HU193596B - Process for producing s/-/-/3-acetyl-4-/3-terc-butyl-amino-2-hydroxy-propoxy/-phenyil/-1,1-diethyl-urea - Google Patents
Process for producing s/-/-/3-acetyl-4-/3-terc-butyl-amino-2-hydroxy-propoxy/-phenyil/-1,1-diethyl-urea Download PDFInfo
- Publication number
- HU193596B HU193596B HU851046A HU104685A HU193596B HU 193596 B HU193596 B HU 193596B HU 851046 A HU851046 A HU 851046A HU 104685 A HU104685 A HU 104685A HU 193596 B HU193596 B HU 193596B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- celiprolol
- salt
- pharmaceutically acceptable
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A találmány szerinti eljárással előállított S (-)-celiprolol és ennek gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sói kifejezetten kardioszelektív β,-receptor-blokkoló hatásuk mellett — meglepő módon — tartós hörgőtágító hatással is rendelkeznek.
-2193596
A jelen találmány az S(-)-3- [3-acetíl-4-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi) -fenil] -1,1 -dietil-karbamid [S (-)-celiprolol] és ennek gyógyszerészeti szempontból elviselhető sói előállítására irányuló eljárásra vonatkozik.
A 2,458.624 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban — többek között — a racemát alakjában levő 3-[3-acetil-4- (3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi) -fenil]-1,1-dietil-karbamidot (celiprolol) β,-receptorokat blokkoló hatású vegyületként ismertetik. A vegyület szerkezeti képletét a csatolt rajzon (I) jelöléssel ábrázoljuk.
A β-blokkolók értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező anyagok,melyeknek igen nagy jelentőségük van a szív és a keringési rendszer betegségeinek,így például az angina pectoris, a szívizom-infarktus,a szív ritmuszavarai, valamint a magas vérnyomás kezelésénél.
A 2,458.624 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból ismertté vált az is, hogy a celiprolol kifejezetten kardioszelektfv β,-blokkoló hatással rendelkezik, mimellett a β-blokkolóknál egyébként szokásos kardiodepresszív mellékhatásokat a celiprolol alkalmazásánál nem lehet észlelni.
A már említett (I) szerkezeti képletben a bázisos oldallánc csillaggal jelölt szénatomja egy kiralitási központ, így a celiprolol kétféle optikai antipód alakjában, fordulhat elő.
A 15418 számú európai szabadalmi leírás, illetve a Natúré, 210, 1336 irodalmi forrásmüvekből ismert továbbá az is, hogy bizonyos β-blokkolóknál, mint pl. a moprolol [1-izopropil-amino-3- (o-metoxi-fenoxi) -2-propanol] vagy a propranolol [l-izopropil-amino-3-(1-naftoxi)-2-propanol] esetében, a β,-receptorokat blokkoló hatással főleg a nevezett vegyületek balra forgató enantiomerje rendelkezik, míg a jobbra forgató enantiomereknek csak mérsékelt β,-receptor-blokkoló hatásuk van, illetve ilyen hatással egyáltalán nem rendelkeznek. A királis β-blokkolók balra forgató alakjaira vonatkozóan egyéb előnyös farmakológiai tulajdonságok eddig nem váltak ismertté.
Azt találtuk, hogy a celiprolol balra forgató enantiomerje nemcsak a racemáthoz képest erősebb β,-receptor-blokkoló hatással rendelkezik, hanem — meglepő módon — kifejezetten jelentős hörgőtágító hatása is van.
A jelen találmány tárgya ennélfogva egy eljárás az S(-)-3- [3-acetil-4-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi)-fenil] -1,1 -dietil-karbamid (S (-)-celiprolol] és a nevezett vegyület gyógyszerészeti szempontból elviselhető savakkal képezett savaddíciós sói előállítására. Ezt az eljárást az jellemzi, hogy a) racemát alakjában lévő (1) képletű bázist valamilyen poláros szerves oldószerben, királis rezolváló savként kívánt esetben egy vagy két benzoil- vagy toluoilcsoporttal helyettesített borkősav egyik enantiomerjével reagáltatunk, majd az így kapott és a két diaszte2 reomer sóból álló keveréket frakcionált kris tályosítással szétválasztjuk, majd azt a diasztereomer sót, amelyben (I) képletű vegyület balra forgató enantiomerjét S-konfigurációban tartalmazza, elválasztjuk, és a só elválasztása után ezt ismét szabad bázissá vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elviselhető addíciós sójává alakítjuk át, és a rezolváló savat visszanyerjük, vagy
b) a (II) képletű S( + )-3-[3-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil] -1,1-dietil-karbamidot víz jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy legfeljebb 40°C hőmérsékletig terjedő enyhe melegítés közben terc-butil-aminnal reagáltatjuk; majd az (I) képletű vegyület így kapott balra forgató enantiomerjét kívánt esetben valamilyen gyógyszerészeti szempontból elviselhető addíciós sóvá alakítjuk át.
A rezolváló savaknak (más néven királis hasítósavaknak) a két optikailag aktív forma közül az egyikben kell lenniök a diasztereomer-elegyek képzéséhez. Ilyen célra alkalmas sav például a borkősav és ennek említett származékai. A találmány szerinti racemát-szétválasztáshoz a reakcióoldatból kikristályosodó előnyös diasztereomer-só jó kristályosodási tulajdonságai miatt, illetve a diasztereomer-sókeveréknek ezzel kapcsolatos könnyű szétválaszthatósága folytán különösen a D- vagy az L-borkősav származékai alkalmasak. Előnyös módon a racém celiprololt mindig a di-0,0’-p-toluoil-borkősav vagy a di-Ο,Ο’-benzoil-borkősav valamelyik enantiomerjével reagáltatjuk,mimellett ezek hidrogén-tartarátjuk formájában vannak. A racemát-hasításhoz különösen előnyösen a ( + )-di-O,O’-benzoil-D-borkősavat vagy a ( + )-di-O,O’-p-toluoil-D-borkősavat alkalmazzuk.A reakcióhoz egészen kiemelkedően előnyös a ( + )-di-O,O’-benzoil-D-borkősav használata.
Az eljárás gyakorlati megvalósítása során célszerűen úgy járunk el, hogy a szabad bázis formájában levő racém celiprololt valamilyen alkalmas oldószerben reagáltatjuk a rezolváló savval, miközben a reakcióelegyet adott esetben enyhén melegítjük, amíg tiszta, maradékoktól mentes oldatot kapunk. Az enyhe melegítés például legfeljebb 50°C-ra, előnyösen legfeljebb 30°C-ra történő melegítés lehet. A racemát-szétválasztást ezután a képződött diasztereomer sók egyikének frakcionált kikristályosításával és átkristá 1 yosífásával, valamint ennek az anyalúgtól való elválasztásával valósítjuk meg, mimellett az alkalmazott rezolváló savtól és oldószertől függően vagy az S(-)-celiprololnak vagy az R ( + )-celiprololnak a rezolváló sav enantiomerjével képezett savaddíciós sója előnyös módon kikristályosodik az oldatból és azt így az anyalúgban visszamaradó diasztereomerektől el lehet különíteni.
A rezolváló savakkal végzett reakcióhoz és a racemáthasításhoz alkalmas oldószerek a poláris oldószerek, mint például a víz, az alkoholok, a ketonok, így pl. az aceton, továb3
-3193596 bá az acetonitril, valamint a felsorolt oldószerekből és vízből álló elegyek, végül a kloroform vagy az etil-acetát.
Előnyös oldószerek a rövidszénláncú alifás alkoholok, mimellett a metanolnak és az etanolnak, továbbá ezek vizes elegyeinek alkalmazása különösen előnyös.
A frakcionált kristályosítást előnyösen úgy végezzük, hogy a reakcióoldatot szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékletre, így — 10°C-ig terjedő hőmérsékletre lassan lehűtjük és/vagy a kristályosítást oltókristály hozzáadásával megindítjuk, majd a műveletet azzal fejezzük be, hogy a reakcióoldatot több órától több napig terjedő időre hidegen állni hagyjuk.
Az eljárás különösen előnyös megvalósítási módja szerint a racemátok szétválasztását úgy végezzük, hogy a két sztereoizomer só közül a frakcionált kristályosításnál azt a sót kristályosítjuk ki és különítjük el előnyösen az oldatból, amely bázisként az S (-)-celiprololt tartalmazza. Ezt célszerűen úgy lehet elérni, hogy a racemátot például ( + ) -di-O,O’-p-toluoil-D-borkősavval, vagy ( + )-di-O,O’-benzoil-D-borkősavval — mint rezolválószerrel — metanolban reagáltatjuk. Ebben az esetben az S-celiprolol-di-O,O’-p-toluoil-D-tartarát vagy az S-celiprolol-di-Ó,O’-benzoil-D-tartarát a szobahőmérséklet alatti hőmérsékletre történő lehűtés hatására nagyfelületű kristályok alakjában, megközelítően kvantitatív kitermeléssel kiválik és ezeket a kristályokat a szokásos módon, vagyis szűréssel, centrifugálással vagy dekantálással könnyen el lehet különíteni az anyalúgban visszamaradó diasztereomer (R)-celiprolol-sótól, majd az elkülönített kristályos anyagot az állandó olvadáspont és állandó optikai forgatás eléréséig átkristályosítjuk. Ezekből a sókból a balra forgató és S-konfigurációval rendelkező celiprolol-bázist bázisos reagensek, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxid hozzáadásával a rezolválásra használt sav visszanyerése mellett felszabadítjuk, majd kívánt esetben valamilyen savval, így valamilyen ásványi savval, mint pl. hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval végzett kezeléssel gyógyszerészeti szempontból elviselhető addíciós sóvá alakítjuk át.
Az S (-)-celiprolol ásványi savakkal képezett addíciós sóit rendkívül előnyös módon, a bázis felszabadítása nélkül is megkaphatjuk, amennyiben a racemátok szétválasztása után kapott és az S (-)-celiprololból, valamint a rezolválósavból kialakított addíciós sókat, így például az S (-)-celiprolol-di-p-toluoil-D-hidrogén-tartarátot vagy az S(-)-celiprolol-dibenzoil-D-hidrogén-tartarátot közvetlenül a kívánt ásványi savval, példának okáért sósavval reagáltatjuk valamilyen alkalmas oldószerben, amiben a felszabaduló szerves rezolválósav jól oldódik, ugyanakkor az S (-) -celiprolol megfelelő ásványi savas sója roszszul oldódik és így kiválik. Erre a célra al4 kalmas oldószerként megemlítjük a ketonokat, így az acetont és a metil-etil-ketont, továbbá az acetonitrilt, a kloroformot és az e1il-acetátot. Az aceton használata rendkívüli módon előnyös.
Az S(-)-celiprolol tiszta állapotban történő előállítása azonban úgy is lehetséges, hogy a megfelelő rezolválósav kiválasztása által a két diasztereomer só közül az a só válik ki a frakcionált kristályosítás során, amelyik bázis komponensként az R ( + )-celiprololt tartalmazza. Ezt a sót elkülönítjük. Ebben az esetben a balra forgató és S-konfigurációval rendelkező celiprolol-bázist, ami a racemátok szétválasztása céljából előállított addíciós sója formájában az anyalúgban van, a rezolválósav visszanyerése mellett ismét felszabadítjuk és azt például extrahálással és átkristályosítás révén tiszta formában kinyerjük. Az eljárás gyakorlati megvalósítása során úgy járunk el, hogy a racemátok szétválasztása után az anyalúgban levő diasztereomer sókból a szerves rezolválósavat valamilyen ásványi savval, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval végzett reagáltatással felszabadítjuk és azt a reakcióelegyből extrahálással visszanyerjük. Emellett az S(-)-celiprolol megfelelő ásványi savas sója keletkezik és ebből az S (-)-ce I ip rolol - bázist erős bázisokkal, mint pl. nátrium-hidroxid-oldattal ismét felszabadíthatjuk, majd a bázist extrakció útján valamilyen szerves fázisba át lehet vinni A kapott szabad bázist azután kívánt esetben valamilyen gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sóvá alakíthatjuk át.
A másik eljárás megvalósításánál, vagyis a (II) képletű epoxid és terc-butil-amin víz jelenlétében végzett reagáltatásánál, célszerűen úgy járunk el, hogy a terc-butil-amint és a vizet — például kb. azonos mennyiségben — összekeverjük egymással, és ehhez lassan hozzáadagoljuk az S-konfigurációjú (II) képletű epoxidot, mimellett a reakciót szobahőmérsékleten vagy legfeljebb 40°C-ra, előnyösen legfeljebb 30°C-ra történő enyhe melegítés közben végezzük. A celiprolol balra forgató enantiomerje keletkezik, amit valamilyen savval végzett kezeléssel gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sóvá lehet átalakítani. A s/óban forgó reakcióval kapott termék kémiai és fizikai tulajdonságait tekintve azonos a racemát-szétválasztással előállított S (-) -celiprolollal. így különösen kiemeljük, hogy a fentiekben leírt mind a két eljárással olyan termékeket kapunk, melyek forgatóképessége és CD-spektrumuk görbéjének lefutása azonos. Ugyancsak azonos az NMR-spektrumuk, akár eltolódást eredményező reagenssel, akár ilyen nélkül lett felvéve.
A kiindulási anyagként használt (II) képlei ti S ( + ) -3- [3-acetil-4- (2,3-epoxi-propoxi)-feni 1] -1,1-dietil-karbamid enantiomer vonatkozásában eddig csak a racemát vált ismert-4193596 té a 2,458.624 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásból. Az S(-)-celiprolol előállításához az S-konfigurációjú 3- [3-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil] -1,1-dietil-karbamid jobbra forgató formájára van szükség. Ezt például S ( + )-2,2-dimetiI-4-(p-tozil-oxi-metil)-l,3-dioxolánból és 3-(3-acetil-4-hidroxi-fenil) -1,1 -dietil-karbamidból állítjuk elő a W.L. Nelson, J.E. Wennerstrom és S.R. Sanker által a J. Org. Chem. Vol. 42, No. 6, 1977 1006—1012, oldalán megadott reakciósorozat szerint, de G. Ζοΐβ módszere szerint 3- (3-acetil-4-hidroxi-fenil) -1,1 -dietil-karbamid és R(-) -epiklórhidrin reagáltatásával is megkaphatjuk a vegyületet; lásd: Drug. Rés. 33, 2 (1983). Az S ( + )-3-[3-acetil-4- (2,3-epoxi-propoxi) -fenil] -1,1-dietil-karbamid forgatóképességét meghatároztuk és azt = +12,6° (c = 2,8, acetonban) értékűnek találtuk.
Ebben a szabadalmi leírásban és a szabadalmi igénypontokban is az abszolút konfiguráció jelölésére szolgáló £ (rectum) és .S (sinister) jelzés az „Experientia, 12. kötet, 81—94. oldalain (1956) található cikkben foglaltakhoz igazodik.
A találmány szerinti vegyülettel végzett farmakológiai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az S(-)-celiprolol a kifejezetten kardioszelektív β,-receptor-blokkoló hatás mellett — meglepő módon — még jelentős mértékű, tartós hörgőtágító hatással is rendelkezik. Ezt a hörgőtágító hatást például anesztetizált macskákon végzett állatkísérletekkel mutattuk ki; a kísérleti állatokon szerotonin folyamatos intravénás infúziójával fokozott bronchotónust idéztünk elő.
A fenti eredmény azért volt váratlan és meglepő, minthogy a β-blokkolók alkalmazása köztudottan a légutak ellenállásának növekedéséhez vezet és ezért használatuk ellenjavait (kontraindikált) a tüdőasztmában vagy másféle obstruktív légzőszervi megbetegedésekben szenvedő betegek számára.
A balra forgató alakban levő és S-konfigurációjú celiprolol alkalmazása az összes vizsgált esetben jelentős mértékű és tartós hörgőtágító hatást eredményezett, ugyanakkor a jobbra forgató formában levő és R-konfigurációval rendelkező vegyület beadása esetén a kísérleti állatok bronchustónusa egy rövid ideig tartó, kezdeti bronchodilatációs állapot után ismét az eredeti értékre növekedett, sőt a vizsgált esetek kb. negyedrészében jelentős mértékű hörgőösszehúzó (bronchokonstriktorikus) hatás lépett fel.
Ezen váratlan farmakológiai tulajdonságok alapján a találmány szerinti eljárással előállított S(-)-celiprololt a szív és a keringési rendszer betegségeinek kezelésére általában véve kockázatmentesen beadhatjuk, ami különösen előnyös az olyan betegek esetében, akiknek a β-blokkolók alkalmazása eddig valamilyen obstruktív légúti betegség miatt kontraindikált volt. Az S(-)-celiprolol különösen a magasvérnyomás-betegség, az angina pectoris, a tachikardiás szívritmus-zavarok és más hasonló betegségek kezelésére alkalmas, melyeket az okoz, hogy a szervezet saját katecholaminjai a keringést nem kívánt módon túlterhelik.
Az alábbi példák a találmány további magyarázására szolgálnak, nevezetesen: az S (-) -celiprolol előállítására irányuló eljárásokat még jobban részletezik.
1. Példa
100 g racém celiprolol-bázist feloldunk 600 ml 96%-os etanolban és ehhez 106,6 g (+) -di-O,O’-p-toluoil-D-borkősavat adunk. Az elegyét enyhén melegítjük (28°C) és így tiszta oldatot kapunk. Ezt beoltjuk és kristályosodás céljából —3°C hőmérsékletre hűtve 3 napig állni hagyjuk. Ezután a kivált sót leszívatjuk, etanollal mossuk és levegőn szárítjuk. Ilyen módon 122,6 g S-celiprolol-di-0,0’-p-toluoil-D-tartarátot kapunk.
120 g fenti diasztereomer sóhoz 1200 ml vizet adunk, majd ehhez 400 ml dietil-étert és ezt követően 76,5 ml 4 n sósavat adunk. Ezután az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a rétegeket elválasztjuk. A szerves fázisból vissza lehet nyerni a rezolválásra használt savat.
A vizes oldathoz 200 ml kloroformot adunk és azt 76,5 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Alapos átkeverés után a rétegeket szétválasztjuk, és a vizes fázist még három ízben, alkalmanként 100 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert 30°C hőmérsékletű fürdővel végzett melegítés közben vákuumban lehajtjuk.
A bepárlással kapott maradékot 100 ml dietil-éterrel 30 percig digeráljuk, és a kivált kristályokat leszívatjuk. Az anyalúgot bepároljuk, az így kapott maradékot 40 ml dietil-éterben oldjuk és egy éjjelen át —20°C hőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kristályokat leszívatjuk, hideg dietil-éterrel mossuk és szárítjuk.
A kitermelés: 16,45 g S (-)-celiprolol-bázís.
[ct]2£ = —6,3° (c = 10%, kloroformban).
CD-spektrumok:
CD (etanolban): delta epszilon320 — =+0,08, delta epszilon2S5 = =-0,25.
A hidroklorid előállítása:
12,0 g S(-)-celiprolol-bázist 20°C-on feloldunk 54 ml acetonban, majd ehhez számított mennyiségű 4 n sósavat adunk. A keletkezett kristályokat 2 óra múlva 4°C hőmérsékleten leszivatjuk, majd acetonnal utánamossuk, végül szárítjuk.
A kitermelés: 11,2 g S (-)-celiprolol-hidroklorid.
[a]5 2» =—7,4° (c = 10%, metanolban).
-5193596
Olvadáspont: 187—188°C.
Analízis: talált C = 57,5%,
H= 8,5%,
N = 9,9%,
0=15,6%, 5
Cl= 8,5%, számított C = 57,7%;
H= 8,24%;
N = 10,1%;
0=15,4%; 10
Cl= 8,5%.
2. Példa
100 g racém celiprolol-bázist feloldunk 600 ml 75 súlyszázalékos vizes etanolban, majd ehhez 106,6 g (-)-di-0,0’-toluoil-L-borkősavat adunk,és az elegyet tiszta oldat keletkezéséig 28°C-ra melegítjük. Beoltás után az oldatot 3 napig —3°C hőmérsékleten kristályosítjuk. A kivált sót ekkor leszívatjuk és . utánamossuk. 20
Az anyalúgból, valamint a kivált kristályos anyag mosófolyadékából az alkoholt 30°C-on vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 500 ml vizet, 68 ml 4 n sósavat és 25 500 ml dietil-étert adunk és az egészet szobahőmérsékleten alaposan átkeverve a maradékot oldatba visszük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist még ötször dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokból a rezolválósavat a szokásos módon vissza 30 lehet nyerni.
A vizes oldatot 68 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a kivált bázist többször kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes nátrium-szulfát 35 felett szárítjuk és ezt követően az oldószert 30°C-on vákuumban eltávolítjuk. Az így kapott maradékot 100 ml dietil-éterrel 30 percig digeráljuk, a keletkezett kristályokat elkülönítjük, majd az anyalúgot 30°C hőmérsékleten bepároljuk. A kapott maradékot 40 ml dietil-éterbe felvesszük és azt egy éjjelen át —20°C hőmérsékleten kristályosítjuk.
A kitermelés: 12,2 g S (-)-celiprolol-bázis.
[a]»» = —θ>4° (c = 10%, kloroformban). 45
3. Példa
18,9 g racém celiprolol-bázist feloldunk 100 ml metanolban és ehhez hozzáadjuk 19,3 g (-)-Ο,Ο’-dibenzoil-L-borkősav-hidrát 150 ml 50 metanollal készült meleg oldatát. Az oldathoz ezután — még melegen — további 110 ml metanolt és 360 ml vizet adunk, majd lassan szobahőmérsékletre hűtjük és 20 órán keresztül 5—8°C közötti hőmérsékleten tartjuk. 55
A kivált kristályokat leszívatjuk, majd 50 ml metanol-víz (1:1) eleggyel mossuk.
A mosófolyadékot és az anyalúgot ezután vákuumban kb. 400 ml térfogatra betöményítjük, majd 30 ml vízben oldott 20 g nát- 60 rium-hidroxidot adunk hozzá és metilén-dikloriddal kirázzuk. A szerves fázist híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 300 ml dietil-éterrel melegít- θ5 jük, az oldhatatlan anyagokat elválasztjuk, és az anyalúgot petroléter hozzáadásával kristályosodásra késztetjük.
A kitermelés: 5,15 g.
fa]//, =—6,5° (kloroformban).
4. Példa
198,5 g racém celiprolol-bázist 40°C hőmérsékleten 1000 ml metanolban oldunk.
Ehhez az oldathoz 40°C-on hozzáadunk 193,05 g (+)-0,0’-dibenzoíl-D-borkősav-hídrátot 1500 ml metanolban oldva, majd további 1100 ml metanolt és 3600 ml 40°C hőmérsékletű vizet adunk a reakcióelegyhez.
Az elegyet ezután kb. 30°C-nál beoltjuk, majd a kristályosodás teljessé tétele céljából 2 órán át szobahőmérsékleten, ezt követően 4°C-on 24 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk és szárítjuk.
Ilyen módon 180 g anyagot kapunk.
A fenti anyagból 179 g-ot 3570 ml metanol-víz (1:1) elegyből átkristályosítunk. Hét órán át tartó és 3—4°C hőmérsékleten tör- v ténő állás után a kristályokat leszívatással elválasztjuk és szárítjuk.
A kitermelés: 149,5 g S(->celiprolol-O,O’-dibenzoil-D-hidrogén-tartarát.
[a]!l = +54,6° (c = 10%, metanolban).
Olvadáspont: 143—145°C.
Átalakítás S(-)-celiprolol-hidrokloriddá
A fentiek szerint kapott S (-)-celiprolol-O,O’-dibenzoil-D-hidrogén-tartarátból 142 g-ot feloldunk 2130 ml acetonban, és ehhez keverés közben 16,5 ml tömény sósavat (ami 7,08 g hidrogén-kloridnak felel meg) adunk.
Ezt követően a reakcióelegyet 2 óra hosszat jeges vízzel hütjük, a keletkezett S(-)-celiprolol hidrokloridot leszívatjuk és azt acetonnal többször mossuk.
A kitermelés: 77,0 g.
[a]/^ = —7,9° (c = 10%, metanolban).
5. Példa
0,86 ml terc-butil-amin és 0,86 ml víz elegyébe szobahőmérsékleten beadagolunk 250 mg S (+)-3-[3-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil]-l,l-dietil-karbamidot, majd a reakcióelegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a terc-butil-amin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, miközben melegítést nem alkalmazunk. Ezt követően a maradékot vízzel hígítjuk és a kivált bázist igen alaposan kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot előbb vízmentes nátrium-szuifáttal szárítjuk, majd azt vákuumban teljesen bepároljuk.
A kapott maradékhoz 1,5 ml acetont adunk, majd beoltjuk és a kristályosodás teljessé tétele céljából 5 órán át 0°C hőmérsékleten hűtjük. A kivált kristályokat leszívatjuk és megszárítjuk.
A kitermelés: 225 mg S (-) -celiprolol.
[α]/£ =—6,3° (kloroformban).
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás S(-)-3-{3-acetil-4-(3-terc-butil-amino-2-hidroxi-propoxi) -fenil] -1,1-dietil-kar-6193596 bamid [S (-) -celiprolol] és gyógyszerészeti szempontból elviselhető savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogya) racemát alakjában levő (I) képletü bázist valamilyen poláros szerves oldószerben, királis rezolváló savként kívánt esetben egy vagy két benzoil- vagy toluoilcsoporttal helyettesített borkősav egyik enantiomerjével reagáltatunk, majd az így kapott és a két diasztereomer sóból álló keveréket frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, majd azt a diasztereomer sót, amely az (I) képletü vegyület balra forgató enantiomerjét S-konfigurációban tartalmazza, elválasztjuk és a só elválasztása után ezt ismét szabad bázissá vagy ennek gyógyszerészeti szempontból elviselhető addíciós sójává alakítjuk át, és a rezolváló savat visszanyerjük, vagyb) a (II) képletü S ( + )-3-[3-acetil-4-(2,3-epoxi-propoxi)-fenil] -1,1 -dietil - karbamidot víz jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy legfeljebb 40°C hőmérsékletig terjedő enyhe melegítés közben terc-butil-aminnal reagáltatjuk, majd az (I) képletü vegyület így kapott balra forgató enantiomerjét kívánt esetben valamilyen gyógyszerészeti szempontból elviselhető addíciós sóvá alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemát-szétválasztásnál királis rezolválószerként a di-0,0’-toluoil-borkősav vagy a di-O,O’-benzoil-borkősav valamelyik enantiomerjét használjuk.
- 3. Az 1. és a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletü racemá10 tót rezolválósavként ( + )-di-O,O’-p-toluoil-D-borkősavval vagy ( + )-di-O,O’-benzoil-D -borkősavval reagáltatjuk, és a frakcionált kristályosításnál csapadék formájában kiváló5 S-celiprolol-di-O,O’-p-toluoi l-D-tart aratót vagy S-celiprolol-di-O,O’-benzoil-D-tartarátot az anyalúgtól elkülönítjük.
- 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemát10 -szétválasztásnál a királis savval történő sóképzést és a frakcionált kristályosítást metanolban, etanolban vagy ezen alkoholok közül az egyik és víz elegyében valósítjuk meg.
- 5. Az l—4. igénypontok bármelyike sze15 rinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemát-szétválasztás után kapott és az S (-) -celiprololból, valamint a rezolválósavból álló diasztereomer sót közvetlenül egy ásványi savval reagáltatjuk és azt gyógyszerészeti szempont20 ból elviselhető addíciós sóvá alakítjuk át olyarr oldószerben, amelyben a felszabadult szerves rezolválósav jól oldódik, míg a reakció során keletkezett S(-)-celiprolol-(ásványi savas)-só nehezen oldható és így kiválik.25
- 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészeti szempontból elviselhető addíciós só előállításánál sósavat használunk.
- 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike sze30 rinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a racemát-szétválasztás után kapott és az S(-)-celiprololból, valamint a rezolválósavból álló só ásványi savval végzett közvetlen reagáltatását aceton oldószerben valósítjuk meg.1 lap rajz kép 1 etek ke 1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843410380 DE3410380A1 (de) | 1984-03-21 | 1984-03-21 | S(-)-celiprolol, dessen pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu dessen herstellung, verwendung in der therapie und pharmazeutische zubereitungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37392A HUT37392A (en) | 1985-12-28 |
| HU193596B true HU193596B (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=6231193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851046A HU193596B (en) | 1984-03-21 | 1985-03-21 | Process for producing s/-/-/3-acetyl-4-/3-terc-butyl-amino-2-hydroxy-propoxy/-phenyil/-1,1-diethyl-urea |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0155518B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60209557A (hu) |
| AT (1) | ATE45945T1 (hu) |
| AU (1) | AU567797B2 (hu) |
| CA (1) | CA1236116A (hu) |
| CS (2) | CS250683B2 (hu) |
| DD (2) | DD234860A1 (hu) |
| DE (2) | DE3410380A1 (hu) |
| DK (1) | DK124585A (hu) |
| ES (1) | ES8603390A1 (hu) |
| FI (1) | FI83636C (hu) |
| GR (1) | GR850496B (hu) |
| HU (1) | HU193596B (hu) |
| IL (1) | IL74383A (hu) |
| NO (1) | NO161254C (hu) |
| PL (2) | PL143883B1 (hu) |
| PT (1) | PT80135B (hu) |
| RO (2) | RO91352B (hu) |
| SU (2) | SU1333235A3 (hu) |
| YU (2) | YU45707B (hu) |
| ZA (1) | ZA852086B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3636209A1 (de) * | 1986-10-24 | 1988-04-28 | Lentia Gmbh | Verfahren zur herstellung eines bindemittelfreien tablettierfaehigen celiprololhydrochlorid-granulates |
| AT388099B (de) * | 1986-11-26 | 1989-04-25 | Chemie Holding Ag | Verfahren zur hestellung von festen arzneiformen von (3-(3-acetyl-4-(3-tert. butylamino-2-hydroxypropoxy)-phenyl)-1,1-diethylharnstoff)- hydrochlorid |
| US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
| EP0423484B1 (de) * | 1989-10-16 | 1993-11-03 | PCD-Polymere Gesellschaft m.b.H. | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung |
| DE3935736A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-02 | Chemie Linz Deutschland | Pressling mit retardierter wirkstofffreisetzung |
| US5227526A (en) * | 1992-06-16 | 1993-07-13 | Mallinckrodt Specialty Chemicals Company | Resolution of 3-dimethylamino-2-methylpropiophenone (3-DAMP) |
| CN101239937B (zh) * | 2007-02-07 | 2010-05-19 | 上海雅本化学有限公司 | 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU170678B (hu) * | 1973-12-20 | 1977-08-28 | ||
| AT334385B (de) * | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen |
| HU170677B (hu) * | 1973-12-21 | 1977-08-28 | ||
| US4470965A (en) * | 1982-10-27 | 1984-09-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Celiprolol for the treatment of glaucoma |
-
1984
- 1984-03-21 DE DE19843410380 patent/DE3410380A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-02-19 IL IL74383A patent/IL74383A/xx unknown
- 1985-02-20 EP EP85101802A patent/EP0155518B1/de not_active Expired
- 1985-02-20 DE DE8585101802T patent/DE3572656D1/de not_active Expired
- 1985-02-20 AT AT85101802T patent/ATE45945T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-02-21 CA CA000474847A patent/CA1236116A/en not_active Expired
- 1985-02-27 GR GR850496A patent/GR850496B/el unknown
- 1985-03-01 NO NO850834A patent/NO161254C/no unknown
- 1985-03-04 FI FI850860A patent/FI83636C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-03-11 AU AU39722/85A patent/AU567797B2/en not_active Ceased
- 1985-03-14 SU SU853866301A patent/SU1333235A3/ru active
- 1985-03-14 SU SU853865408A patent/SU1309908A3/ru active
- 1985-03-15 RO RO118006A patent/RO91352B/ro unknown
- 1985-03-15 RO RO118007A patent/RO91353B/ro unknown
- 1985-03-19 CS CS851926A patent/CS250683B2/cs unknown
- 1985-03-19 YU YU44485A patent/YU45707B/sh unknown
- 1985-03-19 CS CS851925A patent/CS250682B2/cs unknown
- 1985-03-19 DD DD85274249A patent/DD234860A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 DD DD85274250A patent/DD232489A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-19 YU YU443/85A patent/YU45246B/xx unknown
- 1985-03-20 ZA ZA852086A patent/ZA852086B/xx unknown
- 1985-03-20 DK DK124585A patent/DK124585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-03-20 JP JP60054712A patent/JPS60209557A/ja active Pending
- 1985-03-20 PL PL1985252463A patent/PL143883B1/pl unknown
- 1985-03-20 PT PT80135A patent/PT80135B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-03-20 ES ES541424A patent/ES8603390A1/es not_active Expired
- 1985-03-20 PL PL25246285A patent/PL252462A1/xx unknown
- 1985-03-21 HU HU851046A patent/HU193596B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| KR100428238B1 (ko) | 약리학적 활성 물질의 제조 방법 | |
| US4562263A (en) | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CA1268764A (fr) | Derives du dihydro-2,3 benzofuranne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US6015903A (en) | Method of resolving racemic mixtures | |
| JP2001525817A (ja) | 新規中間体及びこれらの調製方法 | |
| HU193596B (en) | Process for producing s/-/-/3-acetyl-4-/3-terc-butyl-amino-2-hydroxy-propoxy/-phenyil/-1,1-diethyl-urea | |
| JP3030780B2 (ja) | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 | |
| JP2550410B2 (ja) | Ｓーメトプロロールの製法 | |
| US6388091B1 (en) | Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-{(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl}-4H-carbazol-4-one | |
| EP2197273A1 (en) | Process for preparing r-gossypol l-phenylalaninol dienamine | |
| HU191708B (en) | Process for preparing sorbinyl by means of the resolution of 6-fluoro-4-ureido-chromane-4-carboxylic acid | |
| KR920007232B1 (ko) | 베반톨올의 제법 | |
| HU194857B (en) | Process for production of 4-amin-6-fluor-cromane-4-carbonic acid and its 2/r/ methilesther | |
| EP0103500B1 (fr) | Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5319141A (en) | Process of making nadolol | |
| WO1990015794A1 (en) | Novel stereoisomers | |
| HU187675B (en) | Process for preparing new indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| HU188383B (en) | Process for resolving 6-fluoro-spiro/chroman-4,4'-imi-dazolidine/-2',5'-dione | |
| HU191349B (en) | Process for preparing optically active isomers from 2-/4-chloro-phenyl/-3-methyl-butyric acid | |
| KR100788532B1 (ko) | 항해수성 2,2-이중치환된 1,3-디옥솔란 | |
| US5164519A (en) | Process for the separation of R and S-2,2-R1,R2 -1,3-dioxolane-4-carboxylic acid | |
| JP2651658B2 (ja) | １，２，３，５−テトラヒドロインドリジン誘導体 | |
| JP2023523651A (ja) | 異性体的に純粋なまたは濃縮されたシス－クロミフェンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |