HU196068B - Process for production of new derivatives of piridon-, oxasole-, tiasole and benztiasole-amin and medical compouns containing such substances - Google Patents

Process for production of new derivatives of piridon-, oxasole-, tiasole and benztiasole-amin and medical compouns containing such substances Download PDF

Info

Publication number
HU196068B
HU196068B HU854596A HU459685A HU196068B HU 196068 B HU196068 B HU 196068B HU 854596 A HU854596 A HU 854596A HU 459685 A HU459685 A HU 459685A HU 196068 B HU196068 B HU 196068B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
parts
group
base
alkyl
Prior art date
Application number
HU854596A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40668A (en
Inventor
Raymond A Stokbroekx
Marcel G Luyckx
Frans E Janssens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT40668A publication Critical patent/HUT40668A/hu
Publication of HU196068B publication Critical patent/HU196068B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű oxazol- és tiazol-származékok, valamint é vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddiciós-sói, tiszta izomerek vagy azok keverékei formájában történő előállítására. E vegyületek kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek, és anoxia kezelésére alkalmazhatók.
A 4,219,559 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás számos N-heterociklusos-4-piperidin-amin-származékot ismertet, ahol a heterociklusos csoport benzollal vagy piridinnel kondenzált az ismert vegyületek kedvező antihisztamin hatást mutatnak.
Az ismert vegyűletektől eltérően a találmány szerinti vegyületek heterociklusos csoportként benzollal vagy piridinnel kondenzált oxazolt vagy tiazolt tartalmaznak, és nem várt anoxiás hatást mutatnak.
Az (I) általános képletben az A<A-A3=A4-csoport jelentése
-CH=CH-CH=€H-N<H-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH=CH-N=CH- vagy
-CH=CH-CH=N-csoport, amely csoportokban egy hidrogénatomot, egy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metilcsoport, vagy két hidrogént egy halogén és egy 1 -4 szénatomos alkoxiesoport helyettesíthet,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom, n értéke 0 vagy 1,
R jelentése hidrogénatom, 3-helyzetű 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport,
R1 és R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, a szaggatott vonal, amely az R*-et hordozó nitrogénatom, a közbenső szénatom, valamint az R2-t hordozó nitrogénatom között van, egy kettőskötés jelenlétének lehetőségére utal, azzal a feltétellel, hogy ha az R’-et hordozó nitrogénatom és a közbenső szénatom között kettős kötés van, a nitrogénatomról hiányzik az R1 szubsztituens, hasonlóképpen ha az R2-t hordozó nitrogénatom és a közbenső szénatom között kettőskötés van, akkor az R2 szubsztituens hiányzik, és a közbenső szénatom a két nitrogénatom között helyezkedik el:
R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 együttes jelentése egy -CH2-CH2-képletű csoport,
L jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos, az alábbiakban megadott módon helyettesített alkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenil-(2-6 szénatomos)-alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, az alábbiakban megadott módon helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely képletekben
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport
R7 jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy egy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenil-, R8-O- vagy R8-S- általános képletű csoport,
B jelentése -CHj- csoport vagy oxigénatom,
R8 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy halogénatommal helyettesített naftil- vagy az alábbiakbán definiált arilcsoport, 2,3-dihidro-lH-inden-5-il1,3-benzodioxol-5-il, (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)-metil, vagy 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoporttal, 2-5 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-fenil-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy dihalogén-benzil-csoport, a 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportban szubsztituensként egy halogénfenil-, és egy cianocsoport, vagy egy halogénfenoxi-csoport lehet jelen, az 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoportban szubsztituensként egy 3-6 szénatomos cikloalkil-, piridil-, piridil-oxi, adott esetben 14 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-, benzimidazolil-, 3-indolil-, az 5-helyzetben fenilcsoporttal helyettesített izoxazolil-3-csoport, 3-oxo-l ,2,4-triazolo(4,5-a)piridin 2(3H)-il-csoport, ArY-, OR9 vagy (c) képletű csoport lehet jelen, a képletekben
3’jelentése oxigénatom vagy -CH2-csoport,
Ar jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített naftilcsoport vagy az alábbiakban definiált arilcsoport,
Y jelentése oxigénatom, kénatom, -NH, -CONH, -CHCN, -CHOR10 vagy -SO2 csoport
R9 jelentése hidrogénatom, fenil-(14 szénatomos)-alkil csoport, vagy a fenil-csoportokon adott esetben halogénatommal helyettesített difenil-metil-csoport,
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoporttal vagy 24 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
R10 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport és aril jelentése adott esetben egymástól függetlenül egy — három 14 szénatomos alkilcsoporttal-, 1-5 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal egy trifluor-metil-csoporttal, ciano-, 2-5 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal, nitro vagy amino-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az 1-6 szénatomos alkilcsoporton egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogéncsoportot értünk, amelyben 1-6 szénatom van, mint például inetil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1 -dimetil-etil-, propil-, butil-, pentií- vagy hexilcsoport. Az 1-12 szénatomos alkilcsoporton egyenes vagy elágazóláncú telített szénhidrogén csoportot értünk, amelyben 1-12 szénatom van, a 2-6 szénatomos alkenilcsoporton olyan alkenilcsoportokat értünk, amelyekben 2-6 szénatom van mint például a 2-propenil·, 2-butenil-, 3-butenil-, 2 pentenil-csoport, a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportokhoz tartozik a ciklopropil-, a ciklobutil-, a c iklopentil- és a ciklohexilcsoport.
Célszerűen azokat az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyek képletében L jelentése adott esetben egy halogénnel helyettesített fenil-(2-6 szénatomos)-alkenil-, aril-oxi-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport.
A találmány szerinti eljárással célszerűen azokat a vegyületeket állítjuk elő, amelyek (I) általános képletében L jelentése a fenti, és az -A*=A2-A3=A -csoport jelentése -CH=CH-CH=CH- csoport, n értéke 1, az R2 csoport helyett egy kettőskötés található az egyébként R2-t hordozó nitrogénatomon és a közbenső szénatom között, továbbá R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom.
Különösen előnyös azokat a vegyületeket előállítani amelyek (1) általános képletében az -A1=A2-A3-A5-csoport, n. R2 és R3 jelentése a fenti előnyösjelentéssel azonos és R2 helyett egy kettőskötés szerepel a megfelelő nitrogénatom és a közbenső szénatom között, továbbá ahol L jelentése aril-oxi-esoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy (a) általános képletű csoport - amelyben Rs és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom, R7 jelentése R8-O-általános képletű csoport, amelyben’R8 jelentése arilcsoport vagy L jelentése olyan (b) általános képletű csoport, amelyben B jelentése oxigénatom, valamint R5 és R6 jelentése egyaránt hidrogénatom.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R1 jelentése helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport és árucsoportként halogénfenil-csoport van jelen.
Legelőnyösebben a (N-/2-benztiazoIil/-N-metil-amino)-a-(/4 fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanolt és e vegyület savaddiciós sóit állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárás részletezésénél az (I) általános képletű vegyületeket leegyszerűsítve L-D általános képlettel jelölhetjük, ahol a (D) csoport a benzoxazol- vagy benztiazol-amin-csoportot tartalmazó részt jelöli.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az a) reakcióvázlat szerint, a találmány szerinti a) eljárásnál a HO általános képletű kiindulási vegyületeket L-W általános képletű reagens segítségével N-alkilezzük. Az L-W általános képletben W jelentése könnyen reagáló leszakadó-csoportot, mint például klór-, bróm- vagy jódatomot, szulfonil-oxicsoportot, így meti)szulfonil-oxi- vagy 4-(metil-feníl)-szulfonil-oxi- — csoportot jelöl.
Az N-alkilezést célszerűen közömbös szerves oldószerben így például aromás szénhidrogénben, mint benzolban metil-benzolban, dimetil-benzolban végezzük. használhatunk 1-6 szénatomos alkanolokat, így 2-propanont, 4-metiI-2-pentanont, vagy étereket, így például 1,4-dioxánt, l,l’-oxi-bíszetánt, tetrahidrofuránt, vagy Ν,Ν-dimetil-formamidot (DMF), N,N-dimetil-acetamidot (DMA), dimetil-szulfoxidot (DSMO) nitro-benzolt. l-metil-2-pirrolidinont, stb. A reakció során keletkező sav megkötésére előnyös bázist adunk a reakcióelegyhez. Bázisként használhatunk például alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, nátrium-hidridet vagy szerves bázisokat, igy Ν,Ν-dietil-etán-amint vagy N-(l-metil-etil)-2-propán-amint. Egyes esetekben előnyös, ha a reakcióc'egyhez jód-sót adagolunk, jód-sóként használhatunk alkálifém-jodidot, A reakció lefutását a reakció-elegy hőmérsékletének növelésével gyorsíthatjuk.
Λζ (I) általános képletű vegyületeket a b) eljárás szerint is előállíthatjuk, oly módon, hogy a HD általános képletű kiindulási vegyületeket reduktív N-alkilezésnek vetjük alá, ehhez (IV) általános képletű karbonil-szárniazékokal használunk. A (IV) általános képletű vegyületeket L-H általános képletű származékokból állíthatjuk elő egy -CHj-csoportnak karbonil-csoporltá való oxidációja révén. A reduktív alkilezést a h) reakcióvázlat szemlélteti.
A reduktív alkilczés során a reakció-elegyet keverjük, melegítjük és közömbös szerves oldószerben ismert módon katalitikus hidrogénezést végzünk. A reakció-elegyet keverjük és/vagy melegítjük, ily módon a reakciósebességet megnöveljük. Oldószerként, használhatunk, például 1-6 szénatomos alkanolt, így metanolt, etanolt, 2-propanolt, ciklusos étereket, így 1,4-dioxánt, halogénezett szénhidrogéneket, így például triklór-metánt, N,N-din)etil-formamidot, til-szuífoxidot. de alkalmazhatunk két vagy több oldószerből álló elegyet is.
A katalitikus hidrogénezést ismert módon, vagyis hírogén-atmoszférában és megfelelő katalizátor jelenlétében végezzük, katalizátorként alkalmazhatunk például aktív szenes palládiumot, vagy aktív szenes platinát. Annak érdekében, hogy a kiindulási anyagokban lévő funkciós csoportok nem kívánatos hidrogénezését elkerüljük, katalizátor-mérget adagolhatunk a reakció-elegyhez, katalizátor-méregként szerepelhet például tiofén.
Azokat az (f) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében L jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és R5 jelentése hidrogénatom, a c) illetve d) eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Vl) vagy (Vili) általános képletű oxirán-szárinazékot egy H D általános képletű kiindulási vegyülettel reagáltatunk, így (I-a-1) és (l-a-3) képletű vegyületeket kapunk. E vegyületeket acilezés segítségével (I-a-2) illetőleg (l-a-4) képletű vcgyülctekké alakíthatjuk (d) és r) reakcióvázlat. Ezen termékek acilezéséhez reagensként egy Rs- W1 általános képletű karbonsavat vagy ennek reakcióképes származékát alkalmazzuk. Reakcióképes származékként célszerűen észtert, savhalogenidet vagy anhidridet használhatunk.
A (Vl) vagy (Vili) általános képletű vegyületeknek HD általános képletű vegyületekkel való reakcióját előnyösen oldószerben, így aromás szénhidrogénben, például benzolban, metilbenzoiban, 1-6 szénatomos, alkoholban, például metanolban vagy etanolban végezzük. A reakció-elegy melegítésével meggyorsíthatjuk a reakció lefutását.
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése 2-12 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituált 2-6 szénatomos alkilcsoport e vegyületeket (I-c) általános képlettel jelöljük - az e) eljárás értelmében, úgy állíthatjuk elő, hogy (XVItl) általános képletű alkéneket HD általános képletű vegyülettel reagáltatunk keverés közben, kívánt esetben a reakció-elegyet melegítjük, a reakciót előnyösen oldószerben, így például alkoholban, mint metanol, etanol vagy butanol, végezzük. A mű•’eletet a h) reakcióvázlat szemlélteti,
A (XVIII) általános képletben R1 ’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, piridil-. piridil-oxi-, adott esetben 1-4 szénctomos alkoxicsoporttal vagy halogénnel helyettesített fenil-, benziinidazolil-, 3-indoli!-, az 5-helyzetben fenilcsoporttal helyettesített izoxazolil-, 3-3-oxo-1, 2,4-triazolo(4,5-a)piridin-2(3H)-il-csoport, A Y-áítilános képletű csoport, R’O- vagy (c) általános képit tű csoport az (I-c) általános képletben r értéke 2 és 6 közötti egész szám.
Azok az (l) általános képlethez tartozó (I-d) á’talános képletű vegyületek amelyekben L jelentése Ar-CO-NH-CHj-CHj-csoport, úgy állíthatók elő, hogy (XIX) általános képletű aziridineket HD általános letű vegyülettel reagáltatunk célszerűen oldószer, így például aromás szénhidrogének, mint például benzol metil-benzol jelenlétében. A műveletet az i) reakcióvázlat mutatja be.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon egymássá is átalakíthatjuk.
Azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben L jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, az oxigénatomon ismert módon alkilezhetők halogén-piridinnel, olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyeknek képletében L jelentése piridil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a reakció-elegyből elkülönítjük, majd kívánt esetben ismert módon tisztítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek és így gyógyászatilag megfelelő nem-toxikus sóvá alakíthatók át a megfelelő savval végzett kezeléssel. Savként használhatunk szervetlen savakat, igy hidrogén-halogénsavakat, például sósavat, hidrogén-bromidot. kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, szerves savat, mint például ecetsavat, propánsavat, hidroxi-ecetsavati 2-hidroxi-propánsavat, 2-oxo-propánsavakat, etándikarbonsavat, propándikarbonsavat, butándikarbonsavat. (Z)-2-buténdikarbonsavat, (E)-2-buténdikarbonsavat, 2-hidroxi-buténdikarbonsavat, 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat, 2-hidroxi-l ,2,3-propántrikarbonsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat. benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat. cíklohexánszulfamidot, benzoesavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 3-fenil-2-propánsavat, hjdroxi-fenil-ecetsavat, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat) stb. Hasonlóképpen a sót lúggal kezelve szabad bázishoz jutunk.
A találmány szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok és közbenső termékek egy része ismert vegyület, illetőleg a vegyületek ismert módon állíthatók elő. A kiindulási anyagok előállítását ismertetjük az alábbiakban.
Azokat az L-W általános képletű vegyületeket, amelyekben L jelentése piridil-oxi-, ArO-, ArS-, ArNH- vagy R9 aO-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport — ahol R9'3 jelentése a fentiekben R9 jelentésére megadottal azonos azzal a feltétellel, hogy R9’ jelentése hidrogénatomtól eltérő — úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő alkoholt, tio-alkoholt vagy amint W-(l-6 szénatomos alkil)-W vagy W-alkil-OH általános képletű reagenssel reagáltatunk, majd az utóbbi reagens alkalmazása során reagáltatjuk az -OH csoportot reakcióképes leszakadó csoporttá alakítva, így például tionil-kloriddal, metilszulfonilkloriddal reagáltatva könnyen leszakadó csoportot képezünk.
A H D általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy (XX) általános képletű karbamid- vagy tio-karbamid-származékokat oxidatív ciklizációnak vetünk alá, a (XX) általános képletben R jelentése könnyen leszakadó csoport, így például 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonil-, fenil-metoxi-karbonil-, fenil-metil-csoport, a műveletnél előnyös oxidálószer egy halogén (Cl2, Br2) tionilklorid, tionilbromid, szulfurilbromid közömbös oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, CC14 vagy CCI3ban majd a kapott (XXI) általános képletű vegyületről a P védőcsoportot leszakítjuk. A műveletet a j) reakcióvázlattal mutatjuk be. A P védőcsoportnak a (XXI) általános képletű vegyületről való eltávolítását ismert módon végezzük, például lúgos vagy savas közegben végzett hidrolízissel.
Azokat a HD általános képletű vegyületeket, ' amelyben nincs jelen R2 szubsztituens, hanem sz egyébként R2-t hordozó nitrogénatom és a szomszédos szénatom között egy kettőskötés van, és ahol Z jelentése oxigénatom - amely vegyületeket (III-a) általános képlettel jelöljük - oly módon állíthatók elő, hogy egy (XXIII) általános képletű tiokarbamidot ciklodeszulforálásnak vetünk alá. A (XXIII) általános képletű vegyületek a (XXII) általános képletű izotiocianát-vegyületeknek (XIII) általános képletű aromás alkoholokkal való kondenzációja útján állíthatók elő. A kondenzáció után kapott (XXIV) általános képletű vegyületről eltávolítjuk a P védőcsoportot. A reakciót a k) reakcióvázlat szemlélteti.
Azokat a HD általános képletű vegyületeket, amelyekben nincs jelen R2 szubsztituens, hanem az egyébként R -t hordozó nitrogénatom és a szomszédos szénatom között kettőskötés van — e vegyületeket (ΠΙ-b) általános képlettel jelöljük — úgy is előállíthatjuk, hogy (XXVI) általános képletű vegyületeket ciklizálunk, a (XXVI) általános képletű vegyületek (XXV) általános képletű izocianátnak vagy izotiocianátnak (XVI) általános képletű vegyülettel való reakciója útján in situ állíthatók elő, a ciklizáció után a P védőcsoportot eltávolítjuk a fentiekben leírtak szerint eljárva. A folyamatot az m) reakcióvázlat szemlélteti.
Az előzőekben ismertetett közbenső-termékek a funkciós-csoportok átalakításával további, ugyancsak az (I) általános képletű vegyületekhez vezető közbenső termékekké alakíthatók át.
így például azok a közbenső-termékek, amelyeken R1 illetőleg R2 jelentése hidrogénatom — amelyeket (V-a) illetőleg (V-b) általános képlettel jelölünk — (XXVIII) általános izocianátnak vagy izotiocianátrak (XXIX) általános képletű aromás aminnal való reakciója útján, illetőleg egy (XXX) általános képletű aminnal (XXXI) általános képletű izocianáttal vagy izotiocianáttal való reakciója útján állíthatjuk elő. A műveletet az n) reakció-vázlat mutatja be.
A (VI) és (VIII) általános képletű közbenső-termékek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (XXXII) általános képletű, illetőleg (XXXIII) általános képletű alkén-származékot epoxidálószerrel, így például aromás persavval megfelelő oldószerben reagáltatunk. A műveletet az 0) és a p) reakcióvázlat szemlélteti.
Azok a közbenső-termékek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, ismert eljárással, N-alkilezés segítségével R2 helyében hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó vegyületté alakíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek többaszimmet· riás szénatomot tartalmaznak, mindegyik aszimmetriás központ R vagy S konfigurációjú lehet (Cahn R. S., Ingold C. és Prelog V.: Angew, Chem. Int.
I d. Eng , 5,385, 511 (1966).
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereoizomerjeit ismert eljárással állíthatjuk elő. A diasztereomereket fizikai eljárással, így szelektív kristályosítással kromatografálással stb. különíthetjük el, alkalmazhatunk például ellenáramú megoszláson alapuló szétválasztási műveletet, az enantiomereket szelektív kristályosítással, optikailag aktív savakkal képzett sóikon keresztül választhatjuk el egymástól.
A tiszta sztereoizomerekhez jutunk az esetben is, ha kiindulási anyagként a megfelelő izomert használjuk és a reakciókat sztereospecifikusan végezzük.
A találmány tárgyához tartoznak a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek izomer alakjai is.
Az (I) általános képletű vegyületek, ezek gyógyászatilag megfelelő alakjai, sói izomeijei, sóizomerkeverékei, kedvező gyógyászati hatással rendelkeznek, így például e vegyületek anti-hipoxiás és anti-anoxiás hatást mutatnak. A hatást patkányokon végzett KCN-vizsgálattal lehet ellenőrizni.
A fenti hatás következtében az (I) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag megfelelő sói, melegvérű élőlények anoxiás vagy hipoxiás állapotainak kezelésére alkalmazhatók olyan esetekben, amikor az oxigénellátás csökkent vagy akadályozott, így például sokkos állapotban, a szívműködés csökkenésénél vagy jelentős vérveszteségnél, stb.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket és sóikat gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat hatásos mennyiségben gyógyászatilag megfelelő segédanyagokkal elegyítjük. A segéd- és vivőanyagokat a készítmény jellegének megfelelően választjuk meg. Orális, rektális vagy parenterális készítményeket állítunk elő, célszerű dózisokban. Az orális készítményekhez folyékony segédanyagként alkalmazhatunk többek között vizet, glikolokat, olajokat alkoholokat, orális készítményként szuszpenziókat, szirupokat, elixireket vagy oldatokat állítunk elő, szilárd vívőanyagként használhatunk keményítőket, cukrokat, kaolint, csúsztatóanyagokat, kötőanyagot valamint szétesést elősegítő anyagokat a porok, tabletták, drazsék és kapszulák előállításához. Az adagolás -és beadás egyszerűsítése miatt előnyösen tablettákat vagy kapszulákat állítunk elő, ezekhez szilárd segédanyagokat alkalmazunk. A parenterális készítményekhez oldószerként alkalmazhatunk steril vizet, de használhatunk egyéb komponenseket is, így oldást elősegítő anyagokat stb. Az injekciók előállításához használhatunk só-oldatot, glukóz-oldatot vagy ezek elegyét. Készíthetünk injekciós célokra szuszpenziókat is, ezekhez folyékony hordozóanyagokat, szuszpendáló-szereket használunk.
Minthogy az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói jobban oldódnak vízben, mint a megfelelő bázikus alakok a vizes készítményekhez célszerűen sokat alkalmazunk.
A gyógyászati készítményeket célszerűen olyan dózis-egységekben állítjuk elő, amelyek a kívánt gyógyászati hatáshoz szükséges mennyiségű hatóanyagot tartalmazzák. Dózis-egységek készíthetők tablettákból, drazsékból, kapszulából, valamint portásak, injekciós-oldat, szuszpenzió stb. formájában.
A hatásos dózis mennyisége széles határok között változhat, célszerűen napi dózisként 0,1-40 mg/kg testsúly közötti mennyiséget adunk be.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.
Kísérleti rész
Kiindulási anyagok előállítása
1. példa
100 rész 4-oxo-l-piperidin-karbonsav-etil-észter, 42 rész 2 propán-amin, 2 rész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 400 rész metanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson hidrogénezünk 5 rész aktív szenes palládium (10%) jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk, ily módon 11? rész (94%-os hozam) 4-(/1-metil-etil)-amino)-l-pipeidinkarbonsav-etil-észtert (1) kapunk.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
3-/metil-amino/-8-azabiciklo(3.2.1)oktán-8-karbonsav-etil-észter, (2) /metil-amino/-l-piperidinkarbonsav-etil-észter (3),
3- (fenil-metoxi/4-(/fenil-metil/-amino)-l-piperidinkarbonsav-cisz-etil-észter (4),
4- (butil-amino)-l-piperidinkarbonsav-etil-észter, (5),
3- metoxi-4-/metil-amino/-l-piperidinkarbon^iv-cisz-etil-észter-monohidrogén-klorid, op.: 169,1°C, (6),
4- (metil-amino)-3-(fenil-metoxi)-l-piperidinkarbonsav-ciszetil-észter-monohidrogén-klorid, op.: 181,5°C (7) cisz+transz-3-metil-4-(metil-amino)-l-piperidinkarbonsav-etil-észter (8) és
3- (metil-amino)-l-pirrolidinkarbonsav-etilészter(9).
2. példa
150 rész 4-(metil-amino-3-(fenil-metoxi)-l-piperidinkarboftsav-cisz-etil-észter és 560 rész metanol elegyét 50°C hőmérsékleten, atmoszféranyomáson hirogénezzük 10 rész aktív szenes 10%-os palládium-katalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szürletet bepároljuk, 101 rész (95%-os hozam) cisz-3-hidroxi-4-(metil-amino)-l-piperidinkarbonsav-etil-észtert kapunk (10).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:
4- am in o-3-hidroxi-l-piperidinkarbonsav-cisz-e til-észter (11), forráspont 175-185°C.
3. példa
8,6 rész nátrium-hidroxid és 120 rész víz elegyét 10°C alatti hőmérsékleten keverjük, az elegyhez ezután 17 rész széndiszulfidot, majd 35 rész 3-amino- 1-pirrolidinkarbonsav -etil-észtert adagolunk.
Az elegyet ezután még 3 óra hosszat keverjük. Ezután 23,5 rész kíór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk az elegyhez. A keverést 60öC hőmérsékleten további 2 óra hosszat folytatjuk. A reakció-elegyet metilbenzollal extraháljuk az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, ily módon 55 rész (100%-os hozam) 3-izotiocianáto-l -plrrolidin-karbonsav-etil-észtert kapunk (12).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet: 4-izotiocianáto-l-piperidinkarbonsav-etil-észter (13).
4. példa
107 rész 4-izotíocianáto-l-piperidín-karbonsav-etÍl-észter, 53,5 rész N-metil-amilin, 1 rész N,N-dimetÍl-4-piridin-amin és 450 rész metil-benzol elegyét egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. A reakció-elegyet ezután lehűtjük majd bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxibisz-51
196 068 propánból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük szárítjuk, ily módon 68 rész (42%-os hozam) 4-(/N-metil-N-fenil-amino/-tioxo-metil)-aminri)-l-piperidinkarbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 95,2°C.
Fentiek szerint eljárva tilthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
4- { (/fenil-amino/-tioxo-metil)-amino) -1 -piperidinkarbonsav-etil-észter (15) és
4- £ (/2-hidroxi-fenil/-amino-tioxi-metil)-aimno j -1-piperidinkarbonsav-etil-észter, op.: 130°C (16).
5. példa
Γ rész 4-/metil-amino/-l -piperidinkarbonsav-etil5 -észternek 420 rész 2,2’-oxibiszpropánnal készült oldatához 75 rész l-fluor-3-izotiocianato-benzolt csepegtetünk. A hozzáadás befejezte után az elegyet 1 óra hosszat kevertetjük. A levált csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk. 150 rész (90%-os hozam) 1Π 4-{(/N-3-fluor-fenil/-amino-tioxi-metjl)-amino)-V 1 . 10 -piperidinkarbonsav-etil-észtert kapunk, op.': 175,2 °C(17.)
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (XXa) általános képletű vegyületeket:
(XXa) általános képletű vegyületek
Vegyület sorszáma R1 R’ R izomer op- (°C)
18. H H -OH cisz 191,1
19. -ch3 H H - 166,9
20. -C2 hs H H- olaj
21. -n-C^Hn H H- -
22. -ch3 4-CH3 H- ' —
23. c6h5ch2- H H- -
24. -ch3 4-F - H- 178,6
25. -ch3 H -OCHj cisz 166,0
26. -ch3 -3-OH H-
27. -ch3 H •CH3 cisz + transz —
28. -izo-CjH? H H- —
29 -ch3 3-CH3O- H- -
30. -ch3 3-Cl H -
31. CH3 4-C1 H 200,0
32. -ch3 4-C1 H- 193,1
33. -ch3 4-CH3O- h — —
34. -ch3 H -OH cisz -
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (XXa) általános képletű vegyületeket Is:
3- { N-metil-(N-/fenil-amino/-tioxo-metil)-amino j -8-azabiciklo(3,2,l)oktán-8-karbonsav-etil-észter, op. 143 9°C(35),
3- { N-metÍl-(N-/fenil-amino/-tioxo-metil)-aminoJ -1-piperidin-karbonsav-etil-észter, (36) és 3- £ N-metil-N-(/fenil-amino/-tioxi-metil)-aminoJ -1-pirrolidin-karbonsav-etil-észter, op.: 145,4°C (37).
6. példa ____ _ rész 3-izotiocianáto-l-pirrolidÍnkarbonsav-etil-észter, 23,6 rész 2-amino-fenol és 320 rész acetonitril elegyét 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. Ezután az elegyhez 93 rész higany(II)-oxidot és 0,5 rész kenet adunk erőteljes keverés közben. A reakció-elegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés . __ __ közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és diatoma-földön átszűrjük. A szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 99 : 1 térgn fogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat egyesítjük az oldószert elpárologtatjuk, 38 rész (64 %-os hozam) 3-(/2-benzoxazolil/-amino)-l-pirrolidinkarbonsav-etil-észter marad vissza (383
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:
4-/2-benzoxazolil-amlno/-l -piperidinkarbonsav-etil-észter-monohidrogén-bromid, (39), 4-Coxazolo(4>5-b)piridin-2-il/-amino)-l-piperidinkarj bonsav-etl-észter-monohidrogén-bromid, op.: 203,0 C (40),
4-(/oxazolo(4,5-d)piridin-2-jl/-anúno)-l-piperidinkar60 bonsav-etil-észter (41).
?
196 068
7. példa
196 rész 4- {N-/(/fenil-amino/-tioxo-metil)-amino } -1-piperidin-karbonsav-etil-észter és 1600 rész 5 tetraklór-metán elegyéhez keverés közben 89 rész brómot csepegtetünk szobahőmérsékleten. A hozzáadás befejezte után a , keverést először 30 percig szobahőmérsékleten, maid 4 óra hosszat fonáshőmérsékleten folytatjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakció-elegyet lehűtjük, a tetraklór-metánt dekantáljuk 194 rész (100%-os hozam), 4-(N-/2-benztiazolil/-N-etil-amino)-l-piperidinkarbonsav-etil-észtert (42) kapunk olajos maradékként.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (XXIa) általános képletö vegyületeket:
(XXla) általános képletű vegyületek
Vegyület sorszáma R1 R’ R R” izomer só/bázis op.(°C)
43. H Η H H - HBr
44. -ch3 H H H - HBr -
45. -n-CaHg H H H - HBr olaj
46 -ch3 -ch3 H H - bázis -
47 C6H5CH3- Η H H - bázis -
48. -CH. H -och3 H cisz bázis -
49. -ch3 H H F - bázis olaj
50 -ch3 H -ch3 H cisz+transz HBr -
51 -ch3 H -ch3 H cisz* transz HBr -
52. -izo-Cgll? H H H - HBr -
53. -ch3 H H -och3 - bázis -
54. -ch3 H H Cl - HBr -
55. -ch3 -OH H fi - HBr -
56 -ch. Cl H Η - HBr -
57. -cH; H -OH Η cisz bázis -
58. Η H -OH Η cisz bázis
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi 40 vegyületeket is:
3-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)-8-azabiciklo(3,2l)-oktán-8-karbonsav-e til-észter (59),
3-(N-/2-benztiazolil/ -N-metil-amin ο)-1 -piperi din karbonsav-etil-észter (60), . _
3- (N-/2-benztiazolil/'-N-metil-amino)-l-pirrolidínkar- 4a bonsav-e til-észter-monohidrogén-bromid (61) és
4- (/3-meiI-2/3H/-benztiazolilidén/-amino)-l-piperidinkarbonsav-ctil-észter (62).
8. példa 50
103,1 rész 4- { N-(/3-klór-fenil-amino/-tioxo-metil)-N-metil-amino } -1-piperidinkarbonsav-etil-észter és 960 rész tetraklór-metán elegyéhez keverés közben 45,4 rész brómot csepegtetünk mintegy 20°C hőmérsékleten. A hozzáadás befejezte után a keverést először szobahőmérsékleten 45 percig, 55 majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 35 óra hoszszat folytatjuk. A reakció-elegyet lehűtjük, majd a tetraklór-metánt dekantáljuk, 126 rész (100%-os hozam) 4-(N-/7-klór-2-benztiazolil/-N-metil-amino)-1-piperidinkarbonsav-etil-észter-monohidrogén-brotnic (63) marad vissza. 60
9. példa
124 rész 4- { N-(/4-metoxi-fenil-amino)-tioxo-metil)-N-metil-amino j 1-piperidinkarbonsav-etil-észter és 1500 rész tetraklór-metán elegyéhez keverés közben lassan 112,6 rész brómot csepegtetünk szobahőmérsékleten. A hozzáadás befejezése után a keverést először szobahőmérsékleten 30 percig, majd visszafolyató hűtő segítségével végzett forralás közben 3 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet eután lehűtjük, a tetraklór-metánt dekantáljuk. 110 rész (73%-os hozam) 4-(N-/5-bróm-6-metoxi-2-benztiazolil/-N-metil-amino)-l-piperidinkarbonsav-etil-észtert kapunk maradékként (64).
10. példa rész 4-ízotÍocianáto-l-piperidinkarbonsav-etil-észter, 30 rész 2-klór-3-piridin-amin és 240 rész etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. A reakció-elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük. 70 rész 2,2’oxibiszpropán hozzáadása után hagyjuk a terméket kikristályosodni. A terméket leszűrjük, majd szárítjuk. 40 rész (50%-os hozam) 4-/tiazolo(5,4-b)piridin-2-ll-amino/-l-piperidinkarbonsav-etil-észter-monohid· rogén-kloridot kapunk (65).
196 068
11. példa
8.5 rész 4-amino-l-piperidinkarbonsav-etil-észter és 2/> rész 2-(metilszulfoniH-tiazolo(4,5-c)piridin elegyét egy óra hosszat 120°C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezt követően lehűtjük, majd triklór-metánnal felvesszük. Az egészet vízzel, majd nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot meleg 2,2’-oxibiszpropánban kevertetjük. A kapott terméket leszűrjük és szárítjuk, 2,8 rész (76%-os hozam) 4-(/tiazolo(4,5-c)-piri din -2-il/-am in ο)-1 -piperi dinkarbonsave til-ész tért kapunk, op.: 213°C (66).
12. példa rész 4(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)-1 -piperi din karbonsav-e til-ész ter-monohidrogén -bromid és 300 rész, 48%-os, vizes hidrogén-bromid -oldat elegyét keverés közben visszafolyató hűtő al5 kahnazásával 2 óra hosszat forraljuk. A reakció-elegyet ezután bepároljuk, majd a maradékot metanolból átkristáiyosítjuk, 17 rész (85%-os hozam)
N-metil-N-(4-piperidinil)-2-benztiazol-amin-dihidrogén bromidot kapunk. Op.: 260°C (67).
1 _ 427 rész N-metil-N-(4-piperidiníl)-2-benztiazol-amin-dihidrogén-bromid-monohidrátnak 1500 rész vízzel készült oldatát 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott terméket triklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd szárítjuk, szüljük, majd lg bepároijuk. A maradékot 490 rész 2,2’-oxibiszpropánból átkristáiyosítjuk. Á terméket szűrjük, szárítjuk, 248 rész (100%-os hozam) N-metil-N-(4-piperidinil)-2-benztiazolamint kapunk. Op.:
86,9°C (68).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (Illa) általános képletű vegyületeket:
Vegyület sorszáma R R1 a'.a2-a3.a4 Z izomer só/bázis op. (°C)
69. H H -CH=CH-CH=CH- S - 2HBr 260
70. -OH H -CH=CH-CH=CH- S cisz 2HBr. H2O 268-300
71. H H -N=CH-CH=CH- S - 3HBr 286,9
72. H <h3 -N=OH-CH=CH- S - bázis 144
73. H H -CH=CH-CH=CH 0 - 2HBr 263
74. H -ch3 -CH=CH-CH=CH- 0 - 2HBr. 1/2'H2O 261,2
75. H -ch3 -CH=CH-CH=CH- 0 - bázis 130,3
76. H ‘C2H5 -CH=CH-CH=CH- S - X 191,7
77. H -n-C^H, -CH=CH-CH=CH- S - XX 160,0
78. H -ch3 -CH=CH-CH=CH- ch3 S bázis 74,3
79. H C6H5CH2- -CH=CH-CH=€H- S - X 206,4
80. -och3 -ch3 -CH=CH-CH=€H- S cisz (COOH)2 206,4
81. H -CH, -ch=ch-ch=ch- S - 2 HCI. H2O 266,4
82. H -ch3 -ch=cf-ch=ch- S - bázis -
83. H -ch3 -CH=CH-C=€H- Óh S — 2HBr —
84. H lzo-C,H_ -CH=CH-CH=€H- S - X 181
85. H -ch3 -CH=CH-£=CH- och3 S — bázis
86. H -ch3 -CH=CH-£=€H- Cl s — X 158
87. H -ch3 -C=CH-CH=CH- Cl ' s — bázis —
88. H -ch3 -CH=C-CH=CH- ΟΗ s — 2HBr —
89. H -ch3 -CH=C-CH=CH- t Cl s — 2HC1. H2O 237,8
90. H -ch3 -CH=C-CBr=CH Óch3 s > — bázis 137,0
91. -OH -ch3 -CH=€H-CH=CH- s cisz bázis -
Megjegyzések a táblázathoz:
♦ : (Z>2-buténdikarbonsav-só (1 :1) ++ (Z)-2-buténdikarbonsav só (2 · 3)
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:
N-/1 -metil-tiazolo(5,4-b)piridin-2/lH/-ilidén/-4-piperidin-amin (92),
N-/2-benztiazolil/-N-metil-8-azablciklo(3,2-l)oktán-3-amin-(E)-2-buténdikarbonsav-só (1 : 1), op.: 236,1°C (93),
N-metil-N-/3-piperidinil/-2-benztiazolamin (94), N-metil-N-/3-pirrolidinil/-2-benztiazolamin-etándikarbonsavsó (1:1) op.: 157.0°C (95),
N-/3 metil-2/3H/-benztiazolilidén/-4-piperidinamin, op. 198,5°C (96)
N-metil-N-/3-pirrolidinil/-2-benzoxazol-amin (97), N-/4-piperidinil/-tiazolo(4,5-c)piridin-2-amin (98) és N-/4-piperidinil/-oxazolo(4,5-b)piridin-2-amin (99), N-/4-piperidinil/-oxazolo(4,5-d)piridin-2-amin (100).
13. példa
100 rész (cisz+transz) 4{N-/2-benztiazolil/-N-amino)-3-metil-l-piperidinkarbonsav-etil-észter és 600 rész 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatot 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forralunk. A reakció-elegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályosítjuk: két frakciót kapunk. Az első frakciót vízzel felvesszük. Az oldatot nátrium-hidroxiddal kezeljük. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, 30 rész (hozam: 48%) cisz+transz N-metil-N/3 metil-4-piperidinil/-2-benztÍazol-amin t kapunk (101) olajos terekként. A második frakciót víz.zel felvesszük. Az oldatot nátrium-hidroxiddal kezeljük. A terméket triklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot metanolban hidrogén-bromidsóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk, 16,6 rész (16%-os hozam) cisz-N-metil-N-/3-metil-4-piperidinil/-2-benztiazolamin-dihidrogén-bromídot kapunk, op.; 266,7°C (102).
14. példa rész 3 (/2-benzoxazolil/-amino)-l-pirrolidinkarbonsav-etil-észter, 150 rész dimetil-szulfoxid és 135 rész benzol elegyéhez részletekben 7,25orész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót adagolunk 10°C alatti hőmérsékleten. Az elegyet egy darabig kevertetjük, majd 21.6 rész jód-metánt adagolunk hozzá cseppenként 10°C hőmérsékleten. Ezt követően az elegyet 50°C hőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. Az elegyhez 1000 rész vizet adagolunk, majd metil-benzollal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. A maradékot 2-propanol-oldatban sósavas sóvá alakítjuk. A keletkezett sót leszűrjük szárítjuk, 40 rész (80%-os hozam) 3-(N-/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)-l-pirrolidinkarbonsav-etil-észter-dihidrogén-kloridot kapunk (103).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
4-(N/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)-l-piperidinkarbonsav-etil-észter-monohidrogén-bromid, op.:
152,6°C (104),
4-(l-metil-tiazolo(5,4-b)piridin-2/lH/-ilidén-amino/-l-piperidinkarbonsav-etil-észter, (105) és 4-(N-metil-N-/tiazolo(5,4-b)piridin-2-il/-amino)-l-piper dinkarbonsav-etil-észter (106).
15. példa
32,1 rész 3-fluor-fenol, 122 rész 1,6-dibróm-hexán és 200 rész víz elegyéhez visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 20 rész nátrium-hidroxidnak 100 rész vízzel készült oldatát csepegtetjük forralás közben. Ezt követően a keverést 24 éra hosszat folytatjuk, miközben az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után az elegyet triklór-metánnal háromszor kirázzuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, így 40 rész (50%-os hozam) 2-(/6-bróm-hexil/-oxi)-3-fluor-benzolt kapunk. Forráspont: 45 90°C/0,05 mm nyomás (107).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (lla) általános képletű vegyületeket:
196 068
Vegyület
108.
109.
110. 111. 112. 113. 114
115.
116. 117 118.
119.
120. 121. 122.
123.
124.
Ar Y n W fizikai jellemzők (°C)
0 3 Cl 61,5-63, fp. 130-147 (0,2 Hgmm)
2-CH3CO, 4F-C6H3- 0 3 Cl 130-147 (0,2 Hgmm)
4-CH3OCO-C6H4- 0 4 Cl 157 (0,4 Hgmm)
2F-C6H4 0 5 Br 100-112(0,6 Hgmm)
4<2H5-C6 H4- 0 5 Br 128-134 (0,2 Hgmm)
3-CH3O-C6H4- 0 5 Br 150-154 (0,4 Hgmm)
1-naftil- 0 5 Br 165-160 (0,6 Hgmm)
3-Cl-C6H4- 0 5 Br 135-137 (0,7 Hgmm)
3-CH3CO-C6H4- 0 3 Cl 120 (0,5 Hgmm)
3,4,5(C1)3-C6H2- 0 3 Br -
2-NH2CO,4F-C6H3- 0 3 Cl op. 108
4F-c6h4- s 3 Br 78-80 (0,2 Hgmm)
2,6-(Br)2,4<H3-C6H2- 0 3 Br 118-123 (0,3 Hgmm)
1 -Br-2-naftil- 0 3 Br -
3-F-C6H4 0 5 Br 120°C(0,l-0,30 Hgmm)
3-F-CKH 0 4 Br —
4-CH3CO-C6H4 0 5 Br 165-170 (0,02 Hgmm)
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:
(/6-bróm-2-naftiloxi/-metil)-oxirán (125), /4-metil-feníl/-(4-foxiranil-metoxi/-fenil)-metanon (126), (/2 6-dimetil-fenoxi/-metil)-oxirán. forráspont: 85 — 90°C/0,2 Hgmm nyomás (127), (/2-bróm 4-fluor-fen oxi/-me til)-oxirán, forráspont:
105°C/66,5 Pa (128).
16. példa rész 2-fenil-ciklopropán-metanolnak 378 rész l.l’-oxibiszetánnal készült 0°C alatt hőmérsékletű oldatához keverés közben 63 rész foszfor-tribromidot csepegtetünk. Az elegyet keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd szobahőmérsékleten további 30 percig kevertetjük. A reakcíó-elegyet 90 rész jeges vízhez öntjük, majd a fázisokat elkülönítjük. A szerves fázist vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük majd betöményítjük. A maradékot ledesztilláljuk, így 67 rész (74,5%-os hozam) l-bróm-3-butenil)-benzolt kapunk (129), forráspont: 85—94°C/0,4 Hgmm nyomáson.
17. példa rész l-(/3-klór-propiI)-tio)-4-fluor-benzolt, 50 rész hidrogén-peroxidot és 112,5 rész jégecetet elegyítve exoterm reakció indul meg a hőmérséklet mintegy 60°C-ra emelkedik. Az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk egy óra hosszat, majd 3 óra hosszat keverés közben hűtjük. A lehűtött reakció-elegyet ezután 500 rész vízzel elbontjuk.__ A vizes fázist elkülönítjük, majd Ι,ί’-oxibiszetánnal extraháljunk. Az egyesített szerves fázisokat vizzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk majd betöményítjük. A maradékot
2.2’-oxibiszpropánból átkristályosítjuk, az elegyet -20°C hőmérsékletre .lehűtve 18 rész l-f/3-klór-propil/-szulfonil)-4-fluor-benzolt kapunk (130).
18. példa rész litium-alumínium-hidridet 1000 rész tetr&hidrofuránhoz adunk, majd az elegyhez keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 359 rész 2-/2,5-dimetil-fenoxi)-propánsavAr nik 1000 rész tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 5 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 55 rész víz, 45 rész 15%-os nátrium-hidroxid-cldat, majd 55 rész víz, 45 rész 15%-os nátrium-hid40 roxid-oldat. majd 190 rész víz egymás után való hozzáadásával elbontjuk, majd az egészet 30 percig keverjük. A keletkezett szervetlen anyagot sósavas savanyítás után szűréssel eltávolítjuk. A szürletet ledesztilláljuk, így 73 rész 2-/2,5-dimetil-fenoxi/-l-propanolt kapunk, forráspont: 150°C/ll Hgmm nyomás (131).
19. példa
33,25 rész 2-/fenil-metoxi/-l-propanolban 20 ml ri dinnel készült oldatához keverés és hűtés közben
25,2 rész metánszulfonilkloridnak 8 rész piridinnel _ készült oldatát csepegtetjük 0 és 5°C hőmérséklet között. A hozzáadás befejezte után a keverést szobahőmérsékleten 2 óra hosszat továbbfolytatjuk. A reakció-elegyet tört jég és jeges víz elegyéhez öntjük, majd a keletkezett anyagot triklór-metánnal háromcg szór extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük majd bepároljuk. Az olajos maradékot ledesztilláljuk} így 41 rész 2-/fenil-metoxi/-l-propanol-metánszulfonát-észtert kapunk (132). Forráspont:
151 -152°C/0,03 Hgmm nyomás.
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
-101
2-(3 metil-fenoxi)-l-propanol-metánszulfonát, forráspont: 120°C/0,002 Hgmm nyomás (133),
2-(2,6-dimetil-fenoxi)-l-propanol-metánszulfonát, forráspont: 110°C/0,0002 Hgmm nyomás (134).
2-(3,5-dimetil-fenoxi)-l-propanol-metánszulfonát, forráspont: 115°C/0,0004 Hgmm nyomás (135),
2-(2,6-diklór-fenoxil-l-propanol-metánszulfonát, forráspont; 120°C/0,002 Hgmm nyomás (136),
3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol-(4-metil-benzoszulfonát), olvadáspont: 59,4°C (137).
20. példa
6,72 rész 4-fluor-fenol, 8,4 rész kálium-karbonát és 200 rész 4-metil-2-pentanon elegyét azeotropós desztillációval szárazra pároljuk. 17,1 rész 4-(fenilmetoxi)-ciklohexil-metánszulfonátot adunk hozzá, majd az egészet keverjük és visszafolyató hűtő és vízszeparátor alkalmazásával a hét vége alatt forraljuk. Lehűtés után vizet adunk az elegyhez, majd a rétegeket elkülönítjük. A szerves fázist nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk: 17,7 rész (98,3%-os hozam) l-fluor4-(4 /fenil-metoxi/ ciklohexil-oxi)-benzolt kapunk ma· radkként. (138).
17( 1 rész l-fluor-4-(4-/fenil-meoxi/-ciklohexil-oxi)-benzol és 160 rész metanol elegyét normál nyomáson és szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os palládiumos aktív szén jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűijük (Hyflo szűrő alkalmazásával) majd a szürletet bepároljuk, 8,9 rész (74,3%-os hozam) 4-(4-fluor-fenoxi)-ciklohexanolt kapunk maradékként (139)
8(9 rész 4-(4-fluor-fenoxi)-ciklohexanol és 160 rész 2-propanon elegyéhez 13 rész olyan oldatot csepegtetünk, amely 26,7 rész króm-trioxidot ^rtalmaz 42,3 rész koncentrált kénsavnak vízzel 5 Γόη 100 ml-re hígított elegyében. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat továbbkeverjük. Egy kevés metanol hozzáadása után az elegyet vízre öntjük. A keletkezett terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd betőményitjük így 8,4 rész (96,1%-os hozam) 4 /4 fluor-fenoxi/-ciklohexanont kapunk maradékként (140) .
21. példa rész 2-etenil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán, 45 rész nátrium-hidrogén-karbonát és 2860 rész diklór-metán jeges vízzel hűtött elegyéhez gyorsan 102,4 rész 3-klór-perbenzoesavat adunk mintegy 10°C hőmérsékleten. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd a keverést 4 napig folytatjuk. A rcakció-elegyet szűrjük, a szürletet vízzel, majd telített nátrium-szulfit-oldattal, ezt követően 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betőményitjük. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és petroléter 50 : 50 térfogatarányú elegyét használjuk.
Az első frakciót (reagálatlan kiindulási anyag) összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk, a maradékot 1300 rész diklór-metánnal felvesszük, majd 10°C-on 30 rész 3-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, Az elegyet szobahőmérsékleten 8 óra hosszat keverjük, majd ismét 30 rész 3-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, ezután a keverést 12 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet szűrjük, a szürletet vízzel, telített nátrium-szulfit-oldattal, ezután 5%-os nátrium-hidroxid oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként trlklór-metán és petroléter 50 : 50 lérfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk 14 rész nyers terméket kapunk. A második frakciót (A+B) is összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk, 28,0 rész nyersterméket kapunk.
Az egyesített nyersterméket'(14 és 28 rész) HPLC eljárással szilikagélen komponenseire szétválasztjuk, eluálószerként metil-benzolt használunk. Az első frakció A izomert tartalmaz, ami 12,5 rész (A)-3,4-dihidro-2oxiranil-2H-l-benzopiránbóí áll (141). A második frakciót (B-izomer) összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk, 14 rész (B)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l benzopiránt kapunk maradékként (142) .
22. példa rész 30%-os nátrium-metoxid-oldat és 315 rísz N.N-dimetil-formamid elegyéből 160 rész oldószert le desztillálunk, miközben az elegy hőmérséklete 130°C-ra emelkedik. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd az elegyhez először 98 rész trimetil-szulfoxónium-jodidot, majd ezt követően 300 rész dimetil-szulfoxidot adunk. Az egészet 30 percig szobahőmérsékleten, majd ezt követően 1 óra hosszat 50°C hőmérsékleten keverjük. A: elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 59 rész l-(4-fluor-fenoxi)-2-propanont csepegtetünk hozzá mintegy 30 perc alatt. A keverést 1 óra hosszat szobahőmérsékleten majd 2 óra hosszat 50°C hőmérsékleten folytatjuk Ezután az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízhez örtjük. A terméket 2,2’-oxibiszpropánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük, 54 rész (84%-os hozam) 2Á4-fluor-fenoxi/-metil)-2-metil-oxiránt kapunk maradékként (143) .
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet:
(A)-3,4 dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirán (144).
23. példa
2.7 rész nátriumnak 50 rész 2-metoxi-etanollal készült oldatához 13,2 rész 4-fluor-fenolt adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd gyorsan 24,8 rész (-)-(R)-2,2-dimetil-l ,3-dioxolán-4-metanol-metárszulfonátnak 70 rész 2-metoxi-etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A keverést 1,5 óra hosszat folytatjuk miközben az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után az elegyet jeges vízbe öntjük. A kapott terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, ma^d betőményitjük. 26 rész (97,3%-os hozam) (S) 4-(/4-fluor-fenoxi/-metíl)-2,2-dimetil-l ,3-dioxolán kapunk. (145).
rész (S)-4-(/4-fluor-fenoxi/-metil)-2,2-dimetil-1,7-dioxolán, 35 rész 2n sósav-oldat, és 80 rész 2-popanon elegyét 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben az elegyet
-111
196 068 kevertetjük. Az elegy keverését egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk, az elegyet 240 rész etanolban meghígítjuk, majd be töményítjük. A ma- 5 radékot triklór-metánban oldjuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot triklór-metánban oldjuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot tetraklór-metánból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárít- 10 juk, 11 rész (50,4%-os hozam) (-)-(R)3-/4-fluor-fenoxi/-l,2-propándíolt kapunk. [α]θ_ -10,08° (c = 0,5%-os metanolban) (146).
rész (-)-(R)-3-/4-fluor-fenoxi/-l ,2-propándiol,
23,3 rész piridin és 240 rész triklór-metán elegyé- í(. hez 12,3 rész 4-metil-benzolszulfonilkloridot adunk.
Az egészet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, Az elegyet ezután savas vízzel, nátrium-karbonát-oldattai, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, a szűrletet betöményítjük. A maradékot szílikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluáló- 20 szerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk, 13,5 rész (67,2%os hozam) (+)-(S)-3-/4-fluor-fenoxi/-l ,2-propándiol/
0J-4 metil-benzolszulfát-ot kapunk. r> = 11,11° = c = 0,5%-os triklór-metán-oldatban), (147), 25
13,4 rész fenti anyagot 45 rész tetrahidrofuránnal elegyítünk, ehhez 4,9 rész kálium-l,l-dimetil-etoxidot adunk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd Hyflo szűrőn leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrletet betöményítjük A maradékot desztilláljuk, 3,8 rész (57,3%-os hozam) (-)-(R>(/4-fluor-fenoxi/-metil)-oxiránt kapunk. Forráspont: 54°C/66,5 Pa, [α] β = -4,08 (c = 0,5%-os triklór-metánban), (148)
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet.
(4)-(S)-(/4-fluor-fenoxi/-metil)-oxirán. Forráspont: 52- 53°C/66,5 Pa, [α] p, = +5,27 (c = 0,5%-os metanolban)[a] n = *9,10 (c ~ 0,5%-os diklór-metánban (149). U
B. Végtermékek előállítása példa
4,4 rész l-klór-3-(4-k]ór-butoxi)-benzol, 3,7 rész N-metil-N-(4-piperidil/-2-benzotiazolamin, 2,1 rész nátrium-karbonát és 90 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 24 óra hosszat 60°C hőmérsékleten kevertetjük. A reakció-eiegyet lehűtjük, majd vízhez öntjük A kapott terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük, A maradékot szílikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 97: 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propa ionban (Z)-2-buténdikarbonsawá alakítjuk. A kapott sót leszűijük, szárítjuk 4 rész (49%-os hozam) N- { 1-(4 /3-klór-fenoxi/-butil)-4-piperidil } -N-metil-2-benzotiazolamin-(Z)-2-buténdikarbonsav-sót kapunk (1 : 1), op.·. 138,6°C (1).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (la) általános képletű vegyületeket is,.
