FI82046B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensoxazol-, bensotiazol- och tiazolopyridinaminer. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensoxazol-, bensotiazol- och tiazolopyridinaminer. Download PDF

Info

Publication number
FI82046B
FI82046B FI854768A FI854768A FI82046B FI 82046 B FI82046 B FI 82046B FI 854768 A FI854768 A FI 854768A FI 854768 A FI854768 A FI 854768A FI 82046 B FI82046 B FI 82046B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
parts
methyl
compound
base
Prior art date
Application number
FI854768A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI854768A (fi
FI82046C (fi
FI854768A0 (fi
Inventor
Frans Eduard Janssens
Raymond Antoine Stokbroekx
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI854768A0 publication Critical patent/FI854768A0/fi
Publication of FI854768A publication Critical patent/FI854768A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI82046B publication Critical patent/FI82046B/fi
Publication of FI82046C publication Critical patent/FI82046C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

x 82046
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten bentsoksat-soli-, bentsotiatsoli- ja tiatsolopyridiiniamiinien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien terapeuttisesti käyttökel poisten kaavan I mukaisten bentsoksatsoli-, bentsotiatsoli- ja tiatsolopyridiiniamiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereoke-miallisten isomeerien valmistamista, 10 /”(CH2*n r2.
L-nx_An 15 R Rl ?2 <n jossa kaavassa -A1=A2-A3*A4- on bivalenttinen radikaali, 20 jonka kaava on -CH=CH-CH=CH- (a); -N=CH-CH=CH- (b); -CH=N-CH=CH- (c); -CH=CH-N=CH- (d); tai 25 -CH=CH-CH*N- (e); ja jossa yksi tai kaksi vetyatomia voi toisistaan riippumatta olla korvattu halogeenilla, metyylillä, hydroksilla tai nietoksilla, Z on 0 tai S, n on 0 tai 1, R on vety, metyyli, hydroksi tai metoksi, H1 on vety, Ci-Cj-alkyyli 30 tai fenyylimetyyli, R2 ja R2’ tarkoittavat vetyä tai ne muodostavat yhdessä sidoksen ja L on C1-C12-alkyyli, substituoitu C^Ce-alkyyli, aryyli-C2-C6-alkenyyli, C3-C6-sykloalkyyli, substituoitu C3-C6-sykloalkyyli tai radikaali, jonka kaava on 35 2 82046 O-R5
7 I
R-CH2-C-CH2- (a) l6 R6 tai 5 B Ί ?-r5 o J_ c-ch2- (b) R6 10 jolloin R5 on vety tai C^-C^-alkyylikarbonyyli, R6 on vety tai C^^-alkyyli, R7 on aryyli, Re-0 tai Re-S, B on -CH2-tai -O- ja R8 on vety, aryyli, 2,3-dihydro-lH-indenyyli, bentsodioksolyyli, (2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yy- 15 li)metyyli, (2H-l-bentsopyran-2-yyli)metyyli tai fenyyli, joka on substituoitu C2-C6-alkenyylioksilla, C^-C^-alkyy-likarbonyyliaminolla tai C1-C4-alkyylifenyylikarbonyylil-lä, ja jolloin substituoitu C3-C6-sykloalkyyli tarkoittaa C3-C6-sykloalkyyliä, joka on substituoitu aryylioksilla, 20 ja substituoitu Ci-C6-alkyyli tarkoittaa Ca-C6-alkyylia, joka on substituoitu C3-C6-sykloalkyylillä, pyridinyylil-lä, pyridinyylioksilla, aryylillä, bentsimidatsolyylillä, indolyylillä, fenyylillä substituoidulla isoksatsolyylil-lä, 3-okso-l,2,4-triatsolo[4,5-a]-pyridin-2(3H)-yylillä, 25 ryhmällä ArY-, ryhmällä R90- tai ryhmällä 30 jolloin mainittu Ar on aryyli, Y on O, S, NH, -CONH-, -CHCN, -CHOR10 tai -S02-, R9 on vety, aryyli-C^-C^-alkyyli, C3-C6-sykloalkyyli, fenyylillä substituoitu fenyyli tai C3-35 C6-alkyylioksikarbonyylillä substituoitu fenyyli, R10 on
II
3 82046 vety tai metyyli, ja jollon aryyli on fenyyli, joka voi olla substituoitu enintään kolmella substituentilla, jotka toisistaan riippumatta on valittu ryhmästä Ci-Cg-alkyyli, C^-C^-alkyylioksi, halogeeni, trifluorimetyyli, syano, ¢^-5 C6-alkyylikarbonyyli, nitro, amino tai aminokarbonyyli.
US-patentissa nro 4 219 559 kuvataan N-heterosyk-lyyli-4-piperidiiniamiineja, joissa mainittu heterosyk-lyyli on bentseenin tai pyridiinin kanssa kondensoitu imidatsoli. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia antihistamii-10 nilääkeaineita.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät analogisen heterosyklyyliradikaalin, eroavat mainituista tunnetuista yhdisteistä siten, että mainittu hete-rosyklyyli on bentseenin tai pyridiinin kanssa konden-15 soitu oksatsoli tai tiatsoli. Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antianoksiaomi-naisuuksia.
Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jo-20 dia. Termillä "C1-C6-alkyyli" tarkoitetaan suoria ja haa rautuneita, tyydyttyneitä, 1-6 hiiliatomia sisältäviä hiilivetyradikaaleja, esim. metyyliä, etyyliä, 1-metyyli-etyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä, propyyliä, butyyliä, pen-tyyliä, heksyyliä ja vastaavia. Termillä "Cj-C^-alkyyli" 25 tarkoitetaan suoria ja haarautuneita, tyydyttyneitä, 1-12 hiiliatomia sisältäviä hiilivetyradikaaleja. Termillä "C2-C6-alkenyyli" tarkoitetaan 2-6 hiiliatomia sisältäviä alkenyyliradikaaleja, esim. 2-propenyyliä, 2-butenyyliä, 3-butenyyliä, 2-pentenyyliä ja vastaavia. Termillä 30 "C3-C6-sykloalkyyli" tarkoitetaan syklopropyyliä, syklobu- tyyliä, syklopentyyliä tai sykloheksyyliä.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa L on aryyli-C2-C6-alkenyyli, Ci-C^alkyyli, joka on substituoitu aryylioksilla, kaavaa (a) oleva radikaali tai 35 kaavaa (b) oleva radikaali. Näistä yhdisteistä edullisia 4 82046 ovat ne, joissa -A1=A2-A3=A4 on -CH«CH-CH=CH-, n on kokonaisluku 1 ja R2 ja R2 muodostavat sidoksen.
Edellä mainituista yhdisteistä edullisimpia ovat ne, joissa L on C1-C6-alkyyli substituoituna aryylioksil-5 la, kaavaa (a) oleva radikaali, jossa R5 ja R6 ovat kumpikin vety ja R7 on radikaali R®-0-, jossa R8 on aryyli, tai L on kaavaa (b) oleva radikaali, jossa B on 0, ja R5 ja R6 ovat kumpikin vetyatomi.
Erityisen edullisen ryhmän muodostavat ne yhdis-10 teet, joissa R1 on C1-C6-alkyyli ja aryyli on halogeenife-nyyli.
Edullisin yhdiste on 4-[(2-bentsotiatsolyyli)me-tyyliamino]-a-[(4-fluorifenoksi)metyyli]-1-piperidiini-etanoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoaddi-15 tiosuola.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ja stereo-kemiallisia isomeerejä voidaan valmistaa siten, että a) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on 20 H-D (III) jossa D on ryhmä, jonka kaava on 25 ^~'C\2’n r2' v-n_yA'v2 'r ^N—C ij3 30 | , ^A4^ N-alkyloidaan reagenssilla, jonka kaava on 35 L-W (II) 5 82046 jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, tai b) kaavan III mukainen piperidiinijohdannainen N-5 alkyloidaan pelkistävästi karbonyyliyhdisteellä, jonka kaava on L' =00 (IV) 10 jolloin L'=C=0 on kaavan L-H mukainen yhdiste, jossa radikaali -CH2- on hapetettu karbonyyliradikaaliksi, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, tai c) kaavan (III) mukainen piperidiinijohdannainen saatetaan reagoimaan oksiraanin kanssa, jonka kaava on 15
Ov
r7-ch2 /,,-A
R6 <VI» 20 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
OH
25 R7-CH2-CH-CH2-D (I-a-1), R6 ja haluttaessa yhdiste (I-a-1) asyloidaan kaavan 30 R5'·-*?1 (VII) mukaisella alkaanihapolla tai sen reaktiivisella johdannaisella, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 35 6 82046 O-R5'* R7-CH2-c!h-CH2-D (I-a-2), tai R6 5 d) kaavan (III) mukainen piperidiinijohdannainen saatetaan reagoimaan oksiräänin kanssa, jonka kaava on
» CCJ-A
R6 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan 15 yhdiste, jonka kaava on J ^ oh 20 J-C-CH2-D (I-a-3) R6 ja haluttaessa yhdiste (I-a-3) asyloidaan kaavan (VII) 25 mukaisella alkaanihapolla tai sen reaktiivisella johdannaisella, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 30 ^ 0-R5“a >— C-CH2-D (I-a-4) tai i6 35
II
7 82046 e) kaavan (III) mukainen piperidiinijohdannainen saatetaan reagoimaan alkeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 5 R11-C2-C6-alkeenidiyyli-H (XVIII) reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 10 R11-CrH2r-D (I-c) jossa R11 on Cj-C^-alkyyli, C3-C6-sykloalkyyli, pyridinyy-li, pyridinyylioksi, aryyli, bentsimidatsolyyli, indolyy-li, fenyylillä substituoitu isoksatsolyyli, 3-okso-l,2,4-15 triatsolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-yyli, ArY, R90 tai ryhmä (c) ja r on kokonaisluku 2-6, tai f) kaavan (III) mukainen piperidiinijohdannainen saatetaan reagoimaan atsiridiinin kanssa, jonka kaava on
20 O
Ar-C- (XIX) 25 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
O
Ar-ft-NH-CH2-CH2-D (I-d), 30 ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla muuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai kaavan I mukainen yhdiste muutetaan ei-toksiseksi happoadditiosuolaksi ja/tai saatu happoaddi-35 tiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi ja/tai saatu kaavan 8 82046 I mukainen yhdiste jaetaan stereokemiallisiksi isomee-reikseen.
Menetelmävaihtoehdossa a) H on sopiva reaktiivinen poistuva ryhmä, kuten halogeeni, esim. kloori, bromi tai 5 jodi, tai sulfonyylioksiryhmä, esim. metyylisulfonyyliok-si tai 4-(metyylifenyyli)sulfonyylioksi.
Alkylointireaktio suoritetaan sopivasti inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyy-10 libenseenissä tai vastaavassa, C1-C6-alkanolissa, esim. metnaolissa, etanolissa, 1-butanolissa tai vastaavassa, ketonissa, esim. 2-propanolissa, 4-metyyli-2-pentanonissa tai vastaavassa, eetterissä, esim. 1,4-dioksaanissa, 1,1'oksibisetäänissä, tetrahydrofuraanissa tai vastaavas-15 sa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (DMF), N,N-dimetyyliaset-a-midissa (DMA), dimetyylisulfoksidissa (DMSO), nitrobents-eenissä, l-metyyli-2-pyrrolidonissa tai vastaavassa. Voidaan lisätä asianmukaista emästä kuten alkalimetalli-karbonaattia tai -vetykarbonaattia, natriumhydridiä tai 20 orgaanista emästä kuten N,N-dietyylietaaniamiinia tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia reaktion aikana vapautuneen hapon sitomiseksi. Joissakin tapauksissa voi olla paikallaan lisätä jodidisuolaa, edullisesti alkalime-tallijodidia. Hieman kohotettu lämpötila saattaa nopeuttaa 25 reaktiota.
Menetelmävaihtoehdon b) mukainen N-alkylointireak-tio suoritetaan sopivasti hydraamalla katalyyttisesti reaktanttien sekoitettu ja kuumennettu seos sopivassa, reaktiossa inertissä orgaanisessa liuottimessa tekniikan 30 tason tuntemien katalyyttisten hydrausmenettelyjen mu kaan. Reaktioseosta voidaan sekoittaa ja/tai kuumentaa reaktionopeuden parantamiseksi. Sopivia liuottimia ovat esim. vesi, C^-C^-alkanolit kuten metanoli, etanoli, 2-propanoli ja vastaavat, sykliset eetterit, esim. 1,4-di-35 oksaani ja vastaavat, halogenoidut hiilivedyt, esim. tri-
II
β 82046 kloorimetaani ja vastaavat, Ν,Ν-dimetyyliformamidi, dime-tyylisulfoksidi ja vastaavat tai kahden tai useamman tällaisen liuottimen seos. Sanonnalla "tekniikan tason tuntemat katalyyttiset hydrausmenettelyt" tarkoitetaan sitä, 5 että reaktio suoritetaan vetykehässä ja asianmukaisen katalyytin kuten palladium-hiilen, platina-hiilen tai vastaavan läsnäollessa. Reaktanteissa ja reaktiotuotteissa olevien määrättyjen funktionaalisten ryhmien ei-toivotun liikahydrautumisen estämiseksi voi olla eduksi lisätä 10 reaktioseokseen asianmukaista katalyyttimyrkkyä kuten tiofeeniä tai vastaavaa.
Menetelmävaihtoehtoja c) ja d) voidaan kuvata seu-raavilla reaktiokaavioilla: 15
O OH
R7-CH2 I \ + (III)__^ R7-CH2-(^H-CH -D + R5-aWl _6 I ft
R R
(VI) (I-a-1) (VII) 20 _ _5-a
O-R
V 7 I
-> R -CH2-pi-CH2-D (I-a-2)
25 (^ΪΓΒΊ A ΓΒΊ iH
^A0JY > ♦ (III) _J-C—CH2-D + (VII) K6 A6 (Vili) (i-a-3)
30 ._^ rrB\rR
^ (I-a-4) R6
Reagenssi R5*^1 on alkaanihappo tai sen reaktiivi- 35 nen johdannainen, esim. esteri, happohalogenidi, anhydri- 10 82046 di tai vastaava.
Yhdisteen (VI) tai (VIII) reaktio yhdisteen (III) kanssa suoritetaan sopivasti asianmukaisessa liuottimessa kuten aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä, 5 metyylibentseenissä tai vastaavassa tai C^-Cg-alkanolissa kuten metanolissa tai etanolissa. Kohotettu lämpötila voi edullisesti parantaa reaktionopeutta.
Menetelmävaihtoehdon e) kaavan (XVIII) mukainen aikeeni voidaan sekoittaen saattaa reagoimaan kaavan (III) 10 mukaisen yhdisteen kanssa ja haluttaessa reaktantteja kuumennetaan yhdessä edullisesti sopivassa liuottimessa kuten alkoholissa, esim. metanolissa, etanolissa, butano-lissa tai vastaavassa.
Menetelmävaihtoehdossa f) kaavan (XIX) mukainen at-15 siridiini saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, edullisesti sopivan liuottimen kuten aromaattisen hiilivedyn, esim. bentseenin, metyylibentseenin tai vastaavan läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa 20 toisikseen tekniikan tason tuntemien menettelyjen avulla. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R1 on muu kuin vety, antamalla edellisten yhdisteiden reagoida asianmukaisen N-alkylointireangenssin kanssa.
25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa L on Ci-C^- alkyyliradikaali substituoituna hydroksidilla, voidaan edelleen O-alkyloida asianmukaisella reagenssilla tekniikan tason tuntemien O-alkylointimenettelyjen avulla.
Kaikissa edellä kuvatuissa ja jäljempänä kuvat-30 tavissa valmistuksissa voidaan reaktiotuotteet eristää reaktioseoksesta ja tarvittaessa puhdistaa lisää tekniikan tason tuntemien menettelyjen avulla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä ja siten ne voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi, 35 myrkyttömiksi happoaddiotiosuoloikseen käsittelemällä
II
11 82046 asianmukaisilla hapoilla, esim. epäorgaanisilla hapoilla, kuten halogeenivetyhapolla, esim. kloorivetyhapolla, bro-mivetyhapolla ja vastaavilla, ja rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla ja vastaavilla, tai orgaanisilla 5 hapoilla, esim. etikka-, propaani-, hydroksi-etikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidi-, propaani-di-, butaanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3-dihydroksibutaanidi-, 2-hydroksi- 1,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaani-10 sulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamiri-, bentsoe-, 2-hydroksibentsoe-, 3-fenyyli-2-propeeni-, α-hydroksibentseenietikka-, 2-ami-no-2-hydroksibentsoehapolla ja vastaavilla hapoilla. Kääntäen suolamuoto voidaan muuttaa emäskäsittelyllä va-15 paan emäksen muotoon.
Monet yllä kuvatuissa valmistuksissa mainitut vä lituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tekniikan tason tuntemin menetelmin mainittujen tai analogisten yhdisteiden valmistami-20 seksi. Seuraavassa kuvataan tarkemmin eräitä tällaisia valmistusmenetelmiä.
Kaavaa (II) olevat välituotteet, joissa L on (^-Cg-alkyyli substituoituna pyridinyylioksilla, aryyliok-silla, aryylitiolla, aryyliaminolla tai kaavaa R9‘“0- ole-25 valla radikaalilla, joka R9"* merkitsee kuten R9 yllä, mikäli R9'· on muu kuin vety, voidaan valmistaa alkyloimalla asianmukainen alkoholi, tioalkoholi tai amiini reagenssil-la W-Ci-Cg-alkyyli-W tai vaihtoehtoisesti reagenssilla W-Alk-OH ja muuttamalla sitten näin muodostunut alkoholi 30 reagenssill, joka pystyy muuttamaan alkoholifunktion reaktiiviseksi poistuvaksi ryhmäksi, esim. tionyylikloridil-la, metyylisulfonyylikloridilla ja vastaavilla.
Kaavaa (III) olevat välituotteet voidaan yleisesti valmistaa syklisoimalla hapettavasti kaavaa (XX) oleva 35 urea- tai tioureajohdannainen, jossa P on asianmukainen poistuva ryhmä kuten Cj-Cg-alkoksikarbonyyli, fenyylime- toksikarbonyyli, fenyylimetyyli tai vastaava.
i2 82046 c 2 3 _____ ^ u2^ syklodesulfu-^ P-D P:n eliminointi^ (III) / 2 n Z Tl L ^ P-N il I tointi
XlA N—C—
Ί li *2 A
R R R (XXX) (XX) 10
Suojaryhmän P eliminointi yhdisteestä (XXI) voidaan yleisesti suorittaa tekniikan tason tuntemien menettelyjen avulla esim. hydrolysoimalla emäksisessä tai happamassa vesiväliaineessa.
15 Kaavan (III) mukaiset välituotteet, joissa R2 ja R2 yhdessä muodostavat sidoksen ja Z on 0, jolloin mainitut välituotteet ovat kaavaa (Ill-a), voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa syklodesulfuroimalla kaavaa (XXIII) oleva tiourea, joka voidaan muodostaa in situ konden- 20 soimalla kaavaa (XXII) oleva isotiosyanaatti aromaattisella alkoholilla (XIII), ja eliminoimalla sitten yllä kuvatulla tavalla suojaryhmä P näin saadusta välituotteesta (XXIV) ~ »2 “Ti " I 3 -H-M + «2N ^
R
(XXII) (XIII) 30 «rsv» a "X la_, n 35 r * 1-Xj?
A
(XXIII) (XXIV) li 13 82046 _» »-OV» « Α*^ (III-a) 10 Kaavaa (III) olevat välituotteet, joissa R2 ja R2 muodostavat sidoksen, jolloin mainitut välituotteet ovat kaavaa (Ill-b), voidaan myös valmistaa syklisoimalla välituote (XXVI), joka voidaan muodostaa in situ antamalla kaavaa (XXV) olevan isosyanaatin tai isotiosyanaatin rea- 15 goida kaavaa (XVI) olevan yhdisteen kanssa, ja eliminoimalla sitten suojaryhmä P yllä kuvatulla tavalla.
„ · "X)i· -<·
R
(XXV) (XVI) 25 A1 2 A4^ 30 (XXVI) (XXVII) Γ Wn —V-.yN. <>
35 R
(III-b) i4 82046
Yllä kuvatut välituotteet voidaan samoin muuttaa toisikseen tekniikan tason tuntemien funktionaalisten ryhmien muuttamismenettelyjen avulla.
Kaavaa (VI) ja kaavaa (VIII) olevat välituotteet 5 voidaan valmistaa epoksidoimalla kaavaa (XXXII) ja vastaavasti kaavaa (XXXII) oleva alkeenireagenssi asianmukaisella epoksidointireagenssilla, esim. aromaattisella per-oksohapolla, sopivassa liuottimessa.
10 R7-CH2-CR6=CH2----------------> (VI) (XXXII) 00- CH«CH2---------------> (VII) 15 (XXXIII) Välituotteet, joissa R1 on vety, voidaan muuttaa vastaaviksi välituotteiksi, joissa R1 on muu kuin vety, tekniikan tason tuntemien N-alkylointimenettelyjen avul-20 la.
Kaavasta (I) ilmenee, että yhdisteissä voi olla useita asymmetrisiä hiiliatomeja. Jokainen näistä kiralia-keskuksista voi esiintyä R- ja S-konfiguraationa. Merkinnät R ja S noudattavat lähteessä R.S. Cahn, C. Ingold ja 25 V. Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966) kuvattuja sääntöjä.
Kaavaa (I) olevien yhdisteiden puhtaat stereokemi-allisesti isomeeriset muodot voidaan saada tekniikan tason tuntemin menetelmin. Diastereoisomeerit voidaan erot-30 taa toisistaan fysikaalisin erotusmenettelyin esim. se lektiivisellä kiteytyksellä ja kromatografisilla tekniikoilla esim. vastavirtajakautuman avulla, ja enantiomee-rit voidaan erottaa toisistaan kiteyttämällä niiden dia-stereomeerisetsuolat selektiivisesti optisesti aktiivi-35 silla hapoilla.
Il is 82046
Puhtaat stereokemiallisesti isomeeriset muodot voidaan myös johtaa asianmukaisten lähtöaineiden vastaavista puhtaista stereokemiallisesti isomeerisistä muodoista sillä edellytyksellä, että reaktio tapahtuu stereospesifises-5 ti.
On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeeriset rasemaatit voidaan edelleen erottaa optisiksi isomeereik-seen eli cis(+), cis(-), trans(+) ja trans(-) ammattimiehen tuntemin menettelyin.
10 Kaavan (I) mukainen yhdisteryhmä käsittää myös stereokemialliset isomeerit.
Kaavaa (I) olevilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla ja stereokemiallisilla isomeereillä on käyttökelpoisia far-15 makologisia ominaisuuksia. Niillä on esim. antihypoksiaja antianoksiaominaisuuksia, joka vaikutus käy selvästi ilmi kokeellisista arvoista, jotka saadaan esim. rotalla suoritetussa KCN-testissä.
Antianoksia- ja antihypoksiaominaisuuksiensa an-20 siosta kaavaa (I) olevat yhdisteet ja niiden happoaddi-tiosuolat ja/tai mahdolliset stereoisomeerit ovat hyvin käyttökelpoisia anoksiaa tai hypoksiaa potevien tasalämpöisten eläinten hoidossa esim. tilanteissa, joissa ha-pensaanti on vähentynyt tai tyrehtynyt. Tällaisia tilan-25 teitä ovat sokki, sydämen pysähtyminen, runsas verenhukka ja vastaavat tilanteet.
Kaavaa (I) olevien yhdisteiden käyttäkelpoiset an-tianoksiaoominaisuudet voidaan osoittaa seuraavilla tes-timenettelyillä.
30 KCN-testi rotalla
Rotissa aiheutettiin histotoksinen anoksia ruiskuttamalla niiden laskimoon nopeasti kaliumsyanidi(KCN)-liuosta.
Verrokkirotissa KCN aiheuttaa vatsasupistuksia ja 35 nykimistä ja kuoleman kahdessa minuutissa. Suojaaminen ie 82046 KCN:n aiheuttamalta kuolemalta on ilmeisesti yksinkertainen tapa testiyhdisteiden antianoksiaominaisuuksien määrittämiseksi kvantitatiivisesti. Wistar koirasrottiin, paino n. 200 g, ruiskutettiin testiyhdistettä subkutaa-5 nisti. Tunti tämän ruiskeen jälkeen laskimoon ruiskutettiin KCN-liuos annoksena 5 mg/kg kehonpainoa. Todettiin eloonjääneet kahden minuutin kuluttua ja laskettiin ED50-arvot.
Kaavaa (I) olevien yhdisteiden ED50-arvot ilmenevät 10 alla olevasta taulukosta I. Mainitut ED50-arvot ovat määriä mg/kg kehonpainoa, jotka pystyvät suojaamaan 50 % testi-eläimistä KCN:n aiheuttamalta kuolemalta. Yhdisteiden numerointi vastaa jäljempänä esitetyissä esimerkeissä käytettyä numerointia.
15
Yhdiste ED50-arvo mg/kg nro kehonpainoa 1 5 9 2,5 20 10 5 11 1,25 15 0,63 18 5 24 5 25 31 5 32 5 42 2,5 48 1,25 50 2,5 30 75 10 103 5 107 2,5 108 5 118 5 35 120 2,5 11 i7 82046 121 2,5 123 5 133 5 146 5 5 148 5 151 5 184 5 191 2,5 195 1,25 10 309 5 320 1,8 322 5 323 1,25 324 2,5 15 357 0,63 405 10 410 5 411 5 413 5 20 415 10 438 10 440 10 442 2,5 443 10 25 446 10 452 5
Antianoksia- ja antihypoksiaominaisuuksien ansiosta kohdeyhdisteet voidaan formuloida erilaisiksi farma-30 seuttisiksi antomuodoiksi. Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan siten, että sekoitetaan perusteellisesti tehokas määrä ko. yhdistettä emäs- tai happoadditiosuola-muodossaan vaikuttavana aineena ja farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja, jonka muoto voi vaihdella laajasti 35 annettavan valmisteen muodosta riippuen. Nämä farmaseut- ie 82046 tlset koostumukset ovat edullisesti yksikköannosmuodossa, joka mieluiten voidaan antaa suun kautta, peräsuoleen tai parenteraaliruiskeena. Jos koostumukset on esim. aiottu suun kautta antoon, voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia 5 farmaseuttisia väliaineita kuten vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja vastaavia suun kautta annettavissa nes-tevalmisteissa kuten suspensiossa, siirapeissa, eliksiireissä ja liuoksissa; tai kiinteitä kantajia kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukastusaineita, side-10 aineita, hajotusaineita ja vastaavia jauheissa, pillereissä, kapseleissa ja tableteissa. Annon helppouden vuoksi tabletit ja kapselit ovat edullisin suun kautta annettava yksikköannosmuoto, jolloin käytetään tietenkin kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Annettaessa koostumuksia parente-15 realisti kantajana on tavallisesti steriili vesi, ainakin suureksi osaksi, joskin voidaan lisätä muitakin aineosia, esim. liukenemista edistäviä aineita. Voidaan esim. valmistaa ruiskeliuoksia, joiden kantaja muodostuu keittosuolaliuoksesta, glukoosiliuoksesta tai keittosuola- ja glu-20 koosiliuoksen seoksesta. Voidaan myös valmistaa ruiske-liuoksia, joissa käytetään asianmukaisia nestekantajia, suspendointiaineita ja vastaavia.
Koska yhdisteiden (I) happoadditiosuolat liukenevat veteen paremmin kuin vastaava emäsmuoto, ne sopivat 25 ilmeisesti paremmin vesikoostumusten valmistukseen.
On erityisen edullista formuloida yllä mainitut farmaseuttiset annostusyksikkömuotoon annon helppouden ja annostelun tasaisuuden vuoksi. Termillä "annostusyksik-kömuoto" tarkoitetaan fysikaalisesti erillisiä, yhtenä 30 annoksena annettavia yksikköjä, jolloin jokainen yksikkö sisältää ennalta määrätyn määrän, jonka on laskettu synnyttävän haluttu terapeuttinen vaikutus, vaikuttavaa ainetta seoksena tarvittavan kantajan kanssa. Esimerkkejä tällaisista annostusyksikkömuodoista ovat tabletit (mu-35 kaanlukien lovetut ja päällystetyt tabletit), kapselit,
II
i9 82046 pillerit, jauhepakkaukset, oblaatit, ruiskeliuokset ja -suspensiot, teelusikallinen, ruokalusikallinen ja vastaavat, sekä näiden erilliset monikerrannaiset.
Joskin kohteelle annettavat määrät voivat vaihdel-5 la laajoissa rajoissa, suositeltava on päiväannos 0,1-40 mg/kg kehonpainoa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Jollei muuta ilmoiteta, kaikki esimerkeissä mainitut osat ovat painon mukaan.
10 Kokeellinen osa A. Välituotteiden valmistus
Esimerkki 1
Seos, jossa oli 100 osaa etyyli-4-okso-l-piperi-diinikarboksylaattia, 42 osaa 2-propaaniamiinia, 2 osaa 15 tioefeenia 4 %:ista metanoliliuosta ja 400 osaa metano-lia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 5 osalla 10 %:ista palladium-hiilikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin ja saatiin 118 osaa 20 (94 %) etyyli-4-[(-1-metyylietyyli)amino]-1-piperidiini- karboksylaattia (1).
Samalla tavoin valmistettiin myös: etyyli-3- (metyyliamino) -8-atsabisyklo [3,2-1] oktaani-8-karboksylaatti (2); 25 etyyli-3-(metyyliamino)-l-piperidiinikarboksylaattia (3); cis-etyyli-3-( fenyylimetoksi )-4- [ ( f enyy lime tyyli ) amino] - 1-piperidiinikarboksylaatti (4); etyyli-4-(butyyliamino)-l-piperidiinikarboksylaatti (5); cis-etyyli-3-metoksi-4-(metyyliamino)-1-piperidiinikar-30 boksylaattimonohydrokloridi, sp. 169,1° (6); cis-etyyli-4-( metyyliamino )-3-( fenyylimetoksi)-l-piperi-diinikarboksylaattimonohydrokloridi, sp. 181,5°C (7); etyyli-(cis+trans)-3-metyyli-4-(metyyliamino)-1-piperidiinikarboksylaatti (8) ja 35 etyyli-3-(metyyliamino)-l-pyrrolidiinikarboksylaatti (9).
2o 82046
Esimerkki 2
Seos, jossa oli 150 osaa cis-etyyli-4-(metyyliami-no)-3-(fenyylimetoksi)-l-piperidiinikarboksylaattia ja 560 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja 5 50°C:ssa 10 osalla 10 %:ista palladium-hiilikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin ja saatiin 101 osaa (95 %) etyyli-cis-3-hydroksi-4-(metyyliamino)-l-pi-peridiinikarboksylaattia (10).
10 Samalla tavoin valmistettiin seos: cis-etyyli-4-amino-3-hydroksi-l-piper idiinikarboksylaat-ti, kp. 175-185°C/0,4 mm (11).
Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 8,6 osaa natriumhydroksidia ja 15 120 osaa vettä, sekoitettiin lämpötilassa alle 10eC ja seokseen lisättiin vähitellen 17 osaa hiilidisulfidia ja 35 osaa etyyli-3-amino-l-pyrrolidiinikarboksylaattia. Sekoitusta jatkettiin kolme tuntia. Sitten lisättiin tiputtaen 23,5 osaa etyylikarbonokloridaattia. Lisäyksen pää-20 tyttyä sekoitusta jatkettiin kaksi tuntia 60°C:ssa. Reak-tioseos uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 55 osaa (100 %) etyyli-3-isotiosyanato-l-pyrrolidiinikarboksylaattia (12).
25 Samalla tavoin valmistettiin myös: etyyli-4-isotiosyanato-l-piperidiinikarboksylaatti (13).
Esimerkki 4
Seosta, jossa oli 107 osaa etyyli-4-isotiosyanato- 1-piperidiinikarboksylaattia, 53,5 osaa N-metyylibentsee-30 niamiinia, 1 osa N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiinia ja 450 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin ja kuumennettiin pa-lautuslämpötliassa yli yön. Jäähtymisen jälkeen reaktio-seos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispro-paanista. Tuote eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja 35 saatiin 68 osaa (42 %) etyyli-4-[[(metyylifenyyliamino)- 2i 82046 tioksometyyli]amino]-1-piperidiinikarboksylaattia, sp.
95,2°C (14).
Samalla tavoin valmistettiin myös: etyyli-4- [ ( fenyyliamino) tioksometyyliamino] -1-piperidii-5 nikarboksylaatti (15) ja etyyli-4- [ [ (2-hydroksifenyyli )aminotioksometyyli] amino] - 1-piperidiinikarboksylaatti, sp. 130°C (16).
Esimerkki 5
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 91 osaa etyyli-10 4-(metyyliamino)-1-piperidiinikarboksylaattia 420 osassa 2,2'-oksibispropaania, lisättiin tiputtaen 75 osaa l-fluori-3-isotiosyanatobentseeniä. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin tunti. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 150 osaa (90 %) 15 etyyli-4- [ [ (3-f luorifenyyli )aminotioksometyyli]metyyli] - 1-piperidiinikarboksylaattia, sp. 175,2eC (17).
Samalla tavoin valmistettiin myös: 22 8 2 0 4 6 emäs ^ Ί:ο R* R1 R isomerismi sp. (°C) 18 H H OH cis 191,1 19 CH3 H H 166,0 20 C2H5 H H öljy 10 21 n.C4H9 H H - 22 CH3 4-CH3 H -
23 CgHgCHj H H
24 CH3 4-F H - 178,6 25 CH3 H OCH3 els 166,0 15 26 CH3 3-OH H - 27 CH3 H CH3 cls+trans - 28 l.Cjfty H h 29 CH3 3-CH30 H -
30 CH3 3 “Cl H
20 31 CH3 4-OH H - 200,0 32 CH3 4-Cl H - 19311 33 CH3 4-CH^O H - 34 CH3 H OH Cls 25
Samalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-3-/metyyli/7fenyyliamino)tioksometyyli7amino7~8-atsabisyklo/3.2. iyoktaani-8-karboksylaatti, sp. 143,9°C(35); 30 etyyli-3-/metyyli/7fenyyliamino) tioksometyyli7amino7~1~ piperidiinikarboksylaatti )36) ja etyyli-3-/metyyli/7fenyyliamino)tioksometyyli7amino7~1-pyrrolidiinikarboksylaatti, sp. 145,4°C (37).
Il 23 82046
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 55 osaa etyyli-3-isotiosyanato-1-pyrrolidiinikarboksylaattia, 23,6 osaa 2-aminofenolia ja 320 osaa asetonitriiliä, sekoitettiin ja kuumennettiin 5 palautuslämpötLlassa neljä tuntia. Sitten lisättiin 93 osaa elohopea(II)oksidia ja 0,5 osaa rikkiä samalla sekoittaen voimakkaasti. Reaktioseosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpötilassa yli yön. Jäähtymisen jälkeen seos suodatettiin piimään läpi ja suodos haihdutet-10 tiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä eluoiden trikloorimetaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhtessa 99:1. Puhtaat fraktiot otettiin talteen, eluentti haihdutettiin ja saatiin 38 osaa (64 %) etyyli-3-/T2-bentsoksatsolyyli)amino?-1-pyrroli-15 diinikarboksylaattia jäännöksenä (38).
Samalla tavoin valmistettiin myös: etyyli-4-(2-bentsoksatsolyyliamino)-1-piperidiinikarbok-sylaattimonohydrobromidi (39) ja etyyli-4-/Toksatsolo/4,5-b?pyridin-2-yyli)amino?-1-piperi-20 diinikarboksylaattimonohydrobromidi, sp. 203,0°C (40).
Samalla tavoin valmistettiin myös: etyyli-4-/Toksatsolo/4,5-d?pyridin-2-yyli)amino7-1-piperi-diinikarboksylaatti (41).
Esimerkki 7 25 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 196 osaa etyyli-4- /etyyli?(fenyyliamino)tioksometyyli/ämino?-1-piperidiini-karboksylaattia ja 1600 osaa tetrakloorimetaania, lisättiin tiputtaen 89 osaa bromia huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin ensin 30 minuuttia 30 huoneen lämpötilassa ja sitten neljä tuuntia palautusläm- pötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin ja tetrakloorime-taani poistettiin dekantoimalla ja saatiin 194 osaa (100 %) etyyli-4-/?2-bentsotiatsolyyli)etyyliamino?-1-piperidiini-karboksylaattia öljymäisenä jäännöksenä (42).
2" 82046
Samalla tavoin valmistettiin myös
R
N:or1 r' R R“ isomerismi suola/emäs sp. (*C) 43 H H H H - ΗΒΓ 10 44 CH H H H HBr 45 n.C4H9 H H H HBr öljy 46 CH CH3 H H eräs 47 C6H5CH2 H H H 61,135 48 CH3 H OCH3 H cis emäs - 15 49 CH3 H H P ^3 Ö1^y 50 CH3 H H OH HBr 51 ch3 h ch3 H cis+trans HBr 52 i.C^ H H H HBr 53 CH3 H H OCH3 - emäs 20 54 Οί3 H H Cl HBr 55 CH3 OH H H HBr 56 CH Cl H H HBr 3 57 CH H OH H Cis 3 .♦ 58 H H OH H Cis 25 l_______
Samalla tavoin valmistettiin myös: etyyli-3-/72-bentsotiätsolyyli)metyyliaming7-8-atsabisyklo-/f. 2 . l7oktaani-8-karboksylaatti (59) ; 30 etyyli-3-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7-1-piperidii- nikarboksylaatti (60); etyyli-3-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino/-1-pyrrolidii-nikarboksylaattimonohydrobromidi (61) ja etyyli-4-/73-metyyli-2(3H)-bentsotiatsolylideeni)amino7~1-35 piperidiinikarboksylaatti (62).
25 82046
Esimerkki 8
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 103,1 osaa etyyli-4- ///T3-kloorifenyyli)amino7tioksometyyli7metyylamino7-1- piperidiinikarboksylaattia ja 960 osaa tetrakloorimetaa-5 nia, lisättiin tiputtaen 45,4 osaa bromia n. 20°C:ssa.
Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin ensin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten 35 tuntia palautusläm-pötilassa. Reaktioseos jäähdytettiin, tetrakloorimetaani poistettiin dekantoimalla ja saatiin 126 osaa (100 %) 10 etyyli-4-/T7-kloori-2-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7~1- piperidiinikarboksylaattimonohydrobromidia jäännöksenä (63). Esimerkki 9
Sekkitettuun seokseen, jossa oli 124 osaa etyyli- LLL (4-metoksifenyyli)aming7tioksometyyli7metyyliamino7~ 15 1-piperidiinikarboksylaattia ja 1500 osaa tetrakloorime- taania, lisättiin hitaasti tiputtaen 112,6 osaa bromia huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin ensin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten kolme tuntia palautuspämpötilassa. Jäähtymisen jäl-20 keen tetrakloorimetaani poistettiin dekantoimalla ja saa tiin 110 osaa (73 %) etyyli-4-/T5-bromi-6-metoksi-2-bentso-tiatsolyyli)metyyliamino7~1-piperidiinikarboksylaattia jäännöksenä (64).
Esimerkki 10 25 Seosta, jossa oli 51 osaa etyyli-4-isotiosyanato-1- piperidiinikarboksylaattia, 30 osaa 2-kloori-3-pyridiini-amiinia ja 240 osaa etanolia, sekoitettiin palautuslämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin 70 osaa 2,2'-oksibispropaania ja tuot-30 teen annettiin kiteytyä. Tuote eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 40 osaa (50 %) etyyli-4-(tiatsolo-/5,4-b7pyridin-2-yyliamino)-1-piperidiinikarboksylaatti-monohydrokloridia (65).
26 82046
Esimerkki 11
Seos, jossa oli 8,5 osaa etyyli-4-amino- 1-piperidii-nikarboksylaattia ja 2,6 osaa 2-(metyylisulfonyyli)tiat-solo/4,5-c7pyridiiniä, annettiin sulaa tuntia 120°C:ssa.
5 Jäähtymisen jälkeen seos otettiin trikloorimetaaniin.
Liuos pestiin vedellä ja natriumhydroksidiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografroimalla silikageelillä eluoiden trikloorimetaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhtees-10 sa 99:1. Puhtaat fraktiot otettiin talteen ja eluenetti haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin lämpimässä 2,2'-oksi-bispropaanissa. Tuote eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 2,8 osaa (76 %) etyyli-4-/(tiatsolo/3,5-c7~ pyridin-2-yyli)amino7~1-piperidiinikarboksylaattia, 15 sp. 213°C (66).
Esimerkki 12
Seosta, jossa oli 20 osaa etyyli-4-/T2-bentsotiat-solyyli)metyyliamino7~1-piperidiinikarboksylaattimono-hydrobromidia ja 300 osaa 48 %:ista bromivetyhappovesi-20 liuosta, sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpötilas- sa kaksi tuntia. Reaktioseos haihdutettiin, jäännös kiteytettiin metanolista ja saatiin 17 osaa (85 %) N-metyyli-N-(4-piperidinyyli)-2-bentsotiatsoliamiinidihydrobromidia, sp. +2 60°C (67).
25 Liuosta, jossa oli 427 osaa N-metyyli-N-(4-piperi dinyyli ) -2-bentsotiatsoliamiinidihydrobromidia 1500 osassa vettä, käsiteltiin 50 %:isella natriumhydroksidiliuoksella. Tuote uutettiin kahdesti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin, 30 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 490 osasta 2,2'-oksibisporäania. Tuote eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 248 osaa (100 %) N-me-tyyli-N-(4-piperidinyyli)-2-bentsotiatsoliamiinia, sp.
86,9°C (68).
Il 27 82046
Samalla tavoin valmistettiin myös:
R
R N- N:or r1 A1=A^-A^=A^ Z isomerismi uola/emäs sp . (eC) i 69 H H CH=CH-CH=CH S - 2HBr 260
70 OH H CH=CH-CH=CH S cis 2HBr.H20 268-30C
71 H H N=CH-CH=CH S - 3HBr 286,9 72 H CH3 N=CH-CH=CH S - emäs 144 73 H H CH=€H-CH=CH O - 2HBr 263 74 H CH3 CH=CH-CH=CH O - 2HBr. l/^H^O 261,2 75 H CH3 CH=CH-CH=CH O - emäs 130,3 76 H C2H5 CH=CH-CH=CH S * 191,7 77 H n.C H CH=CH-CH=CH S ** 160,0 4 9 78 H CH3 CH=C~CH=CH S - eTnäs 74,3 ^3 79 H C,H_CH, CH=CH-CH=CH S * 206,4 6 5 2 ' 80 OCH. CH, CH=CH-CH=CH S cis (COOH)_ 206,4 3 3 · 81 H CH3 CH=CH-CF=CH S - 2HCl.H20 266,4 82 H CH3 CH=CF-CH=CH S - emäs 83 H CH, CH=CH-C=CH S - 2ΗΒΓ
3 I
OH
84 H 1*C3H7 CH=CH-CH=CH S - * 181 85 H CH, CH=CH-C=CH S - emäs icH3 86 H CH, CH=CH-C=CH S - * 158
3 I
Cl 87 H CH, C=CH-CH=CH S - emäs
3 I
Cl 88 H CH, CH=C-CH=CH S - 2ΗΒΓ
3 I
OH
28 82046 89 H CH CH=C-CH=CH S - 2HC1.H O 237,8 j | 2 y
Cl '90 H CHj CH=C-CBr=CH S - emäs 137 q
icH
3 5 91 OH CH^ CH»CH-CH=CH S cls emäs * (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) ** (Z)-2-buteenidioaatti (2:3) 10 Samalla tavoin valmistettiin myös: N-(1-metyylitiatsolo/5,4-b7pyridin-2/lH-ylideeni)-4-piperidiiniamiini (92); N-(2-bentsotiatsolyyli)-N-metyyli-8-atsabisyklo/3.2. I^oktaa-ni-3-amiini(E)-2-buteenidioaatti (1:1), sp. 236,1°C (93); N-metyyli-N-(3-piperidinyyli)-2-bentsotiatsoliamiini (94); N-metyyli-N-(3-pyrrolidinyyli)-2-bentsotiatsoliamiinietaan-dioaatti (1:1), sp. 157,0° (95); N-(3-metyyli-2(3H)-bentsotiatsolylideeni)-4-piperidiini-amiini, sp. 198,5°C (96); 2o N-metyyli-N-(3-pyrrolidinyyli)-2-bentsoksatsoliamiini (97); N-(4-piperidinyyli)tiatsolo/4,5-c7pyridiini-2-amiini (98) ja N-(4-piperidinyyli)oksatsolo/4,5-b7pyridiini-2-amiini(99).
Samalla tavoin valmistettiin myös: N-(4-piperidinyyli)oksatsolo/4,5-b7pyridiini-2-amiini (100) . 25 Esimerkki 13
Seosta, jossa oli 100 osaa etyyli-(cis+trans)-4-/T2-bentsotiatsolyyli)-metyyliamino7-3-metyyli-1-piperi-diinikarboksylaattimonohydrobromidia ja 600 osaa 48 %:ista bromivetyhappovesiliuosta, sekoitettiin ja kuumennettiin 30 pystyjäähdyttäen kolme tuntia. Jäähtymisen jälkeen reaktio-seos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista ja saatiin kaksi fraktiota. Ensimmäinen fraktio otettiin veteen. Liuosta käsiteltiin natriumhydroksidilla. Tuote uutettiin trikloorimetäänillä. Orgaaninen kerros pestiin 25 vedellä, kuivattiin, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 30 osaa (48 %) (cis+trans)-N-metyyli-N-(3-metyyli-4-piperi-
II
29 82046 dinyyli)-2-bentsotiatsoliamiinia (101) öljymäisenä jäännöksenä. Toinen fraktio otettiin veteen. Liuosta käsiteltiin natriumhydroksidilla. Tuote uutettiin trikloori-metaanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin, 5 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin meta- nolissa hydrobromidisuolaksi. Suola eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 16,6 osaa (16 %) cis-N-metyyli-N-(3-metyyli-4-piperidinyyli)-2-bentsotiätsoii-amiinidihydrobromidia, sp. 266,7°C (102).
10 Esimerkki 14
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 38 osaa etyyli-3-/T2-bentsoksatsolyyli)amino7~1-pyrrolidiinikarboksylaat-tia, 150 osaa dimetyylisulfoksidia ja 135 osaa bentseeniä, lisättiin annoksittain 7,25 osaa natriumhydridin 50 %:ista 15 dispersiota lämpötilassa alle 10°C. Kun oli sekoitettu hetki, lisättiin tiputtaen samassa lämpötilassa 21,6 osaa jodimetaania. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin yli yön 50°C:ssa. Lisättiin 100 osaa vettä ja tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute pestiin vedellä, kuivat-20 tiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin 2- propanolissa hydrokloridisuolaksi. Suola eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 40 osaa (80 %) 3- /12-bentsoksatsolyyli)metyyliamino/-1-pyrrolidiinikar-boksylaattidihydrokloridia (103).
25 Samalla tavoin valmistettiin myös: etyyli-4-/l2-bentsoksatsolyyli)metyyliamino7_1-piperidiini-karboksylaattimonohydrobromidi, sp. 152,6°C (104); etyyli-4 - (l-metyyliatsolo/4,5-b7pyridin-2 (1H)-ylideeniami-no)-1-piperidiinikarboksylaatti (105 ja 30 etyyli-4-/metyyli(tiatsolo/5,4-b7pyridin-2-yyli)amino7_1- piperidiinikarboksylaatti (106).
Esimerkki 15
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 32,1 osaa 3-fluori-fenolia, 122 osaa 1,6-dibromiheksaania ja 200 osaa vettä, 35 lisättiin tiputtaen liuos,jossa oli 20 osaa natriumhydrok- sia 100 osassa vettä palautuslämpötilassa. Lisäyksen 30 8 2 0 4 6 päätyttyä sekoitusta jatkettiin 24 tuntia palautuslämpö-tilassa. Jäähtymisen jälkeen tuote uutettiin kolmasti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uuteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin ja saatiin 5 40 osaa (50 %) 1-/Tö-bromiheksyyli)oksi?-3-fluoribent- seeniä, kp. 45-90°C/0,05 mm (107).
Samalla tavoin valmistettiin myös:
Ar-Y-(CH-) -w 2 n 10________ N: o Ar Y n V Fysikaaliset arvot
108 4-CgHg-CgH4 O 3 Cl SP · 61.5-63eC
109 2-CH3CO,4P-C6H3 O 3 Cl kp . 130-147eC (0,2 mm Hg) 15 110 4-CH3OCO-CgH4 O 4 Cl )φ . 157eC (0,4 mm Hg) 111 2P-C^H O 5 Br kp . 110-112eC (0,6 am Hg) 112 4-C..H -C^H, 0 5 Br kp . 128-134“C (0,2 mm Hg) 2 5 6 4 113 3-CH O-C H O 5 Br 1φ - l50-154eC(0,4 mm Hg) 3 6 4 114 l-naftalenyyli O 5 Br ]φ · 165-170eC (0,6 mm Hg) 20 115 3-C1-C H O 5 Br kp . 135~137eC (0,7 am Hg) 6 4 116 3-CH_CO-C,H. O 3 Cl Kp. 120°C (0,5 am Hg) 3 6 4 117 3,4.5(C1) -C,H. O 3 Br
3 o Z
118 2-NH2C0.4F-C6H2 O 3 Cl sp.108"C
119 4-P-C^H^ S 3 Br kp.78-80"C (0,2 am Hg) 25 120 2.6-(Br)-.4CH -C,H. O 3 Br kp. 118-123 (0,3 am Hg) 2 Jo* 121 l-Br-2” naftalenyyli O 3 Br 122 3-P-C H O 5 Br kp. i20eC (0,1-0,30 nm Hg i 6 4 123 3-P-C6H4 O 4 Br 124 4-CH co-c H O 5 Br kp. 165-170*C (0,02 mm Hg, 30 3 6 4 3i 82046
Seuraten samoja menetelmiä ja käyttäen asianmukaisia lähtöaineita valmistettiin myös: /T6-bromi-2-naftalenyylioksi)metyyli7oksiraani (125); (4-metyylifenyyli)/4-(oksiranyylimetoksi)fenyyli7metano-5 ni (126); /72,6-dimetyylifenoksi)metyyli7oksiraani, kp. 85-90°C/ 0,2 mm (127) ja /72-bromi-4-fluorifenoksi)metyyli7oksiraani, kp. 105°C/ 66,5 Pa (128) .
10 Esimerkki 16
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (lämpötila alle 0°C) liuokseen, jossa oli 63 osaa 2-fenyylisyklopropaaanimeta-nolia 378 osassa 1,1'-oksibisetaania, lisättiin tiputtaen 63 osaa fosforitribromidia. Seoksen annettiin palau-15 tua huoneen lämpötilaan samalla sekoittaen ja seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktio-seos kaadettiin 90 osaan jäävettä ja kerrokset erotettiin toisistaan. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin kahdesti vedellä ja kerran natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivat-20 tiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin ja saatiin 67 osaa (74,5 %) (1-bromi-3-butenyyli)bentsee- niä, kp. 85-94°C/0,4 mm (129).
Esimerkki 17
Pyörökolviin lisättiin 32 osaa 1-/73-klooripropyyli)-25 to7~4-fluoribentseeniä, 50 osaa vetyperoksidia ja 112,5 osaa jääetikkaa. Reaktio oli eksoterminen ja lämpötila kohosi 60°C:seen. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpötilassa tunti ja annettiin jäähtyä edelleen sekoittaen kolme tuntia. Sitten jäähtynyt reaktioseos 30 hajotettiin 500 osalla vettä. Vesikerros erotettiin ja uutettiin kerran 1,1'-oksibisetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsul-faatin päällä ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen 2,2'-oksibisporaanissa ja saatiin -20°C:seen 35 jäähdyttämisen jälkeen 18 osaa 1-/(3-klooripropyyli)- sulfonyyli7-4-fluoribentseeniä (130).
32 8 2 0 4 6
Esimerkki 18
Sekoitettuun ja palautuslämpötilassa kuumennettuun seokseen, jossa oli 56 osaa litiumalumiinihydridiä 1000 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin tiputtaen liuos, 5 jossa oli 359 osaa 2-(2,5-dimetyylifenoksi)propaanihappoa 1000 osassa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin palautuslämpötilassa 1,50 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja hajotettiin lisäämällä peräkkäin 55 osaa vettä, 45 osa* 15 %:ista natriumhydroksidi-10 liuosta ja 190 osaa vettä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Epäorgaaninen aine s poistettiin suodattamalla kloorivetyhappoliuoksella hapottamisen jälkeen. Suodos kuivattiin suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös tislattiin ja saatiin 73 osaa 2-(2,5-dimetyylifenoksi)-1-propa-15 nolia, kp. 150°C/11 mm (131).
Esimerkki 19
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 33,25 osaa 2-(fenyylimetoksi)-1-propanolia 20 osassa pyridiiniä, lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 25,2 20 osaa metaanisulfonyyl:-kloridia 8 osassa pyridiiniä lämpötilassa 0-5°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin jäämurskan ja jääveden seokseen ja tuote uutettiin kolmasti trikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivat-25 tiin, suodatettiin ja haihdutettiin, öljymäinen jäännös tislattiin ja saatiin 41 osaa 2-(fenyylimetoksi)-1-pro-panolimetaanisulfonaattiesteriä, kp. 151-152°C/0,03 mm(132).
Samalla tavoin valmistettiin myös: 2-(3-metyylifenoksi)-1-propanolimetaanisulfonaattiesteri, 30 kp. 120°C/0,0002 mm (133); 2-(2,6-dimetyylifenoksi)-1-propanolimetaanisulfonaatti-esteri, kp. 110°C/0,0002 mm (134); 2-(3,5-dimetyylifenoksi)-1-propanolimetaanisulfonaatti-esteri, kp. 115°C/0,0004 mm (135); 35 2-(2,6-dikloorifehoksi)-1-propanolimetaanisulfonaattiesteri, kp. 120°C/0,002 mm (136); 33 82046 3,4-dihydro-2H-1-bentsopyraani-2-metnaoli-4-metyylibent-seenisulfonaattiesteri, sp. 59,4°C (137).
Esimerkki 20
Seos, jossa oli 6,72 osaa 4-fluorifenolia, 8,4 osaa 5 kaliumkarbonaattia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, tislattiin atseotrooppisesti kuivaksi. Lisättiin 17,1 osaa 4-(fenyylimetoksi)sykloheksyylimetaanisulfonaattia ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpöti-lassa vedenerotin liitettynä viikonlopun ajan. Jäähtymi-10 sen jälkeen lisättiin vettä ja kerrokset erotettiin toisistaan.Orgaaninen kerros pestiin natriumhydroksidiliuok-sella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin 17,7 osaa (98,3 %) 1-fluori-4-/24-(fenyylimetoksi) sykloheksyyli/oksi/bentseeniä jäännöksenä (138).
15 Seos, jossa oli 17,1 osaa 1-fluori-4-//4-(fenyyli metoksi) sykloheksyyli7oksi7bentseeniä ja 160 osaa meta-nolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osalla 10 %:ista palladium-hiilikatalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, katalyytti poistettiin 20 suodattamalla Hyflon läpi, suodos haihdutettiin ja saatiin 8.9 osaa (74,3 %) 4-(4-fluorifenoksi)sykloheksanolia jäännöksenä (139).
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn seokseen, jossa oli 8.9 osaa 4-(4-fluorifenoksi)sykloheksanolia ja 160 osaa 25 2-propanolia, lisättiin tiputtaen 13 osaa liuosta, jossa oli 26,7 osaa kromitrioksidia 42,3 osassa väkevää rikkihappoa laimennettuna vedellä tilavuuteen 100 osaa lämpötilassa alle 5°C. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin muutama 30 osa metanolia ja sitten reaktioseos kaadettiin veteen.
Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja saatiin 8,4 osaa (96,1 %) 4-(4-fluorifenoksi)sykloheksanonia jäännöksenä (140).
34 82046
Esimerkki 21
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäävesihaude) seokseen, jossa oli 72 osaa 2-etenyyli-3,4-dihydro-2H-1-bentso-pyraania, 45 osaa natriumvetykarbonaattia ja 2860 osaa 5 dikloorimetaania, lisättiin nopeasti 102,4 osaa 3-kloori-bentseenifearboperoksihappoa n. 10°C:ssa. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitusta jatkettiin 4 vrk. Reaktioseos suodatettiin ja suodos pestiin peräkkäin vedellä, kyllästetyllä natriumsulfiittiliuoksella, 10 5 %:isella natriumhydröksididiliuoksella ja uudelleen ve dellä. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin» Öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fioimalla silikageelillä eluoiden trikloorimetaanin ja petrolieetterin seoksella tilavuussuhteessa 50:50.
15 Ensimmäinen fraktio (reagoimatta jäänyt lähtöaines) eristettiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös otettiin 1300 osaan dikloorimetaania ja lisättiin n. 10°C:ssa 30 osaa 3-klooribentseenikarboperoksihappoa. Kun oli sekoitettu 8 tuntia huoneen lämpötilassa, lisättiin vielä 20 30 osaa 3-klooribentseenikarboperoksihappoa ja sekoitusta jatkettiin 12 tuntia. Seos suodatettiin ja suodos pestiin peräkkäin vedellä, kyllästetyllä natriumsulfiittiliuoksel-la,5 %:isella natriumhydoksidiliuoksella ja uudelleen vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haih-25 dutettiin. öljymäinen jäännös puhdistettiinja pyiväskroma-tografioimalla silikageelillä eluoiden trikloorimetaanin ja petrolieetterin seoksella tilavuussuhteeessa 50:50. Puhtaat fraktiot eristettiin, eluentti haihdutettiin ja saatiin 14 osaa epäpuhdasta tuotetta. Eristettiin toinen 30 fraktio (A+B) , eluentti haihdutettiin ja saatiin 28,0 osaa epäpuhdasta tuotetta.
Yhdistetyt epäpuhtaat fraktiot (14 ja vastaavasti 28,0 osaa) erotettiin HPLC:llä silikageelillä eluoiden metyylibentseenillä. Ensimmäinen fraktio (isomeeri A) 35 eristettiin ja saatiin 12,5 osaa (A)-3,4-dihydro-2-oksira-nyyli-2H-1-bentsopyraania jäännöksenä (141). Toinen 35 8 2 0 4 6 fraktio (isomeeri B) eristettiin ja eluentti haihdutettiin ja saatiin 14 osaa (B)-3,4-dihydro-2-oksiranyyli-2H-1 -bentsopyraania jäännöksenä (142).
Esimerkki 22 5 Sekoitetusta seoksesta, jossa oli 82 osaa 30 %:ista natriummetoksidiliuosta ja 315 osaa N,N-dimetyyliformamidia, poistettiin tislaamalla 160 osaa liuotinta (lämpötila kohosi 130°C:een). Huoneen lämpötilaan jäähtymisen jälkeen lisättiin ensin 98 osaa trimetyylisulfoksoniumjodi-10 dia ja sitten 300 osaa uimetyylisulfoksidia. Seosta sekoitettiin ensin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja sitten tunti 50°C:ssa. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin tiputtaen 30 minuutin aikana 59 osaa 1-(4-fluori-fenoksi)-2-propanonia. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jat-15 kettiin tunti huoneen lämpötilassa ja kaksi tuntia 50°C:ssa. Kun oli sekoitettu yli yön huoneen lämpötilassa reaktioseos kaadettiin jääveteen. Tuote uutettiin 2,2'-oksibisporaa-nilla.Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja saatiin 54 osaa (84 %) 2-/T4-fluorife-20 noksi)metyyli7-2-metyylioksiraania jäännöksenä (143).
Samalla tavoin valmistettiin myös: (A )-3,4-dihydro-2-oksiranyyli-2H-1-bentsopyraani (144).
Esimerkki 23
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,7 osaa natriumia 25 50 osassa 2-metoksietanolia, lisättiin 13,2 osaa 4-fluori- fenolia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Lisättiin nopeasti tiputtaen liuos, jossa oli 24,8 osaa (-)-(R)-2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaani-4-metanolimetaanisulfonaattia (esteriä) 70 osassa 2-metoksietanolia. Sekoitusta jatket-30 tiin 1,5 tuntia palautuslämpötilassa. Jäähtymisen jälkeen seos kaadettiin jääveteen. Tuote uutettiin metyylibentsee-nillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin ja saatiin 26 osaa (97,3 %) (S)-4-/3-fluorifenoksi)metyyli7~ 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaania jäännöksenä (145).
36 82046
Seosta, jossa oli 26 osaa (S)-4-/T4-fluorifenoksi)-metyyli7-2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaania, 35 osaa 2 N kloori-vetyhappoliuosta ja 80 osaa 2-propanonia, sekoitettiin kaksi tuntia palautuslämpötilassa. Seosta sekoitettiin yli yön 5 huoneen lämpötilassa, laimennettiin 240 osalla etanolia ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin tetra-kloorimetaanista. Tuote eristettiin suodattamallaja kuivat-10 tiin ja saatiin 11 osaa (50,4 %) (-)-(R)-3-(4-fluorifenok si) -1 ,2-propaanidiolia, /a7D = -10,08° (c = 0,5 % meta-nolissa) (146).
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 11 osaa {—) — <R)—3— (4-fluorifenoksi)-1,2-propaanidiolia, 23,3 osaa pyridiiniä 15 ja 240 osaa trikloorimetaania, lisättiin 12,3 osaa 4- metyylibentseenisulfonyyliokloridia. Seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Seos pestiin peräkkäin vedellä, natriumkarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.Jäännös puhdistettiin pyl-20 väskromatografioimalla silikageelillä eluoiden trikloori-metaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 98:2. Puhtaat fraktiot eristettiin ja eluenfcti haihdutettiin ja saatiin 13,5 osaa (67,2 %) (+)-(S)-3-3(4-fluorifenoksi)- 1,2-propaanidioli-0 -4-metyylibentseenisulfonaattia, 25 /α7ρ = +11,11° (c = 0,5 % trikloorimetaanissa) (147).
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 13,4 osaa (+)—(S)— 3-(4-fluorifenoksi)-1,2-propaanidioli-0^-4-metyylibentseenisulfonaattia ja 45 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin 4,9 osaa kalium-1,1-dimetyylietoksidia. Seosta sekoitettiin 30 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Seos suodatettiin Hyflon läpi, pestiin tetrahydrofuraanilla ja suodos haihdutettiin. Jäännös tislattiin ja saatiin 3,8 osaa (57,3 %) (-)-(R)- /T4-fluorifenoksi)metyyli7°ksiraania, kp. 54°C/66,5 Pa, /a7D = -4,08° (c = 0,5 % trikloorimetaanissa) (148).
Il 37 82 046
Samalla tavoin valmistettiin myös: (+ )-(S)-/74-fluorifenoksi)metyyli7oksiraani, kp. 52-53°C/ 66,5 Pa, /a7D = +5,27° (c = 0,5 % metanolissa, /a7D = +9,10° (c = 0,5 % dikloorimetaanissa) (149).
5 B. Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 24
Seosta, jossa oli 4,4 psaa 1-kl oori-3-(4-kloori-butoksi)bentseeniä, 3,7 osaa N-metyyli-N-(4-piperidinyyli)- 2-bentsotiatsoliamiinia, 2,1 osaa natriumkarbonaattia ja 10 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 24 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen.
Tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä eluoiden 15 trikloorimetaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 97:3. Puhtaat fraktiot eristettiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin 2-propanonin (Z)-2-buteenidioaatti-suolaksi. Suola eristettiin suodattamalla ja kuivattiin ja saatiin 4 osaa (49 %) N-/-/4-( 3-kloor ifenoksi) butyyli.7-20 4-piperidinyyli7~N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiini-(Z)-buteenidioaattia (1:1), sp. 138,6°C (1).
R N—· I—' ‘ Ϊ ~ 1 N: o Ar s R R Z A Gmas/ op «
suola eC
2 c H 3 H H OCH emäs 123,2 3 c1 2H 3 H CH O CH emäs 95,1 v 6 5 3 4 C H 2 H CH3 O CH 1 1/2HN03 126 c H 2 H H OCH emäs 132 2 5 6 4-C1-C H 3 H CH S CH emäs mt9
6 4 J
38 82046 7 c: H 3 H CH S CH emäs 97,6 6 5 3 8 4-Cl-C H 3 H CH_ O CH emäs 87,5 6 4 3 9 3-F-C,H. 3 H CH, S CH emäs 92,6 6 4 3 10 C6H5 4 H CH3 S CH * 154,4 5 11 4-P-C H 4 H CH, S CH emäs 71,0 6 4 3 12 4-Cl-C h, 4 H CH, S CH * 142,7 6 4 3 13 C H 2 H CH, S CH * 174,5 6 5 3 14 4-CH -C H 3 H CH S CH emäs 90,0 3 6 4 3 15 4-Cl-C,H, 4 H CH. O CH emäs 96,4 6 4 3 10 ie 4-P-C,H. 4 H CH, O CH emäs 88,4 6 4 3 17 4-Cl-C H 2 H CH, S CH emäs 89,2 6 4 3 18 2-P-C,H. 3 H CH, S CH emäs 129,3 6 4 3 19 4-CH,0~C,H. 3 H CH, O CH emäs 79,3 3 6 4 3 20 4-CH -C,H. 3 H CH, O CH * 200,2 3 6 4 3 ’ 15 21 4-i.CjKj-CgH 3 H CH3 S CH * 180,4 22 2.4-(Cl)2~C6H3 3 H CH3 S CH * 179,3 23 4-Br-C^H, 3 H CH, S CH * 167,2 6 4 3 24 4-CH,0-C,H. 3 H CH, S CH 146,5 3 6 4 3 25 1- naf talenyyli 3 H CH3 S CH * 154,9 20 26 4-CH,0-C,H. 3 H CH, S CH emäs 156,0 3 6 4 3 27 4-CH-C H 2 H CH, S CH * 172,3 3 6 4 3 28 4-CH -C,H. 4 H CH, S CH * 155,5 3 6 4 3 ..
29 4-Cl.2-CH3-C6H4 3 H CH3 S CH emäs 106,8 30 2-Cl-C6H4 3 H CH3 S CH emäs 111.4 25 31 4-CH O-C H 4 H CH, S CH ernäs 89,4 3 6 4 3 32 4-P-C H 5 K CHj S CH * 143,5 33 4_c6h5_c6h4 3 H CH3 S CH emäs i26,6 34 2,6-Cl -C,H, 3 H CH, S CH emäs 116,9 2 6 3 3 35 3,4.5-Cl -CH 3 H CH S CH ' 181,3 3 6 2 3 30 36 C H 6 H CH, S CH ** 127,6 6 5 3 37 2-NH2C0.4-P-C6H3 3 H CH3 S CH emäs 146,4 38 C6H5 4 H CH3 O CH emäs 7if8 39 2.6-<CH ) C H 3 H CH3 S CH * 175.6 40 3-CH3~C6H4 3 H CH3 S CH emäs 86,3 41 2-CH-C H 3 H CH, S CH emäs 93,2 -33 3 6 4 3 42 4-Br-C H 4 H CH, S CH ** 120,5 6 4 3 43 4-CH O-C H 5 H CH, S CH * 150,7 3 6 4 3 44 2.4,5-Br -C H 3 H CH, S CH * 164,2 3 6 2 3 45 4-CH -C H 4 H CH, O CH emäs 85,4 3 6 4 3 39 82046 46 2,4-Cl -e H, 3 H CH, O CH emäs 100,9 2 6 4 3 ' 47 4-CH O-C H 4 H CH, O CH enräs 69,5 3 6 4 3 48 3-CH-CH 3 H CH, O CH emäs 83,3 J b 4 3 49 1-naftalenyyli 5 H CH3 S CH * 176,5 5 50 2-CH O-C H 5 H CH, S CH emäs 77,4 3 6 4 3 51 3-CH3CO-C6H4 3 H CH3 S CH ** 128,8 52 4-CH3CO-C6H4 4 H CH3 S CH * 144,3 53 2-Br,4-CH3-C6H3 3 H C«3 S CH emäs 116,3 54 l-Br-2- naftalenyyli 3 H CH3 S CH * 196,1 10 55 CgHg 4 H H S CH emäs 115,3 56 4-CHg-CgH 3 H H S CH emäs 118,5 57 3-P-CgH4 3 H H S CH emäs 92,5 ;58 3-C1-C H 4 H CH, O CH emäs 98,2 6 4 3 j59 2-CH3“C6H4 3 H CH3 O CH emäs 90 ;1 15 j60 4-Cl-C6H4 4 H n_c4H9 s CH *** 158,5 j61 4_CH3(>"C6H4 4 H n-c4H9 s CH *** 136,4 j62 4-Br-C^ 4 H CH3 O CH emäs 101,2 |63 4_CH3_C6H4 3 H n C^ S CH *** 141,2 ;64 C H 4 H n-C H, S CH *** 147,6 | 6 5 4 9 ’ 2 0 ,65 4-F-CH 4 H n-C H S CH *** 144,0 16 4 4 9 ’ ,66 3-F-C H 3 H n-C H S CH *** 143,0 ;6 4 4 9 ’ 67 2-CH -C H 5 H CH, S CH * 157,3 | 3 6 4 3 |68 4-t.C^ 3 H CH3 S CH * 197,0 j 69 4-Cl-CH 3 H CH, S CH emäs 111,8 ! 6 4 3 ! 25 70 4-CH3CO-C6H4 5 H CH3 S CH H O 91,6 71 3-C^O-C^ 3 H CH3 S CH ** 133,0 72 3-F-C6H4 3 CH3 CH3 S CH emäs 104,4 cis-isomeeri 73 3-CH3-C6H4 3 CH3 CH3 S CH emäs 79,5 cis-isomeeri 30 74 4-CH30-C6H4 4 CHj CHj S CH emäs 73,4 cisisomeeri 75 C6H5 4 CH3 CH3 S CH emäs 95,7 cis -isomeeri 40 8 2 0 4 6 76 4-F-C6H4 4 H H s N emäs 146,5 77 3-P-C6H4 3 H H S N emäs 155,8 78 C6H5 4 H H S N emäs 137,6 79 4-CH30-C6H4 4 H H S N eniäs 104,2 5 80 3-Cl-C6H4 4 h H S N emäs 110>7 81 3-CH3-C6H4 3 H H S N emäs 163,9 82 C6H5 4 H CH3 S N * 164,3 83 3-P-C6H4 3 H CH3 S N * 144,9 84 3-Cl-C6H4 4 H CH3 S N * 148,3 10 _________ * : (Z)-2- buteenidioaatti (1:1) ** : (z)-2- buteenidioaatti (1:2) *** . (E)_2- biiiteenidioaatti (1:1)
Samalla tavoin valmistettiin myös: 15 /—\ „ . 2 «^(a,2,3-H^rn^Y p
CH3 N -^ A V
I i 2 3 4 ^ N;0 Ar s A =A -A =A emäs/ Sp.
suola 20 85 3-F-C H. 3 CH=CH-C=CH emäs 151,8 6 4 | '
OH
86 3-CH -C,H. 3 CH=CH-C=CH emäs 135,5 3 6 4 I '
OH
25 87 3-F-C6H4 3 CH=<p-CH=CH 2(COOH)2 176,3
OH
88 3-CH -C H 3 CH*C-CH=CH 1 212,2 3 6 4 | '
OH
89 3-CH -C H 3 CH=CC1-CH=CH emäs 89,8 3 6 4 „ 30 90 C H. 4 CH*CC1~CH=CH emas 84,7 6 5 91 4-CHO-C H 4 CH=CCl-CH=CH emäs 94,5 3 6 4 92 3-P-C H 3 CH=CC1-CH=CH emäs 123,2 6 4
II
: (E)-2- buteenidioaatti (2:1) 4i 82046
Samalla tavoin valmistettiin myös:
» OjnDO
N;0 L Rl Z A emäs/ Sp.
suola oc 10 93 H S N emäs no,5 94 O^oX^- H S N e‘nLs 157,9 95 n-butyyli H O CH emäs 139*2 96 n-heksyyli H S N emäs 152 15 97 n-butyyli CH3 S N HCl 273,6 (dec.) 98 C,Hc(CH,), H O CH emäs 130.5 O D Z Z 9 99 '5^0>sCH2- H O CH emäs 144,6 20 100 n-heksyyli CH3 O CH emäs 54,3 101 4-CH O-C H - CH O CH emäs 113,1 3 O 4 3 9 (CH2>2~ 102 C6H5CH=CH-CH2 CH3 o CH 2ΗΒΓ 247,2 103 n-butyyli CH3 O CH 2HBr 230,9 25 (firV, 104 CH3 O CH 2ΗΒΓ 192,8 105 4-CH O-C H - H O CH eräs 147,6 3 6 4 iOi2)2- 106 H O CH 2HN03 141,5 30 107 C6H5CH-CH-CH2- H O CH emäs 123,4 108 C H -(CH) - CH S CH * 152,5 6 5 2 v 3 109 n-undekyyli *-**2 S CH * 163,5 110 C6H5CH20- CHj s CH * 135,2 •(CK2,r 35 Hl C H CH(OCH )- CH, S CH * 150,3 6 5 3 3 9 42 8 2 0 4 6 112 HO-(CH2)3~ CH3 S CH emäs 89,2 113 (4-F-C-Hj-CHO CH, S CH (COOH), 171,1 0 4 2 o 2 1 -(CH2>2- L14 4-P-C H -SO CH* S CH emäs 130.4 0 4 2 o r 5 -(0.2)3-
Seuraten samoja menetelmiä ja käyttäen asianmukaisia lähtöaineita valmistettiin myös: 10 1-butyyli-N-(1-metyylitiatsolo/5,4-b?pyridin-2(1H)-ylidee- ni)-4-piperidiiniamiinidihydrokloridimonohydraatti, sp. 253,1°C (115); N-(1-metyylitiatsolo/5,4-b7pyridin-2(1H)-ylideeni(-1-(2-fenyylietyyli)-4-piperidiiniamiinidihydroklorodimonohyd-15 raatti, sp. 251,7°C (116); N-metyyli-N-/T-fenyyli-3-butenyyli)-4-piperidinyyli?-2-bentsotiatsoliamiini-(Z)-2-buteenidioaatti (1:2)mono-hydraatti, sp. 101,7° (117); N-/1-/4-(4-fluorifenoksi)butyyli7-3-pyrrolidinyyli/-N-20 metyyli-2-bentsotiatsoliamiinidihydrokloridimonohyd- raatti, sp. 152,5°C (118); N-/T-/4-(3-kloorifenoksi)butyyli7-3-pyrrolidinyyli7_N-me-tyyli-2-bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti (1:1), sp.
162,7°C (119); 25 N-metyyli-N-/1-/3-(3-metyylifenoksi)propyyli7-3-pyrrolidi- nyyli7-2-bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti(1:1), sp.
108,4°C (120) ; Ν-/Ϊ-/3-(3-fluorifenoksi)propyyli7_3-pyrrolidinyyli7-N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti(1:1), sp.
30 137,0° (121) ja N-metyyli-N-/1-(4-fenoksibutyyli)-3-pyrrolidinyyli7~2-bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti(1:1), sp. 150,2°C (122).
43 82046
Esimerkki 25
Seosta, jossa oli 5,04 osaa 1-(3-bromipropoksi)-4-metyylibentseeniä, 7,54 osaa N-etyyli-N-(4-piperidinyyli)- 2-bentsotiatsoliamiini-(Z)-2-buteenidioaattia (1:1), 5,3 5 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 180 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin yli yön 60°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute pestiin kolmesti vedella,kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.
10 Jäännös kiteytettiin 2-propanolista ja saatiin 6 osaa (75 %) N-etyyli-N-/1-/3-(4-metyylifenoksi)propyyli7-4-piperidinyyli7-2-bentsotiatsoliamiinia, sp. 101,0° (123).
N:o L* s R R1 Z Emäs/ SP · suola *c 20 124 C6H5 2 H H S emäs 118,1 125 C*Hc 2 OH H S emäs 140,1 o 5 (cis-isomeria) 126 2,3-<iihydro-l, 4- 1 H CH_ S 123,6 bentsodioksin-2- „ yyii 25 127 H 4 H CH3 S HCi 232,6 128 H 4 H H S emäs 116,8 129 2.3-dihydro-1,4- 1 H H S eraäs 154,7 bentsodioksin-2- yyii 130 4-P-C6H4-S- 3 H CH3 S * 158,0 30 131 4-p-C^H^-S- 3 H CH^ O emäs 87,5 132 4-P-C6H4~S- 3 H CH3 O * 173,4 133 C H -CH=CH- 1 H CH S emäs 101,3 6 5 3 134 1H- bentsimidatsol- 3 H CH S ** 168,7 “ -1-yyli 3 135 4-P-C6H4-CH(CN)- 3 H CH3 S (COOH)2 190,1 35 136 HOCH2-CH(OH)- l H CH3 S 2HCl.H20 218,4 137 C^-NH- 2 H CH3 S 3HC1.2H20 204,7 138 (C H ) CH-O- 2 H CH S (COOH) 190,4 6 5 2 ^ ^ 1/2 h20 44 82046 139 C^H.CHICHJ-O- 2 H CH, S * 165.0 O j i J r 140 H 10H CH3 S * 165,3
Ui 5- fenyyli-3-isoksat-2 H CH, S * 183,0 • solyyli 3 ' 5 142 HO- 2 H CH3 S * 175,0 143 4-P-C6H4CH- 1 H CH3 S * 180,5 C2H5 144 4-P-C6H4CH(OH)- 3 H CH3 S ** 145,5 145 c6H5_ch=ch 1 H C2H5 s (COOH)2 199,6 10 -—---
Samalla tavalla valmistettiin myös:
Ar-O-(CH-) -N )—N
2 s \_/ i H_I J
R N- 15 )______ tf:o Ar s R1 Z Emäs/ Sp.
suola β(, 146 4-F-C6H4 3 CH3 S emäs 97,7 20 147 4-F-C6H4 3 ^3 0 emäS 113,1 148 2- naftalenyyli 3 CHj S emäs 113,7 149 2.6-Br2>4-CH3C6H2 3 CH3 s emäs 169,7 150 4-C2H5-C6H4 5 0Η3 S * 163,1 151 4~NO -C H 3 CH S emas 138,9
2 6 4 J
25 152 2~ naftalenyyli 5 CH3 S * 193,9 153 3_CF3_c6H4 3 ^3 s * 149f4 154 3-CH O-CH 4 CH S * 125,8 3 6 4 3 155 2-P-C6H4 5 CH3 S * 165,8 156 4-C H ·-C H 3 CH S * 176,6
2 5 6 4 J
30 157 3-CH30-C6H4 5 Cl^ S * 157,3 158 2.5-Cl2-C6H3 3 CH3 S * 171,7 159 2-CH3CO-4-P-C6H3 3 S * 144,7 160 3-P-C6H4 5 CH3 S * 186,7 161 4-CH30-C6H4 4 H S emäs 95,4 35 162 4-F-C.H. 4 H S emas 125,8 6 4 163 4-Cl~CgH4 4 H S emas 149,8 164 4-Cl-C H 4 CH S * 136,5 6 4 2 5
II
45 8 2 0 4 6 165 4-01,0-0^, 4 C H. S * 125,1
J O 4 2D
166 4-P-C H, 4 C,He S (COOH), 163,9 O 4 2D 2 167 3-P-C.H, 6 OI, S *** 155,9 6 4 3 ’ 5 * (Z)-2-buteenidioaatti (1:) ** (Z)-2-buteenidioaatti (1:2) *** (E)-2-buteenidioaatti (1:1) 10 Samalla tavoin valmistettiin myös: N-/1-/3-(4-fluorifenoksi)-2-metyylipropyyli7-4-piperidinyy- li7-N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiini-(Z)-2-buteenidio-aatti(1:1), sp. 143,6° (168); 5-metoksi-N-/T-/4-(4-metoksifenoksi)butyyli7“4-piperidi-15 nyyli7-N-metyyli-N-bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti(1:1), sp. 98,2°C (169); N-3-metyyli-2(3H)-bentsotiatsolylideeni)-1-/3-(3-metyyli-fenoksi)-propyyli/-4-piperidiiniamiini(Z)-2-buteenidio-aatti(1:2), sp. 176,0°C (170): 2q N-(3-metyyli-2(3H)-bentsotiatsolylideeni)-1-(4-fenoksi- butyyli)-4-piperidiiniamiini-(Z)-2-buteenidioaatti(1:2), sp. 187,6° (171); 1-/4-(3-kloorifenoksi)butyyli7~N-(3-metyyli-2(3H)-bentsotiatsolylideeni)-4-piperidiiniamiini-(Z)-2-butee-nidioaatti(1:2), sp. 164,6°C (172); 1-/4-(4-fluorifenoksi)butyyli7-N-(3-metyyli-2(3H)-bentsotiatsolylideeni)-4-piperidiiniamiini-(Z)-2-buteenidioaatti (1 : 2 ) , sp. 172,6°C (173); 1- /3-(4-metoksifenoksi)bityyli7-N-(3-metyyli-2(3H)-bentsotiatsolylideeni)-4-piperidiiniamiini-(Z)-2-buteenidioaatti (1 : 2 ) , sp. 166,6°C (174); N-(3-metyyli-2(3H) — bentsotiatsolylideeni)-1-(3-fenyyli- 2- propenyyli)-4-piperidiiniamiini-(Z)-2-buteenidioaatti (1:2), sp. 179,4°C (175); 5- bromi-N-/l-/4-(4-fluorifenoksi)butyyli7-4-piperidinyyli7- 6- metoksi-N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiini, sp. 124,6°C (176) ; 46 82046 N-/T-/3-(3-fluorifenoksi)propyyli7-4-piperidinyyli7-5-metoksi-N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiini-(Z)-2-buteeni-dioaatti, sp. 126,3°C (177).
Esimerkki 26 5 Seosta, jossa oli 2,3 osaa /2-(4-metoksifenyyli)- etyyliVnietaanisulfonaattia, 4 osaa N-(4-piperidinyyli)-2-bentsotiatsoliamiinidihydrobromidia, 5,3 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 90 osaa N,N-dimetyyli-formamidia, sekoitettiin yli yön 70°C:ssa. Reaktioseos 10 kaadettiin veteen ja tuote uutettiin metyylibentseenillä.
Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolin ja 2,2'-oksi-bispröpaanin seoksesta. Tuote eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 1, S. osaa (41 %) N-/T-/2- (4-metoksi-fenyyli)etyyli7-4-piperidinyyli7-2-bentsotiatsoliamiinia, sp. 142,5°C (178).
Samalla tavoin valmistettiin myös: N-/T1/2-(4-metoksifenyyli)etyyli7“4-piperidinyyli7N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiini, sp. 97,6°C (179) ja 20 N-/T-/2-(4-metoksifenyyli)etyyli7-4-piperidinyyli7tiatsolo- /5,4-b7pyridiini-2-amiini, sp. 158,9°C (180).
Esimerkki 27
Seosta, jossa oli 4,3 osaa 1 -(4-klooributoksi)-4-metoksibentseeniä, 6,6 osaa N-(fenyylimetyyli)-N-(4-pipe-25 ridinyyli)-2-bentsotiatsoliamiini(Z)-2-buteenidioaattia (1:1), 5,3 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 90 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, sekoitettiin yli yön 90°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, 30 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2- buteenidioaattisuolaksi etanolissa. Suola eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 5,6 osaa (60 %) N-/T-/-(4-metoksifenoksi)butyyli7~4-piperidinyyli7_N-(fenyylimetyyli)-2-bentsotiatsoliamiini-(E)-2-buteenidio-35 aattia (1:1), sp. 178,2°C (181).
47 82046
Samalla tavoin valmistettiin myös: 5 -—---- j.j:Q L‘ s Z Emäs/ Sp.
suola °C
182 H 12 S 1 161f4 183 3~ökso-l,2,4-triatsolo 3 S 1 185,0 [4,5-a]pyridin-2-yyli 10 184 4-P-CPH -CH(CN)- 3 0 1 l/2(COOH) 139,5 6 4 1 185 (C,H ) ΓΗ-0- 2 O 1 175,3 186 HO 2 O 1 172,6 187 C6H5-NH- 3 S 2 l/2(COOH>2 177,1 188 2.3- dihydro-1,4-bentso-2 O 1 182,1 dioksin-2-yyli 15 189 C6H5~NH- 2 O 1 152,6 190 2.3-dihydro-1,4-bentscr-2 S 1 168,6 ioksin-2-yyli (Z)-2-buteenidioaatti (1:).
48 82046
Samalla tavalla valmistettiin myös: 5 ______ |n :o Ar s R1 z Emäs/ Sp.
suola »C
191 3-C1-C.H - 5 CH S 1 ΠΊ,1 6 4 » 10 192 4-CH -C H - 5 CH3 S 1 165,1 193 2-F-C H - 3 CH3 O 1 208,0 194 3.5-C1 -C H - 3 ffl S 1 178,1 195 3-P‘C H - 3 CH O 1 180,6
6 4 J
196 3-P-C H - 4 CH S 1 143,8 6 4 -> 15 197 3-P-C6H4~ 4 Cl^ O 1 158,8 198 C6H5~ 4 C&H5CH2 S 1 129,9 199 4-CH -C H- 3 C H CH S 2 198,4 3 6 4 6 5 2 200 4-C1-C H - 4 C H CH S 1 149,5 6 4 6 5 2 201 3-F-C H - 3 C H CH S 1 145,1 6 4 6 5 2 20 202 4-F-C6H4~ 4 S 1 153,6 203 4-NO -C H 4 CH S 1 169,7
2 6 4 J
II
: (Z)-2- buteenidioaatti (1:1) 2 **: (E)-2-buteenidioaatti (1:1) 25
Samalla tavoin valmistettiin myös: 1-/3-(3-fluorifenoksi)propyyli7~N-(3-metyyli-2(3H)- bentsotiätsolyylideeni)-4-piperidiiniamiini-(Z)— 2 — buteenidioaatti(1:2), sp. 173,4°C (204).
Esimerkki 28 30 Seosta, jossa oli 5,5 osaa cis-N-(3-metoksi-4- piperidinyyli)-N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiinietaani-dioaattia(1:1), 10,6 osaa natriumkarbonaattia, 0,1 osaa kaliumjodidia ja 200 osaa 4-metyyli-2-pentanonia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpötilassa 30 minuut-35 tia. Kun oli jäähdytetty 60°C:seen, lisättiin 4,4 osaa 49 82046 1-kloori-4-(4-klooributoksi)bentseeniä. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpötilassa yön yli. Jäähtymisen jälkeen lisättiin vettä ja kerrokset erotettiin toisistaan. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatet-5 tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatog-rafioimalla sililageelillä eluoiden trikloorimetaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 98:2. Puhtaat fraktiot eristettiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidionaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola 10 eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 6 osaa (73 %) cis-N-/T-/4-(4-kloorifenoksi)butyyli73-metoksi-4-piperidinyyli7-N-metyyli-2 - bentsotiatsoliamiinietaanidio-naattia(1:1), sp. 210,4°c (205).
Samalla tavoin valmistettiin myös: -"«V.-O-J.-Tt N: o L* SR Z A,=A“-A3=A4 Emäs/ Sp.
2q suola 206 3-0kS0-l,2,4-triatSD]03 CH3 S N=CH-CH=CH 2HC1 235#5 [4,3-a] pyridin-2-yyli 1/2H20 207 sykloheksyylioksi 3 CH^ S CH=CH-CH=CH * 16012 25 208 4-F-C H -CH=CH- 2 CH, S CH=CH-CH=CH * 145,0 6 4 3 209 3,4-dihydro-2H-1 - 1 CH O CH=CH-CH=CH (COOH) 212,1 bentsopyran-2-yy1i 3 2 210 3.4~dlhydro-2H-1 - 1 CH_ S CH=CH-CH=CH emäs 129,8 bentsopyran-2-yyli 3 30 211 C6H5-CH=CH- l H S CH=CH-CH=CH ** 177,8 212 C6H5-CH=CH- 1 n.C3H7 S CH=CH-CH=CH *** 165,4 213 2- pyridinyyli 2 CH3 S CH=CH-CH=CH ** 139,5 214 C6H5~CH=CH- 1 CH3 S CH=<p-CH=CH * 177,3 35 ^3 50 82046 215 3· fenyyli-5-isoksat- 2 CH, s CH-CH-CH=CH * 178,8 solyyli 4 216 4-F-C&H4- 4 ^3 3 CH=CH-CH=CH (COOH>2 150,3 217 H 9 CH3 S CH=CH-CH=CH * 165,2 218 C,H -CK=CH l CH, S CH=CP-CH=CH * 174,6 .63 o b 219 C,H ~CH=CH 1 CH, S CH=CH-CF=CH * 201,7 6 3 O ' 220 C6H5-CH=CH 1 C H CH S CH=CH-CH=CH * 212,6 221 C,H,-CH=CH 1 (CH.) CH S CH=CH~CH=CH * 170,5 6 5 3 222 C6H5~CH=CH 1 CH3 S CH=CCl-CH=CH emäs 130,0 223 C6H5~CH=CH 1 αΐ3 S CH=CH-CC1=CH * 189,8 10 224 C6H5"CH=CH 1 CH3 S CC1=CH-CH=CH * 213,5 * (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) ** (Z)-2-buteenidioaatti (1:2) *** (E)-2-buteenidioaatti (1:1) *r^(cvs-C^rt!Y^ R N-
1 1 Ί 3 A
Ν:οαγ s R R Z A =A“-A =A cis Emäs/ Sp.
/trans suola °C
20 _ 225 2-CH.OCO-C.H 3 H CH. S CH=CH-CH=CH - * 177,0 3 6 4 3 ' 226 4~F~C H. 6 H CH. S CH=CH-CH=CH - * 140,0 6 4 3 227 C H 5 H CH. S CH=CH-CH=*CH - * 179,9 6 5 3 228 2-n.CHCH 3 H CH. S CH=CH-CH=CH - * 164,8 3 7 6 4 3 25 229 3-F-C6H4 3 OCH3 CH3 S CH=CH-CH=CH cls *** 210,5 230 3-CH -C H 3 H CH. S CH=CF-CH=CH - emäs 90,6 3 6 4 3 231 3-F-C6H4 3 H S CH=C-CH=CH - * 140,7 ®3 232 3-CH3-C&H4 3 H CH3 S CH=Hj:-CH=CH - * 165,6
30 CH
3 51 82046 233 C6H5 4 H CH3 S CH=C-CH=CH - * 141,4 234 4-CH30-C6H4 4 H CH3 S CH=CP-CH=CH - emäs 90,7 235 3-F-C.H. 3 H CH_ S CH=CF-CH=CH - * 171,1 6 4 3 5 236 C6H5 4 H CH3 S CH=CF-CH=CH - * 142,7 237 4~CHO~CH 4 H CH_ S CH=C-CH=CH - * 123,8 3 6 4 3 I 1 ™3 238 3-P-C6H4 3 H i-C^ s CH=CK~CH=CH - * 160,1 239 4-P-C H 4 H i-C,H_ S CH=CH-CH=CH - * 161,1 0 4 3 7 f 10 240 4-C1-C H 4 H i-iC.H, S CH*CH-CH=CH - * 149,7 6 4 3 7 241 4-CH3-C6H4 3 H i-C^ S CH“CH-CH«CH - emäs 99,2 242 3-P-C6H4 3 H CH3 S CH*CH-CCl=CH - * 153,8 243 4-CH30-C6H4 4 H i“c3H7 s CH=CH-CH=CH - * 158,7 244 C6H5 4 H l.C3H7 S CH=CH-CH»CH - * 136,2 15 |245 3-P-C6H4 3 H CH3 S CCl=CH-CH=CH - * 181,2 ;246 3-CH3"C6H4 3 h CH3 S CH=CH-C=CH - ** 161.2 icH3 247 C6H5 4 OCH3 CH3 S CH=CH-CH=CH cis **** 198,3 248 3-CH -C6H 3 OCH3 CH3 S CH=CH-CH=CH cis **** 187,2 2 0 249 4-CH30-C6H4 4 OCH3 CH3 S CH=CH-CH=CH cis **** 214,6 250 3-cH3-c6H4 3 H CH3 S CH=CH-CC1=CH - * 151,0 251 3-CH -C H 3 H CH„ S CCl=CH-CH=€H - * 178,4 3 6 4 3 252 4-CH O-C H 4 H CH S CH*CH~CP=CH - * 157,2 3 6 4 3 ' 253 4-CH Ο-ί7 H 4 H CH S CC1=CH-CH=CH - * 171,1 3 6 4 3 25 254 3-CH3-C6H4 3 H CH3 S CH*CH-CF=CH - * 163,8 255 4 H CH3 S CH=CH~CF=CH - * 185,1 256 3-F-C6H4 3 H CH^ S CH=CH-CP-CH - * 167,9 257 C H 4 H CH„ S CH=CH-CC1=CH - * 200,4 6 5 3 ' 258 4-CH O-C H 4 H CH_ S CH«CH-CC1=CH - * 143,1 3 0 4 3 r 30 259 C H 4 H CH, S CCl=CH-CH=CH - * 176,8 oo 3 f 260 4-C1-C.H 4 H H O CH=CH-CH=CH - 2HC1 251,2
6 4 T
261 4-F-CgH4 4 H H 0 CH*CH~CH=CH - 2HC1 239,8 262 4-CH -C H 3 H H O CH=CH-CH=CH - 2HC1 246,6 3 6 4 t 52 82046 263 4-OUO-C,H, 4 H H O CH=CH-CH=CH - 2HC1 237,3 3 6 4 264 3-CH -C H 3 H H O CH=CH-CH=CH - 2HCI. 219,2 3 6 4 H2° 265 3-C1-C..H, 4 H H O CH=CH-CH=CH - 2HC1 217,3 6 4 5 266 C*Hc 4 H H O CH=CH-CH=CH - 2HC1. 231,7 6 5 1/2H20 267 3-F-C.H. 3 H H O CH=CH-CH=CH - 2HC1. 224,8 6 4
H O
2 268 C,H, 4 OH H S CH=CH-CH=CH cls emäs 158,2 6 5 10 269 3-CH -C„H 3 OH H S CH=CH-CH=CH cis enäs 146,9 3 6 4 270 4-Cl-C,H. 4 OH H S CH=CH-CH=CH cls emäs 179,7 6 4 271 3-F-C,H„ 3 OH H S CH=CH-CH=CH cls emäs 165,8 6 4 * : (Z)-2-buteenidionaatti (1:1) 15 ** : (e)-2- buteenidioaatti (1:1) *** : etaanidioaatti (1:1) hemihydraatti **** : etaanidioaatti (1:1)
Samalla tavoin valmistettiin myös: N-metyy1Ϊ-Ν-/Τ-/2-(fenyylimetoksi)propyyli7-4-piperidi-20 nyyli7-2-bentsotiatsoliamiini-(Z)-2-buteenidioaatti(1:1), sp. 150,5°C (272); N-metyyli-N-/T-(2-metyyli-3-fenoksipropyyli)-4-piperidi-nyyli7-2-bentsotaitsoliamiini-(Z)-2-buteenidioaatti(1:1), sp. 177,0°C (273); N-metyyli-N-/T-/2-(3-metyylifenoksi)propyyli7-4-piperidi-nyyli7~2-bentsotiatsoliamiini-(Z)-2-buteenidioaatti(1:1), sp. 168,6°C (274); Ν-/Ϊ-/2-(2,6-dimetyylifenoksi)propyyli7~4-piperidinyyli7~ N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiini-(Z)-2-buteenidioaatti(1:1), 30 sp. 130,4°C (275); Ν-/Ϊ-/2-(2,6-dikloorifenoksi)propyyli7“4-piperidinyyli7~N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiini, sp. 108,0° (276); N-/T-/2-(3,5-dimetyylifenoksi)propyyli7-4-piperidinyyli7~ N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiini-(Z)-2-buteenidioaatti(1:1), 35 sp. 172°C (277) ;
II
53 82046 N-(2-bentsotiatsolyyli)-8-/3-(3-fluorifenoksi)propyyli7-N-metyyli-8-atsabisyklo/3.2.iyoktaani-3-amiini-(E)-2-butee-nidioaatti (1:1) , sp. 171,3°C (278); (E)-N-metyyli-N-/-(3-fenyyli-2-propenyyli)-8-atsabisyklo-5 /3.2.17okt-3-yyli7”2-bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti(1:1), sp. 216,0°C (279) ; N-(2-bentsotiatsolyyli)-N-metyyli-8-(4-fenoksibutyyli)-8-atsabisyklo/3.2.Voktaani-3-amiini-(E)-buteenidioaatti(1:1), sp. 158,0°C (280); 10 cis-N-metyyli-N-/3-metyyli-l-(3-fenyyli-2-propenyyli)-4- piperidinyyli7~2-bentsotiatsoliamiini-(Z)-2-buteenidio-aatti(1:1), sp. 173,7°C (281); cis-N-/3-metoksi-1-(3-fenyyli-2-propenyyli)-4-piperidi-nyyli7-N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti (1:1), 15 sp. 230,2°C (282); N-(2-bentsotiatsolyyli)rN-metyyli-8-/3-(3-metyylifenoksi)-propyyli7-8-atsabisyklo/3.2.17oktaani-3-amiinietaanidio-aatti(1:1), sp. 183,3°C (283); N-metyyli-N-/T-(4-fenoksibutyyli)-3-piperidinyyli7-2-20 bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti(1:1), sp. 152,5°C (284); Ν-/Ϊ-/3-(3-fluorifenoksi)propyyli/-3-piperidinyyli7~N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti(1:1), sp. 164,5°C (285); N-metyyli-N-/T-(3-fenyyli-2-propenyyli)-3-piperidinyyli7~2-25 bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti(1:1), sp. 202,8°C (286); N-metyyli-N-/T-/3-(3-metyy1ifenoksi)propyyli7-3-piperi-dinyyli7-2-bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti(1:1), sp. 151,3°C (287); Ν-/Ϊ-/4-(4-metoksifenoksi)butyyli7-3-piperidinyyli7-N-30 metyyli-2-bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti (1:1), sp.
152,3° (288); N-/T-/4-(4-fluorifenoksi)butyyli7-3-piperidinyyli7-N-me-tyyli-2-bentsotiatsoliamiinietaanidioaatti(1:1), sp.
163,2°C (289); 35 N-/T-/3-(4-fluorifenoksi)-1-metyylipropyyli7~4-piperidi- nyyli7-N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiini, sp. 115,0°C (290); 54 82046 N-/T-/4-(3-kloorifenoksi)butyyli7-3-piperidinyyli7~N-me-tyyli-2-bentsotiatsoliamiini-(E)-2-buteenidioaatti(1:1), sp. 138,6°C (291); N-metyyli-N-/T-(3-fenyyli-2-propenyyli)-3-pyrrolidinyyli7-5 2-bentsotiatsoliamiini-4-metyylibentseenisulfonaatti(1:1), sp. 198,8°C (292) ja cis-4-(2-bentsotiatsolyyliamino)-1-(3-fenyyli-2-propenyyli) - 3-piperidinoli, sp. 198,3°C (293).
Esimerkki 29 10 Seosta, jossa oli 3 osaa 1-bromi-3-metyylibutaania, 3,7 osaa N-metyyli-N-(4-piperidinyyli)-1-bentsotiatsolia-miinia, 4,2 osaa kaliumkarbonaattia ja 80 osaa 2-propano-nia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpötilassa yli yön. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 15 metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin (Z)-2-buteenidioaatti-suolaksi 2-propanolissa. Suola eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 5 osaa (77 %) N-metyyli-N-/l-(3-me-tyylibutyyli)-4-piperidinyyli7~2-bentsotiatsoliamiini-(Z)-2-20 buteenidioaattia(1:1), sp. 197,2°C (294).
Esimerkki 30
Seosta, jossa oli 3 osaa (3-kloori-1-propenyyli)-bentseeniä, 2,6 osaa 2-/metyyli(4-piperidinyyli)amino7~ 5-bentsotiatsololia, 3,5 psaa N,N-dietyylietaaniamiinia 25 ja 90 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin 24 tuntia 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja tuote uutettiin metyylibentseenillä. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografroimalla 30 silikageelillä eluoiden trikloorimetaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 97:3. Puhtaat fraktiot eristettiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi etanolissa. Suola eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 1 osa (20 %) 35 2-/metyyli/1-(3-fenyyli-2-propenyyli)-4-piperidinyyli7~ amino7-5-bentsotiatsololi-(E)-2-buteenidioaattia(1:1), sp. 228,4° (295).
55 82046
Esimerkki 31
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,1 osaa 50 %:ista natriumhydrididispersiota ja 45 osaa N,N-dimetyyliforma-midia, lisättiin 3, 1 osaa 4-/T2-bentsotiatsolyyli)me-5 tyyliamino/-1-piperidiinipropanolia ja seosta sekoitettiin ja kuumennettiinkaksi tuntia n. 60°C:ssa. Kun oli jäähdytetty n. 15°C:seen, lisättiin k,65 osaa 4-klooripyridii-nihydrokloridia ja sekoitusta jatkettiin yli yön 60°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin.Jäännös 10 otettiin veteen ja uutettiin metyylibentseenillä. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageelin läpi eluoiden trikloo-rimetaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 98:2. Puhtaat fraktiot eristettiin ja eluentti haihdutettiin.
15 Jäännös kiteytettiin 2,21-oksibispropaanista ja saatiin kuivaamisen jälkeen 1,5 osaa (38 %) N-metyyli-N-/T-/3-(4-pyridinyylioksi)propyyli7“4-piperidinyyli7~2-bentsoti-atsoliamiinimonohydraattia, sp. 96,3°C (296).
Esimerkki 32 20 Seos, jossa oli 4,75 osaa syklopentanonia, 4,1 osaa N-(1-metyylietyyli)-N-(4-piperidinyyli)-2-bentsotiatsoli-amiinia ja 200 osaa metanolia,hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osalla 10 %:ista palladium-hiili-katalyyttiä. Kun laskettu määrä vetyä oli kulunut, kata-25 lyytti poistettiin suodattamalla Hyflon läpi ja suodos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä eluoiden trikloorimetaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 98,5:1,5. Puhtaat fraktiot eristettiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin 30 (Z)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propanolissa.
Suola eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 3,9 osaa (56,6 %) N- (l-syklopentyyli-4-piperidinyyli)-N-(1-metyylietyyli)-2-bentsotiatsoliamiini-(Z)-2-buteeni-dioaattia(1:1), sp. 178,5°C (297).
56 82046
Samalla tavoin valmistettiin myös: l-Onrxy, 1 i 2 3 4 N:ol r Z A =A -A =A Emäs/ Sp.
suola «£ 10 298 CH3 H S CH=CH-CH=CH 2HC1. 283,1 1/2H O 2 299 CH3 HS N=CH-CH=CH emäs 170,6 300 CH CH_ S N=CH-CH=CH 2HC1 266,5 3 3 301 sykloheksyyli H O CH=CH-CH=CH emäs 137,4 15 302 CH3 H O CH=CH-CH=CH emäs 132,1 303 C2H5 CH3 O CH=CH-CH=CH 2HBr.H20 240,9 304 CH CH O CH=CH-CH=CH 2HNO 142,9 «3 305 i-C.^ CH3 S CH=CH-CH=CH 2HCl.H20 26519 306 sykloheksyyli CH3 S CH=CH-CH=CH 2HC1 278,8 20 307 syklopentyyli CH3 S CH=CH-CH=CH 2HC1 268,8 308 syklopentyyli cH3 O CH=CH-CH=CH 2HC1. 276,2- 2H20 280,8(ha j) 309 syklopentyyli CH3 O CH=CH-CH=CH 2HCl.H20 300 310 syklopropyyli- CH S CH=CH-CH=CH 2HC1 236,4 metyyli 3 25 311 syklopentyyli H S CH=CH-CH=CH emäs 172,7 312 syklopentyyli r H.. S CH=CH-CH=CH * 145,1 2 o 313 syklopentyyli n.C^ S CH=CH-CH=CH ** 181,6 314 syklopentyyli c,HcCH_ S CH=CH-CH=CH * 202,1 Ό O 2 315 syklopropyyli- CH O CH=CH-CH=CH * 184^9 30 metyyli_____ * : (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) ** : (E)-2- buteenidioaatti (1:1)
II
57 82046
Samalla tavoin valmistettiin myös: cis-4-/4-/72-bentsotiätsolyyli)metyyliamino7-1-piperidi-nyyli7~1-(4-fluorifenyyli)sykloheksaanikarbonitriili, sp. 184,7°C (316); 5 (cis+trans)-N-/T-/4-(4-fluorifenoksi)sykloheksyyli7-4- piperidinyy1i7-N-metyyli-2-bentsotiatsoiiamiini, sp. 198,4°C (317); cis-4-/4-/72-bentsoksatsolyyli)metyyliamino7~1-piperidi-nyyli7-1-(4-fluorifenyyli)sykloheksaanikarbonitriili, 10 sp. 199,6°C (318) ja N-/T-(lH-indol-3-yylimetyyli)-4-piperidinyyli7-N-metyyli-2-bentsotiatsoliamiini, sp. 178,3°C (319).
Esimerkki 33
Seosta, jossa oli 2,5 osaa /74-fluorifenoksi)metyyli7-15 oksiraania, 3,7 osaa N-metyyli-N-(4-piperidinyyli)-2- bentsotiatsoliamiinia, 45 osaa metyylibentseeniä ja 40 osaa metanolia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautus-lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 2-propanolissa. Suola 20 eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 6 osaa (85 %) 4-/T2-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7~a-/74-fluo-rifenoksi)metyyli7-1-piperidiinietanolimonohydrokloridia, sp. 168,4-178,8°C (320).
Seuraten samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalentti-25 määriä asianmukaisia lähtöaineita valmistettiin myös: 58 82046
OH
Ar-0-CH2-CH-CH2-N V-N-[j^'Y^jl ' ' R1 N- 5 N:o Ar R*- Z Emäs/ Sp.
suola oc 321 C6H5 H O emäs 119,8 322 C.H_ CH, O HBr 231.6 6 5 3 10 323 4-F-C6H4 CH3 O HC1 233,5 324 4-Cl-C.H. CH, O HCl 237,5 6 4 3 325 2-C,H_0-C,H. CH, O 2HC1 203,3 2 5 6 4 3 326 2-propenyylioksi- CH_ O HCl 144,6 tenyyli 3 327 4-CHCONH-CH CH, O 2HC1 236,0 3 6 4 3 15 328 4-CH3CONH-C6H4 CH3 S 2HC1 169,6-182,2 329 1- naftalenyyli CH3 S {COOH>2 198,1-199,9 330 2-propenyylioksi- CH, S (COOH), 120,3-129,5 tenyyli 3 2 ’ 331 4-Cl-C.H. CH, S 2HC1 206.0-225,6 o 4 3 ’ 332 1-naftalenyyli CH3 O (COOH>2 232,1-233,1 20 333 2- asetyylifenyyli CH3 O (COOH)2 203,2-203,6 334 2-asetyylifenyyli CH S (COOH) 222,8-223,1 3 2 335 2-C H O-C H CH S (COOH) 112,9-118,6 2 5 6 4 3 2 ' ’ H O 2 336 2-C1-C H CH S (COOH) 180,9-182,8 6 4 3 2 ’ 25 l/2K2° 337 2-Cl-C6H4 CH3 O (COOH)2 172,6-182,1 1/2H O 2 338 C H CH S (COOH), 166,0-169,6 6 5 3 2 339 2-CN-C6H4 CH3 O (COOH)2 173,9-175,6 on 340 2-CN-C H CH, S * 150,5 6 4 3 341 3-Cl-C.H CH, S emäs 129,0 6 4 3 342 2,4-Cl -C H CH, O * 187,7 2 6 3 3 343 2,4-Cl -C H CH S * 167,8
4 O J J
II
« 82046 344 3-CF -C H CH S 2HC1 220,9
3 6 4 J I
345 2^3- dihydro-lH-inden- ^3 s emäs 95,9 j 346 2-Β?-0^Ηλ CH S * 167,0 j 347 6-Br-2-naftalenyyli CH^ S * 192,9 5 348 4-C1.3,5-(CH3)2C6H2 CH3 S emäs 131,7 349 4-(4- metyylibentsoyyii)CH3 S emäs 174,2 350^.^-^12)3-0^2 CH3 s emäs 126,4 351 2.6-(CH3)2-C6H2 CH3 S emäs 146,8 352 3-CH30-C6H4 CH3 S ** 118,5 10 353 2-n.C3H7-CO-C6H4 CH3 S (COOH>2 159,0 354 3-Cl-C6H4 CH3 0 * 123,7 355 4-Cl-C6H4 H S emas 164,8 356 4-F-C6H4 H S emäs 162,8 357 4-Cl-C6H4 C2H5 S emas 103,1 15 358 4-F-C.H. C H S *** 205,7 o 4 · » 359 4-C1.2-CH3-C6H3 CH3 S emas 115,5 360 2-F-C,H. CH S emas 100,4
6 4 J
361 2-CH,CO,4-F-C,H, CH_ S emas 108,7
3 O 3 J
362 4-P-C H4 CH3 S *** 169,5 20 363 4-CH CO~C H CH S emäs 98,9 3 6 4 3 364 4-F-C H 1,C3H7 S * 161,8 365 4-F-C6H4 CH3 S emas 101,7 366 4-Cl-C H l.C_H_ S * 169,8 6 4 3 / 367 4-CN-C H CH S emäs 122,1 6 4 3 25 368 C6H5 CH3 S * 135,6 369 4-F-C6H4 CH3 S 2HC1 209,4 370 4-N02-C6H4 CH3 s emäs 140,1 371 4-F-C6H4 H O 2HC1 227,9 372 3-C1-C.H H O 2HC1 213,2 6 4 30 373 3.4,5-(CH30)3C6H2 CH3 S * 176,9 374 4-CH 0-CfiH4 CH3 S emäs 129,6 375 3,5-(CH30)2-C6H3 CH3 S * 145^2 376 l.3-bentsodioksol-5- CH S *** 181,7 yyij____ 60 82046 * : (Z)-2- buteenidioaatti (1:1) **: (Z)-2-buteenidio- , .,. . . . ,,, ,, aatti(1:2) *** : (E)-2- buteenidioaatti (2:1)
, R
OH _s' A1 2 R N- N: o Ar R R1 Al =A2-A3=A^cis / Emäs/ SP- trans Ξυο^ 10 - 377 C,H_ CH.O CH, CH=CH-CH=CH cis * 163.6
O j j J F
378 4-P-C H H CH_ CH=CF-CH=CH - emäs 101.5 6 4 3 ' 379 C,H, H CH CH=CF-CH=CH - emäs 130,6 6 5 3 380 4-P-C H CH,0 CH, CH=CH-CH=CH cis * 178,9 6 4 3 3 ' ic 381 4-P-C H. CH CH, CH=CH-CH=CH cis * 150.0 -LJ 6 4 3 3 382 C H CH CH CH=CH-CH=CH cis * 165,1 6 5 3 3 383 4-P-C,H„ H CH, CH=CH-CP=CH - emäs 118,1 6 4 3 384 4-F-C H H CH, CCl=CH~CH=CH - * 154,0 6 4 3 385 4-P-C,H„ H CH, CH=CH-CCl=CH - * 144,6 6 4 o on 386 4-P-C H H H N=CH-CH=CH - emäs 168,2 6 4 387 C H H CH CH=CCl-CH=CH - emäs m 4 6 5 3 ..
388 4-F-C H H CH CH=CC1-CH=CH - emas 172,7 6 4 3 ’ 389 4-F-C H H CH CH=CH-C=CH - ** 176,1 6 4 3 1
OCH
3 25 390 C H H CH CC1=CH-CH=CH - * 174,8 O J *3 391 C H H CH CH=CH-CC1=CH - * 171,1 6 5 3 392 4-P-C^H^ H CH3 N=CH-CH=CH - emäs 103,6 393 3-Cl-C6H4 H CH3 M=CH-CH=CH - emäs 119,9 30 * : (Z)-2-buteenidioaatti (1:1) ** : (E)-2-buteenidioaatti (1:1) 11 6i 82046
Samalla tavoin valmistettiin myös: 4-/7 2-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7-a-(4-metoksifenyyli)-1 -piper id iinietaioli, sp. 168,1°C (394); 4-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7-a-(4-fluorifenyyli)-5 1-piperidiinietanoli, sp. 178,5c>c (395); 3-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliaminc7-a-(fenoksimetyyli)- 8-atsabisyklo/3.2.Voktaani-8-etanolietaanidioaatti(1:1), sp. 188,6°C (396); 3-/T2-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7~a“/74-fluorifenoksi)-10 metyyli7-1-piperidiinietanolietaanidioaatti(1:1), sp.
182,7°C (397); 3-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamj no7-a-/73-kloorifenoksi)-metyyli/-1-piperidiinietanolietaanidioaatti(1:1), sp.
172,9°C (398); 15 3-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7~a-(fenoksimetyyli)-1- piperidiinietanolietaanidioaatti (1:1) , sp. 180,2°C (399); 3- /72-bent sot iatsolyyli) metyyliamino7-ot-/73-kloorifenoksi) ~ metyyli7-1-pyridiinietanolietaanidioaatti(1:1), sp.
158,5°C (400); 20 a-/73-kloorifenoksi)metyyli7~4-(tiatsolo/5,4-b7pyridin-2- yyliamino)-1-piperidiinietanoli, sp. 127,4°C (401); (A)-4-(2-bentsoksatsolyyliamino)-a-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)-1-piperidiinietanolidihydrokloridi, sp. 229,8° (402); 25 (B)-4-(2-bentsotiatsolyyliamino)-a-(2,3-dihydro-l,4- bentsodioksin-2-yyli)-1-piperidiinietanolidihydrokloridi-hemihydraatti, sp. 245,3°C (403); 4- /72-bentsotiatsolyyli) metyyliamino7-a~(4-metoksifenyyli)-1-piperidiinietanolidihydrokloridi, sp. 231,1°C (404); 30 3-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7-oi-/74-f luorifenoksi) - metyyli7-1-pyrrolidiinietanoli-4-metyylibentseenisulfo-naatti(1:2), sp. 199,8°C (405); a-/74-fluorifenoksi)metyyli7-4-/71-metyylitiätsolo/5,4-b7-pyridin-2-ylideeni)amino7-1-piperidiinietanoli, sp.
35 150,2°C, (406); 62 82046 4-/T3-metyyli-2(3H)-bentsotiatsolylideeni)amino7~a-(fe-noksimetyyli)-1-piperidiinetanoli-(Z)-2-buteenidioaatti (1:2) , sp. 152,8°C (407) ; 4-/T2-bentsotiatsolyyli) metyyliamino7-ot-//T2,4-dikloori-5 fenyyli)metoksi7metyyli7~1-piperidiinietanolietaanidioaat- ti(1:1), sp. 158,1°C (408); a-y74-fluorifenoksi)metyyli7-4-/7oksatsolo/4,5-b7pyr‘idin-2-yyli)amino7~1-piperidiinietanoli-(E)-2-buteenidioaatti(1:1), sp. 195,4°C (409); 10 ( +) - (R) - 4-/T2-bentsotiatsolyyli) metyyliamino7-a-/74-fluo- rifenoksi)metyyli7~1-piperidiinietanolidihydrokloridi , sp. 179,2°C, / a/ = +12,49° (c = 0,5 % metanolissa) (410) ja (-) -(S)-4-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7-a-/74-fluori-fenoksi)metyyli/-1-piperidiinietanolidihydrokloridi, sp.
15 175,7°C, /a7 = -11,37° (c = 0,5 % metanolissa) (411).
Samalla tavoin valmistettiin myös: a-/T4-fluorifenyyli)metyyli7^4-/7oksatsolo/4,5-b7pyridin-2-yyli)amino7_1~piperidiinietanoli (412) .
Esimerkki 34 20 Seosta, jossa oli 2,7 osaa 2,3-dihydro-2-oksiranyyli- 1,4-bentsodioksiinia, 3,5 osaa N-metyyli-N-(4-piperidinyy-li)-2-bentsoksatsoliamiinia, 45 osaa metyylibentseeniä ja 40 osaa metanolia, sekoitettiin ja kuumennettiin palau-tuslämpötilassa yli yön. Reaktioseos haihdutettiin ja 25 jäännös erotettiin pylväskromatografroimalla LiChroprep.
RP 18:11a eluoiden veden, ammoniumasetaatin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 30:0,5:70. Ensimmäinen fraktio (isomeeri A) eristettiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös otettiin veteen ja liusota käsiteltiin natriumhydroksi- 30 dilla. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista ja saatiin 0,3 osaa (5 %) (A)-4- /72-bentsoksatsolyyli)metyyliaming7-a-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yyli)-1-piperidiinietanolia, sp.
35 160,4°C (413).
il 63 82046
Toinen fraktio (isomeeri B) eristettiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös otettiin veteen ja liuosta käsiteltiin natriumhydroksidilla. Tuote uutettiin trikloorimetaa-nilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja 5 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,21-oksibisporaa-nin ja metanolin seoksesta ja saatiin 1,3 osaa (21 %) (B) -4-/72-bentsoksatsolyyli) metyyl iamino7-ct- (2,3-dihydro- 1,4-bentsodioksin-2-yyli)-1-piperidiinietanolia, sp.
120,9°C (414).
10 Samalla tavoin valmistettiin myös: (A) - 4-/T2-bentsotiatsolyyli) metyyl iamino7_ot- (2,3-dihyd-ro-1,4-bentsodioksin-2-yyli)-1-piperidiinietanoli, sp.
142,0°C (415); (B) -4-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7*a-(2,3-dihydro- 15 1,4-bentsodioksin-2-yyli)-1-piperidiinietanoli, sp.
134,2°C (416).
Esimerkki 35
Seosta,jossa oli 3,6 osaa /73-kloorifenoksi)metyyli7-oksiraania, 3,3 osaa N-metyyli-N-(3-pyrrolidinyyli)-2-20 bentsoksatsoliamiinia ja 90 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpötilassa yli yön. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskro-matografioimalla silikageelillä eluoiden trikloorimetaa-nin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 99:1. Puhtaat 25 fraktiot eristettiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin 4-metyylibentseenisulfonaattisuolaksi 2-pro-panolissa. Suola eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 5 osaa (58 %) 3-/l2-bentsoksatsolyyli)metyyliamino7~ a-/(3-kloorifenoksi)metyyl±7 — 1-pyrrolidiinietanoli-4-30 metyylibentseenisulfonaattia(1:1), sp. 96,8°C (417).
Samalla tavoin valmistettiin myös: 4-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7-a-/73-fluorifenoksi) metyyli-1-piperidiinietanolidihydrokloridi, sp. 205,2°C(418); 4-/72-bentsoatsolyyli)(fenyylimetyyli)amino7-u~/74-fluori-35 fenoksi)metyyli7-1-piperidiinietanoli-(E)-2-buteenidio- laatti(2:1) , sp. 163,5°C (419); 64 82046 4-/metyyli(6-metyyli-2-bentsotiatsolyyli)amino7_a-(fenok-simetyyli)-1-piperidiinietanoli, sp. 140,6°C (420); a-/T4-f luor if enoksi) metyyli7-4-/metyyli (6-metyyli-2-bentsotiatsolyyli)amino7~1-piperidiinietanoli, sp.
5 105,5°C (421); a-/7 3-fluorifenoksi)metyyli7-4-/metyyli(6-metyyli-2-bentsotiatsolyyli)amino7~1-piperidiinietanoli, sp. 109,6°c (422) ; 4-/"(2-bentsotiatsolyyli) (fenyylimetyyli) amino7-ot-/T4-kloori-10 fenoksi)metyyli7~1-piperidiinietanoli-(E)-2-buteenidio- aatti (2:1) , sp. 172,0°C (423); 4-/7 2-bent sot iatsolyyl i) metyyliamino7-ot-/74-f luor if enoksi) -metyyW-a-metyyli-l-piperidiinietanoli^-metyylibentseeni-sulfonaatti(1:2), sp. 207,3°C (424); 15 cis-4-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7~3-hydroksi-a- (fenoksimetyyli)-1-piperidiinietanoli, sp. 152,2°C (425); cis-4-/72-bentsotiatsolyyli) amino7-ot-/74-fluorifenoksi) -metyyli7~3-hydroksi-1-piperidiinietanoii—(Z)-2-buteenidio-aatti(1:2), sp. 156,7°C (426) ja 20 4-/(2-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7-a-//72,3-dihydro- 1,4-bentsodidioksin-2-yyli)metoksi7metyyli7-1-piperidiinietanoli- (E) -2-buteenidioaatti (1; 1) , sp. 146,5°C (427).
Esimerkki 36
Seosta, jossa oli 2,77 osaa /73-kloorifenoksi)metyy-25 li7oksiraania, 4,92 osaa N-(3-metyyli-2(3H)-bentsotiatso- lylideeni)-4-piperidiiniamiinimonohydrobromidia, 2,12 osaa natriumkarbonaattia, 60 osaa metanolia ja 68 osaa metyyli-bentseeniä, sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpö-tilassa yli yön. Reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin 30 haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla silika- geelin läpi eluoiden trikloorimetaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 99:1. Puhtaat fraktiot eristettiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin (Z)-2-butee-nidioaattisuolaksi 2-propanolissa ja metanolissa. Suola 35 eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 5,5 osaa
II
65 8 2046 a-/T3-kloorifenoksi)metyyli7-4-/73-metyyli-2(3H)-bentso-tiatsolylideeni) amino?”1-piperidiinietanoii-(Z)-2-butee-nidioaattia (1:2), sp. 157,6°C (428).
Samalla tavoin valmistettiin myös: 5 a-/74-fluorifenoksi)metyyli?-4-/(3-metyyli-2(3H)-bentso- tiatsolylideeni)amino?-1-piperidiinietanoli-(Z)-2-buteeni-dioaatti(1:2), sp. 140,2°C (429) ja 3- /72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino?-a-(fenoksimetyyli)-1 -pyrrolidiinietanoli-4-metyylibentseenisulfonaatti(1:2), 10 sp. 196,3°C (430).
Esimerkki 37
Seosta, jossa oli 2,5 osaa /74-fluorifenoksi)metyyli?-oksiraania, 4,3 osaa N-butyyli-N-(4-piperidinyyli)-2-bentso-tiatsoliamiinia, 45 osaa bentseeiä ja 40 osaa metanolia, 15 sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpötilassa yli yön. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografroimalla silikageelillä eluoiden trikloo-rimetaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 97:3. Puhtaat fraktiot eristettiin ja eluentti haihdutettiin.
20 Jäännös muutettiin (E)-2-buteenidioaattisuolaksi etanolissa.
Suola eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 5,6 osaa (72 %) 4-/72-bentsotiatsolyyli)butyyliamino?-a-/(4-fluoridenoksi)metyyli?-1-piperidiinietanoli-(E)-2-nuteenidioaattia-(2:1), sp. 196,8°C (431).
25 Samalla tavoin valmistettiin myös: 4- /72-bentsotiätsolyyli)butyyliamino?-a-/74-kloorifenoksi)-metyyli?-1-piperidiinietanoli-(E)-2-buteenidioaatti(2:1), sp. 192,2°C (432).
Esimerkki 38 30 Seosta, jossa oli 1,8 osaa (B)-3,4-dihydro-2-oksi- ranyyli-2H-1-bentsopyraania, 2,3 osaa N-metyyli-N-(4-piperidinyyli )-2-bentsoksatsoliamiinia ja 40 osaa etanolia sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpötilassa yli yön. Reaktioseos haihdutettiin, öljymäinen jäännös puhdistettiin 35 pylväskromatografioimalla silikageelillä eluoiden trikloori-metaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 90:10.
66 82046
Puhtaat fraktiot eristettiin ja eluenettihaihdutettiin. öljymäinen jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi 2-pro-panolissa. Suola eristettiin suodattamalla (hitaasti), pestiin 2-propanolilla ja 2,2'-oksibispropaanilla, kui-5 vattiin ja saatiin 3,82 osaa (77,6 %) (B)-4-/T2-bentsoksato-lyyli)metyyliamino7-a-(3,4-dihydro-2H-1-bentsopyran-2-yyli)-1 -piperidiinietanolietaanidioaattia (1:1) , sp . 192,5°C (433).
Seuraten samaa menetelmää ja käyttäen ekvivalentti-määriä asianmukaisia lähtöaineita valmistettiin myös: 10 (A)-4-/T2-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7-a-(3,4-dihydro- 2H-1-bentsopyran-2-yyli)-1-piperidiinietanoiietaanidioaat-ti(1:1) , sp. 195,0°C (434) ; (B) -4-/"(2-bentsotiatsolyyli) metyyliamino7-ot - ( 3,4-dihydro-2H-1-bentsopyran-2-yyli)-1-piperidiinietanoli, sp. 133,4°C 15 (435); (A)-4-/7 2-bentsoksatsolyyli)metyyliamino7-a-(3,4-dihydro-2H-1-bentsopyran-2-yyli)-1-piperidiinietanolietaanidioaatti (1:1), sp. 206,0°C (436); A -4-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7~a·· (3,4-dihydro-2H-20 1-bentsopyran-2-yyli)-1-piperidiinietanolietaanidioaatti (2:5), sp. 159,0°C (437); (A ) -4-/T2-bentsotiatsolyyli) metyyliamino7-ot- ( 3,4-dihydro-2H-1-bentsopyran-2-yyli)-1-piperidiinietanoli, sp. 186,3°C, /ä7D = -4,61° (c = 1 % metanolissa) (438) ja 25 A+-4-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7-a-(3,4-dihydro- 2H-1-bentsopyran-2-yyli)-1-piperidiinietanoli, sp. 138,5°C, /a725 = 47,60° (c = 1 % metanolissa) (439).
Esimerkki 39
Seosta,: jossa oli 3,7 osaa /7fenyylitio)metyyli7~ 30 oksiraania, 5,0 osaa N-metyyli-N-(4-piperidinyyli)-2- bentsotiatsoliamiinia ja 120 osaa 2-propanolia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpötilassa yli yön. Reaktio-seos haihdutettiin. Jäännös muutettiin (Z)-2-buteenidioaatti-suolaksi 2-propanolissa ja 2,21-oksibisporaanissa tilavuus-35 suhteessa 5:1. Suola eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 8,3 osaa (78,3 %) 4-/T2-bentsotiatsolyyli)metyyli-
II
67 82046 amino7-cx-/7fenyylitiö) metyyli?-1 -piperidiinietanoli- (Z) -2-buteenidioaattia(1:1), sp. 160,2°C (440).
Samalla tavoin valmistettiin myös: 4-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino?-a-/72-bromi-4-fluori-5 fenoksi)metyyli?-1-piperidiinietanoli, sp. 124,6°C (441) ; 4-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliaminq?-a-//74-fluorifenyyli) tio?metyyli?-1-piperidiinietanoli-(Z)-2-buteenidioaatti(1:1), sp. 140,6°C (442); 4-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliaminq?-a-/?74-kloorifenyyli)-10 tio?metyyli?-1-piperidiinietanoli-(Z)-2-buteenidioaatti(1:1), sp. 174,1°C (443) ; 4-/72-bentsoksatsolyyli)metyyliamino?-a-/?74-fluorifenyyli)-tio?metyyli?-1-piperidiinietanoli-(Z)-buteenidioaatti(1:1), sp. 141,7°C (444); 15 4-/T2-bentsoksatsolyyli)metyyliamino?-a-//74-kloorifenyy- li)tio?metyyli?-1-piperidiinietanoli-(Z)-2-buteenidioaatti (1:1) , sp. 168,8°C (445); 4-/72-bentsoksatsolyyli)metyyliamino?-a-/7fenyylitio)metyyli?-1-piperidiinietanoli-(E)-2-buteenidioaatti(2:1), sp. 180,2°C 20 (446) ja a-/74-fluorifenoksi)metyyli?-4-/7tiatsolo/4,5-c?pyridin-2-yyli)amino?-1-piperidiinietanolieteenidioaatti(1:2), sp.
195,9°C (447).
Esimerkki 40 25 Seosta, jossa oli 1,65 osaa 1-(4-fluoribentsoyyli)- atsiridiinia (1,2 M bentseeniliuos), 2,1 osaa N-(4-pipe-ridinyyli)-2-bentsoksatsoliamiinia ja 90 osaa metyyli-bentseeniä, sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpöti-lassa yli yön. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös kitey-30 tettiin 2-propanolista. Tuote eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen 2-propanolista ja saatiin 1, 3 osaa (34 %) N-/2-/4-/72-bentsoksatsolyyli)amino?-1-piperidinyyli?-etyyli?-4-fluoribentsamidia, sp. 173,3°C (448).
68 82046
Samalla tavoin valmistettiin myös: N-/2-/4-/2-(bentsoksatsolyyli)metyyliamino/-1-piperidinyy-li7etyyli7-4-fluoribentsamidi, sp. 162,9°C (449).
Esimerkki 41 5 Seosta,jossa oli 3,2 osaa 4-(l-etenyyli)pyridiiniä, 2,1 osaa N-(4-piperidinyyli)-2-bentsoksatsoliamiinia ja 80 osaa 1-butanolia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautus lämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikagee-10 Iillä eluoiden trikloorimetaanin ja metanolin seoksella (tilavuussuhde 97:3), joka oli kyllästetty ammoniakilla. Puhtaat fraktiot eristettiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista ja saatiin 2 osaa (62 %) N-/T-/2-(4-pyridinyyli)etyyli7-4-piperidi-15 nyyli7-2-bentsoksatsoliamiinia, sp. 146,9°C (450).
Samalla tavoin valmistettiin myös: Ν-/Ϊ-/2-(2-pyridinyyli)etyyli7-4-piperidinyyli7-2-bentsoksat-soliamiini, sp. 130°C (451) ja N-metyyli-N-/T-/2-(2-pyridinyyli)etyyli7-4-piperidinyyli7~ 20 2-bentsoksatsoliamiini, sp. 102,3°C (452).
Esimerkki 42
Seosta, jossa oli 4,2 osaa 4-/T2-bentsotiatsolyyli)-metyylitio7_a-/74-f luor if enoksi) metyyl i/-4-piper id iin ie tano-lia, 4,1 osaa asetanhydridiä, 0,1 osaa 4-metyylibentseeni-25 sulfonihappoa ja 135 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin ja kuumennettiin palautuslämpötilassa yli yön. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos pestiin 5 %:isella natriumhydroksidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 30 2,2'-oksibisporaanista. Tuote eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 3,5 osaa (77 %) 4-/l2-bentsotiatso-lyyli)metyyliamino7-a-/T4-fluorifenoksi)metyyli7~1-piperidii-nietanoliasetaatti(esteriä), sp. 100,0°C (453).
Il 69 82046
Esimerkki 43
Sekoitettuun, kuumaan (60°C) liuokseen, jossa oli 4,2 osaa 4-/72-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7_a-/74-fluo-rifenoksi)metyyli7~1~piperidiinietanolia 90 osassa N,N-5 dimetyyliformamidia, lisättiin tiputtaen 2,3 osaa dekano-yylikloridia. Lisäyksen päätyttyä sekoitusta jatkettiin 24 tuntia 60°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja seosta käsiteltiin natriumhydroksidillä. Vesifaasi poistettiin dekan-10 toimalla ja jäljelle jäänyt tuote pestiin kolmasti vedellä ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografioimalla silikageelillä eluoiden tri-kloorimetaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 15 97:3. Puhtaat fraktiot eristettiin ja eluentti haihdutettiin.
Jäännös muutettiin (Z)-2-buteenidioaattisuolaksi 2-propano-nin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksessa. Suola eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 1,1 osaa (16 %)/2-/4-/ (2-bentsotiatsolyyli) metyyliamino7-1 -piper id inyyli.7-1 -20 /7fluorifenoksi)metyyli7etyyli7dekanoaatti-(Z)-2-buteeni- dioaattia(1:1), sp. 134,2°C (454).
Esimerkki 44
Erotettiin 3,4 osaa (cis+trans)-N-/T-/4-(4-fluori-fenoksi)sykloheksyyli/-4-piperidinyyli7-N-metyyli-2-bentso-25 tiatsoliamiinia pylväskromatografioimalla (HPLC) silika geelillä eluoiden trikloorimetaanin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 98:2. Ensimmäinen fraktio (isomeeri A) eristettiin ja eluentti haihdutettiin.Jäännös kiteytettiin 2-propanolista ja saatiin 0,34 osaa (A)-N-/T-/4(4-fluorifen-30 oksi)sykloheksyyli7”4-piperidinyyli7-N-metyyli-2-bentsoti atsoliamiinia, sp. 155,5°c (455). Toinen fraktio (fraktio B) eristettiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista ja saatiin 0,34 osaa (B)-N-/T-/4-(4-fluori-fenoksi)sykloheksyyli7-4-piperidinyyli7-N-metyyli-2-35 bentsotiatsoliamiinia, sp. 116,5°C (456).
70 82046
Esimerkki 45
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 5 osaa 4-/ (2-bentso- tiatsolyyli)metyyliamino7-a-/T4-fluorifenoksi)metyyli7~1- piperidiinietanolia 80 osassa etanolia, lisättiin 1,8 osaa 5 ( + )-/R- (R* ,R*)_7-2,3-dihydroksibutaanidihappoa kiehumisläm- pötilassa. Tuotteen annettiin kiteytyä. Tuote eristettiin suodattamalla, kuivattiin ja saatiin 5,5 osaa (94 %) (+)-4- /(2-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7-a-/74-fluorifenoksi)-metyyli7-1-piperidiinietanoli-/R-(R*,R*97~2,3-dihydrobutaa-10 nidioaattia(2:1), sp. 189,1°C (457).
Samalla tavoin valmistettiin myös: 4-/(2-bentsotiatsolyyli)metyyliamino7-a-/T4-fluorifenoksi)-metyyli7-1-piperidiinietanoli-2-hydroksi-l,2,3-propaanitri-karboksylaatti(1:1), sp. 146,7°C (458) ja 15 4-^72-bentsotiatsolyyli) metyyliamino7-a-/"(4-f luor if enoksi) - metyyli7-1-piperidiinietanoli-(Z)-2-buteenidioaatti(1:1), sp. 127,6°C (459).

Claims (6)

71 82046
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten bentsoksatsoli-, bentsotiatsoli- ja 5 tiatsolopyridiiniamiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen ja stereokemiallisten isomeerien valmistamiseksi, 10 /-(CH2»n r2. l'N _U* \ il J3 I n 15 jossa kaavassa -A1=A2-A3=A4- on bivalenttinen radikaali, jonka kaava on -CH=CH-CH=CH- (a); -N=CH-CH=CH- (b);
20 -CH=N-CH=CH- (c); -CH=CH-N=CH- (d); tai -CH=CH-CH=N- (e); ja jossa yksi tai kaksi vetyatomia voi toisistaan riippumatta olla korvattu halogeenilla, metyylillä, hydroksilla 25 tai nietoksilla, Z on O tai S, n on 0 tai 1, R on vety, metyyli, hydroksi tai metoksi, R1 on vety, C1-C6-alkyyli tai fenyylimetyyli, R2 ja R2 tarkoittavat vetyä tai ne muodostavat yhdessä sidoksen ja L on Cj-Cjj-alkyyli, substituoitu C^-Ce-alkyyli, aryyli-C2-C6-alkenyyli, C3-C6-30 sykloalkyyli, substituoitu C3-C6-sykloalkyyli tai radikaali, jonka kaava on
0-R5 7 I R-CH2-C-CH2- (a)
35 R6 72 8 2 0 4 6 tai frB ?'r5 (b) 5 o ?;ch2" Rb jolloin R5 on vety tai Cl-C12-alkyylikarbonyyli/ R6 on vety 10 tai C1-C4-alkyyli, R7 on aryyli, R®-0 tai R8-S, B on -CH2-tai -O- ja R8 on vety, aryyli, 2,3-dihydro-lH-indenyyli, bentsodioksolyyli, (2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin-2-yy-li)metyyli, (2H-l-bentsopyran-2-yyli)metyyli tai fenyyli, joka on substituoitu C2-C6-alkenyylioksilla, C^-C^-alkyy-15 likarbonyyliaminolla tai Ci-C^-alkyylifenyylikarbonyylil- lä, ja jolloin substituoitu C3-C6-sykloalkyyli tarkoittaa C3-C6-sykloalkyyliä, joka on substituoitu aryylioksilla, ja substituoitu C^-Cj-alkyyli tarkoittaa Cj-Cg-alkyyliä, joka on substituoitu C3-C6-sykloalkyylillä, pyridinyylil-20 lä, pyridinyylioksilla, aryylillä, bentsimidatsolyylillä, indolyylillä, fenyylillä substituoidulla isoksatsolyylil-lä, 3-okso-l,2,4-triatsolo[4,5-a]-pyridin-2(3H)-yylillä, ryhmällä ArY-, ryhmällä R90- tai ryhmällä 25 oc:i 30 jolloin mainittu Ar on aryyli, Y on O, S, NH, -CONH-, -CHCN, -CHOR10 tai -S02-, R9 on vety, aryyli-Cj-C^-alkyyli, C3-C6-sykloalkyyli, fenyylillä substituoitu fenyyli tai C3-C6-alkyylioksikarbonyylillä substituoitu fenyyli, R10 on 35 vety tai metyyli, ja jolloin aryyli on fenyyli, joka voi 11 73 82046 olla substituoitu enintään kolmella substituentilla, jotka toisistaan riippumatta on valittu ryhmästä Cj-Cg-alkyyli, Cj-C^-alkyylioksi, halogeeni, trifluorimetyyli, syano, C^-Cg-alkyylikarbonyyli, nitro, amino tai aminokarbonyyli, 5 tunnettu siitä, että a) piperidiinijohdannainen, jonka kaava on H-D (III) 10 jossa D on ryhmä, jonka kaava on ^‘^2’ - R2· uA n_pz va1\i 15. il I ]| t R P2— N-alkyloidaan reagenssilla, jonka kaava on 20 L-W (II) jossa L tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, 25 tai b) kaavan III mukainen piperidiinijohdannainen N-alkyloidaan pelkistävästi karbonyyliyhdisteellä, jonka kaava on
30 L'*C=0 (IV) jolloin L'=C=0 on kaavan L-H mukainen yhdiste, jossa radikaali -CH2- on hapetettu karbonyyliradikaaliksi, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, tai 35 c) kaavan (III) mukainen piperidiinijohdannainen saatetaan reagoimaan oksiraanin kanssa, jonka kaava on n 82046
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä a), c) tai d) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa L on aryy- 30 li-C2-C6-alkenyyli, aryylioksilla substituoitu C1-C6-al-kyyli, radikaali (a) tai radikaali (b).
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä c) tai d) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa -A1*A2-A3=A4- on
35 -CH=CH-CH=CH-, n on 1 ja R2 ja R2 muodostavat yhdessä sidoksen . Il 77 82046
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä c) tai d) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 ja R6 tarkoittavat vetyä ja R7 on R®-0-, jossa R8 on aryyli, tai 5 kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on O ja R5 ja R6 tarkoittavat vetyä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä c) tai d) valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on C1-C6-al- 10 kyyli ja aryyli on halogeenifenyyli.
5 R7-cHr^ ,VI) R6 reaktion suhteen inertlssä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 10 OH R7 -CH2 -CH-CH2 -D ( I-a-1), R6 15 ja haluttaessa yhdiste (I-a-1) asyloidaan kaavan R5 " “ -W1 (VII) mukaisella alkaanihapolla tai sen reaktiivisella johdan-20 naisella, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on
0-R5 - · i R7 -CH2 -CH-CH2 -D (I-a-2), tai R6 25 d) kaavan (III) mukainen piperidiinijohdannainen saatetaan reagoimaan oksiraanin kanssa, jonka kaava on
30. R ΟΟ-,Δ R6 35 II 75 82046 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on nr x ?h C-CH2-D (I-a-3) R6 10 ja haluttaessa yhdiste (I-a-3) asyloidaan kaavan (VII) mukaisella alkaanihapolla tai sen reaktiivisella johdannaisella, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 15 20 (I-a-4) tai R6 e) kaavan (III) mukainen piperidiinijohdannainen 25 saatetaan reagoimaan alkeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on R11-C2-C6-alkeenidiyyli-H (XVIII) 30 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Rll-CrH2r"D (I-c) 35 jossa R11 on Cx-C6-alkyyli, C3-C6-sykloalkyyli, pyridinyy- 76 82046 li, pyridinyylioksi, aryyli, bentsimidatsolyyli, indolyy-li, fenyylillä substituoitu isoksatsolyyli, 3-okso-l,2,4-triatsolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-yyli, ArY, R90 tai ryhmä (c) ja r on kokonaisluku 2-6, tai 5 f) kaavan (III) mukainen piperidiinijohdannainen saatetaan reagoimaan atsiridiinin kanssa, jonka kaava on O
10 Ar-C- Nd (XIX) reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan 15 yhdiste, jonka kaava on 0 II Ar-C-NH-CH2-CH2-D (I -d ), 20 ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla muuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai kaavan I mukainen yhdiste muutetaan ei-toksiseksi happoadditiosuolaksi ja/tai saatu happoaddi-tiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi ja/tai saatu kaavan 25. mukainen yhdiste jaetaan stereokemiallisiksi isomee-reikseen.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmällä c) valmistetaan 4- [ (2-bentsotiatsolyyli ) metyyli amino] -a- [ (4-f luorifenok-si)metyyli]-1-piperidiinietanoli. 15 78 82046
FI854768A 1984-12-03 1985-12-02 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensoxazol-, bensotiazol- och tiazolopyridinaminer. FI82046C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67741284A 1984-12-03 1984-12-03
US67741284 1984-12-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI854768A0 FI854768A0 (fi) 1985-12-02
FI854768A FI854768A (fi) 1986-06-04
FI82046B true FI82046B (fi) 1990-09-28
FI82046C FI82046C (fi) 1991-01-10

Family

ID=24718604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI854768A FI82046C (fi) 1984-12-03 1985-12-02 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensoxazol-, bensotiazol- och tiazolopyridinaminer.

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0184257B1 (fi)
JP (1) JPH0759578B2 (fi)
KR (1) KR870001512B1 (fi)
CN (1) CN1014790B (fi)
AT (1) ATE54916T1 (fi)
AU (1) AU582601B2 (fi)
BG (1) BG60431B2 (fi)
CA (1) CA1260474A (fi)
CY (1) CY1690A (fi)
DE (1) DE3578885D1 (fi)
DK (1) DK165370C (fi)
DZ (1) DZ863A1 (fi)
ES (1) ES8606306A1 (fi)
FI (1) FI82046C (fi)
GR (1) GR852830B (fi)
HK (1) HK49593A (fi)
HU (1) HU196068B (fi)
IE (1) IE58807B1 (fi)
IL (1) IL77197A (fi)
MA (1) MA20582A1 (fi)
NO (1) NO160076C (fi)
NZ (1) NZ214320A (fi)
PH (1) PH26458A (fi)
PT (1) PT81586B (fi)
SU (1) SU1428203A3 (fi)
ZA (1) ZA859224B (fi)
ZW (1) ZW21685A1 (fi)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8333514D0 (en) * 1983-12-16 1984-01-25 Erba Farmitalia Tetrahydrothiazolo(5 4-c)pyridine derivatives
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB2225574B (en) * 1987-12-24 1991-04-24 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
AU611976B2 (en) * 1987-12-24 1991-06-27 John Wyeth & Brother Limited Aroyl urea and carbamic acid derivatives of azabicyclo compounds
JPH0393762A (ja) * 1989-09-04 1991-04-18 Wako Pure Chem Ind Ltd ４‐ハロゲノ‐２‐アルコキシイミノ‐３‐オキソ脂肪酸の製造方法
IE912760A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
ZW1992A1 (en) * 1991-02-25 1993-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol
TW282469B (fi) * 1993-06-11 1996-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2725989B1 (fr) * 1994-10-20 1997-01-10 Pf Medicament Nouvelles 2-(1-(omega-phenoxyalcoylpiperidin-4-yl) aminomethylene)-2h-benzofuran-3-ones substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
MX9703839A (es) * 1994-11-24 1997-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Soluciones intravenosas de lubeluzol.
FR2737207B1 (fr) * 1995-07-26 1997-10-17 Pf Medicament Nouvelles n-heterocyclyl-1-aryloxyalcoyl-4-piperidinamines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0843674A1 (en) * 1995-10-25 1998-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Lubeluzole n-oxide
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
FR2753970B1 (fr) * 1996-10-01 1998-10-30 Synthelabo Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0315203D0 (en) * 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US8193359B2 (en) 2004-12-24 2012-06-05 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
MX2007010573A (es) * 2005-03-09 2007-10-04 Hoffmann La Roche Derivados de benzotiazol, tiazolopiridina, benzooxazol y oxazolopiridina como compuestos antidiabeticos.
KR101047221B1 (ko) * 2005-09-02 2011-07-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조옥사졸, 옥사졸로피리딘, 벤조싸이아졸 및싸이아졸로피리딘 유도체
CN103396399B (zh) 2007-04-27 2015-04-29 第一三共株式会社 含氮芳香族六元环衍生物及含有它们的药物
FR3001151B1 (fr) 2013-01-21 2016-04-08 Pf Medicament Association d'un bloqueur de courant sodique lent et d'un inhibiteur du courant if sinusal et les compositions pharmarceutiques la contenant
CN107573301B (zh) * 2017-11-08 2020-08-11 江苏长青农化股份有限公司 一种三环唑中间体的制备方法
CN114349745B (zh) * 2022-01-14 2023-12-08 黑龙江中医药大学 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE831249C (de) * 1948-02-09 1952-02-11 Ciba A G Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Diaminochinazoline
GB1234058A (fi) * 1968-10-21 1971-06-03
DE2545645C2 (de) * 1975-10-11 1983-04-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Thiazolinylamino-piperidin-Derivate
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0184257A1 (en) 1986-06-11
EP0184257B1 (en) 1990-07-25
CN1014790B (zh) 1991-11-20
ATE54916T1 (de) 1990-08-15
AU582601B2 (en) 1989-04-06
FI854768A (fi) 1986-06-04
JPH0759578B2 (ja) 1995-06-28
BG60431B2 (bg) 1995-03-31
IL77197A (en) 1991-07-18
CA1260474A (en) 1989-09-26
DK165370C (da) 1993-04-05
ZW21685A1 (en) 1987-06-17
DE3578885D1 (de) 1990-08-30
NO160076B (no) 1988-11-28
IE853023L (en) 1986-06-03
HU196068B (en) 1988-09-28
ZA859224B (en) 1987-07-29
ES549542A0 (es) 1986-04-16
PT81586A (en) 1986-01-01
NO854837L (no) 1986-06-04
FI82046C (fi) 1991-01-10
ES8606306A1 (es) 1986-04-16
JPS61137884A (ja) 1986-06-25
HUT40668A (en) 1987-01-28
DK558185A (da) 1986-06-04
AU5057485A (en) 1986-07-17
NO160076C (no) 1989-03-08
PT81586B (pt) 1988-01-22
KR860004894A (ko) 1986-07-14
KR870001512B1 (ko) 1987-08-20
SU1428203A3 (ru) 1988-09-30
CY1690A (en) 1994-01-14
HK49593A (en) 1993-05-27
GR852830B (fi) 1986-03-27
IE58807B1 (en) 1993-11-17
DZ863A1 (fr) 2004-09-13
CN85108556A (zh) 1986-07-30
DK165370B (da) 1992-11-16
FI854768A0 (fi) 1985-12-02
MA20582A1 (fr) 1986-07-01
NZ214320A (en) 1988-03-30
DK558185D0 (da) 1985-12-02
PH26458A (en) 1992-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82046B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara bensoxazol-, bensotiazol- och tiazolopyridinaminer.
AU644054B2 (en) Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides
FI64801C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-heterocyklyl-4-piperidinaminer med verkan av antihistamin
EP0582164B1 (en) Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles
KR100588391B1 (ko) 1-페닐-4-벤질피페라진: 도파민 수용체 아류형 특이적 리간드(ｄ4)
HUT77129A (hu) 2,3,4,5-Tetrahidro-1,4-benzotiazepin-1,1-dioxid-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2004041279A1 (en) Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
FI82047B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade n-/(4-piperidinyl)alkyl/ bicykliska kondenserade oxazol- och tiazolaminer.
EP2697232A1 (en) 6,7 - dihydroimidazo [2, 1 - b][1, 3]oxazine bactericides
KR930004648B1 (ko) 칼슘 효능 활성 및 α₁-길항 활성이 있는 1,4-디하이드로피리딘 유도체
EP0318933A2 (en) Psychotropic acyclic amide derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions
US4861785A (en) Benzoxazol-and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents
US4689330A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
CZ580390A3 (en) 6-ARYL-5,6-DIHYDRO-IMIDAZO£2,1-b|THIAZOLE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION, INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF
US5010198A (en) Intermediates for the synthesis of benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents
US4826848A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
US4749702A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
EP0481254B1 (en) 2-(4-Piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1 ones and related compounds, intermediates and a process for their preparation
EP0570850A1 (en) Benzo(b)thiophen-3-yl-piperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
JPS5843970A (ja) 抗胃酸分泌剤としてのチアジアゾ−ルオキサイド類
WO2004101518A1 (en) 4-arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor
CA2236265A1 (en) 5-naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
KR870001511B1 (ko) 벤조옥사졸-및 벤조티아졸아민 유도체의 제조방법
EP0587048A2 (en) Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0699675A2 (en) 3-(4-(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone and related compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.