DK165370B - Benzoxazol-, benzothiazol- og thiazolopyridinaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

Benzoxazol-, benzothiazol- og thiazolopyridinaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK165370B
DK165370B DK558185A DK558185A DK165370B DK 165370 B DK165370 B DK 165370B DK 558185 A DK558185 A DK 558185A DK 558185 A DK558185 A DK 558185A DK 165370 B DK165370 B DK 165370B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
parts
methyl
group
base
Prior art date
Application number
DK558185A
Other languages
English (en)
Other versions
DK165370C (da
DK558185A (da
DK558185D0 (da
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Frans Eduard Janssens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK558185D0 publication Critical patent/DK558185D0/da
Publication of DK558185A publication Critical patent/DK558185A/da
Publication of DK165370B publication Critical patent/DK165370B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK165370C publication Critical patent/DK165370C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

DK 165370B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzoxazol-, ben-zothiazol- og thiazolopyridinaminderivater samt farmaceutisk acceptable salte og stereokemisk isomerer heraf, en fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende disse. De hidtil 5 ukendte derivater har antianoxiske egenskaber, og er nyttige ved behandlingen af anoxi.
I US patentskrift nr. 4.219.559 er omhandlet et antal N-hetero-cyklyl-4-piperidinaminer, hvori heterocyklyl er imidazol som er kondenseret med benzen eller pyridin hvilke forbindelser er nyttige som 10 antihistaminer.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse indeholder en analog heterocyklisk gruppe, men adskiller sig fra de kendte forbindelser dels ved at heterocyklylgruppen er oxazol eller thiazol der er kondenseret med benzen eller pyridin og dels ved forbindelsernes uven-15 tede antianoxiske egenskaber.
Den forliggende opfindelse angår hidtil ukendte benzothiazol-, benzoxaxol- og thiazolopyridinaminderivater som strukturelt kan angives med formlen » 'ΎΊΓ jf ,j> ™ R R N \ A™ R2 eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og de mulige stereokemisk isomere former deraf, hvori 25 -A*=A^-A^=A^- er en bivalent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH- (a); - -N=CH-CH=CH- (b); -CH=N-CH=CH- (c); -CH=CH-N=CH- (d); eller 30. 1 -CH*CH-CH=N- (e); 12 3 4 hvori en eller to hydrogenatomer i gruppen -A =A -A =A - indbyrdes uafhængigt kan være erstattet med halogen, methyl, hydroxy eller methoxy, Z er 0 eller S, 35 n er 0 eller 1, R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, methyl, hydroxy og methoxy, 1 2 2' R er hydrogen, Cj_6 al kyl eller phenylmethyl, R og R er hydrogen 2
DK 165370 B
eller de danner sammen en binding» L er udvalgt fra gruppen bestående af Cl-12 alkyl, substitueret Cj_g alkyl, aryl C2g alkenyl, C3g cykloalkyl, substitueret C3g cykloalkyl, r 5 5 o-r r -CH.-C-CH-- (a) og · 2k6 2 io kAt^P^- R6 hvor R5 er hydrogen eller Cj 12 al kylcarbonyl, R6 er hydrogen eller C, . al kyl, 7 g o 15 R er aryl eller en gruppe R -0 eller en gruppe R -S, 3 B er en bivalent gruppe med formlen -CH2- eller -0- og R er hydrogen, aryl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, benzodioxolyl, (2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxin-2-yl)methyl, (2H-l-benzopyran-2-yl)methyl eller phenyl substitueret med C2g alkenyloxy, Cj_4 al kyl carbonyl amino eller alkyl-20 phenyl carbonyl, og hvori nævnte substituerede C3g cykloalkyl er C3g cykloalkyl, som er substitueret med aryloxy, og nævnte substitueret Cj_g al kyl er Cj_g al kyl som er substitueret med en substituent udvalgt fra gruppen bestående af C3g cykloalkyl, pyridinyl, pyridinyloxy, aryl, benz- 25 imidazolyl, indolyl, med phenyl substitueret isoxazolyl, 3-oxo-l,2,4- triazolo[4,5-a]pyridin-2(3H)-yl, en gruppe med formlen ArY-,-en gruppe q med formlen R 0- og gruppe med formlen oa idet Ar er aryl, ^ Y er 0, S, NH, -CONH-, -tHCN, -CHOR10 eller -S09, 9 ^ R er hydrogen, aryl alkyl, C3g cykloalkyl, phenyl substitueret 35 med phenyl eller phenyl substitueret med C, c alkyloxycarbonyl, 10 1-0 R er hydrogen eller methyl, og hvor aryl er phenyl, som højest kan være substitueret med tre sub-stituenter, der hver indbyrdes uafhængigt er udvalgt fra gruppen
DK 165370 B
3 hvor aryl er phenyl, som højest kan være substitueret med tre sub- stituenter, der hver indbyrdes uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af Cj_g alkyl, Cj^ alkyloxy, halogen, trifluormethyl, cyano,
Cj 6 al kyl carbonyl, nitro, amino og aminocarbonyl.
5 I det foreliggende er betegnelsen halogen ensbetydende med fluor, chlor, brom og jod, "Cj_6 alkyl" betegner uforgrenede og forgrenede mættede carbonhydridgrupper med 1 til 6 carbonatomer såsom for eksempel methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethyl ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende, "Cl-12 alkyl" betegner uforgrenede og forgrenede, 10 mættede carbonhydridgrupper med 1 til 12 carbonatomer, "Cg_g alkenyl" betegner alkenyl grupper med 2 til 6 carbonatomer såsom for eksempel 2- propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl og lignende, og "C^g cyklo- alkyl" omfatter cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cyklohexyl.
Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne hvor L
15 betegner aryl Cg_g alkenyl, Cjg alkyl substitueret med aryloxy, en gruppe med formel (a) eller en gruppe med formel (b).
Særligt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvor L har den ovenfor i forbindelse med foretrukne forbindelser angivne betydning og -A*=A^-A^=A^ - er -CH=CH-CH=CH-, n er 1, og 20 danner sammen en dobbeltbinding.
Mere foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne, hvor 1 2 3 4 2 2' -A »A -A =A -, n, R og R har den ovenfor i forbindelse med særligt foretrukne forbindelser angivne betydning, og hvor L er C. ς alkyl
JgO c substitueret med aryloxy, en gruppe med formlen (a) hvor R og R begge 7 8 8 25 er hydrogen, og R er en gruppe R -0-, hvor R er aryl, eller L er en 5 6 gruppe med formel (b), hvor B er 0, og R og R begge er hydrogen.
Specielt foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er sådanne særligt foretrukne forbindelser, hvor R* er Cj g alkyl, og aryl er halogenphenyl.
30 Mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er udvalgt fra gruppen bestående af 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-a[(4-fluor-phenoxy)methyl]-l-piperidinethanol og farmeceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
For at forenkle de strukturelle angivelser af forbindelser med 35 formel (I) og af visse forstadier og mellemprodukter deraf vil gruppen 4
DK 165370B
/-R2' A1 ? -M - \ 2 n XJ7^ ^AXA2
Vr^?lY '"la Λ R1 N -L ^ R , A**
R
5 i det følgende blive angivet ved symbolet D.
Forbindelserne med formel (I) kan i almindelighed fremstilles ved en N-al kylering af et mellemprodukt med formel (III) med et reagens med formel (II).
10 L-W + H-D N-al kylering . L-D (I) (Π) (ΙΠ) I (II) angiver W en passende reaktiv fraspaltelig gruppe såsom 15 halogen for eksempel chlor, brom eller jod eller en sulfonyloxygruppe for eksempel methyl sulfonyloxy eller 4-(methyl phenyl)sulfonyloxy.
Alkyleringsreaktionen udføres passende i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et aromatisk carbonhydrid for eksempel benzen, methyl benzen, dimethyl benzen og lignende, en Cj_g al kano! for eksempel 20 methanol, ethanol, 1-butanol og lignende, en keton for eksempel 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon og lignende, en æter for eksempel 1,4-dioxan, Ι,Ι'-oxybisethan, tetrahydrofuran og lignende, N,N-dimethyl-foramid (DMF), Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA), dimethyl sulfoxid (DMSO), nitrobenzen, l-methyl-2-pyrrolidinon og lignende. Tilsætning af en 25 passende base såsom et al kalimetalcarbonat eller hydrogencarbonat, natriumhydrid eller en organisk base såsom N,N-diethylethanam1n eller N-(l-methylethyl)-2-propanamin kan anvendes til opsamling af den syre som frigøres under reaktionen. I nogle tilfælde er tilsætning af et iodid fortrinsvis et al kalimetaliodid hensigtsmæssigt. En noget forhøjet 30 temperatur kan forøge reaktionshastigheden.
Forbindelserne med formel (I) kan også fremstilles ved en reduktiv N-alkyleringsomsætning af (III) med en passende carbonylforbindel se med formlen 1/=0=0 (IV) hvilken L'=C=0 er en forbindelse med formel L-H, hvor en -CHg- gruppe er oxideret til en carbonylgruppe.
l/=C=0 + (III) Reduktiv N-al kyl erings- ^ ^ (I) (IV) reaktion 35
DK 165370B
5
Den reduktive N-al kyleringsreaktion kan hensigtsmæssigt udføres ved katalytisk at hydrogenere en omrørt og opvarmet blanding af reaktanterne i et passende reaktionsinert organisk opløsningsmiddel i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder for katalytisk hydrogenering.
5 Reaktionsblandingen kan omrøres og/eller opvarmes til forøgelse af reaktionshastigheden. Egnede opløsningsmidler er for eksempel vand, Cj_g alkanoler for eksempel methanol, ethanol, 2-propanol og lignende, cykliske æterer for eksempel 1,4-dioxan og lignende, halogenerede carbon-hydrider for eksempel trichlormethan og lignende, N,N-dimethyl- 10 formamid, dimethyl sul foxid og lignende eller en blanding af 2 eller flere af sådanne opløsningsmidler. Udtrykket "i teknikken kendte metoder for katalytisk hydrogenering" betyder at reaktionen udføres under hydrogenatmosfære og i nærvær af en egnet katalysator såsom palladium-på-aktivkul, platin-på-kul og lignende. For at modvirke uønsket yder- 15 ligere hydrogenering af visse funktionelle gruppen i reaktanterne og i reaktionsprodukterne kan det være fordelagtigt at sætte en passende katalysatorgift til reaktionsblandingen for eksempel thiophen og lignende.
Forbindelserne med formel (I) hvor L er en gruppe med formel (a) 20 eller (b) hvori R5 er hydrogen kan også fremstilles ved at omsætte et egnet oxiranderivat med formel (VI) henholdsvis formel (VIII) med (III).
De således opnåede forbindelser med formel (I-a-1) henholdsvis formel (I-a-3) kan yderligere omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel (I-a-2) henholdsvis (I-a-4) ved en passende acyleringsreaktion.
25 O OH
r7-ch -/-\ + (III)_> r7-ch 4h-ch -d ♦ K5"V
2ir —^ (VI) (I-a-1) (VII) s-a
O-R
T I
30 -> R -CHj-^H-CHj-D (I-a-2) R6 5-a 1
DK 165370 B
e
Reagenset R W betegner en alkansyre eller et reaktivt derivat deraf som for eksempel en ester, et syrehalogenid eller -anhydrid og lignende.
Omsætningen af (VI) eller (VIII) med (III) kan hensigtsmæssigt 5 udføres i et passende opløsningsmiddel såsom et aromatisk carbonhydrid for eksempel benzen, methyl benzen og lignende eller en Clg al kano! for eksempel methanol og ethanol. Det kan være hensigtsmæssigt at hæve temperaturen til forøgelse af reaktionshastigheden.
Forbindelserne med formel (I) hvor L er en Cl-12 al kylgruppe eller 10 en substitueret Cj_g alkylgruppe, hvilke forbindelser er angivet ved formel (I-c), kan når nævnte Cj_j2 alkyl eller Cj_g alkyl indeholder mindst to carbonatomer også fremstilles ved at omsætte en alken med formel (XVIII) med et mellemprodukt med formel (III) under omrøring og om ønsket opvarmning af reaktantblandingen fortrinsvis i egnet opløs-15 ningsmiddel såsom en alkohol for eksempel methanol, ethanol, butanol og lignende.
RU-C2 6 alkendiyl-H (XVIII) + (III)—» Rn-CH2r-D (I-c) 20 I (XVIII) angiver R11 Cj_g alkyl, C3 g cykloalkyl, pyridinyl, pyridinyloxy, aryl, benzimidazolyl, indolyl, med phenyl substitueret isoxazolyl, 3-oxo-l,2,4-triaxolol[4,5-a]pyridin-2(3H)-yl, en gruppe med g formel ArY, en gruppe med formel R 0 og en gruppe med formel (c), og i (I-c) er r et helt tal frå 2 til 6 inklusive.
25 Desuden kan forbindelserne med formel (I) hvor L er en gruppe med formel Ar-CO-NH-CH2-CH2-, hvilke forbindelser er angivet med formel (I-d), også fremstilles ved at omsætte et aziridin med formel (XIX) med (III) fortrinsvis i nærvær af et passende opløsningsmiddel såsom et aromatisk carbonhydrid for eksempel benzen, methylbenzen og lignende.
30 o o
Ar-e-iT] + (III) Ar-(!:-NH-CH2-CH2-D (I-d) (XIX) 35 Forbindelserne med formel (I) kan også omdannes indbyrdes på velkendt måde. Forbindelserne med formel (I) hvor R* er hydrogen kan omdannes til forbindelser med formel (I) hvor R1 har en anden betydning end hydrogen ved at omsætte førstnævnte forbindelser med et passende li-
DK 165370B
7 alkyleringsmiddel.
Forbindelserne med formel (I) hvor L er en Cj_g al kylgruppe substitueret med hydroxy kan yderligere O-alkyleres med et passende reagens i overensstemmelse med velkendte O-al kyleringsmetoder.
5 Ved samtlige ovenstående og efterfølgende reaktioner kan reaktions produkterne isoleres fra reaktionsblandingen og om ønsket renses yderligere i overensstemmelse med alment kendte metoder.
Forbindelserne ved formel (I) har basiske egenskaber og kan følgelig omdannes til terapeutisk aktive ikke-toxiske syreadditionssaltformer • 10 deraf ved behandling med passende syrer såsom for eksempel uorganiske syrer såsom halogenbrintesyre for eksempel saltsyre, brombrintesyre og lignende, og svovlsyre, salpetersyre, phosforsyre og lignende eller organiske syrer såsom for eksempel eddikesyre, propansyre, hydroxy-eddikesyre, 2-hydroxy-propansyre, 2-oxopropansyre, ethandisyre, propan-15 disyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroxy-butandi syre, 2,3-di hydroxybutandi syre, 2-hydroxy-1,2,3-propantri -carboxylsyre, methansulfonsyre, ethansul fonsyre, benzensul fonsyre, 4-methylbenzensul fonsyre, cyklohexanaminosvovl syre, benzoesyre, 2-hydroxy-benzoesyre, 3-phenyl-2-propensyre, a-hydroxybenzeneddikesyre, 4-amino-2-20 hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med alkali.
Et antal mellemprodukter og udgangsmaterialer i forbindelse med ovenstående reaktioner er kendte forbindelser som kan fremstilles i overensstemmelse med kendte metoder til fremstilling af sådanne eller 25 lignende forbindelser. Et antal sådanne fremstillingsmetoder beskrives i det følgende nærmere.
Mellemprodukterne med formel (II) hvor L er Cj_g alkyl som er substitueret med pyridinyloxy, aryloxy, arylthio, arylamino eller en 9“3 0*3 9 gruppe R 0-, hvilken R har den ovenfor i forbindelse med R angivne 30 betydning bortset fra hydrogen, kan fremstilles ved alkylering af en passende alkohol, thioalkohol eller amin med et reagens W-Cj_g alkyl-W eller alternativt med et reagens W-Alk-OH og efterfølgende omdannelse af den således opnåede alkohol med et reagens, der er i stand til at omdanne en al kohol funktionen til en reaktiv fraspaltelig gruppe for 35 eksempel thionylchlorid, methylsulfonylchlorid og lignende.
Mellemprodukterne med formel (III) kan i almindelighed fremstilles ved oxidativt at ringslutte et urinstof eller thiourinstofderivat med formel (XX), hvori P er en passende fraspaltelig gruppe som for eksempel 8
DK 165370 B
Cj._6 al kyl oxycarbonyl, phenylmethoxycarbonyl, phenylmethyl og lignende i overensstemmelse med de ovenfor beskrevne metoder til fremstilling af (I) ud fra (V) og efterfølgende at eliminere den beskyttende gruppe P i det således opnåede mellemprodukt (XXI).
5 a1 2
2 AZ
“Ti "|3 . p-d altering (m)
I 11 * 2 A
R R R (XXX) 10 (XX)
Elimineringen af den beskyttende gruppe P i (XXI) kan i almindelighed udføres på i og for sig kendt måde såsom ved hydrolyse i alkalisk 15 eller surt vandigt medium.
2 2'
Mellemprodukterne med formel (III) hvori R og R sammen danner en dobbeltbinding, og hvori Z er O, hvilke mellemprodukter er angivet ved formel (ΠΙ-a) kan alternativt fremstilles ved cykl odesul furi sering af et thiourinstof med formel (XXIII), hvilket thiourinstof kan dannes 20 in situ ved kondensering af et isothiocyanat med formel (XXII) med en aromatisk alkohol (XIII) på den ovenfor angivne måde til fremstilling af (I-b-1) ud fra (XII) og (XIII) og derefter eliminering af den beskyttende gruppe P i det således opnåede mellemprodukt (XXIV) som beskrevet ovenfor.
25
DK 165370 B
9
./"Wn + H°f X
δ p --N=C=S H2N^-a4^ _
R
(XXII) (XIII) 10 P-N,r_λ"2>" S H0][ U cyclodesul: pV'Wn 15 Vl/^nh-c—ΝΙΓ^4 furisermg rk ,o^__a^a2 1—ij3
A
(XXIII) (XXIV) 20 _> «Γ'ί’· 25 (ΙΙΙ-a) 2 2' 30 Mellemprodukterne med formel (III) hvori R og R sammen danner en dobbeltbinding, hvilke mellemprodukter er angivet ved formel (Ill-b) kan også fremstilles ved at ringslutte et mellemprodukt (XXVI) som in situ kan dannes ved at omsætte et isocyanat eller isothiocyanat (XXV) med (XVI) og derpå at eliminere den beskyttende gruppe P som beskrevet 35 ovenfor.