Vegyület sorszáma Ar s R R1 Z A bázis Op(°C)
2. '^6^5 3 H H 0 -CH-bázis 123,2
3- C6H5 3 H -ch3 0 -CH-bázis 95,1
4. <6 h5 2 H -CH, 0 -CH(l/2HN0, 126
5. <6H5 2 H H 0 -CH bázis 132
6. 4-Cl-C6H4- 3 H -CH, S -CH bázis 111,9
7. -C6H5 3 H -ch3 S-CH bázis 97,6
8. 4-Cl-C6H4- 3 H -ch3 O-CH bázis 87,5
9. 3-F-C6H4- 3 H -ch3 S-CH bázis 92,6
10. <6 H5 4 H -ch3 S-CH X 154,4
11. 4-F-C6 H4- 4 H -ch3 S-CH bázis 71,0
12. 4-Cl-C6H4- 4 II -ch3 S-CH X 142,7
13. •C6H5 2 H -ch3 S-CH X 174,5
14. 4-(CH3)-C6H4- 3 H -CH., S-CH bázis 90,0
15. 4-Cl-C6H4 4 H -CH, ' OCH bázis 96,4
16. 4-F-C6H4- 4 H -CH, O-CH bázis 88,4
17. 4-Cl-C6H4 2 H -CH, S-CH bázis 89,2
18. 2-F-C6 H4 3 H -CH, S-CH bázis 129,3
19. 4-(01,0)4^- 3 H -CH, O-CH- bázis 79,3
20. 4-(CH3)-C6H4- 3 H -CH, o-£h X 200,2
21. 4-(izo-CqH^)-C^H4 3 H -CH, s-c'h X 180,4
22. 2,4-(Cl)2-C6H3- 3 H -ch3 S-CH X 179,3
-121
196 068 ι<
23. 24. 4Br-C6H4- 4-(CH3)-C6H4. 3 3 H H -ch3 S-CH- S-<?H- X bázis 167,2 146,5
25, 1 -naftil- 3 H -ch3 S-CH- X 154,9
26. 4-(CH3O>C6H4 3 H -ch3 S-CH- bázis 156,0
27. 4(CH3>C6H4- 2 H ch3 S-CH X 172,3
28. 4-(CH3)C6H4- 4 H -ch3 S-CH- X 155,5
29. 4-Cl-2-(CH3)-C6H4- 3 H -ch3 S-CH- bázis 106,8
30. 2-Cl-C6H4- 3 H ch3 S-ÓH- 1! bázis 111,4
31. 4{CH3O>C6H4- 4 H -ch3 S-CH- bázis 89,4
32. 4-F.C6H4- 5 H -ch3 S-CH II x ' 143,5
33. 34. «óWí 2,6C12-C6H3- 3 3 H H -CH, ch3 S-CH S-ÓH il bázis bázis 126,6 16,9
35. 36. 3,4,5-Cl3-C6H2- C6H4 3 6 H H <h3 °Η3 S-CH S-^H- X XX 181,3 127,6
37. 2-ÍNH2CO>4-F-C6H3 3 H -ch3 S-CH- bázis 146,4
38. C6H5 4 H -CH^ O-CH- ’í bázis 71,8
39. 2,6-(CH3)2-C6H3- 3 H -ch3 S-CH- X 175,6
40. 3-(CH3>C6H4- 3 H -CH, S-CH bázis 86,3
41. 2-(CH3)-C6H4- 3 H -CH, S-CH- bázis 93,2
42. 4-(CH3O>C6H4- 6 4 -CH, S-CH- XX 120,5
43. 4-(CH3O>CóH4- 5 H -CH3 S-CH- X 150,7
44. 2,4,5-Br3-C6H2- 3 H -CH, S-CH- X 164,2
45. 4<CH3)-C6H4- 4 H -ch3 0-CH- bázis 85,4
46, 2,4<12-C6 H4- 3 H <fl3 O;CH bázis 100,9
47. 4-(CH3O>C6H4- 4 H -CH, O-CH- H bázis 69,5
48, 3-(CH3)-C6H4- 3 H -CH, O-CH- bázis 83,3
49. 1-naftil- 5 H -CH, S-CH X 176,5
50. 2-(CH3O>C6H4- 5 H -CH, S-CH- Ii bázis 77,4
51. 3 (CH3CO>C6H4- 3 H -CH, S-CH 1’ XX 128,8
52. 4-(CH3CO>C6H4- 4 H ch3 S-CH 11 X 144,3
53. 2-Br-4-(CH3)-C6H3 3 H -CH, S-CH- bázis 116,3
54. 1 -Br-2-naftil- 3 H -ch3 S-ÍH- X 196,1
55. -^5- 4 H H S-CH- bázis 115,3
56. 4-(CH3>C6H4- 3 H H S-ÖH- bázis 118,5
57, 3-F-C6 H4- 3 H H S-CH- bázis 92,5
58. 2-(CH3>C6H4- 4 H -ch3 O-CH- bázis 98,2
59. 2-(CH3)-C.H - 3 H -ch3 0-CH bázis 90,1
60. 4-Cl-C6H4- 4 H -n-C4H9 S-CH XXX 158,5
61 4-(CH3)-C6H4- 4 H -n^Hg S-CH XXX 136,4
62. 4-Br-C6H4- 4 H -ch3 O-CH- bázis 101,2
63. 4-(CH3)-C6H4- 3 H -n C4Hg S-CH XXX 141,2
64 <6H5 4 H -n U4Hp S-CH 1' XXX 147,6
65. 4-F-C6H4- 4 H -n C4Hg S-CH- XXX 144,0
66. 3-F<6H4- 3 H -n-C4H9 S-CH XXX 143,0
67. 2-(CH3)-C6H4- 5 H -CH, S-CH- X 157,3
68. 4{terc-C4H9)-C6H4- 3 H -ch3 S-CH- II X 197,0
69. 4-Cl-CÁH.- 3 H -CH- S-CH- bázis 111,8
-131
196 068
70. 4-(CH3CO)C6H4- 5 H -CH3 S-CH- !< H2O 91,6
71. 3<CH3)C6H4. 3 H -CH3 S-CH II xx 133,0
72. 3-F-C6H4- 3 -ch3 -ch3 S-CH- bázis cisz izomer 104,4
73, 3-(CH3)-C6H4- 3 -ch3 -ch3 s-c'h- lt bázis cisz izomer 79,5
74. 4<CH3O)C6H4- 4 -ch3 -ch3 S-CH bázis cisz izomer 73,4
75. <’ó H5 4 <h3 <h3 S-Óh bázis cisz izomer 95,7
76. 4-F-C6H4- 4 Η H SN. bázis 146,5
77. 3-F-C6 H4- 3 Η H SN bázis 155,8
78. *6Η5- - 4 Η H SN bázis 137,6
79. 4<CH3°>C6H4· 4 Η H SN bázis 104,2
80. 3-C1-C6 h4- 4 Η H SN bázis 110,7
81. 3<H3-C6H4- 3 Η H SN bázis 163,9
82. <6Η5 4 H -CH3 SN X 164,3
83. 3-F-C6H4- 3 H -CH3 SN X 144,9
84. 3-Cl-C6H4- 4 H -CH3 SN X 148,3
χ : (Z)2-buténdikarbonsav-só (1 :1) xx: (Z)-2-buténdikarbonsav-só (1 :2) xxx: (E)2-buténdikarbonsavsó (1 :1)
A megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:
(Ib) általános képletű vegyületek
Vegyület sorszáma Ar s a'=a2-a3=a4 bázis/só Op. °C
85 3-f-C6 H4- 3 -CH=CH-C=CH- bázis 151,8
ÓH
86. 3-CH3-C6 H4- 3 -CH=CH-C=CH- ÓH bázis 135,5
87 3-F.C6 H4- 3- -CH=C-CH=CH- Jh -CH=C-CH=CH- ' 2(COOH)2 176,3
88 3-(CH3)-C6H4- 3 XXXX 212,2
89. 3-(CH3)-C6H4- 3 -CH=CC1-CH=CH bázis 89,8
90. •C6H5 4 -CH=CC1-CH=CH- bázis 84,7
91. 4<CH3)-C6H - 4 -CH=CC1-CH=CH- bázis 94,5
92. 3-F-C6H4- 3 -CH=CC1-CH=CH- bázis 123,2
xxxx: (E)2-buténdikarbonsav-só (2 :1)
-141
196 068 (lc) általános képletű vegyületek
Vegyület sorszáma L R1 z A bázís/só Op. <°C)
93 -n-hutil R - s N bázis 170,5
94. (Cj) képletű csoport H s N bázis 157,9
95. -n-butíl H 0 -CH- bázis 139,2
96 -n-hexil H s N bázis 152
97. -n-butil -cn3 s N HCI 273,6
98. c6H5(cn2)2· H 0 -CH- bázis 130,5
99. (Cj) képletű csoprt H 0 -CH- bázis 144,6
100. -n-hexil •CH. 0 -CH- bázis 54,8
101. 4-(CH,0>CAH4-(CH?)?- -ch3 0 -CH- bázis 113,1
102. C6H5CFFCI{.CH2- -ch3 0 -CH- 2HBr 247,2
103. -n-butil- -ch3 0 -CH- 2HBr 230,9
104. (C j) képletű csoport <«3 0 -CH- 2HBr 192,8
105. 4-(CH^O>C^H4-(CH?)?- Η 0 -CH- bázis 147,6
106. -n-hexil H 0 -CH- 2HNO3 141,5
107. C6H5CH=CH-CH2- H 0 -CH- bázis 123,4
108. C6Hs-(CH2)5- -ch3 s -CH- X 152,5
109. -n-undecil <h3 s -CH- X 163,5
110. C6H5CH2 O-(CH2)3- -ch3 s -CH- X 135,2
111. C6H5Cil(OCH3)-CH2- -ch3 s -CH- X 150,3
112. HO-(CH2)3- -ch3 s -CH- bázis 89,2
113- (4-F-CAH4)?-CH°-(CH7)7- •ch3 s -CH- -(COOH)2- 171,1
114, 4-F-C6H4-SO?-(CH2)v <h3 s -CH- bázis 130,4
114a C6H5-CH2-CH(OH)-CH2- -ch3 s •CH- X 135,6
x : ( Z)-2-buténdikarbonsav-só (1 :1)
-butíl-N-/l-metil-tiazoIo(S,4-b)piridin-2/l H/-ilidén/-4niperidinamín-dhidroklorid-monohidrát, op.: 253,1 C(115),
N-/l-metil-tiazo]o(5,4-b)piridin-2/lH/-ilidén/-l-/2-fenil-etil/-4-piperidínamin-dihidroklorid-monohidrát, op : 251,7°C (116),
N-mctil-N-(l-/l -fenil-3-buteníl/-4-piperidil)-2-benztíazolaniin (Z)-2-buténdikarbonsav-só (1:2) monohidrát op : 101 7°B(117),
N- { 1 (4-/4-fluor-fenoxi/-butil)-3-pirrolidinil j -N-metil-2-benztiazolamin-dihidroklorid-monohidrát, op.: 152,5°C (118),
N- { l-(4-/3-klór-fenoxi/-butil)-3-pirrolidiniI] -N-rnetil-2-benztiazolamin-etán-dioát ( 1 : 1), op.: 162,7°C (119).
N-metil-N- { l-(3-/3-meti]-fenoxi/-propil)-3-pirrolidinil } -2-bcnztiazolamin-etándikarbonsavsó (1 : 1), op.: IO8.4°C(12O),
N- ( I-(3-/3-fluor-í'enoxi/-propil)-pirrolidinil}-N-metil-2-benztiazolamin-etán-dikarbonsav-só (1 :1), op.:i37,0°C(121)és
N-metil-N-(l -/4-fenoxi-butiI/-3-pirrólídniI)-2-benztia45 zolamin etán-dikarbonsav-só (1 : 1) op.: 15O,2°C (122).
25. példa
5.04 rész l-3-bróm-propox/-4-metil-benzol, , cn 7.45 rész N-etiI-N-/4-piperidií/-2-benzotiazolamin, -(Z)-2-buténdikarbonsav-só (1 : 1), 5,3 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 180 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 60°C hőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, A reakció-elegyet vízhez öntjük, a keletkezett terméket metil-benzoilai extrahál* juk. Az extraktumot vízzel háromszor mossuk, szárítjuk szűrjük majd bepároljuk. A maradékot 2-propanolból átkristályositjuk, 6 rész (75%-os hozam) Netil-N- í.l-(3-/4-metiI-fenoxi/-propil)-4-piperidil} -2-benzotiazolamínt kapunk, op.: 101,OoC (123).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (ld) általános képletű vegyületeket:
-151
196 068
Vegyület sorszáma L’ s R R1 Z bázis/só op. (°C)
124 'C6HS' 2 H H s bázis 118,1
125 ^6^5 2 ’ -OH H s bázis 140,1
126, 2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il- 1 H -ch3 s bázis 123,6
127. H 4 H -ch3 s HCI 232,6
128. H 4 H H s bázis 116,8
129. 2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il- 1 H H s bázis 154,7
130. 4-F-C6H4-S- 3 H -ch3 s X 158,0
131. 4-F-C6H4-S- 3 H -ch3 0 bázis 87,5
132. 4-F-C6H4-S- 3 H -ch3 0 X 173,4
133. c6h5-ch=ch- 1 H -ch3 s bázis 101,3
134. 1 H-benzimidazol-1 -il- 3 H CH, s XX 168,7
135. 4-F-C6H4-CH(CN> 3 H <h3 s (COOH), 190,1
136. hoch2-ch(oh> 1 H -ch3 s 2HC1. H20 218,4
137. C6 H5-nh- 2 H -ch3 s 3HC1.2H2O,'204,7
138. (c6 h5)2ch-°- 2 . H <h3 s (cooh)2 1/2 H20 190,4
139. C6H5CH(CH3)-O- 2 H -ch3 s X 165,0
140. H 10 H -ch3 s X 165,3
141. 5-fenil-3-izoxazolil- 2 H •CH, s X 183,0
142. HO- 2 H -ch3 s X 175,0
143. 4-F-C6H4CH- C2^5 1 H -ch3 s X 180,5
144. 4-F-C6H4CH(OH> 3 H -ch3 s XX 145,5
145. c6h5-ch=ch- 1 H ^2H5 s (COOH)2 199,6
Vegyület sorszáma Ar s R1 Z bázis/só op.(°C)
146. 4-F-C6H4- 3 -ch3 s bázis 97,7
147. 4-F-C6H4- 3 <h3 0 bázis 113,1
148. 2-naftil- 3 -ch3 s bázis 113,7
149. 2,6-Βγ2-4-(0Η2)-€λΗ9- 3 -ch3 s X 169,7
150. 4<C2H5)-C6H4 5 -ch3 s X 163,1
151, 4-nO2-C6H4 3 -ch3 s bázis 138,9
152. 2-naftil- 5 -ch3 s X 193,9
153 3-CF3-C6H - 3 -ch3 s X 149,4
154. 3<CH3O)?6H4- 4 -ch3 s X 125,8
155. 2-F-C6 H4- 5 -ch3 s X 165,8
156. 4<C2Hs)-C,H - 3 -CH s X 176,6
157. 3-(CH3O>C6í^- 5 -ch3 s X 157,3
158. 2.5-Cl2-C6H3- 3 -ch3 s X 171,7
159, 2-(CH3CO)-4-C6H3- 3 -ch3 s X 144,7
160. 3.FU6H4- 5 -ch3 s X 186,7
161. 4-(ch3ox6h4- 4 H s bázis 95,4
162. 4F<6h4- 4 Η s bázis 125,8
-161
196 068
163. 4-Cl-C6H4- 4 H s bázis 149,8
164. 4<1-C6H4- 4 C2H5 s X 136,5
165 4<CH3O>C6H4. 4 -C2Hg- s X 125,1
166. 4-F-C6H4- 4 -c2H5- s (COOH)2 163,9
1.67. 3-F-C6H4- 6 ch3 s XXX 155,9
+: (Z)-2-buténdikarbonsav-só (1 :1) ++ : (Z)-2-buténdikarbonsav-só (1 : 2) +++ (E)-2-buténdikarbonsav-só ( 1:1),
Hasonlóképpen eljárva a fentiek szerint állíthatók elő az alábbi vegyületek:
N- { 1 -(3-/4-fluor-fenoxi/-2-metil-propil)-4-piperidil} -N-metil-2-benztiazolamin-(Z)-2-buténdikarbonsav-só (1 : 1), op.: 143 6°C(168),
5-metoxi-N- {l-(4-/4-metoxi-fenoxi/-butil)-4-piperidil-N-metiI-2-benztíazolamin-etándikarbonsav-só (1:1), op : 98,2°C (169),
N-/3-metil-2/3H/-benztiazolilidén/-l-(3-/3-metil-fenoxi/-propil)-4-piperidinamin (Z)-2-buténkarbonsav-só (1 : 2), op : 876.0°C (170),
N-/3-metil-2/3H/-benztiazolilidén/-l-/4-fenoxi-butil/-4-prperidinamin-(Z)-2-butén<likarbonsav-só (1 : 2), op.J87,6°C(l71), l-(4-/3-klór-fenoxi/-butil)-lN-/3-metil-2/3H/-benztiazolilidén/4-piperidinamin-(Z)-2-buténdikarbonsav-só (1:2), op. 164,6°C (172),
1-(4-,4-fiuor-fenoxi/-butii)-N-/3-metil-2(3H)-benzotiazolilidén/-4-piperidinamin-(Z)-2-buténdikarbon sav-só (1 :2), op.: 172 6°C(173),
-(4-/4-metoxi-fen oxi/ -butil)-N -/3-metil-2(3H)-benztiazolilidén/-4-piperidinamin-(Z)-2-buténdikarbonsavsó (1 : 2), op.: 166,6°C (174),
N-/3-metil-2(3H)-benztiazolilídén/-l-/3-fenil-2-propenil/ 4-pipe ridin amin -(Z)-2 -bu tén dikar bon sav -só (Ír 2), op 179,4°C (175),
5-bróm-N- (l-(4-/4-fluor-fenoxi/-propil)-4-piperidilj -5-metoxi-N-metil-2-benztiazolamin-(Z)-2-buténdikarbonsav-só (1:1), op.: 126,3°C (177).
26. példa
2.3 rész (2-/4-metoxi-fenil/-etil)-metánszulfonát,
4 rész N-/4-piperidil/-2-benztiazónium-dihidrogén-bromid, 5,3 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész káliumjodid és 90 rész Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán át 70°C hőmérsékleten kevertetjük. A reakció-elegyet ezután vízhez öntjük, majd metilηβ benzollal extraháljuk Az extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betÖményítjük. A maradékot 2-propanol és 2,2-oxi-biszpropán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, igy 1,5 rész (41%-os hozam) N-[ 1-(2-/4metoxÍTenil/-etil)4-piperidil J -2-benztiazol-amint kapunk, op.: 142,5°C (178).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
N- { l-(2-/4-metoxi-fenil/-etil)4-piperidil i -N-metil-2-benztiazol-amin, ip.: 97,6°C (179) és
N- ( l-(2-/4-metoxi-fenol/-etil)-4-piperidil- ] tiazolo30 (5,4-b)piridin-2-aniin, op.: 158,9σ€, (180),
27. példa
4.3 rész l-/4-klór-butoxi/4-metoxi-benzol, 6,6 rész N-(fenil-metil)-N-(4-piperidil)-2-benztiazolilamin-(Z)-2-butén-dikarbonsav-só (1 : 1), 5,3 rész nátrium-karbonát, 0.1 rész kálium-jodid és 90 rész Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyét 90°C hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakció-elegyet ezután vízhez öntjük. A keletkezett terméket metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, száfiijuk, szűrjük, majd betÖményítjük. A maradékot etanolban (E)-2-butén-dikarbonsav-sóvá alakítjuk. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk, 5,6 rész (60%-os hozam) N- { l-(4-/4-metoxi-fenoxi/-butil)4-piperidil- 3 N-/fenil-metrl/-2-benztiazol-amin-fE)-2-buténdikarbonsav sót (1 ; 1) kapunk, op.: 178,2°C (181).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (If) általános képletű vegyületeket:
Vegyület sorszáma V s 2 bázis/só op· (°C)
182. H 12 S x 161,4
183. 3-oxo-1,2,4-triazolo(4,5-a)pi ridin-2(3H)-il 3 S x 185,0
184, 4-F-C6H4-CH(CN> 3 0 1 1/2(COOH)2 139,5
185. (C6H5)2CH°· 2 0 x 175,3
186. HO- 2 0 x 172,6
187. c6h5-nh- 3 S 2 1/2(COOH)2 177,1
188. 2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il- 2 0 x 182,1
189. c6h5nh- 2 0 x 152,6
190. 2,3 -dihidro-1,4-benzodioxin-2-il 2 S x 168,6
. . (Z)-2-buténdikarbonsav-só (1 : 1)
-171
196 068
Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő az alábbi (le) általános képletű vegyületeket·
Vegyület sorszáma Ar s R1 ' Z bázis/só op(°C)
191. 3-Cl-C6H4- 5 -ch3 s X 177,7
192. 4<H3-C6H4- 5 -ch3 s x 165,1
193. 2-F-C6H4- 3 -CH, 0 X 208,0
194. 2 5-C12-c6H3- 3 -ch3 s X 178,1
195. 3-F-C6H4- 3 ' -ch3 0 X 180,6
196. 3-F-C6 h4- 4 -ch3 s X 143,8
197. 3-F-c6h4- 4 <h3 0 x 158,8
198. C6H5- 4 C6H5CÍI2- s X 129,9
199. 4-(CH3)-C6H4- 3 WfI2- s XX 198,4
200. 4-Cl-C6H4- 4 c6 h5ch2. s X 149,5
201. 3-F-C6 h4- 3 C6H5CH2· s X 145,1
202. 4-F-C6 H4- 4 c6h5ch2- s X 153,6
203. 4-(NO2)-C6H4- 4 -ch3 s X 169,7
x : (Z)-2-butén-dikarbonsav-só (1:1)
Fentiek szerint eljárva állítható elő az alábbi vegyület is:
l-/3-(3-fluor-fenoxi)-propÍl/-N-(3-metil-2(3H)-benztiazolidén)-4-piperidínamin-(Z)-2-buténdikarbonsav-só (1:2)
o.p.: 173,4°C (204).
28. példa
5,5 rész cisz-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-N-metil-2-benztiazol)-amin-etándikarbonsav-só (1:1), 10,6 rész nátrium-karbonát, 0,1 rész kálium-jodid és 200 rész 4-metil-2-pentanon elegyét 30 percig viszszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk. Ezután az elegyet 60°C-ra lehűtjük, 4,4 rész l-klór-4-(4-kIór-butoxi)-benzolt adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át keverés közben forraljuk. Lehűtés után az elegyhez vizet adunk, a réteget elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, oldószerként tríklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolban etándikarbonsav'-sóvá alakítjuk. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk, így 6 rész (73%-os hozam) cisz-N- l-/4-klór-fenoxi/-butil)-3-metoxi-4-piperidinil -N-metil-2-benzotiazol-amin-etándikarbonsav-sót (1:4) kapunk.
O.p.: 210,4°C (205).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az (lg) általános képletű vegyületeket (1. a 67. oldalt).
Hasonlóképpen, fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az (ih) általános képletű vegyületeket (1. a 69. oldalt).
Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek is:
N-metil-N- [ l-/2-(fenil-metoxi)-propil/-4-piperidinil}-2 benztiazol-amin-(Z)-2-butén-dikarbonsav-só (1:1), o.p.: 150,5UC (272),
N-metil~N-/l-(2-metiI-3-fenoxi-propíl)-4-píperidiniI/•2-benztiazol-amin-(Z)-2-butén-dikarbonsav-só (1:1), o.p.: 177,0°C (273),
N-metil-N- í l-/2-(3-metil-fenoxi)-propil/-4-piperidinil j -2-benztiazol-amin-(Z)-2-butén-dikarbonsav-só (1:1),
o.p.: 168,6°C (274),
Ν- { 1-/2-(2,6-dimetiI-fenoxi)-propil/-4-piperidinil j 45 -N metil-2-benztiazol-amin-(Z)-2-butén-dikarbonsav-sc (1:1),
o.p.: 130,4°C (275),
Ν- {1-/2-(2,6-diklór-fenoxi)-propil/-4-piperidinil j -N metil-2-benztiazol-amin, 50 o.p.: 108,0°C (276), . Ν- ( 1-/2-(3,5-dimetiI-fenoxi)-propil/-4-piperidinilj -N metil-2-benztiazol-amin-(Z)-2-butén-dikarbonsav-só(l.l),
o.p.: 172°C (277), _ N<2-benztiazolil)-N-metil-8-/3-(3-fluor-fenoxi)-8-aza55 bic iklo/3,2,1 /oktán-3-amin-(E)-2-butén-dikarbonsav-só (1:1),
o.p.:171,3°C (278), (Έ) N-metil-N -/8-(3 -fenil-2-propenil)-8-azabiciklo/3,2, l/-jkt-3-il/-2-beztiazol-amin-etán-dikarbonsav-só (1:1)
o.p.: 216,0°C (279), (folytatás a 73. oldalon)
-181
196 068 (lg) általános képletű vegyületek
Vegyü L’ s R1 z aLa^-a4 bázis/só Op°C
let 206. sorszáma
206. 3-oxo-l ,2,4-triazolo(4,3-a)-piridin-1 -(3H)-il 3 -ch3 s -N=CH-CH=CH- 2HC1 1/2H2O 235,5
207. ciklohexil-oxi- 3 -cin s -CII=CH-CH=CH· X 160,2
208. 4-F-C6H4-CH<H- 2 -CH3 s -CH=CH-CH=CH- X 145,0
209. 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il 1 €H3 0 -CH=CH-CH=CH- -(COOH)2 212,1
210. 3 4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il 1 <h3 s -CH=CH-CH=CH- bázis 129,8
211. c6h5-ch=ch- 1 H s -CH=CH-CH=CH- XX 177,8
212. c6h5-ch<h- 2 -n-C3H7 s -CH=CH-CH=CH- xxx 165,4
213. 2-piridil- 2- -CH, s -CH=CH-CH=CH- XX 139,5
214. C6H5-CH=CH- 1 -ch3 s -CH=C-CIFCII- 1 ch3 X 177,3
215. 3-fenil-5-izoxazolil- 2 -ch3 s -CH=€H-CH=CH- X 178,8
216. 4.F.C6 H4- 4 -ch3 s -CH=CH-CH=CH- (C00H)2 150,3
217. H 9 -CH, s -CH=CH-CH=CH- X 165,2
218. C6H5-CH=CH- 1 -ch3 s -CH=CF-CH=€H- X 174,6
219. c6h5-ch=ch- 1 -ch3 s -CH=CH-CF=CH- X 201,7
220. c6h5-ch=ch- 1 -c6h5-ch, s -CH=CH-CH=CH- X 212,6
221. C6H5-CH=€H- 1 <CH3)2-CH- s -CIKH-CH=CH- X 170,5
222. C6H5-CH=€H 1 -ch3 s -CH=CC1-CH=CH- bázis 130,0
223. c6h5-ch<h- 1 -ch3 s -CH=CH-CCI=CH- X 189,8
224. c6h5-ch=cií- 1 -ch3 s -CCL=CH-CH=CH- X 213,5
x (Z)-2 butén-dikarbonsav-só (1 :1) xx (Z)-2-butén-dikarbonsav-só (1:2) xxx: (E)-2-butén-dikarbonsav-só (1 :1) (Ih) általános képletű vegyületek
Vegyület sorszáma Ar s R R* z A =A -A -A cisz/ transz bázis/ Op. só °C
225. 2<CH3OCO}C6H4- 3 H -ch3 s -CH=CH-CH=CH- - x 177,0
226. 4.F-C6H4- 6 H •ch3 s -CH=CH-CH=CH- - x 140,0
227. C6H5' 5 H -CH, s -CH=CH-CH=CH- X 179,9'
228. 2-(n-C3H_,-C6H4- 3 H s -CH=CH-CH=CH- X 164,8
229. 3-F.C6 H4- 3 °CH3 -CH3 s -CH=CH-CH=CH- cisz xxx 210,5
230. 3-CH3 C6H4 3 H -ch3 s -CH=CF-CH=CH- - bázis 90,6
231. 3-F-C6 h4- 3 H -ch3 s -CH<-CH=CH- ch3 x 140,7
232. 3’CI13C6H4' 3 H ch3 s -CH=C-CH=CH- CH3 x 165,6
233. C6H5- 4 H -ch3 s -CH=C-CH=CH- cfíT — x 141,4
-191
196 068
234. 4-CH3O-C6H4- 4 H -ch3 S -CH=CF-CH=CH- _ bázis 90,7
235. 3-F-C6H4- 3 H <h3 S -CH=CF-CH=CH- — X 171,1
236. C6H5- 4 H ch3 S -CH=CF-CH=CH- - X 142,7
237. 4-(CH3X-c6H4- 4 H -ch3 S -CH£-CH=CH- ch3- — X 123,8
238. 3F-C6H4- 3 H ízo-C3H2 S -CH=CH-CH=CH- - X 160,1
239. 4'F'C6 H4’ 4 H ízo-C3H7- S -CH=CH-CH=CH- X 161,1
240. 4-C1-C6 h4- 4 H -ízo-C3H·?-. -S4 . -CH=CH-CH=CH ΐ - X 149,7
241. 4-(CH3)-C6H4- 3 H -ízo-C3H7 s -CH=CH-CH=CH- - bázis 99,2
242. 3-F-C6H4· 3 H -ch3 s -CH=CH-CCL=H— X > 153,8
243' 4-(CH3)-C6H4- 4 H -ízo-€3H7 s -CH=CH-CH=CH- - X 158,7
244. 4(CH3)-C6H4- 4 H -ízo-C3H7 s -CH=CH-CH=CH- - X 136,2
245. 3-F-C6H4- 3 H ch3 s -CC1=CH-CH=CH- - X 181,2
246. 3-(CH3)-C6H4- 3 H -ch3 s -CH=CH-C=CH- öch3 XX X 161,2
247. C6H4- 4 -och3 -ch3 s -CH=CH-CH=CH- cisz XXXX 198,3
248. 3-(CH3)-C6H4- 3 -och3 <H3 s -CHCH-CHCH- cisz XXXX 187,2
249. 4-(CH3)-C6H4- 4 -och3 <h3 s -CH=CH-CH=CH- cisz XXXX 214,6
250, 3-(CH3-C6H4- 3 H -ch3 s -CHCH-CCKH- - X 151,0
251. 3-(CH3)-C6H4- 3 H -ch3 s CC1=CH-CH=CH- - X 178,4
252. 4-(CH3O)-C6H40 4 H <h3 s -CH=CH-CF=CH- - X 157,2
253. 4-(CH3O>C6H4- 4 H -ch3 s -CCl=CH-CH=CH- - X 171,1
254. 3-(CH3)-C6H - 3 H -ch3 s -CH=CH-CF=CH- - X 163,8
255. C6H5- 4 H -ch3 s -CH=CH-CF=CH- - X 185,1
256. 3-F-C6H4- 3 H -ch3 s -CH=CH-CF=CH- - X 167,9
257. C6H5- 4 H -ch3 s -CH=CH-CCl=CH0 - X 200,4.
258, 4-(CH3O>C6H - 4 H €H3 s -CH=CH-CC1=CH- - X 143,1
259. c6h5- 4 4 H ch3 s -CC1=CH-CH=CH- - X 176,8
260. 4-Cl-C6H4- 4 H H 0 -CH=CH-CH=CH- - 2HC1 251,2
261. 4-f-C6 H4 4 H H 0 -CH=CH-CH=CH- 2HC1 239,8
262. 4-(CH3)-C6H4- 3 H H 0 -CH=CH-CH=CH- 2HC1 246,6
263. 4-(CH3)-C6H4- 4 H H 0 -CH=CH-CH=CH- 2HC1 237,3
264. 3-(CH3-C6H4- 3 H H 0 -CH=CH-CH=CH- 2HC1 h20 219,2
265. 3-Cl-C6H4- 4 H H 0 -CH=CH-CH=CH- 2HC1 217,3
266, ^6^5' 4 H H 0 -CH=CH-CH=CH- 2HC1 231,7
1/2 H2Ö
267. 3F-C6H4 3 H H O -CH=CH-CH=CH- 2HC1. H2O 224,8
268. C6H5 4 -OH H S -CH=CH-CH=CH- cisz bázis 158,2
269. 3-(CH3)-C6H4- 3 -OH H S -CH=CH-CH=CH- cisz bázis 146,9
270. 4-C1-CóH4- 4 -OH H S -CH=CH-CH=CH- cisz bázis 179,7
271. 3F-C6 H4- 3 -OH H S -CH=CH-CH=CH- cisz bázis 165,8
x : (Z)-2-butén-dikarbonsav-só (1 :1) xx : (E)-2-butén-dikarbonsav-só (1 :1) xxx : etán-dikarbonsav-só (1 :1) hemidhidrát xxxx : etán-dikarbonsav-só (1 : 1)
-201
N-/2-benztiazolil/-N-metil-8-/4-fenoxi-butil/-8-azabicjklo(3f2 (1 )oktán-3-amin-(E)-2-butén-dikarbonsav-só (1 :l)(op: 158,0°C-(280),, cisz-N-metil-N-(3-metil-l-/3-fenil-2-propenil/4-piperjdil)-2 benztiazol-amin-(Z)-2-butén-dikarbonsav-só (1 : 1) (op . 173,7°C) (281), clsz-N-(3-metoxi-l-/3-fenil-2-propenil/4-piperidil)-N-metil 2 benztiazol-amin-etén-dikarbonsav-só (1 :1) (op.:230.2°C)(282),
N-/2-benztiazolil/-N-metjl-8-(3-/3-metil-fenoxi/-proopil/-8-azabiclklo(3.2.1)oktán-3-amin-e tán-dikarbonsav-só (1 :1) (op.183,3°C (283),
N-metil-N-(l-/4-fenoxi-butil/-3-piperidil)-2-benztiazolamin etán dikarbonsav-só (1 : 1) (op.: 152,5°C) (284).
N- j 1-(3-/3 fluor-fenoxi/-propil)-3-piperidil } -N-metil-2-benztiazol-amin-etán-dikarbonsav-só (f : 1), (op 164,5°C) (285),
N-metil-N-(l-/3-fenil-2-propenil/-3-piperidil)-2-ben^ tiazol-amin etán-dikarbonsavsó (1 : 1) (op.: 202,8 C) (286),
N-metil-N- f l-(3-/3-metil-fenoxi/-propil)-3-piperidilJ -2-benztiazol amin-e tán-dikarbonsav-só (1 : 1) (op.: 151.3°C)(287),
N- (. 1 (4/4-metoxi-fenoxi/-butil)-3-piperidil j -N-metiI-2-benztiazol-amin-etán-dikarbonsav-só (1:1) (op. 152 3°C) (288),
N- { l-(4-/4-fluor-fenoxi/-butil)-3-piperidil } -N-metil-2 benztiazol-amin-etán-dikarbonsav-só (1 : 1) (op. 163,2°C) (289),
N- { 1 (3-/4 fluor-fenoxi/-l-metil-propil)4-piperidil j -N-metil'2-benztiazol-amin, ip.: 115,Ó°C (290),
N- { 1 (4-/3-klór-fenoxi/-butil)-3-píperidii } -N-metil-2-benztiazol-amin-(E)-2-buténdikarbonsav-só (1:1), (op: 138,6°C)(291),
N-metil-N-(l-/3-fenil-2-propenil/-3-pirrolidinil)-2-benz-tiazol-amin /4 metil-benzolszulfonát/ (1 : 2), op.: 198( 8°c (292), és cisz4-/2-benztiazolil-amino/-l-/3-fenil-2-propenil/-3piperidinol, op. 198,3°C, (293),
29. példa rész l-bróm-3-metil-bután, 3,7 rész N-metil-N-/4-piperidil/-2-benztiazol-amin, 4,2 rész kálium-karbonát és 80 rész 2-propanon elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben egy' éjszakán át forraljuk. A maradékot (Z)-butén-dikarbonsav-sóvá alakítjuk 2-propanolban. A sót leszűrjük, szárítjuk, 5 rész (77%-os hozam) N-meti!-N-(l-/3-metÍl-butil/4 pipe ri dil)-2-benzti azol-amin -(Z)-2-butén-dikarbonsav- sót (111), kapunk, op.. 197,2°C (294),
30. példa rész /3-klór-l-propenil/-benzol, 2,6 rész 2-(Nmetil-N-/4-piperidil/-amino)-5-benztiazolol, 3,5 rész Ν,Ν-dietil-etán-amin és 90 rész N,N-dimetil-formamid elegyét 24 óra hosszat 60°C hőmérsékleten keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízhez öntjük, majd a kapott terméket metilbenzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel' mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk triklór-metán és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluálószerként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük majd az eluálószert le desztilláljuk. A maradékot etanolban (E)-2-butén-dikarbonsav-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk 1 rész (20%-os hozam) 2- { -Nmetil-N-l-/3 fenil-2-propenil/4-piperidil)-amino-} 5*benztiazol-(E)-2-butén-dikarbonsav-sót (1 : 1) kapunk op-:228,4°C (295),
31. példa
1,1 rész (50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 45 rész N,N-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben 3,1 rész 3- { 4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)-piperidino} -propanolt adunk, majd az elegyet 2 óra hosszat 60°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 15°C hőmérsékletre hűtjük, 1 65 rész 4-klór-piridin-hidrogén-kloridot adunk az elegyhez majd a keverést egy éjszakán át 60°C hőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel felvesszük, metil-benzollal extraháljuk. A maradékot vizzel felvesszük, metil-benzollal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert ledesztílíáljuk. A maradékot 2,2’oxíbiszpropánból átkristályosítjuk. szárítás után 1,5 rész (38%-os hozam) N-metíl-N- { l -(3-/4-píridíl-oxi/-propil)4-piperidii j θ2-benztiazol aniin-monohidrátot kapunk, op.: 96,3UC (296).
32. példa
4.75 rész ciklopen tanon, 4,1 rész N-/1-metil -etil/-N-/4-piperidil/-2-penztiazol-amin és 200 rész metanol elegyét normál nyomáson szobahőmérsékleten 2 rész 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük (ehhez Hyflo szűrőt használunk), majd a szürletet bepároljuk . A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz triklór-metán és metanol 98,1 : 1,5 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolban (Z)-2-buténdikarbonsav-sóvá alakítjuk. A keletkezett sót leszűrjük, szárítjuk, így 3,9 rész (56,6%-os hozam) N-/1 ciklopentil4-piperidil/-N-/l-metil-etil/-2-benztiazöl-amin-(Z)-2 buténdikarbonsav-sót kapunk (1 : 1) op,; 178,5°C (297).
Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi (Ii) általános képletű vegyületeket;
-211
196 068 (Ii) általános képletű vegyületek
Vegyület sorszáma L R1 Z aV-a3=a4. bázis/só op. °C
298. -CH3 H s -CHCH-CH=CH- 2HCL. 1/2 H2O 283,1
299. -ch3 H s -N=CH-CH=CH- bázis 170,6
300. -CH3 ch3 s -N=CH-CH=CH- 2HCL 266,5
301. ciklohexil- H 0 -CH=CH-CH=CH- bázis 137,4
302. -ch3 H 0 -CH=GH-CH=CH- bázis , 132,1
303. ^2^5' -ch3 0 -CH=CH-CH=CH- 2HBr. H2O 240,9
304. -ch3 -ch3 0- -CHCH-CH=CH- 2HNO3 142,9
305. ízo-C3H7 -ch3 s -CH=CH-CH=CH- 2HC1. H2O 265,9
306. ciklohexil- -ch3 s -CH<H-CH=CH- 2HC1 278,8
307. ciklopentil -ch3 s -CH=CH-CH=CH- 2HCL 268,8
308. ciklohexil- -ch3 0 -CH=€H-CH=CG 2HC1 - H2O 280,8 (bomlik)
309. ciklohexil- -ch3 0 -CH=CH-CH=CH- 2-HC1. H2O 300
310. ciklopropil-metil- -ch3 s -CH=GH-CH=CH- 2HC1 236,4
311. ciklopentil- -H s -CH=€H-CH=€H- bázis 172,2
312. ciklopentil €2Η5 s -CH=CH-CH=CH- X 145,1
313. -ciklopentil -n-C^H^ s -CH=CH-CH=CH- xx 181,6
314. -ciklopentil <6H5CH2 s -CFhCH-C-H-CH X 202,1
315. ciklopropil-metil- -ch3 0 -CH=GH-CH=CH- X 184,9
x : (Z)-2-buténdikarbonsav-só (1 :1) xx : (E)-2-buténdikarbonsav-só (1 :1)
Hasonlóképpen a fentiek szerint állíthatók elő az alábbi vegyületek is:
cisz-4 (4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)-l -piperidil)-l /4-fluor-fenil/-ciklohexán-karbonitril, op.: 184,7 °C(316), (cisz*transz)-N- ( l-(4-/4-fluor-fenoxi/-ciklohexil)-4-oiperidil } -N-metil-2-benztiazol-amin, op.: 198,4ÖC (317) cisz-4/(4-(N-/2benzoxalil/-N-metil-amino)-l-piperidil } -l-/4-fluor-fenil/-ciklohexán-karbonítril, op.: 199 6°C (318) és
N-( 1 -/1 H-indol-3-il-metil/-4-piperidil)-N-metil-2-benztiazol-amin op : 178,3°C (319).
33. példa
2,5 rész (/4 fluor-fenoxi/-metil)-oxirán, 3,7 rész
N-metil-N-/4-piperidil/-2-benztiazol-amin, 45 rész metil benzol és 40 rész metanol elegyét 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 2-propanolos közegben hidrogénklorid-sóvá alakítjuk. A ke45 letkezett sót leszűrjük, szárítjuk, Így 6 rész (85%-os hozam) 4-(N -/2-benztiazolil/-N-metil-amino)-a-(/4· -fluor-fenoxi/-metil)-1 -piperidin-etanol-monohidrogén-kloridot kapunk, op.: 168,5-178,8°C (320).
Fentiek szerint eljárva és ekvivalens mennyiségű cn kiindulási anyagot alkalmazva állíthatjuk elő az alábbi (Ij) általános képletű vegyületeket:
-221
196 068 (íj) általános képletű vegyületek
Vegyület sorszá Ar ma R1 z bázis/só op. °C
321. C6H5- H 0 bázis 119,8
322. c6h5- -ch3 0 HBr 231,6
323. 4-F-C6 h4 -ch3 0 HCI 233,5
324. 4-Cl-C6H4 <h3 0 HCI 237,5
325. 2-(c2h5-ok6h4 -ch3 0 2HC1 203,3
326. 2-(propenil-oxi)-fenil- -ch3 0 HCI 144,6
327. 4-(CH3CONH>C H4- -ch3 0 2HCL 236,0
328. 4-(CH3CONH>CgH4- -ch3 s 2HC1 196,6-182,8
329. 1-naftil -ch3 s (cooh)2 198,1-199,9
330. 2-(propenil-oxi)-fenil- -ch3 s (cooh)2 120,3-129,5
331. 4-Cl-C6H4 -ch3 s 2HC1 206,0-225,6
332. 1-naftil- -ch3 0 (COOH)2 232,1-233,1
333. 2-acetil-fenil- -ch3 0 (C00H)? 203,2-203,6
334- 2-acetil-fenil- -ch3 s (C00H)2 222,8-223,1
335. 2-(C2 H5°>C6 H4- -ch3 s (COOH)2 H2ü 112,9-118,6
336. 2-CK6H4- -ch3 s (C00H)2 1/2 H2O 180,9-182,8
337. 2-Cl-C6H4 €H3 0 (C00H)2 1/2 H2O 172-182,1
338. C6H5 -ch3 s (C00H)2 166,0—169,6
339. 2-CN-C6H4 -ch3 0 (C00H)2 173,9-175,6
340. 2-CN-C6H4- -Cli3 s X 150,5
341. 3-Cl-C6H4 <h3 s bázis 129,0
342. 2,4-Cl2-C6H3 -ch3 0 187,7
343. 2,4-Ci?-QMx -ch3 s X 167,8
344. 3-CF3-C6H4- -ch3 s 2HCL 220,9
345. 2,3-dihidro-lH-inden-5-il- -ch3 s bázis 95,9
346. 2-Br-C6H4 .ch3 s X 167,0
347. 6-Br-2-naftil- -ch3 s X 192,9
348. 4-CI-3,5-(CH3)2-CfiH?- -ch3 s - bázis 131,7.
349. 4-(4-metil-benzoil)-fenil- -ch3 s bázis 174,2
350. 2,4,6-(Cl9)3-CfiH?- -ch3 s bázis 126,4
351. 2,6-(CH3)2-C6H2 -ch3 s bázis 146,8
352. 3-(CH3O)-C6H4- <h3 s XX 118,5 159,0
353. 2-(n-C3H7-CO>C6H4- -ch3 s (cWH)2
354. 3-Cl-C6H4 -ch3 0 X 123,7
355. 4-Cl-CzH - H s bázis 164,8
356. 4-F.C6H4 4 4-CI-C6 h4- H s bázis 162,8
357. C2H5 s bázis 103,1
358. 4-F-C6 H4- C2H5 s XXX 205,7
359. 4-Cl-2-CH3-C6H3- <H3 s bázis 115,5
360. 2-F-C6 h4- <h3 s bázis 100,4
361. 2{CH3CO>4-P-C6H3- €H3 s bázis 108,7
-231
196 068
362. 4-F-C6H4- -ch3 s xxx 169,5
363. 4.(C1J3CO>C6H4- <h3 s bázis 98,9
364. 4.F-C6H4- í-C3H? s X lói,8
365. 4-F-C6H4- -ch3 s bázis 101,7
366. 4-Cl-C6H4- 1zo-C3H- s X 169,8
367 4-CN-C6H4- -ch3 s bázis 122,1
368. 4-F-C6H4- ch3 s 2HC1 209,4
369 4<NO2)-C6 H4- -ch3 s bázis 140,1
370 4F-C6H4- Η 0 2HC1 227,9
371. 3-Cl-C6H4- H 0 2HC1 ' 213,2
372. 3 4-5-(CH3O)3-C6H2- ch3 s x · 176,9
373. 4-(ch3ox6h4- +ch3 s bázis 129,6
374 3,5-(CH3O)20C6H3- -ch3 s X 145,2
375. 1,3-benzodioxol-5-il- -ch3- s xxx 181,7
x :(Z>2-butén-dikarbonsav-só (1 :1), xx : (Z)-2-butén-dikarbonsav-só (1 :2), xxx : (E)-2-butén-dikarbonsav-só (2 :1).
Hasonlóképpen állíthatjuk elő az (Ik) általános képletű vegyületeket;
(Ik) általános képletű vegyületek
Vegyü- Ar R R1 A1=A2-A^-A4 cisz/transz bázls/só op. °C let sorszáma
376. c6h5- ch3o- +ch3 -CH=CH-CH-CH=€H- cisz X 163,6
377. 4-F-C6H4- H ch3 CH=CF-CH=CH- - bázis 101,5
378. C6H5- H -ch3 -CH=CF-CH=€H- — bázis 130,6
379. 4-F-C6H4- ch3o- -ch3 -CH=CH-CH=CH- cisz X 178,9
380. 4-F-C6H4- -ch3 ch3 -CH=CH-CH=CH- cisz X 150,0
381. C6H5 -ch3 <h3 -CH=CH-CH=CH- cisz X 165,1
382. 4-F-C6H4- H <h3 -CH=CH-CF=CH- - bázis 118,1
383. 4-F-C6H4- H -ch3 -CCIX H-CH=CH- - X 154,0
384. 4-F-C6H4- H €H3 -CH=CI1-CCL=CH- - X 144,6
385. 4-F-C6H4- H H -N=CH-CH=CH- - bázis 168,2
386. C6H5‘ H ch3 -CH=CC1-CH=CH- - bázis 177,4
387. 4-f-c6H4- H <h3 -CH=CC1-CH=CH- - bázis 172,7
388. 4-f-C6H4- H ch3 -CH=CII-C=CH- och3 — XX 176,1
389. C6H5' H <h3 -CC1=CH-CH=CH- - X . 174,8
390. C6H5- H -ch3 -CH=€H-CC1 CH- X 171,1
391. 4F<6H4 H €H3 -N=CH-CH=CH- - bázis 103,6
392. 3-Cl-C6H4- H <h3 -N=€H-CH=€H- - bázis 119,9
x (Z)-2-butén-dikarbonsav-só (1 :1) xx (E)-2-butén-dlkarbonsav-só (1 :1)
-241
196 068
Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek is:
4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- Ct -/4-metoxi-fenil/-l-piperidin-etanol, op.: 168,19°C (394), 4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)· a -/4-fiuor-fenil/-l-piperidinetanol, op.: 178,5°C (394), (N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- α -/fenoxi-metil/-8-azabiciklo(3,2,l)oktán-8-etanol-etándikarbonsav-só ( 1 ·. 1), op.: 188,6°C (395),
3-(N-/2-benztiazolil/-metil-amino)- Λ -(/4-fluor-fenoxi/-metil)-l-pÍDeridin-etanol-etándikarbonsav-só ( 1 : 1), op.: 182,7°C (396),
3-{N-2-benztiazolil/-N-inetil-amino)-Oi.)/3-klór-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanol-etándlkarbonsav-só (1 ; 1) op.: 172 9°C (397),
3-(N/2 benztiazolil/-N-metil-amino)- o</fenoxi-metil/-l-piperidin-etanol-etándikarbonsav-só (1:1)» op.: 180,2 °C. (398)
3-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- oí -(/3-klór-fenoxl/-metil)-l pirrolidin-etanol-etándikarbonsav-só (1 : 1), op 158,5ÖC (399), α -(/3 klór-fenoxi/-metil)-4-/tiazolo(4,5-b)piridin-2-il-aminoM-piperidin-etanol, op.: 127,4°C (400), (A)-4-/2-benzoxazolil-amino.-Oí -/2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il/-l-piperidin-etanol-dihidroklorid, op.: 229,8°C (401), (B>4./2-benzoxazolil-amino/- Oí -/2,3-dihidro-l ,4-benzodíoxin-2-il/l-piperidinetanol-dihidroklorid-hemlhidrát op : 245,3°C (402), (N-/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)- ct -/4-metoxi-fenil/-l-piperidin-e tan ol-dihidroklorid, op.: 231,1°C (403),
3-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- ct -(/4-fluor-fénoxi/-metil)-l-pirrolidin-etanol-/4-metil-benzol-szulfonát/ (1 ; 2), op.: 119,8°C, (404), a -(/4 fluor-fenoxi/-metil)-4-(/] -metil-tiazolo(5,4-b)niridin-2-ilidén/-amino)-l-piperidin-etanol, op.: 150,2°C (405),
4.(/3 metil-2(3H)-benztiazolidén/-amino)- ct -/fenoxi-metil/-l-piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-só (1:2), op.; 152,8°C (406), (N-/2 benztiazolil/-N-metil-amino)- ot - (/2,4-diklór-fenil/-metoxi)-metil 1 -piperidin-etanol-etándikarbonsav-só (1 : 1), op.: 158,1°C (407), gí-(/4 fluor-fenoxi/-metil)-4-(/oxazolo(4,5-b)piridin-2-il/amino)-1 -piperidin-etanol-(E)-2-buténdikarbonsav só (1 : 1), op.: 195 4°C (408), (*)-(R)-4-(N-/2-benztiazolil/-N-inetil-amino)- Oí -(/4•fluor-fenqxi/-metil)-l-piperidin-etanol-dihidroklorid, op 179,2 C, és [αψ ♦ 12,49° (c = 0,5% metanol) (400) és (-)-(S)-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- 0! -(/4-fluor-feni>xi/-metil).l-piperidin-etanoI-dihidroklorid,Q( op.: 175,7°C J -—11,37 °C (c = 0,5% metanol) (411).
Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek is;
oí -(/4-fluor-feníl/-metil)-4-(/oxazolo(4,5-b)piridin-2-il/-amino)-l-piperidin-etanol. (412).
34. példa
2,7 rész 2,3-dihidro-2-oxiraníl-l ,4-benzodioxin, 3,5 rész N-metil-N-/4-piperidil/-2-benzoxazolamín, 45 rész metil-benzol és 40 rész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot RP18 Lichropreppel töltött osz10 lopon kromatografáljuk, eluálószerként viz, ammónium-acetát és metanol 30 : 0^5 t 70 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az első frakciókat (A izomer) összegyűjtjük, majd az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot vízzel felvesszük, az oldatot nátrium-hidroxiddal kezeljük, A kapott terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propan ólból átkristályosítjuk, 0,3 rész (5%-os hozam) (aA)-4-(N-/2-benzoxazolil/-N-metil•amino)- ct -/2 3-dihidro-l,4-benzodloxin-2-il/-l-piperidin-etanolt kapunk, op.: 160,4°C (413).
A (B) izomert tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert le desztilláljuk. A maradékot vízzel felvesszük, az oldatot nátrium-hidroxiddal kezeljük. A kapott terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük, majd be töményítjük. A maradékot 2,2’-oxibiszpropán és metanol elegyéből átkristályosítjuk: 13 rész (21%-os hozam) (B)-4-(N-/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)- α /2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il/-l -piperidin etanolt kapunk op.: 120,09°C (413).
Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek is:
(A) -4-(N-/2-benztiazolil/-a-metil-amino)- ot -/2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il/-l-piperidin-etanol, op.: 142,0 °C(415), (B) -4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)ö:/2,3-dihidro-1 4 benzodioxin-2-il/-l-piperidin-etanol, op.: 134,2 °C(415).
35. példa
3,6 rész (/3-klór-fenoxi/-metil)-oxirán, 3,3 rész N-metil-N-/3-pirrolidinil/-2-benzoxazolamin és 90 rész metil-benzolt egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forralunk. A reakciócióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklór-metán- és metanol 99 : 1 térfogat arányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2-propanolban 4-metil-benzolszulfonátsóvá alakítjuk. A sót leszűrjük szárítjuk, ily módon 5 rész (5 8%-os hozam) 3-(N/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)-ü!/3-klór-fenoxi/-metil)-1 pirrolidin-etanol-/4-metil-benzolszulfonát)-ot kapunk, op.; 96,8°C (416).
Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek:
(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- ot (/3-fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanol-dihidroklorid, op.: 205,2
4-(bí./2-benztiazolil/-N-/fenil-metil/-amino)- ot (/4-fluor-fenoxi/-metil)-l -piperidin-etanol (É)-2-buténdikarbonsav-só (2 :1), op. 163,5°C (418), (N-/metil-N-/6 metil-2-benztiazolil/-amino)- /fenoxi-metil/-l piperidin-etanol, op.: 140,6°C, (419), ot -(/4-fIuor-fenoxi -metil)-4-(N-metil-N-/6-metil-2-benztiazolil/-amino)-l-piperidin-etanol, op.: 105,5 C (420) , a-(/3 fluor-fenoxi/-metil)-4-(N-metil-N-/6-metil-2-beptiazolil/-amino)-l-piperidin-etanol, op.: 109,6 C, (421) ,
N-(N-/2 benztiazolil/-N-/fenil-metil/-ámino)- α -(/4-klór-fenoxi/ metil)-1 -pipe ri din-e tan ol-(E )-2-bu tén dikflrhnnsav-só (2 :1) oo.: 172.0 C (422).
-251
4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)-metil)- w-metil-l -piperidin-etanol-/4-metil-benzolszulfonát/, (1: 2), op. 207:3°C, (423), cisz-4*(N-/2 benztiazolil/-N-metil-amino)-3-hidroxi-aí -/fenoxi-metil/-l-piperidin-etanol, op.: 152,2°C (424), cisz-4-(/2-benztiazolil/-amino)- Oí -(/4-fluor-fenoxi/-me til)-3 -hidroxi-1 -piperi din-e tanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-só (1 :2), op.: 156,7°C (425), és (N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- a-((/2,3-dihidro-1,4 benzodioxin-2-il/-metoxi-metil)-l-piperidin-etanol-(E)-2-buténdikarbonsav-só (1 : 1), op.: 146,5°C (426).
* 36. példa
2,77 rész (/3-klór-fenoxi/-metil)-oxirán, 4,92 rész N-/3-metil-2(H)-benztiazolidén/-4-píperidin-amin-monohidrogén-bromid, 2,12 rész nátrium-karbonát, 60 rész metanol és 68 rész metil-benzol-elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklór-metán és metanol (99 : 1) térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanol és metanol elegyében (Z)-2-buténdikarbonsavsóvá alakítjuk. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk, így 5,5 rész (55%-os hozam) «(/3-klór-fenoxi/-metil)-4-(/3-metil-2(3H)-benztiazoliidén/-amino)-l-piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-sót (1 : 2) kapunk op.: 157°C (427).
Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek:
a-(/4-fluor-fenoxi/-metil)-4-(/3-metil-2(3H)-benztiazolilidén/-amino)-l-piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-só (1 : 2), op. 140,2°C (428) és (N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- cv/fenoxi-metil/-l-pirrolidin-etanol-/4-metil-benzolszulfonát/ (1 : 2), op : 9963 C (429).
37. példa
2,5 rész (/4-fluor-fenoxi/-metil)-oxirán, 4,3 rész N-butil-N-/4-piperidil/-2-benztiazol-amin 45 rész benzol és 40 rész metanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk triklór-metán és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluálószerként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, maud eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolban (E)-2-buténdikarbonsawá alakítjuk. A keletkezett sót leszűrjük, majd szárítjuk, 5,6 rész (72%-os hozam) 4-(N-/2-benztiazol/-N-butil-amino)- a (14-fluor-fenoxi/-metil)-l-piperi din-etanol-(E )-2-buténdikarbonsav-sót (2 : 1) kapunk, opz 196,8°C (430),
Fentiek szerint eljárva állítható elő az alábbi vegyület:
(N-/2-benzotiazoliI/-N-butil-amíno)-a -(/4-klór-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanol-(E)-buténdikarbonsavsó (2·'1), op.; 192 2°C (431).
38. példa
1,8 rész (B)-3.4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirán, 2.3 rész N-metil-N-/4-piperidil/-2-benzoxazol-amin és 40 rész etanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90 : 10 térfogat-arányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert le desztilláljuk. Az olajos maradékot 2-propanolos közegben etán-dikarbonsawá alakítjuk. A keletkezett sót lassan leszűrjük, 2-propanollal, majd 2,2’-oxi-biszpropánnal mossuk, szárítjuk, így 3,82 rész (77,6%-os hozam) (B)-4-(N-/2-benzoxazolú/-N-metil-amino)- * -/3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il/-l-piperidin-etanol etándikarbonsav-sót (1 : 1) kapunk,op.: 192,5°C (432).
Fentiek szerint eljárva és kiindulási anyagként ekvimoláris mennyiségű anyagokat alkalmazva állíthatók elő az alábbi vegyületek:
(A) -4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- Of -/3,4-dihi dro 2H-1 -benzopiran-2-il/-1 -piperidin-etanol-etán-dikarbonsav-só (1:1), op.: 195,0°C (433), (B) -4-(N/2 benztiazolil/-N-metil-amino)- Oí -/3,4-dihidro 2H-l-benzopiran-2-il/-l-piperidin-etanol, op.: 133,4°C (434), (A)-4-(N-/2-benzoxazolil/-N-me til-amino )a -/3,4-dihidro-2H-1 -benzopiran-2-il/-l -piperidin-etanol-e tán-dikarbonsav-só (1 : 1), op.: 206,0°C (435), (A+)-4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- Oí -(3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il/-l-piperidin-etanol-e tándikarbonsav-só (2 5). op.: 159,0°C (436), (A)-4-(N-/2 benztiazolil/-N-metil-amino)- α -{3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il/-l-piperidin-etanol, op.: 1863OC „ [ofj= —4.610 (c = 1% metanol) (437) és (A )-4.(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- Of 73,4-dihidro-2H-l -benzopiran-2-il/-l-piperidin-etanol, op.: 138,5°C [a] = 47,60°C (c = 1% metanol) (438).
39. példa
3.7 rész (/fenil-tio/-metil)-oxirán, 5,0 rész N-metil-N-/4-piperidil/-2-benztiazol-amin és 120 rész 2-propanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk majd a terméket (Z)-2-buténdikarbonsav-íióvá alakítjuk 2-propanol és 2,2’-oxibiszpropán5 : 1 térfogat-arányú elegyében. A kapott sót leszűrjük, szárítjuk 8,3 rész = 78,3%-os hozam) 4-(N-j2-benztiazolil-N-metil-amino)- α -(/fenil-tio/-metil)-1 piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-sót (1 : 1) kapunk op : 160,2°C (435).
Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek:
(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- a -(/2-bróm-4-fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanol, op.: 124,6°C (440),
4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amlno)- Of (/4-fluor-fenil/-tio)-metil -l-piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-só ( 1 :1), op. 140,6°C (441), _ (/N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- { (/4-klór-fenil/^ -tio)-metilj 1 -piperi din-e tanol-(Z)-2-buténdikarbonsav5.6(1 :1), op.: 174,1 C (442),
4-(N-/2-benzoxazolÍl/-N-metil-amino)- 4- { (/4.-fluor-fenil/-tio)-metill l-piperidin-etanol-(Z)-2-buténdikarbonsav-só (1: 1), op.: 141,7°C (443),
4-(N-/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)2< {(/4-klór-fenll-tio)-metil} -1 -piperidin-etanol-(Z)-2-buténdlkarbonsav só (1:1), op.: 168,8°C (444),
4-(N-/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)- & (/fenil-tlo/26
-261
-metil)-l -piperidin-etariol (E)-2-buténdikarbonsav-só (2 : 1), op : 180,2°C (445) és
-(/4-fluor-fenoxi/-metil)-4-(/tiazolo(4,5-c)piridin-2-il/-amino)-l-piperidin-etanol-etándikarbonsav-só (1 : 2), op 195,9°C (446),
40. példa
1,65 rész l-/4-fluor-benzoil/-aziridin (1,2- mól-os benzolos oldat), 2,1 rész N-/4-piperidil/-2-benzoxazol-amin és 90 rész metil-benzol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 2«propanolból átkristáiyosítjuk. A kapott terméket leszűrjük 2-propanonból átkristáiyosítjuk, 1,3 rész (34%-os hozam) N-{ 2-{4-(/2-benzoxazolil/-amino)-l-niperidil} -etil } -4-fluor-benzamidot op.: 173 3°C (447),
Fentiek szerint eljárva állítható elő az alábbi vegyület,
N-{ 2- £4- (N-/2-benzoxazolil/-N-metil-amino)-l-piperidilj- -etil J-4-fluor-benzamid, op.: 162,9°C (448).
41. példa
3.2 rész 4-/l-etenil/-piridin, 2,1 rész N-J4-piperidil/-2-benzoxazolamin és 80 rész 1-butanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 óra hosszat forraljuk. A reakció-elegyet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklór-metán és metanol ammóniával telített 97 : 3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluálószert bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropánból átkristáiyosítjuk, 2 rész (62%-os hozam) N-¾ -(2-/4-piridil/-etil)-4-piperidil} 2-benzoxazol-amlnt kapunk, op.: 146,9°C (459).
Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek: N-£ F-(2-/2-piridil/-etil)-4-piperidil} 2-benzoxaloamiri, op.: 130°C, (451) és
N-métil-N- £l-(2-/2-piridil/-etil)-4-piperidil} -2-benzoxazol-amin, op : 102,3°C (451).
42. példa
4.2 rész 4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)-ű(/4-fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanol, 4,1 rész ecetsavanhidrid, 0,1 rész 4-metil-benzolszulfonsav és 135 rész metil-benzol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben egy éjszakán át forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánból átkristályosítjuk. A kapott terméket leszűrjük, szárítjuk, 3,5 rész (77%-os hozam) ecetsav- (j3-4-(N-/2-benztiazolil/-N-mctil-amino)- a , -(/fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidil}-etil észtert kapunk, op. 100,0°C (452).
43. példa
4,2 rész 4 (N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)- a(/4-fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidil-etanolnak 90 rész -dimetil-formamiddal készült 60°C hőmérsékletű oldalához keverés közben cseppenként 2,3 rész dikanoilkloridot adagolunk. A hozzáadás befejeztével a keverést 60°C hőmérsékleten 24 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd vízhez öntjük és az egészet nátrium-hidroxiddal kezeljük. A vizes fázist dekantáljuk, a maradékot vízzel háromszor mossuk, majd triklór-metánban oldjuk. A szerves fázist szárítjuk szűrjük, majd betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, triklór-metán és metanol 97 · 3 térfogat-arányú elegyét alkalmazva eluálószerként. A tiszta frakciókat egyesítjük, az eluálószert le desztilláljuk. A maradékot 2-propán és 2,2’· -oxi-biszpropán elegyében (Z)-2-buténdikarbonsav: -sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, szárítjuk: 1,1 rész (16%-os hozam) dekánsav-(?-{4-(N-/2-benzotiazolil/-N-metil-amino)-l-piperidil J · de -(/4-fluor-fenoxi-/· -metil)-etil-észter-(Z)-buténaikarbonsav-sót (1 : 1) kapunk op.: 134,2°C (453).
44. példa
3,4 rész cisz+ transz-N- { l-(4-/4-fluor-fenoxi/-ciklohexil)-4-piperidil } -N-metil-2-benztiazolamint szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk (HPLC), eluálószerként triklór-metán és metanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az első frakciót (A izomer) összegyűjtjük az eluálószert ledesztilláljuk. A maradékot 2-propanolból átkristáiyosítjuk, így 0,34 rész (A)-N- £ l-(4-/4-fluor-fenoxi/-ciklohexil)-4-piperidil \ -N-inetil-2-benzotiazol-amint kapunk. op.: 155,5°C (454).
A második frakciót (B izomer) összegyűjtjük, az eluálószert ledesztilláljuk. A maradéktot -2-propanolból átkristáiyosítjuk, így 0,34 rész (B)-N- l-(4-/4-fluor-fenoxi/-ciklohexil)-4-piperidil J -N-metil-2-benztiazol-amint kapunk, op.: 116,5°C (455).
45. példa rész 4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)O-(/4-fluor-fenoxi/-metil)-l-piperidin-etanolnak 80 rész etanollal készült elegyéhez keverés közben 1,8 rész (*)-(R-(R*.R+/)-2 3-dihidroxi-butándikarbonsavat adunk forralás közben. A kapott terméket hagyjuk kikristályosodni. A terméket leszűrjük, szárítjuk, 5,5 rész (94%-os hozam) (R-/R+R+/)-2,3-dihidroxl-butándikarbonsav-(+)-j3· )4-(N/2-benztiazolil/-N-metil-amino) - a-(/4-fluor-fenoxi-metil/)-l-piperidil(} -etil-észtert kapuk, (2 :1), op.: 189,1°C (456),
Fentiek szerint eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek:
hidroxi-l,2 3-propán-trikarbonsav-/5- {4-(/2-benztiazolil/-N-metil-amino-l-piperidil} - a-(/4-fluor-fenoxi-metil)-észter, (1 :1), op.: 127,6°C (457), (Z)-2-buténdikarbonsav-(f £ 4-(N-/2-benztiazolil/-N-metil-amino)-l-piperidil-} a -/-(/4-fluorfenoxi/-metil)-etil-észter, (1 :1), op.: 146,7°C (458).
C. Farmakológiai vizsgálatok
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kedvező anti-anoxiás hatását az alábbi vizsgálatokkal támasztjuk alá.
46. példa
KCN-vizsgálat patkányokon Histotoxikus anoxiát idézünk elő patkányokon
KCN-tartalmú injekció gyors beadásával.
A kontroll állatoknak beadott KCN-injekció hasi görcsöket idéz elő és az állatok pusztulásához vezet 2 percen belül. A letális hatás kivédésével igazol27
-271
196.068 hatjuk a vizsgálat vegyületek anti-anoxiás hatását. Wistar fajtához tartozó+200 g súlyú hím patkányoknak subcutan adjuk be a vizsgálandó vegyületeket. Egy órával a kezelést követően KCN-oldatot adunk intravénásán az állatoknak 5 mg/testsúly kg dózisban. Megszámoljuk a 2 perc után életben lévő állatokat, és meghatározzuk az ED^q értéket.
Az EDcq azt a dózisértéket jelöli meg/testsúly kg-ban kifejezve, amely dózis beadása mellett az állatok 50%-a életben marad a KCN-injekció beadása után.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyüle-
tek ED50 értékeit foglalja össze az
Vjgyület ED
sorszáma kg·
1 5
9 2,5
10 5
11 1,25
15 0,63
18 5
24 5
21 5
32 5
42 2,5
48 1,25
50 2,5
75 10
103 5 .
107 2,5
108 5
118 5
120 2.5
121 2,5
123 5
133 5
146 5
148 5
151 5
184 5
191 2,5.
195 1,25
309 5
320 1,8
322 5
323 1,25.
324 2,5
357 0,63
404 10
409 5
410 5
412 5
414 10
437 10
439 10
441 2,5·
442 10
445 10
451 5
D Készítmény előállítási példák
Az alábbi példák szemléltetik a humán és állatgyógyászati kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítását.
A példákban említett „hatóanyag” bármely (I) általános képletű vegyületre, vagy e vegyület sójára vonatkozik.
47. példa
Orális cseppek előállítása
500 g hatóanyagot oldunk 0,5 1 2-hidroxi-propánsav és 1,5 1 polietilén-glikol elegyében 60°C hőmérsékleten. Az oldatot 30—40°C-ra lehűtjük, 1O majd 35 1 polietilén-glikolt adunk hozzá, ezután az υ elegyet alaposan elkeverjük. 9750 g nátrium-szacharinnak 2,5 1 vízzel készült oldatát, majd keverés közben 2,5 1 kakaóízt adunk a fenti elegyhez, ezután az elegyet polietilén-glikollal 50 literre feltöltjük. A kapott oldat milliliterenként 10 mg hatóanya· got tartalmaz. Az oldatot megfelelő üvegcsékbe töltjük.
48. példa
Orális oldat készítése g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hid20 roxi-benzoesav-propil-észtert 4 1 forrásban levő tisztított vízben oldunk fel. 3 litert veszünk a fenti oldatból, ehhez 10 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat majd 20 mg hatóanyagot adunk. A kapott oldathoz hozzáadjuk a fenti oldat maradék részét, majd az egészhez 12 liter 1,2,3-propán triói- és 1 liter
70%-os szorbit-oldatot adunk. 40 g nátrium-szacharint oldunk fel 0.5 1 vízben, majd ehhez az oldathoz 2 ml málna- és 2 ml egres-kivonatot adunk. Az oldatckat egyesítjük, majd az egészet vízzel 20 1-re kiegészítjük, így 20 liter orális oldatot kapunk. Az oldat nn 5 ml-enként (kávéskanálnyi) 20 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot megfelelő edényekbe letöltjük.
49. példa
Kapszula előállítása
20 g hatóanyagot, 6 g nátrium-laurilszulfátot, g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kollodiális szilicíum-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot erőteljesen keverünk. A kapott elegyet ezután 1000 db kemény zselatin-kapszulába letöltjük, mindegyik kapszula így 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
50. példa
Bevont tabletták készítése 100 g hatóanyagot. 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan elkeverünk, majd 5 g nátrium-dodecilszulfát és 10 g polivinil-pirrolidon (Kollidon-K
4Ö qo°C) 200 ml vízzel készült oldatát adjuk az elegyhez, A nedves port szitán áttörjük, szárítjuk, majd ismét szitán áttörjük. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt (Avical) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex) adunk a granulátumhoz. Az egészet gQ összekeveijük majd tablettává préseljük, így 10 000 db tablettát kapunk, tablettánként 10 mg hatóanyagtartalommal.
Bevonat készítése mg metil-cellulózt (Methöcel 60 HG) 75 ml denaturált etanolban oldunk, majd ehhez az oldathoz 5 g etil-cellulóznak (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. Az elegyhez ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántirolt adunk. 10 g polietilén-glikolt megolvasztunk! majd 75 ml diklór-metánban feloldunk.
Ezt az oldatot a fenti oldattal elegyítjük, az elegy28
-281 hez 2,5 g oktadekánsav-magnézium-sót, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml színezék-szuszpenzió-koncentrátumot (Opaspray K-k-2109) adunk, majd az elegyet homogenizáljuk.
A tablettamagokat fenti oldattal bevonjuk, a művelethez diazsííozó berendezést alkalmazunk.
51. példa
Injekciós oldat készítése
1.8 g 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 0,2 g 4-nidroxÍ-benzoesav-propil-észtert 0,5 1 forrásban lévő, injekciós célokra alkalmas vízben oldunk. Az oldatot ezután mingy 50üC hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd injekciós célokra alkalmas vízzel 1 literre kiegészítjük, az oldat ml-enként 4 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot szűréssel sterilezzük (U.8P. XVII 811. oldal), majd steril ampullákba töltjük.
52. példa Kúp készítése g hatóanyagot 3 g 2,3-dihidroxi-butánsavnak 25 ml (400-as- polietilén-glikollal készült oldatához adunk. 12 g felületaktív anyagot (SPAN) trigliceriddel (Witepsol 555) 300 g-ra kiegészítünk. Az elegyet a fentiek szerint készült oldathoz adjuk. Az így kapott elegyet 37-38°C hőmérsékleten formákba öntjük, 100 kúpot kapunk, mindegyik kúp 30 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű oxazol- vagy tiazol-származékok, e vegyületek savaddíciós sóinak, sztereoizomerjeinek előállítására, a képletben az A1=A2-A -A -csoport jelentése
-CH=CH-CH=CH-N=GH-CH=CH-CH=N-CH=CH-CH < H-N-CH-vagy
CH=CH-CH=N-csoport, amely csoportokban egy hidrogénatomot egy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxivagy trifluor-metilcsoport, vagy két hidrogént egy halogén és egy 1-4 szén atomos alkoxiesoport helyettesíthet,
Z jelentése oxigén- vagy kénatom, n értéke 0. vagy 1,
R jelentése hidrogénatom, 3-helyzetű 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy 14 szénatomos alkoxiesoport,
R1 és R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil·' vagy fenil-(14 szénatomos)-alkil-csoport, a szaggatott vonal, amely az R1 -et hordozó nitrogénatom, a közbenső szénatom, valamint az R2-t hordozó nitrogénatom között van, egy kettőskötés jelenlétének lehetőségére utal, azzal a feltétellel, hogy ha az R1 -et hordozó nitrogénatom és a közbenső szénatom között kettős kötés van, az R*-t hordozó nitrogénatomról hiányzik, az R1 szubsztituens, hasonlóképpen, ha az R2-t hordozó nitrogénatom és a közbenső szénatom között kettőskötés van, akkor az R2 szubsztituens hiányzik, és a közbenső szénatom a két nitrogénatom között helyezkedik el,
R3 és R4 jelentése hidrogénatom vagy R3 és R4 együttes jelentése egy -CH2-CH2-képletfl csoport,
L jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos, az alábbiakban megadott módon helyettesített alkilcsoport, adott esetben egy halogénatommal helyettesített fenil-(2-6 szénatomos)-alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, az alábbiakban megadott módon helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport, (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely képletekben
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos alkil-karbonil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport,
R7 jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy egy rövid szénláncú alkílcsoporttal helyettesített fenil-, R8-O- vagy R8-S- általános képletű csoport,
B jelentése -CH2-csoport, vagy oxigénatom,
R8 jelentése hidrogénatom, adott esetben egy halogénatommal helyettesített naftil- vagy az alábbiakban definiált arilcsoport, 2,3-dihidro-lH-inden-5-il, 1,3-benzodioxol-S-íl, (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil-, vagy 2-5 szénatomos alkenil-oxicsoporttal, 2-5 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoporttal vagy 14 szénatomos alkil-feníl-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy dihalogén-benzil-csoport, a 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportban szubsztituens· ként egy halogénfenil- és egy cianocsoport, vagy egy halogénfenoxi-csoport lehet jelen, az 1-6 szénatomos szubsztituált alkilcsoportban szubsztituensként egy 3-6 szénatomos cildoaikil-, piridil- piridil-oxi-, adott esetben 14 szénatomos alkoxiesoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-, benzimidazolil-, 3-indolil-, az 5-helyzetben fenilcsoporttal helyettesített izoxazolil-3-csoport 3 oxo-1,2,4-tríazolo-(4,5-a)piridin-2(3H)-il-csoport, vagy ArY-általános képletű csoport lehet jelen, ahol
Ar jelentése adott esetben egy halogénatommal helyettesített naftilcsoport, vagy az alábbiakban definiált arilcsoport, , ,
Y jelentése ^oxigénatom, kénatom, -NH, -CONH, -CHCN, CHOR10 vagy -SO2 csoport, amikoris R10 hidrogénatomot vagy 14 szénatomos alkílcsopörtot jelent, továbbá amelyekben szubsztituens lehet egy -OR9 vagy a (c) csoport,
R9 jelentése hidrogénatom, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy a fenilcsoportokon adott esetben halogénatommal helyettesített difenil-metil-csoport.,
3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, fenilcsoporttal vagy 24 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport,
B jelentése pedig azonos B jelentésével, arií jelentése adott esetben egymástól függetlenül egy-három 14 szénatomos alkílcsoporttal-, 1-5 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénatommal, egy trifluor-metil-csoporttal, ciano-, 2-5 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal-, nitro- vagy amino-karbonil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) egy HD általános képletű piperidin-származékot — a képletben D jelentése az (I) általános képletben L-hez kapcsolódó csoport, amelyben
-291
196.068
R, R1, R2, R3, R4, η, Z, az -A1=A2-A3=A4csoport, és a szaggatott vonal jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos —egy L W általános képletű vegyülettel, a képletben L jelentése a tárgyi körben megadottal azonos és W jelentése egy könnyen leszakadó csoport — közömbös oldószerben N-alkilezünk, vagy
b) egy HD általános képletű piperidin-származékot, a képletben D jelentése az a) pontban megadottal azonos, egy (IV) általános képletű karbonil-származékkal — amely az L-H általános képletű vegyületból származtatható le, egy -CH2-csoportnak kaibonil-csoporttá való oxidációja révén — _ közömbös oldószerben reduktív N-alkilezésnek vetünk alá, vagy
c) az (I-a-I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R° és R7 jelentése a tárgyi körben, D jelentése az a) pontban megadott,
- egy HD általános képletű vegyületek - a képletben D jelentése a fenti — egy (VI) általános képletű oxiránszármazékkal — a képletben R6 és R7 jelentése a fenti - közömbös oldószerben'reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott (1-a-l) általános képletű vegyületet egy Rs-a-W* általános képletű karbonsavval vagy e vegyület reakcióké^pes származékával reagáltatunk - a képletben Ry jelentése 1-12 szénatomos alkil-karbonilcsoport, W1 jelentése hidroxilcsoport, vagy ennek reakcióképes származéka vagy az (I-a-3) általános képletű vegyületek előállítására — a képletben B, R6 jelentése a tárgyi körben D jelentése az a) pontban megadott - egy HD általános képletű piperidin-származékok — a képletben D jelentése a fenti — egy (VIII) általános képletű piperidin-származékkaí — a képletben B és R6 jelentése a fenti — közömbös oldószerben recgáltatunk majd kívánt esetben a .kapott (I-a-3) általános képletű vegyületet — a képletben 20. B és R6 jelentése a fenti egy R5-a-W* általános képletű vegyülettel — a képletben R5-a és W1 jelentése a d) pontban megadottal azonos — acilezünk, vagy
e) az (I-c) általános képletű vegyületek előállítására
- a képletben R11 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, piridil-, piridil-oxi-, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénnel helyettesített fenil-, benzimidazoÚl-,3-indolil-, az 5-helyzetben fenilcsoporttal helyettesített izoxazolil-3-, 3-oxo-l,24-triazol-(4,5-a)piridin-2(3H)-il-csoport, ArY-, R’O- vagy (c) általános képletű csoport, ahol Ar, Y, R’ és B' jelentése a tárgyi körben megadott és r jelentése 2 és 6 közötti egész szám — egy HD általános képletű piperidin-származékot
- a képletben D jelentése az a) pontban megadottal azonos — egy (XVIII) általános képletű alkén-származékkal - a képletben R11 jelentése a fenti - közömbös oldószerben reagáltatunk vagy
13 db rajz
f) az (I-d) általános képletű vegyületek előállítására
- a képletben Ar jelentése a tárgyi körben definiált csoport, D jelentése az a) pontban megadottal azonos egy H-D általános képletű vegyületet - a képletben D jelentése a fenti - egy (XIX) általános képletű aziridinnel — Ar jelentése a fenti — közömbös oldószerben reagáltatunk és kívánt esetben egy a), b) vagy e) eljárással kapott az L helyén R9O-általános képletű 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, egy halogén-pirídinnel végzett 0-alkilezéssel olyan (1) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében L jelentése piridil-oxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport. majd egy bármely fenti módon kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddiCíós sóvá és/vagy egy másik sztereoizomerré alakítunk át. (Elsőbbsége 1985. 12.02.)
2 Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek, képletében
A1 =A2-A3-A4 jelentése
-CH=CH-CH=CH- vagy
-N=CH-CH=CH- képletű csoport, amely csoportokban egy hidrogénatomot egy halogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, 14 szénatomos aikoxicsoport, vagy két hidrogént egy halogén és egy 14 szénatomos aikoxicsoport helyettesíthet, és
Z. R, r\ R2, R3, R4, L és a szaggatott vonal jelentése és n értéke az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 12-03.)
3. Eljárás anti-anoxiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános kéoletű vegyületeket - a képletben n, L, Z, R, R -R4,
12 3 4 az -A =A -A =A -csoport és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóját tiszta sztereoizomerek vagy azok keverékeinek alakjában a gyógyászatban használt segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.12.02.)
4. Eljárás anti-anoixás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal j e 1 le m e ζ v e, hogy a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket — a képletben n, L, Z, R, R -R 12 3 4 az -A =A -A -A -csoport és a szaggatott vonal jelentése az 2. igénypontban megadottal azonos - vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóját, tiszta sztereoizomerek vagy azok keverékeinek alakjában a gyógyászatban használt segédanyagokkal gyógyászati készítményekké alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 12.03.)
HU854596A 1984-12-03 1985-12-02 Process for production of new derivatives of piridon-, oxasole-, tiasole and benztiasole-amin and medical compouns containing such substances HU196068B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67741284A 1984-12-03 1984-12-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40668A HUT40668A (en) 1987-01-28
HU196068B true HU196068B (en) 1988-09-28

Family

ID=24718604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854596A HU196068B (en) 1984-12-03 1985-12-02 Process for production of new derivatives of piridon-, oxasole-, tiasole and benztiasole-amin and medical compouns containing such substances

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0184257B1 (hu)
JP (1) JPH0759578B2 (hu)
KR (1) KR870001512B1 (hu)
CN (1) CN1014790B (hu)
AT (1) ATE54916T1 (hu)
AU (1) AU582601B2 (hu)
BG (1) BG60431B2 (hu)
CA (1) CA1260474A (hu)
CY (1) CY1690A (hu)
DE (1) DE3578885D1 (hu)
DK (1) DK165370C (hu)
DZ (1) DZ863A1 (hu)
ES (1) ES8606306A1 (hu)
FI (1) FI82046C (hu)
GR (1) GR852830B (hu)
HK (1) HK49593A (hu)
HU (1) HU196068B (hu)
IE (1) IE58807B1 (hu)
IL (1) IL77197A (hu)
MA (1) MA20582A1 (hu)
NO (1) NO160076C (hu)
NZ (1) NZ214320A (hu)
PH (1) PH26458A (hu)
PT (1) PT81586B (hu)
SU (1) SU1428203A3 (hu)
ZA (1) ZA859224B (hu)
ZW (1) ZW21685A1 (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8333514D0 (en) * 1983-12-16 1984-01-25 Erba Farmitalia Tetrahydrothiazolo(5 4-c)pyridine derivatives
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
IE62231B1 (en) * 1987-12-24 1995-01-11 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GB2225574B (en) * 1987-12-24 1991-04-24 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
JPH0393762A (ja) * 1989-09-04 1991-04-18 Wako Pure Chem Ind Ltd ４‐ハロゲノ‐２‐アルコキシイミノ‐３‐オキソ脂肪酸の製造方法
IE912760A1 (en) * 1990-08-06 1992-02-12 Smith Kline French Lab Compounds
ZW1992A1 (en) * 1991-02-25 1993-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol
TW282469B (hu) * 1993-06-11 1996-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2725989B1 (fr) * 1994-10-20 1997-01-10 Pf Medicament Nouvelles 2-(1-(omega-phenoxyalcoylpiperidin-4-yl) aminomethylene)-2h-benzofuran-3-ones substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
WO1996015790A1 (en) * 1994-11-24 1996-05-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Lubeluzole intravenous solutions
FR2737207B1 (fr) * 1995-07-26 1997-10-17 Pf Medicament Nouvelles n-heterocyclyl-1-aryloxyalcoyl-4-piperidinamines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0843674A1 (en) * 1995-10-25 1998-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Lubeluzole n-oxide
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5998439A (en) 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
FR2753970B1 (fr) * 1996-10-01 1998-10-30 Synthelabo Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0315203D0 (en) * 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2006067532A1 (en) 2004-12-24 2006-06-29 Prosidion Ltd G-protein coupled receptor agonists
CA2599250A1 (en) * 2005-03-09 2006-09-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole, thiazolopyridine, benzooxazole and oxazolopyridine derivatives as antidiabetic compounds
KR101047221B1 (ko) * 2005-09-02 2011-07-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조옥사졸, 옥사졸로피리딘, 벤조싸이아졸 및싸이아졸로피리딘 유도체
PT2151439E (pt) 2007-04-27 2014-04-10 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de anel aromático azotado com seis átomos no ciclo e agente farmacêutico que compreende o mesmo
FR3001151B1 (fr) 2013-01-21 2016-04-08 Pf Medicament Association d'un bloqueur de courant sodique lent et d'un inhibiteur du courant if sinusal et les compositions pharmarceutiques la contenant
CN107573301B (zh) * 2017-11-08 2020-08-11 江苏长青农化股份有限公司 一种三环唑中间体的制备方法
CN114349745B (zh) * 2022-01-14 2023-12-08 黑龙江中医药大学 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE831249C (de) * 1948-02-09 1952-02-11 Ciba A G Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Diaminochinazoline
GB1234058A (hu) * 1968-10-21 1971-06-03
DE2545645C2 (de) * 1975-10-11 1983-04-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Thiazolinylamino-piperidin-Derivate
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
JPS61137884A (ja) 1986-06-25
MA20582A1 (fr) 1986-07-01
NO854837L (no) 1986-06-04
ZW21685A1 (en) 1987-06-17
PH26458A (en) 1992-07-27
DZ863A1 (fr) 2004-09-13
DK558185A (da) 1986-06-04
DE3578885D1 (de) 1990-08-30
IE853023L (en) 1986-06-03
HK49593A (en) 1993-05-27
PT81586B (pt) 1988-01-22
BG60431B2 (bg) 1995-03-31
CN1014790B (zh) 1991-11-20
CN85108556A (zh) 1986-07-30
SU1428203A3 (ru) 1988-09-30
DK165370C (da) 1993-04-05
ATE54916T1 (de) 1990-08-15
FI82046B (fi) 1990-09-28
DK165370B (da) 1992-11-16
JPH0759578B2 (ja) 1995-06-28
ZA859224B (en) 1987-07-29
CA1260474A (en) 1989-09-26
IE58807B1 (en) 1993-11-17
FI854768A (fi) 1986-06-04
FI82046C (fi) 1991-01-10
DK558185D0 (da) 1985-12-02
NO160076B (no) 1988-11-28
PT81586A (en) 1986-01-01
FI854768A0 (fi) 1985-12-02
EP0184257B1 (en) 1990-07-25
IL77197A (en) 1991-07-18
NO160076C (no) 1989-03-08
ES549542A0 (es) 1986-04-16
NZ214320A (en) 1988-03-30
AU582601B2 (en) 1989-04-06
CY1690A (en) 1994-01-14
GR852830B (hu) 1986-03-27
KR870001512B1 (ko) 1987-08-20
HUT40668A (en) 1987-01-28
ES8606306A1 (es) 1986-04-16
KR860004894A (ko) 1986-07-14
AU5057485A (en) 1986-07-17
EP0184257A1 (en) 1986-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196068B (en) Process for production of new derivatives of piridon-, oxasole-, tiasole and benztiasole-amin and medical compouns containing such substances
RU2037492C1 (ru) Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы
JP4248605B2 (ja) ピリジン―２―イル―メチルアミン誘導体、それらの製造方法および医薬としてのそれらの適用
EP3634958B1 (en) Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
HU189629B (en) Process for preparing new n/-3-hydroxy-4-piperidinyl/-benzamida derivatives
BG64447B1 (en) Indazole derivatives, pharmaceutical compositions and application thereof
HU207514B (en) Process for producing 4-piperidiyl-amine derivatives containing 5-membered heterocyclic group on the amine-nitrogen and pharmaceutical compositions containing them
JP6444866B2 (ja) （ｓ）−３−（４−（（４−（モルホリノメチル）ベンジル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン及びその医薬として許容し得る形態の製造プロセス
JP3032840B2 (ja) 置換インダゾール誘導体
HU201067B (en) Process for producing n-heterocyclic-4-piperidinamines and pharmaceutical compositions of antihistaminic activity containing them
JP2008514713A (ja) ４，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリド−２−オン類の製造
CA1271474A (en) Substituted n-¬(4-piperidinyl)alkyl| bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
JP3269574B2 (ja) メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体
CA2481532A1 (en) Imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
JPH03169860A (ja) 置換ｎ―ベンジルピペリジンアミド
OA12293A (en) 3-Azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives having opioid receptor affinity.
CA3188350A1 (en) Processes for making serd tricyclic compounds having a substituted phenyl or pyridinyl moiety
KR970011156B1 (ko) 신규 치환된 n-(3-히드록시-4-피레리디닐)벤즈아미드
WO2007114902A2 (en) Alkylthiobenzylpiperidine compounds
WO2007114916A2 (en) Arylbenzylpiperidine compounds
IE61728B1 (en) Novel n-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
JP5514716B2 (ja) アリールピペリジン置換基を有するイミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含む医薬組成物
US4861785A (en) Benzoxazol-and benzothiazolamine derivatives, useful as anti-anoxic agents
KR0145705B1 (ko) 항 고혈압성 3-피페리디닐-인다졸 유도체
CA2525849A1 (en) 4-arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee