la nitrosouree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1163267A (en) | Isoxazolyl indolamines | |
| US4535079A (en) | Alkanolaminoxy derivatives of 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazin-3-one, their production process, and their pharmaceutical use | |
| CA1151208A (en) | Alkoxy-acyl carnitines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0103500B1 (fr) | Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US3226379A (en) | Novel 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-2-imidazolidinones and 1,3-bis(polyhydroxyalkyl)-imidazolidine-2-thiones | |
| US4734428A (en) | Aminoethylimidazole and cytoprotective and gastric antisecretory composition containing the same | |
| LU87853A1 (fr) | Derives du(n-methyl-n-alcoyl)amino-3 methoxymethylene-2-propane 1-ol,un procede de preparation de ces memes composes et des compositions therapeutiques les contenant | |
| PL144546B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane | |
| FI76332C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylaminofenoksipropanoler. | |
| CH655716A5 (fr) | Derives chiraux de cyclopentene et procedes de leur preparation. | |
| FI62061B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya beta-reseptorer blockerande 2-hydroxi-3-(2-oxiimino-4-ureidofenoxi)-propylaminderivat samt deras salter | |
| US5292951A (en) | 1,3,4-oxadiazoles containing the pentafluorothio (SF5) group | |
| IE40256L (en) | Derivatives of alpha-methylalanine | |
| US4263430A (en) | 2-Methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole | |
| FR2499993A1 (fr) | Sels de 2, 4, 8-triazaphenalenium et procede pour leur preparation | |
| HU193853B (en) | Process for preparing dioxolo-benzisoxazole derivatives | |
| DE3024836A1 (de) | (3-alkylamino-2-hydroxy-propoxy)-benzylnitrile, verfahren zu deren herstellung und diese als wirkstof enthaltende arzneimittel | |
| CS246205B1 (cs) | Způsob přípravy N-hydroxyderivátů aryloxypropanolaminů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RORER INTERNATIONAL (OVERSEAS) INC. |