DK 165370B
10 u2 ^2 · ”-Χ/ΐ3 -»
R
(XXV) WD
5 ~'ΓΤι’·«Ύ*νΐ * J-4>
K
/— (CH2>n (XXVI) (XXVII) 10 (XH-b)
De tidligere beskrevne mellemprodukter kan også omdannes til hinanden i overensstemmelse med transformationsmetoder for funktionelle grupper.
15 Mellemprodukterne med formel (V) hvori R* er hydrogen og mellem- o produkterne med formel (V) hvori R er hydrogen, hvilke mellemprodukter er angivet ved formel (V-a) henholdsvis (V-b) kan for eksempel fremstilles ved at omsætte et isocyanat eller isothiocyanat (XXVIII) med en aromatisk amin (XXIX), henholdsvis ved at omsætte en amin (XXX) med et 20 aromatisk isocyanat eller isothiocyanat (XXXI).
/-(CH ) L’N\_p*~------ + ->
R R
(XXVIII) (XXIX) 25 , „m z f v " I 3 (v'a)
R R2 A
30 /—(CH) ff
L-N 1 + || L
W-Z=c=^ ^--> (XXX) (XXXI) 35
DK 165370B
11 ) (CH ) .aL 2 ]3 (v~b) 5 Γ i1 A4^
Mellemprodukterne med formel (VI) og med formel (VII) kan fremstilles ved epoxidomdannelse af et alkenreagens med formel (XXXII), henholdsvis formel (XXXIII) med et passende epoxiddannelsesreagens for 10 eksempel med en aromatisk peroxosyre i et egnet opløsningsmiddel.
r7-ch2-cr6=ch2 -> (vi) (XXXII) 15 ^]C0^Lch=ch2 _> (vil) (XXXIII) 20
Mellemprodukterne med formel (XIX) kan fremstilles på de ovenfor i forbindelse med fremstillingen af (V-a) og (V-b) af angivne måder.
Under en af omsætningerne kan mellemprodukterne hvor R* er hydrogen, omdannes til de tilsvarende mellemprodukter, hvor R1 er forskellig 25 fra hydrogen, i overensstemmelse med i og for sig kendte N-al kylerings-metoder.
Af formel (I) fremgår det tydeligt at forbindelserne ifølge opfindelsen kan indeholde adskillige asymmetriske carbonatomer. Hvert af disse kiralitetscentre kan forekomme i en R- og S-konfiguration, idet R-30 og S-notationen stenmier overens med de regler, der beskrives af R.S.
Cahn, C. Ingold og V. Prelog i Angew. Chem. , Int. Ed. Engl., 5, 385, 511 (1966).
Rene stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnås ved anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder.
35 Diastereoisomerer kan separeres ved fysiske separationsmetoder såsom selektiv krystal li ati on og chromatografiske metoder for eksempel modstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres indbyrdes ved selektiv krystallisation af de diastereomere salte deraf med optisk aktive syrer.
DK 165370 B
12
Rene stereokemi sk isomere former kan også opnås ud fra de tilsvarende rene stereokemisk isomere former af passende udgangsmaterialer forudsat at omsætningen forløber stereospecæikt.
Det er klart, at de cis- og transdiastereomere racemater yderligere 5 kan opløses i de optiske isomere deraf, cis(+), cis(-), trans(+) og trans(-) ved anvendelse af de i teknikken kendte metoder.
Stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) falder ind under opfindelsens ånd og rammer.
Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreaddi-10 tionssalte og stereokemisk isomere former deraf besidder nyttige farmakologiske egenskaber. De udviser for eksempel nyttige antihypoxiske og antianoxiske egenskaber, hvilket klart fremgår af de eksperimentelle data opnået for eksempel ved "KCN-test under anvendelse af rotter".
Den antianoxiske eller antihypoxiske virkning gør forbindelserne 15 med formel (I), syreadditionssalte og/eller mulige stereoisomerer deraf meget nyttige ved behandlingen af varmblodede dyr, der lider af anoxia eller hypoxia for eksempel i sådanne situationer, hvor oxygenforsyningen er formindsket eller blokeret såsom ved chok, hjertestop, svære blodtab og lignende.
20 De omhandlede.antianoxisk og antihypoxisk virksomme forbindelser kan formuleres i forskellige farmaceutiske præparater. Til fremstilling af farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kombineres en effektiv mængde af den bestemte forbindelse i form af base eller syreadditionssalt som aktiv bestanddel i intim sammenblanding med en farmaceutisk 25 acceptabel bære, hvis art afhænger af den til administrering ønskede præparatform. Disse farmaceutiske præparater er passende udformet i enhedsdoser fortrinsvis til oral, rektal eller parenteral administrering. Ved fremstilling af præparater på oral dosisform kan der for eksempel benyttes ethvert af de sædvanligt anvendte farmaceutiske medier 30 såsom vand, glykoler, olier, alkoholer og lignende i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, sirupper, elixirer og opløsninger eller faste bærer såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. Som følge af den lette admini-35 strering deraf udgør tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform i hvilket tilfælde faste farmaceutiske bærer naturligvis anvendes. Til parenterale præparater vil sterilt vand sædvanligvis udgøre i det mindste størstedelen af bæren skønt andre bestanddele for
DK 165370B
13 eksempel til hjælp for opløseligheden kan indgå. For eksempel kan der fremstilles injicerbare opløsninger, hvori bæren omfatter en saltvandsopløsning, glukoseopløsning eller en blanding af saltvands- og glukoseopløsning. Der kan også fremstilles injicer-5 bare suspensioner i hvilket tilfælde passende flydende bærere, suspensionsmidler og lignende kan anvendes.
Syreadditionssalte af forbindelser med formel (I) er som følge af forøget vandopløselighed i forhold til de tilsvarende baseformer tydeligvis mere egnede ved fremstillingen af vandige præparater.
10 Det er specielt fordelagtigt at formulere ovennævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform af hensyn til nem administrering og ensartet dosis. Betegnelsen "enhedsdosisform" betyder i det foreliggende fysisk diskrete enheder der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel, som er beregnet til 15 at frembringe den ønskede terapeutiske effekt i forbindelse med den nødvendige farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter, (herunder med kærv forsynede eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde og lignende samt adskilte 20 multipler deraf.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes ved behandlingen af hypoxia eller anoxia hos varmblodede dyr, der lider heraf ved at administrere en effektiv antianoxisk eller hypoxisk mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk syreadditionssalt 25 deraf.
Skønt de mængder der administreres til patienter kan variere inden for temmelig vide grænser foretrækkes daglige doser i området fra 0,1 mg/kg legemesvægt til 40 mg/kg legemsvægt.
De følgende eksempler har til formål at belyse den foreliggende 30 opfindelse og med mindre andet er angivet er alle dele vægtdele.
A. Fremstilling af mellemprodukter
Eksempel 1 35 En blanding af 100 dele ethyl-4-oxo-l-piperidincarboxylat, 42 dele 2-propanamin, 2 dele af en opløsning af thiophen i methanol 4% og 400 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 5 dele 10% palladium-på-aktivkul-katalysator 10%. Efter at den
DK 165370B
14 beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiUreredes katalysatoren, og filtratet inddampedes, udbytte: 118 dele (94%) ethyl-[(1-methyl ethyl)-amino]-l-piperidincarboxylat (1).
På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes: 5 ethyl-3-(methyl ami no)-8-azabi cyclo[3,2,1]octan-8-carboxylat (2) ethyl-3-(methyl ami no)-1-piperi di ncarboxylat (3), cis-ethyl-3-(phenylmethoxy)-4-[(phenylmethyl)amino]-l-piperidincar-boxylat (4), ethyl -4-(butyl ami no)-1-pi peri di ncarboxylat (5), 10 ci s-et hy 1-3-methoxy-4-(methyl ami no)-1-pi peri d i ncarboxylat, mono- hydrochorid, smp. 169,leC (6), ci s-ethyl -4- (methyl ami no) -3- (phenyl methoxy) -1 -pi peri d i ncarboxyl at, monohydrochlorid, smp. 181,5C (7), ethyl -(ci s+trans)-3-methyl-4-(methyl ami no)-1-pi peri di ncarboxylat 15 (8), og ethyl-3-(methyl ami no)-1-pyrroli di ncarboxylat (9).
Eksempel 2
En blanding af 150 dele cis-ethyl-4-(methylamino)-3-(phenyl-20 methoxy)-l-piperidincarboxylat og 560 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 50*C med 10 dele 10% palladium-på-aktivkulkata-lysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen var taget op, frafi 1 treredes katalysatoren, og filtratet inddampedes, udbytte: 101 dele (95%) ethyl- cis-3-hydroxy-4-(methylamino)-l-piperidincarboxylat 25 (10).
På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes: ci s-ethyl-4-amino-3-hydroxy-1-pi peridi ncarboxylat, kogepunkt 175-185°C ved 0,4 mm tryk (11).
30 Eksempel 3
En blanding af 8,6 dele natriumhydroxid og 120 dele vand omrørtes ved en temperatur under 10°C, og 17 dele carbondisulfid og 35 dele ethyl-3-amino-l-pyrrolidincarboxylat tilsattes successivt. Omrøringen fortsattes i 3 timer. Derefter tilsattes dråbevis 23,5 dele chlor-35 myresyreethylester. Efter tilsætningen fortsattes omrøringen i 2 timer ved 60°C. Reaktionsblandingen ekstraheredes med methylbenzen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, udbytte: 55 dele (100%) ethyl-3-isothiocyanato-1-pyrrol i dincarboxylat (12).
15
DK 165370 B
På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes: ethyl-4-isothiocyanato-l-piperidincarboxylat (13).
Eksempel 4 5 En blanding af 107 dele ethyl-4-isothiocyanato-l-piperidincarbo- xylat, 53,5 dele N-methylbenzenamin, 1 del Ν,Ν-dimethyl-4-pyridinamin og 450 dele methyl benzen omrørtes og til bagesval edes natten over. Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen krystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, udbytte 10 68 dele (42%) ethyl-4-[[(methyl phenyl amino)thioxo methyl]amino]-l-piperidincarboxylat, smp. 95,2*C (14).
På tilsvarende måde fremstilledes også: ethyl-4-[(phenyl ami no)thi oxomethylami no]-1-pi peri d i ncarboxylat (15) og 15 ethyl -4-[[(2-hydroxyphenyl)aminothioxomethyl]amino]-l-piperidin- carboxylat, smp. 130°C. (16)
Eksempel 5
Til en omrørt opløsning af 91 dele ethyl-4-(methylamino)-l-pipe-20 ridincarboxylat i 420 dele 2,2'-oxybispropan sattes dråbevis 75 dele l-fluor-3-isothiocyanatobenzen. Efter tilsætningen fortsattes omrøringen 1 time. Det udfældede produkt frafiltreredes og tørredes, udbytte 150 dele (90%) ethyl-4-[[(3-fluorphenyl)aminothioxomethyl]methylamino]- 1-piperidincarboxylat, smp. 175,2*C (17).
25 På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes: Λ 16
DK 165370 B
R
CH3-CH2~0-1-N^ base 5 r1 ~
Nr. R1 R' R isoraeri smp.(eC) 18 Η H OH cis 191,1 19 CH Η H 166,0 10 _ 3 r .
20 c2h5 H H Olie
21 n.C.H. Η H
4 9 22 CH3 4-CH3 H -
23 CHcCH Η H
6 D 2 24 CH. 4-F H - 178.6 15 3 25 CH3 H 0CH3 cis 166,0
26 CH3 3-OH H
27 CH3 H CH3 cis+trans -
28 i-C3H7 Η H
29 CH- 3-CH„0 H
20 3 3 30 CH 3-C1 H -
J
31 CH 4-OH H - 200 r0 32 CH3 4-C1 H - 193,1
33 CH 4-CH O H
3 3 34 CH- H OH cis 25 3 På tilsvarende måde fremstilledes endvidere: ethyl-3-[methyl[(phenylamino)thioxomethyl]ami no]-8-azabicyclo-30 [3,2,l]octan-8-carboxylat, smp. 143,9eC (35), ethyl-3-[methyl[(phenyl ami no)thi oxomethyl]ami no]-1-pi peridi n-carboxylat, (36), og ethyl-3- [methyl[(phenyl ami no)thioxomethyl]ami no]-1-pyrrolidin-carboxylat, smp. 145,4eC (37), 35
DK 165370 B
17
Eksempel 6
En blanding af 55 dele ethyl-3-isothiocyanato-l-pyrrolidincarbo-xylat, 23,6 dele 2-aminophenol og 320 dele acetonitril omrørtes og til bagesval edes i 4 timer. Derefter tilsattes 93 dele kviksølv(II)oxid 5 og 0,5 dele svovl under kraftig omrøring. Reaktionsblandingen omrørtes og til bagesvaledes natten over. Efter afkøling filtreredes blandingen over diatoméjord og filtratet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 efter volumen) som elueringsmiddel. De 10 rene fraktioner samledes, og elueringsmidlet afdampedes, udbytte 38 dele (64%) ethyl-3-[(2-benzoxazolyl)amino]-l-pyrrolidincarboxylat som remanens (38).
På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes: ethyl-4-(2-benzoxazolylamino)-1-piperidincarboxylat, monohydrobro-15 mid (39), ethyl-4-[(oxazolo] [4,5-b]pyridin-2-yl)amino]-1-piperidincarboxyl at, monohydrobromid, smp. 203,0eC (40).
På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes: ethyl-4-[(oxazolo[4,5-d]pyridin-2-yl) amino]-1-piperidincarboxyl at 20 (41).
Eksempel 7
Til en omrørt blanding af 196 dele ethyl-4-[ethyl[(phenylamino)-thioxomethyl]amino]-l-piperidincarboxylat og 1600 dele tetrachlormethan 25 sattes dråbevis 89 dele brom ved stuetemperatur. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen først i 30 minutter ved stuetemperatur og yderligere i 4 timer ved tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøledes, og tetrachlormethanen fradekanteredes, udbytte 194 dele (100%) ethyl-4-[(2-benzothiazolyl)ethylamino]-l-piperidincarboxylat som en olieagtig 30 remanens (42).
18
DK 165370B
På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes:
R
5 r n—
Nr.^ R' R R" isomeri salt/base smp.(°C) 43 Η Η Η H - HBr j0 44 CH3 Η Η Η ΗΒΓ 45 n.C4H9 Η Η H - HBr olie 46 ch3 ch3 η h base 47 C,HCCH_ Η η H base OD 2 48 CH3 H och3 h cis base 15 49 CH3 Η h f - base olie 50 CH3 Η H OH HBr 51 CH3 H CH3 H cis+trans HBr 52 i.C^ Η Η H HBr 53 ch3 hh och3 - base 2Q 54 CH3 Η H Cl HBr - 55 CH3 OH Η Η HBr 56 CH Cl Η H HBr 3 57 CH H OH H cis base 3 58 Η H OH H cis base 25 -- På tilsvarende måde fremstilledes endvidere: ethyl-3-[(2-benzothi azolyl)methylami no]-8-azabi cyclo[3,2,1]-octan- 8-carboxyl at (59), ethyl-3-[(2-benzothi azolyl)methylami no]-1-pi peridi ncarboxylat 30 ((60), ethyl-3-[(2-benzothi azolyl)methylami no]-1-pyrrolidi ncarboxylat, monohydrobromid (61), og ethyl-4-[(3-methyl-2(3H)-benzothi azolyliden)ami no]-1-piperidi n-carboxylat (62).
35
DK 165370 B
19
Eksempel 8
Til en omrørt blanding af 103,1 dele ethyl-4-[[[3-chlorphenyl)-amino]thioxomethyl]methylamino]-l-piperidincarboxylat og 960 dele tetrachlormethan sattes dråbevis 45,4 dele brom ved ca. 20eC. Efter 5 endt tilsætning fortsattes omrøringen først i 45 minutter ved stuetemperatur og yderligere i 35 timer ved tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøledes, og tetrachlormethanen fradekanteredes, udbytte 126 dele (100%) ethyl-4-[(7-chlor-2-benzothiazolyl)methylamino]-1-piperidin-carboxylat, monohydrobromid som remanens (63).
10
Eksempel 9
Til en omrørt blanding af 124 dele ethyl-4-[[[4-methoxyphenyl)-amino]thioxomethyl]methylamino]-l-piperidincarboxylat og 1500 dele tetrachlormethan sattes langsomt dråbevis 112,6 dele brom ved stue- 15 temperatur. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen først i 30 minutter ved stuetemperatur og derefter i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling fradekanteredes tetrachlomethanen, udbytte 110 dele (73%) ethyl-4-[(5-brom-6-methoxy-2-benzothiazolyl)~ methylamino]-l-piperidincarboxylat som remanens (64).
20
Eksempel 10
En blanding af 51 dele ethyl-4-isothiocyanat-l-piperidincarboxylat, 30 dele 2-chlor-3-pyridinamin og 240 dele ethanol omrørtes og tilbage-svaledes i 24 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur.
25 Efter tilsætning af 70 dele 2,2'-oxybispropan fik produktet lov til at krystallisere. Det frafiltreredes og tørredes, udbytte 40 dele (50%) ethyl-4-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylamino)-1-piperidincarboxylat, monohydrochlorid (65).
30 Eksempel 11
En blanding af 8,5 dele ethyl-4-amino-l-piperidincarboxylat og 2,6 dele 2-(methylsulfonyl)thiazolo[4,5-c]pyridin smeltedes sammen 1 time ved 120eC. Efter afkøling blev blandingen taget op i trichlor-methan. Der vaskedes med vand og natriumhydroxid, tørredes, filtreredes 35 og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silica-gel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner samledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omrørtes i varm 2,2'-oxybis-
DK 165370B
20 propan. Produktet frafiltreredes og tørredes, udbytte 2,8 dele (76%) ethyl-4-[(thiazolo[4,5-c]pyridin-2-yl)amino]-1-piperidincarboxylat, smp.
213“C (66).
5 Eksempel 12
En blanding af 20 dele ethyl-4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]- 1-piperidincarboxylat, monohydrobromid og 300 dele brombrintesyre-opløsning 48% i vand omrørtes og til bagesval edes i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen omkrystalliseredes fra methanol, 10 udbytte 17 dele (85%) N-methyl-N-(4-piperidinyl)-2-benzothiazolamin, dihydrobromid, smp. +260*C (67).
