SU1428203A3 - Способ получени производных бензоксазоламина или бензотиазоламина, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров - Google Patents

Способ получени производных бензоксазоламина или бензотиазоламина, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров Download PDF

Info

Publication number
SU1428203A3
SU1428203A3 SU853982357A SU3982357A SU1428203A3 SU 1428203 A3 SU1428203 A3 SU 1428203A3 SU 853982357 A SU853982357 A SU 853982357A SU 3982357 A SU3982357 A SU 3982357A SU 1428203 A3 SU1428203 A3 SU 1428203A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
parts
methyl
base
mixture
alkyl
Prior art date
Application number
SU853982357A
Other languages
English (en)
Inventor
Антуан Стокброекс Реймонд
Геребернус Мария Льюикс Марсель
Эдуард Жанссенс Франс
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1428203A3 publication Critical patent/SU1428203A3/ru
Priority to LV920223A priority Critical patent/LV5026A3/xx
Priority to LTRP371A priority patent/LT2070B/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности способа получени  производных бензокса- золамина или бензотиазоламина общей -формулы I L - X, где X - группа Т ЗуСН2)п 7 JV L-N(. .f i, В где C-A eAj-Aj«A - формулы -CHsrCH-CH CH-, -N rCH-CH CH-, , -CHT:CH-N CH-, -CH CH-CH N-, которые могут быть моно- или дизаие- щены галогеном, С -С -алкилом, ОН или С -С -алкоксигруппой-, Z - кислого род или сера, п - О или 1, R - И, С,-С -алкил, ОН или С,-С -алкоксил; R и Rf-H, Cj-C -алкил или арил- ,-С -С -алкил; пунктир - двойна  св зь между атомами азота и углерода в соответствующем положении при отсутствии RJ или R, и RJ- RJ - Н или (Rj+R) -СН2 - CHj:-; L - -алкил, замещенный-С,-С -алкил, арил- -C -Cg-алкенил,С5 - С -циклоалкил (он может быть замещен), L - группа формул -CH2-CRg(OR,,-)-CH,j-R7. или 6-СН CCRtf (OR,j.) -СН -СН2-В- -СН СН-СН СН % при RS; Нили CJ-C л aлкилкapбoншl;R -Н,или C,-Cg-aлкил,R7-apил, группа Rg-0- или Rg-S-, В - метилен или кислород при Rg - Н, арил, 2,3-ди- гидро-1Н-инденил; (2,3-дигидро-1,4- -бензодиоксин-2-ил)метилj (2Н-1- -бензопиран-2-ил)метил , фенил, замещенный С -Cg-алкенилокси-, килкарбониламино- или С -Cg-алкилфе- нилкарбонильной группой, и в которой: а) замещенньй С -С -циклоалкил это Сз Cfc-циклоалкил, моно- или дизаме- .щенный арилом, CN или арилоксигруп- пой, б) замещенный С -С -алкил зто С.-Cg-алкил, замещенный Сд-Сб-цикло- алкилом, пиридилом, арилом, пириди- нилоксигруппой, бензимидазолилом, индолилом, изоксазолилом (он может быть замещен фенилом;, З-оксо-1,2,4- -триазоло 4,5-а пиридин-2-(ЗН)-илом, группами формул -Y-Ar, -0-Rj или О) с ро C/J о-сн-сн,-в-сн сн-сн сн-сн-(;н; при Y -0-, -S-, -NH-, -C(0)NH-, :;CH-CN,

Description

iCH-OR,o или S02, Rg-H, арил -C -C -алкил, Сз-С -циклоалкил, фенил , замещенный фенилом или -алкилоксикарбонилом, R,o Н или С,-С -алкил , Аг - фенил (он может быть моно-, ди- или тризамещен -алкилом, галогеном, CF , CN/ C -C - -алкилоксигруппой, С -Q-алкилкарбо- НИЛОМ, NOg,, NH2 или аминокарбонилом), или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров,обладающих антианоксической активностью, что может быть использовано в медицине . Цель изобретени  - создание новых более активных веществ указанного класса. Процесс ведут реакцией соединений общих формул НХ и LW, где
L и X указаны; W - галоген или мези- латна  группа, в присутствии карбоната щелочного металла или триэтил- амина (при необходимости в присутствии иодида щелочного металла) в среде растворител  -Ы,М-диметилформами- да, Н,Н-диметилацетамида, 4-метил-2- -пентанона или ацетона, при температуре от 60 С до кипени  реакционной смеси. Целевой продукт выдел ют в виде основани  или фармацевтически приемлемой соли, или стёреоизомера. Новые вещества обладают антианоксической активностью при эффективной дозе 0,63 - 10 мг/кг (против 40 мг/кг дл  известных соединений) и токсичности 40 мг/кг. 17 табл
1
Изобретение относитс  к новым производным бензоксазола и бензотиазо- ла, обладагацим ценными фармаколо. ческими свойствами и которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретени  - способ получени  новых производных бензоксазола и бензотиазола, обладающих более высокой антианоксической активностью.
Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез промежуточных и целевых соединений и их биологическую активность .
А. Получение промежуточных соединений .
Пример 1. Смесь 100 ч этилового эфира 4-oKco-l-пиперидинкар- боновой кислоты, 42 ч 2-пропанамина, 2 ч раствора тиофена в метаноле (4%-ньй1 раствор) и 400 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре в присутствии 5 ч, 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  рассчитанного коли- чества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают, получа  118 ч. (94%) этилового эфира 4- - Г(1-метилэтш1)амино -1-пиперидин- карбоновой кислоты (1).
Подобным пугем получают также:
этиловый эфир 3-(метила1«1Но)-8- -азабицикло Г35,2, 1 октан-8-карбоновой кислоты (2)
этиловый эфир 3-(метиламино)-1- -пиперидинкарбоновой кислоты (3);
этиловый эфир цис-3-(фенш1меток- си)-4- (фенилметил)амино -1-пипери- динкарбоновой кислоты (4),
этиловый эфир 4-(бутиламино)-1- -пиперидинкарбоновой кислоты (5);
монохлоргидрат этилового эфира цис-З-метокси-4-(метиламино)-1-пипе- ридинкарбоновой кислоты; т. пл.
169, (6);
монохлоргидрат этилового эфира i цис-4-(метиламино)-3-(фенилметокси)- 1-пиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 181, (7);
этиловый эфир (цис + транс)-3-ме- тил-4-(метиламино)-1-пиперидинкарбоновой кислоты (8),
этиловый эфир 3-(метиламино)-1- -пирролидинкарбоновой кислоты (9).
Пример2. 150 ч. этилового эфира цис-4-(метиламино)-3-(фенилметокси ) -1-пиперидинкарбоновой кислоты в 560 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при 50°С в присутствии 10 ч. 10%-ного паллади  на угле . После поглощени  рассчитанного количества водорода катализатор от- фильтровывают и фильтрат упаривают, получа  101 ч. (95%) этилового эфира цис-З-окси-4-(метиламино)-1-пиридин- карбоновой кислоты (10),
Подобным путем получают также этиловый эфир цис-4-амино-3-окси-1-пипе ридинкарбоновой кислоты; т.кип. 175- .A мм рт. ст. (11).
Пример 3. Смесь 8,6 ч гидроокиси натри  и 120 ч. воды перемешивают при температуре ниже 10°С и к смеси последовательно добавл ют 17 ч сероуглерода и 35 ч. этилового эфира 3-амино-1-пирролидинкарбоновой кислоты . Перемешивание продолжают еще в течение 3 ч. Затем к смеси добавл ют по капл м 23,5 ч.этилового эфира хлормуравьиной кислоты. После завершени  прибавлени  перемешивание гфодолжают в течение 2 ч при 60 С. Реакционную смесь экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильт . руют и упаривают, получа  55 ч. (100%) этилового эфира 3-изотиоциа- ната-1-пирролидинкарбоновой кислоты (12).
Подобным путем получают также этиловый эфир 4-изотиоцианато-1-пи- перидинкарбоновой кислоты (13).
Пример 4. Смесь 107 ч. этилового эфира 4-изoтиoциaнaтo-1-пипe- pидинкapбoнoвoй кислоты, 53,5 ч. Н-метиланилина, 1 ч. N,N-димeтил-4- -пиридинамина и 450 ч. толуола при перемешивании кип т т с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждени  реакционную смесь упаривают . Остаток кристаллизуют из ди- изопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровьюают и сушат, получа  68 ч. (42%) этилового эфира 4- (ме- тилфениламино)тиоксометил амино -1- -пипервдинкарбоновой кислоты т.пл 95,2 С (14).
Подобным путем получают также:
этиловый эфир 4-f(фeнилaминo)ти- oкcoмeтилaминoJ-t-пипepидинкapбoнo- вoй кислоты (15);
этиловый эфир 4 (2-оксифенил)ами нотиоксометил амино -1-пиперидин- карбоновой кислоты, т. пл. 130 с (16).
Пример 5. К перемешиваемому раствору 91 ч. этилового эфира 4-(метиламнно)-1-пиперидинкарбоновой кислоты в 420 ч. диизопропилового эфира по капл м добавл ют 75 ч. 1- -фтор-3-изотиоцианатобензола. После завершени  прибавлени  перемецшеание продолжают еще в течение 1 ч. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа 
150 ч. (90%) этилового эфира 4--(3- -фторфенил)аминотиоксометил метиламине -1-пиперидинкарбоновой кислоты;
т. пл. 175,2 с (17).
Подобным путем получают соедине- ни , указанные в табл. 1.
Подобным путем получают также: этиловый эфир 3-Гметил (фениламино )тиоксометил амино -3-азабицикло - 3,2, 1 октан-8-карбоновой кислоты; т. пл. 143, (35),
этиловый эфир 3-fметил (фенил- амино)тиоксометил амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты (36)|
этиловый эфир 3- метил (фенилами- но)тиоксометил амино -1-пирролидин карбоновой кислоты, т.пл. 145, (3.7).
Пример 6. Смесь 55 ч. этилового эфира 3-изотиоцианато-1-ПИ15-- ролидинкарбоновой кислоты, 23,6 ч. 2-аминофенола и 320 ч. ацетонитрила перемешивают и кип т т с обратным
холодильником в течение 4 ч. Затем к смеси добавл ют 93 ч. окиси ртути (II) и 0,5 ч. серы, энергично перемешива  при этом. Реакционную смесь перемешивают н кип т т с обратным
холодильником в течение ночи. После охлаждени  смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат упаривают . Остаток очищают колоночной хроматографией на силнкагеле, использу 
смесь хлороЛорма и метанола (99:1 по объему), в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, , jполуча  38 ч. (64%) этилового эфира
3-(2-бензоксазолил)амино -1-пирро-- лидинкарбоновой кислоты в виде остатка (38).
Подобным путем получают также: монобромгидрат этилового эфира 4- .-(2-бензоксазолиламино)-1-пиперидин- карбоновой кислоты (39);
монобромгидрат этилового эфира
4-(оксазоло 4,5-в пиридин-2-ил)амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты,
т. пл. 203,О°С (40)V
этиловый эфир 4-(оксазоло
-d пиридин-2-ил)амино -1-пиперидин™ карбоновой кислоты (41).
Пример 7.К перемешиваемой смеси 196 ч. этилового эфира 4- (фениламино)тиоксометил:1 амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты и 1600 ч. четыреххлористого углерода по капл м добавл ют 89 ч. брома при комнатной температуре. После завер51
шени  прибавлени  перемешивание продолжают сначала при комнатной температуре в течение 30 мин. а в дальнейшем при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 4ч, Реакционную смесь охлаждают и четы- реххлористый углерод декантируют, получа  19Д ч (100%) этилового эфира 4- (2-бензотиазолил)этиламино -1- -пиперидинкарбоновой кислоты в виде масл нистого остатка (42),
Подобным путем получают также соединени , указанные в табл. 2. - ; Подобным путем получают также:
этиловый эфир 3-,(2-бeнзoтиaзo- jпил)мeтилaминo -8-aзaбициклo 3,2, t - рктан 8-карбоновой кислоты (59), ; этиловый эфир 3- (2-бензотиазо- лил)нетыламино -1-пиперидинкарбоно- вой кислоты (60),
этиловый эфир 3-(2-бензотиазо-: - Лил)метиламино -1 пирролидинкарбоно- вой кислоты, монобромгидрат (61),
этиловый эфир 4- (.З-метил-2 (ЗН) - -бензотиазолилиден)амино -1-пипери- динкарбоновой кислоты.(62).
Пример 8. К перемешиваемой смеси 103,1 ч. этилового эфира 4- - f Г(3-xлopфeнил)aминoJ-тиoкcoмeтил мeтилaминoJ -1 -пиперидинкарбоновой кислоты и 960 ч, четыреххлористого углерода по капл м добавл ют 45,4 ч. брома при 20 с. После-завершени  прибавлени  перемешивание продолжают : сначала при комнатной температуре в течение 45 мин, а в дальнейшем при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 35 ч. Реакционную смесь охлаждают и четырех - хлористый углерод декантируют, получа  126 ч, (100%) монобромгидрата этилового эфира 4-f(7-xлop-2-бeнзo- тиaзoлил)мeтилaминoJ-1-пипepидинкap- бoнoвoй кислоты в виде остатка (63) Пример 9. К перемешиваемой смеси 124 ч. этилового эфира 4- (4 -метоксифенил)амино тиоксометил}ме- тиламинД- -пиперидинкарбоновой кислоты и 1500 ч« четыреххлористого углерода по капл м медленно прибавл ют 112,6 ч, брома при комнатной температуре. После завершени  прибавлени  перемешивание продолжают сначала при комнатной температ-уре в течение 30 мин, а в дальнейшем при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждени  четыреххлористьй углерод
82036
декантируют, получа  110 ч, (73%) этилового эфира 4-/(5 бpoм-6-мeтoкcи- -2-бeнзoтиaзoлил)мeтилaминo7-1-пипe- pидинкapбoнoвoй кислоты в виде ос- татка (64).
Пример 10. Смесь 51 ч. этилового эфира 4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбоновой кислоты, 30 ч. 20 -хлор-3-пиридинамина и 240 ч. этанола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. После добавлени 
15 70 ч. диизопропилового эфира продукт реакции .оставл ют кристаллизоватьс . Его отфильтровывают и высушивают, получа  40 ч, (50%) монохлоргидрата этилового эфира 4-(тиазоло 5,4-в пи20 ридин-2-иламино)-1-пиперидинкарбоно-; вой кислоты (65),
Пример 11. Смесь 8,5 ч, этилового эфира 4-амино-1-пиперидинкарбоновой кислоты и 2,6 ч. 2-(ме25 тилсуль фонил)тиазоло ГД, 5-с пиридина плав т в течение 1 ч при 120 С, После охлаждени  смесь раствор ют в хлороформе. Содержимое колбы промывают водой и гидроокисью натри , вы30 сушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, использу  смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента,
35 Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток перемешивают в теплом диизопропиловом эфире. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа  2,8 ч, (76%) этилового эфи40 ра 4-(тиазоло 4j5-c пиридин-2-ил)- , амино -1-пиперидинкарбоновой кислоты, т, пл, 213°С (66).
Пример 12, Смесь 20 ч, монобромгидрата этилового эфира 4- f(245 -бензотиазолил)метиламино -1-пиперидинкарбоновой кислоты и 300 ч, 48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч, Реакци50 онную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из метанола, получа  17 ч,. (85%) дибромгидрата N-мeтшl-N-(4-пи- перидинил)-2-бензотиазоламина т.пл, 260°С (67).
55 Раствор 427 ч. моногидрата дибромгидрата Ы-метил-К-(4-пилеридинил)-2- -бензотиазолиламина в 1500 частей воды обрабатывают 50%-ным раствором гидроокиси натри . Продукт реакции
7
экстрагируют дважды хлороформом. Объединенные органические фазы промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 490 ч. диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа  248 ч. (100%) N- -метил-М-(4-пиперидинил)-2-бензотиа- золамина; т. пл. 86,9 С (68).
Подобным путем получают также соединени , приведенные в табл. 3.
Пример 14. К перемешиваемой смеси 38 ч. этилового эфира 3 f(2- -бeнзoкcaзoлил)aминo -1-пиppo идин- 15 карбоновой кислоты, 150 ч. диметил- сульфоксида и 135 ч. бензола порци ми добавл ют 7,25 ч. 50%-ной диспер35
Подобным путем получают также:
N-(1-метилтиазоло 5,4-в пиридин- -2-(1Н)-илиден)-4-пиперидинамина (92) (Е) - 2-бутендиоат (1:1) N-(2- -бeнзoтиaзoлил)-N-мeт ил-8-aзaбшдиклo .3,2П октан-3-амина; т. пл. 236,l c 20 (93);
Ы-метил-Н-(3-пиперидинил)-2-бен- зотиазоламин (94);
этандиоат (1:1) М-метил-М-(3-пир- ролидинил)-2-бензотиазоламина, т.пл. 25 продукт реакции экстрагируют толуо- 157, (95);лом. Экстракт промьтают водой, высуN- (3-метил-2--(ЗН)-бензотиазолил- иден)-4-пиперидинамин; т. пл. 198,
(96);
N-мeтил-N-(3-пиppoлидинил)-2-бeн- ЗО отфильтровывают и сушат, получа  зоксазрламин (97),40 ч. (80%) дихлоргидрата этилового
N-(4-пиперидинил)тиазоло f4, пиридин-2-амин (98) i
N-(4-пиперидинил)оксазолоГ4, пиридин-2-амин (99),
Подобным путем получают также N- - (4-пиперидинил) оксазоло (4,5-о пири- дин-2-амин (100).
Пример 13. Смесь 100 ч. мо- нобромгидрата этилового эфира (цис + + транс)-4-(2-бензотиазолил)метил- амино -3-метил-1-пиперидинкарбоно- вой кислоты и 600 ч. 48%-ной бромис- товодородной кислоты перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждени  реакционную смесь упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропилового спирта и получают две фракции. Первую фракцию раствор ют в воде. Раствор обрабатьшают гидроокисью натри . Продукт реакции экстрагируют хлорофор мои. Органический слой промывают водой , высушивают, фильтруют и упаривают , получа  30 ч. (48%) (цис + транс)-55 ком. После охлаждени  продукт реак- -N-мeтшг-N-(3-мeтил-4-пипepидинил)- ции экстрагируют трижды хлороформом„ -2-бензотиазоламина (101) в виде мае- Объединенные экстракты высушивают, л нистого остатка. Втору  фракцию фильтруют и упаривают. Остаток перераствор ют в воде. Раствор обрабаты- гон ют, получа  40 ч. (50%) 1- (6сии гидрата натри  в масле при температуре ниже . После перемешивани  по капл м при той же температуре добавл ют 21,6 ч. йодистого метила. После завершени  прибавлени  перемешивание продолжают в течение ночи при 50°С. Добавл ют 1000 ч. воды и
шивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в изопропиловом спирте. Соль
эфира 3- Г(2-бензоксазолил)метилами- но -1-пирролидинкарбоновой кислоты (103).
Подобным путем получают также: монобро1 гидрат этилового эфира 4- (2-бензоксазолил)метиламино -1- -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 152, (104);
этиловый эфир 4-(1-метилтиазоло- 5,4-в пиридин-2(1Н)-илиденамино)-1- -пиперидинкарбоновой кислоты (105);
этиловый эфир 4-fметил(тиазоло- Г5,4-в пиридин-2-ил)амино -1-пипе- 45 ридинкарбоновой кислоты (1-06).
Пример 15. К перемешиваемой смеси 32,1 ч. 3-фторфенола, 122 ч. 1,6-дибромгексана и 200 ч. воды по капл м добавл ют раствор 20 ч. гид™ 50 роокиси натри  в 100 ч воды при кип чении обратным холодильником. После завершени  прибавлени  переме™ .шивание продолжают в течение 24 ч при кип чении с обратным холодильни40
82038
вают пщроокисью натри . Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в бромистоводо- родную соль в метаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получа  16,6 ч. дибромгидрата цис-М-метил-К-(3-ме- 10 тил-4-пиперидинил)-2-бензотиазолами- на; т. пл. 266, (102).
Пример 14. К перемешиваемой смеси 38 ч. этилового эфира 3 f(2- -бeнзoкcaзoлил)aминo -1-пиppo идин- 15 карбоновой кислоты, 150 ч. диметил- сульфоксида и 135 ч. бензола порци ми добавл ют 7,25 ч. 50%-ной диспер продукт реакции экстрагируют толуо- лом. Экстракт промьтают водой, высусии гидрата натри  в масле при температуре ниже . После перемешивани  по капл м при той же температуре добавл ют 21,6 ч. йодистого метила. После завершени  прибавлени  перемешивание продолжают в течение ночи при 50°С. Добавл ют 1000 ч. воды и
шивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в изопропиловом спирте. Соль
отфильтровывают и сушат, получа  40 ч. (80%) дихлоргидрата этилового
ком. После охлаждени  продукт реак- ции экстрагируют трижды хлороформом„ Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перегон ют , получа  40 ч. (50%) 1- (6эфира 3- Г(2-бензоксазолил)метилами- но -1-пирролидинкарбоновой кислоты (103).
Подобным путем получают также: монобро1 гидрат этилового эфира 4- (2-бензоксазолил)метиламино -1- -пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 152, (104);
этиловый эфир 4-(1-метилтиазоло- 5,4-в пиридин-2(1Н)-илиденамино)-1- -пиперидинкарбоновой кислоты (105);
этиловый эфир 4-fметил(тиазоло- Г5,4-в пиридин-2-ил)амино -1-пипе- ридинкарбоновой кислоты (1-06).
Пример 15. К перемешиваемой смеси 32,1 ч. 3-фторфенола, 122 ч. 1,6-дибромгексана и 200 ч. воды по капл м добавл ют раствор 20 ч. гид™ роокиси натри  в 100 ч воды при кип чении обратным холодильником. После завершени  прибавлени  переме™ шивание продолжают в течение 24 ч при кип чении с обратным холодильни
-бромгексил)окси1-3-фторбензола , т.пл. 45 - 90°С/0,05 мм рт.ст. (107)
Подобным путем получают также соединени , приведенные в табл. 4.
Следу  тем же методикам и использу  соответствующие исходные соединени  , получают также:
Г(6-бром 2-нафталенш1окси) метил - оксиран (125)J
(А метилфенил)4-(оксиранилметок- сн)фенил}метанон (126)
Г(2,6-диметилфенокси)метил окси- :ран, т, кип. 85-90 /0,2 мм рт.ст. :(127);
(2 бром-4-фторфенокси)метил оксиран , т.кип. при 66,5 Па (128),
Пример 16.К перемешиваемом ,му и охлалодаемому (температура О С) раствору 63 ч, 2-фенш1циклопропан- ;метанола в 378 ч. диэтилового эфира :по капл м прибавл ют 63 ч. трехбро- мистого фосфора. Температуру смеси
1428203iO
смеси 56 ч. литийалюминийгщ рида и 1000 ч, тетрагидрофурана по капл м добавл ют раствор 359 ч. 2-(2,5-ди .- метилфенокси)пропановой кислоты в о
1000 ч. тетрагидрофурана. После завершени  -прибавлени  перемешивание продолжают при кип чении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реак10 ционную смесь охлаждают и разлагают путем последовательного добавлени  55 ч« воды, 45 ч. 15%-ного раствора гидроокиси натри  и 190 ч. воды и содержимое перемешивают в течение
15 30 мин. После подкислени  хлористоводородной кислотой неорганическое вещество отфильтровывают..Фильтрат высушивают , фильтруют и упаривают. Остаток перегон ют, получа  73 ч. 220 -(2,5-диметилфенокси)-1-пропанола, т. кип, 150°С/11 мм рт.ст. (131).
Пример 19. К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 33,25 ч. 2-(фе- нилметокси)-1-пропанола и 20 ч. пиридовод т до комнатной т-ы при посто нном 25 дина по капл м добавл ют раствор
перемешивании и содержимое продолжают перемешивать в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 90 ч, лед ной воды и слои раздел ют. Органический слой промывают последовательно дважды водой и один раз раствором бикарбоната натри , высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток-перегон ют,
;получа  67 ч. (74,5%) (1-бром-З-буiтенил )бензолаJ т. кип. 85-94 С/
/0,4 мм-рт. ст. (129).,
Пример 17. Смешивают 32 ч. 1- (3-хлорпропил)тио -4-фторбензола, 50 ч. перекиси водорода и 112,5 ч. лед ной уксусной кислоты, происходит экзотермическа  реакци  и температура повьш1аетс  до л/ . Содержимое перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 1ч, затем при перемешивании охлаждают в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь разлагают 500 ч. воды. Вод ной слой отдел ют и экстрагируют один раз диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промьшают водой, высушивают сульфатом натри  и упаривают . Остаток перекристаллизовьгоают из диизопрспилового эфира, получа 
25,2 ч. метансульфонилхлорида в 8 ч пиридина при . После завершени прибавлени  перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнатной тем- 30 пературе. Реакционную смесь выливают на смесь льда и лед ной воды и продукт реакции экстрагируют трижды хлороформом. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают. 2g Масл нистый остаток перегон ют, получа  41 ч. метансульфонатного эфира 2-(фенилметокси)-1-пропанола j т.кип 151-152°С/0,03 1Ф1 рт. ст. (132).
Подобным путем получают также: метансульфонатный: эфир 2-(3-ме- тилфенокси)-1-пропанолаj т.кип. ,0002 мм рт.ст. (133),
метансульфонатный эфир 2-(2,6-ди- метилфенокси)-1-пропанолаi т. кип. 1 JO C/0,0002 мм рт.ст. (134);
метансульфонатный эфир - (3,5-диме- тилфенокси)-1-пропанола, т. кип. 115 С/0,0004 мм рт.ст. (135);
метансульфонатный эфир 2-(2,6-ди- хлорфенокси)-1-пропанола; т. кип. 120 С/0,002 мм рт.ст. (136);
п-толуолсульфонатный эфир 3,4-ди- гидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола; т.
40
45
50
пл. 59, (137).
Пример 20. Смесь 6,72 ч.
после охлаждени  до 18 ч. 1 (3- 55
хлорпропил)сульфонил -4-фторбензЬ- 4-фторфенола, 8,4 ч карбоната кали  ла (130).
Пример 18. К перемешиваемой и кип щей с обратным холодильником
и 200 ч 4-метилпентанона-2 азеотроп но перегон ют. Затем добавл ют 17,1 4-(фенилметокси)циклогексилметан25 ,2 ч. метансульфонилхлорида в 8 ч. пиридина при . После завершени  прибавлени  перемешивание продолжают в течение 2 ч при комнатной тем- 0 пературе. Реакционную смесь выливают на смесь льда и лед ной воды и продукт реакции экстрагируют трижды хлороформом. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и упаривают. g Масл нистый остаток перегон ют, получа  41 ч. метансульфонатного эфира 2-(фенилметокси)-1-пропанола j т.кип. 151-152°С/0,03 1Ф1 рт. ст. (132).
Подобным путем получают также: метансульфонатный: эфир 2-(3-ме- тилфенокси)-1-пропанолаj т.кип. ,0002 мм рт.ст. (133),
метансульфонатный эфир 2-(2,6-ди- метилфенокси)-1-пропанолаi т. кип. 1 JO C/0,0002 мм рт.ст. (134);
метансульфонатный эфир - (3,5-диме- тилфенокси)-1-пропанола, т. кип. 115 С/0,0004 мм рт.ст. (135);
метансульфонатный эфир 2-(2,6-ди- хлорфенокси)-1-пропанола; т. кип. 120 С/0,002 мм рт.ст. (136);
п-толуолсульфонатный эфир 3,4-ди- гидро-2Н-1-бензопиран-2-метанола; т.
0
5
0
пл. 59, (137).
Пример 20. Смесь 6,72 ч.
5
4-фторфенола, 8,4 ч карбоната кали 
4-фторфенола, 8,4 ч карбоната кали 
и 200 ч 4-метилпентанона-2 азеотроп- но перегон ют. Затем добавл ют 17,1 ч. 4-(фенилметокси)циклогексилметансульфоната и содержимое перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение двух дней, использу  водоотделитель . После охлаждени  добавл ют и слои раздел ют. Органи- ,ческий ,слой промывают раствором гидроокиси наТри  и водой, высушивают, фильтруют и упаривают, получа  17,7 ч
зу  смесь хлороформа и петролейного эфира (50:50 по объему) в .качестве элюента.
Первую фракцию (непрореагировавшее исходное соединение) собирают и элюент упаривают. Остаток раствор ют в 1300 ч, хлористого метилена и при - 10 С добавл ют 30 ч, 3-хлор (98,3%) 1-ФТОР-4- Г4-(фенилметокси)- ю бензолкарбоновой перкислоты.После пециклогексил окси бензола в виде остатка (138) .
7,1 ч. 1-фтор-42 (фeнилмeтoк- cи)циклoгeкcил oкcи бeнзoлa и 160 ч, метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре в присутствии 2 ч. 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают с помощью фильтра и фильтрат упаривают, получа  8,9 ч. (74,3%) 4-(4-фторфенокси)цик- логексанола в виде остатка (139).
К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 8,9 ч. 4-(4-фторфенокси)11;ик- логексанола и 160 ч. ацетона по капл м добавл ют 13 ч. раствора: 26,7 ч. трехокиси хрома в 42,3 ч. концентрированной серной кислоты, разбавлен- нрй водой до достижении объема 100 ч. при температзфе ниже . После завершени  прибавлени  перемешивание продолжают в течение 3 ч при комнатной температуре. После добавлени  нескольких частей метанола реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом . Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают, получа  8,4 ч (96,1%) 4-(4-фторфенокси)циклогексанона в виде остатка (140).
Пример 21. К перемешиваемой и охлаждаемой (баней с лед ной водой ) смеси 72 ч. 2-этенил-3,4-дигид- ро-2Н-1-бензопирана, 45 ч. бикарбоната натри  и 2860 ч. хлористого метилена быстро прибавл ют 102,4 ч. 3-хлорбензолкарбоновой перкислоты при С. Температуру смеси довод т до комнатной и перемешивание продолжают в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат промывают последовательно водой, насьш1енным раствором сульфита натри , 5%-ным раствором гидроокиси натри  и снова водой. Органическую фазу высушивают , фильтруют и упаривают. Масл нистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, исполь15
20
ремешивани  в течение 8 ч при комнатной температуре добавл ют дополнительно 30 ч. 3-хлорбензолкарбоно- вой перкислоты и перемешивание продолжают в течение 12ч. Смесь фильтруют и фильтрат прокывают последовательно водой, насьш(енным раствором сульфита натри , 5%-ным раствором гидроокиси натри  и снова водой. Органическую фазу высушивают, фильтруют и упаривают. Масл нистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу  смесь хлоро форма и петролейного эфира (50:50
25 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получа  14ч. сырого продукта. Вто- Рую фракцию (А + в) собирают и элюент |упаривают, получа  28,0 ч. сырого
30 (продукта.
Объединенные фракции сырого продукта (соответственно 14 и 28,0 ч) раздел ют ЖХВВ (HPL С) на силикаге- ле, использу  толуол в качестве
35 элюента. Первую фракцию (А - изомер) собирают, получа  12,5 ч. (А)-3,4- -дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопира- на в виде остатка (141). Вторую фракцию (В-изомер) собирают в элюент, упаривают, ползша  14 ч. (В)-3,4- -дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопира- на в виде остатка (142).
Пример 22, Из перемешиваемой смеси 82 ч. 30%-ного раствора метоксида натри  и 315 частей N,N- диметилформамида отгон ют 160 ч. растворител  (температура повьш1ает- с  до 130°С). После охлаждени  до комнатной температуры к смеси добавл ют сначала 98 ч. триметилсульфоксо- ниййодида, а затем 300 ч. диметил- сульфоксида. Содержимое перемешивают сначала при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем в течение 1 ч при 50°С. Смесь охлаждают до комнатной тe mepaтypы и по капл м добавл ют 59 ч. 1-(4-фторфенокси)-2- -пропанона в течение 30 мин. После завершени  прибавлени  перемешивание
40
45
50
55
зу  смесь хлороформа и петролейного эфира (50:50 по объему) в .качестве элюента.
Первую фракцию (непрореагировавшее исходное соединение) собирают и элюент упаривают. Остаток раствор ют в 1300 ч, хлористого метилена и при - 10 С добавл ют 30 ч, 3-хлорбензолкарбоновой перкислоты.После пе5
0
ремешивани  в течение 8 ч при комнатной температуре добавл ют дополнительно 30 ч. 3-хлорбензолкарбоно- вой перкислоты и перемешивание продолжают в течение 12ч. Смесь фильтруют и фильтрат прокывают последовательно водой, насьш(енным раствором сульфита натри , 5%-ным раствором гидроокиси натри  и снова водой. Органическую фазу высушивают, фильтруют и упаривают. Масл нистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу  смесь хлоро форма и петролейного эфира (50:50
5 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают, получа  14ч. сырого продукта. Вто- Рую фракцию (А + в) собирают и элюент |упаривают, получа  28,0 ч. сырого
0 (продукта.
Объединенные фракции сырого продукта (соответственно 14 и 28,0 ч) раздел ют ЖХВВ (HPL С) на силикаге- ле, использу  толуол в качестве
5 элюента. Первую фракцию (А - изомер) собирают, получа  12,5 ч. (А)-3,4- -дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопира- на в виде остатка (141). Вторую фракцию (В-изомер) собирают в элюент, упаривают, ползша  14 ч. (В)-3,4- -дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензопира- на в виде остатка (142).
Пример 22, Из перемешиваемой смеси 82 ч. 30%-ного раствора метоксида натри  и 315 частей N,N- диметилформамида отгон ют 160 ч. растворител  (температура повьш1ает- с  до 130°С). После охлаждени  до комнатной температуры к смеси добавл ют сначала 98 ч. триметилсульфоксо- ниййодида, а затем 300 ч. диметил- сульфоксида. Содержимое перемешивают сначала при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем в течение 1 ч при 50°С. Смесь охлаждают до комнатной тe mepaтypы и по капл м добавл ют 59 ч. 1-(4-фторфенокси)-2- -пропанона в течение 30 мин. После завершени  прибавлени  перемешивание
0
5
0
5
щэодолжают в течение 1 ч при комнатной температуре и 2 ч при 50 С, После перемешивани  в течение ночи при комнатной температуре реакционну смесь выливают в лед нута воду. Продукт реакции экстрагируют диизопро- йилоргьм эфиром Органический слой высушивают, фильтруют и упаривают, получа  54 ч, (84%) 2-1X4-фторфенок- си)метмл -2-метилоксирана в виде остатка (143),
По/ сбным пз тем получают также (А) 3 .. 4-диги,о;ро-2-оксиранил-2Н-1- -бензопиран (144),
П р и м ер 23. К перемешиваемо- ку раствору 2,7 ч„ натри  в 50 ч, -2- -метоксизтанола прибавл ют I3s2 ч, 4 фторфенола, Содержимое перемешивают в течение 15 мин. Быстро по капл м добавл ют раствор 24,8 ч, ме- тансул1:.фонатного эфира (-) (R)-252 ди:меткл 1 j З-диоксолан-4-метанола в 70 ч, 2-метоксиэтанола,, Перемешивание продолжают в течение 1,5 ч, при кип чении с обр 1тным холодильником. После охлаждени  смесь выливают в лед ную воду. Продукт реакции экстрагируют толуолом„ Экстракт высушивают , фильтруют и упаривают, получа  .26 ч, (97.3%) (S)-4 Г(4--фторфенок- . си)метилI -2,,2-1т,иметил-1.3-диоксолана в виде остатка (145).
Смесь 26 ч, (S)4-C(4. фтopфeнoк- cи)мeтилj--2,52-димeтил-1 ,3 дноксола- на, 35 ч, 2 н. хлористоводородной кислоты и 80 ч,. ацетона перемешивают в течение 2 ч при кип чении с обратнь м: холодильником. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной тем- пературе., разбавл ют 240 ч. этанола, и упаривают„ Остаток раствор ют в хлороформе. Органический слой промывают два сды водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток кристалли- зуют из,хлороформа. Кристаллический продукт отфильтровывают и высутпива- ют, получа  11 ч. (50,4%) (-)-(R)- 3-(4-фторфенокси) - 1,2-пропандиола, - 10,08° (с 0,5% в метано- ле) (146).
К перемешиваемой смеси 11ч. (-) - (R) -3(4--фторфенокси)-1,2-пропандиола j, ч. грлридина и 240 ч. хло рО|3)орма добавл ют 12,3 ч, 4-метш1- бензолсульфонилхлорида. Смесь пере™ меиивают Б течение ночи при комнат- ной Tei iriepaTyrie „ Смесь промьшают последовательно подкисленной водой,
раствором карбоната натри  и водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, использу  смесь хлороформа и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента. Чисты фракции собирают и элюент упаривают, получа  13,5 ч. (67,2%) (+)-(S)-3- -(4 фторфенокси)--1,2-пропандиола О 4-метилбензолсульфоната, fo(Jj-| f-11,11 (с 0,5% в хлороформе) (147).
К перемешиваемой смеси 13,4 ч, О -4-метилбензолсульфоната (+)-(S)-3 -(4 - фторфенокси)-1,2-пропандиола и 45 ч о тетрагидрофурана добавл ют 4,9 ч. трет-бутилата кали . Содержимое перемешивают в течение 30 мин пр комнатной температуре. Полученную смесь фильтруют с фильтром Гифло, промывают тетрагидрофураном и фильтрат упаривают. Остаток перегон ют, получа  3,8 ч, (57,3%) (-)-(R)-C(4- -фторфенокси)метил оксирана т. кип. 54 с/66з5 Па; -4,08° (с
0,5 в хлороформе) (148).
Подобным путём получают также: ()(S)- (4-фторд)енокси)метил ок- сиран, т.кип. 52-53°С/66,5 naj oi.- +5,,27 (с 0,5% в метаноле); +9,,10 (с 0,5% в хлористом метилене ) (149).
Б) Получение целевых соединений.
I
Пример 24. Смесь 4,4 ч. 1-хлор-3 (4-хлорбутокси)бензола,3,7 ч К метш1 М-(4-пиперидинил)-2-бензо- тиазоламина, 2,1 ч. карбоната натри  и 90 ч, N5N-димeтилфopмaмидa перемешивают в течение 24 ч при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу  смес хлороформа и метанола (97:3 по объему ) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в (7.)-2-бутендиоат- ную соль в ацетоне. Соль отфильтровывают и высушивают, получа  4ч. (49%) (г)-2-бутендиоата (1:1) N-fl- -Г4(3-хлорфенокси)бутил -4-пипери- динил -М--метил-2-бен зоти аз ол амина, т, пл. 138,6°С (1).
Аналогично получают соединени , приведенные в табл, 5 о
51428203
Подобным путем получают также соед g н
динени , приведенные в .табл. 6.
Подобным путем получают также соединени , приведенные в табл. 7.
. Использу  аналогичные методики и соответствующие исходные соединени  , получают также:
моногидрат дихлоргидрата 1-бутил- -N-(1-метилтиазоло Г5,4-в пиридин-2- - (1Н ) -илид е н ) -4-пиперидинамина, т. пл. 253,1°С (115),
моногидрат дихлоргидрата К-(1-меэтандиоат (1:1) 5-метокси-М- 1- - 4-(4-метоксифенокси)бутил -4-пипетиптиазоло 5,4-в пиридин-2-(1Н)-ил- ,5 ридинил1-Н-метил-2-бензотиазоламина;
иден)-1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинами- на, т. пл. 251,Т С (116);
моногидрат (Z)-2-бyтeндиoaтa (1:2) N-мeтил-N- 1 -(1-фенил-3-бутенил)-4- -пиперидинил -2-бензотиазоламина, 20 т. пл. 101, (117),
моногидрат дихлоргидрата N-fl-f4- -(4-фторфенокси)бутил -3-пирролиди- нилJ-N-мeтил-2-бензотиазоламина, т.-,пл. 152,5 С (118); 25
этандиоат (1:1) N-Г1-Г4-(3-xлop- фeнoкcи)бyтил -3-пиppoлидинил -N-мe- тил-2-бeнзoтиaзoлaминai т.пл. 162,7 С
(119);
этандиоат (1:1) N-MeTmi-N-fl-r3- 30 -(3-метилфенокси)пропил -3-пирроли- динил -2-бензотиазоламина, т. пл. 108, (120),
этандиоат (1:1) М- 1-ХЗ-(3-фторфенокси )пропил -3-пирролидинил -Н- gg -метил-2-бензотиазоламина; т.пл. 137,0 с (121);
этандиоат (1:1) Ы-метил-М-Г1-(4- -фeнoкcибyтшI)-3-пиppoлидинилJ-2- -бeнзoтиaзoлилaминa; т.пл. 150,2°С 40 (122).
т. пл. 98,2°С (169);
(г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Me- тил-2-(ЗН)-бензотиазолилиден) -(3-метилфенокси)пропил -4-пиперидинамина; т. пл. 176,0 С (170),
(г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Me- тнп-2(ЗН)-бенз отиазолилиден)-1-(4- -феноксибутил)-4-пиперидинамина; т. пл. 187,6°С (171);
(г)-2-бутендиоат (1:2) (3 -хлорфенокси)бутип -N-(З-метил-2(ЗН)- -бензотиазолилиден)-4-пиперидинами- на; т. пл. 164, (172);
(г)-2-бутендиоат (1:2) (4- -фторфёнокси) бутил -М- (. З-метил-2 (ЗН ) -бензотиазолилиден)-4-пиперидинамина т. пл. 172, (173);
(г)-2-бутендиоат (1:2) (4- -мет оксифенокси) бутил -N- (З-метил-2- (ЗН)-бенз отиаз олилиден)-4-пиперидинамина; т. пл. 166, (174)
(г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Me- тил-2(ЗН)-бензотиазолилиден)-1-(3- -фенил-2-пропенил)-4-пиперидинамина; т. пл. 179,4 С (175);
5-бром-К- (4-фторфенокси)бутил J-4-пиперидинил j-6-мeтoкcи-N-мe- тил-2-бензотиазоламин; т. пл. 124,6°С (176)-,
Пример 25. Смесь 5,04 ч. 1- -(3-бромпропокси)-4-метилбензола, 7,54 ч. (г)-2-бутендиоата (1:1) N- -этил-Н-(4-пиперидинил)-2-бензотиа- золамина, 5,3 ч. карбоната натри , 0,1 ч. йодида кали  и 180 ч. К,М-ди- метилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом., Экстракт промывают трижды водой, высушивают , фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола, получа  6ч. (75%) М-этил-М-Г1- з- -(4-мeтилфeнoкcи)пpoпил -4-пипepиди- нил -2-бeнзoтиaзoлaминa; т.пл. 101,0°С (123).
16
Аналогично после превращени  продукта реакции в целевую кислотно-ад - дитивную соль получают соеди- нени , приведенные в табл. 8.
Подобным путем получают также соединени , приведенные в табл. 9.
Подобным путем получают также:
(г)-2-бутендиоат (1:1) N- l-f3- -(4-фторфенокси)-2-метилпропил|-4- -пиперидинил -Н-метил-2-бензотиазол- амина , т. пл. 143,6 С (168)j
этандиоат (1:1) 5-метокси-М- 1- - 4-(4-метоксифенокси)бутил -4-пиперидинил1-Н-метил-2-бензотиазоламина;
0
5
0
g
0
5
0
5
т. пл. 98,2°С (169);
(г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Me- тил-2-(ЗН)-бензотиазолилиден) -(3-метилфенокси)пропил -4-пиперидинамина; т. пл. 176,0 С (170),
(г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Me- тнп-2(ЗН)-бенз отиазолилиден)-1-(4- -феноксибутил)-4-пиперидинамина; т. пл. 187,6°С (171);
(г)-2-бутендиоат (1:2) (3 -хлорфенокси)бутип -N-(З-метил-2(ЗН)- -бензотиазолилиден)-4-пиперидинами- на; т. пл. 164, (172);
(г)-2-бутендиоат (1:2) (4- -фторфёнокси) бутил -М- (. З-метил-2 (ЗН )- -бензотиазолилиден)-4-пиперидинамина; т. пл. 172, (173);
(г)-2-бутендиоат (1:2) (4- -мет оксифенокси) бутил -N- (З-метил-2- (ЗН)-бенз отиаз олилиден)-4-пиперидинамина; т. пл. 166, (174)
(г)-2-бутендиоат (1:2) N-(3-Me- тил-2(ЗН)-бензотиазолилиден)-1-(3- -фенил-2-пропенил)-4-пиперидинамина; т. пл. 179,4 С (175);
5-бром-К- (4-фторфенокси)бутил J-4-пиперидинил j-6-мeтoкcи-N-мe- тил-2-бензотиазоламин; т. пл. 124,6°С (176)-,
(7)-2-бутендиоат (1:1) N- l-j;3- -(3-фторфенокси)пропил -4-пипepиди- нил -5-мeтoкcи-N-мeтил-2-бeнзoтиa- золамина; т. пл. 126,3 с (177).
Пример 26. Смесь 2,3 ч. 2-(4-метоксифенил)этил метансульфо- ната, 4 ч. дибромгидрата N-(4-пипе- ридинил)-2-бензотиазоламина, 5,3 ч. карбоната натри , 0,1 ч, йодида кали  и 90 ч. Н,Ы-диметилформамида перемешивают в течение ночи при . Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом . Экстракт промьшают водой, высушивают , фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси изо- пропанола и диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получа  1,5ч. (А1%). -f1-Г2-(4-метоксифенил)этил -4-пи- перидинил -2-бензртиазоламина; т. пл. 142, (178).
. Подобным путем получают также:
N- 1-/ 2-{4-метоксифенил)зтш17- - -пипepидинил -N-мeтил-2-бeнзoтиaзoл- амин; т. пл. 97,6°С (179);
N-fl-f2-(4-метоксифенил) -пиперидинил тиазолоГ5,4-в пиридин-2- -амин; т. пл. 158,9°С (180).
Пример 27, Смесь 4,3 ч. 1 -(4-хлорбутокси)-4-метоксибензола, 6,6 ч. (г)-2-бутендиоата Н-(фенилме- тил)-Н-(4-пиперидинил)-2-бензотиазол- амина, 5,3 ч. карбоната натри , 0,1ч йодида кали  и 90 ч. N,N-димeтилaцeт- амида перемешивают в течение ночи при 90 В. Реакционную смесь выливают в воду. Продукт реакции экстрагируют толуолом, экстракт промывают во- ;дой, высушивают, фильтруют и упари- ;вают. Остаток превращают в (Е)-2-бу- тендиоатную соль в этаноле. Соль от- фильтровьшают и высушивают, получа  5,6 ч. (60%) (Е)-2-бутендиоата (1:1) N-f1-f4-(4-метоксифенокси)бутил -4- -пипepидинил -N-(фёнилмeтил)-2-бeнзo- тиазоламина; т.пл. 178, (181).
Подобным путем получают также сое- :динени , приведенные в табл. 10. Подобным путем получают также сое ;.динени , приведенные в табл. It.
Подобным путем получают также- (г)-2-бутендиоат (1:2) 1-ГЗ-(3-фторфенокси )пропил -М-(3-метил-2-(ЗН)- -бензотиазолилиден)4-пипериди нами- на; т. пл. 173,4°С (204).
Пример 28. Смесь 5,5 ч. этандиоата (1:1) цис-Ы-(3-метокси-4- -пипepидинил)-N-мeтил-2-бeнзoтиaзoламина , 10,6 ч. карбоната натри , 0,1 ч. йодида кали  и 200 ч. 4-ме- тилпентанона-2 перемепшвают и кип т т с обратным холодильником в те- чение 30 мин. После охлаждени  до 60 С добавл ют 4,4 ч. 1-хлор-4-(4- -хлорбутокси)бензола. Содержимое перемешивают с обратным холодильником и течение НОЧИ, После охлаждени  добавл ют воду и слои раздел ют. Органический слой высупшвйют, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на скликагеле , использу  смесь хлороформа и- метанола (98:2 по объему) в качестве элюента, Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в этандиоатную соль в изопропано- ле. Соль отфильтровывают и высушивают , получа  6 ч. (73%) этандиоата (1:1) цис-N- 1 - 4-(4-хлорфенокси)бу- тил -З-метокси-4-пиперидинил -N-ме- тил-2-бензотиазоламина, т.пл. 210,4 (205).
Подобным путем получают также соединени , приведенные в табл. 12.
Подобным путем получают также;
(Z)-2-бyтeндиoaт (1:1) N-метил-N- . (фенилметокси)пропил -4- ипе- ридинил -2-бензотиазоламина т, пл. , (272);
(г)-2-бутендиоат (1:1) N-мeтил-N- 1 (2-метил-3-феноксипропил)-4-пи- перидинил -2-бензотиазоламина5 т.пл. 177, (273),
(г)-2-бутендиоат (1:1) К-метил-Н- 1- 2- (3-метилфенокси)пропил -4-пи- перидинил -2-бензотиазоламина, т.пл. 168, (274);
(г)-2-бутендиоат (1:1) -(2,6-диметилфенокси)пропил -4-пиперидинил -№-метил-2-бензотиазоламина т. пл. 130,4 С (275),
N- (2,6-дихлорфенокси)про- пил -4-пиперидинилj-М-метил-2-бен- зoтиaзoлa минaj т. пл. 106,0 С (276),
(г)-2-бутендиоат (1:1) -(3,5-диметилфенокси)пропил}-4-пипe- pидинил -N-мeтил-2-бeнзoтиaзoлaми- на; т. пл. (277);
(Е)-2-бутендиоат (1:1) N-(2-6eH- зотиазолил)(3-фторфенокси)пропил -К-метил-8-азабицикло ЕЗ,2, тан-3-амина| т. пл. 171,3 С (278);
этандиоат (1:1) (Е)-Н-метил-М-Г8- (3-фенш1-2-пропенил)-8-азабицик- ло ГЗ,2, 1j -окт-З-ил -2-бензотиазол- амина, т. пл. 216,0 °С (279);
(Е)-2-бутендиоат (1:1) N-(2-6eH- зотиазолил)-Ы-метил-8-(4-феноксибу- тил)-8-азабицикло 3,2,1 октан-3 ами- на, т. пл. 158,0°С (280);
(г)-2-бутендиоат (1:1) цис-N-Me- тил-N- 3-метил-1-(3-фенил-2-прone- нил)-4-пиперидинил -2-бензотиазол- амина; т/пл. 173,7°С (281);
этандиоат (1:1) циc-N- 3-мeтoкcи- -1-(З-фенил-2-пропенил)-4-пипериди- ; нил -Н-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. .230,2 с (282);
этандиоат (1:1) Н-(2-бензотиазо- лил)-К-метил-8-(3-метилфенокси)пропил ) -8-азабицикло 3,2,1 октан-3-ами- на, т. пл. 183,3°С (283); .
этандиоат (1:1) Ы-метил-К-Г1-(4- -феноксибутил)-3-пиперидинил -2-бен- зотиазоламина, т. пл, 152,5°С (284)
этандиоат (1:1) (3-фтop- фeнoкcи)пpoпил -3-ш пepидинил -N- -мeтил-2-бeнзoтиaзoлaминa т, пл. 164,5 С (285);
Этандиоат (1:1) N-MeTmi-N- 1-(3- -фенил-2-пропенил)-3-пиперидинилJ-2- -бензотиазоламина; т. пл. 202, (286);
этандиоат (1:1) N-мeтил-N- 1- з- -(3-метилфенокси)пропил -3-пиперидинил -2 -бе из отиазоламина; т. пл. .151,3 С (287);
этандиоат (1:1) N- 1-C4-(4-мeтoк- cифeнoкcи) бутил -3-пиперидинил -N- -метил-2,-бензотиазоламина, т. пл. 152,3°С (288);
этандиоат (1:1) N- l - f4- (4-фтор- фенилфенокси)бутил -3-пиперидинилJ- -К-метил-2-бензотиазоламина; т. пл. 163, (289),
N- 1 - 3- (4-фторфенокси)-1 -метил- :пропил -4-пиперидинил -Н-метш1-2- -бензотиазоламина; т. пл. 115,0 С (290),
(Е)-2-бутендиоат (1:1) -(3-хлорфенокси)бутил -3-пипериди- нил -М-метил-2-бензотиазоламина, т. пл. 138, (291);
4-метилбензолсульфонат (1:2) N- -метил-N- 1 -(З-фенил-2-пропенил)-3- -пирролидинил -2-бензоти аз ол амина; т. пл. 198,8 С (292);
1ЩС-4-(2-бензотийзоламина)-1-(3- фенил-2-пропенил)-3-пиперидинол; т. пл. 198,З С (293).
Пример 29. Смесь 3ч. 1- -бром-3-метилбутана, 3,7 ч. N-метил- -Ы-(4-пиперидинил)-1-бензотиазолами- на, 4,2 ч. карбоната кали  и 80 ч. ацетона перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение ночи . Реакционную смесь выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток превращают в (г)-2-бутендиоатную соль в изо- пропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получа  5 ч. (77%) (Z)- -2-бутендиоата (1:1) М-метил-К- l- -(3-метилбутил)-4-пиперидинил -2-бен зотиазоламина; т., пл. 197,2 С (294).
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
Пример 30. Смесь 3 ч, (3- -хлор-1-пропенил)бензола,.2,6 ч. 2- -Гметил(4-пиперидинил)аминЬ -5-бен--. зотиазолола, 3,5 ч. триэтиламина и 90 ч. Н,М-диметилформамида перемеши-, вают и нагревают в течение 24 ч при 60 С. Реакисионную смесь охлаждают, выливают в воду и продукт реакции экстрагируют толуолом. Экстракт про- мьгоают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу  смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве элю- ента. Чистые фракции собирают и элю- ент упаривают. Остаток превращают в (Е)-2-бутендиоатную соль в этаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получа  1 ч. (20%) (Е)-2-бутендиоат (1:1) 2- метил 1-(3-фенил-2-пропе нил)-4-пиперидинил амино -5-бензо- тиазолола, т. пл. 228,4°С (295).
Пример 31. К перемешиваемой смеси 1,1 ч, 50%-ной дисперсии гидрида натри  и 45 ч. Н,М-метилформами- да добавл ют 3,1 ч. 3-Г4-(2-бензо- тиазолил)метиламино -1-пиперидинпро- панола и содержимое перемешивают и нагревают в течение 2 ч при . После охлаждени  до С добавл ют 1,65 ч. хлоргидрата 4-хлорпиридина и перемещивание продолжают в течение ночи при 60 С. Реакционную смесь охлаждают и растворитель ттаривают. Остаток -раствор ют в воде и экстрагируют толуолом. Экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем, использу  смесь хлороформа и метанола (98:2 по объему) в качестве элюента.. Чистые фракции собирают и элюент упаривают . Остаток кристаллизуют из ди- 1изопропилового эфира, получа  после высушивани  1,5 ч. (38%) моногидрата N-мeтил-N- 1-ГЗ-(4-пиридинилокси)пропил -4-пиперидинил -2-бенз отиазоламина , т. пл. 96,3°С (296).
Пример 32. Смесь 4,75 ч. циклопентанона, 4,1 ч. N-(1-мeтшl- этил)-Н-(4-пиперидинил)-2-бензотиазоламина в 200 ч. метанола гидрируют при обычном давлении и при комнатной температуре в присутствии 2ч. 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  рассчитанного количества водорода ката,лизатор отфильтровыва- ют с помощью фильтра Гифло и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией с силикагелем, использу  смесь хлороформа и метанола (98j5 , 155 по объему) в качает- ве элюента,. Чистые фракции собирают и элюент упаривают,. Остаток превращают в (Е)2-бутевдиоатную соль в изопропаноле, Соль отфильтровывают и высушивают получа  3,9 ч, (56,6%) (г)-2-бутендиоата (1:1) N-(1 циклo- пентш1 4--пиперидинил) -N- (1 -метил- этил)-2-бензотиазоламина; т, пл, 178,5 С (297).
Подобным путем получают также соединени , приведенные в табл, 14,
Подобным путем получают также;
ц. 4 (2-бензотиазолил)метйл- амино -1 -пиперидинил - - (4--фторфе ,иклогексанка.рбонитрил; т,, пл. 184, (316);
(цис - транс)М (4-фторфе- нокси)циклогексил -4-пиперидинил -М-метил -2-бензотиазоламин т. пл. 198,,4 С (317);
4 ;(2--бензотиазолил)метил- амино -1-пиперидинил -1(4 фтсрфе- нил)циклогекса.нкарбонитр.ил., т пл, 199,6°С (318),
N- f1 (1Н индол-3-илметил)-4 пиперидинил -Ы-метил-2-бензотиазол амин 5
т, пл, 178, (319)
ч.
Пример 33. Смесь Г(4--фторфенокси)метил}оксирана53,7 ч, М метил--М(4-пиперидинил)-2-бензо- тиазоламинЕэ 45 ч толуола и 40 ч. метанола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 24 ч о Реакционную смесь упаривают. Остаток превращают в хлористоводо- родн ую соль в изопропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получа  6 ч. (95%) монохлорп-вдрата 4-(2- -бензотиазолил)метиламино) N-- Г(4- -фторфенокси)метил -1-пиперидинэтанола| т, шт. 168,4 - 178,3°С (320).
Следу  той же методике и использу  эквивалентные количества соответствующих исходных соединений, получают Taiose соединени  5 приведенные в табл„ 14„
Подобным путем получают также сое- динегсж , приведенные в табл, 16,
Подобльш путем паг1- ашт также;
4 Г(2 бензотиазолил)метиламино - -с((4 фторфеиил) -1-пиперидинэтанол5 т, пл, 178,5°С (395),
4(2-6ензотиазолил)метиламиноj - -с1-(4--метоксифенил)-1-пиперидинэта- нол; т пл. 158, (394),
)
5
0
5
0
5
0
этандиоат (1:1) 3-(2-бензотиа- золил)метиламино -о1- (феноксиметил)- -8-азабицикло 3,2,1 октан-8-зтанола, т. пл. 188,6°С (396),
этандиоат (1:1) 3-(2-бензотиа- золил)метиламино -о(- (4-фторфенок- си)метил -Г-пиперидинзтанола, т. гл. 182,7 с (397),
этандиоат (1:1) 3-Г(2-бензотиазо- лил)-метиламино -с(- Г(З-хлорфенокси)- метил -1-пиперидинэтанола т, пл. 172,9 С (398),
этандиоат (1:1) 3-(2-бекзотиазо-, лил) метиламино j-о(-(феноксиметил ) -1- -пиперидинэтанола, т. пл. 180, (399);
этандиоат (1:1) 3-Г(2-бензотиазо- лил)метиламино (3-клорфенокси)- метил -1-пирролидинэтанола , т. пл. 15-8,5°С (400),
оС - (3-хлорфенпкси)метил -4-(тиа- золо 5,4-в пиридин-2-иламино)-1-пи5
0
5
пл.
127,4°С
перидинэтанол;
(401);
дихлоргидрат (А) - 4-(2-бензокса- золиламино)-о(.-(25 З-дигидро-1,4-бен- зодиоксин-2-ил)-1-пиперидинэтанола; т. пл. 229,8°С (402),
полугидрат дихлоргидрата (В)-4-
-(2-бе из окса золил амино)-о(.-( 2, З-дигидро-1 ,4-бензодиоксин-2-ил)-1-пиперидинэтанола; т. пл. 245,3 С (403),
дихлоргидрат 4-Г(2-бензоксазо- лил) метиламино -й(.-(4-метоксифенил)- -1-пиперидинэтанола; т. пл. 231,1 С (404);
4-метилбензолсульфонат (1:2) 3- (2-бензотиазолил)метиламино - i-
-(4-фторфенокси)метил -1-пирроли- динэтанола; т. пл. 199,8 С (405);
о( - (4-фторфенокси)метил -4-(1- , -метилтиазспо 5,4-в пиридин-2-ил- iидеи)амино -1-пиперидинатанолу т. пл. 150,2 С (406)-,
(г)-2-бутендиоат (1:2) 4-Г(3-ме- тил-2 (ЗН)-бензотиазолщ1;ен)амино -«(.- -(феноксиметил)- -пиперидинэтанола5 т. пл. 152,8 С (407),
этандиоат (1:1) 4-Г(2-бензотиа- золил) метиламино - ot- L Г( 2,4-дихлорфе- НИЛ)метокси метил -1-пиперидинэтанола; т. пл. 158,1 с (408);
(Е)-2-бутендиоат (1:1) с - (- -фторфенокси)метил -4-(оксазоло 4,5- -в пиридин-2-ил)амино -1-пиперидин- этанола; т. пл. 195,4°С (409);
дихлоргидрат (+)-(R)-4- (2-бензо- тиазолил)метиламино -о(-Г(4-фторфе-.
нокси)метил1-1-пипервдинэтанола т. пл. 179,2°С, fot +12,49 ° (с 0,5% в метаноле) (410),
дихлоргидрат (-)-(S)-N-f(2-6eH3o тиазолил)метиламино -о1- (4-фторфе- нокси)метил J-1 -пиперидинэтанола , т, пл. 175,7°С, oL -11,37 (с 0,5% в метаноле) (411).
Подобным путем получают также ot-- Г(4-фтopфeнил)мeтилj-4- (оксазо- лoC4,5-djпиpидин-2-ил) аминоj-1-пи- перидинэтанол (412).
Пример 34. Смесь 2,7 ч. 2,3-дигидро-3-оксиранил-1,4-бензо- диоксина, 3,5 ч, N-мeтиЛ -N-(4-пипe- ридинил)-2-бензоксазоламина, 45 ч. толуола и 40 ч. метанола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную сме упаривают и остаток раздел ют колоночной хроматографией на носителе типа Li Chroprep. RP 18, использу  смесь воды, ацетата аммони  и метанола (30 0,5 : 7 по объему) в ка- честве элюента. Первую фракцию (А-изомер) собирают и злюент упаривают . Остаток раствор ют в воде и раствор обрабатывают гвдроокисью натри . Продукт реакции экстрагирую хлороформом. Экстракт промьшают водой , высушивают, фильтруют и упаривают . Остаток кристаллизуют из изо- пропанола, получа  0,3 ч. (5%) (А)- -4- Г(2-бензоксазолил)метиламино -о1- -(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2- -ил)-1-пиперидинэтанола, т. пл. 160,4°С (413).
Вторую фрак1щю (В-изомер) собирают и элюент упаривают. Остаток раствор ют в воде и раствор обрабатвают гидроокисью натри . Продукт реакции экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, высушивают , фильтрзгют и упаривают. Остаток криста.плизуют из смеси диизопропило вого эфира и метанола, получа  1,3 (21%) (В)-4-Г(2-бензооксазолил) ме- тиламино Ы-( 2, З-дигидро-1,4-бензо- диоксин-2-ил)-1-пиперидинэтанола, т. пл. 120, (414).
Подобным путем получают также: (А)-4- Г(2-бензотиазолил)метиламиHoJ- (.-(2, З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил )-1-пиперидинэтанол, т. пл.
142,0°С (415).
(в)-4- f (2-бензотиазолил)метиламиHoJ-ol- (2, З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил )- 1-пиперидинэтанол; т. пл, 134,2 С (416).
Пример 35. Смесь из 3,6 ч, С(3-хлорфенокси)метил оксирана, 3,3 ч. М-метил-Н-(3-пирролидинил)-2- -бензоксазоламина и 90 ч. толуола перемешивают и кип т т с обратным холодильником Б течение ночи. Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, испольу  смесь хлороформа и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в 4-метилбензолсульфонатную соль в изопропаноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получа  5 ч. (58%) 4-метилбензолсульфоната (1:1) 3-Г2-бензоксазолил)метилами- но -ot- (3-хлорфенокси)метил7-2-п1-1р- ролидинэтанола, т, пл. 96,8 С (417).
Подобным путем получают также:
дихлоргидрат 4- Г(2-бензотиазолил) метиламино -с(- (3-фторфенокси)метил -1-пиридинэтанола т. пл,205,2 С (418);
(Е)-2-бутендиоат (2:1) 4-Г(2-бен- зотиазолил) (фенилметил) амино -о - Г(4 -фторфенокси)метил -1-пиперидинэтано ла; т. пл, 163,5°С (419);
4- метил(6-метил-2-бензотиазо- ттл) амино -dt- (феноксиметил ) -1 -пиперидинэтанол; т. пл, 140,6 С (420), oi - Г(4-фторфенокси)метил -4- ме- тил(6-метил-2-бензотиазолил)амино}- -1-пиперидинзтанол , т. пл, 105, (421),
о( - (3-фторфенокси)метил -4-Гме- тил(6 метил-2-бензотиазолил)амино - -1-пиперидинэтанол; т. пл. 109,б с (422);
(Е)-2-бутендиоат (2:1) 4-|(2-бен- зотиазолил)(фенилметиламино - (4- -хло рфенокси) метил -1-пиперидинэтанола; т, пл, 172, (423);
4-метилбензолсульфонат (1:2) 4- - Г(2-бензотиазолил)метиламино -о - -(4-фторфенокси) метил -о(-метил-1-пиперидинэтанола; т. пл. 207, (424)
цис-4- f (2-бензотиазолил)метилами- Ho -3-OKCH- L (феноксиметил) -1 -пипе- ридинэтанол; т. пл, 152,2 С (425);
(г)-2-бутендиоат (1:2) цис-4-f(2- -бензотиазолил)амино -о(- Г(4-фторфе- нокси)метил -3-окси-1-пиперединэта- нола) т, пл. 156, (426);
15
20
пл. 157, (428).
Подобным путем полусшют .:
(г)-2 бутендиоат (1:2) с - Г(4-фтор-зо фенокси)метил J-4-RЗ-метил-2-(ЗН)- -бензотиазолилиден)амино -1-пипери- динэтанола; т. пл. 140,2 С (429);
4-метйлбензолсульфонат (1:2) 3- - (2 бензотиазолил)метиламино}-(5(-(фе-. ноксиметил)- -пирролидинэтанола. Те пл. 196,,3 С (430).
Пример 37, Смесь 2,5 ч. t( -фторфенокси)метил оксирана, 4,3 -ч. К-бутил-К-(4-пиперидинил)-2-бензо- дл тиазоламина, 45 ч. бензола и 40 ч-. « , . метанола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение но- , чи. Реакционную смесь упаривают. Остаток очищают колоночной хроматогра- 45 фией на силикагеле, использу , смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему ) в качестве элюента. Чистые фракции собирают И элюент упаривают. Остаток превращают в (Е)-2-бутендиоат- ную соль в э т аноле. Соль отфильтровывают и высушивают, получа  5,6 ч. (72%) (Е)-2-бутендиоат (2;1) -бензотиазолил)бутиламино}- -С(4- . ; -фторфенокси) метил -1 -пиперидинэтано- ла, т, ил. 196,84, (431).
Подобным путем был получен также (Е)-2-бутендиоат (2;1) 4-Г(2-бензо- тиазолил) бутила шноj -о(г Е(4-хлорфе50
55
251428203
(Е)2-бутендиоат (1:1) 4-Г(2-бен- зотиазолил)метиламино -й1- Г(2-,3-ди- гидро-154-бензодиоксин-2-ил)метокси - метил1-1 пиперидинэтанола т. пл. :146,5 С (427)..
Пример 36, Смесь 2,77 ч.
Е(3-хлорфенокси)метил оксирана,4,92 ч. МОиобромгидрата М-(3-метил-2(ЗН)- -бензотиазолилиден)-4-пиперидинамина,Q 2,12 ч„ карбоната натри , 60 ч. метанола и 58 ч, толуола перемешивают ;И КИПЯТЯТ с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и растворитель упаривают. Остаток очищают хроматографией на ;силикагелез использу  смесь хлоро- форма и метанола (99:1 по объему) в качестве элюента„ Чистые фракции со бирают и злюент упаривают. Остаток превращают в (г)-2-бутендиоатную соль в смеси изопропанола и метанола. :Соль отфильтровывают и высушивают, получа  5,5 ч, (55%) (г)-2-бутендио- ат (1 :2) oi.-Г(3-хлорфенокси)метил7-4- 25
г- Г(3-метил-.-(ЗН)-бензотиазолил-
ид ен) амино 1 -пиперидинзтанола
т
т
пи э о . чи л  хр п т , у п л ди п ам р
зу в п
ти эт
,н j5
с э
з н
н м
н | 1
26
5
0
о
дл . 45
50
55
Q 5
нокси)метил -1-пиперидинэтанола, . т. пл. 192,2 С (432).
Пример 38. Смесь 1,8 ч. (В)- 3,4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензо- пирана, 2,3 ч. N-мeтил-N-(4-пипepи- динил)-2-бензоксазоламина и 40 ч. этанола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение но- .чи. Реакционную смесь упаривают. Мас- л нистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу  смесь хлороформа и метанола (90:10 по объему) в качестве элюента . Чистые фракции собирают и элюент ,упаривают. Масл нистый остаток превращают в этандиоатную соль в изопро- паноле. Соль отфильтровывают (медленно ) , промывают изопропанолом и диизопропиловым эфиром и высушивают, получа  3,82 ч. (77,6%) этандиоата (1:1) (В)-4- Г(2-бензоксазолил)метил- амино -dl- ( 3,4-ДИГИДРО-2Н-1 -бензопи- ран-2-ил)-1-пиперидинэтанола; т.пл. 192,5°С (433).
Следу  той же методике и использу  эквивалентные количества соответствующих исходных соединений, получают также:
этандиоат (1:1) (А)-4-Г(2-бензо- тиаз олил ) метиламино (3,4-ди гид- РО-2Н-1-бензопиран-2-ил)-1-пиперидин- этанола; т. пл. 195,0 С (434);
(В)-4- Г(2-бензотиазолил)метилами ,(-СЗ,4-дигидро-2Н-1-бензопиран- j5 -
2-ил)-1-пиперидинэтанол т. пл. 133,4 с (435), ,
этандиоат (1:1) (А)-4-Г(2-бензок- сазолил) метиламино -ad- (3,4-дигидро- 2Н-1-бензопиран-2-ил)-1-пиперидин- . этанола т. пл. 206,0°С (436),
этандиоат (2:5) (2-бeнзoтиa- зoлил)мeтилaминo -Ч-(3,4-ДИГИДРО-2Н- 1-бенз6пиран-2-ил)-1-пиперидинэта- нола; т. пл. 159, (437),
(А)-4- Г(2-бензотиазолил)метилами- (-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран- 2-ил)-1-пиперидинэтанол| т. пл. 186,3 С, -4,61 (с 1% в метаноле) (438)j
(А )-4- Г(2-бензотиазолил)метилами- (3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран- |2-ил)-1-гшперидинзтанол; т. пл... 138,5°С, 47,60 (с 1% в метаноле) (439).
Пример 39. Смесь 3,7 ч. С(фенилтио)метил оксирана, 5,0 ч. N- метил-Ы-(4-г1иперидинил)-2-бензотиа- золиламина и 120 ч,изопропанола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь упаривают. Остаток превращают в (г)-2-бутендиоатную соль в с изопропаноле и диизопропиловом эфире (5:1 по объему). Соль отфильтровывают и высушивают, получа  8,3 ч. (78,3%) (г)-2-бутендиоата (1:1) 4-Г (2-бензотиазолил)метиламино7-(-Йфе-10
нилтио)метил7-1-пиперидинэтанола;
т. пл. 160,2 с (440).
Подобным путем получают также: 4- С(2-бензотиазолил)метиламино7- -ai- Г(2-бром-4-фторфенокси)метил- -1- }5 -пиперидинзтанол; т. пл. 124,6°С
(441);
(г)-2-бутендиоат (1:1) 4-Г(2-бен- зотиазолил)метиламино -о - СК4-фтор- фенил) тио метил -1 -пиперидинэтанола, 20 т. пл. 140,6°С (442);
(г)-2-бутендиоат (1:1) 4-Д2-бен- зотиазолил) метиламино (- СС(4-хлор- фенил)тио метил -1-пиперидинэтанола; т. пл. 174, .(443);25
(г)-2-бутендиоат (1:1) 4-С(2-бенз оксазолил)метиламино -о - Щ4-фторфе- нил) тир} метил J-1-пиперидинэтанола, т. пл. 141, (444);
(Е)-2-бутендиоат (1:1) 4-Г(2-бенз-зо оксазолш1)метиламино -о((4-хлорфе- ниол)тио метил -1-пиперидинэтанола; т. пл. 168, (445);
(Е)-2-бутендиоат (2:1) 4-Г(2-бензоксазолил ) метиламино - {- (фенилтио)- ,
метил}-1-пиперидинэтанола, т. пл. 180,2°С (446);.
зтандиоат (1:2) oi -Г(4-фторфенок- си)метил -4-Г(тиазолоГ4,5-с пиридин- -2-ил)амино -1-пиперидинэтанол Q т. пл. 195, (447).
Пример 40. Смесь 1,65 ч. 1-(4-фт рбензолил)азиридина (1,2 М раствор в бензоле), 2,1 ч. Н-(4-пи- перидинил)-2-бензоксазоламина и 90 ч., 45 толуола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение ночи . Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из изопропа- нола. Продукт реакции отфильтровыва- CQ ют и перекристаллизовьшают из ацетона , получа  1,3 ч. (34%) N-r2-r4- - Г(2-бензоксазолил)амино -1-пипериинил этил -4-фторбензамида , т. пл. 173, (448).55
Подобным путем получают также N-f2- С4-Г(2-бензоксазолил)метилами- но -1-пиперидинил этил -4-фторбенз- амид т. пл. 162, (449).
Пример 41. Смесь 3,2 ч. 4- -(1-этенил)пирвдина, 2,1 ч.. N-(4-пи- перидинил)-2-бензоксазоламина и 80 ч. бутанола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривают . Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу  смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему), насыщенную аммиаком , в качестве элюента. Чистые фракции собирают и злюент упаривают. Остаток кристаллизуют из диизопро- пилового эфира, получа  2 ч. (62%) N- 1-Г2-(4-пиридинил)-тио -4-пипери- динил -2-бензоксазоламина, т. пл. 146, (450).
Подобным путем получают также:
N- (2-пиридинил)этил7-4-пи- перидинил -2-бензоксазоламин, т.пл. 130°С (451);
К-метил-Ы- П- Г2-(2-пиридинил)- этил -4-пиперидинил -2-бензоксазол- амин, т. пл. 102,3°С (452).
Пример 42. Смесь 4,2 ч. 4- -С(2-бёнзотиазолил)метиламино J-o(- (4 -фторфенокси)метил -1-пиперидинэтанола , 4,1 ч. ангидрида уксусной кислоты , 0,1 ч. 4-метилбензолсульфоно- вой кислоты и 135 ч. толуола перемешивают и кип т т с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждени  до комнатной температуры реакционную смесь промывают раствором гидроокиси натри  и водой , высушивают, фильтруют и упаривают . Остаток кристаллизуют из ди- изопропилового эфира. Продукт реакци отфильтровывают и высушивают, получа  3,5 ч. (77%) ацетата (эфир) 4- - С(2-бензотиазолил)метиламино -о(- Г(4 -фторфенокси)метил2-1-пиперидинзта- нола; т. пл. 100, (453).
Пример 43. К перемешиваемому нагретому до раствору из 4,2 ч. 4-Г(2-бeнзoтиaзoлил)мeтилaми- нo}-o(-f(4-фтopфeнoкcи)мeтилJ-1-пипe- pидинэтaнoлa в 90 ч. Н,М-диметилфор- мамида по капл м добавл ют 2,3 ч. деканоилхлорида. После завершени  прибавлени  перемешивание продолжают в течение 24 ч при 60°С. После охлаждени  до комнатной температуры реакционную смесь выливают в воду и содержимое обрабатьшают гидроокись натри . Водную фазу декантируют и остающийс  продукт реакции промывают трижды водой и раствор ют в хлороформе . Органический слой высушивают , фильтруют и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, использу  смесь хлороформа и метанола (97:3 по объему) в качестве.элюента. Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток превращают в (2)-2-бутендиоатную Q соль в смеси ацетона и диизопропило- вого эфира. Соль отфильтров ывают и высушивают, получа  1,1 ч. (16%) (г)-2-бутендиоат (1:1) (2- -бензотиазолил)метиламино -1-пипери- }5 динил -1-((4-фторфенокси) метил - этил деканоата; т. пл. 134, (454),
Пример. 44, 3,4ч, (цис + транс)-N- Г1-Г4-(4-фторфенокси)цикло- 20 гексил -4-пиперидинил -Н-метил-2- -бензотиазоламина раздел ют колоночной хроматографией (й(ХВП) на сшшка- геле, использу  смесь хлороформа и метанола (98:2 по объему) в качестве 25 элюента.
Первую фракцию (А-изомер) собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола, получа  0,34 ч. (А)-Н-С1-Г4-(4-фторфенокси)- зо циклогексил -4-пиперидинил -N-мeтил- -2-бензотиазоламина; т, пл. 155,5 С (455),
Вторую фракцию (В-изомер) собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропанола, получа  0,34 ч,(В)-К-(1-С4-(4-фторфенокси)- цикло г ексил -4-пиперидинил -N-метил- -2-бензотиазоламина, т. пл, 116,5 С (456).
Пример 45,К перемешиваемому раствору 5 ч, 4-Г(2-бензотиазо- лил)метиламино -сИ- {(4-фторфенокси)ме- тил1-1-пиперидинэтанола в 80 ч. этанола добавл ют 1,8 ч. (+)-Г(К--(К дз R -2,3-диоксибутандионовой кислоты при кип чении. Продукт реакции выдерживают и дают возможность кристаллизоватьс . Его отфильтровывавают и . высушивают, получа  5,5 ч, (94%) Г(К-(К,,3-диоксибутандиоата (2:1) (+)-4- Г(2-бензотиазоли.п)метил- амино -о(-Г(4-фторфенокси)метил -1- -пиперидинэтанола; т, пл. 189,1°С (457),
Подобным путем получают также: 2-ОКСИ-1,2,3-пpoпaнтpикapбoкcи- лат (1:1) 4-Г(2-бензотиазолил)метил- амино -А-Г(4-фторфенокси)метил -13i
40
50
55
о
i
-пиперидинэтйнола; т, пл, 146,7 с (458);
(г)-2-бутеидиоат (1:1) 4-f(2- -бензотиа о/шл) метиламино -(/- /(4- -фторфенокси метил -1-пиперидинэта- нола, т, пл. 127,6 С (459),
Фармакологические испытани .
Пример 46, Гистотоксична  анокси  создаетс  быстрой внутривенной инъекцией цианистого кали  (КСП) крысам.
Цианистый калий у контрольных крыс вызывает брюшинные сокращени  и судорожные припадки и  вл етс  смертельным в пределах 2 мин. Защита от летальности, вызываемой КС,  вл етс  простым методом количественной оценки аитианоксических свойств испытуемых соединений. Самцов крыс Вистара весом +200 г обрабатывают подкожно испытуемым соединением, Спуст  1 ч после обработки им внутривенно инъекцируетс  раствор KCN при дозе 5 мг/кг живого веса. Оценивают выживание после 2 мин и определ ют величины EJlgoУказанные величины ЕД  вл ютс  теми.величинами (мг/кг живого веса), которые способны защитить 50% испытуемых животных от смертности, вы- зьтаемой KCN.
Величины дл  предлагаемых соединений следующие:
Соединение Величина , мг/кг
з
0
0
5
1
9
10
11
15
18
24
31
32
42
48
50
75
103
107
108
118
120
121
123
133
146
5
2,5
5
1,25
0,63
5
5
5
5
2,5
1,25
2,5
10
5
2,5
5
5
2,5
2,5
5
5
5 .
5
5
5
2,5
1,25
5
1,8
5
1,25
2,5
0,63
10
5
5
5
10
10
10
2,5
10
10
5
Данные, приведенные в табл. 17, сввдетельствуют о более высокой ан- тйаноксической активности по сравнению с известными структурными аналогами.
Токсичность соединений.
Соединени  примеров. 1, 9 - 11, 15, 18, 14, 31, 32, 42, 48, 50, 75, 103, 107, 108, 118, 120, -121, 123, 133, 146, 148, 151, 184, 191, 195, будучи введены крысам в дозе40мг/кг не дали летального исхода ни в одном из случаев. Это показывает, что из соединений, получаемых по предлагаемому способу, выше40мг/кг.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных бензоксазоламина или бензотиазолами- на общей формулы
    (СН2)п L-N( 4-N-H ., N
    R.
    Af
    где-А s-Ag-AjTiA.;,
    - двухвалентный радикал , именщий формулы
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35 , 40
    45
    50
    -СЦ СН-СН СН-;
    -N CH-CH CH-; .
    -CH CH-N-CH-;
    -CH CH-CH N-;
    где один или два атома водорода в радикале каждый независимо друг от друга может быть замещен галогеном, С -С (5-а л кил ом, гидроксилом или-С -Сб-алкоксигруппой , Z - О или S; п - О или 1, R - заместитель, выбираемый из
    группы, состо щей из водорода, С -С -алкила, гидроксила и С -С -алкоксигруппы, R или
    Rg водород, С -С -алкил или ; арил-С -С -алкил;
    пунктирна  лини  между атомом азота, св занным с R/, промежуточным атомом углерода и атомом азота, св занным с Rg, показывает, что существует двойна  св зь между атомом азота , св занным с R, и указанным про- межзггочным атомом углерода, в случае когда R( отсутствует или существует двойна  св зь между промежуточным атомом углерода и атомом азота, св занным с Rg, в случае, когда Rg отсутствует и указанный промежуточный атом углерода расположен между атомом азота, св занным с R, и атомом азота, св занньм с
    Rg ИЛИ R - оба  вл ютс  водоро- , дани или вместе могут образовьгоать двухвалентный радикал фор- -CHg-CH -, L - заместитель, выбираемый из группы, содержащей С -С ,2 -алкил, замещенный С -С -алкил , арил-Сз-С -алке- нил, Сд-Cg-циклоал- кил, замещенный Сд-Сб- -циклоалкил, радикал общей формулы а.
    O-Rc I 1 7-СН2-С-СН2RC
    и радикал общей форю/лы в R
    . IчАп -с -сн9- . J J
    Кб
    R5- водород или Gf-C -йпку пка р
    бонил ,
    Rfc - водород или С| -С -алкил, R арил, радикал Rg --О или радикал Kg - S,
    В - двухвалентный радикал формулы -СН,,- или -О
    R. -CHj ,- или
    водородэ арил, 25З-дитидро- -1Н-индениЛэ (253 дигидро -1 4--бензодиоксин-2 ил)мети ( .нзопиран-2 ил) метил или фенил5 замещенный -алкенилокси, Cj Сб алкил- карбониламино™ или Cg- -алкилфенилкарбонилгруппой, и в которой указанньй замещенный Сз-С -циклоалкнл  вл етс  С -С -цик- лоалкилом, замещенным од1мм или двум  заместител ми, каждый из которых независимо выбирают из группы,, состо щей- из арила арилокси 11ли ци ано группыэ
    указанный замещенньй С -С -алкил  вл етс  С -С -алкилоМа замещенным заместителем выбираег-ым из группЫэ состо щей из Сд-С -циклоалкила, пи- ридинила, пиридинилокси-5. арила, бензоимидазолила индолила, изокса- золила, необ зательно замещенного фенилом, З-оксо-13254-тpиaзoлo(455- -a)пиpидин-2 (ЗH)--илa,, радикала формулы ArY-j радикала формулы R - О и радикала формулы
    4s
    где Y
    О,, S, NH, -СОШ, -CHCN,
    -CHOP-,,
    ИЛИ
    4о,
    R
    Rg - водород, арил-С -Сб-алкил,
    С -С -циклоалкил, фенил, который замещен фенилом, или фенил, который замещен С, -алкилоксикарбонилом; ю - водород или С,-С -алкил, и в которой арилом  вл етс  фенил, необ зательно замещенный от одного до трех заместител ми, причем каждый независимо выбираетс  из группы, состо щей из С -С -алкила, КИЛОКСИ-, галогена, трифторметила, циано-, С|Г-Сб-алкилкарбонила, нит- ро-,, амино- и аминокарбонила, ипи их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров, отличающийс  тем, что пиперидин общей формулы
    в
    в
    )n НН .
    .k.
    В
    в,
    t Е2
    30
    где R- R, А -А, Ей пунктир имеют указанные значени , N-алкилируют соединением общей формулы
    LW,
    где L имеет указанные значени ; W - галоид или мезилатгруппа, в инертном растворителе, таком, как М,М-диметилформамид, N,N-димeтилaцeт- амид, 4-метил-2-пентанон или ацетон в присутствии основани , такого, как карбонат щелочного металла или триэтиламина, при необходимрсти в присутствии иодида щелочного металла при температуре от до температуры кипени  реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или фармацевтически приемлемой соли, или в вцде стереоизомера.
    CHj-CHi
    о J s
    II r-C
    -0-C-N)-N-C
    CHj
    C,Hj
    СНз
    Си Hj СН
    CHj
    СНз
    СНз
    СНз
    изо-С Ну
    СНэ
    CHj CHj CHj СНз
    СНз
    н н и н
    4-СН
    н
    4-F
    Н
    3-ОН
    н н
    3-СНзО
    3-С1
    4-ОН
    4-С1
    4-СНзО
    Н
    T a б л и ц -a 1
    -R
    NHоснование
    3
    цис
    цис
    цис+транс
    191,1 166,0
    Масло
    178,6 166,0
    200,0 193,1
    цис
    Ор
    снз-сн2-о-с-к(г
    Таблица 2
    rifX
    Таблица 3
    А.
    89
    90
    91
    ОН
    СН:,
    CHd
    СНс
    CH sC-CRrCH S -.
    1
    2НС1-Н О
    Основание
    С1
    СНгС-СВг гСН S I ОСНз
    СН-СН-СН СН S цис ъ- нозакче
    (г)-2-бутендиоат (1:1) (г)-2-бутендиоат (2:3)
    Лг - Y - (CHj) - W
    Продолжение табл. 3
    2НС1-Н О 237,8
    Основание 137,0
    1 а б л и ц а 4
    2-NH2COn i.-F-C,H2
    4-F-C H4
    2,(Br)2 4--СНз-С.Н2
    1-Br-2 нафталеНИЛ
    3-F-C, H,
    3-F-r,4,
    ,
    0
    5
    0 0
    0
    .0 0
    Ar-0-(GH2)s
    СбН.г
    СбН.г с,н.
    CaHs- 4-Cl-C H,
    3 3 2 2 3
    Н Н Н Н Н
    Q QiEL2.SLe.Si§..-{L
    Cl Br
    Br Br Br
    Br
    Т.ПЛ. 108 с
    т. кип. 18-80°C/ 0,2 мм рт. ст.
    т.кип. 118-123 с/ О,3 мм рт.ст.
    т.кип. 120 С/
    О,1-0,30 мм рт. ст.
    ;:: ;; 65-ПО С/ О, О -iM рт. ст.
    Т , б л и ц а
    NQ-N -гГ
    :Ri
    fV
    4-Л
    о о о о
    S
    сн сн сн сн сн
    Основание Основание 1,5 HNO Основание Основание
    123,2
    95.1
    126
    132
    111,9
    izzziiriiirzEiiZj::::
    Продолжение 8 1
    1
    0
    1
    2
    3 .
    4
    5
    16
    7
    18
    19
    0
    21
    22 .
    23
    24
    25
    26
    27
    28
    29
    30
    31
    32
    33
    с,н
    4-С1-С,Н
    3-F-C,H
    с,н
    3 3 3
    4 4
    4
    4
    2 3 3 3
    3 2
    4
    Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н
    Н Н Н
    Н
    4-F-C,H 4-С1-С Н 4
    2 4-СНз-С Н 3 4-С1-С Н 4-F-C H
    4-С1-С Н4.
    2-F-C H4
    4-СНзО-С Н4
    4-CHj-C Н
    4-H3o-C2H7-CgH 3 Н
    2,4-(Cl)2-CgH 3 Н
    4-Вг-С Ег 3
    4-СН О-СеН 3
    1-Нафталенил 3
    4-СНзО-СбН
    4-СНз-С Н
    4-СНз-СбН
    4-С12-СНз-СбН4 3
    2-С1-СбН 3
    4-СНзО-С Н4 4
    4-F-C6H4 5
    ,Н 3
    Н
    Н
    Н
    Н
    Н
    Н
    Н
    Н
    Н
    Н
    Н
    j::::
    Продолжение табл. 5 8 19
    о
    S S
    S.
    о
    S
    о о
    S
    S
    S
    S
    : S
    S
    S
    S
    S
    СНОснование97,6
    СНОснование87,5
    СНОснование92,6
    СН 154,4
    СНОснование71,0
    МН 142,7
    СН 174,5
    СНОснование90,0
    СНОснование96,4
    СНОснование88,4
    СНОснование89,2
    СНОснование129,3
    СНОснование79,3
    СН 200,2
    СН 180,4
    СН 179,3
    СН 167,2
    СНОснование146,5
    СН 154,9
    СНОснование156,0
    СН ,3 СН 155,5
    СНОснование106,8
    СНОснование111,4
    СНОснование89,4
    СН 143,5
    СНОснование126,6
    Продолжение табл.З
    (7.)-2-Бутендиоат (1:1), (г)-2-Бутендиоат (1:2), (Е)-2-Бутендиоат (1:1).
    Продолжение табл. 5
    i
    At О-(CH2)s-N()-N-tfSy Y
    З-СНз-СзН З-СНз-С Н
    СбН 4-СНзО-С Н 3-F-C H4
    3
    I
    он
    3СНгСС1-СНг-СН
    4СН СС1-СН СН 4СН СС1-СНгСН 3СН СС1-СН СН
    ЧЕ)-2-Бутендиоат (2:1)
    L-NQ-N
    Таблица 6
    212,2
    89,8 84,7 94,5 123,2
    Таблица 7
    53
    1428203
    (Z)-2-Бутендиоат (1:1)
    54 Продолжение табл.7
    Т ;L,(CH2)s-N(yN t
    l
    126
    2,3-Дигидро-1,4Таблица 8
    -(цис-изо- мер)
    Продолжение табл.8
    59
    : (г)-2-Бутендиоат (1:1) (Е)-2-Бутендиоат (1:1)
    L,-(CH2)s-NO N-|r
    В/
    Н
    3-Оксо-1,2,4-триазоло- f4,5-а7 пиридин-2-ил
    4-F-C afCH(CN) (,j-)j, СН-0НО
    C %-NH2 ,3-Дигидро-1,4-бензо- ДИОКСИН-2-ИЛ
    CgHj-NH2 ,3-Дигидро-1,4-бензо- ДИОКСИН-2-ИЛ
    (г)-2-Бутендиоат (1:1)
    1428203
    60 Продолжение табл.9
    Т а б л и ц а 10
    S О О О S
    о
    1,5(СООН)2
    2,5(СООН)
    161,4
    185,0 139,5 175,3 172,6 177,1 182,1
    152,6 168,6
    Ar 0-{CH2)s-N(
    RI
    3-Cl-CgH 4-С%-С Н 2-F-CgH З .
    3-F-C H43-F-C H 3-F-CgH C H 4-СНз-СбН44-Cl-C H
    3-F-C H - 4-N02-CgHf5 5 3 3 3 4 4 4 3
    4 3
    4 4
    (г)-2-бутендиоат (1:1) (Е)-2-бутендиоат (1:1)
    CH,
    CH;
    CH:
    СНз
    CH.
    CH:
    CH.
    cs s
    0
    s
    0
    s
    0
    s
    C H r- CH л s
    f 0
    gH,j.CH2 S
    S
    H.
    ff
    Hf
    Stf,
    Ml ,1 165,1 208,0 178,1 180,6 143,8 158,8 129,9
    198,4
    149,5 145,1 153,6 169,7
    LrlCHzls-NO-NTCW
    i,
    (г)-2-бутендиоат (1:1)
    |t
    (2)-2-бутендиоат (1:2) (Е)-2-6утендиоат (1:1)
    Таблица 12
    NTCW
    i,
    о
    ON
    CN1
    г
    0)
    s
    X
    л n о к о о
      U
    рз
    О
    i
    о рч
    g
    U
    м и и  
    CJ
    fe о
    i о
    Д
    а
    II
    к
    и
    рч о
    Уь
    о
    m ж о
    m о
    ГГ|
    О
    чМ
    и
    i
    да и I 41 «Гда 4i
    U Рм го
    -о
    да
    «
    и
    -
    го CN
    ш
    со
    OJ
    чО
    со
    СЧ
    00
    00
    CNсмсм
    «л
    vO-
    ГО. со
    ЛЮП00ч)
    т-О
    vO4J- О%
    - у
    и     л т о « о о
    00
    00
    го
    CN
    01
    со
    CN
    О
    S1 . сч
    - CS
    см - см
    CNсмсм
    «л
    vO-
    со
    ЮП00ч)
    ОО г
    :г W j &amp; &amp; I
    -а- - см
    1Л
    t см
    чО
    -
    (N
    г
    СМ
    00 гд
    У СМ
    О
    ш
    см
    ш см
    cs
    ю cs
    00
    CTv 0-1
    ts
    чО
    f
    чО
    СЧ
    го
    CSt
    r Cysr
    cs CM CM
    en CV
    00
    «Ч
    йCM CM
    СП
    о
    всижиимш   cc ffi Си   па ж
    PC
    Bd
    j- ел - го
    со
    о о см
    VO М
    см VD
    см
    00 VO см
    -
    VO
    см
    1Л VO
    CS1
    чО
    см
    г о см
    (г)-2-Бутендиоат (1s1) (Е)-2-Бутендиоат (1;1)
    Таблица. 14
    ОН
    Ar-0-CH2-CH-CH2-N(N-f
    EI
    Продолжение табл.15
    (г)-2-Бутендиоат (1:1);
    (г)-2-Бутендиоат (1:2);
    -(Е)2 Бутендиоат (2:1).
    ЛГ-0-СН2-С-СН2
    4-F-C H
    S 4-F-C H4
    C.H
    4-F-C H 4-F-C H
    HCHj CH CF-CH:rCH
    HСНз CHrCF-CHrCH
    CHgOCH CHrCH-CH:;CH цис
    CH CH-CHrCH . ЦИС
    CH.CH.. CHrCH-CH CH ЦИС
    - о
    HСНз CHrCH-CF-CH
    HCH, CCl-CH-CH-CH
    Продолжение табл. 15
    Oit±(;
    Таблица 16
    AMz
    j
    Основание
    Основание
    Основание
    Извест- С Н5-0-(СН2)2-. ные
    -(СН2);СбНз-о- (сн2) .-:0-CH2-CH(OH)-CH2- Н : N-CH2 -C H5- Основание 146,6 Более 40
    .-0-СН2-СН-СН Н iN-CH-C H -4-F Основание 174,6 Более 40 ОН
    Предла- с.Н,--СН- СН-СН - гаемые
    320 4-F-CgH -0-CH2-CHOH-CH2 СН S
    Продолжение табл.16
    Н - N-CHg -C H.. ZHCl-H O 197 ,.6 Более 40 Н Основание 210,2 Более 40
    Н -N-CH,-C,H.- 2НС1
    1/2
    208,8 Более 40
    Н N-CH2- СН 2HN0.2H2() 136 Более 40
    Основание 168,4- 1,8 178,8
    83
    :LJ...,А,
    CgH.,p-CHrCH-CHg Z-CH O-CgH -O-CCH )r V V-CH2-CH2
    с н -очснрз428203
    8 Продолжение табл.I7
    5
    :.1.:1
    , 7
    о
    S
    о
    Основание 141,5 2,5 Основание 77,4 2,5
    ( )-2-бу- 182,1 5
    тендиоат
    (1:1)
    снз о
    1 Уг HNO, 126
    20
SU853982357A 1984-12-03 1985-11-12 Способ получени производных бензоксазоламина или бензотиазоламина, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров SU1428203A3 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV920223A LV5026A3 (lv) 1984-12-03 1992-11-27 Benzoksazolamina vai benzotiazolamina atvasinajumu vai to farmacijai derigu salu vai to stereoizomeru iegusanas metode
LTRP371A LT2070B (lt) 1984-12-03 1993-02-26 Benzoksazolamino arba benzotiazolamino dariniu arba ju farmaceutiskai tinkanu drusku arba ju stereoizomeru gavimo budas

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67741284A 1984-12-03 1984-12-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1428203A3 true SU1428203A3 (ru) 1988-09-30

Family

ID=24718604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU853982357A SU1428203A3 (ru) 1984-12-03 1985-11-12 Способ получени производных бензоксазоламина или бензотиазоламина, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0184257B1 (ru)
JP (1) JPH0759578B2 (ru)
KR (1) KR870001512B1 (ru)
CN (1) CN1014790B (ru)
AT (1) ATE54916T1 (ru)
AU (1) AU582601B2 (ru)
BG (1) BG60431B2 (ru)
CA (1) CA1260474A (ru)
CY (1) CY1690A (ru)
DE (1) DE3578885D1 (ru)
DK (1) DK165370C (ru)
DZ (1) DZ863A1 (ru)
ES (1) ES8606306A1 (ru)
FI (1) FI82046C (ru)
GR (1) GR852830B (ru)
HK (1) HK49593A (ru)
HU (1) HU196068B (ru)
IE (1) IE58807B1 (ru)
IL (1) IL77197A (ru)
MA (1) MA20582A1 (ru)
NO (1) NO160076C (ru)
NZ (1) NZ214320A (ru)
PH (1) PH26458A (ru)
PT (1) PT81586B (ru)
SU (1) SU1428203A3 (ru)
ZA (1) ZA859224B (ru)
ZW (1) ZW21685A1 (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8333514D0 (en) * 1983-12-16 1984-01-25 Erba Farmitalia Tetrahydrothiazolo(5 4-c)pyridine derivatives
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
IE62231B1 (en) * 1987-12-24 1995-01-11 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GB2225574B (en) * 1987-12-24 1991-04-24 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
JPH0393762A (ja) * 1989-09-04 1991-04-18 Wako Pure Chem Ind Ltd ４‐ハロゲノ‐２‐アルコキシイミノ‐３‐オキソ脂肪酸の製造方法
MX9100517A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
ZW1992A1 (en) * 1991-02-25 1993-09-22 Janssen Pharmaceutica Nv 4-/(2-benzotiazolyl)methylamino/-b-/(3,4-difluorephenoxy)methyl/-1-piperidine ethanol
TW282469B (ru) * 1993-06-11 1996-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
FR2725989B1 (fr) * 1994-10-20 1997-01-10 Pf Medicament Nouvelles 2-(1-(omega-phenoxyalcoylpiperidin-4-yl) aminomethylene)-2h-benzofuran-3-ones substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
HUT77390A (hu) * 1994-11-24 1998-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Lubeluzol intravénás oldatai és eljárás ezek előállítására
FR2737207B1 (fr) * 1995-07-26 1997-10-17 Pf Medicament Nouvelles n-heterocyclyl-1-aryloxyalcoyl-4-piperidinamines substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0843674A1 (en) * 1995-10-25 1998-05-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Lubeluzole n-oxide
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
FR2753970B1 (fr) * 1996-10-01 1998-10-30 Synthelabo Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0315203D0 (en) * 2003-06-28 2003-08-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
EP1838706A1 (en) * 2004-12-24 2007-10-03 Prosidion Limited G-protein coupled receptor agonists
CN101137660B (zh) * 2005-03-09 2011-06-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为抗糖尿病化合物的苯并噻唑、噻唑并吡啶、苯并噁唑和噁唑并吡啶衍生物
ATE497959T1 (de) * 2005-09-02 2011-02-15 Hoffmann La Roche Benzoxazol-, oxazolopyridin-, benzothiazol- und thiazolopyridinderivate
DK2151439T3 (en) 2007-04-27 2014-03-10 Daiichi Sankyo Co Ltd Nitrogenated AROMATIC 6-membered RINGDERIVAT, AND THIS pharmaceutical composition comprising
FR3001151B1 (fr) 2013-01-21 2016-04-08 Pf Medicament Association d'un bloqueur de courant sodique lent et d'un inhibiteur du courant if sinusal et les compositions pharmarceutiques la contenant
CN107573301B (zh) * 2017-11-08 2020-08-11 江苏长青农化股份有限公司 一种三环唑中间体的制备方法
CN114349745B (zh) * 2022-01-14 2023-12-08 黑龙江中医药大学 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE831249C (de) * 1948-02-09 1952-02-11 Ciba A G Verfahren zur Herstellung heterocyclisch substituierter Diaminochinazoline
GB1234058A (ru) * 1968-10-21 1971-06-03
DE2545645C2 (de) * 1975-10-11 1983-04-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Thiazolinylamino-piperidin-Derivate
US4634704A (en) * 1983-10-06 1987-01-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Anti-allergic five membered heterocyclic ring containing N-(bicyclic heterocycyl)-4-piperidinamines
EP0144101B1 (en) * 1983-11-30 1991-02-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4219559, кл. 424-267, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
CY1690A (en) 1994-01-14
ZW21685A1 (en) 1987-06-17
DE3578885D1 (de) 1990-08-30
FI82046C (fi) 1991-01-10
PT81586A (en) 1986-01-01
CA1260474A (en) 1989-09-26
MA20582A1 (fr) 1986-07-01
DK558185A (da) 1986-06-04
AU5057485A (en) 1986-07-17
IE58807B1 (en) 1993-11-17
DZ863A1 (fr) 2004-09-13
BG60431B2 (bg) 1995-03-31
CN1014790B (zh) 1991-11-20
NO160076C (no) 1989-03-08
FI82046B (fi) 1990-09-28
HU196068B (en) 1988-09-28
IL77197A (en) 1991-07-18
NO160076B (no) 1988-11-28
FI854768A (fi) 1986-06-04
DK165370B (da) 1992-11-16
NO854837L (no) 1986-06-04
PH26458A (en) 1992-07-27
GR852830B (ru) 1986-03-27
FI854768A0 (fi) 1985-12-02
PT81586B (pt) 1988-01-22
EP0184257A1 (en) 1986-06-11
IE853023L (en) 1986-06-03
HK49593A (en) 1993-05-27
EP0184257B1 (en) 1990-07-25
JPS61137884A (ja) 1986-06-25
KR860004894A (ko) 1986-07-14
ATE54916T1 (de) 1990-08-15
ZA859224B (en) 1987-07-29
NZ214320A (en) 1988-03-30
CN85108556A (zh) 1986-07-30
HUT40668A (en) 1987-01-28
ES8606306A1 (es) 1986-04-16
JPH0759578B2 (ja) 1995-06-28
DK165370C (da) 1993-04-05
AU582601B2 (en) 1989-04-06
ES549542A0 (es) 1986-04-16
DK558185D0 (da) 1985-12-02
KR870001512B1 (ko) 1987-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1428203A3 (ru) Способ получени производных бензоксазоламина или бензотиазоламина, или их фармацевтически приемлемых солей, или их стереоизомеров
EP0655996B1 (en) Substituted benzylamino nitrogen containing non-aromatic heterocycles
DE60129210T2 (de) Zyklische amid-derivate
EP0193256B1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
US5703065A (en) Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benyzlaminomethyl piperidines and related compounds
RU2582338C2 (ru) Соединения пиразола в качестве ингибиторов сигма рецепторов
US5359068A (en) Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
US20070054912A1 (en) Modulators of acetylcholine receptors
PL181895B1 (pl) Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
JP2007522255A (ja) 置換アゼチジン化合物、その製造および医薬品としての使用
JP2003528046A (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用
KR920000270B1 (ko) 치환된 벤즈 아미드의 제조방법
CA1303616C (en) N-1-azabicyclo¬2,2,2|-oct-3yl)-benzamide compounds
SK164598A3 (en) 5-phenoxyalkyl-2,4-thiazolidinedione derivative, method for the preparaton thereof, intermediate products for its preparation and pharmaceutical composition containing same
DE3522579C2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Mittel mit einem Gehalt derselben
JPS62129282A (ja) 置換ｎ−〔（４−ピペリジニル）アルキル〕二環式縮合オキサゾ−ル−及びチアゾ−ル−アミン類
CZ323094A3 (en) Branched amino derivatives of thiazole, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
AU2006257274A1 (en) Alpha-(aryl-or heteroaryl-methyl)-beta piperidino propanamide compounds as ORL1-receptor antagonists
JPH03388B2 (ru)
TW401417B (en) 4-Aryloxy- and 4-arylthiopiperidine derivatives
JPH0747585B2 (ja) イソオキサゾール誘導体
US4880841A (en) Process of producing phenethylamine derivatives
JP4648544B2 (ja) （１−フェナシル−３−フェニル−３−ピペリジルエチル）ピペリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
CA2689985A1 (en) Di(hetero)arylcyclohexane derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
US5574033A (en) Heterocyclic compound and cardiotonic agent containing the same as effective component