CS250683B2 - Method of s-(-)-3-(3-acetyl-4/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/phenyl)-1,1-diethylurea production - Google Patents
Method of s-(-)-3-(3-acetyl-4/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/phenyl)-1,1-diethylurea production Download PDFInfo
- Publication number
- CS250683B2 CS250683B2 CS851926A CS192685A CS250683B2 CS 250683 B2 CS250683 B2 CS 250683B2 CS 851926 A CS851926 A CS 851926A CS 192685 A CS192685 A CS 192685A CS 250683 B2 CS250683 B2 CS 250683B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- salt
- phenyl
- acid
- acetyl
- enantiomer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
(54) Způsub výroby S{ —-)-3-[3-acetyl-4-( 34erc.butylammo-2-hydroxypropoxy) fenyl ] -1,1-diethylmočoviny
Vynález se týká způsobu výroby S-( — )~3-|3~асе£у1-4-(3-1огс.ЬШу1атшо-·?-hydroxypriopoixy) fenyl ] -1,1-diethylmočoviny, jinak nazývané S-( — ÚCeliprolol. Jde o farmaceuticky účinnou látku, kterou je možno zejména ve formě solí zpracovávat na farmaceutické prostředky.
V NSR patentovém spisu č. 2 458 624 se mimo jiné popisuje racemát 3-[3-acetyl-4- (3-terc.butylaoňn'X-2-hydroxypr(apoxy) fenyl ] -1,1-diethylmočoviny (Celiprololu) vzorce I
β-blokátory jsou látky s cennými farmakologickými vlastnostmi, které mají velký význam při léčbě onemocnění srdce a oběhu, jako- jsou angína pectoris, infarkt myokardu, poruchy srdečního rytmu nebo zvýšený krevní tlak.
Z NSR patentového spisu č. 2 458 624 je také známo, že Celiproilol má vyjádřený kardioselektivní βι-blokující účinek, přičemž není možno pozorovat obvyklé kardiodepresívní vedlejší účinky.
Ve struktuře sloučeniny vzorce I je křížkem označen uhlíkový atom v základním postranním řetězci, který je středem chirálity, takže Celipnolol může existovat ve formě dvou optických antipodů.
Z evropské patentové přihlášky č. 15 480 z publikace Nátuře, 210, 1 336 ff je dále také známo, že v případě β-blbkátorů, jako jsou Moprolol, tj. l-isopropyIamnib-3-(o-methoxyfen|oixy)-2-propan01 nebo- propranolol, tj. l^-is^i^<^p^roi^y^yl^i^i,i^c^--^-(:^-naftoxy)-2-propano! je spojena blokující účinnost na βι-receptory převážně s levotočivým einantiomerem uvedené látky, kdežto pravotočivý enantiomer má účinnost na βι-receptory jen velmi malou nebo vůbec žádnou. Další výhodné farmakologické vlastnosti jsou až dosud vždy spojeny s levotočivými formami β-blokátorů. .
Jako látka s blokujícím účinkem na βι-receptory.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby S- (—) -3- [ 3-ac©tyl-4- [ 3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxyj fenyl PlJ-diethylmOčoviny [S( — J-C e ll proiol] a je lilo hydrochloridu vyznačující se tím, že se uvede do reakce racemát vzorce I
O
II
Z
H N C ·“ N
(I) ve formě báze s einantiornerem chirální kyseliny di-0,0‘-p-tioluyl- nebo· di-0,0‘-benzoylvinné v rozpouštědle ze skupiny zahrnující vodu, nižší alifatické alkoholy, aceton, chloroform, ethylester kyseliny octové, acetcinltril nebo směs vody a nižšího alifatického· alkoholu nebo acetonu při teplotě místnosti až teplotě 50 °C, takto získaná směs obou diastereomerních solí se rozdělí trakční krystalizací a po oddělení té z diastereomerních solí, která obsahuje levotočivý enanttomer sloučeniny obecného vzorce I v konfiguraci S se tato sůl převede zpět na volnou bázi nebo na hydrochlorid a kyselina, použitá k dělení se získá zpět.
Jako chirální kyseliny, užité k dělení a k tvorbě diastereomerní směsi, se s výhodou užijí soli ' kyseliny D- nebo· L-vinné. S výhodou se užije racemický Celiprolol vždy s jedním enantiomerem kyseliny di-O,O‘-p-toludylvinné nebo dt-O,O‘-benzoylviιnné ve formě hydrogentartrátu. Zvláště výhodné je pioiuožití kyseliny (4~]-di-O,O‘-benzoyl-D-vinné inebo ( + } -dt-O,O‘-p-toluoyl-D-vmné. Nejvýhodnější je ploužití kyseliny ( + j-di-O,O‘-benzoyl-D-vinné.
Při provádění způsobu podle vynálezu se s výhodou postupuje tak, že se uvede do reakce racemický Celip-nollol ve volné formě ve vhodném rozpouštědle s kyselinou a reakční směs se popřípadě zahřeje na teplotu nejvýš 50 °C, s výhodou nejvýše 30 °C do vytvoření čirého· roztoku, který již neobsahuje nerozpustný pevný podíl. Rozdělení racemátu se pak provádí pomocí trakční krystalizace nebo trakčního překrystalování vzniklé diastereomerní sloli s jejím následným oddělením z matečného louhu, přičemž podle povahy použité kyseliny a rozpouštědla vykrystaluje buď adiční sůl S( — )-Celiprololu, nebo R( + )-Celiprololu s enantiomerem kyseliny a tato sůl se pak oddělí od diastereomerů, které zůstávají v matečném louhu.
Vhodným rozpouštědlem pro reakci kyseliny a pro· oddělení racemátu jsou polární rozpouštědla, jako voda, alkoholy, ketony, například aceton, acetolnitril inebo směsi těchto. rozpouštědel s vodou a dále chloroform neb ethylester kyseliny octové.
Výhodnými rozpouštědly jsou nižší alifatické alkoholy, z nichž výhodné jsou methanol nebo ethanbl, a jejich směsi s vodou.
Frakční krystalizace se s výhodou provádí pomalým ochlazením reakčního roztoku na teplotu pod teplotou místnosti až pod —10 °C a/nebo přidáním očklovacího i krystalu s následným aícehodtnoaým stáním v chladu.
Při zvláště výhodném provedení způsobu podle vynálezu se dělení racemátu provádí tak, že se •dosáhne v případě Oblou diastereomerních solí, které obsahují jako bázi S( — j-Celiprolol jejich oddělení a překrystalování. Postup se s výhodou provádí tak, že se racemát uvede do reakce například s kyselinou [-+]cli-0,0‘tpluoluoy--D-vinnou nebol ( + )-idi-O,O£-be!nzoyl-D-vinnou v methanolu. Tímto· způsobem dojde k vysrážeiní S-Celipro-lo-D-0,0‘-p-toluoyl-D-tartrátu neblo SvCeiipгolo-d^O,O‘-berlzoylιD-tarrrátu při zchlazení na teploty pod teplotou místnosti ve formě plošných krystalů v téměř kvantitativním výtěžku, zbývající diastereomerní soli ЮСеИрго^Ш je možno získat z matečného louhu filtrací, odstředěním nebo slitím při dosažení stálé teploty tání a stálé optické otáčivosti po příslušném překrystalovární.
S( — j-Celiprolol je možno užít k léčbě onemocnění srdce a oběhového· systému bez rizika zejména také u těch nemocí, u .nichž jinak při podání β-blokátorů docházelo v případě onemocnění dýchacích cest ke komplikacím, zejména běží o léčbu zvýšeného krevního tlaku, anginy pectoris, zrychleného srdečního rytmu a podobných onemocnění, která způsobují nežádoucí vyšší zatížení objemového sysému na základě zvýšeného- vylučování endogenních katecholaminů.
Faamakologické výzkumy sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, ukázaly, že S(v-t-Celipl:oioi má kromě vyjádřeného kaadioselektivlího blokujícího účinku na iSireceptory překvapivě ještě další brfonchodilatačm účinek. Tento bronchodilatační účinek je možno prokázat při pokusu na zvířatech, zejména anestetizovaných kočkách, u nichž byl tonus průdušek zvýšen nitoožilm infuzí serotoninu následujícím způsobem:
Kočky obojího pohlaví o hmotnosti 2,5 až 4,8 kg se narkotizují pentobarbitalem. Do průdušnice a do pohrudniční dutiny každé kočky se zavede kanyla.' K registraci cleclho·vého objemu v průdušnici se užije pneumotachograf a k měření transpulinoinálního tlaku v trachey a v p^uráiní dutině se užije zařizení, schopné měřit tlakový rozdíl.
I
β
Tyto signály se při každém vdechu převádějí na analogový počítač, kde se přepočítávají na hodnotu odporu RAW v plicích. K měření krevního tlaku a srdeční frekvence se užijí měřicí sondy v pravé stehenní tepně a v obou stehenních žilách.
Zvířata se paralyzují gallamintriethjjoididem (Flaxedil) a zavede se mechanické dýchání. Aby bylo možno prokázat bronchlodilatační účinek látky, je zapotřebí zvýšit bronchiální tonus kočky, který je za normálních podmínek nízký. To je možno provést trvalou nitrožilní infusí serotoninu (5-HT) rychlostí 40 (g/kg/min. S( —-j-Celipro1Ο1, R( + j-Celiprolol a (RSj-Celiprolol se podává v dávce 5 mg/kg nitrožilně v průběhu seriotoninové inf use.
Změny bronchiálního tonu se přepočítávají na hodnotu -odporu Raw, přičemž hodnota odpdiru RAw, přičemž hodnota na počátku infuse Celiprololu se pokládá za 100 procent.
V sérii 13 pokusů se ukázalo, že pouze S[ — j-Celiproilol má ve všech případech významný a dlouhotrvající účinek ve smyslu rozšíření průdušek, -a to' v průměru o 52 +18%. Při podání Rf + J-CeUprololu stoupl tonus průdušek po pouze několik minut trvající bronchodilataci na původní hodnotu a přibližně ve čtvrtině případů dokonce 'došlo k naprosto nežádoucímu bronchokonstrikčnímu účinku s maximální hodnotou Raw 260 %. (R,S)-Celipooo-ol měl také brunchiodilatační účinky, avšak i v tomto- případě stejně jako v případě R( + J-Celiprololu djošlo ke zvýšení plicního odporu na původní hodnoty po- krátké době bronchodilatace.
Tento výsledek nebylo- možno očekávat, protože je známo, že +bliokátory obvykle zvyšují dýchací odpor a proto- jsou kontraindikovány u nemocných, kteří trpí bronchiálním astmatem nebo jinou nemocí, která vede k zúžení dýchacích cest.
Na základě - takto prokázaných neočekávaných farmakotogických účinků je možno· užít S( — )-Celiprolol, vyrobený způsobem podle vynálezu k léčbě srdečních a -oběhových chorob bez rizika, zvláště také u těch pacientů, u nichž dříve byly látky typu -blokátorů nepoužitelné vzhledem k obstrukčnímu onemocnění dýchacích cest, zejména běží o léčbu zvýšeného- krevního tlaku, -angíny pectoris, poruch srdeč^ho rytmu se zvýšením rychlosti tohoto rytmu a podobných onemocnění, která vesměs vedou k nežádoucímu zatížení oběhu a jsou pravděpodobně způsobeny katecholaminy.
Kadtoselektivní, beta-receptory blokující účinek byl zkoumán tak, že byl měřen účinek S( — )-Celiprololu na pozitivně chromotropní účinek isoprenalinu ve srovnání s racemickým C e líprotol em.
Vliv zkoumaných látek na tachykardii, vyvolanou (soprenalinem je dobře zavedeným způsobem ke stanovení účinku látek s jžadreinergním blokujícím účinkem. Zkoumaná látka je tím účinnější, čím méně vyjádřená je tachykardie, způsobená isoprenalinem po- podání zkoumané látky. Pokus byl prováděn následujícím způsobem:
Krysí samci a samice o hmotnosti 200 až 300 g byly narkotiziovány pentobarbitalem v dávce 30 mg/kg intraperitoneálně. Zkoumaná látka byla podána rovněž intraperitoneálně v dávce 40 mg/kg. 15 minut po, - intraperitoneáiním podání zkoumané látky bylo podáno 10 gg/kg isoprenalinu rovněž intraperitoneálně. V případě, že se podá isoprenaiin bez předchozího podání zkoumané látky, je -vzestup frekvence srdeční, vyvolaný 100 ^g/kg 146 tepů za minutu. Bylo stanoveno množství Celipnololu, které sníží uvedený vzestup srdeční frekvence na polovinu. Tato hodnota byla pro·
S( — j-CeHpix>lol:
0,1 až 0,3 mg/kg lRjSj-Celiprolol:
0,76 mg/kg.
V tomto testu má tedy S( — j-Celiprotol dvojnásobný účinek ve srovnání s racemátem. Tato skutečnost dovoluje podstatně snížit dávku, kterou je nutno- nemocnému podat.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady provedení.
P ř í k 1 a d 1
100 g racenrckého volného Celip·rolrlu se rozpustí v 600 ml 96% ethanolu a přidá se 106,6 g kyseiiny ( + )-dI-0,0‘-p-toluo-y--D-vinné. Po- zahřátí na teplotu 28 °C -se získá čirý roztok. Tento roztok se naočkuje a nechá se krystalizovat tři dny pio1 zchlazení na teplotou —3 °C. Vyloučená sůl se oddělí filtrací pa odsávání, promyje se ethanolem a usuší se na vzduchu. Tímto způsobem se ve výtěžku 122,6 g získá S-Celiprolol-di-O,O‘-p-toluo-yl-D-tartrát.
120 g této -diastereomerní -soli se smísí s 1 200 ml vody, přidá se 400 ml diethyletheru -a pak 76,5 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4N a směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti, -načež se vrstvy oddělí. Z organické fáze je možno získat zpět použitou kyselinu.
Vodný roztok se smísí s 200 ml chloroformu a alkalizuje se přidáním 76,5 ml hydroxidu sodného o - koncentraci 4N. Po důkladném promíchání se vrstvy oddělí a vodná fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 100 mililitry chloroformu. Chloroformové extrakty se slijí, vysuší se bezvodým síranem sodným -a przpouštёdjo' se odpaří při teplotě lázně 30 °C.
Odparek -se 30 minut digeruje se 100 ml diethyletheru a vytvořené krystaly se odfiltrují za odsávání. Matečný louh, se odpaří, odparek se rozpustí ve 40 ml diethyl250683
8 etheru a nechá se přes noc krystalizovat při teplotě —20 °C. Vytvořené krystaly se odfiltrují za odsávání, promyjí se chladným diethyletherem a pak se usuší.
Výtěžek volného· S (—) -Celiproloilu je 16,45 g.
[tf]58922: —,6,3° (c = 10 % v СНС1з)
CD-spektrum:
CD [v ethanolu):
Delta epsiloin32o: +0,08
Delta epsiloaw: —0,25
Výroba hydrochloridu:
12,0 g S( — )-Celiprololu se rozpustí při teplotě 20 °C v 54 ml acetonu, přidá se vypočítané množství 4N kyseliny chlorovodíkové a vzniklý krystalický produkt se po 2 hodinách stání při teplotě 4 °C odfiltruje za odsávání, promyje se acetonem a usuší.
Výtěžek:
11,2 g S( — )-Celiprololhydrochloridu [a]58925: —7,4° (c = 10 % v methanolu)
Teplota tání:
187—188 °C
Analýza:
vypočteno
57,7 % C, 8,24 % H, 10,1 % N, 15,4 % O,
8.5 % Cl;
nalezeno
57.5 % C, 8,5 % H, 9,9 θ/ο N, 15,6 % O,
8.5 % Cl.
Příklad 2
100,0 g racemického volného Celipnoilolu se rozpustí v 600 ml 75% vodného ethanolu, přidá se 106,6 g kyseliny ( —)-di-O,O‘-p -toluOyl-L-vinné a směs se zahřeje do vzniku čirého· roztoku, přibližně na teplotu 28 stupňů Celsia. Poi naočkování se roztok nechá krystalizovat 3 dny při teploitě —3 °C. Vyloučená sůl se oddělí filtrací za odsávání a promyje se.
Z matečného louhu a z promývacího roztoku po promytí krystalizátu se oddestiluje alkohol při teplotě 30 °C. Zbytek se smísí s 500 ml vody, přidá se 68 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4N a 500 ml diethyletheru za stálého míchání při teplotě místnosti, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se ještě pětkrát extrahuje diethyletherem. Z etherového roztoku je možno získat zpět použitou kyselinu.
Vodný roztok se alkalizuje 68 ml hydroxidu sodného o koncentraci 4N a vyloučená báze se několikrát extrahuje chloroformem. Extrakty se slijí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří při teplotě 30 °C ve vakuu. Odparek se 30 minut digeruje se 100 ml diethyletheru, vzniklé krystaly se oddělí a matečný louh se odpaří při teplotě 30 CC. Odparek se smísí se 40 ml diethyletheru a nechá se krystalizovat přes noc při teplotě —20 °C.
Výtěžek S( — )-Celiprololu je 12,2 g.
[al]58923: —6,4° [c — 10 % v chloroformu)
Příklad 3
18,9 g racemického volného Celiprololu se rozpustí ve 100 ml methanolu a přidá se teplý roztok 19,3 g hydrátu kyseliny ( —)-0,0‘-dibenzoyl-L-vinné ve 150 ml methanolu. Roztok se za zahřátí smísí ještě se 110 mililitry methanolu a 360 ml Mody, načež se pomalu zchladí na teplotu místnosti a pak se 20 hodin udržuje na teplotě 5 až 8 stupňů Celsia.
Vyloučený krystalický produkt se oddělí filtrací za odsávání a promyje se 50 ml směsi methanolu a vody v poměru 1 : 1.
Promývací roztok a matečný louh se odpaří ve vakuu na objem přibližně 400 ml, přidá se 20 g hydroxidu sodného ve 30 ml vody a směs se protřepe s methylenchloridem. Organická fáze se promyje zředěným hydroxidem sodným a vodou, vysuší a odpaří ve vakuu. Krystalický odparek se zahřeje s 300 ml diethyletheru. Nerozpustný oddíl se oddělí a matečný louh se nechá krystalizovat s petroletherem.
Výtěžek je 5,15 g.
[α·]58ϋ22: —6,5° (СНС1з)
Příklad 4
198,5 g racemického· volného Celiprololu se rozpustí v 1 000 ml methanolu při 40 CC a přidá se roztok 193,5 g hydrátu kyseliny ( + )-0,0‘-dibenzOyl-D-vinné v 1 500 ml methanolu při teplotě 40 °C, pak se přidá ještě 1100 ml methanolu a 3 600 ml vody při teplotě 40 °C.
Při teplotě přibližně 30 °C se roztok naočkuje a nechá se stát nejprve 2 hod ny při teplotě místnosti a pak 24 hodin při teplotě 4 °C к dovršení krystalizace. Vzniklý krystalický produkt se oddělí filtrací za odsávání a vysuší se. Tímto· způsobem se získá 180 g výsledného produktu.
179 g takto získaného produktu se nechá překrystalizovat z 3 570 ml směsi m ethane· lu a vody v pio-měru 1 : 1. Po 7 hodinách krystalizace při teplotě 3 až 4 °C se krystalický produkt oddělí filtrací za odsávání a usuší se.
Výtěžek takto získaného S( — )-Celipro259683
149,5 g.
[Γ^|] 58923: +54,6° (c ---- - 10 % v methanolu)
Teplota tání je - 143—145 °C.
Přeměna na S ( — ) -Cehprolol-hydrochlord
142 g takto získaného S( — j-Celipnodol-□^‘Mihenzc-yl-D-hyclragentartrátu se - rozpustí ve 2 130 ml acetonu a za stálého míchání se přidá 16,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (odpovídá 7,08 g HC1). Pak se směs 2 hodiny chladí ve směsi vody a ledové drti a získaný S( — )-dliprolol-hydrochlorid se oddělí filtrací za odsávání a několikrát se promyje acetonem.
[γ^']58925: —7,9° (c = 10 % v methanolu).
Příklad 5
100 g volného rrc^c^m^j^c^k^ého·' CeliprObolu se rozpustí v 600 ml rozpouštědla a smísí se se 106,6 g ( + )-di-0,0‘-toJuoyI-D-vínné kyseliny k rozdělení na jednotlivé isomery. Po mírném zahřátí na hodnoty, uvedené v . následující tabulce se získá čirý roztok. Tento- roztok se naočkuje a nechá krystalizovat 3 dny za chlazení na teplotu, uvedenou v tabulce. Vyloučená sůl S-Cí^11ip^^d1o1u s kyselinou se oddělí filtrací za odsávání, promyje se ethanolem a prk se dále zpracovává stejně jako· v příkladu 1, popřípadě se převede na volnou bázi.
Claims (4)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby S-( —)-3-(3-acetyl-4-(3-terc.butylam^ir^o-2-hydroxypro^poxy) fe,nyl]-1,1-diethylmočoviiny, S- ( — pCeliprololu, a jeho hydrochloridu, vyznačující se tím, že se uvede do reakce racemát vzorce (I!místnosti až teplotě 50 °C, takto získaná směs obou dirstereomerních solí se rozdělí frakční krystrlizrcí a po- oddělení té z diastereo-merních solí, která obsahuje levotočivý enantiomer sloučeniny obecného- vzorce 1 v konfiguraci S se tato sůl převede zpětná volnou bázi nebo na hydrochlorid a kyselina, použitá k dělení se získá zpět.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se při' dělení racemátů jako* chirální kyselina užije enantiomer kyseliny di-0,0í-p-toluoyl- nebo dilO,O‘lbnnzoylv.:nιné.
- 3. Způsob podle bodu 1 -a 2, vyznačující se tím, že se racemát dělí tvorbou soli s chirální kyselinou a frakční krystalizace se provádí v methanolu, ethanolu nebo směsi těchto alkoholů s vodou.
- 4. Způsob podle bodů 1 rž 3, vyznačující se tím, že se diastereo-merní sůl S( — TCoIíprololu -a chirální kyseliny přímo- převádí chlorovodíkovou kyselinou na hydrochlorid v rozpouštědle, v němž je uvolněná organická kyselina, užitá ke štěpení, dobře rozpustná a současně je nesnadno- -rozpustná vznikající anorganická sůl S( — pCeTprololu, která se vysráží.ve formě báze s enantiomerem ch - rální kyseliny di-0,0 -ip-toluoyl- nebo· di-O,O‘-benzoylvinné v rozpouštědle ze skupiny zahrnující vodu, nižší alifatické alkoholy, aceton, chloroform, ethylester kyseliny -octové, acetonitril nebo směs vody a nižšího·· alifatického alkoholu nebo acetonu při teplotě
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843410380 DE3410380A1 (de) | 1984-03-21 | 1984-03-21 | S(-)-celiprolol, dessen pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu dessen herstellung, verwendung in der therapie und pharmazeutische zubereitungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250683B2 true CS250683B2 (en) | 1987-05-14 |
Family
ID=6231193
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS851926A CS250683B2 (en) | 1984-03-21 | 1985-03-19 | Method of s-(-)-3-(3-acetyl-4/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/phenyl)-1,1-diethylurea production |
| CS851925A CS250682B2 (en) | 1984-03-21 | 1985-03-19 | Method of s(-)-3-(3-acetyl-4-/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/-phenyl)-1,1-diethylurea production |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS851925A CS250682B2 (en) | 1984-03-21 | 1985-03-19 | Method of s(-)-3-(3-acetyl-4-/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/-phenyl)-1,1-diethylurea production |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0155518B1 (cs) |
| JP (1) | JPS60209557A (cs) |
| AT (1) | ATE45945T1 (cs) |
| AU (1) | AU567797B2 (cs) |
| CA (1) | CA1236116A (cs) |
| CS (2) | CS250683B2 (cs) |
| DD (2) | DD234860A1 (cs) |
| DE (2) | DE3410380A1 (cs) |
| DK (1) | DK124585A (cs) |
| ES (1) | ES8603390A1 (cs) |
| FI (1) | FI83636C (cs) |
| GR (1) | GR850496B (cs) |
| HU (1) | HU193596B (cs) |
| IL (1) | IL74383A (cs) |
| NO (1) | NO161254C (cs) |
| PL (2) | PL252462A1 (cs) |
| PT (1) | PT80135B (cs) |
| RO (2) | RO91353B (cs) |
| SU (2) | SU1309908A3 (cs) |
| YU (2) | YU45707B (cs) |
| ZA (1) | ZA852086B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3636209A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-04-28 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung eines bindemittelfreien tablettierfaehigen celiprololhydrochlorid-granulates |
| AT388099B (de) * | 1986-11-26 | 1989-04-25 | Chemie Holding Ag | Verfahren zur hestellung von festen arzneiformen von (3-(3-acetyl-4-(3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-1,1-diethylharnstoff)- hydrochlorid |
| US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
| DE59003337D1 (de) * | 1989-10-16 | 1993-12-09 | Danubia Petrochem Polymere | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung. |
| DE3935736A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-02 | Chemie Linz Deutschland | Pressling mit retardierter wirkstofffreisetzung |
| US5227526A (en) * | 1992-06-16 | 1993-07-13 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Resolution of 3-dimethylamino-2-methylpropiophenone (3-DAMP) |
| CN101239937B (zh) * | 2007-02-07 | 2010-05-19 | 上海雅本化学有限公司 | 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT334385B (de) * | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen |
| HU170678B (cs) * | 1973-12-20 | 1977-08-28 | ||
| HU170677B (cs) * | 1973-12-21 | 1977-08-28 | ||
| US4470965A (en) * | 1982-10-27 | 1984-09-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Celiprolol for the treatment of glaucoma |
-
1984
- 1984-03-21 DE DE19843410380 patent/DE3410380A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-02-19 IL IL74383A patent/IL74383A/xx unknown
- 1985-02-20 EP EP85101802A patent/EP0155518B1/de not_active Expired
- 1985-02-20 DE DE8585101802T patent/DE3572656D1/de not_active Expired
- 1985-02-20 AT AT85101802T patent/ATE45945T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-21 CA CA000474847A patent/CA1236116A/en not_active Expired
- 1985-02-27 GR GR850496A patent/GR850496B/el unknown
- 1985-03-01 NO NO850834A patent/NO161254C/no unknown
- 1985-03-04 FI FI850860A patent/FI83636C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-11 AU AU39722/85A patent/AU567797B2/en not_active Ceased
- 1985-03-14 SU SU853865408A patent/SU1309908A3/ru active
- 1985-03-14 SU SU853866301A patent/SU1333235A3/ru active
- 1985-03-15 RO RO118007A patent/RO91353B/ro unknown
- 1985-03-15 RO RO118006A patent/RO91352B/ro unknown
- 1985-03-19 YU YU44485A patent/YU45707B/sh unknown
- 1985-03-19 DD DD85274249A patent/DD234860A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 DD DD85274250A patent/DD232489A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 CS CS851926A patent/CS250683B2/cs unknown
- 1985-03-19 YU YU443/85A patent/YU45246B/xx unknown
- 1985-03-19 CS CS851925A patent/CS250682B2/cs unknown
- 1985-03-20 ES ES541424A patent/ES8603390A1/es not_active Expired
- 1985-03-20 PT PT80135A patent/PT80135B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 PL PL25246285A patent/PL252462A1/xx unknown
- 1985-03-20 ZA ZA852086A patent/ZA852086B/xx unknown
- 1985-03-20 JP JP60054712A patent/JPS60209557A/ja active Pending
- 1985-03-20 PL PL1985252463A patent/PL143883B1/pl unknown
- 1985-03-20 DK DK124585A patent/DK124585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-21 HU HU851046A patent/HU193596B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880001539B1 (ko) | 2-하이드록시-3-(치환된아미노)-프로폭시벤젠유도체 및 이의 제조방법 | |
| JPH0428269B2 (cs) | ||
| NO146432B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et dihydrokarbostyrilderivat | |
| EP0112191A1 (fr) | Nouveaux dérivés du 4-(1H-indol-3-yl) alpha-méthylpipéridine 1-éthanol, leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| CS250683B2 (en) | Method of s-(-)-3-(3-acetyl-4/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/phenyl)-1,1-diethylurea production | |
| IE920046A1 (en) | N-hydroxyurea derivatives as antiallergy and¹antiinflammatory agents | |
| HU176707B (en) | Process for producing 14,15-dihydro-20,21-dinor-eburnamenine-14-ol-isomeres | |
| JP2002532470A (ja) | パロキセチンマレイン酸塩の製法 | |
| CA1229348A (en) | 1,7-diphenyl-3-methylaza-7-cyano-8-methylnonane for use in the treatment of diseases | |
| HU211579A9 (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments | |
| EP0053434B1 (en) | Compounds and method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders | |
| JPH08511008A (ja) | 複素環式化学 | |
| JPH0676373B2 (ja) | グアニジノ安息香酸エステル誘導体 | |
| FR2599033A1 (fr) | Derives des 3-(hydroxymethyl)-isoquinoleine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH033671B2 (cs) | ||
| US4452816A (en) | Method of lowering blood pressure by α-{[arylalkylamino]alkyl}-4-hydroxy-3-(loweralkylsulfinyl)benzenemethanols | |
| HU215387B (hu) | Vizelet-visszatartási képtelenség kezelésére alkalmas kinolonszármazék, eljárás előállítására, és a vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPS61158980A (ja) | ８α‐アシルアミノエルゴリン類、その製法および医薬組成物 | |
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
| US4338320A (en) | Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them | |
| JPH0472829B2 (cs) | ||
| CN110343068B (zh) | 2-氨基-2-喹啉基乙醇类β2-受体激动剂及其制备方法和应用 | |
| JP5858298B2 (ja) | ヘキセノン化合物及びその医学的使用 | |
| JPS6330902B2 (cs) | ||
| CA1147331A (en) | 10-bromosandwicine, 10-bromoisosandwicine, methods for preparing and using same and pharmaceutical compositions thereof |