En opløsning af 427 dele N-methyl-N-(4-piperidinyl)-2-benzo-thiazolamin, dihydrobromid, monohydrat i 1500 dele vand behandledes med en natriumhydroxidopløsning 50%. Produktet ekstraheredes to gange med 15 trichlormethan. De forenede organiske lag vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 490 dele 2,2'-oxybispropan. Produktet frafi 1 treredes og tørredes, udbytte 248 dele (100%) N-methyl-N-(4-piperidinyl)-2-benzothiazolamin, smp. 86,9°C (68).
20
DK 165370 B
21 På tilsvarende måde fremstilledes endvidere:
R
KZ^rriLiS2 R N-
Nr- R R1 A1=A2-A2=A4 Z isomer! salt/base smp.(°C) 69 Η H CH=CH~CH=CH S - 2HBr 260 70 OH H CH=CH-CH=CH S cis 2HBr.H20 268-300 11 Η H N=CH-CH=CH S - 3HBr 286,9 72 H CH3 N=CH-CH=CH S - base 144 73 Η H CH=CH-CH=CH O - 2ΗΒΓ 263 74 H CH3 CH=CH-CH=CH O - 2HBr. 1/2^0 261,2 75 H CH3 CH=CH-CH=CH O - base 130,3 76 H C2H5 CH=CH-CH=CH S * 191,7 77 H n,C Ηλ CH=CH-CH=CH S ** 160.0 78 H CH3 CH=C-CH=CH S - base 74,3 ^3 79 H C H CH CH=CH-CH=CH S - * 206,4 6 5 2 80 OCH CH CH=CH-CH=CH S cis (COOH) 206,4 •3 81 H CH3 CH=CH-CF=CH S - 2HCl.H20 266,4 82 h ch3 CH=CF-CH=CH s - base 83 H CH_ CH=CH-C=CH S - 2HBr
3 I
OH
84 H i.C H CH=CH-CH=CH S * '181 O i 85 H CH„ CH=CH-C=CH S - base icH3 86 H CH. CH=CH-C=CH S - * 158 3 1
Cl 87 H CH C=CH-CH=CH S - base
3 I
Cl 88 H CH- CH=C-CH=CH S - 2HBr
3 I
OH 1 2 3 H CH CH=C-CH=CH S 2HC1.H..0 237.8 3 I 2 7
Cl 2 H CH CH=C-CBr=CH S - base 137,0
icH
3 3 OH CH CH=CH-CH=CH S cis base 3
DK 165370B
22 * : (Z)-2-butendioat (1:1) ** : (Z)-2-butendioat (2:3) Få tilsvarende måde fremstilledes endvidere: N-(1-methylthi azolo[5*4-b]pyridin-2(IH)-yliden)-4-pi peridi nami n 5 (92), N-(2-benzothiazolyl)-N-methyl-8-azabicyclo[3,2,l]octan-3-amin, (E)-2-butendioat (1:1), smp. 236,1°C (93), N-methyl-N-(3-piperidinyl)-2-benzothiazolamin (94), N-methyl-N-(3-pyrroli di nyl)-2-benzothi azolami nethandi oat (1:1), 10 smp. 157,OeC (95), N-(3-methyl-2(3H)-benzothiazoloyliden)-4-piperidinamin, smp.
198,5°C (96), N-methyl-N-(3-pyrrolidinyl)-2-benzoxazolamin (97), N-(4-piperidinyl)thiazolo[4,5-c]pyridin-2-amin (98), og 15 N-(4-piperidinyl)oxazolo[4,5-b]pyridin-2-amin (99).
På tilsvarende måde fremstilledes også: N-(4-piperidinyl)oxazol[4,5-d]pyridin-2-amin (100).
Eksempel 13 20 En blanding af 100 dele ethyl-(cis+trans)-4-[(2-benzothiazolyl)-methylami no]-3-methyl -1-pi peri di ncarboxylat, monohydrobromid, og 600 dele brombrintesyreopløsning 48% i vand omrørtes og tilbagesva-ledes i 3 timer. Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, hvorved opnåedes to frak-25 tioner. Den første fraktion blev optaget i vand. Opløsningen behandledes med natriumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan.
Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, udbytte 30 dele (48%) (cis+trans)-N-methyl-N-(3-methyl-4-piperidinyl)-2-benzothiazolamin (101) som en olieagtig remanens. Den 30 anden fraktion blev optaget i vand. Opløsningen behandledes med natriumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrobromidsalt i methanol. Saltet frafiltre-redes og tørredes, udbytte 16,6 dele (16%) cis-N- methyl-N-(3-methyl-4-35 piperidinyl)-2-benzothiazolamin, dihydrobromid, smp. 266,7*C (102).
DK 165370B
23
Eksempel 14
Til en omrørt blanding af 38 dele ethyl 3-[(2-benzoxazolyl)-amino]- 1-pyrrolidincarboxylat, 150 dele dimethyl sul foxid og 135 dele benzen sattes portionsvis 7,25 dele af en natriumhydriddispersion 50% ved en 5 temperatur under 10*C. Efter nogen omrøring tilsattes 21,6 dele iod-methan dråbevis ved samme temperatur. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen natten over ved 50eC. 1000 dele vand tilsattes, og produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsalt i 10 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, udbytte 40 dele (80%) ethyl-3-[(2-benzoxazolyl)methylamino]-1-pyrrolidincarboxylat,dihydro-chlorid (103).
På tilsvarende måde fremstilledes endvidere: ethyl-4-[(2-benzoxazolyl)methylamino]-l-piperidincarboxylat, 15 monohydrobromid, smp. 152,6eC (104), ethyl -4-(1-methyl thi azolo[5,4-b]pyri di η-2(IH)-yli denami no)-1-piperidincarboxylat (105), og ethyl-4-[methyl(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)amino]-l-piperidin-carboxylat (106).
20
Eksempel 15
Til en omrørt blanding af 32,1 dele 3-fluorphenol, 122 dele 1,6-dibromhexan og 200 dele vand sattes dråbevis en opløsning af 20 dele natriumhydroxid i 100 dele vand ved tilbagesvalingstemperatur. Efter 25 endt tilsætning fortsattes omrøringen i 24 timer under tilbagesvaling.
Efter afkøling ekstraheredes produktet tre gange med trichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtrerédes og inddampedes. Remanensen destilleredes, udbytte 40 dele (50%) l-[(6-bromhexyl)oxy]-3-fluorbenzen, kogepunkt 45-90eC ved 0,05 mm tryk (107).
30
DK 165370 B
24 På lignende måde fremstilledes også:
Ar-Y-(CH_) -V 2 n g Nr- Ar ¥ n W fysiske data
108 4-CgHg~CgH^ O 3 Cl snip. 61.5-63°C
109 2-CH3CO,4P-C6H3 O 3 Cl bp. 13Q-147eC (0,2 mm Hg)| 110 4-CH3OCO-C6H4 O 4 Cl bp. 157°C (0,4 mm Hg) 10 111 2F_C6H4 O 5 Br bp. 110-112°C (0,6 mm Hg) 112 4-C2H5-C6H4 O 5 Br bp. 128-134°C (0,2 mm Hg)j 113 3-CH30-C6H4 O 5 Br bp. 150-154°C(0,4 mm Hg) 114 1-naphthalenyl O 5 Br bp. 165-170°C (0,6 mm Hg) 115 3-Cl-C6H4 O 5 Br bp. 135-137eC (0j7 mm Hg) ^ 116 3-OkCO-C^H O 3 Cl bp. 120°C (0.5 mm Hg) 3 6 4 ' 117 3,4,5(Cl) -C H O 3 Br J O 2
118 2-NH CO,4F-C H O 3 Cl smp. 108°C
2 o 2 119 4-F-C.H. S 3 Br bp. 78~80°C (0,2 mm Hg) 6 4 120 2,6-(Br)_,4CH -C H O 3 Br bp. 118-123 (0.3 mm Hg) 20 2 3 6 2 121 l-Br-2-naphthalenyl O 3 Br 122 3-F-C.H. O 5 Br bp. 120°C (0-1-0,30 mm Hg) 6 4 # 123 3-F-C.H. O 4 Br 6 4 ; 124 4-CH-CO-C-H, O 5 Br bp. 165-170°C (0,02 mm Hg) 3 6 4 25 _ bp = kogepunkt På samme måde og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes ligeledes: 30 [(6*-brom-2-naphthalenyloxy)methyl]oxiran (125) (4-methylphenyl)[4-(oxiranylmethoxy)phenyl]methanon (126), [(2,6-dimethylphenoxy)methyl]oxiran, kogepunkt: 85-90eC ved 0,2 mm tryk (127), og [(2-brom-4-fluorphenoxy)methyl]oxiran, kogepunkt 105eC ved 66,5 35 Pa (128).
DK 165370B
25
Eksempel 16
Til en omrørt og afkølet opløsning (temp. <OeC)af 63 dele 2-phenyl-cyclopropanmethanol i 378 dele Ι,Γ-oxybisethan sattes dråbevis 63 dele phosphortribromid. Blandingen fik lov at antage stuetemperatur under 5 omrøring, og der omrørtes yderligere i 30 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i 90 dele isvand, og lagene separeredes.
Det organiske lag vaskedes successivt to gange med vand og én gang med en natriumhydrogencarbonatopløsning, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen destilleredes, udbytte 67 dele (74,5%) (l-brom-3-10 butenyl)benzen, kogepunkt 85-94eC ved 0,4 mm tryk (129).
Eksempel 17
En ballon fyldtes med 32 dele l-[(3-chlorpropyl)-thio]-4-fluor-benzen, 50 dele hydrogenperoxid og 112,5 dele is-eddikesyre: (exoterm 15 reaktion, temperaturen steg til ca. 60eC). Der omrørtes og tilbage-svaledes i 1 time og afkøledes yderligere under omrøring i 3 timer. Den afkølede reaktionsblanding dekomponeredes med 500 dele vand. Det vandige lag separeredes og ekstraheredes én gang med Ι,Γ-oxybisethan. De forenede organiske lag vaskedes med vand, tørredes over natriumsulfat og 20 inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan, udbytte efter afkøling til -20'C 18 dele l-[(3-chlorpropyl) sulfonyl]-4-fluorbenzen (130).
Eksempel 18 25 Til en omrørt og til bagesvalende blanding af 56 dele lithiumalu-miniumhydrid i 1000 dele tetrahydrofuran sattes dråbevis en opløsning af 359 dele 2-(2,5-dimethylphenoxy)propansyre i 1000 dele tetrahydrofuran.
Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen ved tilbagesvalingstemperatur i lk time. Reaktionsblandingen afkøledes og dekomponeredes ved 30 successive tilsætninger af 55 dele vand, 45 dele 15% natriumhydroxidopløsning og 190 dele vand, og der omrørtes i 30 minutter. Den inorga-niske materiale frafiltreredes efter forsyring med saltsyreopløsning.
Filtratet tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen destilleredes, udbytte 73 dele 2-(2,5-dimethylphenoxy)-l-propanol, kogepunkt 150eC 35 ved 11 mm tryk (131).
DK 165370 B
26
Eksempel 19
Til en omrørt og afkølet blanding af 33,25 dele 2-(phenylmethoxy)- 1-propanol i 20 dele pyridin sattes dråbevis en opløsning af 25,2 dele methansulfonylchlorid i 8 dele pyridin ved en temperatur mellem 0° og 5 5eC. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på en blanding af knust is og isvand, og produktet ekstraheredes tre gange med trichlormethan. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens destilleredes, udbytte 41 dele 2-(phenylmethoxy)-l-propanol, 10 methansulfonatester, kogepunkt 151-152eC ved 0,03 mm tryk (132).
På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes: 2-(3-methylphenoxy)-l-propanol, methansulfonatester, kogepunkt 120eC ved 0,0002 mm tryk (133), 2-(2,6-dimethylphenoxy)-l-propanol, methansulfonatester, 15 kogepunkt 110eC ved 0,0002 mm tryk (134), 2-(3,5-dimethylphenoxy)-l-propanol, methansulfonatester, kogepunkt 115°C ved 0,0004 tryk mm (135), 2-(2,6-dichlorphenoxy)-1-propanol, methansulfonatester, kogepunkt 120°C ved 0,002 mm tryk (136), 20 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-methanol-4-methylbenzosulfonatester,‘ smp. 59,4®C (137).
Eksempel 20
En blanding af 6,72 dele 4-fluorphenol, 8,4 dele kaliumcarbonat 25 og 200 dele 4-methyl-2-pentanon destilleredes azeotropt til tørhed.
17,1 dele 4-(phenylmethoxy)cyclohexylmethansulfonat tilsattes, og det hele omrørtes og til bagesval edes i løbet af en week-end under anvendelse af en vandseparator. Efter afkøling tilsattes vand, og lagene separeredes. Det organiske lag vaskedes med en natriumhydroxidopløsning og med 30 vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, udbytte 17,7 dele (98,3%) 1-fluor-4-[[4-(phenylmethoxy)cyclohexyl]oxy]benzen som en remanens. (138)
En blanding af 17,1 dele l-fluor-4-[[4-(phenylmethoxy)cyclohexyl]-oxy]benzen og 160 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% pal!adium-på-aktivkul-katalysator. Efter 35 at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren over "Hyflo", og filtratet inddampedes, udbytte 8,9 dele (74,3%) 4-(4-fluorphenoxy)cyclohexanol som en remanens (139).
Til en omrørt og afkølet blanding af 8,9 dele 4-(4-fluorphenoxy-
DK 165370B
27 cyclohexanol og 160 dele 2-propanon tilsattes dråbevis 13 dele af en opløsning af 26,7 dele chromtrioxid i 42,3 dele koncentreret svovlsyre fortyndet med vand indtil et volumen på 100 dele ved en temperatur under 5eC. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 3 timer ved stuetem-5 peratur. Efter tilsætning af nogle få dele methanol hældtes reaktionsblandingen i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, udbytte 8,4 dele (96,1%) 4-(4-fluorphenoxy)cyclohexanon som en remanens (140).
10 Eksempel 21
Til en omrørt og afkølet (is-vandbad) blanding af 72 dele 2-ethenyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran. 45 dele natriumhydrogencarbonat og 2860 dele dichlormethan sattes hurtigt 102,4 dele 3-chlorbenzencarbo-peroxosyre ved ca. 10eC. Blandingen fik lov at antage stuetemperatur og 15 omrøringen fortsattes i 4 dage. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet vaskedes successivt med vand, mættet natriumsulfitopløsning, en 5% natriumhydroxidopløsning og igen med vand. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af 20 trichlormethan og petroleumsether (50:50 efter volumen) som eluerings-middel.
Den første fraktion (uomsat udgangsmateriale) opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen blev optaget i 1300 dele dichlormethan og 30 dele 3-chlorbenzencarboperoxosyre tilsattes ved ca. 10°C.
25 Efter omrøring i 8 timer ved stuetemperatur tilsattes yderligere 30 dele 3-chlorbenzencarboperoxosyre, og omrøringen fortsattes i 12 timer.
Blandingen filtreredes, og filtratet vaskedes successivt med vand, mættet natriumsulfi topløsning, 5% natriumhydroxidopløsning og igen med vand. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Den 30 olieagtige remanens rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og petroleumsether (50:50 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, udbytte 14 dele af det rå produkt. Den anden fraktion (A+B) opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, udbytte 28.0 35 dele af det rå produkt.
De forenede rå fraktioner (henholdsvis 14 og 28,0 dele) skiltes ved HPLC over silicagel under anvendelse af methylbenzen som elueringsmiddel. Den første fraktion (A-isomer) opsamledes, udbytte 12,5 dele
DK 165370 B
28 (A)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran som remanens (141). Den anden fraktion (B-isomer) opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, udbytte 14 dele (B)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran som remanens (142).
5 Eksempel 22
Fra en omrørt blanding af 82 dele natriummethoxidopløsning 30% og 315 dele Ν,Ν-dimethylformamid afdestilieredes 160 dele af opløsningsmidlet (temperaturen steg til 130eC). Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes først 98 dele trimethylsulfoxoniumiodid og derefter 300 dele 10 dimethyl sul foxid. Der omrørtes først i 30 minutter ved stuetemperatur og derefter 1 time ved 50eC. Blandingen afkøledes til stuetemperatur, og 59 dele l-(4-fluorphenoxy)-2-propanon tilsattes dråbevis over et tidsrum på 30 minutter. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen 1 time ved stuetemperatur og 2 timer ved 50eC. Efter omrøring natten over ved stue-15 temperatur udhældtes reaktionsbl andingen i isvand. Produktet ekstrahe-redes med 2,2'-oxybispropan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes, udbytte 54 dele (84%) 2-[(4-fluorphenoxy)methyl]-2-methyl-oxiran som remanens (143).
På lignende måde fremstilledes endvidere: 20 (A~)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran (144).
Eksempel 23
Til en omrørt blanding af 2,7 dele natrium i 50 dele 2-methoxy-ethanol sattes 13,2 dele 4-fluorphenol. Der omrørtes i 15 minutter. En 25 blanding af 24,8 dele (~)-(R)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-methanol, · methansulfonat (ester) i 70 dele 2-methoxyethanol tilsattes hurtigt dråbevis. Omrøringen fortsattes 1½ time ved tilbagesvalingstemperatur.
Efter afkøling udhældtes blandingen i isvand. Produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, 30 udbytte 26 dele (97,3%) (S)-4-[(4-fluorphenoxy)methyl]-2,2-dimethyl- 1.3- dioxolan som en remanens (145).
En blanding af 26 dele (S)-4-[(4-fluorphenoxy)methyl]-2,2-dimethyl- 1.3- dioxolan, 35 dele 2N saltsyreopløsning og 80 dele 2-propanon omrørtes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Blandingen omrørtes natten 35 over ved stuetemperatur, fortyndedes med 240 dele ethanol og inddampedes. Remanensen opløstes i trichlormethan. Det organiske lag vaskedes to gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra tetrachlormethan. Produktet frafiltreredes og tørre-
DK 165370 B
29 des, udbytte 11 dele (50,4%) (-)-(R)-3-(4-fluorphenoxy)-l,Z-propandio1, [a]D « -10,08e(C=0,5% i methanol) (146).
Til en omrørt blanding af 11 dele (-)-(R)-3-(4-fluorphenoxy)-l,2-propandiol, 23,3 dele pyridin og 240 dele trichlormethan sattes 5 12,3 dele 4-methylbenzensulfonylchlorid. Der omrørtes natten over ved stuetemperatur. Der vaskedes successivt med surt vand, natriumcarbonat-opløsning og vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som elue-10 ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe-des, udbytte 13,5 dele (67,2%) (+)-(S)-3-(4-fluorphenoxy)-l,2-propan-diol, O1-4-methylbenzensul fonat, [α]^ = + 11,11* (c =0,5% i trichlormethan) (147).
Til en omrørt blanding af 13,4 dele (+)-(S)-(4-fluorphenoxy)-l,2-15 propandiol, O1-4-methylbenzensul fonat og 45 dele tetrahydrofuran sattes 4,9 dele kalium-1,1-dimethylethoxid. Der omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Der filtreredes over "Hyflo", vaskedes med tetrahydrofuran og filtratet indddampedes. Remanensen destilleredes, udbytte 3,8 dele (57,3%) (-)-(R)-[(4-fluorphenoxy)methyl]oxiran, kogepunkt 54*C 20 ved 66,5 Pa, [a]p = -4,08 (c = 0,5% i trichlormethan) (148).
På tilsvarende måde fremstilledes endvidere: (+)-(S)-[(4-fluorphenoxy)methyl]oxiran, kogepunkt 52-53*C ved 66,5 Pa» = +0,5,27 (c = 0,5% i methanol) [<*]q = +9,10 (c = 0,5% i dichlormethan) (149).
25 B) Fremstilling af slutforbindelser Eksempel 24
En blanding af 4,4 dele l-chlor-3-(4-chlorbutoxy)benzen, 3,7 dele 30 N-methyl-N-(4-piperidinyl)-2-benzothiazolarnin, 2,1 dele natriumcarbonat og 90 dele N,N-dimethyl formamid omrørtes i 24 timer ved 60*C. Reaktionsblandingen afkøledes og udhældtes i vand. Produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel 35 under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omdannedes til (Z)-2-buten-dioatsalt i 2-propanon. Saltet frafiltreredes og tørredes, udbytte 4
DK 165370 B
30 dele (49%) N-[l-[4-(3-chlorphenoxy)butyl]-4-piperidinylJ-N-methyl-2-benzothiazolamin, (Z)-2-butendioat (1:1)» snip. 138,6 C. (1).
,R
5 λΧ , >·
Ar~0~(CH,) ~N V-N-li" Nf ^ 2 s ini-JLj
Nr· Ar s R Z A base stop i \ °C
_salt_°c 2 CLHe 3 Η H O CH base 123.2
O D
3 CH 3 H CH. O CH base 95.1 6 5 3 ’ 4 CH 2 H CH O CH 1 1/2HNC) 126 6 5 3 3 5 C H 2 Η- H O CH base 132 o 5 6 4-Cl-C H 3 H CH S CH base 111,9 6 4 3 7 C H 3 H CH S CH base 97,6 6 5 3 8 4-C1-CH 3 H CH O CH base 87,5 6 4 3 9 3-F-C H 3 H CH_ S CH base 92.6 6 4 3 10 C H 4 H CH S CH * 154,4 6 5 3 11 4-F-C H 4 H CH S CH base 71.0 6 4 3 '
DK 165370 B
31 12 4-Cl-CH 4 H CH„ S CH * 142,7 6 4 3 13 C6H5 2 H CH3 S CH * 174,5 14 4-CH3~C6H4 3 H CH3 S CH base 90,0 15 4-Cl-C.H, 4 H CH o CH base 96,4 6 4 3 16 4-F-C-H, 4 H CH O CH base 88,4 6 4 3 17 4-Cl-C-H, 2 H CH S CH base 89,2 6 4 3 18 2-F-C-H, 3 H CH. S CH base 129,3 6 4 3 19 4-CH-O-C^H 3 H CH- O CH base 79,3 3 6 4 3 20 4-CH -C H 3 H CH- O CH * 200,2 3 6 4 3 21 4-i.C_H -C H 3 H CH- S CH * 180,4 3 7 6 4 3 22 2,4-(Cl) -C-H- 3 H CH- S CH * 179.3 2 6 3 3 23 4-Br-C-H, 3 H CH- S CH * 167,2 6 4 3 24 4-CH-O-C H 3 H CH_ S CH base 146,5 3 6 4 3 25 1-naphthalenyl 3 H ch3 s CH * 154,9 26 4-CH-O-C,H 3 H CH S CH base 156,0 3 6 4 3 27 4-CH-C :H. 2 H CH S CH * 172,3 3 6 4 3 28 4-CH.-C H. 4 H CH_ S CH * 155,5 3 6 4 3 29 4-C1.2-CH -OH, 3 H CH- S CH base 106,8 3 6 4 3 30 2-C1-C H 3 H CH S CH base 111,4 6 4 3 31 4-CH O-C H 4 H CH- S CH base 89,4 3 6 4 3 32 4-F-C H 5 H CH S CH * 143,5 - 6 4 3 33 4-C H -C-H 3 H CH S CH base 126,6 6 5 6 4 3 34 2,6-Cl2~C0H3 3 H CH3 S CH base - 116,9 35 3,4,5-Cl -C H 3 H CH S CH * 181,3 3 6 2 3 36 C H 6 H CH S CH “ 127,6 6 5 3 37 2-NH CO,4-F-C H 3 H CH S CH base 146,4 2 6 3 3 38 C H 4 H CH O CH base 71,8 6 5 3 39 2,6-(CH ) C H 3 H CH3 S CH * 175,6 40 3-01 -011, 3 H CH S CH base 86,3 3 6 4 3 41 2-CH -C-H, 3 H CH S CH base 93,2 3 6 4 3 42 4-Br-C H, 4 H CH S CH ** 120 f 5 6 4 3 43 4-CH O-C H 5 H CH S CH * 150,7 3 6 4 3 44 2,4,5“Br~C H 3 H CH S CH * 164,2 3 6 2 3 45 4-CH -C H 4 H CH O CH base 85.4 3 6 4 3 r
DK 165370 B
32 46 2,4-Cl -C H 3 H CH 0 CH base 100.9 2 6 4 3 47 4-CH O-C H 4 H CH O CH base 69.5 3 6 4 3 48 3-CH -C H 3 H CH O CH base 83.3 3 6 4 3 49 1-naphthalenyl 5 H CH^ S CH * 176.5 50 2-CH O-C H 5 H CH S CH base 77.4 3 6 4 3 51 3-CH CO~C H 3 H CH„ S CH ** 128.8 3 6 4 3 52 4-CH CO-C H 4 H CH S CH * 144.3 3 6 4 3 53 2-Br, 4-CH -C H 3 H CH_ S CH base 116.3 3 6 3 3 54 l-Br-2-naphthalenyl 3 H OT3 S CH * 196.1 55 C6H5 4 Ή H S CH base 115.3 56 4-CH -C,H. 3 Η H S CH base 118.5 3 6 4 57 3-F-C.H. 3 Η H S CH base 92.5 6 4 58 3-C1-C H 4 H CH O CH base 98.2 6 4 3 59 2-CH-CH 3 H OT_ O CH base 90.1 3 6 4 3 60 4-Cl-C H 4 H n.C4Hn S CH *** 158.5 6 4 4 9 61 4-CH O-C H 4 H n.C„H. S CH *** 136.4 o o 4 4 9 62 4-Br-C H 4 H CH_ O CH base 101.2 6 4 3 63 4-CH--C.H. 3 H n.C„HQ S CH *** 141.2 3 6 4 4 9 64 CH 4 H n.C H S CH *** 147.6 6 5 4 9 65 4-F-C H 4 H n.C H S CH “* 144.0 6 4 4 9 66 3-F-C H 3 H n.C H S CH *** 143.0 6 4 4 9 ' 67 2-CH -C H 5 H CH S CH * 157.3 3 6 4 3 68 4-t.C H 3 H OT SOT* _ 197.0 4 9 3 69 4-C1-C.H 3 H CH SOT base 111.8 6 4 3 70 4-OT_CO-C.H 5 H CH S CH H O 91.6 3 6 4 3 2 71 3-OT^O-C^.H 3 H OT„ SOT** 133.0 3 6 4 3 72 3-F-C6H4 3 OT3 OT3 SOT base 104.4 cis isomer 73 3~CH -C.H. 3 CH OTn SOT base 79.5 3 6 4 3 3 cis isomer 74 4-CH O-C H 4 CH, OT, SOT base 73.4 3 6 4 3 3 cis isomer 75 C,Hc 4 OT_ OT_ SOT base 95.7 6 5 3 3 cis isomer
DK 165370B
33 76 4-F-CgH4 4 Η H S Ν base 146,5 77 3-P-C6H4 3 Η H S Ν base 155,8 78 CgHg 4 Η Η S Ν base ' 137,6 79 4-CH30-C6H4 4 Η Η S Ν base 104,2 80 3-Cl-CgHj 4 Η Η S Ν base 110,7 81 3-CH3~C6H4 3 Η Η S Ν base 163,9 82 C6H5 4 Η CH3 S Ν * 164,3 83 3-F-C Η 3 H CH S Ν * 144,9 10 os 3 * 84 3-Cl-C6H4 4 H CH3 S N * 148,3 * : (Z)-2-butendioat (1:1) 15 ** : (Z)-2-butendioat (1:2) *** : (E)-2-butendioat (1:1) På tilsvarende måde fremstilledes endvidere: ^(c^vQ-rnrlt' ^3
20 ch3 n —V aV
N r. Ar s A =A -A =A4 base/ s rap i
salt °C
or r 85 3-F-CLH, 3 CH=CH-C=CH base 151.8
co 6 4 I
OH
86 3-CH--C.H, 3 CH=CH-C=CH base 135,5 3 6 4 I 1
OH
87 3-F-C6H4 3 CH=<p-CH=CH 2(COOH)2 176,3 30 011 88 3-CH3-C6H4 3 01==0-01=01 1 212,2
OH
89 3-013-C6H4 3 Oi=CCl-Ol=CH base 89,8 90 C H 4 CH=CC1-CH=CH base 84,7 6 5 « 91 4-CHO-C H 4 CH=CCl-Oi=CH base 94,5 jo 3 6 4 92 3-F-C H. 3 CH=CC1-CH=CH base 123.2 6 4 : (E)-2-butendioat (2:1)
DK 165370B
34 "Ο-ϊττ'Υ 1 R N— K r. L R1 Z A base snp. i
salt °C
93 n. butyl H S N base 170,5 94 'ΐ5ϊ>ι^0'Λκπΐ2- H S N base 157,9 95 n. butyl H O CH base 139,2 96 n. hexyl H S N base 152 97 n. butyl CH3 S N HC1 273,6 (dek-) 98 C^Hc(CH-)- H O CH base 130.5 OD Z Z i cx°\ 99 H O CH base 144,6 100 n.hexyl CH^ O CH base 54,8 101 4-CH O-C.H - CH 0 CH base 113,1 3 6 4 3 ' (CH2>2- 102 C H CH=CH-CH CH, O CM 2ΗΒΓ 247.2 6 5 2 3 103 n.butyl CH3 O CH 2HBr 230,9 104 CH3 O CH 2ΗΒΓ 192,.8 105 4-CH O-C Η - H O CH base 147,6 3 6 4 1 ‘«Λ- 106 n.hexyl H O CH 2HN03 141,5 107 C6H5CH-CH-CH2- H O CH base 123,4 108 C H-(CH ) - CH S CH * 152,5 109 n.undecyl CH3 S CH * 163,5 110 C6H5CH20- CH3 s CH * 135>2 -(CH2)3- 111 C H m(OCH )- CH S CH * 150.3 6 5 3 3 1 35 112 H0(CH2)3- CH3 S CH base 89,2 113 (4-F-C6H4)2CHO CH3 S CH (COOH)2 171,1 5 -«V2- 114 4-P-C6H4-S02 CH3 S CH base 130,4 -<ch2)3- *: (Z)-2-butendioat (1:1).
10 På samme måde og under anvendelse af de egnede udgangsmaterialer fremstilledes endvidere: l-butyl-N-(l-methylthiazolo[5,4-b]pyridin-2(lH)-yliden)-4-piperidinamin,dihydrochlorid,monohydrat, smp. 253,TC (115), 15 N-(l-methylthiazolo[5,4-b]pyridin-2(lH)-yliden)-l-(2-phenylethyl)- 4-piperidinamin, dihydrochlorid,monohydrat, smp. 251,7*C (116), N-methy1 -N-[1-(1-phenyl-3-buteny 1)-4-piperidi ny 1]-2-benzo-thiazolamin, (Z)-2-butendioat (1:2), monohydrat, smp. 101,7*C (117), N-[1-[4-(4-fl uorphenoxy)butyl]-3-pyrrolidinyl]-N-methyl-2-benzo-20 thiazolamin, dihydrochlorid, monohydrat, smp. 152,5* (118) N-[1-[4-(3-chlorphenoxy)butyl]-3-pyrrolidinyl]-N-methyl-2-benzo-thiazolamin, ethandioat (1:1) smp. 162,7* (119), N-methyl-N-[l-[3-(3-methylphenoxy)propyl]-3-pyrrolidinyl]-2-benzo-thiazolamin, ethandioat (1:1) smp. 108,4* (120), 25 N-[1-[3-(3-fl uorphenoxy)propyl]-3-pyrrolidinyl]-N-methyl-2-benzo- thiazolamin, ethandioat (1:1) smp. 137,0* (121), og N-methyl -N-[1-[(4-phenoxybutyl)-3-pyrrolidinyl]-2-benzothiazol-amin, ethandioat (1:1) smp. 150,2*C (122).
30 Eksempel 25
En blanding af 5,04 dele l-(3-brompropoxy)-4-methylbenzen, 7,54 dele N-ethyl-N-(4-piperidinyl)-2-benzothiazolamin (Z)-2-butendioat (1:1), 5,3 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 180 dele N,N-dimethyl formamid omrørtes og opvarmedes natten over ved 60*C. Reak-35 tionsblandingen udhældtes i vand, og produktet ekstraheredes med methyl-benzen. Ekstrakten vaskedes tre gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, udbytte: 6 dele (75%) N-ethyl-N-[l-[3-(4-methylphenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-2-benzo-
DK 165370B
36 thiazolamin, smp. 101,0°C (123).
Følgende samme fremgangsmåde og eventuelt efter at reaktionsproduktet er konverteret til det ønskede syreadditionssalt fremstilledes endvidere: 5 ilE L' s R R1 Z base/salt soP· i
eC
37 124 C6H5 2 Η H S base 118,1 125 C-H 2 · OH H S base 140,1 O *j (cis-isomer) 126 2,3-dihydro-1,4-benzo- 1 H CH^ S base 123;6 dioxin-2-yl 127 H 4 H CH3 S HCl 232,6 128 H 4 Η H .. S base 116,8 129 2,3-dihydro-l,4-benzo- 1 Η H S base 154,7 dioxin-2-yl- 130 4-F-C H -S- 3 H CH S * 158,0 O 4 j 131 4-F-C H-S- 3 H CH 0 base 87,5 6 4 3 132 4-F-C H -S- 3 H CH 0 * 173,4
V 4 W
133 C H —CH=CH— 1 H CH S base 101,3 6 5 3 134 lH-benzimidazol- 1-y 1- 3 H CHg S ** 168,7 135 4-F-C H-CH(CN)- 3 H CH S (COOH). 190,1 6 4 3 2 136 HOCH2-CH(OH)- 1 H CH3 S 2HC1.H20 218,4 : 137 C H.-NH- 2 H CH. S 3HC1.2H.O 204,7' 6 5 3 2 138 (C H ) CH-O- 2 H CH- S (COOH). 190^4 6 5 2 3 2 1/2 H20 139 C H_CH(CH_)—O- 2 H CH. S * 165,0 6 5 3 3 140 H 10 H CH3 S * 165,3 141 5-phenyl-3-isoxazolyl 2 H CH3 S * 183,0 142 HO- 2 H CH3 S * 175,0 143 4-P-O.H CH- 1 H CH, S * 180,5 6 4 3 C2H5 144 4_F“C H CH(OH)- 3 H CH_ S ** 145,5 6 4 3 145 C H -CH=CH 1 H C H S (COOH)„ 199,6 6 5 2 5 2 '
DK 165370B
38 På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes:
Ar-O-(CH) -N V-N- 2 s v_y ii li_ 5 R N-
Nr> Ar . s R1 Z base/salt gap. i.
°c 146 4-F-C3 CH S base 97,7 1U 6 4 3 147 4-F-C H 3 CH_ O base 113,1 6 4 3 148 2-naphthalenyl 3 CH^ S base 113,7 149 2,6-Br2.4-CH3C6H2 3 ^3 S * 169,7 150 4-C.Hc-C,H. 5 CH S * 163,1 2 5 6 4 3 1C 151 4-NO -C H 3 CH S base 138,9 15 2 6 4 3 152 2-naphthalenyl 5 CH3 S * 193,9 153 3-CF -C H 3 CH S * 149,4 3 6 4 3 154 3-CH3<>-C6H4 4 CH3 S * 125,8 155 2-F-C6H4 5 CH3 S * 165,8 20 156 4-C2H5_C6H4 3 CH3 S * · 176,6 157 3-CH30-C6H4 5 CH3 S * 157,3 158 2.5-C1 -C H 3 ^3 S * 171,7 159 2-CH3CO-4-F-C6H3 3 ^3 s * 144»7 160 3-F-C H 5 CH S * 186,7
, ; 6 4 J
nr ' 161 4-CH.O-C H 4 H S base 95,4 25 3 6 4 162 4-F-C.H_ 4 H S base 125,8 6 4 163 4-Cl-C H 4 H S base 149,8 6 4 164 4-Cl-C Ή 4 C H S * 136,5 6 4 2 5 165 4-CH O-C.H 4 C H S * 125,1 30 364 25 t 166 4-F-C H 4 C H. S (COOH). 163,9 6 4 2 5 2 > 167 3-F-C H 6 CH S *** 155,9 6 4 3 ' 35 * : (Z)-2-butendioat (1:1) ** : (Z)-2-butendioat (1:2) *** : (E)-2-butendioat (1:1) 39
Ult ΊΟΟΟ/U D
På tilsvarende måde fremstilledes endvidere: N-[l-[3-(4-fluorphenoxy)-2-methylpropyl]-4-piperidinyl]-N-methyl- 2-benzothiazolamin, (Z)-2-butendioat (1:1), smp. 143,6*C (168), 5-methoxy-N-[1-[4-(4-methoxyphenoxy)butyl]-4-piperidinyl]-N-methyl-5 2-benzothiazolamin, ethandioat (1:1), smp. 98,2eC (169), N-(3-methyl-2(3H)-benzothiazolyliden-1-[3-(3-methoxyphenoxy)pro-pyl]-4-piperidinamin, (Z)-2-butendioat (1:2), smp. 176,0eC (170), N-(3-methyl-2(3H)-benzothiazolyliden-1-(4-phenoxybutyl)-4-piperidinamin, (Z)-2-butendioat (1:2), smp. 187,6*C (171), 10 1-[4-(3-chlorphenoxy)butyl]-N-(3-methyl-2(3H)-benzothiazolyliden)- 4-piperidinamin, (Z)-2-butendioat (1:2), smp. 164,6*C (172), 1- [4-(4-fI uorphenoxy)butyl]-N-(3-methyl-2(3H)-benzothi azolyliden)-4-piperidinamin, (Z)-2-butendioat (1:2), smp. 172,6*C (173), 1-[4-(4-methoxyphenoxy)butyl]-N-(3-methyl-2(3H)-benzothi azolyl-15 iden)-4-piperidinamin, (Z)-2-butendioat (1:2), smp. 166,6*C (174), N-(3-methyl-2(3H)-benzothi azolyliden)-1-(3-phenyl-2-propenyl)-4-piperidinamin, (Z)-2-butendioat (1:2), smp. 179,4*C (175), 5-brom-N-[1-[4-(4-fluorphenoxy)butyl]-N-4-pi peridi nyl]-6-methoxy-N-methyl-2-benzothiazolamin, smp. 124,6eC (176), 20 N-[1-[3-(3-fluorphenoxy)propyl]-4-piperidi nyl]-5-methoxy-N-methyl- 2-benzothiazolamin, (Z)-2-butendioat (1:1), smp. 126,3eC (177).
Eksempel 26
En blanding af 2,3 dele [2-(4-methoxyphenyl)ethyl]methansulfonat, 25 4 dele N-(4-piperidinyl)-2-benzothiazolamin, dihydrobromid, 5,3 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumiodid og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes natten over ved 70eC. Reaktionsblandingen udhældtes i vand, og produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en 30 blanding af 2-propanol og 2,2,-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, udbytte 1,5 dele (41%) N-[l-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidinyl]-2-benzothiazolamin, smp. 142,5eC (178).
På tilsvarende måde fremstilledes endvidere: N-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-pi peridi nyl ]-N-methyl-2-benzo-35 thiazolamin, smp. 97,65’C (179) og N-[1-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-piperidi nyl]thiazolo[5,4-b]-pyridin-2-amin, smp. 158,9*C (180).
DK 165370B
40
Eksempel 27
En blanding af 4,3 dele l-(4-chlorbutoxy)-4-methoxybenzen, 6,6 dele N-(phenylmethyl)-N-(4-piperidinyl)-2-benzothiazolamin, (Z)-2-butendioat .(1:1), 5,3 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 90 dele N,N-5 dimethylacetamid omrørtes natten over ved 90*C. Reaktionsblandingen udhaldtes i vand. Produktet ekstraheredes med methylbenzen. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendioatsalt i ethanol. Saltet frafi 1 treredes og tørredes, udbytte 5,6 dele (60%) N-[l-[4-(4-methoxyphenoxy)butyl]-4-10 pi peridi nyl] -N-(phenylmethyl)-2-benzothi azolami η, (E)-2-butend i oat)-(1:1), smp. 178,2eC (181).
På tilsvarende måde fremstilledes endvidere: 15 L·—<CH ) -M )-M- '—' iHPJ ’ CH3 ........ " -.111·· ! .. ..... I ........ I—»II I l.l—l.—I ,,,
Nr. L’ s Z base/salt smp. i
°C
20 -....... .....
182 H 12 S * 161f4 183 3-oxo-l,2.4-triazolo- 3 S * 185,0 [4,5-a]pyridin-2-y1 184 4-P-C6H4-CH(CN)- 3 O 1 i/2(COOH)2 139,5 25 ' 185 (C6H5)2CH-0- 2 O * 175,3 1186 HO 2 O * 172,6 187 C.H--NH- 3 S· 2 l/2(COOH)_ 177,1
6 5. A
188 2.3-dihydro-l,4-benzo- 20 * 182,1 dioxin-2-yl 30 189 C-H -NH~ 2 O * 152,6 6 5 190 2.3-dihydro-l.4-benzo- 2 S * 168,6 ! dioxin-2-yl ---------- *: (Z)-2-butendioat (1:1) 35
LMV ID30/U D
41 På tilsvarende måde fremstilledes endvidere: "^'^vO'rnrY'i) R N- 5 ’ ___-_
Nr. At s R1 Z base/ sop. i
salt *C
191 3-Cl-CgH^- 5 Olj S * 177,7 192 4-CH -C^- 5 CH3 S * 165,1 193 2-P-CgH^- 3 013 O * 208,0 10 194 3.5-C1 -C K - 3 CH, S * 178,1 2633 195 3-P-C H - 3 CH, O * 180,6 o 4 “ 196 3-F-C H 4 CH, S * 143,8 o 4 «ί 197 3-F-C^- 4 CH3 O * 158,8 198 C6H5- 4 C6»5CH2 s * 129'9 199 4-CH -C H - 3 C6H5CH2 S ** 198,4 200 4-Cl-C6H4- 4 C6H5CH2 S * 149,5 IR 201 3-P-C H- 3 C,H CH S * 145,1 202 4-F-C H - 4 C H CH S * 153,6
6 4 o 5 JL
203 4-NO -C.H - 4 CH, S * 169,7 2 6 4 3 * : (z)-2-butendioat (1:1) **: (E)-2-butendioat (1:1) 20 På tilsvarende måde fremstilledes endvidere: l-[3-(3-fluorphenoxy)propyl]-N-(3-methyl-2(3H)-benzothiazolyliden)-4-piperidinamin, (Z)-2-butendioat(l:2), smp. 173,4*C (204).
25 "
Eksempel 28
En blanding af 5,5 dele cis-N-(3-methoxy-4-piperidinyl)-N-methyl-2-benzothiazolamin, ethandioat(l:l), 10,6 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og til bagesval edes 30 i 30 minutter. Efter afkøling til 60*C tilsattes 4,4 dele l-chlor-4-(4-chlorbytoxy)benzen. Der omrørtes og til bagesval edes natten over. Efter afkøling tilsattes vand, og lagene separeredes. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromato-grafi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan 35 og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner samledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsalt i 2-propanol. Saltet frafil treredes og tørredes, udbytte 6 dele (73%) cis-N-[l-[4-(4-chlorphenoxy)butyl]-3-methoxy-4-piperidi-
DK 165370B
42 ny1]-N-methyl-2-benzothiazolamin, ethandi oat(1:1), smp. 210,4° C (205).
På lignende måde fremstilledes endvidere: -•»..-Οτι ^ H-r. L1 s Rl z A,=A2-A3=A4 base st“P 1
salt °C
206 3-oxo-l.2,4-triazolo- 3 CH3 S N=CH-CH=CH 2HC1 235r5 [4.3-a]pyridin-2-yl 1/2H2° 207 cyclohexyloxy 3 CH^ S CH=CH~CH=CH 1 160,2 208 4-F-C H -CH=CH~ 2 CH S CH=CH-CH=CH 1 145,0 o 4 3 209 3.4-dihydro-2H-l- 1 O CH=CH-CH=CH (ΟΟΟΗ>2 212,1 benzopyran-2-yl 210 3,4-dihydro-2H-l- 1 CH3 S CH=CH-CH=CH base 129,8 benzopyran-2-y1 211 C6H5-CH=CH- ih s CH=CH-CH=CH 2 m{8 212 C6H5-CH=CH- i n-c3H7 S CH=CH-CH=€H *** 165,4 213 2-pyridinyl- 2 ^3 s CH=CH-CH=CH 2 139,5 214 C£H -CH=CH- 1 CH S CH=C-CH=CH 1 177,3
6 5 J I
®3 '215 3-pheny 1-5-isoxazoly 1 2 CH3 S CH=CH-CH=CH 1 178,8 216 4-F-C„H - 4 CH, S CH=CH-CH=CH (COOH)__ 150,3 6 4 -i z 217 H 9 CH3 S CH=CH-CH=CH 1 165,2 218 C,H -CH=CH 1 CH S CH=CF-CH=CH 1 174,6 6 5 ^ 219 C.H -CH=CH 1 CH, S CH=CH~CF=CH 1 201,7 6 5 w 220 C.H_“CH=CH 1 C H CH S CH=CH-CH=CH 1 212,6 6 5 221 C.H -CH=CH 1 (CH_) CH S CH=CH-CH=CH 1 170,5 6 5 3 222 C,H_-CH=CH 1 CH S CH=CC1-CH=CH base 130,0
6 5 J
223 C.H -CH=CH 1 CH S CH=CH-CC1=CH 1 189,8 6 5 3 224 C^H-CH=CH 1 CH- S CC1=CH-CH=CH 1 213,5
6 5 J
: (Z)-2-buten dioat (1:1) 2 : (Z)-2-buten dioat (1:2) 2 *** : (E)-2-butendioat (1:1)
DK 165370 B
43 ΛΓ-<Μα·2,5-κ^ΐΓ1ίζγΑ^32 R N-u\ ^ — . — _ ^ 2. 3 i*
Nr. Ar s R R z A =A -A =A cis base snp.
/trans salt °C
" 225 2-CH_0C0-C.H. 3 H CH, S CH=CH-CH=CH * 177.0 3 O 4 3 226 4-F-C H 6 H CH, S CH=CH-CH=CH - * 140.0 6 4 3 227 C H 5 H CH S CH=CH~CH=CH - * 179,9 6 5 3 228 2-n.C H C H 3 H CH S CH=CH~CH=CH - * 164,8 3 7 6 4 3 229 3-F-C H 3 OCH CH, S CH=CH-CH=CH. cis *** 210,5 6 4 3 3 230 3-CH3~C6H4 3 H CH3 S CH=CP~CH=CH - base 90,6 231 3-F-C6H4 3 H CH3 S CH=C~CH=CH - * 140,7 ^3 232 3-CH3~C6H4 3 H CH3 S CH=<^-CH=>CH - * 165f6 ; c«3 233 C H. 4 H CH S CH=C~CH=CH - * 141,4
K
234 4-CH.O-C.H 4 H CH, S CH=CF-CH=CH - base 90,7 3 6 4 3 235 3-F-C,H 3 H CH,, S CH=CF-CH=CH - * 171,1 6 4 3 E36 C,Hc 4 H CH, S CH=CF-CH=CH ~ * 142,7 16 5 3 237 4-CH30-C6H4 4 H CH3 S CH=C-CH=CH - * 123,8 .
238 3-F-C6H4 3 H i.C^ s CH=CH-CH=CH - * 160,1 239 4-P-C6H4 4 H i.C^ s CH=CH-CH=CH - * 161,1 240 4-Cl-C6H4 4 H i.C^ S CH=CH-CH=CH - * 149,7 241 4-CH -C,H, 3 H i.C,H, S CH=CH-CH=CH ~ base 99,2 3 6 4 * 3 7 242 3-P-C.H, 3 H CH, S CH=CH-CCl=CH - * 153,8 6 4 3 243 4-OLO-C.H, 4 H i.C,H_ S CH=CH-CH=CH - * 158,7 3 6 4 3 7 244 C.H_ 4 H i.C_H_ S CH=CH-CH=CH ~ * 136,2 6 5 3 / .245 3-F-C.H. 3 H CH. S CCl=CH-CH=CH - * 181,2 I 6 4 3 246 3-CH -C..H, 3 H CH, ' S CH=CH~C=CH - ** 161.2
13 6 4 3 I
i OCH
U-----i-j
DK 165370 B
44 |247 CgH^-. 4 OCH3 CH3 S CH=CH-CH=CH cis **** 198,3 |248 3-CH^-C^H^ 3 OCH3 CH3 S CH=CH-CH=CH cis **** 187.2 :249 4-CH O-C H 4 OCH CH S CH=CH-CH=CH cis **** 214.6 3 6 4 3 3 :250 3-CH -C H 3 H CH S CH=CH-CCl=CH 1 2 3 4 151,0 3 6 4 3 251 3-CH -C H 3 H CH S CCl=CH-CH=CH - 1 178.4 3 6 4 3 252 4-CH O-C H 4 H CH S CH=CH-CF=CH - 1 157,2 3 6 4 3 253 4-CH O-C H 4 H CH S CCl=CH-CH=CH - 1 171,1 3 6 4 3 1 254 3-CH -C H 3 H CH S CH=CH-CF=CH - 1 163,8 3 6 4 3 255 C H 4 H CH S CH=CH~CF=CH - 1 185,1 ο o 3 .
256 3-F-C H 3 H CH S CH=CH-CF=CH - 1 167,9 6 4 3 r 257 C6H5 4 H S “ 1 200,4 258 4-CH O-C H 4 H CH S CH=CH~CC1=CH - 1 143,1 3 6 4 3 259 C6H5 4 H CH3 S CC1=CH-CH=CH - 1 176,8 260 4-Cl-CgH^ 4 Η H O CH=CH~CH=CH - 2HC1 251,2 261 4-F-CgH4 4 Η H O CH=CH-CH=CH - 2HC1 239,8 262 4-CH3-C6H4 3 Η H O CH=CH-CH=CH - 2HC1 246,6 263 4-CH O-C H 4 Η H O CH=CH-CH=CH - 2HC1 237,3 264 3-CH^-c H 3 Η Η O CH=CH"CH=CH - 2HC1. 219,2 3 6 4 h2° 265 3-C1-C H 4 Η H O CH=CH-CH=CH - 2HC1 217,3 266 C H 6 4 4 Η H O CH=CH-CH=CH - 2HC1. 231,7 1/2H20 267 3-F-C H 3 Η Η O CH=CH-CH=CH - 2HC1. 224,8 6 4 H2° 2g8 c H 4 OH H S CH=CH-CH=CH cis base 158,2 269 3-CH -C H 3 OH H S CH=CH-CH=CH cis base 146,9 3 6 4 270 4-Cl-C H 4 OH H S CH=CH-CH=CH cis base 179,7 271 3-F-C H 3 OH H S CH=CH“CH=CH cis base 165,8 6 4 : (Z)-2-butendioat(1:1) 2 : (E)-2-butendioat(l :1) 3 : ethandioat (1:1), hemihydrat 4 . ethandioat (1:1) 45 uit iooj/υ a På lignende måde fremstilledes endvidere: N-methyl-N-[1-[2-(phenylmethoxy)propyl]-4-pi peridi nyl]-2-benzothi a-zolamin, (Z)-2-butendioat (1:1), smp. 150,5*C (272), N-methyl-N-[l-(2-methyl-3-phenoxypropyl)-4-piperidinyl]-2-benzo-5 thiazolamin, (Z)-2-butendioat (1:1), smp. 177,0*C (273), N-methyl-N-[l-[2-(3-methylphenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-2-benzo-thiazolamin, (Z)-2-butendioat (1:1), smp. 168,5’C (274), N-[I-[2-(2,6-dimethylphenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-N-methyl-2-benzothiazolamin, (Z)-2-butendioat (1:1), smp. 130,4eC (275), 10 N-[l-[2-(2,6-dichlorphenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-N-methyl-2-benzothiazolamin, smp, 108,0eC (276), N-[1-[2-(3,5-dimethylphenoxy)propyl]-4-piperidinyl]-N-methyl-2-benzothiazolamin, (Z)-2-butendioat (1:1), smp. 172eC (277), N-(2-benzothi azolyl)-8-[3-(3-(fluorphenoxy)propyl]-N-methyl-8-15 azabicyclo[3,2,l]octan-3-amin, (E)-2-butendioat (1:1), smp. 171,3*C (278), (E)-N-methyl-N-[8-(3-phenyl-2-propenyl)-8-azabicyclo[3,2,1]oct-3-yl]-2-benzothiazolamin, ethandioat (1:1), smp. 216,0*C (279), N-(2-benzothi azolyl)-N-methyl-8-(4-phenoxybutyl)-8-azabicyclo-20 [3,2,l]octan-3-amin, (E)-2-butendioat(l:l), smp. 158,0*C (280) cis-N-methyl-N-[3-methyl-l-(3-phenyl-2-propenyl)-4-piperidinyl]-2-benzothiazolamin, (Z)-2-butendioat(l:l), smp. 173,7*C (281), cis-N-[3-methoxy-l-(3-phenylpropenyl)-4-piperidinyl].-N-methyl-2-benzothiazolamin, ethandioat(l:l), smp. 230,2°C (282), 25 N-(2-benzothi azolyl)-N-methyl-8-[3-(3-methylphenoxy)propyl)-8- azabicyclo[3,2,l]octan-3-amin, ethandioat(l:l), smp. 183,30°C (283), N-methyl-N-[l-(4-phenoxybutyl)-3-piperidinyl]-2-benzothiazolamin, ethandioat(l:l), smp. 152,5eC (284), N-[1-[3-(3-fluorphenoxy)propyl)-3-pi peridi nyl]-N-methyl-2-30 benzothiazolamin,ethandioat(l:l), smp. 164,5*C (285) N-methyl-N-[l-(3-phenyl-2-propenyl)-3-piperidinyl]-2-benzothiazol-amin,ethandioat(l:l), smp. 202,8eC (286), N-methyl-N-[1-[3-(3-methylphenoxy)propyl)-3-pi peri di nyl]-2-benzo-thiazolamin,ethandioat(l:l), smp. 151,3*C (287), 35 N-[1 - [4-(4-methoxyphenoxy)butyl)-3-pi peridi nyl]-N-methyl-2-benzo- thiazolamin,ethandioat(l:l), smp. 152,3*C (288), N-[l-[4-(4-fluorphenoxy)butyl)-3-piperidinyl]-N-methyl-2-benzothia-zolamin,ethandioat(l:l), smp. 163,2#C (289),
DK 165370B
46 N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)-l-methyl propyl-4-piperidinyl]-N-methyl-2-benzothiazolamin,smp. 115,0°C (290), N-[1-[4-(3-chlorphenoxy)butyl)-3-pi peridi nyl]-N-methyl-2-benzo-thiazolamin, (E)-2-butendioat (1:1), smp. 138,6eC (291), 5 N-methyl-N-[1-(3-phenyl-2-propenyl)-3-pyrrolidinyl]-2-benzo- thiazolamin,4-methylbenzensul fonat (1:2), smp. 198,8°C (292) og ci s-4-(2-benzothi azolylamino)-1-(3-phenyl-2-propenyl)-3-pi peri -dinol, smp. 198,3°C (293).
10 Eksempel 29
En blanding af 3 dele 1-brom-3-methylbutan, 3,7 dele N-methyl-N-(4-piperidinyl)-l-benzothiazolamin, 4,2 dele kaliumcarbonat og 80 dele 2-propanon omrørtes og tilbagesvaledes over natten. Reaktionsblandingen hældtes på vand, og produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten 15 tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til (Z)-2-butendioatsalt i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, udbytte 5 dele (77%) N-methyl-N-[l-(3-methylbutyl)-4-piperidinyl]-2-benzo-thiazolamin, (Z)-2-butendioat (1:1), smp. 197,2eC. (294).
20 Eksempel 30
En blanding af 3 dele (3-chlor-l-propenyl)benzen, 2,6 dele 2-[methyl(4-piperidinyl)amino]-5-benzothiazolo, 3,5 dele N,N-diethyl-ethanamin og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes og til bagesval edes i 24 timer ved 60eC. Reaktionsblandingen afkøledes udhældtes på vand, og 25 produktet ekstraheredes med methyl benzen. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle-chromatografi over sil icage! under anvendelse af en blanding af tri-chlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen 30 omdannedes til (E)-2-butendioatsalt i ethanol. Saltet frafi 1 treredes og tørredes, udbytte 1 del (20%) 2-[methyl[l-(3-phenyl-2-propenyl)-4-piperidinyl]amino]-5-benzothiazolol, (.E)-2-butendioat (1:1), smp.
228,4eC (295).
35 Eksempel 31
Til en omrørt blanding af 1,1 dele af en natriumhydriddispersion 50% og 45 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes 3,1 dele 4-[(2-benzo-thiazolyl)methylamino]-l-piperidinpropanol, og der omrørtes og op- 47 varmedes i 2 timer ved ca. 60*C. Efter afkøling til ca. 15*C tilsattes 1,65 dele 4-chlorpyridin, hydrochlorid, og omrøringen fortsattes natten over ved 60*C. Reaktionsblandingen afkøledes, og opløsningsmidlet ind-dampedes. Remanensen toges op i vand og ekstraheredes med methyl benzen.
5 Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved filtrering over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan og methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner samledes, og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2,-oxybispropan, udbytte efter tørring 1,5 dele 10 (38%) N-methyl-N-[l-[3-(4-pyridinyloxy)propyl]-4-piperidinyl]-2-benzo-thiazolamin, monohydrat, smp. 96,3°C (296).
Eksempel 32
En blanding af 4,75 dele cyclopentanon, 4,1 dele N-(1-methylethyl)-15 N-(4-piperidinyl)-2-benzothiazolamin og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele 10% palladium-aktiv-kul-katalysator. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, frafiltreredes katalysatoren over "Hyflo", og filtratetet inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechormatografi over silicagel under anven-20 delse af en blanding af trichlormethan og methanol (98,5:1,5 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elue-ringsmidlet inddampedes. Remanensen omdannedes til (Z)-2-butendioatsalt i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, udbytte 3,9 dele (56,6%) N-(1-cyclopentyl-4-piperidinyl)-N-(1-methylethyl)-2-benzo-25 thiazolamin, (Z)-2-butendioat (1:1), smp. 178,5‘C (297).
DK 165370 B
48 På tilsvarende måde fremstilledes endvidere: “Ο'τπγΎ'Ϊ i i 2 1 4 ~ '
Nr. L R Z A =A -& =A base s rap i
salt °C
298 CH3 H S CH=CH-CH=CH 2HC1. 283,1 1/2H O 2 299 CH H S N=CH-CH=CH base 170,6 3 300 CH3 CH3 S N=CH-CH=CH 2HC1 266,5 301 cyclohexyl H O CH=CH-CH=CH base 137,4 302 CH. H O CH=CH~CH=CH base 132,1 3 303 C2H5 CH3 O CH=CH-CH=CH 2HBr.H20 240,9 304 CH CH- O CH=CH-CH=CH 2HNO„ 142,9 3 3 3 f 305 i.C H CH S CH=CH-CH=CH 2HC1.H O 265,9 3 7 3 2 1 306 cyclohexyl CH S CH=CH-CH=CH 2HC1 278,8 w 307 cyclopentyl CH3 S CH=CH~CH=CH 2HC1 268.8 308 cyclopentyl CH O CH =CH-CH=CH 2HC1. 276.2-
«J
2H20 280.8 (dik] - 309 cyclohexyl CH3 O CH=CH-CH=CH 2HC1.H20 300 310 eyelopropylmethyl CH3 s CH=CH-CH=CH 2HC1 · 236.4 311 cyclopentyl H S CH=CH-CH=CH base 172.7 312 cyclopentyl C^ S . CH=CH-CH=CH 1 145.1 313 cyclopentyl n.C^ S CH=CH-CH=CH 2 181.6 314 cyclopentyl C H CH., S CH=CH-CH=CH 1 202.1 315 cyclopropylraethyl CH3 O CH=CH-CH=CH 1 184.9 : (Z)-2-butendioat (1:1) 2 : (E)-2-butendioat (1:1)
DK 165370 B
49 På tilsvarende måde fremstilledes ligeledes: cis-4-[4-[(2-benzothiazolyl]methylamino]-l-piperidinyl]-l-(4-fluor-phenyl)cyclohexancarbonitril, smp. 184,7*C (316), (ci s+trans) -N- [ 1 - [4- (4-f 1 uorphenoxy)cycl ohexyl ] -4-pi peridi nyl ] -N-5 methyl-2-benzothiazolamin, smp, 198,4*C (317), cis-4-[4-[2-benzoxazolyl]methylamino]-l-piperidinyl3-l-(4-fluor-phenyl)-cyclohexancarbonitril, smp. 199,6*C (318) og N-[1 -(IH-indol-3-ylmethyl)-4-piperidi nyl]-N-methyl-2-benzothiazolamin, smp. 178,3'C. (319).
10
Eksempel 33
En blanding af 2,5 dele [(4-fluorphenoxy)methyl]oxiran, 3,7 dele N-methyl-N-(4-piperidinyl)-2-benzothiazolamin, 45 dele methylbenzen og 40 dele methanol omrørtes og til bagesval edes i 24 timer. Reaktionsblan-15 dingen inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsalt i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, udbytte 6 dele (85%) 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-a-[(4-fluorphenoxy)methyl]-l-piperidin-ethanol, monohydrochlorid, smp. 168,4-178,8eC.
Ved samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængder 20 af passende udgangsmaterialer fremstilledes endvidere:
DK 165370B
50
OH
Ar-O-CH -CH-CH0-N Y- N-^ \_f il « R .N-
Nr· Ar R1 Z base/ smp. i
salt °C
321 C.H_ H O base 119,8 o 5 322 C6H5 CH3 O HBr 231,6 323 4-F-C^H CH. O HC1 233,5 6 4 3 324 4-C1-C-H. CH O HC1 237,5 6 4 3 325 2-C_HcO~CcH, CH„ O 2HCl 203,3 2 5 6 4 3 326 2-propenyloxyphenyl CH3 O HC1 144,6 327 4-CHCONH-CH CH* O 2HC1 236,0 3 6 4 3 328 4-CHCONH-CH CH S 2HCi 169,6-182,2 3 6 4 3 329 1-naphthalenyl CH3 S (C00H>2 198,1-199,9 330 2-propenyloxyphenyl CH3 S (COOH)2 120,3-129,5 331 4-Cl-C-H CH_ S 2HC1 206,0-225,6 332 1-naphthalenyi CH3 O (COOH)2 232,1-233,1 333 2-acetylphenyl CH3 O (COOH)2 203^2-203,6 334 2-acetylphenyl CH3 S (COOH)^ 222,8-223,1 .335 2-C H O-C H CH S (COOH) 112,9-118,6 2 5 6 4 3 2 r K2° 336 2-C1-C H CH S (COOH) 180,9-182,8 6 4 3 2 f 1/2H O 2 337 2-Cl-C H CH O (COOH) 172,6-182,1 6 4 3 2 1/2H O 2 338 CH CH S (COOH) 166,0-169,6 6 5 3 2 339 2-CN-C^H^ CH3 O (COOH)2 173,9-175,6 340 2-CN-C H CH„ S * 150,5 6 4 3 1 341 3-Cl-C.H CH„ S base 129,0 6 4 3 342 2,4-Cl -C H CH_ O * 187,7 2 6 3 3 ' 343 2.4-C1 -C H CH_ S * 167,8 2 6 3 3 ’ 51
UIV 1DOO/U D
344 3-CF -C H CH S 2HC1 220,9 ! 3 6 4 3 1 i 345 2,3-dihydro-lH-inden-5-yl CH S base 95,9 0 346 2-Br-C^H CH„ S * 167.0 6 4 3 347 6-Br-2-napthalenyl CH S * 192,9 348 4-Cl ,3,5-(CH.).C H CH, S base 131,7 349 4-(4-raethylbenzoyl)phenyl CH3 S base 174,2 350 2.4,6-(Cl2)3-C6H2 CH3 S base 126,4 351 2.6-(CH3)2-C6H2 CH3 S base 146,8 352 3-CH.O-C.H. CH. S ** 118,5 3 6 4 3 353 2-n.C^-CO-C^ CH3 S (COOH)2 159,0 354 3-Cl-C.H. CH. O * 123,7 o 4 j 355 4-Cl-C.H, H S base 164,8 6 4 356 4-F-C H H S base 162,8 6 4 357 4-Cl-C.H. C H S base 103,1 6 4 2 5 358 4-F-C H C.H S *** 205,7 6 4 2 5 359 4-Cl,2-CH.-C.H_ CH. S base 115,5 3 6 3 3 360 2-F-C-H. CH. S base 100,4 6 4 3 361 2-CH3CO,4-F-C6H3 CH3 S base 108,7 362 4-F-C H CH S *** 169,5 6 4 3 ..
363 4-CH co-c H CH S base 98,9 3 6 4 3 364 4-F-C H i.C H S * 161,8 6 4 3 7 365 4-F-C H CH S base 101,7 6 4 3 366 4-Cl-C6H4 i,C3H7 S * 169,8 367 4-CN-C H CH, S base 122 ,’l 6 4 3 368 C H CH. S * 135,6 6 5 3 369 4-F-C H CH S 2HC1 209,4 o 4 3 370 4-NO -c H CH S base 140,1 2 6 4 3 371 4-F-C6H4 H O 2HC1 227,9 372 3-Cl-C.H. H O 2HC1 213,2 6 4 373 3,4,5-(CH O).C.H CH. S * 176,9 3 3 6 2 3 374 4-CH O-C H CH S base 129,6 3 6 4 3 375 3,5-(CH.O) -C H CH . S * 145,2 3 2 6 3 3 376 1,3-benzodioxol-5-y 1 CH S *** 181,7 «3
DK 165370 B
52 * : (Z)-2-butendioat (1:1), ** : (Z)-2-butendioat (1:2,) *** : (E)-2-butendioat (2:1) På tilsvarende måde fremstilledes endvidere: - R .
oh _γ A1 2
“-^ch2-c-ch2-/J>-n -jj-s Y Y
R N-x A^A
Nr Ar R R* A,=a2-a3=r4 cis/ base smp i
_trans salt °C
377 C„H- CH.0 CH_ CH=CH-CH=CH cis * 163.6 OD 3 3 378 4'F'C H H CH„ CH=CF-CH=CH - base 101.5 o 4 3 379 C.H_ H CH CH=CF~CH=*CH - base 130.6 O D 3 380 4-F-CH CH O CH_ CH=CH-CH=CH cis * 178.9 6 4 3 3 381 4-F-C-H. CH CH_ CH=CH-CH=CH cis * 150.0 6 4 3 3 382 C H CH CH_ CH=CH-CH=CH cis * 165.1 6 5 3 3 383 4-F-C.H H CH_ CH=CH-CF=CH - base 118.1 6 4 3 384 4-F-CH H CH CC1=CH-CH=CH - * 154.0 6 4 3 385 4-F-C-H H CH- CH=CH-CC1=CH - * 144.6 6 4 3 386 4-F-CH Η H N=CH-CH=CH - base 168.2 6 4 387 C Η H CH CH=CCl-CH=CH - base 177.4 6 5 3 388 4-F-CH H CH CH=CCl-CH=CH - base 172-.7 6 4 3 389 4-F-CH H CH CH=CH-C=CH - ** 176.1 6 4 3 t
OCH
3 390 C H H CH- CC1=CH-CH=CH - * 174.8 6 5 3 391 CH H CH CH=CH-CC1=CH - * 171.1 6 5 3 392 4-F-CH H CH_ N=CH~CH=CH - base 103.6 6 4 3 393 3-Cl-C Η H CH_ N=CH-CH=CH - base 119.9 _6 4 3 ___ * : (Z)-2-butendioat (1:1) ** : (E)-2-butendioat (1:1)
DK 165370 B
53 På lignende måde fremstilledes endvidere: 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]a-(4-methoxyphenyl)-l-piperidin-ethanol, smp. 168,1°C (394), 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-a-(4-fluorphenyl)-1-piperidin-5 ethanol, smp. 178,5°C (395), 3-[(2-benzothi azolyl)methylamino]a-(phenoxymethyl)-8-azabicyclo- [3,2,l]octan-8-ethanol, ethandioat (1:1), smp. 188,6eC, (396), 3-[(2-benzothi azolyl)methylamino]-a-[(4-fl uorphenoxy)methyl] -1 -piperidinethanol, ethandioat (1:1), smp. 182,7eC, (397), 10 3-[(2-benzothi azolyl)methylamino]-a-[(3-chlorphenoxy)methyl] -1 - piperidinethanol, ethandioat (1:1), smp. 179,94C, (398), 3-[(2-benzothi azolyl)methylamino]-α-(phenoxymethyl)-1-piperidinethanol, ethandioat (1:1), smp. 180,2*0, (399), 3- [(2-benzothiazolyl)methylamino]-tt-[(3-chlorphenoxy)methyl]-l-15 pyrrolidinethanol, ethandioat (1:1), smp. 158,5eC, (400), a-[(3-chlorphenoxy)methyl]-4-(thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl-amino)- 1-piperidinethanol, smp. 127,4*C, (401), (A)-4-(2-benzoxazolylamino)-a-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)~l-piperidinethanol, dihydrochlorid, smp. 229,8*0 (402), 20 (B)-4-(2-benzoxazolylamino)-a-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-l- piperidinethanol, dihydrochlorid, hemihydrat, smp. 245,3*0 (403), 4- [(2-benzoxazolyl)methyl ami no]-α-(4-methoxyphenyl)-1-pi peri di η-ethanol, dihydrochlorid, smp. 231,1*0 (404), 3- [(2-benzothiazolyl)methyl amino]-«-[(4-fluorphenoxy)methyl]-l-25 pyrrolidinethanol-4-methylbenzensulfonat(l:2), smp. 199,8°C (405), a-[(4-fluorphenoxy)methylJ-4-[(1-methylthi azolo[5,4-b]pyridin-2-yliden)amino]-l-piperidinethanol, smp. 150,2*0 (406), 4- [(3-methyl-2(3H)-benzothiazolyliden)amino]-a-(phenoxymethyl)- 1-piperidinethanol, (Z)-2-butendioat(l;2), smp. 152,8*0 (407), 30 4-[(2-benzothi azolylJmethylami no-«-[[(2,4-dichlorphenylJmethoxy]- methyl]-1-piperidinethanol, ethandioat(1:1), smp. 158,Γ0 (408), a-[(4-fluorphenoxy)methyl]-4-[(oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl)amino]-l-piperidinethanol, (E)-2-butendioat(l:l), smp. 195,4*0 (409), (+) -(R)-4-[(2-benzothi azolyl)methylami no]-a-[(4-fluorphenoxy)-35 methyl]-1-piperidinethanol, dihydrochlorid, smp. 179,2*0, [a] = + 12,49"(c * 0,5% i methanol) (410), og (-) -(S)-4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-a-[(4-fluorphenoxy)-methyl]-l-piperidinethanol, dihydrochlorid, smp. 175,7*0, [a] = -11,37*
DK 165370 B
54 (c = 0,5% i methanol) (411).
På lignende måde fremstilledes endvidere: a-[(4-fl uorphenyl)methyl]-4-[(oxazolo[4,5-d]pyridin-2-yl)-amino]-l-piperidinethanol (412).
5
Eksempel 34
En blanding af 2,7 dele 2,3-dihydro-2-oxiranyl-l,4-benzodioxin, 3,5 dele N-methyl-N-(4-piperidinyl)-2-benzoxazolamin, 45 dele methyl -benzen og 40 dele methanol omrørtes og tilbagesval edes natten over.
10 Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen separeredes ved søjle-chromatografi over "LiChroprep.RP 18" under anvendelse af en blanding af vand, ammoniumacetat og methanol (30:0,5:70 efter volumen) som elue-ringsmiddel. Den første fraktion (A-isomer) opsamledes, og eluerings-midlet afdampedes. Remanensen optoges i vand, og opløsningen behandledes 15 med natriumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, udbytte 0,3 dele (5%) (A)-4-[(2-benz-oxazolyl)methylamino]-a-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-l-piperidin-ethanol, smp. 160,4eC (413).
20 Den anden fraktion (B-isomer) opsamledes dg elueringsmidlet afdampedes. Remanensen optoges i vand, og opløsningen behandledes med natriumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand. tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2,2/-oxybispropan og methanol, 25 udbytte 1,3 dele (21%) (B)-4-[(2-benzoxazolyl)-methylamino]-a-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)-l-piperidinethanol, smp. 120.9°C (414).
På lignende måde fremstilledes endvidere: (A)-4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-a-(2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxin-2-yl)-l-piperidinethanol, smp. 142,0T (415), 30 (B)-4-[(2-benzothi azolyl)methylami no]-α-(2,3-di hydro-1,4-benzo- dioxin-2-yl)-l-piperidinethanol, smp. 134,2eC (416).
Eksempel 35
En blanding af 3.6 dele [(3-chlorphenoxy)methyl]oxiran, 3,3 dele N-35 methyl-N-(3-pyrrolidinyl)-2-benzoxazolamin og 90 dele methyl benzen omrørtes og til bagesval edes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 efter volumen) 55 DK Ί 653/U b som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet inddampedes. Remanensen omdannedes til 4-methylbenzensulfonatsalt i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, udbytte 5 dele (58%) 3-[(2-benzoxazolyljmethyl amino] -α-[ (3-chlorphenoxy)methyl ]-l-pyrrolidin-5 ethanol-4, methyl benzensul fonat (1:1), smp. 96,8eC (417).
På lignende måde fremstilledes også: 4-[(2-benzothi azolyl)methylamino] -a-[ (3-fluorphenoxy)methyl-1-pi -peridinethanol, dihydrochlorid} smp. 205,2*C (418), 4-[(2-benzothi azolyl)(phenylmethyl) amino]-<*-[(4-fluorphenoxy)-me-10 thyl]-l-piperidinethanol, (E)-2-butandioat(2:l), smp. 163,5*C (419), 4-[methyl(6-methyl-2-benzothi azolyl) ami no]-a-(phenoxymethyl)-1-pi -peridinethanol, smp. 140,6’C (420), a-[(4-fluorphenoxy)methyl]-4-[methyl(6-methyl-2-benzothiazolyl)-amino]-l-piperidinethanol, smp, 105,5*C (421), 15 tt-[(3-fluorphenoxy)methyl]-4-[methyl(6-methyl-2-benzothiazolyl)- amino]-l-piperidinethanol, smp. 109,6T (422), 4-[(2-benzothi azolyl)(phenylmethyl )amino]-a-[(4-chlorphenoxy)met-hyl]-l-piperidinethanol, (E)-2-butendioat(2:l), smp. 172,0*C (423), 4-[(2-benzothi azolyl)methylami no] -a-[(4-fluorphenoxy)methyl]-a-me-20 thyl-l-piperidinethanol, 4-methylbenzensulfonat(l:2), smp. 207,3*C (424), ci s-4-[(2-benzothi azolyl)methylamino]-3-hydroxy-a-(phenoxymethyl)- 1- piperidinethanol, smp. 152,2*C (425), c i s-4-[(2-benzoth i azolyl)ami no]-a-[(4-f1uorphenoxy)methyl]-3-25 hydroxy-l-piperidinethanol, (Z)-2-butendioat(l:2), smp. 156,7*C (426), og 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-a-[[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin- 2- yl)-methoxy]methyl]-1-piperidinethanol, (E)-2-butendioat(1:1), smp.
146,5*C (427).
30
Eksempel 36
En blanding af 2,77 dele [(3-chlorphenoxy)methyl]oxiran, 4,92 dele N-(3-methyl-2(3H)-benzothiazolyliden)-4-piperidinamin, monohydrobromid, 2,12 dele natriumcarbonat, 60 dele methanol og 68 dele methylbenzen 35 omrørtes og til bagesval edes natten over. Reaktionsblandingen afkøledes og opløsningen inddampedes. Remanensen rensedes ved filtrering over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 efter volumen) som opløsningsmiddel. De rene fraktioner opsamle-
DK 165370B
56 des, og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til (Z)-2-butendioatsalt i 2-propanol og methanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, udbytte 5,5 dele (55%) a-[(3-chlorphenoxy)methyl]-4-[(3-methyl-2-(3H)-benzothiazolyliden)amino]-1-piperidinethanol, (Z)-2-5 butendioat(l:2), smp. 157,6*C (428).
På lignende måde fremstilledes også: a-[(4-f1uorphenoxy)methyl]-4-[(3-methyl-2(3H)-benzothi azolyli den)-amino]-1-piperidinethanol, (Z)-2-butendioat (1:2), smp. 140,2eC (429), og 10 3-[(2-benzoth i azol y 1)methyl amino]-α-(phenoxymethyl )-1-pyrrol i d i η- ethanol, 4-methylbenzensulfonat(l:2), smp. 196,3°C (430).
Eksempel 37
En blanding af 2,5 dele [(4-fluorphenoxy)methyl]oxiran, 4,3 dele N-15 butyl-N-(4-piperidinyl)-2-benzothiazolamin, 45 dele benzen og 40 dele methanol omrørtes og til bagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som opløsningsmiddel. De rene fraktioner opsamledes og 20 elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendioat-salt i ethanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, udbytte 5,6 dele (72%) 4-[(2-benzothi azolyl)butyl ami no] -a-[(4-fluorphenoxy)methyl]-1-piperidinethanol, (E)-2-butendioat(2:l), smp. 196,8eC (431).
På lignende måde fremstilledes også: 25 4-[(2-benzoth i azolyl)butyl ami no]-a-[(4-chlorphenoxy)methyl] -1 - piperidinethanol, (E)-2-butendioat(2:l), smp. 192,2eC (432).
Eksempel 38
En blanding af 1,8 dele (B)-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-l-benzopyran, 30 2,3 dele N-methyl-N-(4-piperidinyl)-2-benzoxazolamin og 40 dele ethanol omrørtes og til bagesval edes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes. Den olieholdige remanens rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (90:10 efter volumen) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes · 35 og elueringsmidlet afdampedes. Den olieholdige remanens omdannedes til ethandioatsalt i 2-propanol. Saltet frafiltreredes (langsomt), vaskedés med 2-propanol og 2,2'-oxybispropan og tørredes, udbytte 3,82 dele (77,6%) (B)-4-[(2-benzoxazolyl)-methylamino]-ft-(3,4-dihydro-2H-l-
DK 165370 B
57 benzopyran-2-yl)-1-piperidinethanol, ethandioat (1:1), smp. 192,5*C (433).
Ved at følge den samme fremgangsmåde og under anvendelse af ækvivalente mængdee af passende udgangsmaterialer fremstilledes også: 5 (A)-4-[(2-benzothi azolyl)methylami no]-a-(3,4-di hydro-2H-1-benzo- pyran-2-yl)-l-piperidinethanol, ethandioat(1:1), smp. 195,0*C (434), (B)-4-[(2-benzothiazolyl)methylamino] -α-(3,4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-2-yl)-l-piperidinethanol, smp. 133,4*C (435), (A)-4-[(2-benzoxazolyl)methylaminoJ-ar-(3,4-dihydro-2H-l-benzopy-10 ran-2-yl)-l-piperidinethanol, ethandioat(l:l), smp. 206,0°C (436), A+-4-[(2-benzoth i zoly1)methyl ami no] -o- (3,4-d i hydro-2H-1-benzopyran- 2-yl)-l-piperidinethanol, ethandioat(2:5), smp. 159,0°C (437), (A")-4-[(2-benzothi azolyljmethyl ami no] -a-(3,4-di hydro-2H-1-benzo-pyran-2-yl)-l-piperidinethanol, smp. 186,3°C, [<*]^ * -4,61° (c-1% i 15 methanol (438), og A+-4-[(2-benzothiazolylJmethylamino]-a-(3,4-dihydro-2H-l- 25 benzopyran-2-yl)-l-piperidinethanol, smp. 138,5°C, [tt] * 47,60° (c=l% i methanol) (439).
20 Eksempel 39
En blanding af 3,7 dele [(phenylthio)methyl]oxiran, 5,0 dele N-methyl-N-(4-piperidinyl)-2-benmzothiazolamin og 120 dele 2-propanol omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen omdannedes til (Z)-2-butendioatsalt i 2-propanol 25 og 2,2'-oxybispropan (5:1 efter volumen). Saltet frafiltreredes og tørredes, udbytte 8,3 dele (78,3%) af 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-a-[(phenylthio)methyl]-1-piperidinethanol, (Z)-2-butendioat(1:1), smp.
160,2°C (440).
På lignende måde fremstilledes også: 30 4-[(2-benzothiazolyl )methyl amino]-ar-[(2-brom-4- fluorphenoxyJmethyl]-1-piperidinethanol, smp. 124,6°C (441), 4-[(2-benzothi azolylJmethyl amino]-α-[[(4-flourphenyl)thio]methyl]- 1-piperidinethanol, (Z)-2-butendioat(l:l), smp. 140,6°C (442), 4-[(2-benzothi azolylJmethylamino]-α-[[(4-chlorphenyl)thi o]methyl]-35 1-piperidinethanol, (Z)-2-butendioat(l:l), smp. 174,1*C (443), 4-[(2-benzoxazolyl)methylamino] -or-[[(4-fluorphenyl)thi o]methyl]-1-piperidinethanol, (Z)-2-butendioat(l:l), smp. 141,7*C (444), 4-[(2-benzooxazolyl)methylamino] -α-[[(4-chlorphenyl)thio]methyl]-1-
DK 165370B
58 piperidinethanol (Z)-2-butendioat(1:1}, snip. 168,8eC (445), 4-[(2-benzoxazolyl)methylamino]-a-[(phenyl thi o)methyl]-1-pi peridi n-ethanol, (E)-2-butendioat(2:1), snip. 180,2eC (446), og a-[(4-fluorphenoxy)methyl]-4-[(thi azolo[4,5-c]pyridi n-2-yl) ami no]-5 1-piperidinethanol, ethandioat(l:2), smp. 195,9°C (447).
Eksempel 40
En blanding af 1,65 dele l-(4-fluorbenzoyl)aziridin (opløsning i benzen 1,2M), 2,1 dele N-(4-piperidinyl)-2-benzoxazolamin og 90 dele 10 methyl benzen omrørtes og til bagesval edes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes og remanensen krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltreredes og omkrystalliseredes fra 2-propanon, udbytte 1,3 dele (34%) af N-[2-[4-[(2-benzoxazolyl)-amino]-1-piperidinyl]ethyl]-4-fluor-benzamid, smp. 173,3eC (448).
15 På lignende måde fremstilledes også: N-[2-[4-[2-(benzoxazolyl)methylamino]-1-piperidinyl]-4-fluor-benzamid, smp. 162,9*C (449).
Eksempel 41 20 En blanding af 3,2 dele 4-(l-ethenyl)pyridin, 2,1 dele N-(4-piperi- dinyl)-2-benzoxazolamin og 80 dele 1-butanol omrørtes og til bagesvaledes i 48 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding tri-chlormethan og methanol (97:3 efter volumen) mættet med ammoniak som 25 elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan, udbytte 2 dele (62%) N-[l-[2 -(4-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl ]-2-benzoxazol-amin, smp. 146,9*C (450).
På lignende måde fremstilledes også: 30 N-[l-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-2-benzoxazolamin, smp. 130eC (451), og N-methyl-N-[l-[2-(2-pyridinyl)ethyl]-4-piperidinyl]-2-benzoxazol-amin, smp. 102,3eC (452).
35 Eksempel 42
En blanding af 4,2 dele 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-a-[(4-fluorphenoxy)methyl]-l-piperidinethanol, 4,1 dele eddikesyreanhydrid, 0,1 dele 4-methylbenzensul fonsyre og 135 dele methyl benzen omrørtes og
DK 165370B
59 til bagesval edes natten over. Efter afkøling til stuetemperatur vaskedes reaktionsblandingen med en 5% natriumhydroxidopløsning og med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan. Produktet frafiltreredes og tørredes, udbytte 3,5 5 dele (77%) 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-a-[(4-fl uorphenoxy)methyl]- 1-piperidinethanolacetat (ester), smp. 100,0*C (453).
Eksempel 43
Til en omrørt og varm (60*C) opløsning af 4,2 dele 4-[(2-benzo-10 thiazolyl)methylamino]-a-[(4-fluorphenoxy)methyl]-l-piperidinethanol i 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid sattes dråbevis, 2,3 dele decanoylchlorid. Derefter fortsattes omrøringen i 24 timer ved 60*C. Efter afkøling til stuetemperatur udhældtes reaktionsblandingen i vand, og det hele behandledes med natriumhydroxid. Den vandige fase fradekanteredes, og det 15 resterende produkt vaskedes tre gange med vand og opløstes i trichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi over sil i cage! under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som elueringsmiddel. De rensede fraktioner samledes og elueringsmidler 20 afdampedes. Remanensen omdannedes til (Z)-2-butensalt i en blanding 2-propanon og 2,2,-oxybispropan. Saltet frafi 1 treredes og tørredes, udbytte 1,1 dele (16%) [2-[4-[(2~benzothiazolyl)methylamino]-l-piperi-dinyl]-1-[(4-fluorphenoxy)methyl]ethyl]decanoat, (Z)-2-butendioat(l:1), smp. 134,2* (454).
25
Eksempel 44 3,4 dele (cis+trans)-N-[l-[4-(4-fluorphenoxy)cyclohexyl]-4-piperi-dinyl]-N-methyl-2-benzothiazolamin separeredes ved søjlechromatografi (HPLC) over silicagel under anvendelse af en blanding trichlormethan og 30 methanol (98:2 efter volumen) som elueringsmiddel.
Den første fraktion (A-isomer) opsamledes og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, udbytte 0,34 dele (A)-N-[1-[4-(4-fluorphenoxy)cyclohexyl]-4-piperidinyl]-N-methyl-2-benzo-thiazolamin, smp. 155,5*C (455).
35 Den anden fraktion (B-isomer) opsamledes, og opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, udbytte 0,34 dele (B)-N-[1-[4-(4-fluorphenoxy)cyclohexyl]-4-piperidinyl]-N-methyl-2-benzothiazolamin, smp. 116,5*C (456).
DK 165370B
60
Eksempel 45
Til en omrørt opløsning af 5 dele 4-[(2-benzothiazolyl)methyl-amino]-a-[(4-fluorphenoxy)methyl]-l-piperidinethanol i 80 dele ethanol sattes 1,8 dele (+)-[R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxy-butandisyre under kogning.
5 Produktet fik lov at krystallisere. Det frafi 1 treredes og tørredes, udbytte 5,5 dele (94%) (+)-4-[(2-benzothiazolyl) methyl amino]-ar-[(4-fluorphenoxy)-methyl]-l-piperidinethanol, [R-(R*, R*)] -2,3-dihydroxy-butandioat (2:1), smp. 189,1eC (457).
På lignende måde fremstillede også: 10 4-[(2-benzothi azolyl)methylami no]-a-[(4-fluorphenoxy)methyl]-1- piperidinethanol, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxylat(l:l), smp. 146,7eC (458), og 4-[(2-benzothi azolyl)methylami no]-ar-[(4-fluorphenoxy)methyl] -1-piperidinethanol, (Z)-2-butendioat (1:1), smp. 127,6°C (459).
15 C. Farmakologiske eksempler
De nyttige antianoxiske egenskaber af forbindelserne med formel (I) kan påvises ved følgende testmetoder.
20 Eksempel 46 KCN-test under anvendelse af rotter
Histotoxisk anoxia frembringes ved hurtig intravenøs injektion af kaliumcyanid (KCN) i rotter.
KCN i kontrol rotter fremkalder abdominale kontraktioner og kloniske 25 anfald og er lethalt inden for 2 minutter. Beskyttelse mod KCN-frem-kaldt letalitet synes at være en simpel måde kvantitativt at evaluere testforbindelsernes antianoxiske egenskaber. Wistarrotter af hankøn med en vægt på + 200 g behandledes subkutant med en testforbindelse. En time efter behandlingen injiceredes intravenøst en KCN opløsning i en dosis 30 på 5 mg/kg legemsvægt. Overlevelse efter 2 minutter evalueredes og EDgg-værdier bestemtes.
EDjjq-værdi erne for forbindelser med formel (I) er angivet i tabel 1. Nævnte ED^g-værdier er de værdier i mg/kg legemsvægt, som er i stand til at beskytte 50% af testdyrerne imod KCN fremkaldet letalitet.
35 De i tabel 1 anførte forbindelser har ikke til formål at begrænse opfindelsen, men tjener kun til eksempiifisering af den nyttige farmakologiske virkning af samtlige forbindelser med formel (I).
DK 165370B
61
Forbi ndel senummer ED5(J-værdier i mg/kg legemsvægt 5 1 5 9 2,5 10 5 11 1,25 15 0,63 10 18 5 24 5 31 5 32 5 42 2.5 15 48 1,25 50 2,5 75 10 103 5 107 2,5 20 108 5 118 5 120 2,5 121 2,5 123 5 25 133 5 146 5 148 5 151 5 184 5 30 191 2,5 195 1,25 309 5 320 1,8 322 5 35 323 1,25 324 2,5 357 0,63 405 10
DK 165370B
62
Forbindelsenummer ED^q-værdi er i mg/kg legemsvægt 410 5 5 411 5 413 5 415 10 438 10 440 10 10 442 2,5 443 10 446 10 452 5 15 D Præparateksempler
De følgende formuleringer eksempiifiserer typiske farmaceutiske præparater på enhedsdosisform og egnet til systemisk administrering til dyr og mennesker.
Betegnelsen "aktiv bestanddel" (A.I.) angiver overalt i disse 20 eksempler en forbindelse med formel (I) eller ét farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
Eksempel 47 Orale dråber 25 500 g A.I. opløstes i 0,5 liter 2-hydroxypropansyre og 1,5 liter polyethylen-glykol ved 60-80eC. Efter afkøling til 30-40eC tilsattes 35 liter polyethy1 englykol og blandingen omrørtes grundigt. Derpå tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i 2,5 liter renset vand og under omrøring tilsattes 2,5 liter cacaoaroma og polyethylen-glykol 30 q.s. til et volumen på 50 liter, hvorved opnåedes orale dråber indeholdende 10 mg A.I. pr. ml. Den resulterende opløsning fyldtes på passende beholdere.
Eksempel 48 35 Oral opløsning 9 g methyl 4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4- hydroxybenzoat opløstes i 4 liter kogende renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes først 10 g 2,3-dihydroxybutandisyre og derefter 20 g A.I. Sidstnævnte
DK 165370B
63 opløsning forenedes med den resterende del af førstnævnte opløsning og 12 liter 1,2,3-propantriol og 3 liter sorbitol 70% opløsning tilsattes.
40 g natriumsaccharin opløstes i 0,5 liter vand og 2 ml hindbær-essens og 2 ml stikkelsbæressens tilsattes. Sidstnævnte opløs-ning forenedes 5 med førstnævnte og vand tilsattes q.s. til et volumen på 20 liter, hvilket gav en oral opløsning indeholdende 20 mg af den aktive bestanddel pr. teskefuld (5 ml). Den resulterende opløsning fyldtes på passende beholdere.
10 Eksempel 49 Kapsler 20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g laktose, 0,8 g kolloidt siliciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat blandedes under kraftig omrøring. Den resulterende blanding fyldtes derpå i 1000 15 passende hærdede gelatine kapsler, der hver kom til at indeholde 20 mg af den aktive bestanddel.
Eksempel 50
Filmovertrukne tabletter 20 Fremstilling af tabletkerne
En blanding af 100 g A.I., 570 g lactose og 200 g stivelse blandes grundigt og fugtedes derefter med en opløsning af 5 g natriumdodecyl-sulfat og 10 g polyvinyl pyrrol idon (Kollidon-K 90®) i ca. 200 ml vand.
Den våde pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Derpå 25 tilsattes 100 g mi krokrystallinsk cellulose (Avicel®) og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®). Bestanddelene blandedes grundigt og pressedes til tabletter, hvorved opnåedes 10.000 tabletter, som hver indeholdt 10 mg af den aktive bestanddel.
30 Overtrækning
Til en opløsning af 10 g methyl cel lul ose (Methocel 60 HG®) i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethylcellulose (Ethocel 22 cps®) i 150 ml dichlormethan. Derpå tilsattes 75 ml smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning 35 tilsattes til førstnævnte og derpå tilsattes 2,5 g magnesiumocta- decanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml koncentreret farvesuspension (Opaspray K-1-2109®) og blandingen homogeniseredes. Tabletkernerne
DK 165370B
64 blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.
Eksempel 51 5 Injicerbar opløsning 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i ca. 0,5 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50*C tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 g propylenglykol og 4 g A.I. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og tilsattes vand 10 til injektion q.s. ad et volumen på en liter, hvorved tilvejebragtes en opløsning indeholdende 4 mg A.I. pr. ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII side 811) og fyldtes i sterile beholdere.
Eksempel 52 15 Suppositorier 3 g A.I. opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxybutandisyre i 25 ml polyethylenglykol 400. 12 g overfladeaktivt middel (SPAN®) og triglycerider (Witepsol 555®) q.s. ad 300 g smeltedes sammen. Sidstnævnte blanding blandedes grundigt med førnævnte opløsning. Den således .
20 opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37-38°C, hvorved tilvejebragtes 100 suppositorier der hver indeholdt 30 mg af den aktive bestanddel.

Claims (17)

  1. 5 DK 165370B 65
  2. 1. Benzoxazol-, benzothiazol- og thiazolopyridinaminderivat med formi en f; s. 2 ^rf_Y %r3 R R N-11 . A 12 jM k A 10 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en mulig stereokemisk isomer deraf, hvor 15 -A*=A^-A^=A^~ er en bivalent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH- (a); -N=CH-CH=CH- (b); -CH=N-CH=CH- (c); -CH=CH-N*CH- (d); eller
  3. 20 -CH=CH-CH=N- (e); 12 3 4 hvori et eller to hydrogenatomer i gruppen -A =A -A =A - indbyrdes uafhængigt kan være erstattet med halogen, methyl, hydroxy eller methoxy, JL er 0 eller S, 25. er 0 eller 1, R er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, methyl, hydroxy og methoxy, l 2 2' R er hydrogen, Cj g al kyl eller phenylmethyl, R og R er hydrogen eller de danner sammen en binding, 30. er udvalgt fra gruppen bestående af Cj J2 alkyl, substitueret Cj_6 alkyl, aryl C2.6 alkenyl, C3 g cykloalkyl, substitueret C3 g cyklo-al kyl, •sk °"r5
  4. 35 I 8 -ch2-c-ch2- {a) og Rb DK 165370 B 66 5 hvor er hydrogen eller Cl-12 alkylcarbonyl, R® er hydrogen eller C, , al kyl, 7 -i*1* g g R er aryl eller en gruppe R -0 eller en gruppe R -S, O B er en bivalent gruppe med formlen -CH2- eller -0- og R er hydrogen, 10 aryl, 2,3-dihydro-lH-indenyl, benzodioxolyl, (2,3-dihydro-l,4-benzo-dioxin-2-yl)methyl, (2H-l-benzopyran-2-yl)methyl eller phenyl substitueret med C26 alkenyloxy, CJ4 al kyl carbonyl amino eller Cj_4 -al kyl phenyl carbonyl og hvori nævnte substituerede C3_g cykloalkyl er C3_g cykloalkyl, som er 15 substitueret med aryloxy, og nævnte substitueret Cj_g al kyl er Cj_g al kyl som er substitueret med en substituent udvalgt fra gruppen bestående af C3_g cykloalkyl, pyridinyl, pyridinyloxy, aryl, benz-imidazolyl, indolyl, med phenyl substitueret isoxazolyl, 3-oxo-l,2,4-triazolo[4,5-a]pyridin-2(3H)-yl, en gruppe med formlen ArY-, en gruppe Q 20 med formlen R O- og gruppe med formlen CG 25 . “ idet Ar er aryl, , , , I 'in * Y er 0, S, NH, .-CONH-, -CHCN, -CH0RiU eller -SO«, Q ^ R er hydrogen, aryl Cj_4 alkyl, C36 cykloalkyl, phenyl substitueret med phenyl eller phenyl substitueret med C, alkyloxycarbonyl, 10 1-0 30 R er hydrogen eller methyl, og hvor aryl er phenyl, som højest kan være substitueret med tre sub-stituenter, der hver indbyrdes uafhængigt er udvalgt fra gruppen bestående af Cj_6 al kyl, alkyloxy, halogen, trifluormethyl, cyano, Cj_6 al kyl carbonyl, nitro, amino og aminocarbonyl.
  5. 2. Derivat ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT L er aryl C2g alkenyl, Clg alkyl der er substitueret med aryloxy, en gruppe med formel (a) eller en gruppe med formel (b). 35 DK 165370 B 67
  6. 3. Derivat ifølge krav 2 KENDETEGNET ved, AT -A^-A^A4- 2 2' er -CH=CH-CH=CH-, n er 1, og R og R sammen danner en dobbeltbinding.
  7. 4. Derivat ifølge krav 3 KENDETEGNET ved, AT og R® i gruppen med 7 8 8 5 formel (a) begge er hydrogen og R er en gruppe R -O- hvor R er aryl eller at R og R begge er hydrogen i gruppen med formel (b) og B er 0.
  8. 5. Derivat ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, AT det er 4-[(2-benzo-thiazolyljmethylamino]-a-[(4-fluorphenoxy)methyl]-l-pipefidinethanol. 10
  9. 6. Prsparat KENDETEGNET ved, At det omfatter en farmaceutisk acceptabel bsrer og som aktiv bestanddel en effektiv mængde af et benzoxazol-, benzothiazol- eller thiazolopyridinaminoderivat ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller en stereo- 15 kemisk isomer deraf.
  10. 7. Præparat ifølge krav 6 KENDETEGNET ved, AT L er aryl Cg g alkenyl, Cj 6 al kyl der er substitueret med aryloxy, en gruppe med formel (a) eller en gruppe med formel (b). 20
  11. 8. Præparat ifølge krav 7 KENDETEGNET ved, AT -A*=A^-A3-A4- er 2 2' -CH=CH-CH=CH-, n er 1, og R og R sammen danner en dobbeltbinding.
  12. 9. Præparat ifølge krav 6 KENDETEGNET ved, AT det som aktiv 25 bestanddel indeholder 4-[(2-benzothiazolyl)methylamino]-a-[(4-fluor-phenoxy)methyl]-1-piperidinethanol.
  13. 10. Fremgangsmåde til fremstilling af et benzoxaxol-, benzothiazol-eller thiazolopyridinaminderivat ifølge krav 1 eller et farmaceutisk 30 acceptabelt syreadditionssalt eller en mulig stereokemisk isomer deraf, KENDETEGNET ved, at man a) N-alkylerer en piperidin med formlen H-D (III) med et reagens med formlen L-W (II) 35 DK 165370 B 68 hvor L har den i krav 1 angivne betydning, W betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe, og D har den nedenfor angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningmiddel, b) reduktivt N-alkylerer en piperidin med formlen (III) med en 5 carbonyl forbindel se med formlen L'=C=0 (IV) hvor L'=C=0 er en forbindelse med formel L-H hvor en -CHg-gruppe er 10 oxideret til en carbonylgruppe, i et reaktionsinert opløsningsmiddel., c) omsætter en piperidin med formel (III) med en oxiran med formlen r7'CH2~T^ (VI) 15 C 7 hvor R og R har de i krav 1 angivne betydninger, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, idet der således fremstilles en forbindelse med formi en
  14. 20 OH R7-CH9-I)H-CH9-D (I-a-1) k6 2 hvor D har den nedenfor angivne betydning, og om ønsket acylerer (I-a-1) 25 med et reagens R5"a-W1 (VII) 5-a 1 hvor R -W betegner en alkansyre eller et reaktivt derivat deraf, idet 30 der således fremstilles en forbindelse med formlen
  15. 0-R5_a R7-CH,-CH-OL-D (I-a-2) 2k6 2 35 hvor R^ og R7 har de ovenfor anførte betydninger, og D har den nedenfor angivne betydning, d) omsætter en piperidin med formel (III) med en oxiran med formlen 5 DK 165370 B 69 QQtA mil. R * g hvor R har de ovenfor anførte betydning, og B har den i krav 1 angivne betydning, i et reaktionsinert opløsningsmiddel, idet der således fremstilles en forbindelse med formlen ^A0-^|'"CH2_D d-a-3) R6 15 hvor D har den nedenfor angivne betydning, og om ønsket acylerer (I-a-3) med et reagens (VII), idet der således fremstilles en forbindelse med formi en » ooS- i' e) omsætter en piperidin med formel (III) med et alkenderivat med 25 formlen RU-C2_6 alkendinyl-H (XVIII) i et reaktionsinert opløsningsmiddel, idet der således fremstilles en 30 forbindelse med formlen Rn-crH2r-D (I-c) hvor R11 betegner C, 6 alkyl, C36 cykloalkyl, pyridinyl, pyridinyloxy, 35 aryl, benzimidazolyl, indolyl, med phenyl substitueret isoxazolyl, 3-oxo-l,2,3-triazolo-[4,5-a]pyridin-2(3H)-yl, en gruppe med formlen ArY, en gruppe med formlen R90 og en gruppe med formel (c), r er et helt tal fra 2 til 6 inklusive, og D har den nedenfor angivne betydning, DK 165370 B 70 f) omsætter en piperidin med formel (III) med en aziridin med formi en o s\
  16. 5 Rr-c-/^ <wx> i et reaktionsinert opløsningsmiddel, idet der således fremstilles en forbindelse med formlen 10 0 II Ar-C-NH-CH2-CH2-D (I-d) 15 hvor D betegner en gruppe med formlen Γ-<«2>η *2; Af R 12
  17. 20 R 12 12 3 4 hvor R, n, R , R , Z og -A =A -A =A - har de ovenfor angivne betydnin-2' ger, og R har den i krav 1 angivne betydning, og om ønsket omdanner forbindelserne til hinanden ved hjælp af i og for sig kendte transfor-25 mationsreaktioner for funktionelle grupper og yderligere om ønsket omdanner forbindelserne med formel (I) til farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ved behandling med en passende syre eller omvendt omdanner syreadditionssaltet til den frie base, og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf. 30 35
DK558185A 1984-12-03 1985-12-02 Benzoxazol-, benzothiazol- og thiazolopyridinaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse DK165370C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67741284A 1984-12-03 1984-12-03
US67741284 1984-12-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK558185D0 DK558185D0 (da) 1985-12-02
DK558185A DK558185A (da) 1986-06-04
DK165370B true DK165370B (da) 1992-11-16
DK165370C DK165370C (da) 1993-04-05

Family

ID=24718604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK558185A DK165370C (da) 1984-12-03 1985-12-02 Benzoxazol-, benzothiazol- og thiazolopyridinaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0184257B1 (da)
JP (1) JPH0759578B2 (da)
KR (1) KR870001512B1 (da)
CN (1) CN1014790B (da)
AT (1) ATE54916T1 (da)
AU (1) AU582601B2 (da)
BG (1) BG60431B2 (da)
CA (1) CA1260474A (da)
CY (1) CY1690A (da)
DE (1) DE3578885D1 (da)
DK (1) DK165370C (da)
DZ (1) DZ863A1 (da)
ES (1) ES8606306A1 (da)
FI (1) FI82046C (da)
GR (1) GR852830B (da)
HK (1) HK49593A (da)
HU (1) HU196068B (da)
IE (1) IE58807B1 (da)
IL (1) IL77197A (da)
MA (1) MA20582A1 (da)
NO (1) NO160076C (da)
NZ (1) NZ214320A (da)
PH (1) PH26458A (da)
PT (1) PT81586B (da)
SU (1) SU1428203A3 (da)
ZA (1) ZA859224B (da)
ZW (1) ZW21685A1 (da)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8333514D0 (en) * 1983-12-16 1984-01-25 Erba Farmitalia Tetrahydrothiazolo(5 4-c)pyridine derivatives
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
GB2225574B (en) * 1987-12-24 1991-04-24 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
AU611976B2 (en) * 1987-12-24 1991-06-27 John Wyeth & Brother Limited Aroyl urea and carbamic acid derivatives of azabicyclo compounds
JPH0393762A (ja) * 1989-09-04 1991-04-18 Wako Pure Chem Ind Ltd ４‐ハロゲノ‐２‐アルコキシイミノ‐３‐オキソ脂肪酸の製造方法
IE912760A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
ZW1992A1 (en) * 1991-02-25 1993-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol
TW282469B (da) * 1993-06-11 1996-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2725989B1 (fr) * 1994-10-20 1997-01-10 Pf Medicament Nouvelles 2-(1-(omega-phenoxyalcoylpiperidin-4-yl) aminomethylene)-2h-benzofuran-3-ones substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
MX9703839A (es) * 1994-11-24 1997-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Soluciones intravenosas de lubeluzol.
FR2737207B1 (fr) * 1995-07-26 1997-10-17 Pf Medicament Nouvelles n-heterocyclyl-1-aryloxyalcoyl-4-piperidinamines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0843674A1 (en) * 1995-10-25 1998-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Lubeluzole n-oxide
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
FR2753970B1 (fr) * 1996-10-01 1998-10-30 Synthelabo Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0315203D0 (en) * 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
US8193359B2 (en) 2004-12-24 2012-06-05 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
MX2007010573A (es) * 2005-03-09 2007-10-04 Hoffmann La Roche Derivados de benzotiazol, tiazolopiridina, benzooxazol y oxazolopiridina como compuestos antidiabeticos.
KR101047221B1 (ko) * 2005-09-02 2011-07-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조옥사졸, 옥사졸로피리딘, 벤조싸이아졸 및싸이아졸로피리딘 유도체
CN103396399B (zh) 2007-04-27 2015-04-29 第一三共株式会社 含氮芳香族六元环衍生物及含有它们的药物
FR3001151B1 (fr) 2013-01-21 2016-04-08 Pf Medicament Association d'un bloqueur de courant sodique lent et d'un inhibiteur du courant if sinusal et les compositions pharmarceutiques la contenant
CN107573301B (zh) * 2017-11-08 2020-08-11 江苏长青农化股份有限公司 一种三环唑中间体的制备方法
CN114349745B (zh) * 2022-01-14 2023-12-08 黑龙江中医药大学 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE831249C (de) * 1948-02-09 1952-02-11 Ciba A G Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Diaminochinazoline
GB1234058A (da) * 1968-10-21 1971-06-03
DE2545645C2 (de) * 1975-10-11 1983-04-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Thiazolinylamino-piperidin-Derivate
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0184257A1 (en) 1986-06-11
EP0184257B1 (en) 1990-07-25
CN1014790B (zh) 1991-11-20
ATE54916T1 (de) 1990-08-15
AU582601B2 (en) 1989-04-06
FI854768A (fi) 1986-06-04
JPH0759578B2 (ja) 1995-06-28
BG60431B2 (bg) 1995-03-31
IL77197A (en) 1991-07-18
CA1260474A (en) 1989-09-26
DK165370C (da) 1993-04-05
ZW21685A1 (en) 1987-06-17
DE3578885D1 (de) 1990-08-30
NO160076B (no) 1988-11-28
IE853023L (en) 1986-06-03
HU196068B (en) 1988-09-28
ZA859224B (en) 1987-07-29
ES549542A0 (es) 1986-04-16
PT81586A (en) 1986-01-01
NO854837L (no) 1986-06-04
FI82046C (fi) 1991-01-10
ES8606306A1 (es) 1986-04-16
FI82046B (fi) 1990-09-28
JPS61137884A (ja) 1986-06-25
HUT40668A (en) 1987-01-28
DK558185A (da) 1986-06-04
AU5057485A (en) 1986-07-17
NO160076C (no) 1989-03-08
PT81586B (pt) 1988-01-22
KR860004894A (ko) 1986-07-14
KR870001512B1 (ko) 1987-08-20
SU1428203A3 (ru) 1988-09-30
CY1690A (en) 1994-01-14
HK49593A (en) 1993-05-27
GR852830B (da) 1986-03-27
IE58807B1 (en) 1993-11-17
DZ863A1 (fr) 2004-09-13
CN85108556A (zh) 1986-07-30
FI854768A0 (fi) 1985-12-02
MA20582A1 (fr) 1986-07-01
NZ214320A (en) 1988-03-30
DK558185D0 (da) 1985-12-02
PH26458A (en) 1992-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK165370B (da) Benzoxazol-, benzothiazol- og thiazolopyridinaminderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK173674B1 (da) Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
KR870000825B1 (ko) [[비스(아릴)메틸렌]-1-피페리디닐]알킬-피리미딘온의 제조방법
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US4581171A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
NO177424B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran- eller dihydro-2H-benzopyran)karboksamidderivater samt mellomprodukter
DK159390B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridooe1,2-aaapyrimidin-4-on-derivater
EP0199400B1 (en) Substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed ozazol- and thiazolamines
US5482943A (en) (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl-alkyl-(2,9-disubstituted-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one) derivatives
IE66198B1 (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
US4689330A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
MXPA06013520A (es) Tetrahironaftilpiperazinas como antagonistas, agonistas inversos y agonistas parciales de 5-ht1b.
DK169761B1 (da) N-(4-piperidinyl)substituerede bicyclisk kondenserede 2-imidazolaminderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og præparater indeholdende disse derivater
US4861785A (en) Benzoxazol-and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents
CZ580390A3 (en) 6-ARYL-5,6-DIHYDRO-IMIDAZO£2,1-b|THIAZOLE DERIVATIVES, PROCESS OF THEIR PREPARATION, INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEREOF
US5010198A (en) Intermediates for the synthesis of benzoxazol- and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents
US4749702A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
US4826848A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
DK164159B (da) Oeoeoe(3-pyridinyl)methylenaaaminoaaoxyaaalkansyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US4533665A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
DK169547B1 (da) 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
KR950010186B1 (ko) N-헤테로사이클릴-4-피페리딘아민 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK