CS250682B2 - Method of s(-)-3-(3-acetyl-4-/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/-phenyl)-1,1-diethylurea production - Google Patents
Method of s(-)-3-(3-acetyl-4-/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/-phenyl)-1,1-diethylurea production Download PDFInfo
- Publication number
- CS250682B2 CS250682B2 CS851925A CS192585A CS250682B2 CS 250682 B2 CS250682 B2 CS 250682B2 CS 851925 A CS851925 A CS 851925A CS 192585 A CS192585 A CS 192585A CS 250682 B2 CS250682 B2 CS 250682B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acetyl
- phenyl
- diethylurea
- formula
- hydroxypropoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- -1 butylamino-2-hydroxypropoxy Chemical group 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- MDJCAAFMRNPNOF-UHFFFAOYSA-N 3-(3-acetyl-4-hydroxyphenyl)-1,1-diethylurea Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 MDJCAAFMRNPNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001142 circular dichroism spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K gallamine triethiodide Chemical compound [I-].[I-].[I-].CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC REEUVFCVXKWOFE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003281 pleural cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby S-[ — )-3- [ 3-acetyl-4- (3-terc.butylamino'-2-hydroxypropoxy)fenyl]-1,1-diethylmočioviny, jinak nazývané S-(—-j-Celiprolol. Jde o farmaceuticky účinnou látku, kterou je možno zejména ve formě hydrochloridu zpracovávat na farmaceutické prostředky.
V NSR patentovém spisu č. 2 458 624 se mimo jiné popisuje’ ’ ‘Ťaaemát ·· 3-[3-acetyl-4- (3-terc.butylammo-2-hydroxypropoxy) fenyl ] -1,1-diethylmočoViny (Celiprololu ] vzorce I
H z Xt(2.rC.
(I) jako látka s blokujícím účinkem na (i recep tory.
(-blokátory jsou látky s cennými farmakologickými vlastnostmi, které mají velký význam při léčbě onemocnění srdce -a oběhu, jako jsou angína pectoris, infarkt myokardu, poruchy srdečního rytmu nebo' zvýšený krevní tlak.
Z NSR patentového’ spisu č. 2 458 624 je také známo, že Celiprolol má vyjádřený kardiooelektivní (íi-eceptory blokující účinek, přičemž není možno pozorovat obvyklé kardlodepresívní vedlejší účinky.
Ve struktuře sloučeniny vzorce I je křížkem označen uhlíkový atom v základním postranním řetězci, který je středem chirality, takže Celiprolol může existovat ve formě dvou optických antipodů.
Z evropské patentové přihlášky č. 15 480 a z publikace Nátuře, 210, 1 336 ff je dále také známo, že v případě (--lokátorů, jako jsou Mopirotol, tj. 0-isιopropylamino-3-((t-metholxxfenoxx)-2-propanol nebo propranolol, t j. l-isoprr)pylamink-3r (1-inaftoxyj nol je spojena blokující účinnost oo JJi-receptory převážně s levotočivým enentiomerem uvedené látky, kdežto pravotočivý enantiomer má účinnost na (ι-receptory jen velmi malou nebo vůbec žádnou. Další výhodné farmakologické vlastnlostl jsou až dosud vždy spojeny s levotočivými formami (-Ы|Окё№гт
Nyní bylo zjištěno, že levotočivý enantio· mer Celiprololu má nejen silnější účinek na (ii-ecePtory, avšak neočekávaně také vysoký účinek na rozšíření průdušek.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby S- ( — ) - 3- [ 3-,acetyl-4- (3rterc.bufylaminιoн
-2-hydnoxypropoxy ] fenyl ] -1,1-diethylmočoviny S- [ — j-Celiprololu a jeho adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou, vyznačující se tím, že se uvede v reakci S(-H-3- [ 3-acetyl-4- (2,3-epoxy pro poxy) fenyl ] -1,l-diethylmkčovtna vzorce II
c-cw3
O-CHfCH-CH,
ÍUI s ter^butylammem za přítomnosti vody při teplotě místnosti nebo za zahřátí do 40 °C a takto získaný levotočivý enant ’omer sloučeniny I se popřípadě převede na svou adiční sůl s kyselinou chlorovodíkovou.
Při provádění reakce se s výhodou postupuje tak, že se terc.butylamin smísí s vodou, například ve stejném množství, pomalu se přivádí epoxid vzorce II v konfiguraci S a při teplotě místnosti nebo při zahřátí na nejvýš 40 0C, s výhodou nejvýš 30 °C se nechá probíhat příslušná reakce. Takto získaný levotočivý enantiomer Celiprololu je pak možno převést působením kyselin na adiční sůl, přijatelnou z farmaceutického· hlediska, přičemž výhodné je použití kyseliny chlorovodíkové. Protože produkt, získaný při této reakci, je totožný s produktem, získaným při rozdělení racemátu, získaného po’ tvorbě soli, pokud jde o chemické a fyzikální vlastnosti, je možno· postupovat tímto způsobem. Oběma způsoby se získají produkty, které mají stejnou otáčivost, stejné NMR--pektrum i další vlastnosti.
Z výchozích látek byl popsán prozatím v NSR patentovém sp^su č. 2 458 624 pouze •racemát S (44 -3- [ 3-acetyl-4- (2,3-epoxypropoxy)eeoyl]-l|r-diethylmočovilnf vzorce II. Pravotočivá forma této látky, která má konfiguraci S a je nutná p.ro výrobu S-( — )-CelipTololu, se získává například podle publikace W. L. Nelson, J. E. Wennerstnom a S. R. Sankar v J. Org. Chem. sv. 42, č. 6, 1977, str. 1 006—1 012 z S( + )-2,2-dimethyl-4-(p-tosyloxymethyl )l,3-dioxolanu a 3-(3-ccetfl-4-hydrOxyf enyl j -1,1-diethylmočoviny nebo způsobem, uvedeným v publikaci G. Zolss, Drug. Res. 33, 2 (1983) reakcí 3-(3-acetyl-4-hydroxyf enyl ]-1,1-diethylmočovmy s ’ R( — jepíchlorhydrmem. Hodnota otáčení S(4-)-3-( 3-acetyM- (2,3-ep(oxyprιopιkxy)r eenyl]-l,1-diethylI10čoovmy je [c]5C922 — = -j-12,60 (c = 2,8 v acetonu).
Označení R (rectum) a S (sinisterj, které je v průběhu přihlášky označeno k vyjádření absolutní konfigurace, je v souladu s publikací „Experientia“, sv. 12, str. 81—94 (1956).
FarmakoL gické výzkumy sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, ukázaly, že S(—j-Celiprolol má kromě vyjádřeného kardíoselektivního bloku jícího účinku na /3-receptury překvapivě ještě další bro-nchodilatační účinek. Tento bronchodilatační účinek je možno prokázat při pokusu na zvířatech, zejména na anestetizovaných kočkách, u nichž byl tonus, průdušek zvýšen nitnožilní infuzí serotoninu následující metodou:
Kočky obojího pohlaví o hmotnosti 2,5 až 4,8 kg se narkotizují pentobarbitalem. Do průdušnice a do pchrudiniční dutiny každé kočky se zavede kanyla. K registraci dechového objemu v průdušnici se užije pneumntachograf a k měření transpulmonálního tlaku v trachey a v pleuráiiní dutině se užije zařízení, schopné měřit tlakový rozdíl.
Tyto signály se při každém vdechu převádějí na analogový počítač, kde se přepočítávají na hodnotu odporu Raw v plicích.. K měření krevního tlaku a srdeční frekvence se užijí měřicí sondy v pravé stehenní tepně a v oblou stehenních žilách.
Zvířata se paralyzují gallamintr.dthiýodidem (Flaxedil) a zavede se mechanické dýchání. Aby bylo· možno prokázat bronchodilatační účinek látky, je zapotřebí zvýšit bnoinchiální tenus kočky, který je za normálních podmínek nízký. To je možno provést trvalou nitrožilní infuzí serotoninu [5-HT) rychlostí 40 yg/kg/min. S( — )-CcjJLí]^>^^ioílni, R( + )-CeHprclol a (R,S J-Celíprolol se podává v dávce 5 mg/kg nitrožllně v průběhu senotoninové infuse.
Změny bnonchiál-ního tonu se přepočítávají na hodnoty odporu Raw, přičemž hodnota na počátku infuse Celiprololu se podkládá za 100 °/o.
V sérii 13 pokusů se ukázalo, že pouze S( — J-Celiprclol má ve všech případech významný a dlouhotrvající účinek ve smyslu rozšíření průdušek, a to v průměru, -c^· 52 +18 %. Při podání R( + J-Cerprololu stoupl tdnus průdušek po pouze několik minut trvající bronchodilataci na původní hodnotu a přibližně ve čtvrtině případů dokonce došlo k naprosto nežádoucímu bronchokonstrikčnímu účinku s maximální hodnotou. Raw 260 %. (R,S J-Celipmolol měl také bronchodilatační účinky, avšak i v tomto· případě stejně jako v případě R( + )-Celipnclolu dcšlo ke zvýšení plicního odporu na původní hodnoty· po krátké době bronchodilatace.
Tento výsledek .nebylo možno očekávat, protože je známo, že /3blokátory obvykle zvyšují dýchací odpor a proto jsou kontraindikovány u nemocných, kteří trpí bronchiálním astmatem inebo jinou nemocí, která vede k zúžení dýchacích cest.
Na základě takto prokázaných neočekávaných farmakologických účinků je možnc užít S( — J-CeUprolel, vyrobený způsobem podle vynálezu k léčbě srdečních a oběhových chorob bez rizika, zvláště také u těch pacientů, u nichž dříve byly látky typu β-blokátorů nepoužitelné vzhledem k cbstrukčnímu onemocnění dýchacích cest, zejména běží o léčbu zvýšeného· krevního tlaku, angíny pectoris, poruch srdečního rytmu se zvýšením rychlosti tohoto· rytmu a podobných onemocnění, které vesměs vedou k nežádoucímu zatížení oběhu a jsou pravděpodobně způsobeny katecholaminy.
Kardioselektivní, /3-ecep-tory blokující účinek byl zkoumán tak, že byl měřen účinek S( — j-Celiprololu na pozitivně chгonottϋp~ ní účinek isoprenalinu ve srovnání s racemickým Celíprololem.
Vliv zkoumaných látek na tachykardii, vyvdanou Isoprenalinem je dobře zavede · ným způsobem ke stanovení účinku látek s B-adrenergním blokujícím účinkem. Zkoumaná látka je tím účinnější, čím méně vyjádřená je tachykardie, způsobená isoprenalinem p© podání zkoumané látky. Pokus byl prováděn následujícím způsobem:
Krysí samci a samice o hmotnosti 200 až 300 g byly narkotizovány pentobarbitalein v dávce 30 mg/kg intraperitaneálně. Zkoumaná látka byla podána rovněž mtrapertoneálně v dávce 40 mg/kg. 15 minut pc intraperitoneálním podání zkoumané látky bylo podáno 10 ^g/kg isoprenalinu rovněž intraperitorneálně. ·V případě, že se podá soprenalin bez předchozího· podání zkoumané látky, je vzestup frekvence srdeční, vyvolaný 100 ,<'g/kg 146 tepů za minutu. Bylo stanoveno množství Celiprololu, které sníží uvedený vzestup srdeční frekvence na polovinu. Tato hodnota byla poo·
S ( — --Ceiiprolol
0,1 až 0,3 mg/kg (R,S)-Celipnolol
0,76 mg/kg.
V tomto · testu má tedy S(- · - j-Cel/prolol dvojnásobný účinek ve srovnání s racemátem. Tato· skutečnost dovoluje podstatně snížit dávku, kterou je nutno· nemocnému podat.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady:
··
Příklad 1
Do směsi 0,86 ml terc.butylaminu a 0,86 mililitru vody se přidá 250 mg 8( + --3-(3-acetyl-4- (2,3-epoxyp.rcpoxy jfenyl ] -1,1-dlethylmočoviny při teplotě místnosti a směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Přebytečný tetc.butylamin se pak bez zahřátí oddestiluje ve vakuu. Odparek se zředí viodou a vysrážená báze se extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok se vysuší síranem sodným a pak se ve vakuu odpaří do sucha.
Získaný odparek se smísí s 1,5 ml acetonu, načež se zchladí na· 0°C a nechá se po naočkování 5 hodin krystalizovat, vytvořený krystalický produkt se oddělí filtrací za odsávání a usuší.
Tímto způsobem se získá celkem 225 mg S( -)-Cellprololu.
[«/]58922: —6,3° (c = 10 % v CHClh)
CD-spektrum:
CD (v ethanolu):
Delta epsilon32o: ±-0,08
Delta epsioon355: —0,25
Výroba hydrochloridu:
12,0 g S( — )-Celiprololu se rozpustí při teplotě 20 °C v 54 ml acetonu, přidá se vypočítané množství 4N kyseliny chlorovodíkové a vzniklý krystalický produkt se po 2 hodinách stání při teplotě 4°C odfiltruje za odsávání, promyje se acetonem a usuší.
Výtěžek: 11,2 g S( — )-Cellprololhydrochloridu [ioi]58925: —7,4° (c = 10% v · methanolu)
Teplota tání: 187—188 °C
Analýza:
vypočteno
57,7 %C, 8,24% H, 10,1% N, 15,4% O,
8.5 % Cl;
nalezeno
57.5 % C, . 8,5 ·% H, 9,9 % N, 15,6 % O,
8.5 % Cl.
Příklad 2
Opakuje se způsob podle příkladu 1 s tím rozdílem, že se směs míchá 6 hodin při teplotě 10, 20, 30 a 40 °C. Výtěžek S( — )-Celiprololu je při °c 218mg °C 225mg °C 211mg °C 184mg.
Claims (1)
1. Způsob výroby S( -)-3-[3-acetyl-4-(3-ter’C.t^utyla^mňoo-2-hydi^o^x^y^t^i^o^]^o^xy) fenyl j -1,1-diethylno)čoviiny [ S- ( — ) -Ceiiprololu] vzorce I
VYNÁLEZU a její adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou, vyznačující se tím, že se uvede v reakci S (±) -3- [ 3-acetyl-4- [2,3-epoxypropoxy]fcnyl]-l,l-d.iethylmočo)vina vzorce II
O
II Z C2_HS
HN-C-N o-ch-ch-cih-n
í. i Z
OH (I) s terc.butylam.inem za přítomnosti vody při teplotě místnosti nebo za zahřátí maximálně na teplotu 40 °C, načež se . takto získaný levotočivý _ enantiomer sloučeniny- vzorce I popřípadě převede na svou adiční sůl reakcí s kyselinou chlorovodíkovou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843410380 DE3410380A1 (de) | 1984-03-21 | 1984-03-21 | S(-)-celiprolol, dessen pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu dessen herstellung, verwendung in der therapie und pharmazeutische zubereitungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS250682B2 true CS250682B2 (en) | 1987-05-14 |
Family
ID=6231193
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS851926A CS250683B2 (en) | 1984-03-21 | 1985-03-19 | Method of s-(-)-3-(3-acetyl-4/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/phenyl)-1,1-diethylurea production |
| CS851925A CS250682B2 (en) | 1984-03-21 | 1985-03-19 | Method of s(-)-3-(3-acetyl-4-/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/-phenyl)-1,1-diethylurea production |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS851926A CS250683B2 (en) | 1984-03-21 | 1985-03-19 | Method of s-(-)-3-(3-acetyl-4/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/phenyl)-1,1-diethylurea production |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0155518B1 (cs) |
| JP (1) | JPS60209557A (cs) |
| AT (1) | ATE45945T1 (cs) |
| AU (1) | AU567797B2 (cs) |
| CA (1) | CA1236116A (cs) |
| CS (2) | CS250683B2 (cs) |
| DD (2) | DD234860A1 (cs) |
| DE (2) | DE3410380A1 (cs) |
| DK (1) | DK124585A (cs) |
| ES (1) | ES8603390A1 (cs) |
| FI (1) | FI83636C (cs) |
| GR (1) | GR850496B (cs) |
| HU (1) | HU193596B (cs) |
| IL (1) | IL74383A (cs) |
| NO (1) | NO161254C (cs) |
| PL (2) | PL252462A1 (cs) |
| PT (1) | PT80135B (cs) |
| RO (2) | RO91353B (cs) |
| SU (2) | SU1309908A3 (cs) |
| YU (2) | YU45707B (cs) |
| ZA (1) | ZA852086B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3636209A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-04-28 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung eines bindemittelfreien tablettierfaehigen celiprololhydrochlorid-granulates |
| AT388099B (de) * | 1986-11-26 | 1989-04-25 | Chemie Holding Ag | Verfahren zur hestellung von festen arzneiformen von (3-(3-acetyl-4-(3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-1,1-diethylharnstoff)- hydrochlorid |
| US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
| DE59003337D1 (de) * | 1989-10-16 | 1993-12-09 | Danubia Petrochem Polymere | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung. |
| DE3935736A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-02 | Chemie Linz Deutschland | Pressling mit retardierter wirkstofffreisetzung |
| US5227526A (en) * | 1992-06-16 | 1993-07-13 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Resolution of 3-dimethylamino-2-methylpropiophenone (3-DAMP) |
| CN101239937B (zh) * | 2007-02-07 | 2010-05-19 | 上海雅本化学有限公司 | 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT334385B (de) * | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen |
| HU170678B (cs) * | 1973-12-20 | 1977-08-28 | ||
| HU170677B (cs) * | 1973-12-21 | 1977-08-28 | ||
| US4470965A (en) * | 1982-10-27 | 1984-09-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Celiprolol for the treatment of glaucoma |
-
1984
- 1984-03-21 DE DE19843410380 patent/DE3410380A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-02-19 IL IL74383A patent/IL74383A/xx unknown
- 1985-02-20 EP EP85101802A patent/EP0155518B1/de not_active Expired
- 1985-02-20 DE DE8585101802T patent/DE3572656D1/de not_active Expired
- 1985-02-20 AT AT85101802T patent/ATE45945T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-21 CA CA000474847A patent/CA1236116A/en not_active Expired
- 1985-02-27 GR GR850496A patent/GR850496B/el unknown
- 1985-03-01 NO NO850834A patent/NO161254C/no unknown
- 1985-03-04 FI FI850860A patent/FI83636C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-11 AU AU39722/85A patent/AU567797B2/en not_active Ceased
- 1985-03-14 SU SU853865408A patent/SU1309908A3/ru active
- 1985-03-14 SU SU853866301A patent/SU1333235A3/ru active
- 1985-03-15 RO RO118007A patent/RO91353B/ro unknown
- 1985-03-15 RO RO118006A patent/RO91352B/ro unknown
- 1985-03-19 YU YU44485A patent/YU45707B/sh unknown
- 1985-03-19 DD DD85274249A patent/DD234860A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 DD DD85274250A patent/DD232489A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 CS CS851926A patent/CS250683B2/cs unknown
- 1985-03-19 YU YU443/85A patent/YU45246B/xx unknown
- 1985-03-19 CS CS851925A patent/CS250682B2/cs unknown
- 1985-03-20 ES ES541424A patent/ES8603390A1/es not_active Expired
- 1985-03-20 PT PT80135A patent/PT80135B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 PL PL25246285A patent/PL252462A1/xx unknown
- 1985-03-20 ZA ZA852086A patent/ZA852086B/xx unknown
- 1985-03-20 JP JP60054712A patent/JPS60209557A/ja active Pending
- 1985-03-20 PL PL1985252463A patent/PL143883B1/pl unknown
- 1985-03-20 DK DK124585A patent/DK124585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-21 HU HU851046A patent/HU193596B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880001539B1 (ko) | 2-하이드록시-3-(치환된아미노)-프로폭시벤젠유도체 및 이의 제조방법 | |
| EP0168505B1 (en) | Substituted 2-aminotetralins and processes for synthesis | |
| US3991207A (en) | Combination therapy for Parkinson's disease | |
| US4460605A (en) | 2-[2'-Hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenone, its physiologically acceptable acid addition salts, and pharmaceutical compositions | |
| KR840002306B1 (ko) | 치환된 옥시란카복실산의 제조방법 | |
| FR2479825A1 (fr) | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
| CS250682B2 (en) | Method of s(-)-3-(3-acetyl-4-/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/-phenyl)-1,1-diethylurea production | |
| JPS6340784B2 (cs) | ||
| JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| CZ300389B6 (cs) | Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, farmaceutický prostredek s jeho obsahem | |
| CN109970558B (zh) | 西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯及其制备方法和应用 | |
| JPS5935387B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
| JPS6119639B2 (cs) | ||
| FR2755439A1 (fr) | Derives aryloxypropanolamines, leur procede de preparation et leurs applications | |
| DE3879402T2 (de) | Selektive sertonin-aufnahme-inhibitoren. | |
| EP0386920A2 (en) | 2-Hydroxy-3-thienyloxypropylamino derivatives | |
| JPH0472829B2 (cs) | ||
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| JPH02258749A (ja) | ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン | |
| JPH0320384B2 (cs) | ||
| KR0148755B1 (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염 | |
| JPH058196B2 (cs) | ||
| FI79296B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(2,4- diklorfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi- -fenetylamino)-propanol-(2). | |
| HU186488B (en) | Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents | |
| JPS58170778A (ja) | ベンズオキサチイン誘導体とその用途 |